HU195793B - Process for the production of new derivatives of 1,2-benziazol -3-il and medical compositions containing thereof as active substance - Google Patents
Process for the production of new derivatives of 1,2-benziazol -3-il and medical compositions containing thereof as active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU195793B HU195793B HU861278A HU127886A HU195793B HU 195793 B HU195793 B HU 195793B HU 861278 A HU861278 A HU 861278A HU 127886 A HU127886 A HU 127886A HU 195793 B HU195793 B HU 195793B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- hydrogen
- alk
- oxygen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Λ találmány tárgya eljárás új 1,2-benzizoxazol-3-il- és l,2-benzizotiazol-3-il-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Λ találmány szerint előállított vegyületek és savaddíciós sóik hatékony antipezicholikus aktivitással rendelkeznek, ée szerotonin-felszabadulóssal kapcsolatos különböző panaszok kezelésére alkalmasak.The present invention relates to novel 1,2-benzisoxazol-3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives and to pharmaceutical compositions containing them as active ingredients. The compounds of the present invention and their acid addition salts have potent anti-psychotic activity and are useful in the treatment of various complaints associated with serotonin release.
A 4 352 811 és 4 458 076 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 3-piperidinil-l,2-benzizoxazolokat és 3-piperidinil-l,2-benzizotiazolokat írtak le, melyek antipszichotikus és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek.U.S. Patent Nos. 4,352,811 and 4,458,076 disclose 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles and 3-piperidinyl-1,2-benzisothiazoles with antipsychotic and analgesic properties.
A találmány szerint előállított vegyületek a technika állásában ismertetett vegyületektól abban különböznek, hogy a píperidilcsoport 1-es helyzetében helyettesítettek.The compounds of the present invention differ from those described in the prior art in that they are substituted at the 1-position of the piperidyl group.
Λ találmány szerint olyan (I) általános képletű 1,2-benzazolokat és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat állítunk elő, amelyek képletébenThe present invention provides 1,2-benzazoles of formula I and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein:
X jelentése oxigén- vagy kénatomQ jelentése (a) vagy íb) általános képletű csoport, ésX is O or S; or X is O or S; and
i) ha X jelentése oxigénatom és Q jelen-i) if X is O and Q is present,
-CH2-CH2-, vagy -CH = CR8képlelü kétértékű csoport, aholA divalent group of formula -CH 2 -CH 2 - or -CH = CR 8 wherein
R* jelentése hidro45 génatom vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport,R * is hydro 45 or C 1 -C 4 alkyl,
A fenti defeníciókban halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk.In the above definitions, halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Λζ 1 - 4 szénatomos alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, telített,Alatt C 1-4 -alkyl, saturated, linear or branched,
6Q 1 - 4 szénatomos szénhidrogéncsoportokal értünk, például metil-, etil-, 1-metil-elil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, butil-, és hasonló csoportokat.6Q refers to hydrocarbon groups having from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, 1-methyl-ethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, butyl, and the like.
Az 1 - 4 szénatomos alkiléncsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos kétértékű alkiléncsoporlokat értünk, például metilén-, etilén-, propilén-, butilénés hasonló csoportokat.C 1-4 alkylene is understood to mean straight or branched C 1-4 divalent alkylene groups such as methylene, ethylene, propylene, butylene and the like.
A találmány szerint előállított előnyös vegyületek azok, amelyek képletében Q jelentése (a) általános képletű csoport, aholPreferred compounds of the present invention are those wherein Q is a group of formula (a) wherein
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,R 3 is hydrogen, C 1-4 alkyl,
1-4 szénatomos alkoxiesoport, vagy hidroxilcsoport;C 1-4 alkoxy or hydroxy;
vagyobsession
Q jelentése (b) általános képletű csoport, mely képletbenQ is a group of formula (b) wherein:
alkilcsoport.alkyl group.
Különösen előnyösek azok a fenti előnyös vegyületek, melyek képletében Rl jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.Particularly preferred are those preferred compounds wherein R l is hydrogen or halogen.
Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletébenEven more preferred are the compounds having the formula
Q jelentése (a) általános képletű csoport, aholQ is a group of formula (a) wherein
R3 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport ésR 3 is hydrogen or methyl; and
Y* jelentése oxigénatom;Y * is oxygen;
vagyobsession
Q jelentése (b) általános képletű csoport, ahol -Z-A- jelentése -S-CH2-CH2-, -S-(CHab-, -S-CH - CR’- általános kép-Q is a group of Formula (b) wherein -Z-A- is -S-CH2-CH2-, -S- (CHab-, -S-CH-CR'-);
génatom vagy metilcsoport; vagy -CH2-CH2-CII2-CH2képletű csoport.a gene atom or a methyl group; or -CH2-CH2-C12-CH2.
Még előnyösebbek a fenti előnyös vegyületek közül azok a vegyületek, amelyek képletébenMore preferred of the above preferred compounds are those having the formula
R* jelentése hidrogénatom.R * is hydrogen.
A legelőnyösebb vegyületek a 3-[2-[4-(5-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[ 1,2-aJpirimidin-4-on cs a 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on, valamint ezeknek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.Most preferred compounds are 3- [2- [4- (5-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl- 4H-Pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one cs 3- [2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -2-methyl -4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő, (II) általános képletű reaktív észtert vagy annak savaddíciós sóját egy megfelelően helyettesített (III) általános képletű piperidinnel vagy annak savaddíciós sójával reagáltatjukIn general, the compounds of formula (I) may be prepared by reacting a suitable reactive ester of formula (II) or an acid addition salt thereof with an appropriately substituted piperidine of formula (III) or an acid addition salt thereof.
A (II) átlalanos képletű reaktív észter W ben jelentése egy reaktív észtercsoport, például halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy szulfonil-oxi-csoport, például metil-szulfoniloxi-, (4-metil-fenil)-szulfoniloxi- vagy hasonló csoport.The reactive ester of formula (II) in W is a reactive ester group such as a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine or a sulfonyloxy group such as methylsulfonyloxy, (4-methylphenyl) sulfonyloxy - or a similar group.
A (Π) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját egy inért szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, például benzolban, inetil-benzolban, dimetil-benzolban és hasonlóban’, egy alkanolban, például metanolban, etanolban, 1-butanolban és hasonlóban;The reaction of the compounds of formula (Π) and (III) in an inert organic solvent such as an aromatic hydrocarbon such as benzene, methylbenzene, dimethylbenzene and the like, an alkanol such as methanol, ethanol, 1-butanol and the like;
egy ketonban, például 2-propanolban, 4-met;I-2-pentanonban és hasonlóban; egy éterben - például 1,4-dioxánban- 1,1 ’-oxi-biszetánban, tetrahidrofuránban és hasonlóban-; Ν,Ν-dimetil-formamid bán; N,N-diinetil-acetamidban; nitrobenzolban; l-metil-2-pirrolidonban és hasonló oldószerekben hajthatjuk végre.a ketone such as 2-propanol, 4-meth; I-2-pentanone and the like; an ether such as 1,4-dioxane-1,1'-oxybisethane, tetrahydrofuran and the like; Ν, Ν-dimethylformamide ban; N, N-dimethyl acetamide; nitrobenzene; It can be carried out in 1-methyl-2-pyrrolidone and the like.
