PT87939B - Processo para a preparacao de 2-(heterociclilalquil)imidazopiridinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 87 939
REQUERENTE: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., belga, industrial e comercial, com sede em Turnhoutseweg 30 ,
B-2340 Beerse.Bélgica.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2-(HETER0CICLILALQUIL) IMIDAZOPIRIDINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM
INVENTORES: Frans Eduard Janssens, François Maria Sommen, Joseph Leo Ghislanus Torremans e Gaston Stanislas Marcella Diels.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Grã-Bretanha em 10 de Julho de 1987, sob o ne. 87.16.313.
INPI. MOO. 113 R F 18732
Descrição referente ã patente de invenção de JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., belga, industrial e co-, mercial, com sede em Turnhoutse-. weg 30, B-2340 Beerse, Bélgica, · (inventores: Frans Eduard Jans- ! sens, François Maria Sommen, Jo-! seph Leo Ghislanus Torremans e ί Gaston Stanislas Marcella Diels,| residentes na Bélgica), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE
2-(HETEROCICLILALQUIL)IMIDAZOPIRIDINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMA- ;
CfíUTICAS QUE AS CONTÊM. !
DESCRIÇÃO
Antecedentes da invenção:
No Pedido Publicado de Patente Euro peia n9. 123 962 e no Journal of Heterocuclic Chemistry, 24 , 31-37 descreve-se um certo número de derivados de 2-heterociclilme til-l-alcoxietilbenzimidazole como compostos possuindo actividade antihistamínica.
Descreve-se um certo número de 2-he terociclilmetil-l-benzilimidazo/4,5-b/- e imidazo/4,5-c/piridinas em Liebigs Ann. Chem. 7 47 , 158-171 (1971) como compostos pos; suindo propriedades de redução da inflamação.
No J. Heterocyclic Chem. 20, 1339 (1983) descreve-se a preparação do composto 3- (metilfenil)-2-//4-metil-l-piperazinil)metil/-3H-imidazol/4,5-b/piridina.
A Patente Belga n9 . 667 333 ensina por outro lado que os 2-(piperazinilalquil)-1-substituidos benzi, midazõis possuem propriedades antihipertensivas e anti-alérgicas
Descrição da invenção:
A presente invenção refere-se a um processo de tratamento de animais de sangue quente sofrendo de doenças alérgicas, compreendendo o referido processo uma adminis^ tração sistémica aos referidos animais de sangue quente de uma quantidade anti-alérgica eficaz do composto com a fórmula
ou dos seus sais de adiçao de ãcido ou de uma sua forma estereoquímicamente isomérica, farmaceuticamente aceitáveis, na qual 1 2 3 4 -A —A -A -A e um radical bivalente com a formula
-N=CH-CB=CH- | (a-1) |
-CK=N-CH=CH- | (a-2) |
-CH=CH-N=CK- | (a-3) |
-CH=CH-CH=N- | (a-4) |
-N=CH-N=CH- | (a-5) |
-CH=N-CH=N- | (a-6) |
nas quais um ou dois átomos de hidrogénio dos referidos radicais (a-1) a (a-6) podem, independentemente uns dos outros, serem subs tituidos por halogéneo, alquiloC-^_g, alquiloxiC^_g, trifluorometilo ou hidroxi, r! é hidrogénio, alquiloC^_^Q, cicloalquiloC^_g, Ar\ alquiloC-^_g substituido com um ou dois radicais Ar\ ou um radical de fórmula -Alk-G-R2, em que
R é hidrogénio, alceniloC9_- opcionalmente substituído
1 2 ° com Ar , alciniloC^_g, Ar ou alquiloC-^_g opcionalmente substituido com Ar\ hidroxi, alquiloxiC^_g, carboxilo, alquiloxiC1_g-
2 carbonilo, Ar -oxicarbonilo ou Ar -alquiloxiC-, carbonilo, e
3 1 b G e 0, S ou NR , sendo o referido R hidrogénio, alquilo2
C1_g, alquilC1_6carbonilo, alquiloxiC1_gCarbonilo ou Ar -alquilo Cl-6'
R é hidrogénio ou alquiloC^_g, m ê 1 a 4, n é 1 a 2,
L é hidrogénio, alquilC^_gCarbonilo, alquilC^_gSulfonilo, alquiloxiC^_g-carbonilo, Ar2-alquiloxiC6carbonilo, Ar2-carboni. lo, Ar2-sulfonilo, cicloalquiloC3_g, alceniloC2_g opcionalmente substituído com Ar2, alquiloC-^^ > um radical com a fórmula ' 4 (b-1)
-Alk-R
-Alk-Y-Ry ι Λ 9
-Alk-Z -C-Z -R -ch9-choh-ch9-0-R (b-2) (b-3), ou (b-4); em que
4-2 2
R e Ar , Het, ciano, isocianato, isotiocianato, Ar -sulfo nilo ou halogéneo;
- - 2
R e hidrogénio, Ar , Het ou alquiloC^_g opcionalmente sube tituído com halogéneo, Ar2 ou Het;
- 2
R é hidrogénio, Ar , Het ou alquiloC-,- opcionalmente subs 2 tituído com halogéneo, Het ou Ar n .8
- 2
R e Ar ou naftalenilo;
.8 hidrogénio, alquiloC^_g, sendo o referido R alquile, -carbonilo ou Ar1-carbonilo;
l6 2 ~
Z e Z sao cada independentemente 0, S, NR ou uma liga9 çao directa; sendo o referido R hidrogénio ou alquiloC-^_g;
X é 0, S ou NrIO; sendo o referido R^ hidrogénio, alquilo ou ciano; sendo cada alquilo independentemente alcanodiilo'1-6'
Het é um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, sendo os referidos heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, desde que não mais de dois oxigénios ou enxofres estejam presentes, sendo o referido anel com 5 ou 6 membros opcionalmente condensado com um anel carbocíclico ou heterocíclico com 5 ou 6 membros também contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, sendo os últimos heteroátoY e 0, S, NR
mos escolhidos no grupo consistido em oxigénio, enxofre e azoto, desde que não mais do que dois oxigénios ou enxofres estejam pre sentes, e quando o referido Het é um sistema de anel bicíclico ele pode ser opcionalmente substituido com até 6 substituintes, e quando o referido Het é um sistema de anel monocíclico ele pode ser opcionalmente substituído com até 4 substituintes, sendo os referidos substituintes de Het escolhidos no grupo consistido num radical bivalente com a fórmula =X; halogéneo; isocianato; isotiocianato; nitro; ciano; trifluorometilo; um radical com a fórmula -A; um radical com a fórmula -Y-A; ou um radical com a - 1 2 formula -Z -C(=X)-Z -A; na qual o referido =X tem independentemente a mesma significação do X previamente definido e A é hidro
- 2 -r génio, Ar ou alquiloC.- sendo opcionalmente substituído com 2 2 b
Ar , alquiloxiC.-, Ar -0, hidroxi, ou alquiloxiC-, _-carbonilo; e
12^° _ 1 Y, Z e Z têm independentemente a mesma significação do Y, Z e
Z previamente definidas; desde que (1) quando no radical -Y-A,
A é hidrogénio, então Y é diferente de uma ligação directa, ou
2 - - 1-9 (ii) quando no radical -Z -C(=X)-Z -A, A e hidrogénio e Z e NR ,
O ou S, então Z e diferente de 0 ou S; preferivelmente a soma dos heteroátomos no Het acima definido seja inferior a 6;
Ar^ é fenilo, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 subs; tituintes cada independentemente escolhido de entre halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, alquiloC-^_g, alquiloxiC1_g, alquiltioC^_g , mercapto, amino, mono- e di- (alqui lC^_g) ami_ no, carboxilo, alquiloxiC1_6carbonilo e alquilC^gCarbonilo; tie nilo; halotienilo; furanilo; furanilo substituido com alquiloC^_ç piridinilo; pirimidinilo; pirazinilo; tiazolilo ou imidazolilo opcionalmente substituído com alquiloC^-g, e
Ar^ é fenilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente escolhido de entre halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, alquiloC^_g , alquiloxiC1-6, alquiltioC1_6, mercapto, amino, mono- e di-(alquilC^g) ami no, carboxilo, alquiloxiC^_gCarbonilo e alquilC-^_gCarbonilo.
Uma caracteristica adicional da presente invenção compreende o facto de a maior parte dos compostos de fórmula (I) serem novos e terem sido especialmente desenvolvi^ dos para serem usados como substâncias activas no processo da pre sente invenção. Estes novos compostos são os compostos de fórmu-
la (I) como acima definidas, com a condição de que quando L for alquilo R^ ser diferente de hidrogénio, 2-metilfenilo, ben zilo, 4-clorobenzilo ou 4-metoxibenzilo.
Como utilizado nas definições anterio res o termo halo ê genérico para fluoro, cloro, bromo e iodò;, o termo alquilo C^_g pretende incluir radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono como, por exemplo, metilo, etilo, 1-metiletilo, 1,1-dime tiletilo, propilo, 2-metilpropilo, butilo, pentilo, hexilo e semelhantes; alquilo C^_^2 pretende incluir radicais alquilo C. ,, como acima definidos, e os seus homólogos superiores contendo 7 a 12 átomos de carbono; o termo cicloalquilo θ ge nêrico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo; o termo alcenilo C2_6 define radicais hidrocarboneto de ca deia linear e ramificada contendo uma dupla ligação e tendo de 2 a 6 átomos de carbono como, por exemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-bute nilo e semelhantes ; alcinilo Co define radicais hidrocarbone J —b — tos de cadeia linear e ramificada contendo uma tripla ligação e tendo de 3 a 6 átomos de carbono como, por exemplo, propargilo,
2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo ou 4-pentinilò;
e quando um alcenilo Cg_g ou alcinilo C3_g θ substituído num heteroátomo, então o átomo de carbono do referido alcenilo ou alcinilo C_. , ligado ao referido heteroatomo é preferivelmente 3” b saturado. Ê óbvio que a parte molecular CmH2m compreende também radicais hidrocarbonetos saturados bivalentes de cadeia linear e ramificada.
Os referidos sais de adição de ãcido como acima mencionados pretendem compreender as formas de sais de adição de ãcido não tóxicas terapeuticamente activas que os compostos de fórmula (I) podem formar. Os últimos podem convenientemente ser obtidos tratando a forma de base com ácidos adequa dos como, por exemplo, ácidos inorgânicos, como ácidos halogenados, por exemplo clorídrico, bromídrico e semelhantes, e ãcido sulfúrico, ãcido nítrico, ãcido fosforico e semelhantes; ou ácidos orgânicos, como, por exemplo, ácidos acético, propanóico, hi droxiacêtico, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanõico, etanodióico,
propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butenodióico, (E)-2-butanediõico, 2-hidroxibutanodióico, 2,3-dihidroxibutanodióico, 2-hidroxi-l, 2,3-propanotricarboxílico, metanossulfónico, etanossulfõni,co, benzenossulfónico, 4-metilbenzenossulfónico, ciclohexanossul fâmico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzõico e ácidos sej melhantes. Alternativamente a forma salina pode ser convertida ί
por tratamento com substâncias alcalinas para a forma de base 1±_ í vre. Os compostos de fórmula (I) contendo protões ácidos podem também ser convertidos para as suas formas salinas de substituição de metal ou amina não-tóxicas terapeuticamente activas por
I tratamento com bases orgânicas ou inorgânicas adequadas.
ΐ 0 termo sal de adição de ãcido compre , ende também as formas de adição de hidratos e solventes que os |í compostos de fórmula (I) podem formar. Exemplos destas formas 'isão, por exemplo, hidratos, alcoolatos e semelhantes.
Pela fórmula (I) é evidente que os compostos desta invenção podem ter vários ãtomos de carbono ass_i métricos na sua estrutura.
As formas isomêricas puras dos compos ijtos de fórmula (I) podem ser separados da mistura por processos ,ide separação convencionais. Preferivelmente, se um estereoisómero específico for desejado, o referido composto será sintetizado por processos estereoselectivos de preparação. Estes processos serão utilizados com vantagem em materiais de partida enantiomericamente puros.
J É evidente que nos compostos de fõrmu
5 6 la (I) em que R , R ou R e Het, o referido Het pode ser insatu rado ou parcialmente ou completamente saturado. Os compostos de fórmula (I) em que Het é um heterociclo que é substituído com um radical hidroxi, mercapto ou amino, podem conter na sua estrutura um sistema tautomérico ceto-enol ou um seu sistema vinílogoso, e em seguida os compostos podem estar presentes nas suas formas ceto bem como na sua forma enol.
Em particular Het é (i) um anel heterociclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído jcontendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos escolhidos no grupo consistin do em oxigénio, enxofre e azoto, com a condição de que não mais de dois oxigénios ou enxofres estejam presentes; ou Het ê (ii) un.
anel heterociclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos escolhido no grupo consis'! tindo em oxigénio, enxofre e azoto, sendo fundido com um anel com cinco ou seis membros opcionalmente substituído através de dois átomos de carbono do anel ou um átomo de carbono do anel e um átomo de azoto do anel, contendo na parte restante do anel fundido apenas átomos de carbono; ou Het é (iii) um anel hetero-l I cíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxíl 'génio, enxofre e azoto, sendo fundido com um anel heterociclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituido através de dois átomos de carbono do anel ou um átomo de carbono do anel e |um átomo de azoto do anel, contendo na parte restante do anel I jl fundido 1 ou 2 heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto; em que Het pode opcionalmente ser sub tituido com até 4 substituintes quando Het é um sistema de anel monocíclico, e em que Het pode opcionalmente ser substituido com atê 5 substituintes quando Het é um sistema de anel bicíclico, sendo os referidos substituintes os mesmos dos anteriormente des^ | critos.
i í I i Em maior pormenor Het é um membro es-J colhido no grupo consistindo em piridinilo que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cada um independentemen te escolhido de halogéneo, amino, mono- e di (alquilo C-,,-) amino, 1 °
Ar -alquil C-^_gamino, nitro, ciano, aminocarbonilo, alquilo C^_g, alquiloxi C^_g, alquiltio Cj_g, alquiloxi C^_gCarbonilo, hidroxi, alquil C^_gCarboniloxi, Ar^-alquilo C^_g e carboxilo; piridinilo xido opcionalmente substituído com nitro; pirimidinilo que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cada um independentemente escolhido no grupo consistindo em halogéneo, am_i ;
no, alquilamino C-^_g, Ar -alquil C^_gamino, hidroxi, alquilo cj__g< alquiloxi C^_g, alquiltio C^_g e Ar^-alquilo ε^_θ; piridazinilo (que é opcionalmente substituido com alquilo C^_g e halogéneo; pi^ razinilo que é opcionalmente substituído com halogéneo, amino ou alquilo C-. ,; tienilo que é opcionalmente substituído com halogê neo ou alquilo Cj_g; furanilo que é opcionalmente substituído com halogéneo ou alquilo pirrolilo que é opcionalmente subs tituido com alquilo Cq_g; tiazolilo que é opcionalmente substi- 7 I
2 tuido com alquilo C^_g, alquiloxi C^_gCarbonilo, Ar ou Ar -al- ι quilo imidazolilo que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cada um independentemente escolhido de al2 quilo Ar -alquilo C^_g e nitro; tetrazolilo que e opcionaJL mente substituido com alquilo 1,3,4-tiadiazolilo que é op-í cionalmente substituido com alquilo C-^_g; 5,6-dihidro-4H-l,3-tiaJ zin-2-ilo que ê opcionalmente substituído com alquilo C^_g,· 4,5-dihidrotiazolilo que é opcionalmente substituído com alquilo ! C^_g,· oxazolilo que é opcionalmente substituido com alquilo C^_gí 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolilo que é opcionalmente substituído!
j com alquilo C^_g; 1,4-dihidro-2,4-dioxo-3 (2H) -pirimidinilo opcio j nalmente substituido com alquilo C^_g,· 4,5-dihidro-4-oxopirimidi_ ,nilo opcionalmente substituído com até 3 substituintes escolhi2 dos de alquilo C-^g, amino, alquil C^_g aminocarbonilamino, Ar -aminocarbonilamino, Ar^-alquil C^_g-amino e alquil C^_gamino;
! 2-oxo-3-oxazolidinilo; indolilo que é opcionalmente substituído í com hidroxi ou alquilo C^_g; quinolinilo que é opcionalmente subsi tituído com hidroxi ou alquilo C^_g, quinazolinilo que é opcionalmente substituido com hidroxi ou alquilo C^_g,· quinoxalinilo ] que é opcionalmente substituído com alquilo ftalazinilo que é opcionalmente substituído com halogéneo; 1,3-dioxo-lH-iso(3η^ο1-2(3H)-ilo; 2,3-dihidro-3-oxo-4H-benzoxazinilo e 2,3-dihii dro-1,4-benzodioxinilo, sendo ambos opcionalmente substituídos com alquilo C^_g ou halogéneo; dioxanilo opcionalmente substitu do com alquilo C-^_g,· 2-oxo-2H-l-benzopiranilo e 4-oxo-4H-l-benz piranilo ambos opcionalmente substituídos com alquilo C^_g; morjfolinilo; tiomorfolinilo; piperidinilo; pirolidinilo e um radical com a fórmula ,H| Ol
R
C
C
R
C f
neo
1-6
f
1-6
24
R e R sao cada um independentemente hidrogénio, alquilo 2 , Ar -alquilo C. alquiloxiC. _(-alquiloC„ _r , hidroxialquilo
1“ θ {o ° i c 1 h Ί 7 18 19 ou alquiloxi C „ _ficarbonilo ; R1 , R , R , R , R , R ,
23 ~ 1 °
R e R sao cada um independentemente hidrogénio, alquilo , hidroxi, mercapto, alquiloxi alquiltio halogée (alquiloxiCj__gCarbonilo) alquilo C^_g ;
ί G: !g2 é -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH- ou -N=CH-NH-;.
