JPH0745492B2 - ヒドロキシもしくはアミノ置換（ピペリジニルアルキル）キナゾリン類 - Google Patents
ヒドロキシもしくはアミノ置換（ピペリジニルアルキル）キナゾリン類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 有効なセロトニン−拮抗特性を有する（ピペリジニルア
ルキル）−キナゾリン誘導体が米穀特許第4,335,127号
に記載されている。本発明の化合物は、キナゾリン部分
におけるその置換及びそのセロトニン−拮抗特性増加に
よつて、上記の当該分野において公知の化合物とは異な
る。
ルキル）−キナゾリン誘導体が米穀特許第4,335,127号
に記載されている。本発明の化合物は、キナゾリン部分
におけるその置換及びそのセロトニン−拮抗特性増加に
よつて、上記の当該分野において公知の化合物とは異な
る。
本発明は構造式 式中、Ｒは水素またはＣ１〜６アルキルであり；R1はヒ
ドロキシ、Ｃ１〜10アルキルカルボニルオキシ、アミ
ノ、モノ−及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ
１〜10アルキルカルボニルアミノ、フエニルメトキシま
たはアジド基であり； R2は水素またはハロであり； Y1及びY2は各々独立して、ＯまたはＳであり； AlkはC1〜C6アルカンジイル基であり； Ｑは1H−インドル−３−イルまたは式 −Ｘ−Ar （ａ） の基であり、但し、Arはアリールであり； そしてＸはＣ＝O;CHOH;CH−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ra；
CH2；Ｃ（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）2； Ｃ＝NOH及びＣ＝Ｎ−NH2からなる群より選ばれる２
価の基であり、 該Raは水素またはＣ１〜６アルキルであり、そして該ｑ
は整数２または３であり； Arの定義に用いた如きアリールは随時３個までのハロ
−、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルオキシ−、
トリフルオロメチルもしくはアミノ基で置換されていて
もよいフエニル、チエニルまたはピリジニルである、 によつて表わされるキナゾリン誘導体及びその製薬学的
に許容し得る酸付加塩に関する。
ドロキシ、Ｃ１〜10アルキルカルボニルオキシ、アミ
ノ、モノ−及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ
１〜10アルキルカルボニルアミノ、フエニルメトキシま
たはアジド基であり； R2は水素またはハロであり； Y1及びY2は各々独立して、ＯまたはＳであり； AlkはC1〜C6アルカンジイル基であり； Ｑは1H−インドル−３−イルまたは式 −Ｘ−Ar （ａ） の基であり、但し、Arはアリールであり； そしてＸはＣ＝O;CHOH;CH−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ra；
CH2；Ｃ（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）2； Ｃ＝NOH及びＣ＝Ｎ−NH2からなる群より選ばれる２
価の基であり、 該Raは水素またはＣ１〜６アルキルであり、そして該ｑ
は整数２または３であり； Arの定義に用いた如きアリールは随時３個までのハロ
−、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルオキシ−、
トリフルオロメチルもしくはアミノ基で置換されていて
もよいフエニル、チエニルまたはピリジニルである、 によつて表わされるキナゾリン誘導体及びその製薬学的
に許容し得る酸付加塩に関する。
上記の定義において、ハロなる用語は一般にフルオロ、
クロロ、ブロモ及びヨードであり；「Ｃ１〜６アルキ
ル」は炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状の
飽和炭化水素基、たとえばメチル、エチル、１−メチル
エチル、1,2−ジメチルエチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等を含むことを意味し；「Ｃ１〜６ア
ルキル」は上に定義した如きＣ１〜６アルキル残基及び
炭素原子７〜10個を有するその高級同族体を含むことを
意味し；そして「Ｃ１〜６アルカンジイル」は炭素原子
１〜６個を有する２価の直鎖状または分枝鎖状アルカン
ジイル基を含むことを意味する。
クロロ、ブロモ及びヨードであり；「Ｃ１〜６アルキ
ル」は炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状の
飽和炭化水素基、たとえばメチル、エチル、１−メチル
エチル、1,2−ジメチルエチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等を含むことを意味し；「Ｃ１〜６ア
ルキル」は上に定義した如きＣ１〜６アルキル残基及び
炭素原子７〜10個を有するその高級同族体を含むことを
意味し；そして「Ｃ１〜６アルカンジイル」は炭素原子
１〜６個を有する２価の直鎖状または分枝鎖状アルカン
ジイル基を含むことを意味する。
式（Ｉ）の範囲内で好ましい化合物は、R1がヒドロキ
シ、アミノ、アセチルアミノまたはアジドであり、R2が
水素であり、Ｒは水素であり、そしてＱが−CO−Arであ
る化合物である。
シ、アミノ、アセチルアミノまたはアジドであり、R2が
水素であり、Ｒは水素であり、そしてＱが−CO−Arであ
る化合物である。
式（Ｉ）の範囲内で殊に好ましい化合物は、Ｒ、R1及び
R2が好ましい化合物に対して述べたものであり、そして
Ｑが−CO−Ar、但し、Arはハロフエニルである、である
化合物である。
R2が好ましい化合物に対して述べたものであり、そして
Ｑが−CO−Ar、但し、Arはハロフエニルである、である
化合物である。
式（Ｉ）の範囲内で最も好ましい化合物は３−［２−
［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニ
ル］エチル］−６−ヒドロキシ−2,4（1H,3H）−キナゾ
リンジオン、７−アミノ−３−［４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−１−ピペリジニル］ブチル−2,4−（1H,3
H）−キナゾリンジオン、７−アジド−３−［２−［４
−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エ
チル］−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン及び製薬学的
に許容し得る酸付加塩である。
［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニ
ル］エチル］−６−ヒドロキシ−2,4（1H,3H）−キナゾ
リンジオン、７−アミノ−３−［４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−１−ピペリジニル］ブチル−2,4−（1H,3
H）−キナゾリンジオン、７−アジド−３−［２−［４
−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エ
チル］−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン及び製薬学的
に許容し得る酸付加塩である。
式（Ｉ）の化合物は一般に式（II）の適当な反応性エス
テルを式（III）のピペリジンと反応させて製造するこ
とができる。
テルを式（III）のピペリジンと反応させて製造するこ
とができる。
式（II）及び（III）において、R1R2、Y1、Y2、Alk、Ｒ
及びＱは上に定義した通りであり、そしてＷはハロ、例
えばクロロ、ブロモもしくはヨード、またはスルホニル
オキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、４−メチル
フエニルスルホニルオキシ等である。
及びＱは上に定義した通りであり、そしてＷはハロ、例
えばクロロ、ブロモもしくはヨード、またはスルホニル
オキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、４−メチル
フエニルスルホニルオキシ等である。
上記の反応は不活性有機溶媒、例えば芳香族炭化水素例
えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等；
低級（４アルカノール、例えばメタノール、エタノー
ル、１−ブタノール等；ケトン、例えば２−プロパノ
ン、４−メチル−２−ペンタノン等；エーテル、例えば
1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビスエタン、テトラヒ
ドロフラン等;N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）;N,N
−ジメチルアセトアミド（DMF）；ニトロベンゼン;1−
メチル−２−ピロリジノン；等中で有利に行われる。反
応中に遊離する酸を採り上げるために、適当な塩基、例
えばアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、水素化ナト
リウム或いは有機塩基、例えばN,N−ジエチルエタンア
ミンまたはＮ−（１−メチルエチル）−２−プロピルア
ミンを加えることができる。或る場合には、アイオダイ
ド塩、好ましくはアルカリ金属アイオダイドの添加が適
当である。やや昇温して反応速度を高めることができ
る。
えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等；
低級（４アルカノール、例えばメタノール、エタノー
ル、１−ブタノール等；ケトン、例えば２−プロパノ
ン、４−メチル−２−ペンタノン等；エーテル、例えば
1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビスエタン、テトラヒ
ドロフラン等;N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）;N,N
−ジメチルアセトアミド（DMF）；ニトロベンゼン;1−
メチル−２−ピロリジノン；等中で有利に行われる。反
応中に遊離する酸を採り上げるために、適当な塩基、例
えばアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、水素化ナト
リウム或いは有機塩基、例えばN,N−ジエチルエタンア
ミンまたはＮ−（１−メチルエチル）−２−プロピルア
ミンを加えることができる。或る場合には、アイオダイ
ド塩、好ましくはアルカリ金属アイオダイドの添加が適
当である。やや昇温して反応速度を高めることができ
る。
式（Ｉ）の化合物及びその或る中間体の構造表示を簡単
にするために、以下に式 の基を記号Ｄによつて表わすことにする。
にするために、以下に式 の基を記号Ｄによつて表わすことにする。
また式（Ｉ）の化合物は式（IV）の中間体を式（Ｖ）の
アミンによつて環形成させて製造することもできる。
アミンによつて環形成させて製造することもできる。
式（IV）において、R6及びR6-aは各々Ｃ１〜６アルキル
オキシ、アミノ並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜６）アミノ
を表わす。
オキシ、アミノ並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜６）アミノ
を表わす。
式（IV）と（Ｖ）との反応において、中間に生ずる式 のアミンを環形成反応開始前に単離することができる。
更に、式（Ｉ）の化合物は式（VII）のイソシアネート
またはイソチオシアネートを式（Ｖ）のアミンによつて
環形成させて製造することができる。
またはイソチオシアネートを式（Ｖ）のアミンによつて
環形成させて製造することができる。
該環形成反応は、随時、比較的高沸点を有する適当な反
応に不活性な溶媒、例えば脂肪族及び芳香族炭化水素、
例えば石油エーテル、ジメチルベンゼン等、エーテル、
例えばテトラヒドロフラン、水等中にて反応体を共に加
熱することによつて有利に行われる。適当な塩基、例え
ばアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例え
ば水酸化カリウム等の添加により、反応速度を高めるこ
とができる。
応に不活性な溶媒、例えば脂肪族及び芳香族炭化水素、
例えば石油エーテル、ジメチルベンゼン等、エーテル、
例えばテトラヒドロフラン、水等中にて反応体を共に加
熱することによつて有利に行われる。適当な塩基、例え
ばアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例え
ば水酸化カリウム等の添加により、反応速度を高めるこ
とができる。
またR1がアミノである式（Ｉ）の化合物、該化合物を式
（１−ａ）によつて表わす、は当該分野において公知の
ニトロをアミンに還元する方法に従って、対応する式
（VIII）のニトロ−置換されたキナゾリンから誘導する
こともできる。
（１−ａ）によつて表わす、は当該分野において公知の
ニトロをアミンに還元する方法に従って、対応する式
（VIII）のニトロ−置換されたキナゾリンから誘導する
こともできる。
適当なニトロをアミンに還元する方法は、例えば比較的
有極性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまた
はエタノール中で、適当な触媒、例えば木炭に担持させ
た白金の存在下における触媒的水素添加である。或る場
合には、適当な触媒毒、例えばチオフエニンを加えるこ
とが有利であることがある。
有極性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまた
はエタノール中で、適当な触媒、例えば木炭に担持させ
た白金の存在下における触媒的水素添加である。或る場
合には、適当な触媒毒、例えばチオフエニンを加えるこ
とが有利であることがある。
また式（Ｉ）の化合物を当該分野において公知の官能基
転換法に従って相互に転化することができる。
転換法に従って相互に転化することができる。
例えばR1がフエニルメチルである式（Ｉ）の化合物を、
当該分野において公知の触媒的水添分解法に従って、R1
がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物に転化することが
でき；R1がアミノまたはヒドロキシである式（Ｉ）の化
合物を、適当なアシル化剤、例えばアシルハライドまた
は酸無水物と反応させて、R1がそれぞれＣ１〜６アルキ
ルカルボニルアミノまたはＣ１〜６アルキルカルボニル
オキシである式（Ｉ）の化合物に転化することができ；
R1がアミノ基である式（Ｉ）の化合物を、該アミノ基を
亜硝酸またはその適当なアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属塩によつてジアゾニウム基に転化し、そして次
に該ジアゾニウム基をナトリウムアジドまたは他の適当
なアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アジドでアジ
ド基に転化することにより、R1がアジド基である式
（Ｉ）の化合物に転化することができ；R2が水素である
式（Ｉ）の化合物を、芳香族環をハロゲン化するための
当該分野において公知の方法に従って、R2がハロである
式（Ｉ）の化合物に転化することができ;Qが−CO−Arで
ある式（Ｉ）の化合物を、当該分野において公知のカル
ボニルをアルコールに還元する方法に従って、例えば還
元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いて、Ｑが−CH
OH−Arである式（Ｉ）の化合物に転化することができ；
そしてＸ−ArにおけるＸがＣ−（Ｏ−Ｃ１〜６アルキ
ル）2または である式（Ｉ）の化合物を、適当な酸と反応させて、Ｑ