A reakció során felszabaduló sav megkötésére egy megfelelő bázist, például egy alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátot, -hidrogén-karbonátot, -hidroxidot, -alkoxidol, vagy -hidridet - például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, nátrium-metoxidot, nátrium-hidridet és hasonló vegyületeket-; vagy egy szerves bázist, például egy tercier-amint - például Ν,Ν-dietil-etán-amint, N-(l-metil-etil)-2-propán-amint, 4-etil-morfolint és hasonlókat - alkalmazhatunk.For the capture of the acid liberated during the reaction, a suitable base such as an alkali or alkaline earth metal carbonate, bicarbonate, hydroxide, alkoxidol or hydride such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, hydroxide, sodium methoxide, sodium hydride and the like; or an organic base such as a tertiary amine such as Ν, Ν-diethylethanamine, N- (1-methylethyl) -2-propanamine, 4-ethylmorpholine and the like.
Néhány esetben egy jód-só, előnyösen egy alkálifém-jodid hozzáadása előnyös lehet. A reakció sebességét a hőmérséklet növelésével gyorsíthatjuk.In some cases, the addition of an iodine salt, preferably an alkali metal iodide, may be advantageous. The reaction rate can be accelerated by increasing the temperature.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek bázikusak, és ezért gyógyászatilag alkalmas, nem-toxikus savaddiciós sókká alakíthatók a megfelelő savval való kezeléssel.The compounds of formula (I) according to the invention are basic and therefore can be converted into pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts by treatment with the appropriate acid.
Megfelelő savak például a szervetlen savak, például a hidrohalogén-savak (például sósav, hidrogén-bromid és hasonlók), kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonlók; vagy szerves savak, mint például az ecetsav, propánsav, hidroxi-ecetsav- 2-hidroxi-propánsav, 2-oxo-propónsav, etán-dionsav, propán-dionsav, butén-dionsav, (Z)-2-butcn-dionsav, (E)-2-butén-dionsav- 2-hidroxi-bulán-dionsav, 2,3-dihidroxi-bután-dionsav, benzalszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav, ciklohcxán-szulfaminsav, 2-hidroxi-benzoésav, 4-amino-2-hidroxi-benzoésav és hasonlók. Fordítva, a sók egy bázissal kezelve szabad bázissá alakíthatók.Suitable acids include inorganic acids such as hydrohalic acids (e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid and the like), sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or organic acids such as acetic acid, propanoic acid, hydroxyacetic acid-2-hydroxypropanoic acid, 2-oxopropionic acid, ethanedioic acid, propanedioic acid, butenedioic acid, (Z) -2-butanedioic acid, ( E) -2-Butenedioic acid-2-hydroxybutanedioic acid, 2,3-dihydroxybutanedioic acid, benzenesulfonic acid, 4-methylbenzenesulfonic acid, cyclohexanesulfamic acid, 2-hydroxybenzoic acid, 4-amino-2 -hydroxybenzoic acid and the like. Conversely, salts can be converted to the free base by treatment with a base.
A fenti eljárásban alkalmazott számos intermedier és kiindulási anyag ismert vegyület, amelyet a technika állásából ismert módszerekkel vagy a hasonló vegyületek előállítására 4,335,127, 4,342,870, 4,443,451 és aMany of the intermediates and starting materials used in the above process are known compounds which are known in the art, or by the preparation of similar compounds, 4,335,127, 4,342,870, 4,443,451 and
4,485,107 számú amerikai egyesüli államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő. A többi intermediert a szakirodalomban ismert hasonló vegyületek előállítására ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő, néhány vegyület előállítását az alábbiakban ismertetjük.U.S. Patent 4,485,107. Other intermediates may be prepared by methods known in the art for the preparation of similar compounds, some of which are described below.
A (III) általános képletű intermediereket általában egy (XIV) általános képletű benzoil-piperidinből állíthatjuk elő, mely képletben haló jelentése előnyösen fluoratom, a szakirodalomban ismert módon, például úgy, hogy a (XIV) általános képletű benzoil-piperidint hidroxil-aminnal reagáltatjuk, és az így kapott (XV) általános képletű oximot a szakirodalomban ismert módon ciklizáljuk. igy olyan (Illa) általános képletű intermediert kapunk, mely képletben X jelentése oxigénatom. A fenti intermedier a (Illa) általános képlettel jellemezhető.The intermediates of formula (III) may generally be prepared from a benzoylpiperidine of formula (XIV) wherein halo is preferably fluorine, in a manner known in the art, for example by reacting a benzoylpiperidine of formula (XIV) with hydroxylamine; and cyclizing the resulting oxime of formula XV in a manner known in the art. There is thus obtained an intermediate of formula (IIIa) in which X is oxygen. The above intermediate is represented by the general formula (IIIa).
Az olyan (Illa) általános képletű intermedier, mely képletben X jelentése kénatom [(111b) általános képletű vegyületek) a 4 458 076 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő.The intermediate of formula (IIIa) wherein X is sulfur (compounds of formula (111b)) may be prepared in a manner analogous to that described in U.S. Patent No. 4,458,076.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik számos neurolranszmitter hatékony antagonistái, és ezért hasznos gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Például, az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik erős piszcholikus aktivitással és antiszerotonin aktivitással rendelkeznek.The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are potent antagonists of many neurolotransmitters and therefore possess useful therapeutic properties. For example, the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts possess potent psycholytic activity and antiserotonin activity.
Gyógyászati hatásuk következtében az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik pszichotikus betegségek kezelésére, és olyan különböző betegségek kezelésére alkalmasak, amelyek során a szerolonin felszabadulás elsődleges jelentőségű. Ilyen például a szerolonin-indukált légúti-szövetek, kis vércsatornák, artériák és vénák kontrakciójának blokkolása. A találmány szerint előállított vegyületek nyugtató, anxiolitikus, anti-agreszszív, anti-stresz, izomvédő, kardiovaszkuláris-védő hatással rendelkeznek, és ezért alkalmasak a melegvérű állatok, például stressz állapotban, például szállítás közbeni állapot vagy hasonló szituáció közbeni védelmére. Ezen kivül a találmány szerint előállított vegyületek az endotoxin sokk elleni védelemre alkalmasak, és mint hasmenésgátló szerek is alkalmazhatók.Due to their therapeutic action, the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are useful in the treatment of psychotic disorders and in the treatment of various diseases in which serolonin release is of primary importance. Examples include blocking the contraction of serolonin-induced airway tissue, small blood vessels, arteries, and veins. The compounds of the present invention have a sedative, anxiolytic, anti-aggressive, anti-stress, muscle-protective, cardiovascular-protective effect and are therefore suitable for the protection of warm-blooded animals, e.g., in a stressed state such as during transport or the like. In addition, the compounds of the present invention are useful in protecting against endotoxin shock and may also be used as anti-diarrheal agents.