ê -CH=CH-CH=CH-, -S-(CK2)2-, -S-(CH2)3, -(CK^-, -S-CH=CH-, -HN-CH=CH-, -NH-(CH2)2- ou -NH-(CH2)3“;
é -CH=CH-CH=CH-, -CH^-NH-(CH2) 2~, -S-CH=CH-, -S-ÍCH^-,
-N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH~CH=N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=N-;
é -CH=CH-CH=CH-, AC«2~NH-(CH2)2~, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N~CH=N-;
é -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-,
-CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=N-;
é -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=N-;
em que um ou dois átomos G1, G2, G3, G4, G5 ou G6 de hidrogénio nos referidos radicais ou na parte do benzeno dos radicais de
benzeno dos radicais de formula (c-2) ou (c-3) pode ser substi- { tuído por alquilo C^_g, alquiltio C^_g, alquiloxi C^_g ou halogé neo em que o referido ãtomo de hidrogénio está ligado a um átomo 2 de carbono, ou por alquilo C-^_g, alquiloxi C^g carbonilo, Ar -alquilo C^_g, em que o referido hidrogénio está ligado ao ãtomo ; de azotõ ;;
Um sub-grupo interessante entre os ícompostos de fórmula (I) compreende os compostos de fórmula (I) :
2 3 4 !em que -A =A -A =A - e um radical bivalente com a formula (a-1) a (a-4), sendo (a-1) o sub-grupo mais interessante.
Outro sub-grupo interessante entre os compostos de fórmula (I) compreende os compostos de fórmula (I) :em que -A =A -A =A - e um radical bivalente com a formula (a-5) (I ou (a-6) .
Entre os sub-grupos acima mencionados !preferem-se os compostos de fórmula (I) em que Het é o Het parti^ cular acima descrito.
Os compostos particularmente preferidos da invenção são os compostos preferidos de fórmula (I) em nque R^ é alquilo C, - substituído com sAr3 ou em que ê um radi^ ί 1 2 χ Ό 2 , cal -Alk-O-R , sendo o referido R hidrogénio, alquilo C1_g, al- !
ί cenilo Cn r, alcinilo C-, - ou Ar\ i
Z—Ό Ι-Ό
Compostos mais particularmente preferidos da invenção são os compostos particularmente preferidos em que ZR'é hidrogénio, mêl, nél, eLé hidrogénio, alquilo C^_g ou um radical de fórmula (b-1), (b-2) ou (b-3).
Os compostos especialmente preferidos 4-2 sao os compostos mais particularmente preferidos em que R e Ar ou Het, R5 e R6 são alquilo C^_g, Ar2 ou Het, R° é hidrogénio ou alquilo C^_g, X ê O ou S, e Z3 e Z2 são cada um independentemente NH ou uma ligação simples.
Compostos mais especialmente preferidos são os compostos especialmente preferidos em que R^ é um radical etoxietilo.
Os compostos de fórmula (I) podem ser geralmente preparados por ciclização de um intermediário de fórmula (ΙΙ-a) ou de um intermediário (Il-b).
(Il-b) |
J
Em (ΙΙ-a) e (ΙΙ-b) X representa 0, S ou NH.
A reacção de ciclização de (Il-a) ou (ΙΙ-b) pode ser conduzida num solvente adequado como, por exeir pio, um hidrocarboneto, por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno, hexano e semelhantes; um éter, por exemplo 1,1'-oxi-ι bisetano, tetrahidrofurano e semelhantes; uma cetona, por exemplo 2-propanona, 2-butanona e semelhantes; um álcool, por exemplo metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol e semelhantes; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo triclorometano, diclorometa no e semelhantes; um solvente polar aprótico, por exemplo N,N-di. metilformamida, N,N-dimetilacetamida e semelhantes; um ãcido orgânico, por exemplo ãcido acético, ãcido propanóico e semelhantes; uma solução aquosa de um ãcido mineral, por exemplo ãcido clorídrico e semelhantes, e misturas desses solventes. Para aumentar a velocidade da reacção, pode ser vantajoso aquecer a mis tura reaccional, preferivelmente à temperatura de refluxo da mis tura reaccional.
Em alguns casos, especialmente quando X^ é O, a reacção de ciclização de (ΙΙ-a) ou (ΙΙ-b) pode ser con duzida na presença de um agente desidratante adequado como, por exemplo ãcido polifosfõrico, pentóxido de fósforo, cloreto de fos
forilo, pentacloròfosforano, ãcido 4-metilbenzenossulfónico e se í melhantes.
De acordo com processos de ciclização semelhantes como acima descritos os compostos de fórmula (I) poí dem ser preparados por reacção de um ãcido de fórmula (IV) ou de i
um seu derivado funcional com uma diamina de fórmula (III).
(IV) (III) referido derivado funcional de (IV) pretende compreender a forma de halogeneto, anidrido, amida, e éster de (IV), incluindo a sua forma orto e imino éster.
Num processo preferido de condução da reacção acima citada é usada uma forma de imino éster de (IV).
!Os compostos desejados de fórmula (I), são assim preparados por i ~ \agitação dos reagentes a temperatura ambiente ou a uma temperatu ra elevada num meio ãcido como, por exemplo ãcido acético, ou um alcanol inferior, a que foi adicionado um ãcido adequado, por exemplo ácido clorídrico. Contudo, quando o imino éster esta na forma de um sal de adição de ãcido não existe necessidade de adi. cionar mais ãcido. Dependendo da natureza de (IV) e das condições da reacção, podem obter-se os intermediários de fórmula (ΙΙ-a) ou (Il-b), que podem ser, in situ, ou se desejado, após isolamento e purificação, ciclizados para se obterem os compostos de fórmula (I).
Os compostos de fórmula (I) podem ser também obtidos por reacção de um derivado de piperazina ou hexahidro-lH-1,4-diazepina com a fórmula (V) com um derivado de imidazopiridina ou imidazopirimidina com a fórmula (VI) segundo pro cessos conhecidos de N-aquilação.
(I)
Na reacção de (V) com (VI) e nos se- j guintes esquemas reaccionais W representa um grupo substituível [ .adequado como, por exemplo halogéneo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo metilsulfoniloxi 'ou 4-metilfenilsulfoniloxi. j
A referida reacção de N-alquilação de! !(V) com (VI) pode convenientemente ser conduzida por agitação dos reagentes na presença de um solvente orgânico adequado como, por [exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metil. benzeno, dimetilbenzeno e semelhantes; uma cetona, por exemplo
2-propanona, 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um éter, por exem pio 1,4-dioxano, 1,11-oxibisetano, tetrahidrofurano e semelhanI tes; um solvente polar aprótico, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, l-metil-2-pirro i
[lidinona, acetonitrilo, hexametilfosfor triamida, 1,3-dimetil-3, j 1 4,5,6-tetrahidro-2 (lH)-pirimidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, benzonitrilo e semelhantes; um excesso de (V); e misturas destes solventes. Podem ser adequadas temperaturas algo elevadas para aumentar a velocidade da reacção e nalguns casos a reacção pode ainda ser efectuada â temperatura de refluxo da mistura reaccional. Pode utilizar-se a adição de uma base adequada como,
I [por exemplo, um carbonato, hidrogenocarbonato, hidroxido, amida ίou hidreto de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo, !
ihidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hidreto de sódio e semelhantes ou uma base orgânica como, por exemplo, N ,N-dimetil-4-piridinamina , piridina, N ,N-dietiletanami_ na ou N—(1—metiletil)-2—propanamina, para absorver o ácido que é libertado durante a reacção.
Os compostos com a fórmula (I) podem também ser preparados por reacção de um derivado de piperazina ou de hexahidro-lH-1,4-diazepina com a fórmula (V) com a forma
de carbonilo oxidado correspondente do derivado de imidazopiridi.} na ou imidazopirimidina com a fórmula (VI), seguido por proces- . sos conhecidos de N-alquilação redutora.
R
^MchÍ) ζ n
(V) (VII)
A referida reacção de N-alquilação re idutora pode ser oonvenientemente efectuada hidrogenado catalitipcamente uma mistura agitada e/ou aquecida dos reagentes num soljvente orgânico inerte â reacção adequado de acordo com processos de hidrogenação catalítica conhecidos. Os solventes adequados ί _ í', sao, por exemplo ãgua; alcanóis, por exemplo metanol, etanol, 2i - T
-propanol e semelhantes; eteres cíclicos, por exemplo 1,4-dioxano e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, por exemplo triclorometano e semelhantes; Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de di. metilo e semelhantes; ou uma mistura desses solventes. O termo processos de hidrogenação catalítica conhecidos significa que a reacção é efectuada em atmosfera de hidrogénio na presença de um catalisador apropriado tal como, por exemplo paládio em carvão, platina em carvão e semelhantes. Para evitar a hidrogenação adicional não desejada de certos grupos funcionais nos reagentes e nos produtos de reacção pode ser vantajoso adicionar venenos catalíticos apropriados â mistura reaccional, por exemplo tiofeno e semelhantes.
í Os compostos com a fórmula (I) podem ser ainda sintetizados por reacção de um derivado de piperazina jou de hexahidro-lH-1,4-diazepina com a fórmula (VIII) com uma imi idazopiridina ou imidazopirimidina com a fórmula (IX) ou preferivelmente com a forma de substituição de dois metais corresponden tes (IX).
R
(VIII)
A reacção de alquilação de (VIII) com j (IX) pode ser efectuada por um processo habitual, por exemplo agitando os reagentes ã temperatura ambiente ou inferior num sol. vente orgânico apropriado tal como, por exemplo um éter, por exem pio 1,4-dioxano, 1,1-oxibisetano, tetrahidrofurano; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo triclorometano, e semelhantes.
Os compostos com a fórmula (I) podem
I ser também convertidos uns nos outros. Alguns exemplos desses conversões serão descritos a seguir.
Os compostos com a fórmula (I) na qual ', r! é diferente de hidrogénio, sendo esse radical representado por R e os referidos compostos pela formula (I-a), pode ser prepaj rado pela N-alquilação de um composto com a formula (I-b) com um reagente apropriado com a fórmula (X) de acordo com os procedimentos de N-alquilação descritos anteriormente.
L-N
-Λ
Λ7Λ
N-C H~ m 2m
2} n
(I-b) (X) (I-a)
Para simplificar as representações es truturais dos compostos com a fórmula (I) e de certos seus percursores e intermediários o radical
-radical será em seguida representado pelo símbolo D.
Os compostos com a fórmula (I) na qual L ê diferente de hidrogénio, sendo o referido L representado por l\ e sendo os referidos compostos representados pela fór mula (I-c) podem ser geralmente preparados por N-alquilação de um composto com a fórmula (I) na qual L ê hidrogénio, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-d), com um rea gente com a fórmula (XI).
L1-W (XI)
H-D (I-d)
N-alquilação
L1(I-c)
A referida N-alquilação ê conveniente mente efectuada de acordo com procedimentos conhecidos de N-alquilação acima descritos para a preparação de (I) partindo de (V) e (VI).
Os compostos com a fórmula (I) na qual
L ê cicloalquiloC-, ,, alquiloC. η, um radical com a fórmula (b-1), (b-2) ou (b-3) sendo o referido radical L representado pelo radical L Η-, e sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-c-1) podem ser também preparados por reacção de N-alquilação redutora de (I-d) com uma cetona ou aldeído apropriados
- 2 2 com a formula L =0 (XII), sendo o referido L =0 um intermediário de formula L H„ na qual dois átomos de hidrogénio geminais sao τ 2 substituídos por =0, e L = e um radical bivalente geminai compre 4 endendo cicloalquilidenoC^.g , alquilidenoC^_-^2· K “alquilidenoCj_12' R^-Y-alquilidenoC-^_32 e R^-Z^-C (=X)-zl-alquilidenoC^-^ ·
L =0 + (I-d) (XII)
N-alquilação ~ -·* i/h-d redutora (I-c-1)
A referida N-alquilação redutora é convenientemente efectuada de acordo com os procedimentos conheieidos de N-alquilação redutora acima descritos para a preparação de (I) partindo de (V) e (VII).
Os compostos com a fórmula (I) na qual
- - 5-2
L e um radical com a formula (b-2) na qual R e At ou Het, sen5 5—a ;do o referido R representado por R e os referidos compostos
com a fórmula (I-c-2) podem ser também preparados por alquilaçâo! de um composto com a fórmula (I) na qual L ê um radical com a fórmula (b-2) na qual R5 ê hidrogénio, sendo os referidos composj tos representados pela fórmula (I-c-3), com fórmula (XIII).
_ alquilaçâo
Ri_a-W + H-Y-Alk-D -W (XIII) (I-c-3)
Os compostos com dem ser preparados por alquilaçâo um compos -c-4) com um reagente com a fórmula (XIV).
um reagente com a ι
I
I ι
R5_a-Y-Alk-D (I-c-2) !
a fórmula (I-c-2) poj o com a fórmula (IR5 a-Y-H + W-Alk-D (XIV) (I-c-4) com (I-c-3) e (XIV) com ( alquilação
-► R3 a-Y-Alk-D (I-c-2) ι
As reacções de alquilaçâo de (XIII) -c-4) podem convenientemente ser condu zidas num solvente orgânico inerte tal como, por exemplo um hi3drocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimejtilbenzeno; uma cetona, por exemplo 2-propanona, 4-metil-2-penta '^nona; um éter, por exemplo 1,4-dioxano, 1,1-oxibisetano, tetrahi. ; ιdrofurano; ; e um solvente polar aprôtico, por exemplo N,N-dimeti_l ! (formamida, Ν,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, nitroben[ !zeno, l-metil-2-pirrolidinona; e semelhantes. A adição de uma ba íse apropriada tal como, por exemplo, um carbonato ou hidrogenocarbonato de metal alcalino, hidreto de sódio ou uma base orgâni.