が−CO−Arである式（Ｉ）の化合物に転化することがで
きる。
当該分野において公知の触媒的水添分解法に従って、R1
がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物に転化することが
でき；R1がアミノまたはヒドロキシである式（Ｉ）の化
合物を、適当なアシル化剤、例えばアシルハライドまた
は酸無水物と反応させて、R1がそれぞれＣ１〜６アルキ
ルカルボニルアミノまたはＣ１〜６アルキルカルボニル
オキシである式（Ｉ）の化合物に転化することができ；
R1がアミノ基である式（Ｉ）の化合物を、該アミノ基を
亜硝酸またはその適当なアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属塩によつてジアゾニウム基に転化し、そして次
に該ジアゾニウム基をナトリウムアジドまたは他の適当
なアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アジドでアジ
ド基に転化することにより、R1がアジド基である式
（Ｉ）の化合物に転化することができ；R2が水素である
式（Ｉ）の化合物を、芳香族環をハロゲン化するための
当該分野において公知の方法に従って、R2がハロである
式（Ｉ）の化合物に転化することができ;Qが−CO−Arで
ある式（Ｉ）の化合物を、当該分野において公知のカル
ボニルをアルコールに還元する方法に従って、例えば還
元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いて、Ｑが−CH
OH−Arである式（Ｉ）の化合物に転化することができ；
そしてＸ−ArにおけるＸがＣ−（Ｏ−Ｃ１〜６アルキ
ル）2または である式（Ｉ）の化合物を、適当な酸と反応させて、Ｑ
が−CO−Arである式（Ｉ）の化合物に転化することがで
きる。
上記の構造における中間体及び出発物質は、例えば米穀
特許第4,335,127号に記載された如く、該化合物または
同様な化合物を製造する際の当該分野において公知の方
法に従って製造することができる。
特許第4,335,127号に記載された如く、該化合物または
同様な化合物を製造する際の当該分野において公知の方
法に従って製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は塩基性特性を有し、従って本化合物
は適当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸例
えば塩化水素酸、臭化水素酸等、硫酸、硝酸、リン酸
等；或いは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロ
キシ酢酸、２−ヒドロキシ−プロピオン酸、２−オキソ
プロピオン酸、シユウ酸、プロパンジオイツク（propan
edioic）酸、ブタンジオイツク酸、（Ｚ）−２−ブテン
ジオイツク酸、（Ｅ）−２−ブテンジオイツク酸、２−
ヒドロキシブタンジオイツク酸、2,3−ジヒドロキシブ
タンジオイツク酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパン
トリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン
酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、安息香酸、２−ヒ
ドロキシ安息香酸、３−フエニル−２−プロペノン酸、
α−ヒドロキシベンゼン酢酸、４−アミノ−２−ヒドロ
キシ安息香酸等で処理して、治療的に活性な無毒性の酸
付加塩型に転化することができる。逆に塩型をアルカリ
で処理して遊離塩基型に転化することができる。
は適当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸例
えば塩化水素酸、臭化水素酸等、硫酸、硝酸、リン酸
等；或いは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロ
キシ酢酸、２−ヒドロキシ−プロピオン酸、２−オキソ
プロピオン酸、シユウ酸、プロパンジオイツク（propan
edioic）酸、ブタンジオイツク酸、（Ｚ）−２−ブテン
ジオイツク酸、（Ｅ）−２−ブテンジオイツク酸、２−
ヒドロキシブタンジオイツク酸、2,3−ジヒドロキシブ
タンジオイツク酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパン
トリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン
酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、安息香酸、２−ヒ
ドロキシ安息香酸、３−フエニル−２−プロペノン酸、
α−ヒドロキシベンゼン酢酸、４−アミノ−２−ヒドロ
キシ安息香酸等で処理して、治療的に活性な無毒性の酸
付加塩型に転化することができる。逆に塩型をアルカリ
で処理して遊離塩基型に転化することができる。
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に活性な酸付加塩は
有用な薬理学的特性を有している。本化合物は極めて有
効なセロトニン−拮抗剤であり、セロトニン遊離が主体
となる種々な病気を処置する際に、本化合物をそのまま
用いることができる。
有用な薬理学的特性を有している。本化合物は極めて有
効なセロトニン−拮抗剤であり、セロトニン遊離が主体
となる種々な病気を処置する際に、本化合物をそのまま
用いることができる。
セロトニン−拮抗剤としての本化合物の効力は、セロト
ニンの作用における化合物（Ｉ）の拮抗活性を試験する
次の試験で得られた結果によって明白である。
ニンの作用における化合物（Ｉ）の拮抗活性を試験する
次の試験で得られた結果によって明白である。
試験1:ラツトの尾側動脈におけるセロトニン作用の拮抗
活性 断食させた雄ラツト（体重210〜235g）からの尾側動脈
を試験に用いた。長さ５〜6cm及び巾2cmを有する２本の
らせん状の帯を各動脈から切り取り、酸素飽和したグレ
ブス−ヘンセライト（Krebs−Henseleit）溶液を含む器
官浴100ml中に垂直に取り付けた。動脈帯の最大下の収
縮を、器官浴に各々10分間隔で２分間セロトニン（40ng
/ml）の単一投薬量を添加して起こさせた。収縮の較差
を薬剤添加前及び５分後に測定した。洗浄した後、収縮
を復活し、そして正常にもどるか否かをみるために、ア
ゴニスト（agonist）を再び３回加えた。
活性 断食させた雄ラツト（体重210〜235g）からの尾側動脈
を試験に用いた。長さ５〜6cm及び巾2cmを有する２本の
らせん状の帯を各動脈から切り取り、酸素飽和したグレ
ブス−ヘンセライト（Krebs−Henseleit）溶液を含む器
官浴100ml中に垂直に取り付けた。動脈帯の最大下の収
縮を、器官浴に各々10分間隔で２分間セロトニン（40ng
/ml）の単一投薬量を添加して起こさせた。収縮の較差
を薬剤添加前及び５分後に測定した。洗浄した後、収縮
を復活し、そして正常にもどるか否かをみるために、ア
ゴニスト（agonist）を再び３回加えた。
第１表の第一縦列は上記の試験において多くの化合物に
対するng/mlにおけるED50値を示す。これに関連して、E
D50値は、正常値の少なくとも50％に収縮の較差を減少
させる関連薬剤の最少濃度である。
対するng/mlにおけるED50値を示す。これに関連して、E
D50値は、正常値の少なくとも50％に収縮の較差を減少
させる関連薬剤の最少濃度である。
試験2:胃病変試験における効果 a.化合物48/80によつて誘発された病変： 化合物48/80（４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタ
ンアミン及びホルムアルデヒドの縮合によつて得られた
オリゴマーの混合物）は例えばヒスタミン及びセロトニ
ンの如き内因性蓄積による脈管活性アミンの効力のある
遊離剤である。化合物48/80を注射したラツトは異なつ
た血管床において血液流の一致した変化を示す：耳及び
体肢のチアノーゼが該化合物の注射後５分以内に顕著に
なり；ラツトはシヨツクにより30分以内に死亡する。死
につながるシヨツクはラツトを典型的なH1拮抗剤で予備
処置した場合に避けることができる。しかしながら、胃
腺分泌における刺激効果は抑制されず、従つて化合物48
/80で処置され且つH1拮抗剤でシヨツクから保護された
ラツトは強い胃腺活性の全ての徴候を示す：肉眼的剖検
は異常な内容物による膨張した胃、崩壊した腺の免責に
応じて、全ての粘膜上に粗い光る赤色の斑点を示した。
公知の多くのセロトニン−拮抗剤、例えばメチセルジド
（methysergide）、シプロヘプタジン（cyproheptadin
e）；シナンセリン（cinanserin）、ミアンセリン（mia
nserin）、ピパムペロン（pipamperone）、スピペロン
（spiperone）、ピゾチフエン（pizotifen）及びメテル
ゴリン（metergoline）は耳及び体肢のチアノーゼ並び
に胃の腺面積における病変及び異常な胃膨張を完全に予
防する。
ンアミン及びホルムアルデヒドの縮合によつて得られた
オリゴマーの混合物）は例えばヒスタミン及びセロトニ
ンの如き内因性蓄積による脈管活性アミンの効力のある
遊離剤である。化合物48/80を注射したラツトは異なつ
た血管床において血液流の一致した変化を示す：耳及び
体肢のチアノーゼが該化合物の注射後５分以内に顕著に
なり；ラツトはシヨツクにより30分以内に死亡する。死
につながるシヨツクはラツトを典型的なH1拮抗剤で予備
処置した場合に避けることができる。しかしながら、胃
腺分泌における刺激効果は抑制されず、従つて化合物48
/80で処置され且つH1拮抗剤でシヨツクから保護された
ラツトは強い胃腺活性の全ての徴候を示す：肉眼的剖検
は異常な内容物による膨張した胃、崩壊した腺の免責に
応じて、全ての粘膜上に粗い光る赤色の斑点を示した。
公知の多くのセロトニン−拮抗剤、例えばメチセルジド
（methysergide）、シプロヘプタジン（cyproheptadin
e）；シナンセリン（cinanserin）、ミアンセリン（mia
nserin）、ピパムペロン（pipamperone）、スピペロン
（spiperone）、ピゾチフエン（pizotifen）及びメテル
ゴリン（metergoline）は耳及び体肢のチアノーゼ並び
に胃の腺面積における病変及び異常な胃膨張を完全に予
防する。
b.方法： 体重220〜250gの同系交配のウイスター種の雄ラツトを
一夜断食させ、水は十分に与えた。試験化合物を水性媒
質中の溶液または懸濁液として経口的に投与した。対照
ラツト及び「ブランク」（“blank"）ラツトに試験化合
物を与えた。１時間後、全てのラツトに2.5mg/kgの投薬
量で５−〔４−（ジフエニルメチル）−１−ピペラジニ
ルメチル〕−１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２
−メタノールを皮下投与した。試験化合物の経口投与の
２時間後、化合物48/80（0.25mg/mlの濃度で水に新たに
溶解したもの）を「ブランク」ラツトを除いて全てのラ
ツトに静脈内注射した（投薬量:1mg/kg）。注射の５分
後、手足の紫−青色（チアノーゼ）の強さを０（な
し）、＋（適度）または＋＋（はげしい）として採点し
た。化合物48/80の静脈内注射の４時間後、ラツトの首
を切り、胃を除去した。次いで胃を膨張及び内容物（血
液、液体、食物）について検査し、そして十分にすすい
だ。肉眼で見える病変を０乃至＋＋＋によつて採点し
た;0は目で見える病変の完全にないことに対応し、最大
の点は腺面積の半分以上を帯赤色の粗い斑点がおおつて
いることに対応する。
一夜断食させ、水は十分に与えた。試験化合物を水性媒
質中の溶液または懸濁液として経口的に投与した。対照
ラツト及び「ブランク」（“blank"）ラツトに試験化合
物を与えた。１時間後、全てのラツトに2.5mg/kgの投薬
量で５−〔４−（ジフエニルメチル）−１−ピペラジニ
ルメチル〕−１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２
−メタノールを皮下投与した。試験化合物の経口投与の
２時間後、化合物48/80（0.25mg/mlの濃度で水に新たに
溶解したもの）を「ブランク」ラツトを除いて全てのラ
ツトに静脈内注射した（投薬量:1mg/kg）。注射の５分
後、手足の紫−青色（チアノーゼ）の強さを０（な
し）、＋（適度）または＋＋（はげしい）として採点し
た。化合物48/80の静脈内注射の４時間後、ラツトの首
を切り、胃を除去した。次いで胃を膨張及び内容物（血
液、液体、食物）について検査し、そして十分にすすい
だ。肉眼で見える病変を０乃至＋＋＋によつて採点し
た;0は目で見える病変の完全にないことに対応し、最大
の点は腺面積の半分以上を帯赤色の粗い斑点がおおつて
いることに対応する。
第１表の縦列２は式（Ｉ）の多くの化合物に対する投薬
量（mg/kg体重）を示し、該投薬量は胃の膨張並びに胃
の腺面積における病変が試験ラツトの50％に完全に存在
せぬ量（ED50値）である。
量（mg/kg体重）を示し、該投薬量は胃の膨張並びに胃
の腺面積における病変が試験ラツトの50％に完全に存在
せぬ量（ED50値）である。
第１表に示した化合物はこれに本発明を限定する目的で
示したものではなく、式（Ｉ）の範囲内の全ての化合物
の有用な病理学的活性を例示するためのものである。
示したものではなく、式（Ｉ）の範囲内の全ての化合物
の有用な病理学的活性を例示するためのものである。
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加
塩は選択的セロトニンS2−拮抗剤であり、これらのもの
はS2（または５−HT2）受容器に対して高度の親和性を
もつて結合し、セロトニン−誘発された血小板活性化及
び血管収縮に直ちに拮抗し、セロトニン性過刺激の機能
的結果、例えば血管充血、続いての器官不足（例えば胃
の病変）を予防する。従つて本発明の化合物は、血栓性
素因による血小板活性化または腸クロム親和性細胞によ
る過剰のセロトニン遊離がある場合には、過剰のセロト
ニン遊離が主に高血圧症及びカルシノイド症候群のみな
らず、またレイノー症（Raynaud′s disease）、胃腸潰
瘍、鞏皮症、痔核、感応性腸症候群等の病気を起こす血
管床による広いスペクトルの病気を処置する際に用いる
ことができる。
塩は選択的セロトニンS2−拮抗剤であり、これらのもの
はS2（または５−HT2）受容器に対して高度の親和性を
もつて結合し、セロトニン−誘発された血小板活性化及
び血管収縮に直ちに拮抗し、セロトニン性過刺激の機能
的結果、例えば血管充血、続いての器官不足（例えば胃
の病変）を予防する。従つて本発明の化合物は、血栓性
素因による血小板活性化または腸クロム親和性細胞によ
る過剰のセロトニン遊離がある場合には、過剰のセロト
ニン遊離が主に高血圧症及びカルシノイド症候群のみな
らず、またレイノー症（Raynaud′s disease）、胃腸潰
瘍、鞏皮症、痔核、感応性腸症候群等の病気を起こす血
管床による広いスペクトルの病気を処置する際に用いる
ことができる。
その有用な選択的セロトニンS2−拮抗特性を考慮して、
本化合物は投与目的に対して種々な製薬学的形態に調製
物化することができる。本発明の製薬学的組成物を製造
するために、活性成分として塩基または酸付加塩型にお
ける特定の化合物のセロトニン−拮抗有効量を製剤上許
容し得る担体との十分な混合物として配合し、この担体
は投与に望ましい調製物の形態に応じて、広く種々な形
態をとることができる。製薬学的組成物は好ましくは経
口、肛門部投与または非経腸注射に適する一体となつた
投与形成が望ましい。例えば経口投与形態における組成
物を製造する際に、普通の製薬学的媒質、例えば経口用
液体調製物、例えば懸濁液、シロツプ、エリキシル及び
溶液の場合には、水、グリコール、油、アルコール等；
或いは粉剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、固
体の担体、例えば殿粉、糖、カオリン、潤滑剤、バイン