A fenti gyógyászati hatóanyagok különböző gyógyászati formákra készíthetők ki beadagolás céljából. A találmány szerinti vegyületekből úgy állíthatunk elő gyógyászati készítményeket, hogy a találmány szerinti vegyület vagy savaddíciós sójának hatékony mennyiségét egy gyógyászatilag alkalmas hordozóval összekeverjük. A gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagot a kezelés céljára alkalmas készítmény formájától függően ezéles határok között választhatjuk meg. A gyógyászati készítmények előnyösen egy dózis egységet tartalmaznak orális, rektális, perkután vagy parenterális beadagolás céljára. Például, hogyha orális készítményt állítunk elő, bármely szokványos gyógyászati közeget alkalmazhatunk, például vizet, glikolt, olajokat, alkoholokat és hasonlókat, amelyek orális folyadék készítmények, például szuszpenziók, szirupok, elixirek ée oldatok készítéséhez alkalmazhatók. Szilárd hordozóanyagokat is alkalmazhatunk, például keményítőket, cukrokat, kaolint, síkositóanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő szereket, és hasonlókat, hogyha porokat, tablettákat, kapszulákat akarunk előállítani. Mivel a kapszulák adagolhatok és a tabletták adagolhatok be a legkönnyebben, ezek a legelőnyösebb orális dózis egység formák, amelyekben szilárd gyógyászati hordozóanyagokat alkalmazhatunk.The above pharmaceutical agents may be formulated into various pharmaceutical forms for administration. The compounds of this invention may be formulated into pharmaceutical compositions by admixing an effective amount of a compound of the invention or an acid addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutically acceptable carrier may be selected within wide limits depending on the form of the composition for treatment. The pharmaceutical compositions preferably contain a unit dosage form for oral, rectal, percutaneous or parenteral administration. For example, when preparing an oral preparation, any conventional pharmaceutical medium, such as water, glycol, oils, alcohols, and the like, which can be used to prepare oral liquid preparations, such as suspensions, syrups, elixirs and solutions, may be used. Solid carriers such as starches, sugars, kaolin, lubricants, binders, disintegrating agents and the like may be used to provide powders, tablets, capsules. Because capsules and tablets are the easiest to administer, they are the most preferred oral dosage unit forms in which solid pharmaceutical carriers can be used.
Parenterális készítményekben a hordozóanyag általában steril vizet legelább részben tartalmaz, bár más anyagok, például az oldhatóságot elősegítő anyagok ezintén használhatók.In parenteral formulations, the carrier will usually comprise sterile water, at least partially, although other ingredients, for example, to aid solubility, may also be used.
Injektálható oldatok például úgy állíthatók elő, hogy a hordozóanyag sóoldatot, glükóz oldatot vagy só és glükóz oldatát tartalmazza.Injectable solutions, for example, may be formulated containing a saline solution, a glucose solution, or a salt and glucose solution.
Injektálható szuszpenziók is előállíthatók, ebben az esetben a megfelelő folyadék hordozó anyagokat, szuszpendálószereket és hasonlónkat használjuk.Injectable suspensions may also be prepared, in which case appropriate liquid carriers, suspending agents and the like may be employed.
A perkután kezelés céljára alkalmas készítményekben a hordozó adott esetben egy behatolást elősegítő és/vagy egy megfelelő nedvesitőszert tartalmaz, adott esetben bármely természetű kisebb mennyiségű megfelelő adalékanyagokkal együtt, mely adalékanyagok a bőrt nem károsítják. Az adalékanyagok megkönnyíthetik a bőrbe való bevitelt és/vagy a kívánt készítmény formulázásót segíthetik elő.In formulations suitable for percutaneous administration, the carrier optionally comprises an penetration enhancer and / or a suitable wetting agent, optionally with minor amounts of any suitable additives of a nature, which do not adversely affect the skin. The additives may facilitate the administration to the skin and / or the formulation of the desired formulation.
Ezeket a készítményeket különböző módokon, például transzderinális helyileg felvitt készítmény vagy kenőcs formájában alkalmazhatjuk.These compositions may be administered in a variety of ways, for example, as a transdermal topical formulation or as an ointment.
Az (1) általános képletű vegyületek savad diciós sói niegnóvekedett vizoldhatósággal rendelkeznek a megfelelő bázishoz képest, és ezért vizes készítmények előállításához előnyösebben alkalmazhatók.The acid addition salts of the compounds of formula (I) have a slightly increased water solubility over the corresponding base and are therefore more advantageous in the preparation of aqueous formulations.
Különösen előnyös, hogyha a fenti gyógyászati készítményeket dózisegység formájában készítjük ki az adagolás megkönnyítése és a dózis egységessége szempontjából. A leírásban és az igénypontokban dózisegységként hivatkozott kifejezés fizikailag elkülönített, egyenként alkalmazható dózisokra vonatkozik, melyben minden egység egy, a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, amely a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez szükséges, valamint a kívánt gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagot. Az ilyen dózisegységekre példaként a tablettá-59 kát (a bevont és bevonatlan tablettákat), kapszulákat, porokat, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat és ehhez hasonló készítményeket, valamint ezek elkülönített sorozatát értjük.It is particularly advantageous to formulate the above pharmaceutical compositions in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage. As used herein, the term "unit dosage form" refers to physically separate, individually applicable doses, each unit containing a predetermined amount of the active ingredient required to achieve the desired therapeutic effect and the desired pharmaceutically acceptable carrier. Examples of such dosage units are tablets (coated and uncoated tablets), capsules, powders, injectable solutions or suspensions, and the like, and a separate series thereof.
Mivel a találmány szerint előállított vegyületek pszichotikus betegségek kezelésére alkalmasak, pszichotikus betegségben szenvedő melegvérű állatokat úgy kezelünk, hogy az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmas sója, valamint egy gyógyászatilag alkalmas hordozóanyag keverékét szisztémikusan adagoljuk a beteg melegvérű állatnak. A pszichotikus betegségek kezelésében jártas személy könnyen meghatározhatja a hatékony mennyiség nagyságát a kísérleti eredményekből. Általában elmondható, hogy a hatékony 0,01 mg/kg - 4 mg/kg testsúly, még előnyösebben 0,04 mg/kg - 2 mg/teslsúly kg.Because the compounds of the present invention are useful in the treatment of psychotic disorders, warm-blooded animals suffering from a psychotic disorder are treated systemically with a mixture of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. One skilled in the art of treating psychotic disorders can easily determine the amount of effective amount from experimental results. Generally, an effective amount of 0.01 mg / kg to 4 mg / kg body weight, more preferably 0.04 mg / kg to 2 mg / kg body weight, is effective.
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. Amennyiben másképpen nem jelezzük, minden rész súlyrészt jelent, és a hőmérsékletek ’C-ban vannak megadva.The invention is illustrated by the following examples, but the invention is not limited to the following examples. Unless otherwise indicated, all parts are by weight and temperatures are in C.
A) Az intermedierek előállítása.A) Preparation of intermediates.
1. példaExample 1
1,3-difluor-benzol (65 rész) 130 rész alumínium-klorid és 195 rész diklór-metán kevert elegyéhez cseppenkénbt 95 rész 1-acetil-4-piperidin-karbonil-klorid és 65 rész diklór-metán oldatát adjuk hűtés közben. A hozzáadás befejezése után a keverést 3 órán keresztül folytatjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet összetört jéghez és sósavhoz öntjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist megszorítjuk, leszűrjük és bepároljuk, így 48 rész (36%) l-acetil-4-(2,4-difluor-benzoil)-piperidint kapunk maradék formájában, (intermedier l) rész l-acetil-4-(2,4-difluor-benzoil)-piperidint és 180 rész 6n sósav-oldatot keverünk és reflux feltét alatt forraljuk 5 órán keresztül. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 2-propanollal keverjük el. A terméket leszűrjük és megszárítjuk, így 39 rész (83%) (2,4-difluor-fenil)-(piperidinil)-me tanont kapunk (2. intermedier).To a stirred mixture of 1,3-difluorobenzene (65 parts) 130 parts of aluminum chloride and 195 parts of dichloromethane are added dropwise a solution of 95 parts of 1-acetyl-4-piperidinecarbonyl chloride and 65 parts of dichloromethane under cooling. After the addition was complete, stirring was continued for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was poured into crushed ice and hydrochloric acid. The product was extracted with dichloromethane. The organic layer was triturated, filtered and evaporated to give 48 parts (36%) of 1-acetyl-4- (2,4-difluorobenzoyl) -piperidine as a residue, (intermediate 1) 1-acetyl-4- (2). , 4-difluorobenzoyl) piperidine and 180 parts of a 6N hydrochloric acid solution are stirred and refluxed for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was stirred with 2-propanol. The product was filtered off and dried, yielding 39 parts (83%) of (2,4-difluorophenyl) piperidinylmethanone (interm. 2).
