HU204827B - Process for producing 2-(heterocyclic alkyl)-imidazopyridine and imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing 2-(heterocyclic alkyl)-imidazopyridine and imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU204827B
HU204827B HU883598A HU359888A HU204827B HU 204827 B HU204827 B HU 204827B HU 883598 A HU883598 A HU 883598A HU 359888 A HU359888 A HU 359888A HU 204827 B HU204827 B HU 204827B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
group
substituted
Prior art date
Application number
HU883598A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47573A (en
Inventor
Frans Eduard Janssens
Francois Maria Sommen
Joseph Leo Ghislanus Torremans
Gaston Stanislas Diels
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUT47573A publication Critical patent/HUT47573A/hu
Publication of HU204827B publication Critical patent/HU204827B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 2-(heterociklil-alkil)imídazopiridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A123 962számú európai közrebocsátási iratban és a Journal of Heterocyclic Chemistry, 24. 31-37 (1987) szakirodalmi helyen antihísztamin hatású 2<beterociklil-metil)-l-(alkoxi-etil)-benziniidazol-szá rmazékokat ismertetnek.
ALiebigs Ann. Chem., 747.158-171 (1971) szakirodalmi helyről gyulladáscsökkentő hatású 2-(heterociklil-meíil)-l-benzil-imidazo[4,5-b]- és imidazo[4,5-c]piridin-származékok ismertek.
AJ. Heterocyclic Chem., 20., 1339 (1983) szakirodaknihelyről a 3-(metil-feniI)-2-/(4-metiI-l-piperazinil)-metiI/-3H-imidazo[4,5-b]piridin előállítása ismert.
A 667 333 számú belga szabadalmi leírásból magas vérnyomást csökkentő és. antiallergiás hatású 2-(piperazinil-alkil)-l-szubsztifuált-benziinidazol-szánnaz ékokismertek.
Felismertük tehát, hogy az (I) általános képletű imidazopiridin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik antiallergiás hatásúak szisztémás beadás esetén. Az (I) általános képletben
-A1-A2-A3-A4-jelentése (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) vagy (a-5) képletű csoport,
R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált furanií-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; tíazolil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; piraziniI-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; hidroxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; (1-4 szénatomot tartalmazó(alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; fenil-(l-4 szénatomot tartahnazó)alkoxi-(l-4 szénatomot tartahnazó)alkilcsoport; (2-5 szénatomot tartalmazó)alkenií-oxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport vagy (3-5 szénatomot tartalmazó)alkiniI-oxi-(l-4 szénatomot taríalmazó)alkilcsoport,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomottartalmazó alkilcsoport;
m értéke 1,2,3 vagy 4; n értékel vagy 2;
L jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-karhonücsoport, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoport, 4-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fenilcsoporttal adott esetben helyettesített 2-4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, (b-1), (b-2), b-3) vagy (fa—4) képletű csoport, és az utóbbi csoportokban
R4 jelentése cianocsoport; legfeljebb három helyettesítővei, éspedig egymástól függetlenül megválasztva 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport; fenil-szulfonilcsoport; piridinilcsoport; tienilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztitu10 ált 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazoliIcsoport; legfeljebb három helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil-amino-, fenil-amino-karbonil-amino-, fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- és/vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilaminocsoporttal szubsztituált 4,5-dihidro-4-oxo-pirimidinilcsoport; 2-oxo-l,3-dihidro-2H-benzimidazoliicsoport; 2,3-dihidro-l,4-benzodioxmiícsoport; 2oxo-2H-l-benzopiranilcsoport; 2-oxo-oxazolidinilcsoport; vagy (c-1), (c-2), (c-3) vagy (c-4) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R8, R9 és R10 egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, R12 jelentése (1-4 szénatomot tartalmazó)aÜdl-furil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport,
G1 jelentése -CH=CH-CH=CH-, -^-(CH^-, -SCH=CH-, -NH-CH=CH-, -ΝΗ-ζϋΗ^-, -NH-N-CH-, vagy -NH-N=CH-CH2- csoport és ezeknél a csoportoknál egy vagy két hidrogénatom adott esetben egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített lehet, és árjelentése -N=CH-CH=CH- csoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, halogénatommal adott esetben helyettesített fenilcsoport, nitrocsoporttal helyettesített piridinilcsoport, pirimidinilcsoport, imidazolilcsoport, l,2-benzotiazol-l,l-dioxid-csoport vagy (c-5) képletű csoport, és az utóbbiban X5 jelentése kénatom vagy iminocsoport és G3 jelentése -N7CHCH=HC-vagy-CH=CH-N-CH- csoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport, alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
R6 jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; halogénatommal, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, nitro- vagy aminocsoporttal helyettesítettfenilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített pirrolilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített indolilcsoport; furanilcsoport; piperidinilcsoport; vagy pirrolidinilcsoport,
Z1 és Z2 egymástól függetlenül iminocsoportot, oxigénatomot vagy kémiai kötést jelent,
Xjelentése oxigén-vagy kénatom, és
R' jelentése fenilcsoport.
Visszatérve a fenti helyettesítőkre, a „halogénatom” kifejezés alatt a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értjük. Az „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogén-csoportokat, így például a metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, 2-metilpropil- vagy a butilcsoportot értjük. A „4-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport” kifejezés alatt a ciklobutil-, ciklopentil- és a ciklohexil-csoportot értjük. A „2-5 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport”
HU 204 827 B kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, egy kettőskötést tartalmazó szénhidrogén-csoportokat, például az etenil-, 2-propenil-, 3-butenil-, 2-butenil-, 2-penteníl-, 3-pentenil- és a 3-metil-2-butenilcsoportot értjük. A „3-5 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, egy hármaskötést tartalmazó szénhidrogéncsoportokat, így például a 2-propinil-, 2-butinil-, 3-butinil-, 2-pentinil-, 3-pentinil- és a 4-pentinilcsoportot értjük. Ha egy 2-5 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy egy 3-5 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport heteroatomhoz kapcsolódni, akkor a heteroatomhoz kapcsolódó szénatomja előnyösen telített. A „CraH2m” molekularész alatt egyenes vagy elágazó láncú, kétvegyértékű telített szénhidrogéncsoportot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus tulajdonságokkal rendelkeznek és így következésképpen átalakíthatok gyógyászatilag aktív, nem toxikus savaddíciós sóikká egy megfelelő savval végzett kezelés útján. E célra savként használhatunk szervetlen savakat, így hidrogén-halogenideket, (például hídrogénkloridot vagy hidrogén-bromidot), kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat, valamint szerves savakat, így például ecetsavat, propionsavat, hidroxi-ecetsavat, 2-hidroxi-propíonsavat, 2-oxo-propionsavat, etán-dikarbonsavat, propán-dikarbonsavat, bután-dikarbonsavat, (Z)-2-butén-dikarbonsavat, (E)-2-butén-dikarbonsavat, 2-hidroxi-bután-dikarbonsavat,
2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavat, 2-hidroxi-l,2,3propán-trikarbonsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, 4-metil-benzolszulfonsavat, ciklohexánszulfaminsavat, 2-hidroxi-benzoesavat vagy 4-amino-2-hidroxi-benzoesavat. Értelemszerűen a sóforma a megfelelő szabad bázisos formává alakítható át egy bázissal végzett kezelés útján.
Szakember számára érthető, hogy az (I) általános képletű vegyületek hidratált vagy oldószerekkel, például alkoholokkal képzett szolvatált formában lehetnek, így a találmány oltalmi köre kiterjed ezekre a formákra is.
Szakember számára érthető az (I) általános képlet alapján, hogy a találmány szerinti vegyületek számos aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyk esetében -A =A2-A3=A4- jelentése (a-l)-(a-4), különösen előnyösen (a-1) képletű kétvegyértékű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyős alcsoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében -A^A^A3^4- jelentése (a-5) képletű csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, m értéke 1, n értéke 1, L jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (b-1), (b-2) vagy (b-3) képletű csoport.
A leginkább előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése etoxi-etilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek általában előállíthatókaz A reakcióvázlatban bemutatott módon, valamely (Π-a) vagy (Π-b) általános képletű köztitermék ciklizálása útján. Az A reakcióvázlatban a helyettesítők jelentése a korábban megadott, míg X3 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport.
A (Π-a) vagy (Π-b) általános képletű vegyület gyűrűzárását végrehajthatjuk egy alkalmas oldószerben, így egy szénhidrogénben (például benzolban, metilbenzolban, dimetil-benzolban vagy hexánban), éterben (például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban), ketonban (például 2-propanonban vagy 2-butanonban), alkoholban (például metanolban, etanolban, 2propanolban vagy 1-butánólban), halogénezett szénhidrogénben (például triklór-metánban vagy diklórmetánban), poláris aprotikus oldószerben (például Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy Ν,Ν-dimetil-acetamidban), szerves savban (például ecetsavbanvagypropionsavban), egy ásványi sav vizes oldatában, például sósavoldatban és ezeknek az oldószereknek az elegyében. A reakciósebesség gyorsítása céljából előnyös lehet a reakcióelegyet melegíteni, különösen előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékletre.
Egyes esetekben, különösen ha X3 jelentése oxigénatom, a (Π-a) vagy (Π-b) általános képletű vegyületek gyűrűzárási reakcióját végrehajthatjuk egy alkalmas dehidratálőszer, így például polifoszforsav, foszforpentoxid, foszforil-klorid, pentaklór-foszforán agy 4metil-benzolszulfonsav jelenlétében.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a B reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely (V) általános képletű pipérazin- vagy hexahidro-lH-1,4-diazepin-származékot valamely (VI) általános képletű imidazo-piridin- vagy imidazopirimidin-származékkal reagáltatunk azN-alkilezésre jól ismert módszerek valamelyikével.
A B reakcióvázlatban, illetve az ezután következő reakcióvázlatokban W jelentése alkalmas kilépőcsoport, így például egy halogéíiatom (például klór-, bróm- vagy jódatom) vagy egy szulfonil-oxicsoport, például metilszulfonil-oxi- vagy 4-metil-fenilszulfonil-oxicsoport.