ダー、崩壊剤等を用いることができる。投与の容易さの
ために、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位
形態であり、この場合に固体の製薬学的担体を用いるこ
とは明白である。非経腸用組成物に対しては、担体は通
常少なくとも大部分が無菌の水からなるが、例えば溶解
を助けるために他の成分を含ませることができる。例え
ば注射溶液は塩水溶液、グルコース溶液または塩水及び
グルコース溶液の混合物からなる担体によつて製造する
ことができる。また注射可能な懸濁液を製造することが
でき、この場合、適当な液体担体、懸濁剤を用いること
ができる。式（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基型より
もその水に対する溶解度が増加するために、水性組成物
の製造において明らかにより適している。
本化合物は投与目的に対して種々な製薬学的形態に調製
物化することができる。本発明の製薬学的組成物を製造
するために、活性成分として塩基または酸付加塩型にお
ける特定の化合物のセロトニン−拮抗有効量を製剤上許
容し得る担体との十分な混合物として配合し、この担体
は投与に望ましい調製物の形態に応じて、広く種々な形
態をとることができる。製薬学的組成物は好ましくは経
口、肛門部投与または非経腸注射に適する一体となつた
投与形成が望ましい。例えば経口投与形態における組成
物を製造する際に、普通の製薬学的媒質、例えば経口用
液体調製物、例えば懸濁液、シロツプ、エリキシル及び
溶液の場合には、水、グリコール、油、アルコール等；
或いは粉剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、固
体の担体、例えば殿粉、糖、カオリン、潤滑剤、バイン
ダー、崩壊剤等を用いることができる。投与の容易さの
ために、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位
形態であり、この場合に固体の製薬学的担体を用いるこ
とは明白である。非経腸用組成物に対しては、担体は通
常少なくとも大部分が無菌の水からなるが、例えば溶解
を助けるために他の成分を含ませることができる。例え
ば注射溶液は塩水溶液、グルコース溶液または塩水及び
グルコース溶液の混合物からなる担体によつて製造する
ことができる。また注射可能な懸濁液を製造することが
でき、この場合、適当な液体担体、懸濁剤を用いること
ができる。式（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基型より
もその水に対する溶解度が増加するために、水性組成物
の製造において明らかにより適している。
投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与単位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが特
に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態とは
一体となつた投薬量として適する物理的に分離した単位
を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物として
所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分のあ
らかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含む）、
カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウエハース、注射溶液ま
たは懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、及びその
分けた倍量である。
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが特
に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態とは
一体となつた投薬量として適する物理的に分離した単位
を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物として
所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分のあ
らかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含む）、
カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウエハース、注射溶液ま
たは懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、及びその
分けた倍量である。
投与する活性成分の量は、特定の情況、例えば病気の性
質及び重さに応じて広い範囲に変えることができるが、
一般に、活性成分約0.04〜4mg/kg体重、殊に約0.1〜2mg
/kg体重が十分な量である。
質及び重さに応じて広い範囲に変えることができるが、
一般に、活性成分約0.04〜4mg/kg体重、殊に約0.1〜2mg
/kg体重が十分な量である。
次の調製物は本発明に従つて動物及び人間の患者に全身
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
なセロトニン拮抗製薬学的組成物を例示するものであ
る。これらの例は説明するために示したものであり、本
発明の範囲を限定するものではない。
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
なセロトニン拮抗製薬学的組成物を例示するものであ
る。これらの例は説明するために示したものであり、本
発明の範囲を限定するものではない。
これらの調製物に用いた如き「活性成分」（A.I.）は式
（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加
塩に関する。
（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加
塩に関する。
経口用ドロップ A.I.500gを２−ヒドロキシプロパン酸0.5l及びポリエチ
レングリコール1.5lに60〜80℃で溶解した。30〜40℃に
冷却後、ポリエチレングリコール35lを加え、この混合
物を十分に攪拌した。次に精製水2.5l中のナトリウムサ
ツカリン1750gの溶液を加え、攪拌しながら、ココア風
味剤2.5l及び容量50lにするために十分な量のポリエチ
レングリコールを加え、1ml当りA.I.10mgからなる経口
用ドロツプ溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器に
充填した。
レングリコール1.5lに60〜80℃で溶解した。30〜40℃に
冷却後、ポリエチレングリコール35lを加え、この混合
物を十分に攪拌した。次に精製水2.5l中のナトリウムサ
ツカリン1750gの溶液を加え、攪拌しながら、ココア風
味剤2.5l及び容量50lにするために十分な量のポリエチ
レングリコールを加え、1ml当りA.I.10mgからなる経口
用ドロツプ溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器に
充填した。
経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル9g及び４−ヒドロキシ安
息香酸プロピル1gを沸騰している精製水4lに溶解した。
この溶液3l中にまず2,3−ジヒドロキシブタンジイツク
酸10g、その後、A.I.20gを溶解した。後者の溶液を前者
の溶液の残りの部分と合液し、これに1,2,3−プロパン
トリオール12l及び70％ソルビトール溶液3lを加えた。
ナトリウムサツカリン40gを水0.5lに溶解し、きいちご
エツセンス2ml及びグーズベリーエツセンス2mlを加え
た。後者の溶液を前者と合液し、十分な量の水を加えて
容量20lにし、茶さじ一杯（5ml）当り活性成分20mgから
なる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器に
充填した。
息香酸プロピル1gを沸騰している精製水4lに溶解した。
この溶液3l中にまず2,3−ジヒドロキシブタンジイツク
酸10g、その後、A.I.20gを溶解した。後者の溶液を前者
の溶液の残りの部分と合液し、これに1,2,3−プロパン
トリオール12l及び70％ソルビトール溶液3lを加えた。
ナトリウムサツカリン40gを水0.5lに溶解し、きいちご
エツセンス2ml及びグーズベリーエツセンス2mlを加え
た。後者の溶液を前者と合液し、十分な量の水を加えて
容量20lにし、茶さじ一杯（5ml）当り活性成分20mgから
なる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器に
充填した。
カプセル剤 A.I.20g、ラウリル硫酸ナトリウム6g、殿粉56g、ラクト
ース56g、コロイド状二酸化ケイ素0.8g及びステアリン
酸マグネシウム1.2gを共にはげしく攪拌した。次に生じ
た混合物を活性成分各20mgからなる1000個の適当な硬質
ゼラチンカプセルに充填した。
ース56g、コロイド状二酸化ケイ素0.8g及びステアリン
酸マグネシウム1.2gを共にはげしく攪拌した。次に生じ
た混合物を活性成分各20mgからなる1000個の適当な硬質
ゼラチンカプセルに充填した。
フイルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造： A.I.100g、ラクトース570g及び殿粉200gの混合物を十分
に混合し、その後、水約200ml中のドデシル硫酸ナトリ
ウム5g及びポリビニルピロリドン10gの溶液で湿らせ
た。湿つた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふ
るいにかけた。次に微結晶性セルロース100g及び水素添
加した植物油15gを加えた。全体を十分に混合し、錠剤
に圧縮し、各々活性成分10mgを含有する10,000個の錠剤
を得た。
に混合し、その後、水約200ml中のドデシル硫酸ナトリ
ウム5g及びポリビニルピロリドン10gの溶液で湿らせ
た。湿つた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふ
るいにかけた。次に微結晶性セルロース100g及び水素添
加した植物油15gを加えた。全体を十分に混合し、錠剤
に圧縮し、各々活性成分10mgを含有する10,000個の錠剤
を得た。
被覆： 変性エタノール75ml中のメチルセルロース10gの溶液
に、ジクロロメタン150ml中のエチルセルロース5gの溶
液を加えた。次にジクロロメタン75ml及び1,2,3−プロ
パントリオール2.5mlを加えた。ポリエチレングリコー
ル10gを溶融し、そしてジクロロメタン75mlに溶解し
た。後者の溶液を前者に加え、次にオクタデカン酸マグ
ネシウム2.5g、ポリビニルピロリドン5g及び濃色素懸濁
液（OpasprayK−１−2109）30mlを加え、全体を均質化
した。
に、ジクロロメタン150ml中のエチルセルロース5gの溶
液を加えた。次にジクロロメタン75ml及び1,2,3−プロ
パントリオール2.5mlを加えた。ポリエチレングリコー
ル10gを溶融し、そしてジクロロメタン75mlに溶解し
た。後者の溶液を前者に加え、次にオクタデカン酸マグ
ネシウム2.5g、ポリビニルピロリドン5g及び濃色素懸濁
液（OpasprayK−１−2109）30mlを加え、全体を均質化
した。
被覆装置中にかくして得られた混合物で錠剤芯を被覆し
た。
た。
注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル1.8g及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル0.2gを注射用の沸騰水約0.5lに溶解し
た。約50℃に冷却後、攪拌しながら乳酸4g、プロピレン
グリコール0.05g及びA.I.4gを加えた。この溶液を室温
に冷却し、十分な量の注射用水を補足して容量１に
し、1ml当りA.I.4mgの溶液を得た。この溶液を過によ
つて滅菌し、（U.S.P.XVIIp.811）、無菌の容器に充填
した。
安息香酸プロピル0.2gを注射用の沸騰水約0.5lに溶解し
た。約50℃に冷却後、攪拌しながら乳酸4g、プロピレン
グリコール0.05g及びA.I.4gを加えた。この溶液を室温
に冷却し、十分な量の注射用水を補足して容量１に
し、1ml当りA.I.4mgの溶液を得た。この溶液を過によ
つて滅菌し、（U.S.P.XVIIp.811）、無菌の容器に充填
した。
坐薬 A.I.3gをポリエチレングリコール40025ml中の2,3−ジヒ
ドロキシブタンジオイツク酸3gの溶液に溶解した。表面
活性剤12g及び300gにするために十分な量のトリグリセ
リドを共に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と十分
に混合した。かくして得られた混合物を37〜38℃の温度
で型に注ぎ、各々活性成分30mgを含有する100個の坐薬
を製造した。
ドロキシブタンジオイツク酸3gの溶液に溶解した。表面
活性剤12g及び300gにするために十分な量のトリグリセ
リドを共に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と十分
に混合した。かくして得られた混合物を37〜38℃の温度
で型に注ぎ、各々活性成分30mgを含有する100個の坐薬
を製造した。
本化合物のセロトニン拮抗活性を考慮して、本発明は製
薬学的担体との配合物として式（Ｉ）の化合物またはそ
の製薬学的に許容し得る酸付加塩のセロトニン拮抗的有
効量を全身的に投与することにより、過剰のセロトニン
遊離に起因する血管床による定温動物の病気を処置する
方法を提供することが明白である。
薬学的担体との配合物として式（Ｉ）の化合物またはそ
の製薬学的に許容し得る酸付加塩のセロトニン拮抗的有
効量を全身的に投与することにより、過剰のセロトニン
遊離に起因する血管床による定温動物の病気を処置する
方法を提供することが明白である。
以下の実施例は本発明を説明するためのものであつて、
本発明の範囲を限定するものではない。記せぬ限り、全
ての部は重量部である。
本発明の範囲を限定するものではない。記せぬ限り、全
ての部は重量部である。
A.中間体の製造： 実施例１ １−アセチル−４−〔（４−フルオロフエニル）カルボ
ニル〕ピペリジン74.7部、1,2−エタンジオール46.5
部、４−メチルベンゼンスルホン酸３部及びベンゼン81
0部の混合物を、水分離器を用いて、108時間攪拌し且つ
還流させた。この反応混合物を冷却し、順次、水250部
及び水酸化アンモニウム22.5部の混合物、及び水250部
で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、過し、そして
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリ
クロロメタン及び２−プロパノンの混合物（50:50容量
部）を用いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製
した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せ、残渣として１−アセチル−４−〔２−（４−フルオ
ロフェニル）−1,3−ジオキソラン−２−イル〕ピペリ
ジン50部（56.8％）を得た（中間体１）。
ニル〕ピペリジン74.7部、1,2−エタンジオール46.5
部、４−メチルベンゼンスルホン酸３部及びベンゼン81
0部の混合物を、水分離器を用いて、108時間攪拌し且つ
還流させた。この反応混合物を冷却し、順次、水250部
及び水酸化アンモニウム22.5部の混合物、及び水250部
で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、過し、そして