rész (2,4-difluor-fenil)-(4-piperidinil)-inetanon-hidrokloridot 12 rész hidroxil-omin-hidrokloridol és 120 rész etanolt keverünk szobahőmérsékleten és 10,5 rész N,N-dietil-etánamint adunk hozzá. Az egész elegyet keverjük és reflux-feltét alatt forraljuk 3 órán keresztül. Hűtés után a kicsapódott terméket leszűrjük és megszorítjuk, így 11 rész (100%) (2,4-difluor-fenil)-(4-piperidinil)-metanon-oximot kapunk (3. intermedier).Part of (2,4-difluorophenyl) - (4-piperidinyl) -ethanone hydrochloride was mixed with 12 parts of hydroxylamine hydrochloride and 120 parts of ethanol at room temperature and 10.5 parts of N, N-diethylethanamine was added. The whole mixture was stirred and refluxed for 3 hours. After cooling, the precipitated product is filtered off and filtered to give 11 parts (100%) of (2,4-difluorophenyl) - (4-piperidinyl) methanone oxime (interm. 3).
rész (2,4-difluor-fenil)-(4-piperidinil)-metanon, 25 rész kálium-hidroxid és 25 réez víz elegyét keverjük és reflux feltét alatt forraljuk 2 órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük, és melil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot petroléterből étkristályositva 6,8 rész 6-fluor-3-(4-piperidinil)-l,2-benzizoxazolt kapunk (4. intermedier).A mixture of (2,4-difluorophenyl) (4-piperidinyl) methanone, 25 parts of potassium hydroxide and 25 parts of copper water was stirred and refluxed for 2 hours. The reaction mixture was cooled and extracted with melylbenzene. The extract was dried, filtered and evaporated. Recrystallization of the residue from petroleum ether gave 6.8 parts of 6-fluoro-3- (4-piperidinyl) -1,2-benzisoxazole (interm. 4).
2. példa rész 2-tiazol-amin, 76 rész 3-acetil-4,5-dihidro-2(3H)-furanon, 1,2 rész koncentrált sósav és 270 rész metil-benzol elegyét 2 órán keresztül keverjük és reflux-feltét alatt forraljuk egy vizszeparótort alkalmazva. A reakcióelegyet lehűtjük, ée 340 rész foszforil-kloridol adunk hozzá 20 - 30 ’C hőmérsékleten. Ezután az egészet lassan 100 - 110 ’C-ra melegítjük fel, és keverést 2 órán keresztül folytatjuk ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet lepároljuk, és a maradékot összetört jég és ammónium-hidroxid keverékéhez öntjük. A terméket triklór-metánnal extrahóljuk. Az extraktumot megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatogréfiásan tisztítjuk szilikagélen triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst lepároljuk. A maradékot 2-propanol és l,l’-oxi-biszetán elegyéből kristályosítjuk ál, igy 36 rész 6- (2-klór-etil) -7- me til-5 H-tiazol[ 3,2-a)pirimidin-5-ont kapunk (5. intermedier).Example 2 A mixture of 2 parts of 2-thiazolamine, 76 parts of 3-acetyl-4,5-dihydro-2 (3H) -furanone, 1.2 parts of concentrated hydrochloric acid and 270 parts of methylbenzene was stirred for 2 hours and refluxed. Boil using a water separator. The reaction mixture was cooled and 340 parts of phosphoryl chloride was added at 20-30 ° C. The whole is then slowly warmed to 100-110 ° C and stirred for 2 hours at this temperature. The reaction mixture was evaporated and the residue was poured into a mixture of crushed ice and ammonium hydroxide. The product was extracted with trichloromethane. The extract was dried, filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel using a 95: 5 by volume mixture of trichloromethane and methanol as eluent. The pure fractions were collected and the eluent was evaporated. The residue was crystallized from a mixture of 2-propanol and 1,1'-oxybisethane to give 36 parts of 6- (2-chloroethyl) -7-methyl-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-5 on (Intermediate 5).
3. példa rész 4-hidroxi-2-merkapto-6-metil-5-pirimidin-etanol, 25 rész kálium-karbonát, 270 rész Ν,Ν-dimetili-acetamid és 75 rész víz elegyét szobahőmérsékleten keverjük, és 36 rész 1,3-dibróm-propánl adunk hozzá egyben. A hőmérséklet 50 ’C-ra emelkedik. Az egész reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és vizet adunk a maradékhoz. A szilárd terméket vízzel mossuk, és vákuumban 100 ’C-on szárítjuk, (gy 21 rész (58%) 3,4-dihidro-7-(2-hidroxi-etil)-8-metil-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]liazin-6-onl kapunk; op.: 155 ’C (6. intermedier).Example 3 A mixture of 4-hydroxy-2-mercapto-6-methyl-5-pyrimidine ethanol, 25 parts potassium carbonate, 270 parts Ν, Ν-dimethylacetamide and 75 parts water was stirred at room temperature and 36 parts 1, 3-Dibromopropane is added in one. The temperature rises to 50 ° C. The entire reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. The solid product was washed with water and dried in vacuo at 100 ° C to give 21 parts (58%) of 3,4-dihydro-7- (2-hydroxyethyl) -8-methyl-2H, 6H-pyrimido [2 lb] [1,3] liazin-6-one, m.p. 155 ° C (interm. 6).
A fenti eljárást követve a kiindulási anyagok ekvivalens mennyiségét alkalmazvaFollowing the above procedure, using an equivalent amount of starting materials
2,3-dihidro-6-(2-hidroxi-etil)-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont állítunk elő; op.: 148,7 ’C (7. intermedier).2,3-dihydro-6- (2-hydroxyethyl) -7-methyl-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-one; 148.7 'C (interm. 7).
4. példa rész ecetsav és 180 rész 67%-os ecetsavas hidrogén-bromid oldat elegyét keverjük, és reflux-feltét alatt forraljuk. A keverést egy éjszakán keresztül a reflux-hö-611 mérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, cs a szilárd elegyet 2-propanonnal dörzsöljük cl. A kapott terméket leszűrjük és megszárítjuk, igy 24 réez (100%) 7-(2-bróm-etil)-3,4-diliidro-8-metil-2H,6II-pirimido[2,l-b][l,3Jtiazin-6-on-monohidrobromidot kapunk, op.: 215 ’C (8. intermedier).Example 4 A mixture of one part acetic acid and 180 parts 67% acetic acid hydrobromic acid was stirred and refluxed. Stirring was continued overnight at reflux-611. The reaction mixture was concentrated and the solid was triturated with 2-propanone. The product was filtered and dried to give 24 (100%) copper (7- (2-bromoethyl) -3,4-dihydro-8-methyl-2H, 6II-pyrimido [2,1b] [1,3] thiazine-6). -on-monohydrobromide, m.p. 215 ° C (interm. 8).