Az (V) általános képletű vegyületek (VI) általános képletű vegyületekkel való N-alkilezési reakcióját célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a reakciópartnerek elegyét keverjük egy alkalmas szerves oldószer, így például egy aromás szénhidrogén (például benzol, metil-benzol vagy dimetil-benzol), egy keton (például 2propanon vagy 4-metil-2-pentanon), egy éter (például
1,4-dioxán, dietil-éter vagy tetrahidrofurán), egy poláris aprotikus oldószer (például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, 1-metil-2-pirrolidinon, acetonitril, hexametil-foszforsavtriamid, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(lH)-pirimidinon, í,3-dimetil-2-imidazolidinon vagy benzonitril), valamely (V) általános képletű vegyület fölöslege vagy ilyen oldószerek elegye jelenlétében. Némileg megnövelt hőmérsékletek célszerűek lehetnek a reakciósebesség fokozása céljából, sőt egyes esetekben a reagál tatást a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajthatjuk végre. Egy alkalmas bázis,
HU 204827 Β így például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -hidroxid, -amid vagy -hidrid, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrid, vagy pedig egy szerves bázis, így példáuINJ4-dűnetiI-4-píridin-amín, piridin, trietil-amin vagy N-(l-metil-etil)-2-propilamin használata célszerű lehet a reakció során képződő savmegkőtése céljából.
Az (I) általános képletű vegyületek egymásba is átalakíthatok. Az ilyen átalakításokra a következó'kben néhány példát adunk.
Az G) általános képletű vegyületek, illetve egyes köztitermékek szerkezeti ábrázolásának egyszerűsítése céljából a továbbiakban azoknál a (XXX) általános képletű csoportját aD szimbólummal jelöljük.
Az L helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt, azazL1 helyettesítőt hordozó G) általánosképletű vegyületek, azaz az G-c) általános képletű vegyületek általában a C reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő úgy, hogy valamely, L helyén hidrogénatomot hordozó G) általános képletű vegyületet, azaz egy G-d) általános képletű vegyületet valamely (XI) általános képletű reagensselN-alkilezünk.
A C reakcióvázlat szerinti N-alkilezést az (I) általános képletű vegyületek (V) és (VI) általános képletű vegyületekbőlkiinduló előállításánál említett, ismert N-alkilezési módszerekkel hajthatjuk végre.
Az L helyén cikloalkilcsoportot, alkilcsoportot, (b1), (b-2) vagy (b-3) képletű csoportot, azazL2H- képletű csoportot tartalmazó G) általános képletű vegyületek, azaz az G-C-l) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá a D reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy valamely G-d) általános képletű vegyületet egy alkalmas (ΧΠ) általános képletű ketonnal vagy aldehiddel reduktív3 N-alkilezésnek vetünk alá. A (ΧΠ) általános képletű vegyületek olyan L2H2 általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyeknek két geminális1 hidrogénatomját oxocsoport helyettesíti, illetve L2 jelentése kétvegyértékű csoport, éspedig cikloalkilcsoport, alkilidéncsoport, R4(1-6 szénatomot tartalmazó)alkilidéncsoport, R5-Y(1-6 szénatomot tartalmazó)alkilídéncsoport vagy Íl6-^-C(-^)-Zl-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkilidéncsoport.
A D reakcióvázlat szerinti reduktív N-alkilezési reakció végrehajtása során célszerűen úgy járunk el, mint az G) általános képletű vegyületek (V) és (VI) általános képletű vegyűletekből kiinduló előállításánál.
Az L helyén (b-2) általános képletű csoportot hordozó G) általános képletű vegyületek, azaz az G-c-2) általános képletű vegyületek—ebben a képletben R5a jelentése azonos R5 jelentésével, de hidrogénatomtól vagy alkilcsoporttól eltérő—előállíthatok azE reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (b-2) általános 1 képletű csoportot L helyettesítőként tartalmazó G) általános képletű vegyületet, azaz egy (l-c-3) általános képletű vegyületet valamely (ΧΙΠ) általános képletű vegyülettel alkilezünk.
Az E reakcióvázlat szerinti alkilezési reakciót cél- <
szerűen egy közömbös szerves oldószerben, így egy aromás szénhidrogénben (például benzolban, metilbenzolban vagy dimetil-benzolban), ketonban (például 2-propanonban vagy 4-metil-2-pentanonban), éter5 ben (1,4-dioxánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban) vagy egy poláris aprotikus oldószerben (például Ν,Ν-dimetil-formamidban, N,N-dimetíl-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, nitro-benzolban vagy l-metil-2-pirrolidinonban) hajthatjuk végre. Egy al10 kalmas bázis, így például egy alkáifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, nátrium-hidrid vagy pedig egy szerves bázis, például trietil-amin vagy N-(l-metiletiI)-2-propiI-amin adagolása elősegítheti a reakció során felszabaduló sav megkötését. Kissé megemelt 15 hőmérsékletek növelhetik a reakciósebességet
Az L helyén (b-3) általános képletű csoportot — a képletben X jelentése kén-vagy oxigénatom, Z1 jelentése iminocsoport, és Z2 jelentése azonos Z2 korábbi jelentésével, azonban közvetlen kémiai kötéstől elté20 rő; és így Z2_a szimbólummal jelöljük — hordozó G) általános képletű vegyületek, azaz az G~c~5) általános képletű vegyületek a G reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő úgy, hogy valamely (J.-C-6) általános képletű izocianátot vagy izotiocianátot valamely 25 (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Az L helyén (B-3) általános képletű csoportot — a képletben Z2 jelentése iminocsoport és Z1 jelentése a korábban megadott, azzal a megkötéssel, hogy kémiai kötéstől eltérő, és így a Z1_a szimbólummal jelöljük— 30 hordozó G) általános képletű vegyületek, azaz az G-c7) általános képletű vegyületek előállíthatók a H reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely G-c-8) általános képletű vegyületet valamely (XVI) általános képletű izocianáttal vagy izotiocianáttal rea35 gáltatunk.
A G és H reakclóvázlatok szerinti reagáltatásokat általában célszerű egy, a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, így egy éterben, például tetrahidrofuránban végrehajtani. Megemelt hőmérsékletek 40 fokozhatják areakciósebességet.
Az L helyén (b-3) általános képletű csoportot — a képletben Z2 jelentése közvetlen kémiai kötés, Z1 jelentése a korábban megadott, azzal a megkötéssel, hogy kémiai kötéstől eltérő — hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az G-c-9) általános képletű vegyületek előállíthatók az I reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XVII) általános képletű vegyületet vagy az utóbbi egy reakcióképes származékát valamely G-c-8) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Az I reakcióvázlat szerinti reagáltatást általában a technika állása szerint jól ismert észterezési vagy amidálási módszerek valamelyike értelmében hajthatjuk végre. így például egy karbonsav egy megfelelő reakcióképes származékká, azaz egy anhidriddé vagy egy karbonsav-halogeniddé alakítható át, melyek azután reagáltathatók valamely G-c-8) általános képletű vegyülettel. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy a (XVII) és az G-c-8) általános képletű vegyületeket egy, amidok vagy észterek képzésére alkalmas reagens, így például
HU 204 827 Β diciklohexíl-karbodiimid vagy 2-klór-l-metil-piridinil-jodid jelenlétében reagáltatjuk Ezeket a reagáltatásokat a leginkább célszerűen egy alkalmas oldószerben, így egy éterben (például tetrahidrofuránban), egy halogénezett szénhidrogénben (diklór-metánban vagy triklór-metánban) vagy egy poláris aprotikus oldószerben hajthatjuk végre. Célszerű lehet egy bázis, például trietil-amin adagolása.
Az 0) általános képletű vegyületek egymásba is átalakíthatok a technika állása szerint jól ismert módszerekkel, amelyek segítségével egy funkciós csoport egy másik funkciós csoporttá alakítható. A következőkben az ilyen módszerekre fogunk említeni néhány példát.
Cianocsoportot mint helyettesítőt tartalmazó 0) általános képletű vegyületek a megfelelő aminokká alakíthatók át úgy, hogy a kiindulási cianovegyületet hidrogént tartalmazó közegben egy alkalmas katalizátor, így például szénhordozős platina vagy Raney-nikkel jelenlétében keverjük és kívánt esetben melegítjük.
Áz aminocsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületek helyettesítők ismert módszerekkel, így például N-alkilezéssel, N-acilezéssel vagy reduktív N-alIdlezéssel. így például alkil-karbonil- vagy aril-karbonilcsoportok vihetők be úgy, hogy a kiindulási amint egy alkalmas karbonsavval vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával, így például egy sav-halogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatjuk.
A helyettesített aminocsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületek a megfelelő, a nitrogénatomon hidrogénatomot hordozó 0) általános képletű vegyületekké alakíthatók át iminocsoport kialakítására jól ismert módszerekkel. így például ha az említett aminocsoporí (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoporttal van helyettesítve, akkor a kiindulási vegyületeí egy savval vagy bázissal reagáltatjuk alkalmas oldószerben. Az e célra alkalmazható savakra példaképpen megemlíthetünk hidrogén-halogenideket (például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot), kénsavat vagy foszforsavat, amelyeket előnyösen vizes oldat formájában vagy pedig például ecetsavval keverve alkalmazhatunk. Az e célra alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-hidroxidokat, -hidrídeket vagy -alkoholátokat vizes vagy alkoholos közegben.
A piperazin- vagy hexahidro-ÍH-azepin-rész nitrogénatomján (1-6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített 0) általános képletű vegyületek a megfelelő, a gyűrűbeli nitrogénatomon metilcsoporttal helyettesített vegyületekké alakíthatók át úgy, hogy a kiindulási vegyületeket egy alkalmas redukálószerrel, így például lítium-tetrahidro-alumxnáttal redukáljuk.
Az aminocsoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületek átalakíthatok a megfelelő izotiocianátoszármazékokká úgy, hogy a kiindulási aminovegyületet szén-diszulfiddal reagáltatjuk, adott esetben N,Nmetán-tetrail-bisz(ciklohexil-amin) jelenlétében.
A fentiekben említett, illetve az ezután említendő módszerek esetén a reakciótermékeket a reakcióelegyből elkülöníthetjük és kívánt esetben ismert módon tovább tisztíthatjuk.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok és köztitermékek túlnyomó része ismert vagy ismert módon előállítható, viszont mások újak. A következőkben néhány ilyen előállítási módszert részletesebben ismertetünk.
A (Π-a) általános képletű vegyületek előállíthatok például az R reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (V) általános képletű piperazin- vagy hexahidro-1 Η-1,4-d iazepin-származékot valamely (XXI) általános képletű nitro-piridin- vagy -pirimidin-származékkal reagáltatunk, majd egy így kapott (ΧΧΠ) általános képletű vegyület nitrocsoportját redukáljuk.