'ca tal como, por exemplo N,N-dietiletanamina ou N-(1-metiletil)-j -2-propanamina pode ser utilizada para absorver o ãcido que ê li1 bertado durante a reacção. Temperaturas um pouco elevadas podem aumentar a velocidade da reacção. I
Os compostos com a fórmula (I) na qual
- - 1 - 2 L e um radical com a formula (b—3) em que Z e NH e Z e diferen ij te de uma dupla ligaçao, sendo o referido Z representado por X a, e sendo os referidos compostos por (I-c-5), podem ser preparados pela reacção de um isocianato ou de um isotiocianato com j a fórmula (I-c-6) com um reagente com a fórmula (XV).
R6-Z2 a-H + (XV)
X
X=C=N-Alk-D (I-c-6)
R6-Z2 a-C-NH-A2Lk-D (I-c-5)
Os compostos qual L é um radical com a fórmula (b-3) ferente de uma ligação simples, sendo o por Z a e sendo os referidos compostos preparados por reacção de um isocianato com a fórmula (XVI) com um composto com
R6-N=C=X + (XVI)
H-Z1 a-Alk-D (I-c-8) ♦>
com a fórmula (I) na
- 1 em que Z e NH e Z e d.i referido Z1 representado por (I-c-7), podem ser ; ou de um isotiocianato a fórmula (I-c-8).
X
R6-NH-C-Z1_a-Alk-D (I-c-7)
A reacção de (XV) com (I-c-6), ou (XVI) com (I-c-8) ê geralmente conduzida num solvente apropriado inerte ã reacção tal como, por exemplo, um éter, por exemplo tetrahidrofurano e semelhantes. Temperaturas elevadas podem ser adequadas para aumentar a velocidade da reacção.
Os compostos com a fórmula (I) na qual 2 L e um radical com a formula (b-3) na qual Z e uma ligaçao simples e Ζ1 é diferente de uma ligação simples, sendo os referidos compostos representados por (I-c-9), podem ser preparados por re jacçao de um reagente com a fórmula (XVII) ou de um seu derivado
funcional | com um composto | com a fórmula | (I-c-8). |
X | X | ||
r6-c-oh | + H-Z1_a-Alk-D | R6-C-Z1_a-ALK-D | |
(XVII) 1 | (I-c-8) | (I-c-9) | |
A reacção de | (XVII) com (I-c-8) pode |
ser geralmente conduzida por processos de reacção de esterificação e amidação conhecidos. Por exemplo, o ãcido carboxílico pode hser convertido num derivado reactivo, por exemplo um anidrido ou 'um halogeneto de ãcido carboxílico, que depois ó reagido com (I-c-8); ou por reacção de (XVII) e (I-c-8) com um reagente apropriado susceptível de formar amidas ou ésteres, por exemplo N,Nmetanotetrailbis/ciclohexamina7, iodeto de 2-cloro-l-metilpirid_í ' nio e semelhantes. Essas reacçoes são muito convenientemente con duzidas num solvente apropriado tal como, por exemplo um éter,
μ por exemplo tetrahidrofurano, um hidrocarboneto halogenado, por [ exemplo diclorometano, triclorometano ou um solvente aprótico po;
lar, Pode ser adequada a adição de uma base tal como N,N-dietil-| ' 1 ΐ etanamina.
Os compostos com a fórmula (I) na quai - - 3
L e um radical com a formula L -alcanodiiloC- ,, sendo o referi-í
2 6 2 ido L Ar , Het, Ar -sulfonilo ou um radical com a fórmula TR1-Z -j i-C(—X), e sendo os referidos compostos representados pela fõrmu' la (I-c-10), podem também ser preparados por reacção de um alceí i !nileno apropriado com a fórmula (XVIII) com um composto com a z fórmula (I-d) .
3
L -C2_6alcenodiil-H + H-D -► L -C2_6alcanodiil-D ' ' (XVIII) (I-d) (I-C-10) μ Os compostos com a fórmula (I) na qual :L é um radical com a fórmula (b-4) ou um 2-hidroxietilo, sendo hos referidos compostos representados pela fórmula (I-c-11), podem j! também ser preparados pela reacção de um reagente (XIX) com um 'Icomposto com a fórmula (I-d).
+ H-D R | -C-CKn-D | |
R25-/ \ | -► | 2 |
(XIX) | (I-d) | (I-c-11) |
Sendo R^ em (xix) e | (I-c-11) hidrogénio ou | um radical R^-O-CH2~. |
reacções de (XVIII) com (I-d) e (XIX) com (I-d) podem ser con duzidas com agitação e, se desejado, aquecendo os reagentes. iAS ij referidas reacções podem ser conduzidas num solvente adequado tal jcomo, por exemplo uma cetona, por exemplo 2-propanona, 4-metilz-2-pentanona, um éter, por exemplo tetrahidrofurano, 1,1-oxibise tano, um álcool, por exemplo metanol, etanol, 1-butanol, um solvente aprótico polar, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dime tilacetamida, e semelhantes.
Os compostos com a fórmula (I) na qual
5 6 R , R e R sao Het, podem ser também preparados por processos para a preparação de sistemas de anel que são conhecidos ou por processos análogos a esses. JDbscrevem-se alguns desses processos de ciclização em, por exemplo, Publicação de Patente Europeia N9. 151 826, incorporada aqui como referência.
!
Por exemplo, os compostos com a fõrmu] ~ 1 la (I-c-12) podem ser obtidos pela reacçao de ciclização de (I- ί -c-13) por processos de ciclodessulfurização conhecidos. ;
S (I-c-13) (I-c-12)
Em (I-c-13) e (I-c-12) e íttf têm a significação anterior.
Os compostos em que Het é um radical imidazolilo opcionalmente substituído, sendo os referidos compo£ tos representados pela fórmula (I-c-13), podem ser preparados por reacção de ciclização de um derivado de N-(2,2-dialquil infe rior-oxietil)guanidina apropriado com a fórmula (XX).
R26
I
C-. ralquil-0 N
I- o \ «
CH-CHO-NH-C-NH-A±fe-S-►
X 2
Ci_galquil-0 (XX)
Em (XX) e (I-c-14),R ’ ê hidrogénio, alquiloC^_g ou Ar -alquiloC^_g.
Os compostos com a fórmula (I) podem também ser convertidos uns nos outros por procedimentos conhecidos de transformação de grupo. Citar-se-ão em seguida alguns exemplos desses procedimentos.
[ Os compostos de fórmula (I) contendo um substituinte ciano podem ser convertidos nas aminas correspon :dentes por agitação e, se desejado, por aquecimento dos compostos ΐ i ]ciano de partida num meio contendo hidrogénio na presença de uma quantidade adequada de um catalisador adequado como por exemplo platina em carvão, níquel de Raney e catalisadores semelhantes.
1 Os solventes adequados são, por exemplo, metanol, etanol e produ tos semelhantes.
Os átomos de hidrogénio da(s) função (ões) amino dos compostos de fórmula (I) podem ser substituídos por procedimentos conhecidos como por exemplo, N-alquilação, N ;-acilação, N-alquilação redutora e processos semelhantes. Por exemplo, os grupos alquilearbonilo, arilearbonilo e grupos seme-j
I lhantes podem ser introduzidos fazendo reagir a amina de partidaj ! I !com um ãcido carboxílico adequado ou um seu derivado, como por ί í — í exemplo, um halogeneto de acilo, anidrido acido e produtos seme-; lhantes.
j Os compostos com a fórmula (I) conten do uma amina substituída podem ser convertidos nos compostos corj çrespondentes de fórmula (I) em que o referido azoto suporta um l jãtomo de hidrogénio por processos conhecidos de preparação de !
'grupos NH. Por exemplo, quando a referida amina é substituída comi
J i um grupo alquiloxiC^_gCarbonilo por tratamento do material de par íj tida com um ãcido ou com uma base num solvente adequado. Como ãí jeidos adequados podem mencionar-se ácidos de halogéneo, por exem pio o ãcido clorídrico ou ãcido bromídrico, ãcido sulfúrico, fos^ fõrico e ácidos semelhantes utilizados preferivelmente em soluição aquosa ou misturados com por exemplo, ãcido acético. As bali _ ses adequadas sao os hidróxidos, hidretos ou alcoxidos de metais alcalinos em meio aquoso ou alcooõlico. Ou, quando o referido aze to é substituído com um grupo Ar -CH2, tratando os compostos de partida com hidrogénio na presença de um catalisador adequado, ípor exemplo, palãdio em carvão, platina em carvão, preferivelmen te num meio alcoólico.
Os compostos com a fórmula (I) conten do um ãtomo de azoto substituído com Ar -C^- podem também ser convertidos nos compostos correspondentes em que o referido azoto é substituído com alquiloxiC^_gCarbonilo, tratando por exemplo os primeiros compostos com um carbonohalogenato de alquiloC^_g, i por exemplo, carbonocloridrato de etilo na presença de um solven te adequado, por exemplo, metilbenzeno e, se desejado, na presen ça de uma base adequada.
Os compostos com a fórmula (I) em que o azoto da piperazina ou hexahidro-lH-1,4-diazepina ê substituído com um grupo alquiloxiC-^_gCarbonilo podem ser convertidos nos compostos correspondentes em que o azoto do anel e substituido
com metilo reduzindo os compostos de partida com um redutor adequado como por exemplo tetrahidroaluminato de lítio.
Os compostos com a fórmula (I) conten do um grupo amino podem ser convertidos nos compostos correspondentes contendo o isotiocianato tratando os compostos de amino de partida com CS2 opcionalmente na presença de N,N-metanotetrailbis/cicloexanamina/.
Em todas as preparações antecedentes e seguintes, os produtos de reacção podem ser isolados da mistura reaccional e, se necessário, adicionalmente purificados de acordo com processos geralmente conhecidos.
Alguns intermediários e compostos de partida nas preparações anteriores são compostos conhecidos que podem ser preparados de acordo com processos conhecidos de prepa ração dos compostos referidos ou semelhantes e outros são novos. Descreve-se em seguida com maior detalhe um certo número desses processos de preparação.
j Os intermediários com a fórmula (Il-a) i podem ser preparados fazendo reagir um derivado de piperazina ou 11de hexahidro-lH-1,4-diazepina de fórmula (V) com uma nitro-piri dina ou -pirimidina de fórmula (XXI) adequadamente substituída, ;iobtendo-se assim (XXII), e reduzindo-se pósteriormente a função nitro.
W-C H
+ (V)
L-N /A n
redução para amino (II-a)
Enquanto os intermediários com a fórmula (ΙΙ-b) podem ser preparados fazendo reagir um derivado de piperazina ou de hexahidro-1H-1,4-diazepina de fórmula (V) com uma diamina adequadamente substituída de fórmula (XXIII).
X H
II I 4
-C-N A . Ϊ'
W-C H_ m 2m + (V) :n-b)
N-alquilação
R -NH' a (XXIII)
As reacções de N-alquilação de (V) com (XXI) e (V) com (XXIII) podem ser conduzidas por processos de N-alquilação descritos para a preparação de (I) partindo de (V) e (VI). A reacção de redu ção de nitro para amino é geralmente efectuada agitando um inter mediario de fórmula (XXI) num meio contendo hidrogénio na presen ça de uma quantidade adequada de um catalisador adequado como por exemplo platina em carvão, paládio em carvão, níquel de Raney e produtos semelhantes. Os solventes adequados são, por exem pio, um álcool, por exemplo metanol, etanol, 2-propanol, 1-buta.nol e produtos semelhantes.
' Os intermediários com a fórmula (VI)
I
I podem ser preparados condensando uma piridinodiamina ou pirimidi. jnodiamina adequadamente substituída de fórmula (III) com um ácido carbónico de fórmula (XXIV) ou um seu derivado funcional adeI quado, preferivelmente o éster imino, pelos procedimentos para a preparação (I) a partir de (IV) e (III).
A
2^
R
NH
A
NH2 (III) + W-C H- -COOH m 2m (XXIV) (VI)
Os materiais de partida com a fórmula (III) podem ser preparados fazendo reagir uma nitro-piridina ou -pirimidina de fórmula (XXV) com uma amida de fórmula (XXVI) e 'reduzindo posteriormente a função nitro.
W
NO,
R1-NH.
(XXVI)
(iii)
A Os materiais de partida com as fórmui I jl las (XXIII) e (XXI) podem ser preparados fazendo reagir uma piri| jdinodiamina ou pirimidinodiamina adequadamente substituída de fór 'mula (III) ou o seu análogo nitro correspondente de fórmula I(XXVII) com um ácido carbónico de fórmula (XXIV), preferivelmen!í te na sua forma de halogeneto.
i [ j Os intermediários com a fórmula (V) ι j hem que L é diferente de hidrogénio, sendo os referidos compostos j representados pela fórmula (V-a), podem ser preparados N-alquilando uma piperazina ou hexahidro-lH-1,4-diazepina protegida de fórmula (XXVIII) com um reagente de fórmula L1-V7 (XI) , obtendoI
-se assim um intermediário (XXIX), e removendo posteriormente o ! jgrupo P protegido por processos conhecidos, por exemplo, por hi-í ''drõlise em meio aquoso ácido ou alcalino ou por hidrogenação catalítica, dependendo da natureza de P.
(XXVIII) (XXIX) (V-a) iEm (XXVIII) P é um grupo protegido adequado como por exemplo, alquiloxiC^_gCarbonilo, fenilmetoxicarbonilo, fenilmetil e produtos semelhantes.
A partir da fórmula (I) é evidente que os compostos da presente invenção podem ter vários átomos de car bono assimétricos na sua estrutura. Cada um destes centros quirais pode estar presente numa configuração -Re -S, estando esta notação -S e -R de acordo com as regras descritas por R.S. Cahn, C. Ingold e V. Prelog em Angew. Chem., Int. Ed. Engl. , 5_, 385, (1966).
' As formas estereoquimicamente isomérjL jcas dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidas por aplicação de procedimentos conhecidos. Os diastereoisõmeros podem ser sepa rados por processos de separação física como por exemplo técnicas de cristalização selectiva e cromatográficas, por exemplo, por distribuição em contra-corrente e os enantiómeros podem ser
j separados um do outro por cristalização selectiva dos seus sais ;diastereoméricos com ãcidos opticamente activos.
As formas estereoquimicamente isoméri.
cas puras podem também ser derivadas das formas estereoquimicai i :mente isoméricas puras correspondentes dos materiais de partida xadequados, desde que a reacção ocorra estereoespecificamente.
Ê evidente que os racematos diastereo !méricos cis e trans podem ainda ser resolvidos nos seus isómeros bópticos, cis(+), cis(-) trans(+) e trans(-) por aplicação das me itodologias conhecidas dos especialistas.
ί As formas estereoquimicamente isomér^L !cas dos compostos de fórmula (I) são naturalmente englobadas den tro do âmbito da invenção.
Η Os compostos com a fórmula (I), os seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas possíveis possuem pro priedades farmacológicas úteis. Mais particularmente, eles são activos como anti-histamínicos cuja actividade pode ser facilmen te demonstrada por, por exemplo, resultados obtidos no ensaio jProtecção de Ratos da Letalidade Induzida pelo Composto 48/80,
I
I ensaio Antagonismo a histamina em Cobaias e o ensaio de Alergia à Ascaris em Cães descrito em Arch. Int. Pharmacody. Ther. 251, 39-51 (1981). Além das suas propriedades anti-histaminicas il alguns dos compostos em estudo também apresentam antagonismo â ;serotonina. Além disso os compostos de fórmula (I), e os seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas são particularmente atrací ~ tivas devido ao seu perfil farmacocinetico favoravel e elevada selectividade. Em particular, eles apresentam um rápido estabele !cimento dos seus efeitos anti-histamínicos que estão praticamen!te presentes instantaneamente. í
Dadas as suas propriedades anti-histaj jminicas, os compostos com a fórmula (I) e os seus sais de adição!
de ãcido são muito úteis no tratamento de doenças alérgicas como por exemplo rinite alérgica, conjuntivite alérgica, urticãria crónica, asma alérgica, e doenças semelhantes.