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリ
クロロメタン及び２−プロパノンの混合物（50:50容量
部）を用いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製
した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せ、残渣として１−アセチル−４−〔２−（４−フルオ
ロフェニル）−1,3−ジオキソラン−２−イル〕ピペリ
ジン50部（56.8％）を得た（中間体１）。
１−アセチル−４−〔２−（４−フルオロフエニル）−
1,3−ジオキソラン−２−イル〕ピペリジン５部及び10
％水酸化ナトリウム溶液100部の混合物を一夜攪拌し且
つ還流させた。反応混合物を冷却し、生成物をトリクロ
ロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そして
蒸発させた。固体残渣を2,2′−オキシビスプロパン中
で攪拌した。生成物を別し、真空下にて40℃で乾燥
し、４−〔２−（４−フルオロフエニル）−1,3−ジオ
キソラン−２−イル〕ピペリジン3.5部（82％）を得た
（２）。
1,3−ジオキソラン−２−イル〕ピペリジン５部及び10
％水酸化ナトリウム溶液100部の混合物を一夜攪拌し且
つ還流させた。反応混合物を冷却し、生成物をトリクロ
ロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そして
蒸発させた。固体残渣を2,2′−オキシビスプロパン中
で攪拌した。生成物を別し、真空下にて40℃で乾燥
し、４−〔２−（４−フルオロフエニル）−1,3−ジオ
キソラン−２−イル〕ピペリジン3.5部（82％）を得た
（２）。
実施例２ ４−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸エチル25部、炭酸
カリウム11部及び２−プロパノン200部の攪拌し且つ還
流した混合物に（ブロモメチル）ベンゼン21部を滴下し
た。添加終了後、攪拌を還流温度で一夜続けた。冷却
後、全体を過し、液を蒸発させ、残渣として２−ニ
トロ−４−（フエニルメトキシ）安息香酸エチル25部
（69％）を得た（３）。
カリウム11部及び２−プロパノン200部の攪拌し且つ還
流した混合物に（ブロモメチル）ベンゼン21部を滴下し
た。添加終了後、攪拌を還流温度で一夜続けた。冷却
後、全体を過し、液を蒸発させ、残渣として２−ニ
トロ−４−（フエニルメトキシ）安息香酸エチル25部
（69％）を得た（３）。
２−ニトロ−４−（フエニルメトキシ）安息香酸エチル
25部及びエタノール160部の混合物を、ラネーニツケル
触媒５部を用いて、常圧及び室温で水素添加した。計算
量の水素を吸収した後、触媒を別し、液を蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びメタノールの混合物（95:5容量部）を用いて、
カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフ
ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を2,
2′−オキシビスプロパン中で沸騰させた。冷却後、生
成物を別し、乾燥し、２−アミノ−４−（フエニルメ
トキシ）安息香酸エチル14.5部（65％）を得た（４）。
25部及びエタノール160部の混合物を、ラネーニツケル
触媒５部を用いて、常圧及び室温で水素添加した。計算
量の水素を吸収した後、触媒を別し、液を蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びメタノールの混合物（95:5容量部）を用いて、
カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフ
ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を2,
2′−オキシビスプロパン中で沸騰させた。冷却後、生
成物を別し、乾燥し、２−アミノ−４−（フエニルメ
トキシ）安息香酸エチル14.5部（65％）を得た（４）。
実施例３ ４−クロロブタンニトリル５部、（４−フルオロフエニ
ル）（４−ピペリジニル）メタノン10部、炭酸ナトリウ
ム10部及び４−メチル−２−ペンタノン200部の混合物
を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を過し、
液を蒸発させた。油状残渣を2,2′−オキシビスプロパ
ンから結晶させた。生成物を別し、2,2′−オキシビ
スプロパンから再結晶させ、４−（４−フルオロベンゾ
イル）−１−ピペリジンブタンニトリル6.1部を得た：
融点100℃（５）。
ル）（４−ピペリジニル）メタノン10部、炭酸ナトリウ
ム10部及び４−メチル−２−ペンタノン200部の混合物
を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を過し、
液を蒸発させた。油状残渣を2,2′−オキシビスプロパ
ンから結晶させた。生成物を別し、2,2′−オキシビ
スプロパンから再結晶させ、４−（４−フルオロベンゾ
イル）−１−ピペリジンブタンニトリル6.1部を得た：
融点100℃（５）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジンアセ
トニトリル（６）； ４−（1H−インドル−３−イル）−１−ピペリジンアセ
トニトリル（７）； ４−〔２（４−フルオロフエニル）−1,3−ジオキソラ
ン−２−イル〕−１−ピペリジンアセトニトリル
（８）；及び ４−〔２−（４−フルオロフエニル）−1,3−ジオキソ
ラン−２−イル〕−１−ピペリジンブタンニトリル
（９）。
た次のものを製造した： ４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジンアセ
トニトリル（６）； ４−（1H−インドル−３−イル）−１−ピペリジンアセ
トニトリル（７）； ４−〔２（４−フルオロフエニル）−1,3−ジオキソラ
ン−２−イル〕−１−ピペリジンアセトニトリル
（８）；及び ４−〔２−（４−フルオロフエニル）−1,3−ジオキソ
ラン−２−イル〕−１−ピペリジンブタンニトリル
（９）。
実施例４ ４−〔２−（４−フルオロフエニル）−1,3−ジオキソ
ラン−２−イル〕−１−ピペリジンブタンニトリル28部
及びアンモニアで飽和したメタノール200部の混合物
を、ラネーニツケル触媒５部を用いて、常圧及び常温で
水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒をヒフ
ロ（Hyflo）上で別し、液を蒸発させ、残渣として
４−〔２−（４−フルオロフエニル）−1,3−ジオキソ
ラン−２−イル〕−１−ピペリジンブタンジアミン25部
（95％）を得た（10）。
ラン−２−イル〕−１−ピペリジンブタンニトリル28部
及びアンモニアで飽和したメタノール200部の混合物
を、ラネーニツケル触媒５部を用いて、常圧及び常温で
水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒をヒフ
ロ（Hyflo）上で別し、液を蒸発させ、残渣として
４−〔２−（４−フルオロフエニル）−1,3−ジオキソ
ラン−２−イル〕−１−ピペリジンブタンジアミン25部
（95％）を得た（10）。
同様の方法において、また次のものを製造した：残渣と
して〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕
（４−フルオロフエニル）メタノン（11）； ４−（1H−インドル−３−イル）−１−ピペリジンエタ
ンアミン（12）； 残渣として〔１−（４−アミノブチル）−４−ピペリジ
ニル〕（４−フルオロフエニル）メタノン（13）；及び 残渣として４−〔２−（４−フルオロフエニル）−1,3
−ジオキソラン−２−イル〕−１−ピペリジンエタンア
ミン（14）。
して〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕
（４−フルオロフエニル）メタノン（11）； ４−（1H−インドル−３−イル）−１−ピペリジンエタ
ンアミン（12）； 残渣として〔１−（４−アミノブチル）−４−ピペリジ
ニル〕（４−フルオロフエニル）メタノン（13）；及び 残渣として４−〔２−（４−フルオロフエニル）−1,3
−ジオキソラン−２−イル〕−１−ピペリジンエタンア
ミン（14）。
実施例５ ２−アミノ−４−（フエニルメトキシ）安息香酸エチル
７部及びジメチルベンゼン45部の攪拌された混合物にエ
チルカルボノクロリデート3.25部を滴下した。添加終了
後、攪拌を還流温度で６時間続けた。反応混合物を冷却
し、溶媒を蒸発させた。残渣を2,2′−オキシビスプロ
パンから結晶させた。生成物を別し、乾燥し、２−
〔（エトキシカルボニル）アミノ〕−４−（フエニルメ
トキシ）安息香酸エチル6.1部（71％）を得た（15）。
７部及びジメチルベンゼン45部の攪拌された混合物にエ
チルカルボノクロリデート3.25部を滴下した。添加終了
後、攪拌を還流温度で６時間続けた。反応混合物を冷却
し、溶媒を蒸発させた。残渣を2,2′−オキシビスプロ
パンから結晶させた。生成物を別し、乾燥し、２−
〔（エトキシカルボニル）アミノ〕−４−（フエニルメ
トキシ）安息香酸エチル6.1部（71％）を得た（15）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ２−（エトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ安
息香酸エチル；融点119.7℃（16）；及び ２−〔（エトキシカルボニル）アミノ〕−５−（フエニ
ルメトキシ）安息香酸（17）。
た次のものを製造した： ２−（エトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ安
息香酸エチル；融点119.7℃（16）；及び ２−〔（エトキシカルボニル）アミノ〕−５−（フエニ
ルメトキシ）安息香酸（17）。
実施例６ 炭酸カルシウム５部、トリクロロメタン18.75部及び水1
2.5部の攪拌された混合物に２−アミノ−５−ヒドロキ
シ安息香酸エチル3.6部を滴下した。濃塩酸３部及び水1
0部を加え、全体を窒素雰囲気下で15分間攪拌した。氷
浴中で10℃に冷却した後、カルボノチオイック二塩酸塩
2.6部を10〜15℃で20分間にわたって滴下した。全体を
室温にし、攪拌を２時間続けた。トリクロロメタン300
部及び水200部を加えた。有機層を分離し、1N塩酸溶液
及び10％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、
過し、そして蒸発した。残渣をベンゼン45部から結晶さ
せた。生成物を別し、乾燥し、５−ヒドロキシ−２−
イソチオシアナト安息香酸エチル3.0部（67.1％）を得
た（18）。
2.5部の攪拌された混合物に２−アミノ−５−ヒドロキ
シ安息香酸エチル3.6部を滴下した。濃塩酸３部及び水1
0部を加え、全体を窒素雰囲気下で15分間攪拌した。氷
浴中で10℃に冷却した後、カルボノチオイック二塩酸塩
2.6部を10〜15℃で20分間にわたって滴下した。全体を
室温にし、攪拌を２時間続けた。トリクロロメタン300
部及び水200部を加えた。有機層を分離し、1N塩酸溶液
及び10％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、
過し、そして蒸発した。残渣をベンゼン45部から結晶さ
せた。生成物を別し、乾燥し、５−ヒドロキシ−２−
イソチオシアナト安息香酸エチル3.0部（67.1％）を得
た（18）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 残渣として２−イソチオシアナト−４−（フエニルメト
キシ）安息香酸エチル（19）。
キシ）安息香酸エチル（19）。
実施例７ テトラヒドロフラン135部中の〔１−（４−アミノブチ
ル）−４−ピペリジニル〕（４−フルオロフエニル）メ
タノン28部の攪拌された溶液にテトラヒドロフラン180
部中の２−イソチオシアナト−４−ニトロ安息香酸メチ
ル24部の溶液を10分間にわたって滴下した（やや発熱反
応）。添加終了後、攪拌を室温で一夜続けた。個体分を
別し、攪拌し且つ40℃に冷却しながら、エタノールか
ら結晶させた。生成物を別し、エタノールで洗浄し、
真空下にて80℃で乾燥し、３−〔４−〔４−（４−フル
オロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−2,3
−ジヒドロ−７−ニトロ−２−チオキソ−４（1H）−キ
ナゾリノン30部（62％）を得た；融点225℃（20）。
ル）−４−ピペリジニル〕（４−フルオロフエニル）メ
タノン28部の攪拌された溶液にテトラヒドロフラン180
部中の２−イソチオシアナト−４−ニトロ安息香酸メチ
ル24部の溶液を10分間にわたって滴下した（やや発熱反
応）。添加終了後、攪拌を室温で一夜続けた。個体分を
別し、攪拌し且つ40℃に冷却しながら、エタノールか
ら結晶させた。生成物を別し、エタノールで洗浄し、
真空下にて80℃で乾燥し、３−〔４−〔４−（４−フル
オロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−2,3
−ジヒドロ−７−ニトロ−２−チオキソ−４（1H）−キ
ナゾリノン30部（62％）を得た；融点225℃（20）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ３−〔４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−７−ニトロ−
２−オキソ−４（1H）キナゾリノン（21）；及び３−
〔２−〔４−〔２−（４−フルオロフエニル）−1,3−
ジオキソラン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕−2,3−ジヒドロ−７−ニトロ−２−チオキソ−４
（1H）キナゾリノン；融点217.8℃（22）。
た次のものを製造した： ３−〔４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−７−ニトロ−
２−オキソ−４（1H）キナゾリノン（21）；及び３−
〔２−〔４−〔２−（４−フルオロフエニル）−1,3−
ジオキソラン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕−2,3−ジヒドロ−７−ニトロ−２−チオキソ−４
（1H）キナゾリノン；融点217.8℃（22）。
実施例８ ３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−７−ニトロ−
２−チオキソ−４（1H）−キナゾリノン７部、エタノー
ル中の10％水酸化カリウム溶液120部及び水10部の攪拌
された混合物に、10分間にわたり３％過酸化水素溶液10
0部を滴下した。添加終了後、攪拌を室温で2.50時間続
けた。次に水100部を加え、全体を酢酸で中和した。沈
澱した生成物を別し、N,N−ジメチルアセトアミド及
び水の混合物から結晶させ、３−〔２−〔４−（４−フ
ルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−７
−ニトロ−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン4.8部を得
た；融点238.1〜240.1℃（23）。
ペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−７−ニトロ−
２−チオキソ−４（1H）−キナゾリノン７部、エタノー
ル中の10％水酸化カリウム溶液120部及び水10部の攪拌
された混合物に、10分間にわたり３％過酸化水素溶液10
0部を滴下した。添加終了後、攪拌を室温で2.50時間続
けた。次に水100部を加え、全体を酢酸で中和した。沈