A (Π-b) általános képletű köztitermékek előállíthatok az S reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (V) általános képletű piperazin- vagy hexahidro-1 Η-1,4-diazepin-származékot valamely
Az Rrealícióváriat szerinti első lépés, illetve az S reakcióvázlat szerinti lépés során úgy járunk el, hogy az 0) általános képletű vegyületek (V) és (VI) általános képletű vegyietekből kiinduló előállításánál ismertetett N-alkilezési módszerek valamelyikét hajtjuk végre.
Az R reakcióvázlat második lépését általában úgy hajtjuk végre, hogy valamely (ΧΧΠ) általános képletű közti terméket hidrogéntartalmú közegben egy alkalmas katalizátor, például szénhordozős platina, szénhordozós palládium vagy Raney-nikkel megfelelő mennyisége jelenlétében keverjük. E célra oldószerként használhatunk alkoholokat, így például metanolt, etanolt, 2-propanolt vagy 1-butanolt.
A (VI) általános képletű köztitermékek az SZ reakcióvázlatban bemutatott módon valamely 0Π) általános képletű piridin-diamm- vagy pirimidin-diaminszármazéknak egy (XXIV) általános képletű karbonsavval vagy az utóbbi reakcíóképes származékával, előnyösen imino-észterével végzett kondenzálása útján, az 0) általános képletű vegyületek (TV) és 0Π) általános képletű vegyietekből kiinduló előállításánál ismertetett módon állíthatók elő.
A 0Π) általános képletű kiindulási vegyietek előállíthatok a T reakcióvázlatban bemutatott módon valamely (XXV) általános képletű nitro-piridin-vagy -pirimidin-származékot valamely (XXVI) általános képletű amiddal reagáltatva, majd egy így kapott (XVH) általános képletű köztitermék nitrocsoportját redukálva.
A (ΧΧΙΠ) és (XXI) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy megfelelően helyettesített 0Π) általános képletű piridin-diamin-vagy pirimidindiamin-származékot, vagy ezek egy megfelelő (XXVII) általános képletű nitro-analógját egy (XXTV) általános képletű karbonsavval, vagy az utóbbi reakcióképes származékával, előnyösen egy megfelelő savhalogeniddel reagáltatjuk.
Az L helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt hordozó (V) általános képletű vegyietek, azaz az (V5
HU 204 827 Β
a) általános képletű vegyületek előállíthatok az U reakciővázlatban bemutatottmódon úgy, hogy valamely (ΧΧΥΠΙ) általános képletű védett píperazin- vagy hexahidro-lH-l,4-diazepin-származékot valamely (XI) általános képletű reagenssel N-alkílezünk, majd egy így kapott (XXIX) általános képletű köztitermékről a P védőcsoportot önmagában ismert módon, a P csoport jellegétől függően, ígypéldául savas vagy bázikus vizes közegben végzett hidrolízissel vagy katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk. A (XXVIII) általános képletű vegyületekben P jelentése tehát egy alkalmas védöcsoport, így például az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, fenil-metoxi-karbonil-vagy benzilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik értékes gyógyhatásúak. Közelebbről, ezek a vegyületek antihisztamin hatásúak. Ez a hatás egyértelműen demonstrálható olyan kísérletekben, minj például az Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251.39-51 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett .Patkányok megvédése 48/80 vegyület által kiváltott totalitástól”, „Hisztamin-antagonizmus tengerimalacokon” és „Galandféreg-allergia teszt kutyákon” tesztekben. Függetlenül antihisztamin hatásuktól néhány találmány szerinti vegyület szerotonin-antagonísta hatás t is mutat.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik különösen előnyösek igen kedvező farmakokmetikai profiljukra tekintettel. Közelebbről, néhány közülük igen gyorsan fejti ki hatását úgy, hogy antihisztamin hatásuk csaknem azonnali.
Antihisztamin hatásukra tekintettel az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat felhasználhatjuk olyan allergiás megbetegedések kezelésére, mint például az allergiás nátha, allergiás kötőhártyagyulladások, csalánkiütés vagy az allergiás asztma.
Említett értékes gyógyhatásúkra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket szokásos módon különböző gyógyászati készítményekké, különösen vizes készítményekké alakíthatjuk, tekintettel arra, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek vízben az oldékonysága jó.
Ezeket a gyógyászati készítményeket tehát úgy állítjuk elő, hogy egy adott (I) általános képletű vegyiiletet szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájában a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. Ezeket a gyógyászati készítményeket célszerűen egységdózisok, előnyösen orális, rektális, perkután vagy parenterális injektálás útján történő beadásra alkalmas egységdózísokformájában állítjuk elő. Például az orális beadásra alkalmas készítmények előállításához hordozóanyagként bármely e célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagot, például vizet, glikolokat, olajokat vagy alkoholokat használhatunk orális folyékony készítmények, így szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok előállításához, vagy használhatunk szí- 1
Járd hordozó- és adalékanyagokat, például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállításához. Beadás szempontjából a tabletták és a kapszulák a legelőnyösebb orális egységdózisok, amelyekhez nyilvánvaló módon szilárd gyógyszergyártás! hordozó- és segédanyagokat használunk. Parenterálisan beadott készítmények hordozóanyagként rendszerint nagyrészt steril vizet tartalmaznak, bár más komponensek, például oldékonyságot elősegítő komponensek is használhatók. Injektálható szuszpenziók is előállíthatok, megfelelő folyékony hordozóanyagok és szuszpendálószerek alkalmazásával. A perkután beadásra alkalmas készítmények adott esetben tartalmazhatnak behatolást fokozó szert és/vagy alkalmas nedvesítőiszert, adott esetben olyan egyéb, kisebb mennyiségekben alkalmazott más adalékanyagokkal együtt, amelyeknek nincs jelentős káros hatása a bőrre. Ezek az adalékok elosegít20 hetik a bőrön való alkalmazást és/vagy a készítmény előállítását. Ezek a készítmények különböző módon alkalmazhatók, például transzdermális tapaszként, flastromként vagy kenőcsként A vizes készítmények előállításához nyilvánvaló módon jobban alkalmasak 25 hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói, minthogy megnövelt a vízoldékonyságuk a megfelelő bázisos formához képest.
Különösen előnyös a fentiekben említett gyógyászati készítményeket dózisegységek formájában dŐál·30 lítani, amelyek egyszerűsítik a beadást és biztosítják a konkrét esetben beadott dózis azonos voltát A leírásban „dózisegység” alatt olyan fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek mindegyike a hatóanyagból előre meghatározott, elérni kívánt gyógyhatás biztosí35 tásához elegendő mennyiséget tartalmaz a szükséges hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal együtt, az ilyen dózisegységekre példaképpen említhetünk tablettákat (bevonatos vagy rovátkázott tablettákat), kapszulákat, pirulákat, porcsomagokat, ostyás készít40 ményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, teáskanállal vagy evőkanállal beadható készítményeket stb.
Az allergiás megbetegedések kezelésében jártas orvos könnyen meg tudja állapítani a szükséges dózist az 45 itt ismertetett kísérleti eredmények figyelembevételével. Általában a hatásos mennyiség 0,001-100 mgi testtömegkg, előnyösen 0,01-1 mg/testtömegkg.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
Etándisav- oxálsav, butén-dionsav-fumírsav.
4) A köztitermékek előállítása
1. példa
a) Keverés közben 42,24 tömegrész N-(2-etoxi55 etü)-3-nitro-2piridin-amin 309 tömegrész l,4-dk>xánnal készült oldatához hozzáadunk 49,7 tömegrész 2-klór-acetil-kloridot, majd az így kapott reakcióefegyet visszafolyatő hűtő alkalmazásával 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot metil-benzollal felvesszük. A szer6
HU 204 827 Β vés fázist ismét bepároljuk, amikor 57,5 tömegrész (100%) mennyiségben maradékként 2-klór-N-(2-etoxi-etil)-N-(3-nitro-2-piridinil)-acetamidot (1. köztitermék) kapunk.
b) Az előző lépésben kapott köztitermékből 19,3 tömegrész, 11,4 tömegrész 1-piperazin-karbonsav-etilészter és 7,63 tömegrész nátrium-karbonát 270 tömegrész metíl-benzollal készült oldatát 80 °C-on 18 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot víz és diklór-metán elegyével felvesszük. A szerves fázist elválasztása után szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 16,7 tömegrész (60,9%) mennyiségben maradékként 4-/2-/(2-etoxÍ-etil)-(3-nitro-2piridinil)-amino/-2-oxo-metil/-l-piperazm-karbons av-etil-észtert (2. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő a (XXXI) általános képletű köztitermékek is.
Közti- termék sorszám L a n m R1 Fizikai tulajdonság
3 0 H3C-CH2-O-Ö- 1 1 (XXXII) maradék
4 h3c- 1 1 (ΧΧΧΙΠ) maradék
5 h3c- 1 1 (XXXIV) maradék
6 h3c- 2 1 -(CH2)2-O-CH2-C maradék
7 h3c- 1 1 -(CH2)2-O-CH2-C6H5 maradék
8 c6h5-ch2- 2 1 -(CH2)2-O-CH2-CH3 maradék
9 h3c- 1 1 (XXXV) maradék
10 9 h3c-ch2-o-c- 1 1 (XXXV) maradék
11 0 H^C-CH2OC“ 1 2 -(CH2)2-O-CH2-CH3 maradék
12 c6h5-ch2- 1 3 -(CH2)2-O-CH2-CH3 maradék
13 C6Hs-CH2- 1 4 -(CH7)7-O-CH2-CH3 maradék
2. példa
4-/2-/(2-etoxi-etíl)-(3-nitro-2-piridinil)-amino/-2 -oxo-metil/-l-piperazin-karbonsav-etil-észter, 2 tömegrész 4%-os, metanollal készült tiofén-oldat és 200 tömegrész metanol elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük 3 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 15,2 tömegrész (100%) mennyiségben maradékként 4-/2-/(3-amino-2-piridinil)-(2-etoxi45 etil)-amino/-2-oxo-metil/-l-piperazin-karbonsav-eti
1-észtert (14. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő a (LXVII) általános képletű vegyületek is.