Dadas as suas propriedades farmacológicas úteis os compostos em análise podem ser formulados em vã25
rias formas farmacêuticas para fins de administração. Para prepa rar as composições farmacêuticas da presente invenção, adminis- | tra-se uma quantidade eficaz do composto particular, na sua forma de adição de base ou de ãcido, como ingrediente activo combiI I inado em mistura intima com um veiculo farmaceuticamente aceitã' vel, que pode ter várias formas dependendo da forma da prepara|ção pretendida para a administração. Estas composições farmacêuí ! _ ί !ticas apresentam-se desejavelmente em formas de dosagem unitaria^ 'preferivelmente para administração oral, rectal, percutânea, ou para injecção parentérica. Por exemplo, na preparação das composições em formas de dosagem oral, pode utilizar-se qualquer dos meios farmacêuticos habituais tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e produtos semelhantes no caso de prepara' ções orais liquidas como por exemplo suspensões, xaropes, elixijres e soluções; ou veículos sólidos como por exemplo, amidos, açucares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes de desinte! gração e produtos semelhantes no caso de pós, pilulas, cápsulas
I ~ pe comprimidos. Dada a sua facilidade de administraçao, os compr_i pmidos e cápsulas representam a forma de unidade de dosagem mais vantajosa, em que se utilizam obviamente veículos farmacêuticos i i
Isólidos. Para composiçoes parentéricas, o veículo compreenderá jhabitualmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, em- 1 bora se possam incluir outros ingredientes, por exemplo para auí /xiliarem a solubilidade. As soluções injectáveis, por exemplo, podem ser preparadas compreendendo o veículo uma solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. As suspensões injectáveis podem também ser preparadas utilizando -se veículos líquidos, agentes de suspensão, adequados e produtos [semelhantes. Nas composições adequadas para administração percujtânea, o veículo compreende opcionalmente um agente de aumento da penetração e/ou um agente molhante adequado, combinado opcionalmente com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções pequenas, aditivos que não introduzem um efeito prejudicial significativo na pele. Esses aditivos podem facilitar a administração ã pele e/ou serem úteis para a preparação das composições pretendidas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como adesivo transdêrmico, como aplicação local, como unguento. Os sais de adição de ãcido de (I) devido à
sua superior solubilidade em ãgua em relação ã forma de base cor respondente, são obviamente mais adequados na preparação de composições aquosas.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em formas de unidades de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de do sagem. A forma de unidade de dosagem utilizada na especificação e reivindicações refere-se aqui a unidades fisicamente discretas adequadas como unidades de dosagem unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada do ingrediente activo calcula
Hda para produzir o efeito terapêutico pretendido em associação !
com o veiculo farmacêutico necessário. Exemplos destas formas de Hdosagem unitárias são comprimidos (incluindo comprimidos fendi!dos ou revestidos), cápsulas, pílulas, saquetas de pó, bolachas, soluções ou suspensões injectãveis, dosagens de colher de chã, dosagens de colher de sopa, e semelhantes, e os seus múltiplos segregados.
j Os especialistas no tratamento de doenças alérgicas em animais de sangue quente podem facilmente determinar a quantidade eficaz a partir dos ensaios apresentados a seguir. Em geral pensa-se que uma quantidade eficaz é de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corpóreo, e mais preferivelmente de 10,01 mg/kg a 1 mg/kg de peso corpóreo.
q Os seguintes exemplos pretendem ilusIjtrar e não limitar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos. A menos que se especifique o contrário todas as partes referidas são em percentagem em peso.
Parte experimental
A. Intermediários
EXEMPLO 1
a) Adicionaram-se 49,7 partes de cloreto de 2-cloroacetilo a uma suspensão agitada de 42,24 partes de N-(2-etoxietil)-3-nitro-2-piridinamina em 309 partes de 1,4-dioxano. Agitou-se a mis tura reaccional durante 4 horas ã temperatura de refluxo. Eva porou-se a mistura global e retomou-se o residuo em metilben27 zeno. Evaporou-se de novo a fase organica, obtendo-se 57,5 partes (100%) de 2-cloro-N-(2-etoxietil)-N-(3-nitro-2-piridi-[ nil)acetamida como resíduo (int.l).
b) Agitou-se durante 18 horas a 809 C uma solução de 19,3 partes de 2-cloro-N-(2-etoxietil)-N-(3-nitro-2-piridinil)acetamida, 11,4 partes de 1-piperazino-carboxilato de etilo e 7,63 partes de carbonato de sódio em 270 partes de metilbenzeno. Evaporou-se a mistura reaccional e retomou-se o resíduo em ãgua e diclorometano. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evapo rou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro metano e metanol (99:1 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente, obtendo-se 16,7 partes (60,9%) de 4-/2-/'(2-etoxietil) (3-nitro-2-piridinil) amino/-2-oxometil/-l-piperazinocarboxilato de etilo como resíduo (int.2).
Prepararam-se também de forma semelhante :
Int. N9 | L | n | m | R1 | Proprieda des físicas |
0 | |||||
3 | h3c-ch2-o-c- | 1 | 1 | -ch2^ch3 | resíduo |
4 | h3c- | 1 | 1 | ’CH2tr | resíduo |
5 | h3c- | 1 | 1 | -ch2_Ô | residuo |
6 | h3c- | 2 | 1 | -(CH2)2-O-CH2-CH3 | resíduo |
7 | H3C“ | 1 | 1 | -(ch2)2-o-ch2-c6h5 | resíduo |
8 | CcHc-CHn6 5 2 | 2 | 1 | - (CH2)2-O-CH2-CH3 | resíduo |
-CH2G\ | |||||
9 | H3C | 1 | 1 | ch3 \\ // | resíduo |
10 | 0 h7c-ch -o-cQ | 1 | 1 | resíduo | |
11 | H3C-CH2-O-C- | 1 | 2 | -(CH2)2-O-CH2~CH3 | resíduo |
12 | 6 5 2 | 1 | 3 | -(CH2)2-O-CH2~CH3 | resíduo |
13 | C6 H5-CH2- | 1 | 4 | -(CH2)2-O-CH2-CH3 | resíduo |
EXEMPLO 2
Hidrogenou-se a pressão normal e â tem peratura ambiente uma mistura de 4-/2-/72-etoxietil) (3-nitro-2-piridinil)aminq/-2-oxometil/-l-piperazinocarboxilato de etilo, partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e 200 partes de metanol com 3 partes de catalisador de paládio em carvão a 10% Após ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, fil trou-se e evaporou-se o filtrado, obtendo-se 15,2 partes (100%) de 4-/2-/(3-amino-2-piridinil) (2-etoxietil)aminq/-2-oxometil/-l-piperazinocarboxilato de etilo como resíduo (int. 14).
Prepararam-se de forma semelhante:
L-N / \ ° R' ' ' II I
N-C H_ -C-N \ / m 2m
MCH2>n h2n
Int. N9. | L | n | m | R1 | proprie- dades físicas |
15 | 0 h3c-ch2-o-c- | 1 | 1 | -CH CH Yr | resíduo |
16 | h3c- | 1 | 1 | resíduo | |
17 | H3C- | 1 | 1 | -CH2-il-N | resíduo |
18 | h3c- | 2 | 1 | -(CH2)2-O-CH2-CH3 | resíduo |
19 | H3C- | 1 | 1 | - (CHn)n-O-CHn-CrHc Z Z Z b b | resíduo |
20 | C,Hc-CH„6 5 2 | 2 | 1 | - (CH2) 2-O-CH2- CH3 | resíduo |
21 | H^Ct | 1 | 1 | -CE;V\ ch3_O | resíduo |
22 | 0 11 H-.C-CH9-O-CJ 0 | 1 | 1 | -CH-, _ | resíduo |
CH3 | |||||
23 | H3C-CH2-O-C- | 1 | 2 | - (CH2) 2-O^C(H2-CH3 | resíduo |
'”S
EXEMPLO 3
a) Adicionaram-se 5,64 partes de cloreto de 2-cloroacetilo a uma '
solução agitada de 3,8 partes de N -(2-etoxietil)-2,3-piridi-j nodiamina em 50 partes de 1,4-dioxano. ?gitou-se a mistura rej accional durante 5 horas à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura reaccional e dissolveu-se o residuo em metilben zeno. Evaporou-se o conjunto de novo, obtendo-se 3,62 partes (70,4%) de 2-cloro-N-/3-/’(2-etoxietil) amino/-2-piridinil/acetamida como residuo (int. 24).
b) Agitou-se durante 20 horas a 809 C uma mistura de 3,62 partes de 2-cloro-N-/3-/’(2-etoxietil) amino/-2-piridinil/acetamida,
10,6 partes de 1-(fenilmetil)piperazina, 6,4 partes de carbonato de sódio e 90 partes de metilbenzeno. Evaporou-se a mistura reaccional e retomou-se o residuo em ãgua. Extraiu-se o ' produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 7,9 partes (100%) de N-/3-/2-etoxietil)amino/-2-piridinil7“4-(fenilmetil)-1-piperazinoacetamida como resíduo (int. 25).
Preparou-se também de forma semelhante: N-/3-/~( 2-etoxietil) amino/-4-piridinil7-4-(fenilmetil)-1-piperazinoacetamida como resíduo (int. 26). !
EXEMPLO 4
a) Adicionaram-se 67,8 partes de carbonato de sódio a uma solução agitada de 25,4 partes 2-cloro-3-nitropiridina, 29,5 partes de dicloridrato de 2-pirazinometanamina e 235 partes de N,N-dimetilacetamida. Agitou-se a mistura reaccional durante 1,5 horas a 1009 C. Deitou-se a mistura reaccional em ãgua e 4-metil-2-pentanona. Filtrou-se o conjunto duas vezes em terra de diatomáceas e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o residuo de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 3,6 partes (10%) de N-(3-nitro-2-piridinil)-2-pirazinometanamina (int. 27).
b) Hidrogenou-se ã pressão normal e ã temperatura ambiente com duas partes de catalisador de platina em carvão a 5% uma mis31
tura de 3,55 partes de N-(3-nitro-2-piridinil)-2-pirazinometa namina, 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol· a 4% e 120 partes de metanol. Após ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração, evaporou-se o filtrado à secura, obtendo-se 3,6 partes (100%) de N-(2-pirazinilmetil)-1,2-piridinodiamina como resiI duo (int. 28).
c) Adicionaram-se 4,24 partes de monocloridrato de 2-cloroetanimidato de etilo a uma solução agitada de 3,6 partes de N-(2-pirazinilmetil)-1,2-piridinodiamina em 30 partes de ácido acético. £fitou-se a mistura reaccional em primeiro lugar durante 21 horas ã temperatura ambiente e em seguida durante a_l guns minutos a 909 C. Evaporou-se o conjunto e retomou-se o resíduo em ãgua. Tratou-se a fase aquosa com carbonato de sódio e extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 3,9 partes (100%) de 2-(clorometil)-3-(2-pirazinilmetil)-3H-imidazo/4,5-b/-piri dina como resíduo (int. 29).
Prepararam-se também de forma semelhante: 8-(clorometil)-9-(2-etoxietil)-9H-purina como resíduo (int. 30), e 2-(clorome til)-3H-imidazo/4,5-b/piridino-3-etanol- pf 136,29 C (int. 31)
B. Compostos Finais
EXEMPLO 5
Agitou-se durante 40 horas à temperatura de refluxo usando um separador de ãgua uma mistura de 10,6 partes de N-(3-amino-2-piridinil)-N-(2-furanilmetil)-4-metil-l-piperazinoacetamida, 0,1 partes de ãcido de 4-metilbenzenossulfónico e 95 partes de dimetilbenzeno. Evaporou-se a mistura reac cional e retomou-se o residuo em diclorometano e numa solução di. luida de hidróxido de sódio.
Secou-se a fase orgânica separada, filtrou-se e evaporou-se. Puri ficou-se o residuo por cromatografia de coluna em gel de sílica usando uma mistura de triclorometano e metanol, saturado com amo niaco (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal (E)-2-butenodioato em 2-propanol. Separou-se o sal por filtração e
secou-se , obtendo-se 4,34 partes (26,6%) de 3-(2-furanilmetil)-2-/( 4-metil-1-piperazinil) metil7-3H-imidazo-/4,5-b/piridina (E)-2-butenodioato(1:2) pf. 124,59 C (composto 1).
Prepararam-se de forma semelhante:
4-//3-/( 5-metil-2-furanil)meti]/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/metil/-1-piperazinocarboxilato de etilo como resíduo (composto 2) ;
2- /( 4-meti1-1-piperazinil) me til/-3- (4-tiazolilmetil) -3H-imidazo/4,5-b/piridina (E)-2-butenodioato (1:1) , pf . 175,99 C (composto 3) ;
3- (2-etoxietil)-2-/(hexahidro-4-metil-lH-l,4-diazepin-l-il)metily -3H-imidazo/4,5-b/piridina (E)-2-butenodioato (1: 2 ) , pf . 153,49 C (composto 4);
2- /( 4-metil-1-piperazinil)meti 1/-3-/2-(feniImetoxi)etil/-3H-imidazo/4,5-1/piridina (E)-2-butenodioato (1: 2) , pf. 162,69 C (composto 5) ;
4- //1-2-etoxietil) -3H-imidazo/4,5-b/pir id in-2- il/me til/- 1-pipera zinocarboxilato de etilo como resíduo (composto 6);
3- (2-etoxietil)-2-//hexahidro-4-(fenilmetil)-1H-1,4-diazepin-l-il)-metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridina etanodioato(1:2), pf. 1369 jC (composto 7) ;
3- /13-metil-2-furanil)meti 1/-2-/( 4-metil-1-piperazinil)metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridina (E)-2-butenodioato(1:2), pf. 186,59 C (composto 8);
4- //3-(3-metil-2-furanil)metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/me til/-1-piperazinocarboxilato de etilo como residuo (composto 9); 4-/2-/3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/-etil/-1-piperazinocarboxilato de etilo como resíduo (composto 10).
EXEMPLO 6
Agitou-se durante 16 horas ã temperatura de refluxo usando um separador de água uma mistura de 37,8 partes de N-/3-/(2-etoxietil)amino/-4-piridinil/-4-(fenilmetil)-1-piperazinoacetamida, 0,1 partes de ãcido 4-metilbenzenossulfõ nico e 450 partes de dimetilbenzeno. Evaporou-se a mistura reaccional e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em
gel de sílica utilizando uma mistura de diclorometano e metanol (93:7 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente, obtendo-se 20,2 partes (56,1%) de 3—(2— -etoxietil) -2-//4- (fenilmetil) -l-piperazinil/metil/-3H-imidazo/4( 5-c/piridina como resíduo (composto 11).
Prepararam-se também de forma semelhante:
1- (2-etoxietil)-2-//4-(fenilmetil)-1-piperazinil/metil/-lH-imida zo/4,5-b/piridina como residuo (composto 12), e
2- /“( 4-cicloexil-1-piper az inil) metil/-3- (2-etoxietil) -3H-imidazo-/4,5-b/piridina (E)-2-butenodioato(2:3), pf. 190,69 C (composto 13) .
EXEMPLO 7
Hidrogenou-se ã pressão normal e à temperatura ambiente com 2 partes de catalisador de platina em carvão a 5% uma mistura de 8,5 partes de 4-metil-N-/(5-metil-2-f uranil) metil/-N- (3-nitro-2-piridinil) -1-piper azinoacetamida, 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e 200 partes de metanol. Apõs ter sido absorvida a quantidade calculada de hidro génio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de silica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (90:10 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Purificou-se adicionalmente o resíduo numa coluna de cromatografia (HPLC) em gel de silica utilizando uma mistura de diclorometano, hexano, metanol e metanol, saturado com amoníaco (50:45:5:0,5 em volume) como eluente. Recolheram -se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o re síduo no sal (E)-2-butenodioato em 2-propanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se, obtendo-se 3,49 partes (26,7%) de 3-/(5 -met il-2-f uranil) -me ti 1/-2-/( 4-metil- 1-piper az inil) metil/-3H-imi dazo/4,5-b/piridina (E)-2-butenodiato(1:2)(composto 14). Prepararam-se também de forma semelhante:
3- (2-etoxietil) -2-/3-/4- (fenilmetil) -l-piperazinil/propil/-3H-imidazo/4,5-b/piridina como residuo (composto 15), e
3-(2-etoxietil)-2-/4-(1-piperazinil)butil/-3H-imidazo/4,5-b/-pi34
ridina (E)-2-butenodioato(1:2), pf. 148,29 C (composto 16).