澱した生成物を別し、N,N−ジメチルアセトアミド及
び水の混合物から結晶させ、３−〔２−〔４−（４−フ
ルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−７
−ニトロ−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン4.8部を得
た；融点238.1〜240.1℃（23）。
実施例９ ３−〔４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕ブチル〕2,3−ジヒドロ−７−ニトロ−２
−チオキソ−４（1H）−キナゾリン36部、エタノール中
の５％水酸化カリウム溶液700部及び水150部の攪拌され
た混合物に室温で３％過酸化水素溶液500部を加えた。
全体を室温で一夜攪拌した。混合物を酢酸で中和した。
生成物を別し、水及び２−プロパノヘールで洗浄し、
2,2′−オキシビスプロパン及びトリクロロメタン中で
攪拌した。生成物を別し、乾燥し、３−〔４−〔４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕ブチ
ル〕−７−ニトロ−2,4−（1H,3H）−キナゾリンジオン
31部（88％）を得た；融点188℃（24）。
ペリジニル〕ブチル〕2,3−ジヒドロ−７−ニトロ−２
−チオキソ−４（1H）−キナゾリン36部、エタノール中
の５％水酸化カリウム溶液700部及び水150部の攪拌され
た混合物に室温で３％過酸化水素溶液500部を加えた。
全体を室温で一夜攪拌した。混合物を酢酸で中和した。
生成物を別し、水及び２−プロパノヘールで洗浄し、
2,2′−オキシビスプロパン及びトリクロロメタン中で
攪拌した。生成物を別し、乾燥し、３−〔４−〔４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕ブチ
ル〕−７−ニトロ−2,4−（1H,3H）−キナゾリンジオン
31部（88％）を得た；融点188℃（24）。
実施例10 ジクロロメタン520部中の２−〔（エトキシカルボニ
ル）アミノ〕−５−（フエニルメトキシ）安息香酸19.6
部の攪拌された懸濁液にN,N−ジエチルエタンアミン12.
6部を加え、全体を５分間攪拌した。２−クロロ−１−
メチルピリジニウムアイオダイド15.9部を加え、攪拌を
90分間続けた。これにジクロロメタン390部中の４−
〔２−（４−フルオロフエニル）−1,3−ジオキソラン
−２−イル〕−１−ピペリジンエタンアミン18.2部の溶
液を滴下した。添加終了後、攪拌を室温で2.50時間続け
た。反応混合物に水150部を加えた。有機層を分離し、1
0％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、過
し、そして蒸発させた。油状残渣をシリカゲル上で、溶
離剤としてメチルベンゼン及びメタノールの混合物（9
5:5容量部）を用いてねHPLCによって精製した。純粋な
フラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として
〔２−〔〔２−〔４−〔２−（４−フルオロフエニル）
−1,3−ジオキソラン−２−イル〕−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕アミノカルボニル〕−４−（フエニルメト
キシ）フエニル〕カルバミン酸エチル24.7部（67％）を
得た（25）。
ル）アミノ〕−５−（フエニルメトキシ）安息香酸19.6
部の攪拌された懸濁液にN,N−ジエチルエタンアミン12.
6部を加え、全体を５分間攪拌した。２−クロロ−１−
メチルピリジニウムアイオダイド15.9部を加え、攪拌を
90分間続けた。これにジクロロメタン390部中の４−
〔２−（４−フルオロフエニル）−1,3−ジオキソラン
−２−イル〕−１−ピペリジンエタンアミン18.2部の溶
液を滴下した。添加終了後、攪拌を室温で2.50時間続け
た。反応混合物に水150部を加えた。有機層を分離し、1
0％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、過
し、そして蒸発させた。油状残渣をシリカゲル上で、溶
離剤としてメチルベンゼン及びメタノールの混合物（9
5:5容量部）を用いてねHPLCによって精製した。純粋な
フラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として
〔２−〔〔２−〔４−〔２−（４−フルオロフエニル）
−1,3−ジオキソラン−２−イル〕−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕アミノカルボニル〕−４−（フエニルメト
キシ）フエニル〕カルバミン酸エチル24.7部（67％）を
得た（25）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： 残渣として〔２−〔〔〔２−〔４−（４−フルオロベン
ゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−４−（フエニメメトキシ）フエニル〕カルバミ
ン酸エチル（26）。
た次のものを製造した： 残渣として〔２−〔〔〔２−〔４−（４−フルオロベン
ゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−４−（フエニメメトキシ）フエニル〕カルバミ
ン酸エチル（26）。
実施例11 ３−（２−クロロエチル）−2,4−（1H,3H）−キナゾリ
ンジオン22.5部及び硫酸（ｄ＝1.84）368部の攪拌され
た混合物に、温度を水浴で冷却して室温に保持しながら
硝酸（ｄ＝1.5）を滴下した。添加終了あと、室温で攪
拌を３時間続けた。反応混合物を砕水に注いだ。沈澱し
た生成物を水で３回洗浄し、メタノールから結晶させ
た。冷却した際、生成物を別し、乾燥し、３−（２−
クロロエチル）−６−ニトロ−2,4（1H,3H）−キナゾリ
ンジオン25部（100％）を得た；融点251.2℃（27）。
ンジオン22.5部及び硫酸（ｄ＝1.84）368部の攪拌され
た混合物に、温度を水浴で冷却して室温に保持しながら
硝酸（ｄ＝1.5）を滴下した。添加終了あと、室温で攪
拌を３時間続けた。反応混合物を砕水に注いだ。沈澱し
た生成物を水で３回洗浄し、メタノールから結晶させ
た。冷却した際、生成物を別し、乾燥し、３−（２−
クロロエチル）−６−ニトロ−2,4（1H,3H）−キナゾリ
ンジオン25部（100％）を得た；融点251.2℃（27）。
実施例12 ３−（２−クロロエチル）−６−ニトロ−2,4（1H,3H）
−キナゾリンジオン16.2部、４−〔２−（４−フルオロ
フエニル）−1,3−ジオキソラン−２−イル〕ピペリジ
ン15部、炭酸水素ナトリウム10部、ヨウ化カリウム0.1
部及びN,N′−ジメチルホルムアミド135部の混合物を攪
拌し、そして一夜100〜120℃に加熱した。反応混合物を
冷却し、水に注いだ。沈殿化が終了するまで攪拌を続け
た。沈殿物を別し、トリクロロメタンに溶解した。か
くして生じた乳濁液を乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。残渣をアセトニトリルから結晶させ、３−〔２−
〔４−〔２−（４−フルオロフエニル）−1,3−ジオキ
ソラン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−６
−ニトロ−2,4−（1H,3H）−キナゾリンジオン18.6部
（64％）を得た；融点250.9℃（28）。
−キナゾリンジオン16.2部、４−〔２−（４−フルオロ
フエニル）−1,3−ジオキソラン−２−イル〕ピペリジ
ン15部、炭酸水素ナトリウム10部、ヨウ化カリウム0.1
部及びN,N′−ジメチルホルムアミド135部の混合物を攪
拌し、そして一夜100〜120℃に加熱した。反応混合物を
冷却し、水に注いだ。沈殿化が終了するまで攪拌を続け
た。沈殿物を別し、トリクロロメタンに溶解した。か
くして生じた乳濁液を乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。残渣をアセトニトリルから結晶させ、３−〔２−
〔４−〔２−（４−フルオロフエニル）−1,3−ジオキ
ソラン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−６
−ニトロ−2,4−（1H,3H）−キナゾリンジオン18.6部
（64％）を得た；融点250.9℃（28）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−６−ニトロ−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（1:
1）、半分水物；融点213.7℃（29）；及び３−〔２−
〔４−（1H−インドル−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−６−ニトロ−2,4−（1H,3H）−キナゾリ
ンジオン；融点228.2℃（30）。
た次のものを製造した： ３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−６−ニトロ−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（1:
1）、半分水物；融点213.7℃（29）；及び３−〔２−
〔４−（1H−インドル−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−６−ニトロ−2,4−（1H,3H）−キナゾリ
ンジオン；融点228.2℃（30）。
B.目的化合物の製造： 実施例13 ２−（エトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ安
息香酸エチル12.5部及び４−（1H−インドル−３−イ
ル）−１−ピペリジンエタンアミン12部の混合物を油浴
中にて約200℃で且つ窒素雰囲気下で攪拌した。生じた
エタノールを留去した。全体を冷却し、固体生成物をエ
タノール及びアセトニトリルの混合物から結晶させた。
生成物を別し、乾燥し、６−ヒドロキシ−３−〔２−
〔４−（1H−インドル−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−2,4−（1H,3H）−キナゾリンジオン14.5
部（70％）を得た；融点258.2℃（化合物１）。
息香酸エチル12.5部及び４−（1H−インドル−３−イ
ル）−１−ピペリジンエタンアミン12部の混合物を油浴
中にて約200℃で且つ窒素雰囲気下で攪拌した。生じた
エタノールを留去した。全体を冷却し、固体生成物をエ
タノール及びアセトニトリルの混合物から結晶させた。
生成物を別し、乾燥し、６−ヒドロキシ−３−〔２−
〔４−（1H−インドル−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−2,4−（1H,3H）−キナゾリンジオン14.5
部（70％）を得た；融点258.2℃（化合物１）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した； ３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−６−ヒドロキシ−2,4（1H,3H）
−キナゾリンジオン−塩酸塩−水和物；融点275.7℃
（２）；及び ３−〔４−〔４−〔２−（４−フルオロフエニル）−1,
3−ジオキソラン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕ブ
チル〕−７−（フエニルメトキシ）−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン；融点215.5℃（３）。
た次のものを製造した； ３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−６−ヒドロキシ−2,4（1H,3H）
−キナゾリンジオン−塩酸塩−水和物；融点275.7℃
（２）；及び ３−〔４−〔４−〔２−（４−フルオロフエニル）−1,
3−ジオキソラン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕ブ
チル〕−７−（フエニルメトキシ）−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン；融点215.5℃（３）。
実施例14 〔２−〔〔〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−
１−ピペリジニル〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕−４
−（フエニルメトキシ）フエニル〕カルバミン酸エチル
9.3部及び水中の10％水酸化ナトリウム溶液100部の混合
物を油浴中にて100℃で８時間攪拌した。室温で冷却し
た後、沈澱した生成物を別し、乾燥し、メタノール16
部中で沸騰させた。室温に冷却した際、沈澱した生成物
を別し、真空下にて50℃で乾燥し３−〔２−〔４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕−６−（フエニルメトキシ）−2,4−（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン7.05部（83％）を得た（４）。
１−ピペリジニル〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕−４
−（フエニルメトキシ）フエニル〕カルバミン酸エチル
9.3部及び水中の10％水酸化ナトリウム溶液100部の混合
物を油浴中にて100℃で８時間攪拌した。室温で冷却し
た後、沈澱した生成物を別し、乾燥し、メタノール16
部中で沸騰させた。室温に冷却した際、沈澱した生成物
を別し、真空下にて50℃で乾燥し３−〔２−〔４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕−６−（フエニルメトキシ）−2,4−（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン7.05部（83％）を得た（４）。
同様の方法において、または次のものを製造した： ３−〔２−〔４−（４−フルオロフエニル）−1,3−ジ
オキソラン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕
−６−（フエニルメトキシ）−2,4（1H,3H）−キナゾリ
ンジオン（５）。
オキソラン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕
−６−（フエニルメトキシ）−2,4（1H,3H）−キナゾリ
ンジオン（５）。
実施例15 〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕（４
−フルオロフエニル）メタン6.25部及びテトラヒドロフ
ラン135部の攪拌された混合物にテトラヒドロフラン45
部中の２−イソチオシアナト−４−（フエニルメトキ
シ）安息香酸エチル7.5部の溶液を滴下した。添加終了
後、攪拌を室温で４時間、そして還流温度で30分間続け
た。冷却後、生成物を別し、N,N−ジメチルホルムア
ミド及び水の混合物から結晶させた。生成物を別し、
乾燥し、３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）
−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−７−
（フエニルメトキシ）−２−チオキソ−４（1H）−キナ
ゾリン3.8部（29％）を得た;236.0℃（分解）（６）。
−フルオロフエニル）メタン6.25部及びテトラヒドロフ
ラン135部の攪拌された混合物にテトラヒドロフラン45
部中の２−イソチオシアナト−４−（フエニルメトキ
シ）安息香酸エチル7.5部の溶液を滴下した。添加終了
後、攪拌を室温で４時間、そして還流温度で30分間続け
た。冷却後、生成物を別し、N,N−ジメチルホルムア