Közti- termék L sorszáma n m R1 Fizikai tulajdonság
O
15 h3c-ch2-o-<5- 1 1 (ΧΧΧΠ) maradék
16 H3C- 1 1 (ΧΧΧΙΠ) maraedék
Közti- termék sorszám L iá n m R1 Fizikai tulajdonság
17 H3C- 1 1 (XXXIV) maradék
18 h3c- 2 1 -(CH2)2-O-CH2-CH3 maradék
19 h3c- 1 1 -(CH2)2-O-CH2-C6H5 maradék
20 c6h5-ch2- 2 1 -(CH2)2-O-CH2-CH3 maradék
21 h3c- 1 1 (XXXV) maradék
0
22 h3c-ch2-o-c- 1 1 (XXXV) maradék
23 0 HqC-CH,-O-C- 1 2 -(CH9)2-O-CH2-CH, maradék
3. példa
a) Keverés közben 3,8 tömegrészN3-(2-etoxi-etil)2,3-piridin-diamin 50 tömegrész 1,4-dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 5,64 tömegrész 2-klóracetil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 25 visszafolyató hűtó' alkalmazásával 5 órán át forraljuk Ezt követően a reakciőelegyet bepároljuk, majd a maradékot metil-benzolban feloldjuk Az így kapott oldatot ismét hepároljuk, amikor 3,62 tömegrész (70,4%) menniségben maradékként 2-kIór-N-/3-/(2- 30 etoxi-etil)-amino/-2-piridinil/-acetamidot (24. köztitermék) kapunk
b) Az előzőlépésbenkapottköztitermékből 3,62 tömegrész, 10,6 tömegrész nátrium-karbonát és 90 tömegrész metil-benzol keverékét 80 ’C-on 20 órán át 35 keverjük, majd bepároljuk A maradékot vízzel felvesszük, majd a kapott vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk így 7,9 tömegrész(100%) mennyiségbenmaradékként N-/3-/(2-etoxi-etiI)-amino/-2-piridmil/-4- 40 (fenil-metil)-l-piperazín-acetamidot (25. köztitermék) kapunk
Hasonló módon állítható elő a következő vegyűlet is:
N-/3-/(2-etoxi-etil)-amino/-4-piridiniI/-4-(fenil- 45 metil)-l-piperazin-acetamid maradékként (26. köztitermék).
4. példa
a) Keverés közben 25,4 tömegrész 2-klór-3-nitro- 50 piridin, 29,5 tömegrész 2-pirazín-metán-amin-dihidroldorid és 235 tömegrész Ν,Ν-dimetil-acetamid oldatához hozzáadunk 67,8 tömegrész nátrium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 100 ’C-on 1,5 órán át keverjükEzt követően a reakcióelegyet víz 55 és 4-metil-2-pentanon elegyébe öntjük, majd az ekkor kapottkeveréketkétszer diatómaföldön átszűrjük és a fázisokat egymástól elválasztjuk A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk A terméket kiszűrjük és szárít- 60 juk így 3,6 tömegrész (10%) mennyiségben N-(3-nitro-2~piridinil)-2-pirazin-metán-amínt (27. köztitermék) kapunk
b) Az előző lépés szerinti köztitermékből 3,55 tö25 megrész, 2 tömegrész 4%-os, metanollal készült tiofén-oldatés 120 tömegrész metanol keverékét normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük 2 tömegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében. Miután a számított meny30 nyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk így 3,6 tömegrész (100%) mennyiségbe^. maradékként N-(2-pírazinxlmetil)-l,2-piridin-diamint (28. köztitermék) kapunk
c) Az előző lépésben kapott köztitermékből 3,6 tö35 megrész 30 tömegrész ecetsavval készült oldatához keverés közben hozzáadunk 4,24 tömegrész etil-2klór-etán-imidát-monohidrokloridot. A reakcióelegyet először 21 órán át szobahőmérsékleten, majd néhány percen át 90 ’C-on keverjük Ezt követően a re40 akcióelegyet bepáröljuk, majd a maradékot vízzel felvesszük A vizes fázishoz ezután nátrium-karbonátot adunk, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepáröljuk. így 3,9 tömegrész (100 %) mennyiségben maradékként 245 (klór-metil)-3-(2-pirazinil-metil)-3H-imidazo[4,5bjpiridint (29. köztitermék) kapunk
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
8-(klór-metil)-9-(2-etoxi-etil)-9H-purin maradék50 ként (30. köztitermék) és
2-(klór-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridín-3-etanol, op.: 136,2 ’C (31. köztitermék).
B. Végtermékek előállítása 55 5. példa
10,6 tömegrész N-(3-amino-2-piridinil)-N-(2-furaniI-metiI)-2-[4-metil-l-piperazin-il]-acetamid, 0,1 tömegrész 4-metü-benzolszulfonsav és 95 tömegrész dímetil-benzol keverékét vízelválasztó feltéttel ellá30 tottvisszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben
HU 204 827 B órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot diklór-metán és híg nátrium-hidroxidoldat elegyével felvesszük. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban (E)-2-butén-dikarbonsawal sóvá alakítjuk, A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 4,34 tömegrész (26,6%) mennyiségben a 3-(2-furaniI-metil)-2-/(4-metiI-l-piperazinil)-metil/-3H-imidazo[4,5-b]piridm (E)-2-butén-disawal 1:2 mólarányban alkotott, 124,5 °C olvadáspontú sóját (1. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
4-//3-/(5-metil-2-furanil)-metil/-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-il/-metiI?-l-piperazin-karbonsav-etil-ész tér maradékként (2. vegyület);
2- /(4-metil-l-piperazinil)-metil/-3-(4-tiazolil-met il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disawal 1:1 mólarányban alkotott sója, op.: 175,9 ’C (3. vegyület);
3- (2-etoxi-etil)-2-/(hexahidro-4-metil-lH-l,4-dia zepm-l-il)-metil/-3H-imidazo[4,5-b]pirídin (E)-2butén-disawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 153,4’C (4. vegyület);
2- /(4-metil-l-piperazÍnil)-metÍl/-3-/2-(fenil-meto xi)-etil/-3H-imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disavval 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 162,6 ’C (5. vegyület);
4//l-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/ -metiV-l-piperazin-karbonsav-etil-észter maradékként (6. vegyület);
3- (2-etoxi-etil)-2-//hexahidro-4-(fenil-metil)-lHl,4-diazepin-l-il/-metil/-3H-Ímidazo[4,5-b]piridin etándisawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 136’C (7. vegyület);
3- /(3-metil-2-furanil)-metil/-2-/(4-metil-l-pipera zmil)-metil/-3H-imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butándisawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 186,5 ’C (8. vegyület);
4- //3-(3-metil-2-furanil)-metil/-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-il/-metil/-l-piperazin-karbonsav-etil-ész tér maradékként (9. vegyület) és
4-/2-/3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2il/-etil/-l-piperazin-karbonsav-etil-észter (10. vegyület).
6. példa
37,8 tömegrész N-/3-/(2-etoxi-etll)-amino/-4-pÍrÍdinÍl/-2-[4-(fenil-metil)-l -piperazin-ilj-acetamid, 0,1 tömegrész 4-metil-benzolszulfonsav és 450 tömegrész dimetil-benzol keverékét vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 16 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 93:7 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 20,2 tömegrész (56,1%) mennyiségben maradékként 3-(2-etoxi~etil)-2-//4-(fenil-metil)-l-piperazinil/-metü/-3H-imidazo[4,5-c]piridÍnt (11. vegyület) kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
1- (2-etoxi-etU)-2-//4-(fenil-metil)-l-piperazinil/ -metil/-lH-imidazo[4,5-b]piridxn maradékként (12. vegyület) és
2- /(4-ciklohexü-l-piperazinil)-metil/-3-(2-etOxi-e til)-3H-imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disawal 2:3 mólarányban alkotott sója, o.p. 190,6 ’C (13. vegyület).
7. példa
8,5 tömegrész N-/(5-metil-2-furanil)-metil/-N-(3nitro-2-pÍridinü)-2-[4-metil-l-piperazmíl]-acetamid, 2 tömegrész 4%-os, metanollal készült tiofén-oldat és 200 tömegrész metanol keverékét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 tömegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen nagynyomású folyadékkromatografálással oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán, hexán, metanol és ammóniával telített metanol 50:45:5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban (E)-2-buténdikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3,49 tömegrész (26,7%) mennyiségben a
3-/(5-metil-2-furanU)-metil/-2-/(4-metil-l-piperazin il)-metil/-3H-imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disawal 1:2 mólarányban alkotott sóját (14. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
3- (2-etoxi-etíl)-2-/3-/4-(fenÍl-metil)-l-pÍperazinil /-propil/-3H-imidazo[4,5-b]piridin maradékként (15. vegyület) és
3-(2-etoxi-etil)-2-/4-(l-piperazinil)-butil/-3H-imi dazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 148,2 ’C (16. vegyület).
8. példa
3,35 tömegrész 2-(klór-etil)-3-(2-etoxi-etü)-3Himidazo[4,5-b]piridin-monohidroklorid és 6 tömegrész l-metil-piperazin keverékét 100 ’C-on 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet bepárci juk és a maradékot szüikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az) eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot felvesszük Viizopropiléterrel, majd a kapott oldathoz aktív szeneV’idunk. Az
V 9 \
Hü 204 827 Β így kapott keveréket diatómaföldön átszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Amaradékot2-propanoIban(E)2- butén-disawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd
2-propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,24 tömegrész (44,4%) mennyiségben a 3-(2-etoxi-etil)-2-/(4-metil-l-piperazinil)etíl/-3H-imidazo[4,5-b]pxridín (E)-2-hutén-disawal 1:1 mólarányban alkotott 165,8 ’C olvadáspontú sóját (17. vegyület) kapjuk.
9. példa
Keverés közben 13,5 tömegrész 1-piperazin-karbonsav-etil-észter és 160 tömegrész etanol elegyéhez hozzáadunk 18 tömegrész 2-(klór-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-etanoIt, majd ezután 10,6 tömegrész nátrium-karbonátot adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben vlsszafolyató hűtő alkalmazásával 32 órán át forraljuk, majd lehűtjük és a maradékot vízzel felvesszük A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterhől kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 17,5 tömegrész (62,7%) mennyiségben a 117,4 ’C olvadáspontú 4-//3-(2-hidroxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/-l-pi perazin-karbonsav-etil-észtert (18. vegyület) kapjuk Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
3- (2-etoxi-etil)-2-//2-metil-4-(fenil-metil)-l-pipe razinil/-metil/-3H-imidazo[4,5-]piridín, op.: 91,2 ’C (19. vegyület);
4- //3-(2-etoxi-etil)-3H-imídazo[4,5-bJpiridni-2-iI/ -metiV-2-metil-l-piperazin-karbonsav-etil-észter etán-disawal 1:1 mólarányban alkotott sója, op.: 146,6’C (20. vegyület);
3- (2-etoxi-etil)-2-//4-//3-/(5-metil-2-furaníI)-metí l/-3H-imidazo[4,5-b]piridín-2-iI/-metÍl/-l-piperazinx l/-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disavval 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 200,1 ’C (21. vegyület); és
2-/(4-metiI-l-piperazinil)-metiI/-3-(2-pirazinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridxn, op.: 119,9 ’C (22. vegyület).