EXEMPLO 8
Agitou-se durante 1 hora a 1009 C uma mistura de 3,35 partes de monocloridrato de 2-(cloroetil)-3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/piridina e 6 partes de 1-metilpiperazina. Evaporou-se a mistura reaccional e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de silica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amoníaco, (90: 10 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Retomou-se o resíduo em 2,21-oxibispropano e carvão activado. Filtrou-se o conjunto em terra de diatomãceas e evaporou-se o filtrado. Converteu-se o resíduo no sal (E) -2-butenodioato em 2-propanol. Separou-se o sal por filtração e cristalizou-se de 2-propanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 2,24 partes (44,4%) de 3-(2-etoxietil)-2-/(4-metil-l-piper azinil) -metil/-3H-imidazo/4,5-b/-piridina (E) -2-butenodioato(1:1), pf. 165,89 C (composto 17).
EXEMPLO 9
Adicionaram-se 18 partes de 2- (clorometil)-SH-imidazo/Ti, 5-b7-piridino-3-etanol a uma mistura de 13,5 partes de 1-piperazinocarboxilato de etilo e 160 partes de etanol. Após a adição de 10,6 partes de carbonato de sódio, agitou-se a mistura reaccional durante 32 horas ã temperatura de reflu xo. Evaporou-se o conjunto e retomou-se o resíduo em ãgua. Extra íu-se o produto com diclorometano. Lavou-se o extracto com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e metanol (95:5 em volume). Recolhe ram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo de 2,2'-oxibispropano. Separou-se o produto por filtra ção e secou-se, obtendo-se 17,5 partes (62,7%) de 4-//3-(2-hidro xietil)-3H-imidazo374,5-b/piridin-2-il/-metil/-l-piperazinocarb£ xilato de etilo, pf. 117,49 C (composto 18).
Prepararam-se também de forma semelhante:
3- (2-etoxietil)-2-//2-metil-4-(fenilmetil)-l-piperazinil/-metil/ -3H-imidazo/4,5-b7piridina, pf. 91,29 C (composto 19);
4- /”/3- (2-etoxietil) -3H-imidazo/4 , 5-b7piridin-2-il7metil7-2-meti_l -1-piperazinocarboxilato de metilo etanodioato(1:1), pf. 146,69 C (composto 20) ,;
3- (2-etoxietil) -2-/2r4-/2r3-/‘(5-metil-2-furanil)metil/-3H-imidazo-/4,5-b7piridin-2-il/metil7-l-piperazinil7metil7-3H-imidazo/'4,5-b7-piridina (E)-2-butenodioato(1:2), pf. 200,19 C (composto 21)e 2-/”(4-metil-l-piperazinil)metil7-3- (2-pirazinilmetil) -3H-imidazo -/4,5-b/piridina, pf. 119,99 C (composto 22).
EXEMPLO 10
Agitou-se e refluxou-se durante 5 horas uma mistura de 4,4 partes de 1-(fenilmetil)piperazina, 4,7 partes de 8-(clorometil)-9-(2-etoxietil)-9H-purina, 2,1 partes de hidrogenocarbonato de sódio e 40 partes de etanol. Evaporou-se a mistura reaccional e retomou-se o residuo em água. Extraiu -se o produto com triclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de triclorometano e metanol (97:3 em volume). Recolheram-se as frac ções puras e evaporou-se o eluente, obtendo-se 4,6 partes (62,0%) de 9-(2-etoxietil)-8-//4-(fenilmetil)-l-piperazinil7metil/-9H-pu rina como resíduo (composto 23).
EXEMPLO 11
Agitou-se durante 6 horas a 709 C uma mistura de 3,3 partes de 3-(2-etoxietil)-2-/4-(1-piperazinil)butil/- 3H-imidazo/4 , 5-b7~piridina, 2,9 partes de 2-(clorometil)-3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b7piridina, 1,2 partes de carbonato de sódio e 22,5 partes de Ν,Ν-dimetilacetamida. Evaporou-se a mistura reaccional e extraiu-se o resíduo com diciorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Converteu-se o res_í duo no sal etanodioato em 2-propanol. Separou-se o sal por fil36
tração e cristalizou-se de 2-propanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se obtendo-se 0,7 partes (6,8%) de 3-(2-etoxietil)-2-//4-/4-/3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/bu til7-l-piperazinil/metil/-3H-imidazo/'4,5-b/-piridina etanodioato (1:6), pf. 121,99 C (compostos 24).
EXEMPLO 12
Adicionaram-se 11,8 partes de hidróx/ do de sódio a uma solução agitada de 8 partes de 4-//3-/7 5-metil^ -2-furanil)metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/metil/-l-piperazinocarboxilato de etilo em 84 partes de 2-propanol. Após agitação durante 3 horas à temperatura de refluxo deixou-se a mistura reaccional em repouso durante a noite ã temperatura ambiente. Eve porou-se a mistura e retomou-se o resíduo em ãgua. Extraiu-se o produto com diclorometano. Lavou-se o extracto com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de silica utilizando como eluente uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amoníaco, (95: 5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e eva porou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal (E)-2-butenodioato em 2-propanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se, obtendo-se 4,61 partes (40,3%) de 3-/75-metil-2-furanil)-metil/ -2-(1-piperaziniimetil)-3H-imidazo/4,5-b/piridina (E)-2-butenodioato(l:2), pf. 187,09 C (composto 25).
Prepararam-se também de forma semelhante:
3-(2-etoxietil)-2-(1-piperazinilmetil)-3H-imidazo/4,5-b/piridina (E)-2-butenodioato(1:1), pf. 183,39 C (composto 26), 3-/“(3-metil-2-f uranil) metil_/-2- (1-piperazinilmetil) -3H-imidazo/4,5-b/piridina (E)-2-butenodiato(1:1), pf. 170,99 C (composto 27) ,
3- (2-etoxietil) -2- (1-piperazinilmetil) -3H-imidazo/4,5-b/piridina, pf. 108,29 C (composto 28),
3-(2-etoxietil)-2-/2-(1-piperazinil)etil/-3H-imidazo/4,5-b/piridina (E)-2-butenodioato(1:2) monohidrato, pf. 166,19 C (composto 29) , e
3- (2-etoxietil) -2-/(3-metil-l-piperazinil)metil/-3H-imidazo-/4 ,_5
-b/-piridina (E)-2-butenodioato(2:3), pf. 159,99 C (composto 30)
EXEMPLO 13
Hidrogenou-se ã pressão normal e ã temperatura ambiente com 2 partes de um catalisador de paládio em carvão a 10% uma mistura de 8,3 partes de 1-(2-etoxietil)-2-//4- (fenilmetil) -l-piperazinil_/metil/-lH-imidazo/4,5-b/piridina e 200 partes de metanol. ?Apcs ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de silica utilizando como eluente uma mistu ra de triclorometano e metanol, saturada com amoníaco, (90:10 em volume). Recolheram-se as fracçoes puras e evaporou-se o eluente obtendo-se 3,2 partes (46,1%) de 1-(2-etoxietil)-2-(1-piperazinilmetil ) -lH-imidazo/4 , 5-b/piridina como resíduo (composto 31). Prepararam-se também de forma semelhante:
3- (2-etoxietil) -2-/(hexahidro-lH-l, 4-diazepin-l-il) me til/-3 H-imi. dazo/4,5-b/piridina (E)-2-butenodioato(1:2) 2-propanolato (2:1) , pf. 145,59 C (composto 32),
3- (2-etoxietil) -2-/3- (1-piperazinil) propil/-3H-imidazo/4,5-b/-pi. ridina (E)-2-butenodioato(1:2), pf. 160,79 C (composto 33),
3- (2-etoxietil) -2-/(2-metil-l-piperazinil) metil/-3H-imidazo/4,5-b/piperidina (E)-2-butenodioato(2:3), pf. 169,69 C (composto 34) 9- (2-etoxietil)-8-(1-piperazinilmetil)-9H-purina (E)-2-butenodioato(2:3), pf. 170,49 C (composto 35),
3-(2-etoxietil-2-(1-piperazinilmetil)-3H-imidazo/4,5-b/piridina (E)-2-butenodioato(2:3), pf. 200,59 C (composto 36), e 1-(2-etoxietil)-2-(1-piperazinilmetil)-lH-imidazo/^,5-b/piridina (E)-2-butenodioato(2:3), pf. 169,79 C (composto 37).
EXEMPLO 14
Agitou-se durante a noite a 709 C uma mistura de 2,7 partes de 3-(2-etoxietil)-2-(l-piperazinilmetil)-3H-imidazo/4,5-c/piridina, 2,7 partes de 1- (2-bromoetil) -4-etil.
-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona, 1,3 partes de carbonato de sódio
e 72 partes de N,N-dimetilacetamida. Deitou-se a mistura reaccio nal em ãgua e extraíu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Converteu-se o residuo no sal etanodioato em 2-propanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se, obtendo-se 3,9 partes (64,0%) de Υ-£λ-£4-££>- (2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il7metil/-l-piperazinil/etil)J-4-etil-l,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona etanodioato(1:2), pf.
170,(? C (composto 38).
Prepararam-se também de forma semelhante:
R ch2-ch7-o-ch2-ch3 N 2 ch2 4 Ί M
N-^x. 4<A rk
R
-77L=A2-A3=A4base/sal pf . 9C
Comp.
N9.
2-CH.
-N=CH-CH=CH-CH=CH-CH=N-N=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N-CH=CH-CH=N-CH=CH-CH=CH-N-CH-CH=CH-N=CH-N=CH-CH=CH-N=Cfi-N=CH-N=CH-CH=CH(E)-2-but (1:2) (E)-2-but. (1:1) (E)-2-but. (1:2) (E)-2-but. (1:2) (E)-2-but. (2:3) (E)-2-but. (2:3) (E)-2-but. (2:3) (E)-2-but. (2:3) (E)-2-but. (2:3) (E)-2-but. (1:2) et.(1:2)
141.9
210.9
85.8
185.6
212.9
215.9
199.5
190.3
183.5
189.3
187.9
(E)-2-but. = (E)-2-butenodioato et. = etanodioato
EXEMPLO 15
Agitou-se durante o fim de semana a 709 C uma mistura de 2,5 partes de 5-(2-cloroetil)-4-metiltiazole, 2,8 partes de 3-(2-etoxietil)-2-(1-piperazinilmetil)-3H-imidazo-/4,5-b7piridina, 1,5 partes de Ν,Ν-dietiletanamina e 80 par tes de N,N-dimetilacetamida. Evaporou-se a mistura reaccional e retomou-se o residuo em água. Extraíu-se o produto com diclorome tano. Lavou-se o extracto com uma solução de carbonato de sódio, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e metanol (97:3 em volume). Recolhe ram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal etanodioato em 2-propanol. Separou-se o produto
por filtração e secou-se, obtendo-se 0,9 partes (15,1%) de 3— (2 — -etoxietil) -2-//4-/2- (4-metil-5-tiazolil) -etil/-l-piperazinil/me til7-3H-imidazo/4,5-b/piridina etanodioato(1:2), pf. 189,59 C (composto 74) .
EXEMPLO 16
Agitou-se durante a noite ã temperatu ra ambiente uma mistura de 5,3 partes de cloroacetonitrilo, 14,4 partes de 3-(2-etoxietil)-2-(1-piperazinilmetil)-3H-imidazo/4,5-b7piridina, 7,4 partes de carbonato de sódio e 288 partes de N, N-dimetilformamida. Agitou-se a mistura reaccional com ãgua e ex tralu-se o produto com diclorometano. Cromatografou-se o resíduo em coluna em sílica gel usando uma mistura de diclorometano e me tanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Agitou-se o resíduo em 2,2'-oxibispropano. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obten do-se 13 partes (79,2%) de 4//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b7~ piridin-2-il/-metil/-l-piperazinoacetonitrilo, pf. 80,79 C (composto 75) .
Prepararam-se também de forma semelhante:
3- /2-/4-//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/metil/-l-piperazinil7etil/-2-metil-4H-pirido/l,2-a7pirimidin-4-ona (E) - -2-butenodioato(1:1) 2-propanolato(2:1), pf. 187,89 C (composto 76) ;
1-/3-/4-//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/metil/-l-piperazinil/propil/-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona etanodioato(l:2) pf. 217,69 C (composto 77),
4- /4-//3- (2-etoxietil) -3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/metil/-l-pi. perazinií/-l-(4-fluorofenil)-1-butanona etanodioato(1:2), pf. 152,49 C (composto 78),
3- (2-etoxietil)-2-//4-/3-(4-fluorofenoxi)propil/-l-piperazinil7~ metil/-3H-imidazq74,5-b/piridina etanodioato(1:2), pf. 160,59 C (composto 79), e
4- //3- (2-etoxietil) -3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/metilJ7-l-piperazinoacetato de etilo etanodioato(1:2), pf. 166,89 C (composto 80) .
EXEMPLO 17
Agitou-se em primeiro lugar durante horas à temperatura de refluxo e em seguida durante o fim de semana à temperatura ambiente, uma mistura de 2,7 partes de 6-(2-cloroetil)-1,7-dimetil-lH,5H-imidazo/l,2-a/pirimidin-5-ona, 2,9 partes de 3-(2-etoxietil)-2-(l-piperazinilmetil)-3H-imidazo/4,5-b/piridina, 1,06 partes de carbonato de sódio e 80 partes de 4-metil-2-pentanona. Evaporou-se a mistura reaccional e retomou-se o resíduo em ãgua. Extraíu-se o produto com diclorometano. Lavou-se o extracto com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em ge1 de silica usando como eluente uma mistura de triclorometano e me tanol (90:10 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evapo rou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal (E)-2-butenodioato em 2-propanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se, ob tendo-se 3,36 partes (47,3%) de 6-/2-/4-//3- (2-etoxietil)-3H-imi_ dazo/4,5-b/piridin-2-il/metil/-l-piperazinil/etil/-l,7-dimetil-1H-,5H-imidazo/l,2-a/pirimidin-5-ona (E)-2-butenodioato(1:2), pf. 162,59 C (composto 81).
Prepararam-se também de forma semelhante:
- 44 ^7
(E)-2-but. = (E)-2-butenodioato et. = etanodioato
EXEMPLO 18
Agitou-se durante 4 horas à temperatu ra de refluxo uma mistura de 1,4 partes de 3-bromo-l-propeno,
2,8 partes de 3-(2-etoxietil)-2-(1-piperazinilmetil)-3H-imidazo/4,5-b7piridina, 1,26 partes de bicarbonato de sódio e 64 partes lde etanol. Filtrou-se a mistura reaccional en terra de diatomãceas e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o residuo por cromatografia de coluna em gel de silica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e metanol (93:7 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o re síduo no sal (E)-2-butenodioato em 2-propanol. Separou-se o sal por filtraçao e secou-se, obtendo-se 2 partes (39,7%) de 3-(2-etoxietil)-2-//4-(2-propenil)-l-piperazinil/metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridina (E)-2-butenodioato(2:3), pf. 175,3? C (composto
169,89 C (composto 93),
3-(2-etoxietil)-2-//4-/2-(fenilsulfonil)etil/-l-piperazinil/metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridina (E)-2-butenodioato(1:2), pf.
164,29 C (composto 94), e
2,2'-/(1,4-piperazinadiil)bismetil/bis/3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/piridina (E)-2-butenodioato(1:2) , pf. 219,19 C (composto 95) .