A fenti eljárást követve a megfelelő kiindulási anyagok ekvivalens mennyiségét alkalmazva 6-(2-bróm-otil)-2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-monohidrokloridot is előállítunk; op.: 237,2 ’C (9. intermedier).Following the above procedure, 6- (2-bromo-otyl) -2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-one monohydrochloride is prepared in an equivalent amount of the appropriate starting materials. ; m.p. 237.2 'C (interm. 9).
B) A végtermékek előállítása(B) Production of final products
5. példaExample 5
5,3 rész 3-(2-klór-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[ l,2-a]pirimidin-4-on monohidroklorid, 4,4 rész 6-fluor-3-(4-piperidinil)-l,2-benzizoxazol, 8 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 90 rész N,N-dimetil-formamid elegyét egy éjszakán keresztül 85 - 90 ’C-on keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet vízbe öntjük. A terméket leszűrjük, és Ν,Ν-dimetil-formamid és 2-propanol elegyéből kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és megszárítjuk, igy 3,8 rész (46%) 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[l,2-a]piriinidin-4-onl kapunk; po.: 170,0 ’C (1. vegyület,.5.3 parts 3- (2-chloroethyl) -6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one monohydrochloride, 4.4 parts 6 a mixture of -fluoro-3- (4-piperidinyl) -1,2-benzisoxazole, 8 parts of sodium carbonate, 0.1 part of potassium iodide and 90 parts of N, N-dimethylformamide at 85-90 ° C overnight. stir. After cooling, the reaction mixture was poured into water. The product was filtered off and crystallized from a mixture of Ν, Ν-dimethylformamide and 2-propanol. The product was filtered off and dried, yielding 3.8 parts (46%) of 3- [2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -6.7, 8,9-Tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a] pyridinidin-4-one is obtained; m.p .: 170.0 'C (Compound 1 ,.
A fenti eljárást követve a megfelelő kiindulási anyagok ekvivalens mennyiségeit alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő:Following the above procedure, using equivalent amounts of the appropriate starting materials, the following compounds were prepared:
6-]2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on; op.: 165,1 ’C (2. vegyület); 3-(2-[4-(l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2-melil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on; op.: 177,9 ’C (3. vegyület);6] 2- [4- (6-Fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-yl) -l-piperidinyl] ethyl] -7-methyl-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidin-5- you; 165.1'C (compound 2); 3- (2- [4- (1,2-Benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -2-melyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one, m.p. 177.9 ° C (compound 3);
3-[(2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2,7-dimetil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on; op.: 186,9 ’C (4. vegyület); 3-[2-]4-{l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etilJ-6,7,8,9-letrahidro-2-metil-4Il-pirido[l,2-a]piriinidin-4-on; op.: 183,1 ’C (5. vegyület); 3-(2-( 4-(1,2-benzizotiazol-3-il,~ 1-pipcridinil]—etil]—2,4—í lll,3H)-kinazolin-dion-monohidroklorid; op.: > 300 °C (bomlik) (6. vegyület)) 3-(2-(4-( l,2-berizizoliazol-3-il)-l-piperidinil]etil)-6,7,8)9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[ 1,2a]pirimidin-4-on/ op.: 145,7 ’C (7. vegyület); 3-[2-(4-(G-hidroxi-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirído[ 1,2-alpirimidin-4-on; op.: 213,1 ’C (8. vegyülct);3 - [(2- [4- (6-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-yl) -l-piperidinyl] ethyl] -2,7-dimethyl-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidine -4-one; m.p. 186.9 ° C (compound 4); 3- [2-] 4- {1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl} -6,7, 8,9-letrahidro-2-methyl-4-pyrido [l, 2-a] piriinidin-4-one; 183.1 ° C (compound 5); 3- (2- (4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl, -1-piperidinyl) ethyl] -2,4-yl, 3H) -quinazolin-dione monohydrochloride, m.p.> 300 ° C (decomposed) (Compound 6) 3- (2- (4- (1,2-Bis-isisoliazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl) -6,7,8 ) 9-tetrahydro-2-methyl -4H-pyrido [1,2a] pyrimidin-4-one, m.p. 145.7 ° C (compound 7) 3- [2- (4- (G-hydroxy-1,2-benzisoxazole-3) yl) -1-piperidinyl] ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one, m.p. 213.1 ° C (Compound 8). );
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket is:The following compounds were prepared in a similar manner:
3-|2-[4-(5-meloxi-l,2-benzizoxazol-3-Íl)-l-piperidinil]-etil-2-metil-4H-pirido( 1,2-alpirimidin-4-on (9. vegyület);3- [2- [4- (5-Meloxy-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl-2-methyl-4H-pyrido (1,2-alpirimidin-4-one (9) . compound);
3-(2-(4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2-metil-4H-pirido[ l,2-a]pirimidin-4-on (10. vegyület).3- (2- (4- (6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -2-methyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-4- on (compound 10).
6. példaExample 6
3,3 rész 3-(2-klór-etil)-2-metil-4H-piridoll,2-a]pirimidin-4-on, 3,3 rész b-fluor-3-(4-piperidinil)-l,2-benzizoxazol, 8 rész nátrium-karbonát, 1 rész kálium-jodid és 120 rész 4-metil-2-pentanon elegyét keverjük és reflux-feltét alatt forraljuk 3 órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist megszárítjuk, leszűrjük ée bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluenskénl triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst lepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanolból kristályosítjuk, (gy 1,2 rész (19%) 3-f 2-[ 4-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-l-pipcridinil]-etil]-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ont kapunk; op.: 170,4 ’C (11. vegyület).3.3 parts 3- (2-chloroethyl) -2-methyl-4H-pyridol, 2-a] pyrimidin-4-one, 3.3 parts b-fluoro-3- (4-piperidinyl) -1, A mixture of 2-benzisoxazole, 8 parts of sodium carbonate, 1 part of potassium iodide and 120 parts of 4-methyl-2-pentanone was stirred and refluxed for 3 hours. The reaction mixture was cooled, water was added and the phases were separated. The organic phase is dried, filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel using a 95: 5 by volume mixture of trichloromethane and methanol as eluent. The pure fractions were collected and the eluent was evaporated. The residue was crystallized from 4-methyl-2-pentanol (1.2 parts (19%)) of 3- [2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] - ethyl] -2-methyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one, m.p. 170.4 ° C (compound 11).
7. példaExample 7
6,75 rész 3-(2-klór-etil)-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion, 6,6 rész 6-fluor-3-(4-piperidinil)-l,2-benzizoxazol, 10 rész nátrium-hidrogén-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 90 rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjszakán keresztül keverjük 100-110 ’C hőmérsékleten. Lehűtés után a reakcióelegyet vízbe öntjük. Keverés után a terméket leszűrjük, és Ν,Ν-dimetil-formamidból kristályosítjuk. így 4,8 rész (39%) 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-bcnzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2,4-(lH,3H)-kinazolin-diont kapunk; op.: 253,4 ’C (12. vegyület).6.75 parts of 3- (2-chloroethyl) -2,4- (1H, 3H) -quinazolinodione, 6.6 parts of 6-fluoro-3- (4-piperidinyl) -1,2-benzisoxazole, A mixture of 10 parts of sodium bicarbonate, 0.1 parts of potassium iodide and 90 parts of Ν, Ν-dimethylformamide was stirred overnight at 100-110 ° C. After cooling, the reaction mixture was poured into water. After stirring, the product is filtered off and crystallized from Ν, Ν-dimethylformamide. Thus 4.8 parts (39%) of 3- [2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -2,4- (1H, 3H) -quinazoline-dione is obtained; m.p. 253.4 'C (compound 12).