10. példa
Keverés közben 4,4 tömegrész l-(fenil-metil)-piperazin, 4,7 tömegrész 8-(klór-metil)-9-(2-etoxi-etil)9H-purin, 2,1 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonát és 40 tőmegrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán átforraljuk, majd bepároljuk és a maradékot vízzel felvesszük A kapott vizes oldatot trildór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk szűrjük és bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 4,6 tőmegrész (62,0%) mennyiségben maradékként 9-(2-etoxi-etil)8-//4-(fenil-metil)-l-piperazinil/-metil/-9H-purint (23. vegyület) kapunk.
11. példa
3,3 tömegrész 3-(2-etoxi-etil)-2-/4-(l-piperazinil)hutiI/-3H-imxdazo[4,5-b]piridin, 2,9 tömegrész 2(klór-metil)-3-(2~etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]pirid 10 in, 1,2 tömegrész nátrium-karbonát és 22,5 tömegrész Ν,Ν-dimetil-acetamid keverékét 70 ’C-on 6 órán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolban etán-di15 karbonsavval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd 2propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 0,7 tömegrész (6,8%) mennyiségben a 3-(2-etoxi-etÜ)-2-//4-/4-/3-(2-etoxi-etil)-2H-imidaz o[4,5-b]piridin-2-iI/-butiI/-l-piperazinil/-metil/-3H20 ímidazo[4,5-b]piridin etán-disawal 1:6 mólarányban alkotott, 121,9 ’C olvadáspontú sóját (24. vegyület) kapjuk
12. példa
Keverés közben 8 tömegrész 4-//3-/(5-metil-2-furanil)-metil/-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metiI/-lpiperazin-karbonsav-etil-észter 84 tömegrész 2-propanollal készült oldatához 11,8 tömegrészkálium-hidroxidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk Ezt követően a reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot diklórmetánnal extraháljuk Az extraktumot vízzel mossuk szárítjuk, szűrjük és hepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat Összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtat40 juk A maradékot 2-propanolban (E)-2-butén-disavval sóvá alakítjuk A sót kiszűrjük, majd szárítjuk így 4,61 tömegrész (40,3%) mennyiségben a 3-/(5-metiI2-furanil)-metiI/-2-(l-piperazinil-metil)-3H-imidaz o[4,5- bjpiridxn (E)-2-butén-disawal 1:2 mólarány45 bán alkotott; 187,0 ’C olvadáspontú sóját (25. vegyület) kapjuk
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
3-(2-etoxi-etil)-2-(l-piperazinil-metxl)-3H-űnida zo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disawal 1:1 mólarányban alkotott sója, op.: 183,3 ’C (26. vegyület);
3-/(3-metil-2-furanil)-metil/-2-(l-piperazinil-met iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disawal 1:1 mólarányban alkotott sója, op.: 170,9 ’C (27. vegyü55 let);
3-(2-etoxi-etil)-2-/2-(l-piperazxnil)-etil/-3H-imid azo[4,5-bjpiridin, op.: 108,2 ’C (28. vegyület),
3-(2-etoxi-etil)-2-/2-(l-piperazinil)-etil/-3H-imid azo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disawal 1:2 mólarány60 bán alkotott sójának monohidrátja, op.: 166,1 ’C (29.
HU 204 827 Β vegyület) és
3-(2-etoxi-etil)-2-/(3-metil-1 -piperazinil)-metil/ 3H-imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disawal 2:3 mólarányban alkotott sója, op.: 159,9 °C (30. vegyület).
13. példa
8,3 tömegrész l-(2-etoxi-etil)-2-//4-(fenil-metil)-lpiperazinil/-metil/-lH-imídazo[4,5-b]piridin és 200 tömegrész metanol keverékét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután A számított mennyiségű hidrogéngáz elnyeló'dött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat öszszeöntjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 3,2 tömegrész (46,1%) mennyiségben maradékként l-(2etoxi-etil)-2-(l-piperazinil-metil)-lH-imidazo[4,5bjpiridint kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
3-(2-etoxi-etil)-2-/(hexahidro- IH-1,4-diazepin-1 ÍI)-metÍl/-3H-imidazoj[4,5-b]pÍridÍn (E)-2-butén-disawal 1:2 mólarányban alkotott sójának 2-propanollal 2:1 mólarányban képzett szolvátja, op.: 145,5 °C (32. vegyület);
3-(2-etoxi-etil)-2-/(2-metü-l-piperazinil)-metil/3H-imídazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disawal 2:3 mólarányban alkotott sója, op.: 169,6 °C (34. vegyület);
9-(2-etoxi-etil)-8-(l-piperazinil-metil)-9H-purin (E)-2-butén-disawal 2:3 mólarányban alkotott sója, op.: 170,4 ’C (35. vegyület);
3-(2-etoxi-etü)-2-(l-pÍperazmil-metil)-3H-imida zo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disawal 2:3 mólarányban alkotott sója, op.: 200,5 °C (36. vegyület) és l-(2-etoxÍ-etil)-2-(l-piperazíníl-metil)-lH-imida zo[4,5-b]piridÍn (E)-2-butén-disawal 2:3 mólarányban alkotott sója, op.: 169,7 ’C (37. vegyület).
14. példa
2,7 tömegrész 3-(2-etoxi-etil)-2-(l-piperazinil-metil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin, 2,7 tömegrész l-(2bróm-etü)-4-etil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-on, 1,3 tömegrész nátrium-karbonát és 72 tömegrész N,N-dimetil-acetamid keverékét 70 ’C-on 1 éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolban etán-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3,9 tömegrész (64,0%) mennyiségben az
1- /2-/4-//3-(2-etoxi-etü)-3H-imidazo[4,5-c]piridin2- il/-metil/-l-piperazinil/-etil/-4-etil-l,4-dihidro-5 H-tetrazol-5-on etán-disawal 1:2 mólarányban alkotott 170,9 ’C olvadáspontú sóját (38, vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt (XXXVI) képletű vegyületek is.
(XXXVI) képletű vegyületek
Avegyület L sorszáma R -A^A^-AAA4- bázis/só Op.’C
39 (4-metil-lH-imdazol- H -N=CH-CH=CH- oxalát (1:2) 153,0
-5-il)-metil-
40 3-fenil-2-propenil- H -N=CH-CH=CH- (E)-2-but. (1:2) 166,5
41 (XXXVn) képletű H -N=CH-CH=CH- oxalá·: (1:2) 189,3
csoport
42 2-etoxi-etil- H -N=CH-CH=CH- oxalát (1:2) 166,2
43 (XXXVni) képletű H -N=CH-CH=CH- bázir 123,3
csoport O
44 H3C-é-CH2-CH2-CH2- H -N=CH-CH=CH- oxalát (1:2, 185,9
45 (XXXIX) képletű 3-CH3 -N=CH-CH=CH- (E)-2-but.(l:2\ 114,6
csoport
46 (XL) képletű csoport 2-CH3 -N=CH-CH=CH- (E)-2-but.(l:2) 146,0
1/2 H2O ,
47 /2-(4-metoxi-fenil)-etil/- H -N=CH-CH=CH- oxalát (1:2) 172,4
48 (XXXIX) képletű 2-CH3 -N=CH-CH=CH- (E)-2-but.(l:2) \ 141,9
csoport 1
49 (XL) képletű csoport H -N=CH-CH=CH- (E)-2-but.(l:l) ' 210,9
HU 204827 Β (XXXVI) képletű vegyületek
Avegyület L sorszáma R -A^-Á^A4- bázis/só Op.’C
50 (XL) képletű csoport 3-CH3 -N=CH-CH=CH- (E)-2-but.(l:2) 85,8
51 (XXXEX) képletű csoport H -N»CH-CH=CH- (E)-2-but. (1:2) 185,6
52 (XXXIX) képletű csoport H -N=CH-CH=CH- (E)-2-but. (2:3) 212,9
53 (XL) képletű csoport H -N=CH-CH=CH- (E)-2-but. (2:3) 215,9
54 (XL) képletű csoport H -N=CH-CIí=CH- (E)-2-but. (2:3) 199,5
55 (XXXEX) képletű csoport H -N=CH-CH=CH- (E)-2-but.(2:3) 190,3
56 (XLQ képletű csoport H -N=CH-CH=CH- (E)-2-but. (2:3) 183,5
57 (XL) képletű csoport H -N=CH-CH=CH- (E)-2-but. (1:2) 189,3
58 (XLH) képletű csoport H -N=CH-CH=CH- 2oxalát(l:2) 187,9
59 (XLHI) képletű csoport H ° -N=CH-CH=CH- oxaIát/H2O 221,9
60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 (XXXEX) képletű csoport (XL) képletű csoport (XL) képletű csoport (XLV) képletű csoport (XLVI) képletű csoport (XLVII) képletű csoport (XLVH) képletű csoport (XLIX) képletű csoport (L) képletű csoport (LD képletű csoport (LH) képletű csoport (LIH) képletű csoport (LTV) képletű csoport (LV) képletű csoport H H H H H H H H H H H H H H -N=CH-CH=CH- -N=CH-CII=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- (E)-2-but.(l:2) 164,3
(E)-2-but. - (E)-2-butén-disawal alkotott só
15. példa
2,5 tömegrész 5-(2-ldór-etxl)-4-metil-tiazol, 2,8 tömegrész 3-(2-etoxi-etil)-2-(l-piperazinil-metil)-3Himidazo[4,5-b]piridin, 1,5 tömegrész trietil-amin és 80 tömegrész Ν,Ν-dimetil-acetamid keverékét egy hétvégén át 70 ’C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot nátríumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban etán-disawal sóvá alakítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, így 0,9 tömegrész (15,1%) mennyiségben a 3-(2-etoxietil)-2-//4-/2-(4-metiI-5-tiazolil)-etiI/-l-piperazinii/
-metiI/-3H-imidazo[4,5-b]piridin etán-disawal 12 mólarányban alkotott, 189,5 ’C olvadáspontú sóját (74. vegyület) kapjuk.