EXEMPLO 19
Hidrogenou-se ã pressão normal e à ten peratura ambiente com 2 partes de um catalisador de paládio em carvão a 10% uma mistura de 4,15 partes de 2,4-dimetoxibenzalde_í do, 2,8 partes de 3-(2-etoxietil)-2-(1-piperazinilmetil)-3H-imidazo/4,5-b7piridina, 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol e 120 partes de metanol. Após ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromato grafia de coluna em gel de sílica utilizando como eluente uma mis tura de diclorometano e metanol (95:5 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal etanodioato em 2-propanol. Separou-se o produto por
filtração e secou-se, obtendo-se 4,38 partes (70,7%) de 2-//4-/(2,4-dimetoxifenil)meti1/-1-piperazini1/metil/-3-(2-etoxietil )-3H-imidazo/4,5-b/piridina etanodioato(1:2), pf. 173,49 C (comI posto 96).
Prepararam-se também de forma semelhante;
3-(2-etoxietil)-2-/4-(4-metil-l-piperazinil)butil/-3H-imidazo/4 ,
5-b/piridina (E)-2-butenodioato(1;2), pf. 186,09 C (composto 97), 3-(2-etoxietil)-2-/3-(4-metil-l-piperazinil)propil/-3H-imidazo/4,5-b/piridina (E)-2-butenodioato(1:3) , pf. 183,79 C (composto 98) ,
3-(2-etoxietil)-2-//4-(1-metiletil)-1-piperazini1/metil/-3H-imidazo-/4,5-b/piridina etanodioato (1: 2) , pf . 167,79 C (composto 99).
2-/(2,4-dimetil-l-piperazinil)metil/-3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/piridina (E)-2-butenodioato(2:3) , pf. 155,59 C (composto 100) ,
2- /(3,4-dimetil-1-piperazini1)meti]/-3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-t/piridina (E)-2-butenodioato(2:3), pf. 157,19 C (composto 101) ,
3- (2-etoxietil)-2-/(4-etil-l-piperazinil)metil/-3H-imidazo-/4,5-b/piridina (E)-2-butenodioato(2:3), pf. 185,09 C (composto 102), ;3-(2-etoxietil)-2-//4-/(3,4,5-trimetoxifenil)meti 1/-1-piperazini 1/meti]/-3H-imidazo-/4,5-b/piridina etanodioato(1:2) , pf. 183,£ C (composto 103), e
9- (2-etoxietil) -8-/(4-metil-l-piperazinil/metil/-9H-purina, pf . 69,79 C (composto 104).
EXEMPLO 20
Agitou-se durante a noite à temperatu ra de refluxo uma mistura de 1,26 partes de 2-cloropirimidina,
3,6 partes de 4-//3- (2-etoxietil)-3H-imidazo/~4,5-b7piridin-2-il/metil/-l-piperazinoetanamina, 1,1 partes de bicarbonato de sódio e 64 partes de etanol. Evaporou-se a mistura reaccional e retomou _2se o resíduo em ãgua. Secou-se o extracto filtrou-se e evaporou -se. Purificou-se o residuo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e metanol (93:7 em volume). Recolheram-se as fracções puras e eva47
porou-se o eluente. Converteu-se o residuo no sal etanodioato em !2-propanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obten do-se 3,8 partes (64,3%) de N-/2-/-4-//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/metil/-l-piperazinil/etil7-2-pirimidinamina etanodioato(1:2), pf. 175,39 C (composto 105).
!Preparou-se também de forma semelhante:
N-/2-/-4-//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/metil/-l-piperazinil/etil/-5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-amina (composto i 106) .
I
EXEMPLO 21
Adicionaram-se em porções a uma mistu ra agitada de 5,2 partes de 4-//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5I
-b/piridin-2-il/metil/-l-piperazinoetanol e 94 partes de Ν,Ν-dimetilf ormamida, 0,82 partes de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio em atmosfera de azoto. Após arrefecimento, adicionaram-se 1,95 partes de 2-cloropirimidina e agitou-se a mistura durante a :noite ã temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional e i
'retomou-se o residuo em água. Extraiu-se o produto com diclorome tano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia de coluna em gel de silica utili zando como eluente uma mistura de triclorometano e metanol (90: 10 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal (E)-2-butenodioato em 2í-propanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 5,42 partes (54,0%) de 3-(2-etoxietil)-2-//4-/2-(2-pirimidiniloxi) etil/-l-piperazinil/metil/-3H-imidazo/4,5-b/-piridina (E)-2-butenodioato(1:2), pf. 155,39 C (composto 107).
Prepararam-se também de forma semelhante:
3- (2-etoxietil) -2-//4-/2-/(tiazolo/5,4-b/piridin-2-il) tio/-etil/-l-piperazini]/metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridina (composto 108) , € 3- (2-etoxietil) -2-//4-/2-/(tiazolo/5,4-b/piridin-2-il) oxi/etil/-l-piperazinil/metil/-3H-imidazo/4,5-b/piridina (composto 109).
EXEMPLO 22
Adicionaram-se 2,6 partes de iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio a uma mistura agitada de 1,12 partes de ãcido 3-furancarboxilico, 2 partes de N,N-dietiletanamina e 195 partes de diclorometano. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, adicionaram-se 3,6 partes de 4-//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/metil/-l-piperazinoetanamina e agitou-se a mistura durante 6 horas à temperatura ambiente. Deitou-se a mistura reaccional em ãgua e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia de coluna em gel de silica utilizando uma mistura de diclorometano e metanol, saturada com amoníaco (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal etanodioato em 2-propanol. Filtrou-se o sal e cristalizou-se de acetonitrilo Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 2,4 partes (39,6%) de N-/2-/4-//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/metil/-1-piperazinil/etil/-3-furancarboxamida etanodioato(l:2), 132,29 C (composto 110).
Prepararam-se também de forma semelhante:
N-/2-/4-//3- (2-etoxietil) -3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/metil/~ -l-piperazinil/etil/-l-metil-lH-pirrol-2-carboxamida, pf . 132,6? C (composto 111),
N-/2-/4-//3- (2-etoxietil) -3H-imidazo/~4,5-b/piridin-2-il/metil/-l-piperazinil/etil/-4-nitrobenzamida, pf. 180,79 C (composto 112) , e
N-/2-/4-//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/metil/-1-piperazinil/etil/-l-metil-lH-índole-2-carboxamida etanodioato (1:2) (composto 113).
Prepararam-se também de forma semelhante:
2- amino-N-/2-/4-//3- (2-etoxietil) -3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/ metil/-l-piperazinil/etil/benzamida (composto 114), e
3- amino-N-/2-/4-//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-ií/ metil/~l-PÍPera'zinil7etÍl7~2-pirazinocarboxamida (composto 115) .
EXEMPLO 23
Agitou-se durante um fim de semana ã temperatura ambiente uma mistura de 0,7 partes de isocianatoetano, 3,6 partes de 4-//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/~4,5-b/piridin-2-il/metil7-l-piperazinoetanamina e 135 partes de tetraidrofura no. Evaporou-se a mistura reaccional e retomou-se o residuo em diclorometano. Lavou-se o extracto com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Converteu-se o resíduo no sal etanodioato em 2-propanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obten do-se 2,2 partes (35,8%) de N-/2-/4-//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo /4,5-b7piridin-2-il/metil/-l-piperazinil/etil7-N’-metilureia eta nodioato(2:5), pf. 144,59 C (composto 116).
Preparou-se também de forma semelhante:
N-/2-/4-//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/metil7~ -l-piperazinil/etil_7_N '-metiltioureia etanodioato (1: 2) , pf . 119,79 C (composto 117).
EXEMPLO 24
Agitou-se durante 20 horas ã temperatura de refluxo uma mistura de 1,65 partes de 2-(fenoximetil) oxi. rano, 8,9 partes de 3-(2-etoxietil)-2-(l-piperazinilmetil)-3H-imidazo/4,5-b/piridina e 40 partes de 2-propanol. Evaporou-se a mistura reaccional e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo de 2,2'-oxibispropano. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 1,36 partes (31,0%) de 4-//3- (2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/pir.i din-2-il/metil/-pC-(fenoximetil)-1-piperazinoetanol, pf. 102,59 C (composto 118).
Preparou-se também de forma semelhante:
4-//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/metil/-l-PiPe_ razinoetanol etanodioato(1:2), pf. 152,09 C (composto 119).
EXEMPLO 25
Agitou-se durante a noite a 1259 C uma mistura de 2,7 partes de 3-(2-etoxietil)-2-(l-piperazinilmetil)-3H-imidazo/4,5-b/piridina, 3 partes de 2-etanilpiridina e 80 partes de 1-butanol. Evaporou-se a mistura reaccional e deitou-se o resíduo em água. Extraíu-se o produto com diclorometano Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o re siduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando co mo eluente uma mistura de triclorometano e metanol (90:10 em volume) . Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal (E)-2-butenodioato em 2-propanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se, obtendo-se 3,3 partes (48,2%) de 3-(2-etoxietil)-2-//4-/2-(2-piridinil)etil/-l-piperazinil/7metil/-3H-imidazo/~4,5-b/piridina (E)-2-butenodioato (2 : 5 ) , pf. 162,1? C (composto 120).
EXEMPLO 26
a) Adicionou-se gota a gota uma solução de 12,9 partes de 4-££i- (2-etoxietil) -3H-imidazo/~4,5-b/piridin-2-il/-metil7-l-pipera zinoetanamina em tetrahidrofurano a uma mistura agitada e arrefecida (-109 C) de 18 partes de dissulfureto de carbono, 7,22 partes de N,N1 -metanotetrailbis/ciclohexaminaj7 e 135 par tes de tetrahidrofurano. Após adição completa, deixou-se a temperatura atingir a temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, evaporou-se a mistura, obtendo-se 13,1 partes (100%) de 3-(2-etoxietil)-2-//4- (2-iso tiocianatoetil) -l-piperazinil/metil/-3H-imidazo/4,5-b/-pirid_i na como resíduo (composto 121) .
b) Agitou-se durante a noite à temperatura de refluxo uma mistura de 3,8 partes de 3,4-piridinodiamina, 13,1 partes de 3—(2— -etoxietil)-2-//4-(2-isotiocianatoetil)-1-piperazinil/metil/-3H-imidazo/4,5-b/-piridina e 135 partes de tetrahidrofurano. Evaporou-se o conjunto, obtendo-se 16,9 partes (100%) de N-(4-amino-3-piridinil)-Ν' -/2-/4-//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo /4,5-b/piridin-2-il/metil/-l-piperazinil/etil/tioureia como residuo (composto 122).
c) Agitou-se durante 3 horas ã temperatura de refluxo uma mistura de 16,9 partes de N-(4-amino-3-piridinil)-Ν'-/2-/4-//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/metil/-l-piperazinil/etil/tioureia, 11,4 partes de óxido de mercúrio (II), 0,1 partes de enxofre e 135 partes de tetrahidrofurano. Filtrou-se a mistura ainda quente em terra de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de silica utilizando uma mistura de diclorometano e metanol, saturada com amoníaco, (90:10 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Agitou-se o resíduo em 2,21-oxibispropano. Separou-se o produ to por filtração e secou-se obtendo-se 4,73 partes (30,0%) de N-/2-/4-//3- (2-etoxietil) -3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il_7metil/ -l-piperazinil/etil/-lH-imidazo/4,5-b/piridin-2-amina, pf. 124,59 C (composto 123).
EXEMPLO 27
Agitou-se durante 48 horas ã temperatura ambiente uma mistura de 14 partes de monoiodeto de N-(2,2-dimetoxietil)-N'-/2-/4-//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/metil/-l-piperazinil/-etil/guanidina e 140 partes de uma solução de ácido clorídrico 1 N. Tratou-se a mistura com dicloro metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou -se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utili. zando uma mistura de diclorometano e metanol, saturada com amoníaco (90:10 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Submeteu-se o resíduo a refluxo com metil benzeno e ãcido 4-metilbenzenossulfónico. Evaporou-se o conjunto e retomou-se o resíduo em ãgua e diclorometano. Tratou-se a mistura com uma solução de hidróxido de sódio e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evaporou -se. Purificou-se ainda o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometa no e metanol (90:10 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal etanodioato em 2-propanol. Separou-se o sal por filtraçao e secou-se, ob
tendo-se 0,65 partes (3,7%) de 4-//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,
5-b/piridin-2-il/metil/-N-(IH-imidazol-2-il)-1-piperazinoetanami na etanodioato(1:2), pf. 170,59 C (composto 124).
EXEMPLO 28
Adicionaram-se em porções 0,48 partes de uma dispersão de hidreto de sódio a 50% a uma solução agitada de 2,5 partes de 2-/(4-metil-l-piperazinil)metil/-3H-imidazo/4 ,/ -b/piridin-3-etanol em 22,5 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. Após adição completa, continuou-se a agitação em primeiro lugar duran te 1 hora à temperatura ambiente e em seguida durante 1 hora a 309 C. Após arrefecimento, adicionaram-se (reacção exotêrmica) 0,723 partes de 3-cloro-l-propenilo. Agitou-se a mistura reaccio nal durante 3 horas ã temperatura ambiente. Deitou-se o conjunto em ãgua e extraiu-se o produto 3 vezes com metilbenzeno e duas vezes com diclorometano. Secaram-se os extractos combinados, fi_l traram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatogra
Ifia de coluna em gel de silica utilizando como eluente uma mistu ί
Ira de diclorometano e metanol (95:5 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo de 2,2’-oxibispropano. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 1,42 partes (50,3%) de 2-/(4-metil-l-piperazi nil)metil/-3-/2-(2-propiniloxi)etilZ-SH-imidazo/^ ,5-b/piridina, pf. 117,39 C (composto 125).
Preparou-se também de forma semelhante:
2-/74-metil-1-piperazinil)metil/-3-/2-(2-propeniloxi)etil/-3H-imidazo/4,5-b/piridina (E)-2-butenodioato (1:2) , pf. 1599 C (com posto 126).
EXEMPLO 29
Agitou-se durante a noite à temperatu ra ambiente uma mistura de 6,3 partes de etilo 4-//3-(2-etoxietil) -3H-imidazo/4,5-b/-piridin-2-il/metil/-l-piperazinoacetamida, 17 partes de uma solução de hidróxido de sódio IN, 150 partes de ãgua e 16 partes de etanol. Evaporou-se a mistura reaccional e
retomou-se o residuo em ãgua. Lavou-se a fase aquosa com dicloro metano e adicionou-se uma pequena quantidade de uma solução de ãcido cloridrico 1 N. Evaporou-se a fase aquosa e purificou-se o residuo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e metanol, saturada !com amoníaco (75:25 em volume). Recolheu-se a segunda fracção e evaporou-se o eluente. Agitou-se o resíduo em 2-propanona. Separou-se o precipitado por filtração e acidificou-se o filtrado com uma solução de ãcido clorídrico. Separou-se o produto precipitado e secou-se a pressão reduzida, obtendo-se 0,8 partes (10,3%) de cicloridratro do ãcido 4-//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo -/4,5-b/piridin-2-il/metil/-l-piperazinoacético, pf. 181,49 C (composto 127).
EXEMPLO 30
Hidrogenou-se à pressão normal e â temperatura ambiente com 20 partes de um catalisador de níquel de Raney uma mistura de 41,8 partes de 4-//3-(2-etoxietil)-3Hi-imidazo-/4,5-b/-piridin-2-il/metil/-l-piperazinoacetonitrilo e 1100 partes de metanol, saturada com amoníaco. Após ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Converteu-se o residuo no sal (E)-2-butenodioato em 2-propanol. Separou-se o sal por filtração e cristalizou-se de uma mistura de acetonitrilo e 2-propanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obten do-se 37,4 partes (52,1%) de 4-//3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/metil/-l-piperazinaetanamina, pf. 159,89 C (composto 128) .