8. példaExample 8
7,4 rész 6-(2-bróra-etil)-3,7-dimetil-5H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on-monohidrobromid, 4,4 rész 6-fluor-3-(4-piperidinil)-l,2-bcnzizoxazol, 10 rész nátrium-karbonát ée 90 rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjszakán keresztül 80-85 ’C-on keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet vízbe öntjük. A terméket leszűrjük, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluensl bepároljuk. 2-propanolt adunk a maradékhoz. A termékei leszűrjük és megszárítjuk, így 5,3 rész (62%) 6-(2(4-(6-fluor-l,2-ben zizoxazol-3-il)-l-piperi-713 dinil]-ctil]-3,7-dimetil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk; op.: 231,0 ®C (13. vegyület).7.4 parts 6- (2-bromoethyl) -3,7-dimethyl-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-one monohydrobromide, 4.4 parts 6-fluoro-3- ( A mixture of 4-piperidinyl) -1,2-benzisoxazole, 10 parts of sodium carbonate and 90 parts of Ν, Ν-dimethylformamide was stirred at 80-85 ° C overnight. After cooling, the reaction mixture was poured into water. The product was filtered off and purified by column chromatography on silica gel using a 95: 5 by volume mixture of trichloromethane and methanol as eluent. The pure fractions were collected and the eluent was evaporated. 2-Propanol was added to the residue. Its products were filtered off and dried, yielding 5.3 parts (62%) of 6- (2- (4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piper-713-dinyl) methyl] - 3,7-Dimethyl-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-one, m.p. 231.0 DEG C. (Compound 13).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:The following compounds were prepared in a similar manner:
6- [2-{4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on; op.: 135,0 ®C (14. vegyület);6- [2- {4- (6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo [3,2- a] pyrimidin-5-one; 135.0 ° C (compound 14);
7- [2-(4-(6-ffluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil~3,4-dihidro-8-metil-2H,6H-pirimido(2,l-b][l,3]-tiazin-6-on; op.: 1C9,3 ®C (15. vegyület);7- [2- (4- (6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl-3,4-dihydro-8-methyl-2H, 6H-pyrimido (2,1b) ] [1,3] -thiazin-6-one, m.p.
6-[2-[4(l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on; op.: 154,5 ®C (16. vegyület);6- [2- [4- (l, 2-benzisoxazol-3-yl) -l-piperidinyl] ethyl] -2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidin-5 -you; 154.5 ° C (compound 16);
3-[ 2-[ 4 (6-fluor-1,2-benzizotiazol-3-il) -1-piperidinil]-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pÍrido[l,2-a]pirimidin-4-on (17.vegyület); 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil)-etil]-2,3-dihidro-2-tioxo-4(lH)-kinazolin (18.vegyület).3- [2- [4- (6-Fluoro-1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido [1 , 2-a] pyrimidin-4-one (Compound 17); 3- [2- [4- (6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl) ethyl] -2,3-dihydro-2-thioxo-4 (1H) -quinazoline (18 .compound).
9. példaExample 9
Az 5-8. példákban leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi felsorolt (I) általános képletű vegyületeket is:5-8. The following compounds of formula (I) are also prepared as described in Examples 1 to 6:
6,7,8,9-telrahidro-3-[2-[4 (6-metoxi-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2-melil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on, op.: 148,6 ®C (19. vegyület);6,7,8,9-Telrahydro-3- [2- [4- (6-methoxy-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -2-melyl-4H-pyrido [1 , 2-a] pyrimidin-4-one, m.p. 148.6 ° C (compound 19);
3,4-dihidro-7-(2-[4-(6-metoxi-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-8-metil-2H,6Hpirimido[2,l-b][l,3]-tiazin-6-on, op.: 174,6 ®C (20. vegyület);3,4-dihydro-7- (2- [4- (6-methoxy-l, 2-benzisoxazol-3-yl) -l-piperidinyl] ethyl] -8-methyl-2H, 6H-pyrimido [2, lb] [1,3] -thiazin-6-one, m.p. 174.6 ° C (compound 20);
2,3-dihidro-6-[2-[4-(6-metoxi-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-pÍperidinil]-etil)-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, op.: 175,9 °C (21. vegyület);2,3-dihydro-6- [2- [4- (6-methoxy-l, 2-benzisoxazol-3-yl) -l-piperidinyl] ethyl) -7-methyl-5H-thiazolo [3,2- a] pyrimidin-5-one, m.p. 175.9 ° C (compound 21);
7-klór-3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil)-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on, op.: 203,8 ®C (22. vegyület);7-chloro-3- [2- [4- (l-6-fluoro, 2-benzisoxazol-3-yl) -l-piperidinyl] ethyl) -2-methyl-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidin-4-one, m.p. 203.8 ° C (compound 22);
3-[2-(4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil)-2,6,8-trimetil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-οη, op.: 155,1 ®C (23. vegyület);3- [2- (4- (6-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-yl) -l-piperidinyl] ethyl) -2,6,8-trimethyl-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidine-4-η, m.p. 155.1 ° C (compound 23);
3-( 3-[4-(6-fluor-l,2-bonzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-propil]-2-metil-4H-pirido[l,2-a)pirimidin-4-on, op.: 141,3 ®C (24. vegyület); 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-elilJ-6-melil-2,4(lH,3H)-kinazolindion, op.: 224,5 ®C (25. vegyület);3- (3- [4- (6-Fluoro-1,2-bonisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] propyl] -2-methyl-4H-pyrido [1,2-a) pyrimidine-4- on, m.p. 141.3 ° C (compound 24); 3- [2- [4- (6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -6-melyl-2,4 (1H, 3H) -quinazolinedione, m.p. , 5 C (compound 25);
3-[2-[ 4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2,6-dimetil-4H-piridoll,2-a]pirimidin-4-on, op.: 193,6 ®C (26. vegyület);3- [2- [4- (6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -2,6-dimethyl-4H-pyridole, 2-a] pyrimidine-4- on, m.p. 193.6 ° C (compound 26);
3-[2-[4-(5-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etÍl]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on, op.: 155,3 ®C (27.3- [2- [4- (5-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-yl) -l-piperidinyl] ethyl] -6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin-4-one, m.p.