ミド及び水の混合物から結晶させた。生成物を別し、
乾燥し、３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）
−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−７−
（フエニルメトキシ）−２−チオキソ−４（1H）−キナ
ゾリン3.8部（29％）を得た;236.0℃（分解）（６）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−チオキソ−４（1H）−キナゾリノン−塩酸塩−
水和物（７）。
た次のものを製造した： ３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−チオキソ−４（1H）−キナゾリノン−塩酸塩−
水和物（７）。
実施例16 ３−〔４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕ブチル〕−７−ニトロ−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン30部、酢酸500部及びメタノール中の４
％チオフエン２部の混合物を、木炭に担持させた10％パ
ラジウム触媒５部を用いて、常圧及び室温で水素添加し
た。計算量の水素を吸収した後、触媒をケイソウ土上で
別し、液を蒸発させた。残渣を２−プロパノール80
部、水300部及び水酸化アンモニウム100部中で攪拌し
た。水相をデカンテーションし、残渣をアセトニトリル
から結晶させた。生成物を別し、乾燥し、７−アミノ
−３−〔４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−
ピペリジニル〕ブチル〕−2,4（1H,3H）−キナゾリンジ
オン27部（96％）を得た；融点213.0℃（８）。
ペリジニル〕ブチル〕−７−ニトロ−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン30部、酢酸500部及びメタノール中の４
％チオフエン２部の混合物を、木炭に担持させた10％パ
ラジウム触媒５部を用いて、常圧及び室温で水素添加し
た。計算量の水素を吸収した後、触媒をケイソウ土上で
別し、液を蒸発させた。残渣を２−プロパノール80
部、水300部及び水酸化アンモニウム100部中で攪拌し
た。水相をデカンテーションし、残渣をアセトニトリル
から結晶させた。生成物を別し、乾燥し、７−アミノ
−３−〔４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−
ピペリジニル〕ブチル〕−2,4（1H,3H）−キナゾリンジ
オン27部（96％）を得た；融点213.0℃（８）。
同様の方法において、また次のものを製造した： ７−アミノ−３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−
２−チオキソ−４（1H）−キナゾリノン；融点262.6℃
（９）。
ル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−
２−チオキソ−４（1H）−キナゾリノン；融点262.6℃
（９）。
残渣として７−アミノ−３−〔２−〔４−〔２−（４−
フルオロフエニル）−1,3−ジオキソラン−２−イル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−２−
チオキサン−４（1H）−キナゾリノンアセテート（1:
1）（10）； ７−アミノ−３−〔４−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル〕ブチル−2,3−ジヒドロ−２
−チオキソ−４（1H）キナゾリノン；融点194.8℃（1
1）； ７−アミノ−３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン；融点266.3℃（12）;6−アミノ−３−
〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン；
融点258.6℃（13）；及び ６−アミノ−３−〔２−〔４−（1H−インドル−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン；融点277.0℃（14）。
フルオロフエニル）−1,3−ジオキソラン−２−イル〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−２−
チオキサン−４（1H）−キナゾリノンアセテート（1:
1）（10）； ７−アミノ−３−〔４−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル〕ブチル−2,3−ジヒドロ−２
−チオキソ−４（1H）キナゾリノン；融点194.8℃（1
1）； ７−アミノ−３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン；融点266.3℃（12）;6−アミノ−３−
〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン；
融点258.6℃（13）；及び ６−アミノ−３−〔２−〔４−（1H−インドル−３−イ
ル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン；融点277.0℃（14）。
実施例17 ３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−６−ニトロ−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン1.2部、メタノール中の４％チオフエン
溶液0.5部及び酢酸100部の混合物を、木炭に但持させた
５％白金触媒１部を用いて、常圧及び室温で水素添加し
た。計算量の水素を吸収した後、触媒を別し、液に
無水酢酸10部を加えた。全体を３時間攪拌し且つ還流さ
せた。蒸発後、残渣に水を加え、全体をアンモニアで処
理した。沈澱した生成物を別し、エタノールで処理し
た。沈澱した生成物を別し、エタノール中で（Ｚ）−
２−ブテンジオエート塩に転化した。後者から、塩を−
５℃で結晶させた。生成物を別し、乾燥し、Ｎ−〔３
−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペ
リジニル〕エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジ
オキソ−６−キナゾリニル〕アセトアミド（Ｚ）−２−
ブテンジオエート（1:1）−水和物0.4部（32％）を得
た；融点170.7℃（15）。
ペリジニル〕エチル〕−６−ニトロ−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン1.2部、メタノール中の４％チオフエン
溶液0.5部及び酢酸100部の混合物を、木炭に但持させた
５％白金触媒１部を用いて、常圧及び室温で水素添加し
た。計算量の水素を吸収した後、触媒を別し、液に
無水酢酸10部を加えた。全体を３時間攪拌し且つ還流さ
せた。蒸発後、残渣に水を加え、全体をアンモニアで処
理した。沈澱した生成物を別し、エタノールで処理し
た。沈澱した生成物を別し、エタノール中で（Ｚ）−
２−ブテンジオエート塩に転化した。後者から、塩を−
５℃で結晶させた。生成物を別し、乾燥し、Ｎ−〔３
−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペ
リジニル〕エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジ
オキソ−６−キナゾリニル〕アセトアミド（Ｚ）−２−
ブテンジオエート（1:1）−水和物0.4部（32％）を得
た；融点170.7℃（15）。
実施例18 ３−〔２−〔４−〔２−（４−フルオロフエニル）−1,
3−ジオキソラン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕エ
チル〕−６−（フエニルメトキシ）−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン19.25部及び２−メトキシエタノール525
部の混合物を、木炭に但持させた10％パラジウム触媒７
部を用いて、常圧及び室温で水素添加した。計算量の水
素を吸収した後、触媒を別し、液を蒸発させた。残
渣を沸騰メタノール中で攪拌した。冷却した後、生成物
を別し、最初の粗製のフラクション8.6部を得た。
液を蒸発させ、第二の粗製のフラクション7.1部を得
た。合わせた粗製のフラクション（それぞれ8.6部及び
7.1部）を沸騰メタノール中で攪拌した。沈澱した生成
物を室温で別し、メタノールで洗浄し、乾燥し、３−
〔２−〔４−〔２−（４−フルオロフエニル）1,3−ジ
オキソラン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕
−６−ヒドロキシ−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン1
3.8部を得た；融点245.8℃（16）。
3−ジオキソラン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕エ
チル〕−６−（フエニルメトキシ）−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン19.25部及び２−メトキシエタノール525
部の混合物を、木炭に但持させた10％パラジウム触媒７
部を用いて、常圧及び室温で水素添加した。計算量の水
素を吸収した後、触媒を別し、液を蒸発させた。残
渣を沸騰メタノール中で攪拌した。冷却した後、生成物
を別し、最初の粗製のフラクション8.6部を得た。
液を蒸発させ、第二の粗製のフラクション7.1部を得
た。合わせた粗製のフラクション（それぞれ8.6部及び
7.1部）を沸騰メタノール中で攪拌した。沈澱した生成
物を室温で別し、メタノールで洗浄し、乾燥し、３−
〔２−〔４−〔２−（４−フルオロフエニル）1,3−ジ
オキソラン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕
−６−ヒドロキシ−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン1
3.8部を得た；融点245.8℃（16）。
同様の方法において、また次のものを製造した： ３−〔４−〔４−〔２−（４−フルオロフエニル）−1,
3−ジオキソラン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕ブ
チル〕−７−ヒドロキシ−2,4（1H,3H）−キナゾリンジ
オン（17）。
3−ジオキソラン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕ブ
チル〕−７−ヒドロキシ−2,4（1H,3H）−キナゾリンジ
オン（17）。
実施例19 ７−アミノ−３−〔４−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン5.8部、酢酸100部及び無水酢酸2.5部の
混合物を還流温度で攪拌した。反応混合物を蒸発させ
た。残渣を水及び水酸化アンモニウム中で攪拌した。生
成物を別し、水で洗浄し、エタノール中で沸騰させ
た。冷却後、生成物を別し、2,2′−オキシビスプロ
パンで洗浄し、乾燥し、Ｎ−〔３−〔４−〔４−（４−
フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−
1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−７−キナゾリ
ニル〕アセトアミド6.3部（100％）を得た；融点273.1
℃（18）。
ル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン5.8部、酢酸100部及び無水酢酸2.5部の
混合物を還流温度で攪拌した。反応混合物を蒸発させ
た。残渣を水及び水酸化アンモニウム中で攪拌した。生
成物を別し、水で洗浄し、エタノール中で沸騰させ
た。冷却後、生成物を別し、2,2′−オキシビスプロ
パンで洗浄し、乾燥し、Ｎ−〔３−〔４−〔４−（４−
フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−
1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−７−キナゾリ
ニル〕アセトアミド6.3部（100％）を得た；融点273.1
℃（18）。
同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−〔３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−
１−ピペリジニル〕エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ
−４−オキソ−２−チオキソ−７−キナゾリニル〕アセ
トアミド；融点246.9℃（19）； Ｎ−〔３−〔２−〔４−〔２−（４−フルオロフエニ
ル）1,3−ジオキサン−２−イル〕−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−オキソ−
２−チオキソ−７−キナゾリニル〕アセトアミド−水和
物；融点240.7℃（20）； Ｎ−〔３−〔４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−
１−ピペリジニル〕ブチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ
−４−オキソ−２−チオキソ−７−キナゾリニル〕アセ
トアミド；融点246.8℃（21）；及びＮ−〔３−〔２−
〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−
７−キナゾリニル〕アセトアミド；融点284.4℃（2
2）。
１−ピペリジニル〕エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ
−４−オキソ−２−チオキソ−７−キナゾリニル〕アセ
トアミド；融点246.9℃（19）； Ｎ−〔３−〔２−〔４−〔２−（４−フルオロフエニ
ル）1,3−ジオキサン−２−イル〕−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−オキソ−
２−チオキソ−７−キナゾリニル〕アセトアミド−水和
物；融点240.7℃（20）； Ｎ−〔３−〔４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−
１−ピペリジニル〕ブチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ
−４−オキソ−２−チオキソ−７−キナゾリニル〕アセ
トアミド；融点246.8℃（21）；及びＮ−〔３−〔２−
〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−
７−キナゾリニル〕アセトアミド；融点284.4℃（2
2）。
実施例20 ３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−６−ヒドロキシ−2,4（1H,3H）
−キナゾリンジオン4.11部及び炭酸水素エチルによる無
水デカノン酸10部の混合物を120℃で３時間攪拌した。
攪拌を100℃で一夜続けた。冷却後、水を加え、全体を
アンモニアで処理した。生成物をジクロロメタンで抽出
した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタン及び
メタノールの混合物（95:5容量部）を用いてカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。純粋なフラクション
を捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノー
ルから結晶させた。生成物を別し、乾燥し、３−〔２
−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ
−６−キナゾリニルデカノエート2.8部（90％）を得
た；融点169.0℃（23）。
ペリジニル〕エチル〕−６−ヒドロキシ−2,4（1H,3H）
−キナゾリンジオン4.11部及び炭酸水素エチルによる無
水デカノン酸10部の混合物を120℃で３時間攪拌した。
攪拌を100℃で一夜続けた。冷却後、水を加え、全体を
アンモニアで処理した。生成物をジクロロメタンで抽出
した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタン及び
メタノールの混合物（95:5容量部）を用いてカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。純粋なフラクション
を捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノー
ルから結晶させた。生成物を別し、乾燥し、３−〔２
−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ
−６−キナゾリニルデカノエート2.8部（90％）を得
た；融点169.0℃（23）。
同様の方法において、また次のものを製造した： ３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−
ジオキソ−６−キナゾリノールアセテート（エステ
ル）；融点228.8℃（24）。
ペリジニル〕エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−
ジオキソ−６−キナゾリノールアセテート（エステ
ル）；融点228.8℃（24）。
実施例21 メタノール40部中の３−〔２−〔４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒ
ドロ−６−ジヒドロキン−２−チオキソ−４（1H）−キ
ナゾリノン−塩酸塩2.3部の攪拌された溶液にpH値が７
になるまで、1N水酸化ナトリウム溶液を加えた。水素化
ホウ素ナトリウム0.37部を加えた。反応混合物を水に注
いだ。全体をギ酸でpH値が２になるまで酸性にした。室
温で30分攪拌した後、混合物を水酸化アンモニウムで処
理した（油状沈澱物を生じた）。トリクロロメタンを加
えた。１時間後、油状沈澱物が溶解した。有機層を分離
し、水で洗浄し、その際、沈澱物を生じた（＝沈澱物
Ｉ）。有機層を再び水で洗浄し、乾燥し、過し、そし
て蒸発させた（＝残渣Ｉ）。沈澱物Ｉ及び残渣Ｉをシリ
カゲル上で、溶離剤としてまずトリクロロメタン及びメ
タノールの混合物（90:10容量部）、次にトリクロロメ
タン及びメタノールの混合物（80:20容量部）を用い
て、カラムクロマトグラフイーによって精製した。第二
フラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２
−プロパノン20部及び2,2′−オキシビスプロパン17.5
部中で沸騰させた。生成物を別し、100℃で乾燥し、
３−〔２−〔４−〔（４−フルオロフエニル）ヒドロキ
シメチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２−チオキソ−４（1H）−キナ
ゾリノン0.6部（28.5％）を得た；融点218.0℃（25）。
ンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒ
ドロ−６−ジヒドロキン−２−チオキソ−４（1H）−キ
ナゾリノン−塩酸塩2.3部の攪拌された溶液にpH値が７
になるまで、1N水酸化ナトリウム溶液を加えた。水素化
ホウ素ナトリウム0.37部を加えた。反応混合物を水に注
いだ。全体をギ酸でpH値が２になるまで酸性にした。室
温で30分攪拌した後、混合物を水酸化アンモニウムで処
理した（油状沈澱物を生じた）。トリクロロメタンを加
えた。１時間後、油状沈澱物が溶解した。有機層を分離
し、水で洗浄し、その際、沈澱物を生じた（＝沈澱物
Ｉ）。有機層を再び水で洗浄し、乾燥し、過し、そし
て蒸発させた（＝残渣Ｉ）。沈澱物Ｉ及び残渣Ｉをシリ
カゲル上で、溶離剤としてまずトリクロロメタン及びメ
タノールの混合物（90:10容量部）、次にトリクロロメ
タン及びメタノールの混合物（80:20容量部）を用い
て、カラムクロマトグラフイーによって精製した。第二
フラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２
−プロパノン20部及び2,2′−オキシビスプロパン17.5
部中で沸騰させた。生成物を別し、100℃で乾燥し、
３−〔２−〔４−〔（４−フルオロフエニル）ヒドロキ
シメチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２−チオキソ−４（1H）−キナ
ゾリノン0.6部（28.5％）を得た；融点218.0℃（25）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ３−〔２−〔４−〔（４−フルオロフエニル）ヒドロキ
シメチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−６−ヒドロ
キシ−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン；融点150.1℃
（26）。
た次のものを製造した： ３−〔２−〔４−〔（４−フルオロフエニル）ヒドロキ
シメチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−６−ヒドロ
キシ−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン；融点150.1℃
（26）。
実施例22 ３−〔４−〔４−〔２−（４−フルオロフエニル）−1,
3−ジオキソラン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕ブ
チル〕−７−ヒドロキシ−2,4（1H,3H）−キナゾリンジ
オン1.9部、6N塩酸溶液10部及びエタノール20部の混合
物を還流温度で４時間攪拌した。塩基をアンモニアで遊
離させた。生成物を別し、シリカゲル上で、溶離剤と
してトリクロロメタン及びメタノールの混合物（90:10
容量部）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって
精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発
させ、３−〔４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−
１−ピペリジニル〕ブチル〕−７−ヒドロキシ−2,4（1
H,3H）−キナゾリンジオン0.5部（28％）を得た；融点2
07.9℃（27）。
3−ジオキソラン−２−イル〕−１−ピペリジニル〕ブ
チル〕−７−ヒドロキシ−2,4（1H,3H）−キナゾリンジ
オン1.9部、6N塩酸溶液10部及びエタノール20部の混合
物を還流温度で４時間攪拌した。塩基をアンモニアで遊
離させた。生成物を別し、シリカゲル上で、溶離剤と
してトリクロロメタン及びメタノールの混合物（90:10
容量部）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって
精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発
させ、３−〔４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−
１−ピペリジニル〕ブチル〕−７−ヒドロキシ−2,4（1
H,3H）−キナゾリンジオン0.5部（28％）を得た；融点2
07.9℃（27）。
実施例23 1N酢酸溶液50部中の７−アミノ−３−〔２−〔４−（４
−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル〕
−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン0.205部の攪拌し且
つ冷却された（５℃）溶液に、水２部中の亜硝酸ナトリ
ウム0.1725部の溶液を加えた。全体を５℃で20分間攪拌
した。水２部中のナトリウムアジド0.1625部の溶液を加
え、攪拌を真空下にて５℃で20分間続けた。10N水酸化
ナトリウム溶液5.5部を加え、その際、生成物が固化し
た。生成物を別し、アセトニトリルから結晶させた。
生成物を別し、乾燥し、７−アジド−３−〔２−〔４
−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エ
チル〕−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン0.120部（55
％）を得た；融点193.7℃（28）。
−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル〕
−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン0.205部の攪拌し且
つ冷却された（５℃）溶液に、水２部中の亜硝酸ナトリ
ウム0.1725部の溶液を加えた。全体を５℃で20分間攪拌
した。水２部中のナトリウムアジド0.1625部の溶液を加
え、攪拌を真空下にて５℃で20分間続けた。10N水酸化
ナトリウム溶液5.5部を加え、その際、生成物が固化し
た。生成物を別し、アセトニトリルから結晶させた。
生成物を別し、乾燥し、７−アジド−３−〔２−〔４
−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エ
チル〕−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン0.120部（55
％）を得た；融点193.7℃（28）。
同様の方法において、また次のものを製造した： ６−アジド−３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン；融点245.8℃（29）。
ル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリンジオン；融点245.8℃（29）。
実施例24 メタノール160部中の７−アミノ−３−〔２−〔４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン0.205部の攪拌さ
れた溶液に1M酢酸ナトリウム溶液（pH＝5.6）150部を加
えた。全体を過し、液をまず水10部のヨウ化ナトリ
ウム0.150部の溶液、そして水10部中のＮ−クロロ−４
−メチルベンゼメスルホンアミド、ナトリウム塩三水和
物0.282部の溶液に加えた。室温で10分間攪拌した後、
水10部中のピロ亜硫酸ナトリウム0.380部の溶液を加え
た。混合物のpH値を10N水酸化ナトリウム溶液で９〜10
に調節した。生成物をジクロロメタン65部で３回及びト
リクロロメタン75部で３回抽出した。合液した有機層を
乾燥し、そして蒸発させた。残渣をアセトニトリル16部
に採り入れた。全体を蒸発乾固させ、７−アミノ−３−
〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−８−ヨード−2,4（1H,3H）−キナゾ
リンジオン0.220部（82％）を得た；融点209.1℃（3
0）。
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン0.205部の攪拌さ
れた溶液に1M酢酸ナトリウム溶液（pH＝5.6）150部を加
えた。全体を過し、液をまず水10部のヨウ化ナトリ
ウム0.150部の溶液、そして水10部中のＮ−クロロ−４
−メチルベンゼメスルホンアミド、ナトリウム塩三水和
物0.282部の溶液に加えた。室温で10分間攪拌した後、
水10部中のピロ亜硫酸ナトリウム0.380部の溶液を加え
た。混合物のpH値を10N水酸化ナトリウム溶液で９〜10
に調節した。生成物をジクロロメタン65部で３回及びト
リクロロメタン75部で３回抽出した。合液した有機層を
乾燥し、そして蒸発させた。残渣をアセトニトリル16部
に採り入れた。全体を蒸発乾固させ、７−アミノ−３−
〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−８−ヨード−2,4（1H,3H）−キナゾ
リンジオン0.220部（82％）を得た；融点209.1℃（3
0）。
実施例25 ７−アミノ−３−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリイジオン二塩酸塩4.85部、酢酸カリウム４部、２
−メトキシエタノール300部、メタノール中の４％チオ
フエン溶液１部及びポリ（オキシメチレン４部の混合物
を、木炭に但持させた５％パラジウム触媒２部を用い
て、常圧及び60℃で水素添加した。計算量の水素を吸収
した後（約８日間）、反応混合物をN,N−ジメチルアセ
トアミド270部で希釈し、そして100℃に加熱した。触媒
をケイソウ土上で別した。液を攪拌し、冷却し、水
100部を加えた。沈澱した生成物を別し、水で洗浄
し、そして２−プロパノン中で攪拌した。生成物を別
し、乾燥し、７−（ジメチルアミノ）−３−〔２−〔４
−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エ
チル〕−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン2.3部（52
％）を得た；融点300℃（31）。
ル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,4（1H,3H）−キ
ナゾリイジオン二塩酸塩4.85部、酢酸カリウム４部、２
−メトキシエタノール300部、メタノール中の４％チオ
フエン溶液１部及びポリ（オキシメチレン４部の混合物
を、木炭に但持させた５％パラジウム触媒２部を用い
て、常圧及び60℃で水素添加した。計算量の水素を吸収
した後（約８日間）、反応混合物をN,N−ジメチルアセ
トアミド270部で希釈し、そして100℃に加熱した。触媒
をケイソウ土上で別した。液を攪拌し、冷却し、水
100部を加えた。沈澱した生成物を別し、水で洗浄
し、そして２−プロパノン中で攪拌した。生成物を別
し、乾燥し、７−（ジメチルアミノ）−３−〔２−〔４
−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕エ
チル〕−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン2.3部（52
％）を得た；融点300℃（31）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/14 ２１１ (72)発明者 アルベルトウス・ヘンドリクス・マリア・ テレジア・フアン・ヘールトウム ベルギー国ビー‐2350‐フオセラール・ア ルベルトストラート 10 (56)参考文献 特開 昭55−105679（ＪＰ，Ａ) Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏ ｓ．，12〔６〕，（1984），Ｐ．772−781
Claims (16)
- 【請求項１】式 式中、Ｒは水素またはＣ１〜６アルキルであり； R1はヒドロキシ、Ｃ１〜10アルキルカルボニルオキシ、
アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
Ｃ１〜10アルキルカルボニルアミノ、フエニルメトキシ
またはアジド基であり； R2は水素またはハロであり； Y1及びY2は各々独立して、ＯまたはＳであり； AlkはＣ１〜６アルカンジイル基であり； Ｑは1H−インドル−３−イルまたは式 −Ｘ−Ar （ａ） の基であり、但し、Arはアリールであり； そしてＸはＣ＝O;CHOH;CH−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ra;