16. példa
5,3 tömegrész klór-acetonitril, 14,4 tömegrész 3(2-etoxi-etil)-2-(l-piperazinil-metil)-3H-imidazo[4,
5-b]piridin, 7,4 tömegrész nátrium-karbonát és 288 tömegrészN,N-dimetiI-formamid keverékét szobahőmérsékleten 1 éjszakán átkeverjük, majd vízbe öntjük és a kapott vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A mardékotszilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterben keverjük. A terméket
HU 204 827 Β kiszűrjük, majd szárítjuk. így 13 tömegrész (79,2%) mennyiségben a 80,7 ’C olvadáspontú 4-//3-(2-etoxietü)-3H-imidazo[4,5-b]pÍridin-2-il/~metil/-l-piperaz in-acetonitrilt (75. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
3/2-/4-//3-(2-etoxi-etü)-3H-imidazo[4,5-b]piridm -2-iV-metil/-l-piperazinil/-etil/-2-metil-4H-pirido[l ,2-a]pirimidín-4-on (E)-2-butén-disawal 1:1 mólarányban alkotott sójának 2-propanollal 2:1 mólarányban képzett szolvátja, op.: 187,8 °C (76. vegyület);
l-/3-/4-//3-(2-etoxi-etü)-3H-imidazo[4,5-b]piridi n-2-il/-metil/-l-piperazinil/-propil/-l,3-dibidro-2Hbenzimidazol-2-on etán-disawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 217,6 °C (77. vegyület);
4-/47/3-(2-etoxi-etü)-3H-Ímidazo[4>5-b]piridín-2 -il/-metil/-l-piperazinü/-l-(4-fluor-fenil)-l-butanon etán-disawal 1:2 mólarányban. alkotott sója, op.: 152,4 °C (78. vegyület);
3-(2-etoxi-etil)-2-//4-/3-(4-fluor-fenoxi)-propil/-l -piperazmil/-metil/-3H-lmidazo[4,5-b]piridin etándisawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 160,5 ’C (79. vegyület) és
47/3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/ -metil/-l-piperazin-ecetsav-etil-észter etán-disawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 166,8 ’C (80. vegyület).
17. példa
2,7 tömegrész 6-(2-klór-etil)-l,7-dimetil-lH,5H5 imÍdazo[l,2-a]pirlmÍdin-5-on, 2,9 tömegrész 3-(2etoxi-etil)-2-( 1 -piperazinü-metil)-3H-imidazo[4,5bjpiridin, 1,06 tömegrész nátrium-karbonát és 80 tömegrész 4-metil-2-pentanon keverékét először visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben
44 órán át, majd szobahőmérsékleten egy hétvégén át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopk15 romatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban (E)-2-butén-disawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3,36 tömegrész (47,3%) mennyiségben a 6-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-il/-metil/-1 -piperazinil/-etil/-l ,7-dimetü -lH,5H-imidazo[l ,2-a]pirimídin-5-on (E)-2-buténdisawal 1:2 mólarányban alkotott, 162,5 ’C olvadás25 pontú sóját (81. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt (LVI) képletű vegyületek is.
(LVI) képletii vegyületek
Avegyület sorszáma L bázis/só op.°C
82 (LVÜ) képlet csoport oxalát (2:5) 120,7
83 (LVHI) képletű csoport (E)-2-but.(l:2) 153,8
84 (LIX) képletű csoport 0,5 H2O 120,7
85 (LX) képletű csoport (E)-2-but(l:2) 2-propanolate(l:l) 87,5
86 (LXI) képletű csoport bázis 169,6
87 (LXD) képletű csoport
88 (LXIH) képletű csoport
89 (LXTV) képletű csoport
90 (LXV) képletű csoport
91 (LXVI) képletű csoport
(E)-2-but.= (E)-2-butén-disawal alkotott só
18. példa
1,4 tömegrész 3-bróm-l-propén, 2,8 tömegrész 3(2-etoxx-etíl)-2-(l-piperaziml~metÜ)-3H-imidazo[4,
5-b]piridin, 1,26 tömegrész nátrium-hidrogén-karbo- 55 nát és 67 tömegrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk keverés közben, majd a reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór- 60 metán és metanol 93:7 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban (E)-2-butén-disawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2 tömegrész (39,7%) mennyiségben a 3-(2-etoxi-etil)-2-//4-(2-propenil)-l-piperazinil/-metil/-3H-imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disawal2:3 mólarányban alkotott, 175,3 ’Colvadáspontú sóját (92. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő' a következő vegyületek:
4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-inndazo[4,5-b]piridin-2-il/
-metil/-N-(I-metil-etil)-l-piperazin-propánamid(E)2- butén-disawal 2:5 mólarányban alkotott sója, op.:
169,8 ’C (93. vegyület);
3-(2-etoxí-etil)-2-//4-/2-(fenil-szulfonil)-etil/-l-pi perazinil/-metiI/-3H-imidazo[4,5-b]piridxn (E)-2-butén-disawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 164,2 ’C (94. vegyület és
2,2’-/(l,4-piperazin-diil)-bisz-metil/-bísz/3,3’-(2etoxi-etU)-3H-imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disawal 12 mólarányban alkotott sója, op.: 219,1 'C (95. vegyület).
19. példa
4,15 tömegrész 2,4-dimetoxi-benzaldehid, 2,8 tömegrész 3-(2-etoxi-etil)-2-(l-piperazinil-metiI)-3Himidazo[4,5-b]piridin, 2 tömegrész metanolos tíofénoldat és 120 tömegrész metanol keverékét normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük 2 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Amaradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 tériogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2propanolban etán-dikarbonsawaí sóvá alakítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 4,38 tömegrész (70,7%) mennyiségben a 2-//4-/(2,4-dimetoxi-fenil)-metil/-l-piperazinil/-metil/-3-(2-etoxi-etxl)-3Himidazo[4,5-b]piridin etán-dísawal 1:2 mólarányban alkotott 173,4 ’C olvadáspontú sóját (96. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
3-{2-etoxi-etil)-2-/4-(4-metiI-l-píperazinil)-butil/ -3H-imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 186,0 ’C (97. vegyület);
3- (2-etoxi-etiI)-2-/3-(4-metiI-l-piperazinil)-propil/-3H-imÍdazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disawaI 1:3 mólarányban alkotott sója, op.: 183,7 ’C (98. vegyület);
3-(2-etoxi-etü)-2-//4-(l-metil-etil)-l-piperazinil/ -metil/-3H-imidazo[4,5-b]piridin etán-disawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 167,7 ’C (99. vegyület);
2-/(2,4-dimetiI-l-piperazinil)-metiI/-3-(2-etoxietxl)-3H-imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disawal 2:3 mőlarányban alkotott sója, op.: 155,5 ’C (100. vegyület);
2- /(3,4-dimetU-l-piperazinil)-metil/-3-(2-etoxietü)-3H-imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disawal 2:3 mólarányban alkotott sója, op.: 157,1 ’C (101. vegyület);
3- (2-etoxi-etil)-2-/(4-etil-l-piperazinil)-metil/-3 H-imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disawal 2:3 mólarányban alkotott sója, op.: 185,0 ’C (102. vegyület);
3-(2-etoxi-etil)-2-//4-/(3,4,5-trimetoxi-fenil)-metil/-l-piperazinil/-metil/-3H-imidazo[4,5-b]piridm etán-disawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 183,1 ’C (103. vegyület) és
9-(2-etoxi-etil)-8-/(4-metil-l-piperaziniI)-metil/9H-purin, op.: 69,7 ’C (104. vegyület).
20. példa
1,26 tömegrész 2-klór-pirimxdin, 3,6 tömegrész 4//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-bJpiridin-2-il/-metüZ-l-piperazin-etán-amin, 1,1 tömegrész nátriumhidrogén-karbonát és 64 tömegrész etanol keverékét 15 visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán átforraljuk keverés közben, majd bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot dildór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és beparoljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkroma20 tográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 93:7 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. Amaradékot 2-propanolban etán-disawal sóvá alakítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szá25 rítjuk. így 3,8 tömegrész (64,3%) mennyiségben az N/2-/4-//3-(2-etoxi-etU)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il /-metil/-l-piperaziniI/-etil/-2-pirimidin-amin etándísawal 1:2 mólarányban alkotott, 175,3 ‘C olvadáspontú sóját (105. vegyület) kapjuk
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is:
N-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/-l-piperazinil/-etil/-5-metil-l,3,4-tia diazol-2-amin (106. vegyület).
21. példa
Keverés közben 5,2 tömegrész 4-//3-(2-etoxi-etil)3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iI/-metil/-l-piperazin-e tanol és 94 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid keveré40 kéhez nitrogéngáz-atmoszférában kis adagokban hozzáadunk 0,82 tömegrész 50 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd lehűtés után 1,95 tömegrész 2-klór-pirimidint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, 45 majd bepároljuk. Amaradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepáreíjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként trildór-metán és metanol 90:10 térfo50 gatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban (E)-2-butén-disawal sóvá alakítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 5,42 tömegrész (54,0/) mennyiségben a 3-(2-etoxi55 etü)-2-//4-/2-(2-pirimidinil-oxi)-etil/-l-piperazinil/ -metiI/-3H-imídazo[4,5-b]pxridxn (E)-2-butén-dxsavval 1:2 mólarányban alkotott, 155,3 ’C olvadáspontú sóját (107. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók eló' a következő vegyüle60 tekis:
HU 204 827 Β
3-(2-etoxi-etil)-2-//4-/2-(tiazolo[4,5-b]piridin-2-il /-tio/-etil/-l-piperazinil/-metil/-3H-imidazo[4,5-b]pi ridin (108. vegyület) és
3-(2-etoxi-etil)-2-//4-/2-/(tiazolo[5,4-b]piridin-2il)-oxi/-etil/-l-piperazmÍl/-meti]/-3H-imidazo[4,5b]píridin (109. vegyület).