EXEMPLO 31
Hidrogenou-se ã pressão normal e ã temperatura ambiente uma mistura de 16,7 partes e de 2-/”(4-metil -1-piperazinil)metil/-3-/2-(fenilmetoxi)etil/-3H-imidazo/4,5-b/piridina e 200 partes de metanol com 3 partes de um catalisador de paládio em carvão a 10%. Após ter sido absorvida a quantidade
calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o residuo por cromatografia de coluna em gel de sílica usando uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amoníaco, (95:5 em volume) como elu ente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo de 2,2'-oxibispropano. Separou-se o pro duto por filtração e secou-se, obtendo-se 5,84 partes (46,1%) de 2-/-( 4-metil-l-piperazinil) metil_/-3H-imidazo/4,5-b/-piridin-3-eta nol, pf. 89,59 C (composto 129).
C. Exemplos farmacológicos
As propriedades antihistamínicas úteis nos compostos de fórmula (I) são demonstradas nos seguintes procedimentos de ensaios.
EXEMPLO 32
Protecção de ratos da letalidade induzida pelo composto 48/80
Descreveu-se o composto 48/80, uma mistura de oligómeros obtida por condensação de 4-metoxi-N-metil benzenoetanamina e formaldeido como um agente potente de liberta, ção da histamina (Int. Arch. Allergy, 13 , 336 (1958). A protecção do colapso circulatório letal induzida pelo composto 48/80 parece ser um modo simples de avaliar quantitativamente a activi. dade anti-histaminica dos compostos de ensaio. Foram utilizados na experiência ratos macho da estirpe Wistar, pesando 240-260 g. Após jejum durante a noite transferiram-se os ratos para condições laboratoriais (temp. = 21 + 19 C, humidade relativa = 65 + 5%). Trataram-se os ratos subcutaneamente ou oralmente com um com posto de ensaio ou com o solvente (solução NaCl, 0,9%). Passada uma hora após o tratamento, injectou-se intravenosamente o composto 48/80, recentemente dissolvido em ãgua, numa dose de 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g de peso corpóreo). Nas experiências de controlo em que se injectaram 250 animais tratados com solvente com a dose convencional do composto 48/80, não mais de 2,8% dos animais sobreviveram após 4 horas. A sobrevivência após 4 horas é assim considerada como um critério seguro para avaliar o efeito
protector da administração do medicamento. Apresentam-se na Tabe la 1 os valores de ΕΟ^θ dos compostos de fórmula (I). Os referidos valores de Εϋ^θ são os valores em mg/kg de peso corpóreo para os quais os compostos ensaiados protegem 50% dos animais ensaiados contra a letalidade induzida pelo composto 48/80.
Tabela 1
Composto N9. | Ensaio da letalidade do composto 48/80 em ratos-EDç-θ em mg/kg de peso corpóreo |
14 | 0.01 |
17 | 0.04 |
42 | 0.02 |
44 | 0.005 |
46 | 0.02 |
47 | 0.02 |
74 | 0.01 |
76 | 0.02 |
77 | 0.02 |
79 | 0.02 |
93 | 0.01 |
105 | 0.01 |
110 | 0.01 |
111 | 0.02 |
120 | 0.005 |
125 | 0.02 |
126 | 0.02 |
D. Exemplos de Composiçoes
As seguintes formulações exemplificam composições farmacêuticas típicas em formas de dosagem adequadas para administração sistémica a pacientes animais e humanos de acordo com a presente invenção.
Ingrediente Activo (I.A.) usados nestes exemplos refere-se a um composto de fórmula (I), um seu
sal de ãcido farmaceuticamente aceitável ou a uma sua solução es tereoquimicamente isomérica.
EXEMPLO 33 : GOTAS ORAIS
Dissolveram-se 500 partes de I.A. em 0,5 1 de ãcido 2-hidroxipropanÕico e 1,5 1 de polietilenoglicol a 60-809 C. Após arrefecer-se a 30-409 C adicionaram-se 35 1 de polietilenoglicol e agitou-se bem a mistura. Adicionou-se em seguida uma solução de 1750 partes de sacarina de sódio em 2,5 1 de água pura enquanto se agitava e adicionaram-se 2,5 1 de aroma de cacau e polietilenoglicol q.b. para um volume de 50 1, obtendo-se uma solução para gotas orais contendo 0,01 partes de I.A. por ml. Introduziu-se a solução resultante nos recipientes adequados .
EXEMPLO 34 : SOLUÇÃO ORAL
Dissolveram-se 9 partes de 4-hidroxibenzoato de metilo e 1 parte de 4-hidroxibenzoato de propilo em 4 1 de água pura fervente. Dissolveram-se em 3 1 desta solução em primeiro lugar 10 partes de ãcido 2,3-dihidroxibutananodióico e em seguida 20 partes do I.A.. Combinou-se a ultima solução com a parte restante da primeira solução e adicionaram-se a ela 12 1 de 1,2,3-propanotriol e 3 1 de solução de sorbitol a 70%. Dissol. veram-se 40 partes de sacarina de sódio em 0,5 1 de água e adicionaram-se 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de cereja. Combinou-se a ultima solução com a primeira, adicionou-se água q.b. a um volume de 20 1 obtendo-se uma solução oral com preendendo 0,005 partes do I.A. por colher de chã (5 ml). Introduziu-se a solução resultante em recipientes adequados.
EXEMPLO 35 : CÃPSULAS
Agitaram-se vigorosamente em conjunto 20 partes do I.A., 6 partes de lauril sulfato de sódio, 56 par- 57 12>
•*íf T.T*k*jS^?-7.f;
tes de amido, 56 partes de lactose, 0,8 partes de dióxido de silício coloidal, e 1,2 partes de estearato de magnésio. Introduziu-se a mistura resultante em 1000 cápsulas de gelatina endurecida adequada, contendo cada uma 0,02 partes de I.A..
EXEMPLO 36 : COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM PELÍCULA
Preparação do núcleo do comprimido
Misturou-se bem um conjunto de 100 partes do I.A., 570 partes de lactose e 200 partes de amido e em seguida humidificou-se com uma solução de 5 partes de dodecil sul fato de sódio e 10 partes de polivinilpirrolidona (Kollidon-K 90 em cerca de 200 ml de ãgua. Peneirou-se a mistura em pó hú mido, secou-se e peneirou-se de novo. Adicionaram-se em seguida 100 partes de celulose microcristalina (Avicel ) e 15 partes de oleo vegetal hidrogenado (Sterotex ). Misturou-se bem o con junto e prensou-se para se obter comprimidos, obtendo-se 10 000 comprimidos, contendo cada um 0,01 partes de ingrediente activo.
Revestimento
Adicionou-se uma solução de 5 partes de etil celulose (Ethocel 22 cps ) em 150 ml de diclorometano a uma solução de 10 partes de metil celulose (Methocel 60 HG®) em 75 ml de etanol desnaturado. Adicionaram-se em seguida 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Fundiram-se 10 partes de polietileno glicol e dissolveram-se em 75 ml de diclorometano. Adicionou-se a última solução ã primeira e em seguida adicionaram-se 2,5 partes de octadecanoato de magnésio, 5 partes de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão concentrada colorida (Opaspray K-1-2109 ) e homogeneizou-se o conjunto. Revestiram-se os núcleos dos comprimidos com a mistura assim obtida num dispositivo de revestimento.
EXEMPLO 37 : SOLUÇÃO INJECTÃVEL
Dissolveram-se 1,8 partes de 4-hidro- 58 -
xibenzoato de metilo e 0,2 partes de 4-hidroxibenzoato de propilo em cerca de 0,5 1 de água fervente para injecção. Após arrefe cimento para cerca de 509 C adicionaram-se com agitação 4 partes de ãcido lãctico, 0,05 partes de propileno glicol e 4 partes do I.A.. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e suple mentou-se com água para injecções q.b. até 1 1 de volume, obtendo-se uma solução de 0,004 partes de I.A. por ml. Esterilizou-se a solução por filtração (U.S.P. XVII p. 811) (farmacopeia Norte Americana) e introduziu-se em recipientes esterilizados.
EXEMPLO 38 : SUPOSITÓRIOS
Dissolveram-se 3 Partes do I.A. numa solução de 3 partes de ãcido 2,3-diidroxibutanodióico em 25 ml de polietileno glicol 400. Fundiram-se em conjunto 12 partes de tensoactivo (SPAN ) e triglicéridos (Witepsol 555 ) q.b. até
300 partes. Misturou-se bem o conjunto com a primeira solução. A mistura assim obtida foi vasada em moldes a uma temperatura de 37-389 C para se obterem 100 supositórios contendo cada um 0,03 partes de ingrediente activo.
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕESProcesso para a preparação de um composto químico com a fórmulaC H„ m 2»-(CH )
- 2 n R 1 AA o 2AI3A ou de um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma estereoquímicamente isomérica, na qual 1 2 3 4 -A =A -A =A - e um radical bivalente de formula
-N=CH-CH=CH- (a-1) -CH=N-CH=CH- (a-2) -CH=CH-N=CH- (a-3) -CH=CH-CH=N- (a-4) -N=CH-N=CH- (a-5) -CH=N-CH=N- (a-6) nas quais um ou dois átomos de hidrogénio dos referidos radicais (a-1) - (a-6) podem, independentemente uns dos outros, serem substituídos por halogéneo, alquiloC. ,, alquiloxiC. r, trif luor metilo ou hidroxi,R1 ê hidrogénio, alquiloC^_^Q, cicloalquiloC3_6, Ar1, alquiloC-, , substituído com um ou dois radicais Ar1, ou um radical- 1 ° 2 de formula -Alk-G-R , em que2 - R e hidrogénio, alceniloC., , opcionalmente substituído2 i 2 b com Ar , alciniloC^-g, Ar ou alquiloC^_g opcionalmente substituído com Ar1, hidroxi, alquiloxiC. ,, carboxilo, alquiloxiC. r2 2 b ± b carbonilo, Ar -oxicarbonilo ou Ar -alquiloxiC. - carbonilo, e- 3 3 1-b G e 0, S ou NR , sendo o referido R hidrogénio, alquiloC1_g, alquilC^_g carbonilo, alquiloxiC^_g carbonilo ou Ar -alqui loCl-6'R ê hidrogénio ou alquiloGC^_g, m é 1 a 4, n ê 1 ou 2,L é hidrogénio, alquile. - carbonilo, alquile. , sulfonilo, 2 1 θ lo 2 alquiloxiC^_g carbonilo, Ar -alquiloxiC^_g carbonilo, Ar -carbonilo, Ar2-sulfonilo, cicloalquiloC3_g, alceniloC2_g opcionalmente substituido com Ar2, alquiloC-^_^2, um radical de fórmula-Alk-R4 (b-1)-Alk-Y-R? (b-2)-i Sí 9 fi-Alk-Z -C-Z -R (b-3), ou-CH2-CHOH-CH2-O-/R (b-4); em que4-2 . 2R e Ar , Het, ciano, isocianato, isotiocianato, Ar -sulfo nilo ou halogéneo,R3 é hidrogénio,Ar/, Het ou alquiloC. opcionalmente subs. -r 2 -L~v tituido com halogéneo, Ar ou Het,6 - - 2R é hidrogénio,Ar, , Het ou alquiloC^_g opcionalmente subs^ tituido com halogéneo, Het ouw/7 - 2R e Ar ou naftalenilo,- 8 8Y ê O, S, NR , sendo o referido R hidrogénio, alquiloC^_g, alquile. , carbonilo ou Ar''-carbonilo, i 2 ~ 9Z1 ou Z sao independentemente 0, S, NR ou uma ligaçao di. 9 recta, sendo o referido R hidrogénio ou alquiloC^_g,X é 0, S ou NrIO, sendo o referido R^ hidrogénio, alquilo Cl-6 ou ciano' e sen(3° cada Alk independentemente alcanodiiloC1_-6'Het ê um anel heterocíclico com cinco ou seis membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, sendo os referidos heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, des de que não estejam presentes mais do que dois átomos de oxigénio ou de enxofre, sendo o referido anel com cinco ou seis membros opcionalmente condensado com um anel carbocíclico ou heterocícli. co com cinco ou seis membros contendo também 1, 2, 3 ou 4 hetero átomos, sendo os últimos heteroátomos escolhidos no grupo consis tindo em oxigénio, enxofre e azoto, desde que não estejam presen tes mais de dois ãtomos de oxigénio ou de enxofre, e quando o re ferido Het é um sistema de anel bicíclico ele pode opcionalmente ser substituído com atê 6 substituintes, e quando o referido Het é um sistema de anel monocíclico ele pode opcionalmente conter até 4 substituintes, sendo os referidos substituintes de Het escolhidos no grupo consistindo num radical bivalente de fórmula =X, halogéneo, isocianato, isotiocianato, nitro, ciano, trifluorometilo, um radical de férmula -A, um radical de férmula -Y-A,- 1 2 ou um radical de formula -Z -Cf(=X)-Z -A, em que o referido =X tem independentemente a mesma significação de X previamente defi 2 nida e A e hidrogénio, Ar ou alquiloC^_g sendo opcionalmente •τ 2 o substituido com Ar , alquiloxiC._,, Arz-O, hidroxi, ou alquiloxi 1 2 -1 bC._, carbonilo, e Y, Z e Z tem independentemente a mesma sign_i 1 b ~ 12 ficaçao de Y, Z e Z previamente definidas, desde que (i) quando no radical -Y-A, A for hidrogénio, então Y ser diferente de uma ligaçao directa, ou (ii) quando no radical -Z -C(=X)-Z -A, A - 1 9 for hidrogénio e Z for NR , 0 ou S, então Z ser diferente de 0 ou S,Ar^ ê fenilo, sendo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente escolhidos de halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, alquiloC^_g, alquiloxiCj_g, alquiltioC-^_g, mercapto, amino, mono, e di-(alquilC-^_g) ami^ no, carboxilo, alquiloxiC^_g carbonilo e alquilC-^_g carbonilo, tienilo, halogenotienilo, furanilo, furanilo substituído com alquiloC^_g, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo ou imi dazolilo opcionalmente substituído com alquiloC-^_g, eAré fenilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes cada independentemente escolhidos de halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trif luorometilo, alquiloC. , , alquiloxiC-, ,, al l^b 1—b ~ quiltioC^-g, mercapto, amino, mono- e di- (alquilC^g) amino, carboxilo, alquiloxiC^_g carbonilo e alquilC^_g carbonilo, desde que quando L for alquiloC^_2' ser diferente de hidrogénio, 2-metilfenilo, benzilo, 4-clorobenzilo ou 4-metoxibenzilo, caracterizado porI. a) ciclizar-se um intermediário de fórmula xVL-N N-C H„ -C-N y m 2m (CHO)2 nH0N ' 2 AZ t3 ,AJ (II-a),- 62 ouRX H (II-b)R1-HN em que X é 0, S ou NH, num solvente inerte ã reacção, se desejado, na presença de um agente desidratante,b) fazer-se reagir um ãcido de fórmula flN-C H_ -C-OH m 2m (III) ou um seu derivado funcional, com uma diamina aromática de fórmula ]_RIHN h2nVI34Z (IV)II num solvente inerte ã reacção,a) N-alquilar-se uma piperazina ou hexahidro-lH-diazepina de fórmula (V) com uma imidazopiridina ou imidazopirimidina de fórmula em que W é um grupo substituível reactivo, num solvente inerte à reacção, se desejado, na presença de uma base,b) N-alquilar-se redutivamente uma piperazina ou hexahidro--lH-Ι,4-diazepina de fórmulaRL-N N-H (CH9)2 n (V) com uma imidazopiridina ou imidazopirimidina de fórmula tl (VII)III.num meio redutor, fazer-se reagir uma piperazina ou hexahidro-lH-1,4-diazepi_ na de fórmula (VIIi:com um imidazopiridina ou imidazopirimidina de fórmula ,1 .A (IX)N4j>A'IV) .ou a sua forma de substituição metálica, num meio inerte ã reacção,N-alquilar-se um composto de fórmula (I-b) com um reagente de fórmula W-R1 a (XI), em que W é um grupo substituível reactivo, num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto de fórmula seja diferente de hidrogénio, ou iV. a) N-alquilar-se um composto de fórmula H-D (I-d) com um reagente de fórmula ΐΛ-W (XI) num solvente inerte à reacção, preparando-se assim um composto de fórmula L1-D (I-c), em que lb tem significação previamente definida para L, desdej que seja diferente de hidrogénio, ιb) N-alquilar-se redutivamente um composto de fórmula H-D (I-, r - 2 !-d) com uma acetona ou aldeído de fórmula L =0 (XIII), sen!2 2 do o referido L =0 um intermediário de formula L em que dois ãtomos de hidrogénio geminais são substituídos por =0, num meio redutivo obtendo-se assim um composto de fórmula 2 2 L H-D (I-c-i), em que L e um radical bivalente geminai compreendendo cicloalquilidenoC-, , , alquil idenoC-, in, R 5 6 2 1~12 .