CH2；Ｃ（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）2； Ｃ＝NOH及びＣ＝Ｎ−NH2からなる群より選ばれる２
価の基であり、 該Raは水素またはＣ１〜６アルキルであり、そして該ｑ
は整数２または３であり;Arの定義に用いた如きアリー
ルは随時３個までのハロ−、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ
１〜６アルキルオキシ−、トリフルオロメチルもしくは
アミノ基で置換されていてもよいフエニル、チエニルま
たはピリジニルである、 を有する化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加
塩。 - 【請求項２】R1がヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ
またはアジドであり、R2及びＲが双方水素であり、そし
てＱが−CO−Arである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - 【請求項３】Arがハロフエニルである特許請求の範囲第
２項記載の化合物。 - 【請求項４】化合物が３−［２−［４−（４−フルオロ
ベンゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］−６−ヒド
ロキシ−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオンである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】化合物が７−アミノ−３−［４−（４−フ
ルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］ブチル−2,4
（1H,3H）−キナゾリンジオンである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 - 【請求項６】化合物が７−アジド−３−［２−［４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エチ
ル］−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオンである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項７】不活性担体及び活性成分として式 式中、Ｒは水素またはＣ１〜６アルキルであり； R1はヒドロキシ、Ｃ１〜10アルキルカルボニルオキシ、
アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
Ｃ１〜10アルキルカルボニルアミノ、フエニルメトキシ
またはアジド基であり； R2は水素またはハロであり； Y1及びY2は各々独立して、ＯまたはＳであり； AlkはＣ１〜６アルカンジイル基であり； Ｑは1H−インドル−３−イルまたは式 −Ｘ−Ar （ａ） の基であり、但し、Arはアリールであり； そしてＸはＣ＝O;CHOH;CH−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ra;
CH2；Ｃ（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）2； Ｃ＝NOH及びＣ＝Ｎ−NH2からなる群より選ばれる２
価の基であり、 該Raは水素またはＣ１〜６のアルキルであり、そして該
ｑは整数２または３であり;Arの定義に用いた如きアリ
ールは随時３個までのハロ−、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ
１〜６アルキルオキシ−、トリフルオロメチルもしくは
アミノ基で置換されていてもよいフエニル、チエニルま
たはピリジニルである、 を有する化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加
塩のセロトニン−拮抗的有効量からなるセロトニン拮抗
組成物。 - 【請求項８】R1がヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ
またはアジドであり、R2及びＲが双方水素であり、そし
てＱが−CO−Arである特許請求の範囲第７項記載のセロ
トニン−拮抗組成物。 - 【請求項９】Arがハロフエニルである特許請求の範囲第
８項記載のセロトニン−拮抗組成物。 - 【請求項１０】化合物が３−［２−［４−（４−フルオ
ロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］−６−ヒ
ドロキシ−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオンである特許
請求の範囲第７項記載のセロトニン−拮抗組成物。 - 【請求項１１】化合物が７−アミノ−３−［４−（４−
フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］ブチル−2,
4（1H,3H）−キナゾリンジオンである特許請求の範囲第
７項記載のセロトニン−拮抗組成物。 - 【請求項１２】化合物が７−アジド−３−［２−［４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エチ
ル］−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオンである特許請求
の範囲第７項記載のセロトニン−拮抗組成物。 - 【請求項１３】式 式中、Ｒは水素またはＣ１〜６アルキルであり； R1はヒドロキシ、Ｃ１〜10アルキルカルボニルオキシ、
アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
Ｃ１〜10アルキルカルボニルアミノ、フエニルメトキシ
またはアジド基であり； R2は水素またはハロであり； Y1及びY2は各々独立して、ＯまたはＳであり； AlkはＣ１〜６アルカンジイル基であり； Ｑは1H−インドル−３−イルまたは式 −Ｘ−Ar （ａ） の基であり、但し、Arはアリールであり； そしてＸはＣ＝O;CHOH;CH−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ra;
CH2；Ｃ（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）2； Ｃ＝NOH及びＣ＝Ｎ−NH2からなる群よりえらばれる
２価の基であり、 該Raは水素またはＣ１〜６アルキルであり、そして該ｑ
は整数２または３であり;Arの定義に用いた如きアリー
ルは随時３個までのハロ−、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ
１〜６アルキルオキシ−、トリフルオロメチルもしくは
アミノ基で置換されていてもよいフエニル、チエニルま
たはピリジニルである、 を有する化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加
塩を製造するにあたり、 式 のピペリジンを反応に不活性な溶媒中で式 式中、Ｗはハロまたはスルホニルオキシ基を表わす、 の反応性エステルと反応させて式（Ｉ）の化合物を製造
するか、そして必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を適当
な酸で処理して、治療的に活性な無毒性の酸付加塩に転
化するか、或いは逆に、酸付加塩を、アルカリによって
遊離塩基に転化し；そして／またはその立体化学的異性
体型を製造する ことを特徴とする上記式（Ｉ）の化合物または製薬学的
に許容し得る酸付加塩の製造方法。 - 【請求項１４】式 式中、Ｒは水素またはＣ１〜６アルキルであり； R1はヒドロキシ、Ｃ１〜10アルキルカルボニルオキシ、
アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
Ｃ１〜10アルキルカルボニルアミノ、フエニルメトキシ
またはアジド基であり； R2は水素またはハロであり； Y1及びY2は各々独立して、ＯまたはＳであり； AlkはＣ１〜６アルカンジイル基であり； Ｑは1H−インドル−３−イルまたは式 −Ｘ−Ar （ａ） の基であり、但し、Arはアリールであり； そしてＸはＣ＝O;CHOH;CH−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ra;
CH2；Ｃ（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）2； Ｃ＝NOH及びＣ＝Ｎ−NH2からなる群より選ばれる２
価の基であり、 該Raは水素またはＣ１〜６アルキルであり、そして該ｑ
は整数２または３であり;Arの定義に用いた如きアリー
ルは随時３個までのハロ−、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ
１〜６アルキルオキシ−、トリフルオロメチルもしくは
アミノ基で置換されていてもよいフエニル、チエニルま
たはピリジニルである、 を有する化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加
塩を製造するにあたり、 式 式中、R6及びR6-aは、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ
並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノを表わ
す、 の中間体を随時反応に不活性な溶媒中で式 Ｄ−NH2 （Ｖ） 式中、Ｄは式 の基を表わす、 のアミンによって環形成させ、その際、式（IV）と
（Ｖ）の化合物との反応中に、中間的に生成する式 のアミドを単離し、次に環形成させることによって式
（Ｉ）の化合物を製造するか、そして必要に応じて、式
（Ｉ）の化合物を適当な酸で処理して、治療的に活性な
無毒性の酸付加塩に転化するか、或いは逆に、酸付加塩
を、アルカリによって遊離塩基に転化し；そして／また
はその立体化学的異性体型を製造する ことを特徴とする上記式（Ｉ）の化合物または製薬学的
に許容し得る酸付加塩の製造方法。 - 【請求項１５】式 式中、Ｒは水素またはＣ１〜６アルキルであり； R1はヒドロキシ、Ｃ１〜10アルキルカルボニルオキシ、
アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
Ｃ１〜10アルキルカルボニルアミノ、フエニルメトキシ
またはアジド基であり； R2は水素またはハロであり； Y1及びY2は各々独立して、ＯまたはＳであり； AlkはＣ１〜６アルカンジイル基であり； Ｑは1H−インドル−３−イルまたは式 −Ｘ−Ar （ａ） の基であり、但し、Arはアリールであり； そしてＸはＣ＝O;CHOH;CH−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ra;
CH2；Ｃ（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）2； Ｃ＝NOH及びＣ＝Ｎ−NH2からなる群より選ばれる２
価の基であり、 該Raは水素またはＣ１〜６のアルキルであり、そして該
ｑは整数２または３であり、;Arの定義に用いた如きア
リールは随時３個までのハロ−、Ｃ１〜６アルキル−、
Ｃ１〜６アルキルオキシ−、トリフルオロメチルもしく
はアミノ基で置換されていてもよいフエニル、チエニル
またはピリジニルである、 を有する化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加
塩を製造するにあたり、 式（VII） 式中、R6-aはＣ１〜６アルキルオキシ、アミノ並びにモ
ノ−及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノを表わす、 のイソシアネートまたはイソチオシアネートを随時反応
に不活性な溶媒中で式（Ｖ） Ｄ−NH2 （Ｖ） 式中、Ｄは式 の基を表わす、 のアミンによって環形成させて式（Ｉ）の化合物を製造
するか、そして必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を適当
な酸で処理して、治療的に活性な無毒性の酸付加塩に転
化するか、或いは逆に、酸付加塩を、アルカリによって
遊離塩基に転化し；そして／またはその立体化学的異性
体型を製造する ことを特徴とする上記式（Ｉ）の化合物または製薬学的
に許容し得る酸付加塩の製造方法。 - 【請求項１６】式 式中、Ｒは水素またはＣ１〜６アルキルであり； R1はヒドロキシ、Ｃ１〜10アルキルカルボニルオキシ、
アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
Ｃ１〜10アルキルカルボニルアミノ、フエニルメトキシ
またはアジド基であり； R2は水素またはハロであり； Y1及びY2は各々独立して、ＯまたはＳであり； AlkはＣ１〜６アルカンジイル基であり； Ｑは1H−インドル−３−イルまたは式 −Ｘ−Ar （ａ） の基であり、但し、Arはアリールであり； そしてＸはＣ＝O;CHOH;CH−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ra;
CH2；Ｃ（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）2； Ｃ＝NOH及びＣ＝Ｎ−NH2からなる群より選ばれる２
価の基であり、 該Raは水素またはＣ１〜６アルキルであり、そして該ｑ
は整数２または３であり;Arの定義に用いた如きアリー
ルは随時３個までのハロ−、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ
１〜６アルキルオキシ−、トリフルオロメチルもしくは
アミノ基で置換されていてもよいフエニル、チエニルま
たはピリジニルである、 を有する化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加
塩を製造するにあたり、 式 の含ニトロ化合物を還元し、かくして式 式中、Ｄは式 の基を表わす、 の化合物を製造するか、そして必要に応じて、式（Ｉ）
の化合物を適当な酸で処理して、治療的に活性な無毒性
の酸付加塩に転化するか、或いは逆に、酸付加塩を、ア
ルカリによって遊離塩基に転化し；そして／またはその
立体化学的異性体型を製造する ことを特徴とする上記式（Ｉ）の化合物または製薬学的
に許容し得る酸付加塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67842284A | 1984-12-05 | 1984-12-05 | |
| US678422 | 1984-12-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61148175A JPS61148175A (ja) | 1986-07-05 |
| JPH0745492B2 true JPH0745492B2 (ja) | 1995-05-17 |
Family
ID=24722718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60271704A Expired - Lifetime JPH0745492B2 (ja) | 1984-12-05 | 1985-12-04 | ヒドロキシもしくはアミノ置換（ピペリジニルアルキル）キナゾリン類 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0184258B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0745492B2 (ja) |
| AT (1) | ATE75741T1 (ja) |
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