vegyület);compound);
3-[3-[4-(6-fluor-l,2-bonzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-propil]-2,4(lH,3H)-kinazolidin-dion, op.: 197,7 ®C (28. vegyület);3- [3- [4- (6-fluoro-1,2-bonisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] propyl] -2,4 (1H, 3H) -quinazolidinedione, m.p. 7 C (compound 28);
3-[3-[4-(6-fluor-I,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-propil]-6,7,8,9-letrahidro-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on, op.: 133,1 °C (29. vegyület);3- [3- [4- (6-fluoro-I, 2-benzisoxazol-3-yl) -l-piperidinyl] propyl] -6,7,8,9-letrahidro-2-methyl-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin-4-one, m.p. 133.1 ° C (compound 29);
6- [2-[4-(5-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, op: 109,1 ®C (30. vegyület);6- [2- [4- (5-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo [3,2- a] pyrimidin-5-one, m.p. 109.1 ° C (compound 30);
7- (2-[4-(5-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-3,4-dihidro-8-metil-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-6-on, op.: 108,3 ®C (31. vegyület);7- (2- [4- (5-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -3,4-dihydro-8-methyl-2H, 6H-pyrimido [2, 1b] [1,3] thiazin-6-one, m.p. 108.3 ° C (compound 31);
3-[4-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-butil]-2-metil-4H-pirido[l,2-a)pirimidin-4-on, op.: 140,9 ®C (32. vegyület); 3-[2-[4-(5-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on, op.: 158,0 ®C (33. vegyület); 7-bróm-3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil)-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on, op.: 185,9 ®C (34. vegyület);3- [4- [4- (6-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-yl) -l-piperidinyl] butyl] -2-methyl-4H-pyrido [l, 2-a) pyrimidin-4- on, m.p. 140.9 ° C (compound 32); 3- [2- [4- (5-fluoro-2-benzisoxazol-3-yl) -l-piperidinyl] ethyl-2-methyl-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidin-4-one 158.0 ° C (compound 33); 7-bromo-3- [2- [4- (6-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-yl) -l-piperidinyl] ethyl) -2-methyl-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidin-4-one, m.p. 185.9 ° C (compound 34);
3- [ 2-[ 4 - (6-f luor-1,2-benzizoxazol-3-il) -1 -piperidinil]-etil]-2,8-dimetil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on, op.: 182,2 ®C (35. vegyület); 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2,3-dihidro-2-tioxo-4(lH)-kinazolinon, op.: 198,1 ®C (36. vegyület); 3-[2-[4-(5-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2,4(lH,3H)-kinazolin-dion, op.: 256,2 ”C (37, vegyület);3- [2- [4- (6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -2,8-dimethyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine -4-on, m.p. 182.2 ° C (compound 35); 3- [2- [4- (6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -2,3-dihydro-2-thioxo-4 (1H) -quinazolinone, m.p. 198.1 ° C (Compound 36); 3- [2- [4- (5-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -2,4 (1H, 3H) -quinazolinedione, m.p. 2 'C (Compound 37);
6-(2-[4-[5-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-7-melil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, op.: 123,6 ®C (38. vegyület); 3-[4-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-butil]-2,4(lH,3H)-kinazoliri-dion, op.: 170,7 ®C (39. vegyület);6- (2- [4- [5-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-yl) -l-piperidinyl] ethyl] -7-methyl-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidin-5- on, m.p. 123.6 ° C (compound 38); 3- [4- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] butyl] -2,4 (1H, 3H) -quinazolidinedione, m.p. 7 C (compound 39);
3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-6-hidroxi-2,4(lH,3H)-kinazolin-dion, op.: 290 ®C (40. vegyület); és3- [2- [4- (6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -6-hydroxy-2,4 (1H, 3H) -quinazolidinedione, m.p. 290 ° C (compound 40); and
3-[ 2- [ 4- (6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-etil]-6-metoxi-2,4(lH,3H)-kinazolin-dion, op.: 300 ’C (41. vegyület).3- [2- [4- (6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -6-methoxy-2,4 (1H, 3H) -quinazolidinedione, m.p. 300 ° C (compound 41).
10. példaExample 10
4,2 rész 3-(2-klór-etil)-2,4(lH,3H)-kinazolin-dion, 4,5 rész 3-(4-piperidinil)-l,2-benzizotiazol-monohidroklorid, 6 rész nalrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 90 rész N,N,-dimetil-formamid elegyét egy éjszakán keresztül 100 ®C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vízbe öntjük és a terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepéroljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolban hidrodkorid-eóvá alakítjuk. A sót szűrjük és N.N-dimelil-formamidböl kristályosítjuk. A terméket szűrjük ée szárítjuk.4.2 parts 3- (2-chloroethyl) -2,4 (1H, 3H) -quinazolinodione, 4.5 parts 3- (4-piperidinyl) -1,2-benzisothiazole monohydrochloride, 6 parts sodium A mixture of carbonate, 0.1 parts of potassium iodide and 90 parts of N, N'-dimethylformamide was stirred overnight at 100 ° C. After cooling, the reaction mixture was poured into water and the product was extracted with 4-methyl-2-pentanone. The extract was dried, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography over silica gel, eluting with 95: 5 trichloromethane: methanol. The pure fractions were collected and the solvent was distilled off. The residue was converted into the hydrodicloride ee in 2-propanol. The salt was filtered off and crystallized from N.N-dimethylformamide. The product was filtered and dried.
-815-815
1,5 rész 3-[2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2,4(lH,3H)-kinazolin-dion-monohidro-kloridot kapunk, olvadáspontja 300 4C (6. vegyület)1.5 parts of 3- [2- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -2,4 (1H, 3H) -quinazolin-dione monohydrochloride are obtained, 300 4 C (compound 6).
C) Farmakológiai példákC) Pharmacological Examples
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek pszichotikus aktivitását a követ- 10 kező kísérlet adatokkal bizonyítottuk legalább két különböző vizsgálati eljárást alkalmazva. Az egyesített apomorfin-, triptaminés norepinephrin vizsgálatokat patkányon, és az apomorfin vizsgálatot kutyákon végeztük. 15 A vizsgálatokat a kővetkező módon hajtottuk végre, és a kísérleti adatokat az 1. táblázatban foglaltuk össze.The psychotic activity of the compounds of the invention was demonstrated by the following experimental data using at least two different assays. The combined apomorphine, tryptamine and norepinephrine assays were performed in rats and the apomorphine assay in dogs. The assays were performed as follows and the experimental data are summarized in Table 1.
11. példaExample 11
Λζ egyesített apomorphin (APÓ)-, triptaniin (TRY)- és norepinephrin (NOR) vizsgálat patkányokon 25Λζ pooled apomorphine (APÓ), triptanine (TRY) and norepinephrine (NOR) studies in rats 25
Vizsgálati állatként felnőtt hím Wistar patkányokat alkalmaztunk (240 t 10 g tömegűek). Egy éjszakán keresztül való éheztetés után az állatokat a vizsgált vegyület vizes oldatával (1 ml/100 g) szubkután kezeljük (idő = 0) és elkülönített megfigyelókamrákba helyeztük őket. 30 perccel ezután (idő = 30 perc) 1,25 mg/kg apomorfin-hidrokloridot (APÓ) injektálunk a patkányokba, és egy órán keresztül az aporaorfin-indukált jelenségeket, a mozgást és a szlereotípusos rágás jelenlétét vagy hiányát figyeljük meg. Ennek az 1 órás periódusnak a végén (idő = 90 perc) ugyanezekbe az állatokba intravénásán 40 mg/kg triptamint (TRY) injektálunk, és a tipikus triptamin-indukált bilaterális tónikus mozgásokat figyeljük meg. 2 órával az előkezelés után (idő = 120 perc) végül ugyanezeket az állatokat 1,25 mg/kg morepinephrine-nel (NOR) kezeljük intravénásán, és a mortalitást vizsgáljuk 60 perccel későbbig bezárólag.Adult male Wistar rats (240 t 10 g) were used as the test animal. After fasting overnight, the animals were treated subcutaneously (time = 0) with an aqueous solution of the test compound (1 ml / 100 g) and placed in separate observation chambers. Thirty minutes thereafter (time = 30 minutes), 1.25 mg / kg apomorphine hydrochloride (APO) was injected into the rats and observed for one hour for aporaorphine-induced phenomena, movement, and the presence or absence of celerotypic chewing. At the end of this 1 hour period (time = 90 minutes), 40 mg / kg tryptamine (TRY) is injected intravenously into the same animals and typical tryptamine-induced bilateral tonic movements are observed. Two hours after pretreatment (time = 120 minutes), finally, the same animals were treated intravenously with 1.25 mg / kg morepinephrine (NOR) and mortality was assessed up to 60 minutes later.