-alquilidenoC. r , R -Y-alquilidenoC. , e R -Z -C(=X)-Z -al l-ο ±-b — quilidenoC^_g, >c) alquilar-se um composto de fórmula H-Y-Alk-D (I-c-3) com í um intermediário de fórmula R -W (Xiii), em que R é 2Ar ou Het, num solvente inerte a reacçao, obtendo-se assim um composto de fórmula (I-c-2),d) alquilar-se um intermediário de fórmula a-Y-H (XIV) em5-a - 2 que R e Ar ou Het com um composto de formula W-Alk-D (I-c-4), num solvente inerte â reacção, obtendo-se assim um composto de fórmula (I-c-2),5 2-3e) fazer-se reagir um composto de fórmula R -Ζ -Η (XV), em |2~a ~ 2 í que Z tem a significação previamente definida para Z ; desde que seja diferente de uma ligação directa, com um composto de fórmula X=C=N-Alk-D (I-c-6) , num solvente iner te à reacção, obtendo-se assim um composto de fórmula R^-z a-C (=X)-NH-Alk-D (I-c-5),f) fazer-se reagir um isocianato ou isotiocianato de fórmula6 ·— 1—sR -N=C=X (XVI) com um composto de formula H-Z -Alk-D (I-c-8), em que Z^ a tem a significação previamente definida para Z desde que seja diferente de uma ligação directa, num solvente inerte ã reacção, obtendo-se assim um composto de fórmula R6-NH-C(=X)-Z1_a-Alk-D (I-c-7),g) fazer-se reagir um composto com a fórmula R^-C(=X)-OH (XVII) com (I-c-8), num solvente inerte à reacção, se dese jado, após se converter o grupo OH em (XVII) num grupo substituível reactivo ou fazendo reagir (XVII) com (I-c-8) na presença de um reagente susceptível de formar ésteres βou amidas, obtendo-se assim um composto de fórmula R -C(=X -Z1_a-Alk-D (I-c-9),h) fazer-se reagir um alcenileno de fórmula L -alcenodiiloC - 3-2 2 _,-H (XVIII), em que L e Ar , Het, Ar -sulfonilo ou um ra θ - 6 2 dical com a fórmula R -Z -C(=X)-, com um composto de fõrmu la (I-d), num solvente inerte na reacção, obtendo-se assim 3 um composto com a formula L -alcenodiiloC2_g~D (I-c-10),i) fazer-se reagir um composto com a fórmula ,em que25 - - 7R e hidrogénio ou um radical R -O-CH2-, com um composto de fórmula (I-d), num solvente inerte ã reacção, obtendo25-se assim um composto com a formula R -CH(OH)-CH2-D (I-c-11) ,2j) ciclodessulfurizar-se um composto com a fórmula 22 lNfl-F ,5 (I-c-13)NH-C-NH-Alk-DII scom um halogeneto de alquilo, oxido metálico ou sal metali co num solvente inerte à reacção, obtendo-se assim um composto com a fórmula 22RNH-Alk-D (I-c-12)5 22 na qual G e R sao como anteriormente definidos, ou k)ciclizar-se um derivado da quanidina com a fórmula-R26C.,_-alkyl-0 í?CH-CHO-NH-C-NH-Alk-D (XX), _galkyl-0 num solvente inerte à reacçao, obtendo-se assim um compos- (I-c-14) na qual R e hidrogénio, alquiloC. , ou Ar -alquiloC-, , , l“o l-b e D representa um radical com a fórmula ,1 ,A na qual -A =A -A =A -, R, R , nem tem as significações previamente descritas, ou opcionalmente converterem-se os compostos de fórmula (I) uns nos outros por processos conhecidos de transformação de grupos, e, se desejado, converterem-se os compostos de fórmula (I) numa forma de sal de não-adição terapeuticamente activo por tratamento com um ãcido adequado ou, alternativamente, converter-se o sal de adição de ácido na forma de base livre com uma substância alcalina, e/ou prepararem-se as suas formas estereoquimicamente isoméricas.- 2- Processo de 12 3 4 çao 1, caracterizado por -A =A -A =A com uma das fórmulas (a-1) a (a-4).acordo com a reivindicaser um radical bivalenteProcesso de acordo com a reivindica67- 3- ?.ί12 3 4 çao 1, caracterizado por -A =A =A - ser um radical bivalente com a fórmula (a-5) ou (a-6).Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Het ser (i) um anel heterocíclico opcio nalmente substituído com cinco ou seis membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, desde que não estejam presentes mais do que dois ãtomos de oxigénio ou de enxofre, ou Het ser (ii) um anel heterocíclico com cinco ou seis membros, opcionalmente substituí, do, contendo um ou dois heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, sendo fundido com um anel com cinco ou seis membros opcionalmente substituído através de dois ãtomos de carbono do anel ou um ãtomo de carbono do anel e um ãtomo de azoto do anel, contendo na parte restante do anel fundido apenas ãtomos de carbono, ou Het ser (iii) um anel heterocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, sendo fundido com um anel heterocícli. co com cinco ou seis membros opcionalmente substituído através de dois ãtomos de carbono do anel ou um ãtomo de carbono do anel e um ãtomo de azoto do anel, contendo na parte restante do anel fundido 1 ou 2 heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, e Het poder ser opcionalmente substituído com até quatro substituintes quando Het for um sistema em anel monocíclico, e Het poder ser opcionalmente substituído com até 5 substituintes quando Het for um sistema em anel bicíciico, sendo os referidos substituintes de Het escolhidos no grupo consistindo num radical bivalente de fórmula =X, halogéneo, isocianato, isotiocianato, nitro, ciano, trifluorometilo, um radical de fórmula -A, um radical de fórmula -Y-A, ou um radical de fór1 2 mula -Z -C(=X)-Z -A, em que o referido -X tem independentemente a mesma significação de X previamente definida e A é hidrogénio,2 -2 Ar ou alquiloC^_g sendo opcionalmente substituído com Ar , al9 1 quiloxiC. ,-, Arz-O, hidroxi, ou alquiloxiC. r carbonilo, e Y, Z2 -L 1 u q 2 e Z têm independentemente a mesma significação de Y, Z1 e Zz previamente definidas, desde que (i) quando no radical -Y-A, A for hidrogénio, então Y ser diferente de uma ligação directa, ou12 - 1 (ii) quando no radical -Z -C(=X)-Z -A, A for hidrogénio e Z for9 2NR , 0 ou S, então Z ser diferente de 0 ou S.Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por ser alquiloC. _, substituído com Ar^1 2 1 b 2 ou R ser um radical -Alk-O-R , sendo o referido R hidrogénio, alquiloC^_g, alceniloC2_g, alciniloC^g ou Ar\Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R ser hidrogénio, m ser 1, n ser 1, e L ser hidrogénio, alquiloC^_g ou um radical de fórmula (b-1), (b-2) ou (b-3).- Ί- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R^ ser Ar^ ou Het, R^ e R® serem alquiloC._4, Ar ou Het, R ser hidrogénio ou alquiloC. X ser 0 ouL” 1 2 L 4 ~S, e Z e Z serem cada um independentemente NH ou uma ligação directa.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser um radical etoxietilo.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por quando L for alquiloC^_2, ϊ9 ser diferente de hidrogénio, 2-metilfenilo, benzilo, 4-clorobenzilo ou 4-metoxibenzilo.- 10- Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por Het ser (i) um anel heterocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituido contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroatomos, escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, desde que não estejam presentes mais do que dois átomos de oxigénio ou de enxofre, ou Het ser (ii) um anel heterocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroatomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, sendo fundido com um anel com cinco ou seis membros opcionalmente substituído através de dois ãto mos de carbono do anel ou um átomo de carbono do anel e um ãtomo de azoto do anel, contendo na parte restante do anel fundido ape nas ãtomos de carbono, ou Het ser (iii) um anel heterocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroãtomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, sendo fundido com um anel heterocíclico com cin co ou seis membros opcionalmente substituido através de dois ãto mos de carbono do anel ou um ãtomo de carbono do anel e um ãtomo2r>de azoto do anel, contendo na parte restante do anel fundido 1 ou 2 heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, Het poder ser opoionalmente substituído com até quatro substituintes quando Het for um sistema em anel monocícli. co, e Het poder ser opoionalmente substituido com até 5 substituintes quando Het for um sistema em anel bicíclico, sendo os re feridos substituintes de Het escolhidos no grupo consistindo num radical bivalente de fórmula =X, halogéneo, isocianato, isotiocianato, nitro, ciano, trifluorometilo, um radical de fórmula-A, um radical de fórmula -Y-A, ou um radical de fórmula -Z^2-C(=X)-Z -A, em que o referido =X tem independentemente a mesma 2 significação de X previamente definida e A e hidrogénio, Ar ou * 2 alquiloC-,, sendo opoionalmente substituído com Ar , alquiloxi2 b 12 Ar^-O, hidroxi, ou alquiloxiC1_g carbonilo, e Y, Z e Z têm independentemente a mesma significação de Y, Z^ e Z^ previamente definidas, desde que (i) quando no radical -Y-A, A for hidrogénio, então Y ser diferente de uma ligação directa, ou (ii)12 1 9 quando no radical -Z -C(=X)-Z -A, A for hidrogénio e Z for NR ,0 ou S, então Z ser diferente de 0 ou S.- 11- Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por R^ ser alquiloC-, substituído com Ar^1 2 ± ° 2 ou R ser um radical -Alk-O-R , sendo o referido R hidrogénio, alquiloC1_g, alceniloC2_g, alciniloC2_g ou Ar\- 12- 71Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por R ser hidrogénio, m ser 1, n ser 1, eL ser hidrogénio, alquiloC^_g ou um radical de fórmula (b-1), (b-2) ou (b-3).- 13- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por R4 ser Ar2 ou Het, R3 e serem alqui.2 8 loC-,., Ar ou Het, R ser hidrogénio ou alquiloC·,,, X ser 0 ou 1 2 1 S, e Z e Z serem cada um independentemente NH ou uma ligaçao directa.14- Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por R^ ser um radical etoxietilo.Processo para a preparaçao de uma com posição anti-alérgica caracterizado por se incorporar um ou mais' veículos farmacêuticos e como ingrediente activo uma quantidade | anti-alérgica eficaz de pelo menos um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1.16- Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por Het ser (i) um anel heterocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, desde que não estejam presentes mais do que dois átomos de oxigénio ou de enxofre, ou Het ser (ii) um anel heterocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituí72 do contendo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, sendo fundido com um anel com cinco ou seis membros opcionalmente substituido através de dois ãto mos de carbono do anel ou um átomo de carbono do anel e um átomo de azoto do anel, contendo na parte restante do anel fundido ape nas átomos de carbono, ou Het ser (iii) um anel heterocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, sendo fundido com um anel heterocíclico com cin co ou seis membros opcionalmente substituído através de dois ãto mos de carbono do anel ou um átomo de carbono do anel e um átomo de azoto do anel, contendo na parte restante do anel fundido 1 ou 2 heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, e Het poder ser opcionalmente substituído com até 4 substituintes quando Het for um sistema em anel monocíclico, e Het poder ser opcionalmente substituido com até 5 substituintes quando Het for um sistema em anel bicíclico, sendo os re feridos substituintes de Het escolhidos no grupo consistindo num radical bivalente de formula =X, halogéneo, isocianato, isotiocianato, nitro, ciano, trifluorometilo, um radical de fórmula -A um radical de fórmula -Y-A, ou um radical de fórmula -Z1-C(=X)~-Z -A, em que o referido =X tem independentemente a mesma signi_ _ 2 ficaçao de X previamente definida e A e hidrogénio, Ar ou alqui.-r 2 loC,_g sendo opcionalmente substituído com Ar , alquiloxiC,_β,9 12* Ar^-O, hidroxi, ou alquiloxiC, carbonilo, e Y, Z e Z tem in1 b 12 dependentemente a mesma significação de Υ, Z e Z previamente definidas, desde que (i) quando no radical -Y-A, A for hidrogénio, então Y ser diferente de uma ligação directa, ou (ii) quan12 - 1 9 do no radical -Z -C(=X)-Z -A, A for hidrogénio e Z for NR , 0 ou S, então Z ser diferente de O ou S.- 17- çao 16, caracterizado porProcesso de acordo com a reivindicaR1 ser alquiloC^-g substituído com Tir11 2 ou R ser um radical -Alk-O-R , sendo o referido R hidrogénio, alquiloC^-g, alceniloC2_g, alciniloC3_g ou Ar\- 18- Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por R ser hidrogénio, m ser 1, n ser 1, e L ser hidrogénio, alquiloC-L_g ou um radical de fórmula (b-1) , (b-2) ou (b-3).- 19- Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por ser Ar^ ou Het, R^ e R serem alqui2 8 I0C-.4, Ar ou Het, R ser hidrogénio ou alquiloC. , X ser 0 ou 1 1 2 1 4 S, e Z e Z serem cada um independentemente NH ou uma ligaçao directa.- 20- Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por R^ ser um radical etoxietilo.A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Grã-Bretanha em 10 de Ju lho de 1987, sob o n9. 87.16.313.- 74 Lisboa, 8 de Julho de 1988RESUMOPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2- (HETERQCICLILALQUIL) IMIDAZOPIRIDINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊMA invenção refere-se a um processo pa ra a preparação de um composto químico de fórmula ,1 ,A'
- 4^ ou de um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma estereoquimicamente isomérica, que compreende nomeadamenteI. a) ciclizar-se um intermediário de fórmula ouR y3rΛ ιL-N N-C H„ -C-N . . m 2mVccH2)n (Il-a)L-N (CHO)2 nN-C H„ -C . m 2mH2NS3.h-C-N ^ 3 (II-b)R -HN-'' em que X é 0, S ou NH, num solvente inerte ã reacção, se desejado, na presença de um agente desidratante, ,3 b) fazer-se reagir um ãcido de fórmula RL-N N-C -C-OH > / m 2m ^«2’π (III) ou um seu derivado funcional, com uma diamina aromática de fórmulaII.A (IV) num solvente inerte à reacção, ) N-alquilar-se uma piperazina ou hexahidro-lH-diazepina de fórmulaRL-NN-H ^MchÍ)2 n (V) com uma imidazopiridina ou imidazopirimidina de fórmula ,1RΝ'W-CH.m 2mΝ'Ν(VI) em que W é um grupo substituível reactivo, num solvente inerte ã reacção, se desejado, na presença de uma base,d) N-alquilar-se redutivamente uma piperazina ou hexahidro-1H-1,4-diazepina de fórmula (V) com uma imidazopiridina ou imidazopirimidina de fórmulaIIHC-C m- (VII)III.num meio redutor, fazer-se reagir uma piperazina ou hexahidro-lH-1,4-diaze pina de fórmulaR (VIII) com um imidazopiridina ou imidazopirimidina de fórmulaNM.4 \2 (ix)IV.ou a sua forma de substituição metálica, num meio inerte à reacção,N-alquilar-se um composto de fórmula (I-b) com um reagente de fórmula W-R^ a (XI), em que W ê um gru po substituível reactivo, num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto de fórmula R1_aN ^s- 2Λ I (I-a) em que a tem a mesma significação de desde que ele seja diferente de hidrogénio.
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