22. példa
Keverés közben 1,12 tömegrész 3-furán-karbonsav, 2 tömegrészN,N-dietil-amin és 195 tömegrész diklórmetán elegyéhez hozzáadunk 2,6 tömegrész 2-klór-lmetil-piridinium-jodidot, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, hozzáadunk
3,6 tömegrész 4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-il/-metil/-piperazin-etán-amint és a keverést szobahőmérsékleten 6 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol ammóniával telített, 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2propanolban etán-disawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,4 tömegrész (39,6%) mennyiségben az N-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)3H-Ímídazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/-l-piperazinil/ -etil-3-furán-karbonsavamid etán-disawal 1:2 mólarányban alkotott, 132,2 °C olvadáspontú sóját (110. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
N-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridm-2-il/-metil/-l-piperaziml/-etil/-l-metil-lH-pirrol-2-karboxamid, op.: 132,6 °C (111. vegyület);
N-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/-l-piperazinll/-etil/-4-nitro-benzamid, op.: 180,7 ’C (112. vegyület);
N-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/-l-pÍperazinil/-etil-l-metil-lH-indol -2-karboxamid etándisawal 1:2 mólarányban alkotott sója (113. vegyület);
2- amino-N-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil-3H-imidazo[4,5 -b]piridm-2-il/-metil/-l-piperaziniI/-etil/-benzamid (114. vegyület) és
3- amino-N-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,
5-b]piridm-2-il/-metil/-1 -piperazinil/-etil/-2-pÍrazin -karboxamid (115. vegyület).
23. példa
0,7 tömegrész izocianáto-etán, 3,6 tömegrész 4-//3(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metÍl/1-piperazin-etán-amin és 135 tömegrész tetrahidrofurán keverékét egy hétvégén át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot ezután felvesszük diklór-metánnal, majd a kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolban etán-disawal sóvá alakítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,2 tömegrész
35,8%) mennyiségben az N-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/-l-piperazinil/ -etil/-N’-metil-karbamid etán-disawal 2:5 mólarányban alkotott, 144,5 ’C olvadáspontú sóját (116. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is:
N-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/-1 -piperazinil/-etil/-N’-metil-tiokarbamid etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 119,7 ’C (117. vegyület).
24. példa
1,65 tömegrész 2-(fenoxi-metil)-oxirán, 8,9 tömegrész 3-(2-etoxi-etil)-2-(l-piperazinil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin és 40 tömegrész 2-propanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk előálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,36 tömegrész (31,0%) mennyiségben a 102,5 ’C olvadáspontú 4-//3(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/alfa-(fenoxi-metil)-l-piperazin-etanolt (118. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is:
4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/ -metil/-l-piperazin-etanol etán-disawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 152,0 ’C (119. vegyület).
25. példa
2,7 tömegrész 3-(2-etoxi-etil)-2-(l-piperazinil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin, 3 tömegrész 2-etenilpiridin és 80 tömegrész 1-butanol keverékét 125 ’C-on egy éjszakán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot vízbe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ' metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban (E)-2- x butén-disawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3,3 tömegrész (48,2%) mennyiségben a 3-(2-etoxi-etil)-2-//4-/2-(2-piridinil)-etil/-l-piperazi nil/-metil/-3H-imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disawal 2:5 mólarányban alkotott, 162,1 ’C olvadáspontú (120. vegyület) kapjuk.
26. példa
a) Keverés közben -10 ’C-on 18 tömegrész széndiszulfid, 7,22 tömegrész N,N’-metán-tetrailbisz(ciklohexil-amin) és 135 tömegrész tetrahidrofurán keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 12,^tömegrész 4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridíű-2il/-metil/-l-piperazin-etán-amin tetrahidrofurán&l
HU 204827 Β készültoldatát. Azadagolás befejezéseután areakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd ezenahőmérsékleten 1 órán átkeverjük. Eztkövetően a reakcióelegyet bepároljuk, fgy 13,1 tömegrész (100%) mennyiségben maradékként 3-(2-etoxi-etil)27/4-(2-izotiocianáto-etil)-l-piperazinil/-metil/-3Himidazo[4,5-b]piridint (121. vegyület) kapunk.
b) 3,8 tőmegrész 3,4-piridin-diamm, 13,1 tömegrész 121. vegyület és 135 tömegrész tetrahidrofurán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. fgy 16,9 tömegrész (100%) mennyiségben maradékként N-(4-amino-3-piridmil)-N’72747/3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/-l-pipe razinil/-etil/-tiokarbamidot (122. vegyület) kapunk.
c) 16,9 tömegrész 122. vegyület, 11,4 tömegrész higany(II)-oxid, 0,1 tömegrész elemi kén és 135 tömegrész tetrahidrofurán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 3 órán át keverjük, majd még forrón diatómaföídön átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklórmetán és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterben keverjük. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, fgy 4,73 tömegrész (30,0%) mennyiségben a 124,5 °C olvadáspontúN-/274-//3-(2etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iI/-metil/-lpiperaziniI/-etiI/-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-amint (123. vegyület) kapjuk.
27. példa
14. tömegrész N-(2,2-dimetoxi-etil)-N’7274-//3(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iI/-metil/l-piperazinil/-etil/-guanidin-monohidrojodid és 140 tömegrész ln vizes sósavoldat keverékét szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá és diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepá- ‘ roljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot metil-ben- z zollal és 4-metil-benzolszulfonsawaI visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután a keveréket bepároljuk, majd a maradékot víz és diklór-metán elegyével felvesszük. Az így kapott oldathoz nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd a fázisokat szétválaszt- £ juk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Amaradékot szilikagélen újabb oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert £ elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban etán-disawal sóvá alakítjuk A sót kiszűrjük, majd szárítjuk, így 0,65 tömegrész (3,7%) mennyiségben a 47/3-(2etoxi-etü)-3H-imídazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/-N(lH-imidazol-2-il)-l-piperazin-etán-amin etán-di- 6 savval 1:2 mólarányban alkotott, 170,5 ’Colvadáspontúsóját (124. vegyület) kapjuk.
28. példa
Keverés közben 2,5 tömegrész 2-/(4-metiI-l-piperazinil)-metiil/-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-etanoI 22,5 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oídatáhozkisadagokbanhozzáadunk0,48 tömegrész 50 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperzíót. Az adagolás
D befejezése után a keverést először szobahőmérsékleten 1 órán át, majd 30 °C-on 1 órán át folytatjuk. Lehűtés után 0,723 tömegrész 3-klór-l-propint adagolunk (exoterm reakció megy végbe). A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet metil-benzollal háromszor, illetve diklór-metánnal kétszer extrahájuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol
I 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,42 tömegrész (50,3%) mennyiségben a 117,3 ’C olvadáspontú
2-/(4-metil-l-piperazinil)-metil/-3-/2-(prop-2-in-iIoxi)-etil/-3H-imidazo[4,5-b]piridint (125. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is:
2-/(4-metiI-l-piperazinil)-metiI/-3-/2-(prop-2-énil-oxi)-etil/-3H-imidazo[4,5-b]piridin(E)-2-butén-disawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 159,0 ’C (126. vegyület).
29. példa
6,3 tömegrész 4-//3-(2-etoxi-etü)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-ü/-metil/-l-piperazin-acetamid, 17 tömegrész ln nátrium-hidroxid-oldat, 150 tőmegrész víz és 16 tömegrész etanol keverékét szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot vízzel felvesszük. A vizes oldatot diklór-metánnal mossuk, majd kis mennyiségű 1 n vizes sósavoldatot adunk hozzá. Ezután bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és ammóniával telített metanol 75:25 térfogatarányú elegyét használva. A . második frakciót elkülönítjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanonban keverjük.
A csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet sósavoldattal megsavanyítjuk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd vákuumban szárítjuk, fgy 0,8 tömegrész (10,3%) mennyiségben a 181,4 ’C olvadáspontú 47/3(2-etoXi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]pÍridin-2-il/-metil/1-piperazin-ecetsav-trihidrokloridot (127. vegyület) kapjuk.
30. példa
41,8 tömegrész 4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]pirídin-2-il/-metil/-l-piperazin-acetonitriI és 1100 tömegrész ammóniával telített metanol keve16
HU 204 827 Β rékét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 20 tömegrész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2-propanolban (E)-2-buténdisawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd acetonitril és 2-propanol elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 37,4 tömegrész (52,1%) mennyiségben a 159,8 ’C olvadáspontú 4-//3(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/1-piperazín-etán-amint (128. vegyület) kapjuk.
31. példa
16,7 tömegrész 2-/(4-metil-l-piperazinil)-metil/-3/2-(fenil-metoxi)-etil/-3H-imidazo[4,5-b]piridin és 200 tömegrész metanol keverékét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 3 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 5,84 tömegrész (46,1%) mennyiségben a 89,5 °C olvadáspontú 2-/(4metü-l-piperazinil)-metil/-3H-imidazo[4,5-b]piridi n-3-etanolt (129. vegyület) kapjuk.
Az alábbi vegyületek a korábbi példákban ismertetett módon állíthatók elő; sorszámuk után megadjuk az előállításukra vonatkozó példa számát.