Az 1. táblázat mutatja a vizsgált vegyületek EDso-értékét. Az EDso érték azt a dózist jelenti, amely az állatok 50%-át megvédi az apomorfin, triptamin vagy norepinephrin-indukólt jelenségektől.Table 1 shows the ED50 values of the test compounds. The ED50 value is the dose that protects 50% of the animals from apomorphine, tryptamine or norepinephrine-induced phenomena.
Az apomorfin vizsgálat kutyákon (APOkutya)Apomorphine Assay in Dogs (APOdog)
P. A. J. Janssen és C. J. E. Niemegeers [Arzneim. - Forsch. (Drug Rés). 9, 765-767 (1959)] módszerét alkalmazzuk. Az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket szubkután adagoljuk angol vérebeknek különböző dózisokban, és az állatokat 1 órával a kezelés után 0,31 mg/kg (szubkután) apomorfinnel kezeljük.P. A. J. Janssen and C. J. E. Niemegeers, Arzneim. - Forsch. (Drug Slit). 9, 765-767 (1959)]. The compounds listed in Table 1 are administered subcutaneously to the English Blood at various doses and the animals are treated with 0.31 mg / kg (subcutaneous) apomorphine 1 hour after treatment.
Az 1. táblázat mutatja a vizsgált vegyületek EDso-értékét. Az EDso-érték azt a dózist jelöli, amely az állatoknak az 50%-át megvédi a hányástól.Table 1 shows the ED50 values of the test compounds. The ED50 value represents the dose that protects 50% of the animals from vomiting.
Az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket néma célból soroltuk fel, hogy a találmányt ezekre korlátozzuk, csak az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását kívánjuk velük szemléltetni.The compounds listed in Table 1 are listed for the purpose of silence, but are intended only to illustrate the pharmacological activity of the compounds of formula (I).
1. táblázatTable 1
-917-917
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71706785A | 1985-03-27 | 1985-03-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT42461A HUT42461A (en) | 1987-07-28 |
HU195793B true HU195793B (en) | 1988-07-28 |
Family
ID=24880589
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU861278A HU195793B (en) | 1985-03-27 | 1986-03-26 | Process for the production of new derivatives of 1,2-benziazol -3-il and medical compositions containing thereof as active substance |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR910000165B1 (en) |
AT (1) | ATE79379T1 (en) |
DE (1) | DE3686341T2 (en) |
ES (1) | ES8705881A1 (en) |
FI (1) | FI81800C (en) |
GR (1) | GR860800B (en) |
HU (1) | HU195793B (en) |
IL (1) | IL78250A (en) |
NO (2) | NO162765C (en) |
NZ (1) | NZ215462A (en) |
PH (1) | PH24016A (en) |
PT (1) | PT82254B (en) |
ZA (1) | ZA862279B (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2050069B1 (en) * | 1992-07-10 | 1994-12-16 | Vita Invest Sa | PROCEDURE FOR OBTAINING 3- (2- (4- (6-FLUORO-1,2-BENZISOXAZOL-3-IL) PIPERIDINO) ETIL) -2-METHYL-6,7,8,9-TETRAHIDRO-4H-PIRIDO (1,2-A) PIRIMIDIN-4-ONA. |
ES2085234B1 (en) * | 1994-02-24 | 1997-01-16 | Vita Invest Sa | ACTIVE AGENT ON THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM, PROCEDURE FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN IT. |
HUP0402163A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of risperidone |
-
1986
- 1986-02-10 KR KR1019860000902A patent/KR910000165B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-03-12 NZ NZ215462A patent/NZ215462A/en unknown
- 1986-03-13 DE DE8686200400T patent/DE3686341T2/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-13 AT AT86200400T patent/ATE79379T1/en active
- 1986-03-24 PT PT82254A patent/PT82254B/en unknown
- 1986-03-25 ES ES553419A patent/ES8705881A1/en not_active Expired
- 1986-03-25 IL IL78250A patent/IL78250A/en unknown
- 1986-03-26 FI FI861328A patent/FI81800C/en not_active IP Right Cessation
- 1986-03-26 ZA ZA862279A patent/ZA862279B/en unknown
- 1986-03-26 GR GR860800A patent/GR860800B/en unknown
- 1986-03-26 PH PH33589A patent/PH24016A/en unknown
- 1986-03-26 HU HU861278A patent/HU195793B/en unknown
- 1986-03-26 NO NO861230A patent/NO162765C/en unknown
-
1994
- 1994-11-03 NO NO1994021C patent/NO1994021I1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE79379T1 (en) | 1992-08-15 |
ES8705881A1 (en) | 1987-05-16 |
NZ215462A (en) | 1988-09-29 |
PH24016A (en) | 1990-02-09 |
IL78250A0 (en) | 1986-07-31 |
NO1994021I1 (en) | 1994-11-03 |
NO861230L (en) | 1986-09-29 |
GR860800B (en) | 1986-07-21 |
FI861328A (en) | 1986-09-28 |
HUT42461A (en) | 1987-07-28 |
FI861328A0 (en) | 1986-03-26 |
KR910000165B1 (en) | 1991-01-21 |
KR860007247A (en) | 1986-10-10 |
PT82254A (en) | 1986-04-01 |
NO162765C (en) | 1990-02-14 |
IL78250A (en) | 1991-05-12 |
ES553419A0 (en) | 1987-05-16 |
FI81800C (en) | 1990-12-10 |
FI81800B (en) | 1990-08-31 |
DE3686341D1 (en) | 1992-09-17 |
PT82254B (en) | 1988-04-21 |
DE3686341T2 (en) | 1993-01-14 |
NO162765B (en) | 1989-11-06 |
ZA862279B (en) | 1987-11-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0196132B1 (en) | 1,2-benzisoxazol-3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives | |
FI71737B (en) | PROFESSIONAL FRAMEWORK FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION OF THERAPEUTIC ANVAENDBARA 3- (PIPERIDINYLKALYL) -4H-PYRIDO / 1,2-A / PYRIMIDIN-4-ON DERIVATIVES | |
FI92201B (en) | Process for the preparation of therapeutically useful (1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinylalkyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidinone derivatives | |
EP0378255B1 (en) | 2-Aminopyrimidinone derivatives | |
JP2018135350A (en) | Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders | |
EP0110435B1 (en) | Novel ((bis(aryl)methylene)-1-piperidinyl)alkyl-pyrimidinones | |
HU186952B (en) | Process for preparing condensed pyrimidin-one derivatives | |
HU199837B (en) | Process for producing 1-bicyclic heterocyclic alkyl-n-benzimidazolilyl or -n-imidazopyridinyl-4-piperidinamides and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
JP3216889B2 (en) | New 2,9-disubstituted-4H-pyrido [1,2-A] pyrimidin-4-one | |
HU201067B (en) | Process for producing n-heterocyclic-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions of antihistaminic activity containing them | |
JP2018502075A (en) | New benzimidazole derivatives as antihistamines | |
US4548939A (en) | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones | |
HU195793B (en) | Process for the production of new derivatives of 1,2-benziazol -3-il and medical compositions containing thereof as active substance | |
JP3681388B2 (en) | Antiallergic imidazoazepine | |
HU223466B1 (en) | Antiallergic imidazo[1,2-a] thieno [2,3-d]azepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
CZ280767B6 (en) | 1,2-benzazoles and pharmaceutical preparations based thereon | |
SI9500345A (en) | 1,2-benzisoxazol-3-yl derivatives | |
HRP950531A2 (en) | 1,2-benzisoxazol-3-yl derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 |