l-acetil-4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/-piperazin etán-disawal 1:1 mólarányban alkotott sója, op.: 165,5 ’C (130. vegyület, 22. példa);
772-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridm-2-il/-metil/-piperazmil/-etil/-3,4-dihidro-8-metil-2H,6H-pirimido[2,1 -b][ 1,3]tiazin-6-on (E)-2-butén-disawal 1:1 mólarányban alkotott sója; op.: 212,0 ’C (131. vegyület; 14. példa);
6-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/-piperazinil/-etil/-l,2,7-trimetil-lH, 5H-imidazo[2,l-a]pirimidin-5-on (E)-2-butén-disavval 1:1 mólarányban alkotott sója, op.: 230,1 ’C (132. vegyület; 17. példa);
3-(2-etoxi-etil)-2-//4-/2-(fenil-tio)-etil/-l-pÍperazi nil/-metil/-3H-imidazo[4,5-b]piridin (E)-2-butén-disawal 1:1 mólarányban alkotott sója, op.: 132,3 °C (133. vegyület, 14. példa);
3- (2-etoxi-etil)-2-//4-/2-/(tiazolo[5,4-b]piridin-2-i l)-oxi/-etil/-l-piperazinil/-metil/-3H-imidazo[4,5-b] piridin (E)-2-butén-disawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 169,7 ’C (134. vegyület, 21. példa);
N-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]pirid m-2-il/-metil/-piperazinil/-etil-l-metil-lH-indol-2karboxamid etán-disawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 177,0 ’C (135. vegyület; 21. példa);
4- /2-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/-piperazinil/-etil/-fenol etán-disawal
1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 206,9 ’C (136. vegyület; előállítását lásd később);
3- /2-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/'-meti]/-pÍperazmil/-etil/-2,7-dimetil-4H-pÍri -do[l,2-a]pirimidin-4-on etán-disawal 1:3 mólarányban alkotott sójának szeszkvihidrátja, op.: 170,0 ’C (137. vegyület; 17. példa);
4- amino-N-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-Ímidazo[4,
5-b]piridil-2-il/-metil/-l-piperaziniI/-etíl/-benzamid -monohidrát, op.: 138,0 ’C (138. vegyület; előállítását lásd később);
l-/4-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/-l-piperazinil/-l-oxo-butil/-pirrolidin etán-disawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 166,0 ’C (139. vegyület, 15. példa);
3-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/-1 -piperazinil/-etil/-2-oxazolidinon etán-disawal 1:2 mólarányban alkotott sója, op.: 194,9 ’C (140. vegyület, 14. példa);
N-/5-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]pir idin-2-il/-metil/-l-piperazinil/-etil/-3,4-dihidro-3,6dimetil/-4-oxo-2-pirimidinil/-N’-metil-karbamid etán-disawal 1:2 mólarányban alkotott sójának monohidrát ja, op.: 145,0 ’C (141. vegyület, 23. példa);
N-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/-l-piperazmil/-etiI/-l,2-benzizotiazol -3-amin-l,l-dioxid, op.: 150,7 ’C (142. vegyület, 20. példa);
/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iI/metil/-N-(3-nitro-4-piridmil)-l-piperazin-etánamin, op.: 99,5 ’C (143. vegyület; 2O.,példa);
7-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imÍdazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/-l-piperazinil/-etil/-l,4-dihidro-l,3,8 -trimetil-6H-pirimido[2,l-c][l,2,4]triazin-6-on, op.: 151,3 ’C (144. vegyület, 17. példa),
-/4-( 1,1 -dimetil-etÍl)-fenil/-4-/4-//3-(2-etoxi-etil )-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/-l-piperazinil /-butanon (E)-2-butén-disawal 2:3 mólarányban alkotott sója, op.: 207,4 ’C (145. vegyület, 14. példa),
7-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il/-metil/-l-piperazmil/-etil/-l,4-dihidro-l,3,8trimetil-6H-pirimido[2,l-c][l,2,4]triazin-6-on, op.: 164,0 ’C (146. vegyület, 17. példa);
672-/4-//3-(2-etoxi-etÍl)-3H-imidazo[4,5-b]piridm-2-il/-metil/-l-piperazinil/-etil/-2,3-dihidro-l,7dimetii-imidazof 1,2-a]pirimidin-5(lH)-on etán-disawaí 2:5 mólarányban alkotott sójának hemihidrátja, op.: 129,6 ’C (147. vegyület, 17. példa);
6-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridi n-2-il/-metil/-l-piperazmÍl/-eti/-l,3,7-trimetil[l,2,4J triazolo[4,3-a]pirimidin-5(lH)-on (E)-2-butén-disavval 1:1 mólarányban alkotott sója. op.: 209,1 ’C (148. vegyület, 17. példa);
2-/(2-etoxi-etil)-amino/-5-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metiy-l-piperaziniI/ -etil/-3,6-dimetil-4(3H)-pirídinon etán-disawal 2:5 mólarányban alkotott sója, op.: 134,6 ’C (149. vegyület, 17. példa).
\.
HU 204827 Β
136. vegyület előállítása
3-(2-etoxi-etil)-2-//4-/2-(4-metoxi-fenil)-etil/-lpiperazmiI/-metiI/-3H-imidazo[4,5-b]piridin és etándísav 12mólarányban alkotott sójából 3 tömegrész és 150 tömegrész 11 N sósavoldat elegyét 75 ’C-on 48 órán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot tömény vizes ammónium-hidroxxd-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A céltennéket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 1:2 mólarányban vett etán-disawal 2-propanolban sóvá alakítjuk így 0,68 tömegrész (16,5%) mennyiségben a 206,9 ’C olvadáspontú célvegyületet kapjuk
138. vegyület előállítása tömegrész N-/2-/4-//3-(2-etoxi-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il/-metil/-l-piperaziniI/-etil/-4nitro-benzamid, 2 tömegrész, metanollal készült 4 tömeg%-os tiofén-oldat és 119 tömegrész metanol elegyét atmoszférikus nyomáson és 50 ’C-on 2 tömegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládíumkataIizátor jelenlétében hidrogénezzük Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A célvegyületet tartalmazó frakciót bepároljuk, majd a maradékot szárítjuk, szilárd szén-dioxiddal lehűtjük és megőröljük így 0,78 tömegrész (11,9%) mennyiségben a 138,8 ’C olvadáspontú célvegyületet kapjuk
C. farmakoiógiai példák
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyüíetek antihisztamin hatását a következő kísérleti példával bizonyítjuk
32. példa
A 48/80 vegyület által kiváltott letális hatástól patkányok megvédése
Az Int. Arch. AUergy, 13.336 (1958) szakirodalmi helyről ismeretes, hogy a 4-metoxi-N-metiI-feniI-etil- 2 amin és a formaldehid kondenzálása útján kapott oligomerek keveréke, azaz a 48/80 vegyület igen hatásos hisztamin kiváltásában. A 48/80 vegyület halálos keringési kollapszust okoz. Az a vegyület, amely képes a szervezetet ettől a hatástól megvédeni, atihisztamin í hatású. így ennek a hatásnak a legegyszerűbb kvantitatív elemzési módja a most ismertetett kísérleti módszer. Wistar-törzsbeli, 240-260 g tömegű hím patkányokat használunk kísérleti állatként. Egy éjszakán át tartó éheztetést követően a patkányokat kondicionált 5 laboratóriumban (hőmérséldet-21 ± 1’C, relatív páratartalom-65 ± 5%) helyezzük el. A patkányoknak szubkután vagy orálisan beadjuk a kísérleti vegyületet, vagy az oldószert (0,9%-os nátrium-klorid-oldat). Egy órával a kezelés után intravénás injektálás útján 6 beadjuk a vízben frissen feloldott 48/80 vegyületet 0,5 mg/testtömegkg dózisban, azaz 0,2 ml térfogatban 100 testtömegkg-ra vonatkoztatva. Kontrolikísérletekben 250, csak oldószerrel kezelt állatnak csak ín5 jekció útján beadjuk a 48/80 vegyület említett standard dózisát. Csupán 2,8%-a az állatoknak él több mint 4 órát. Ezért tehát a 4 órán túli túlélést tekintjük a kísérleti vegyület védőhatásának biztos jeleként. Az (I) általános képletű vegyüíetek ED50-értékét az 1. táblázatban soroljuk fel. Ezek az ED50-értékek mg/testtömegkg egységekben kifejezett értékek, és a kísérleti vegyületeknek azt a koncentrációját adják meg, amelyek képesek a kísérleti állatok 50%-át megvédeni a 48/80 vegyület letális hatásától.
1. táblázat
Vegyület száma ED50 (mg/testtömegkg)
' 14' 0,01
17 0,04
42 0,02
44 0,005
46 0,02
47 0,02
74 0,01
76 0,02
77 0,02
79 0,02
93 0,01
105 0,01
110 0,01
111 0.02
120 0,005
125 0,.02
126 0,02
56 0,005
66 0,02
72 0,01
73 0,01
83 0,02
86 0,02
88 0,02
91 0,01
94 0,04
116 0,01
117 0,02
118 0,04
131 0,02
132 0,01
139 0,00
140 0,01
147 0,02
D. készítmény-előállítási példák
A következő készúntény-előállítási példákban olyan jellegzetes, dózisegységformájú gyógyászati készítmények előállítását ismertetjük, amelyek alkalmasak ember és állat szisztémiás kezelésére.
A példákban említett „hatóanyag” alatt bármely (I)
HU 204 827 Β általános képletű vegyület vagy győgyászatilag elfogadható savaddíciós sója értendő.
33. példa — Orális cseppek
500 tömegrész hatóanyagot feloldunk 0,5 liter 2hidroxi-propionsav és 1,5 liter poli(etilén-glikol)-elegyében 60-80 °C-on, majd 30-40 ’C-ra lehűtése után az oldatot 35 liter poli(etilén-glikol)-t adunk és az így kapott elegyet alaposan megkeverjük. Ezután hozzáadjuk 1750 tömegrész szacharin-nátriumsó 2,5 liter tisztított vízzel készült oldatát, majd keverés közben 2,5 liter kakaóízt és poli(etilén-glikol)-t az 50 liter végtérfogathoz szükséges mennyiségben. Az így kapott, orális cseppként használatos oldat 1 ml-ben 0,01 tömegrész hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.
34. példa — Orális oldat liter forrásban lévő tisztított vízben feloldunk 9 tömegrész 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és 1 tömegrész 4-hidroxi-benzoesav-propilésztert, majd az így kapott oldat 3 liternyi részében először 10 tömegrész hatóanyagot oldunk. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk az előző oldat megmaradt részét, majd ehhez az elegyhez 12 liter 1,2,3-propántriolt és 3 liter 70 tömeg%-os szorbit-oldatot adunk. 0,5 liter vízben feloldunk 40 tömegrész szacharin-nátriumsót, majd az oldathoz 2 ml málna-, és 2 ml egresesszenciát adunk. Az ekkor kapott oldatot hozzáadjuk az előzőekben említett elegyhez, végül vízzel a 20 liter végtérfogatot beállítjuk. így teáskanálnyi mennyiségben (5 ml) 0,005 tömegrész hatóanyagot tartalmazó orális oldatot kapunk. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.
35. példa — Kapszulák tömegrész hatóanyagot, 6 tömegrész nátrium-lauril-szulfátot, 56 tömegrész keményítőt, 56 tömegrész laktózt, 0,8 tömegrész kolloid szilícium-dioxidot és 1,2 tömegrész magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk, majd a kapott keveréket 1000 megfelelő keménységű zselatinkapszulába töltjük. így kapszulánként 0,02 tömegrész hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk.
36. példa — bevonatos tabletták
Tablettamag előállítása
100 tömegrész hatóanyag, 570 tömegrész laktóz és 200 tömegrész keményítő keverékét jól homogenizáljuk, majd 5 tömegrész nátríum-dodecil-szulfát és 10 tömegrész poli(vinil-pirrolidon) (Kollidon-K 90) közel 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük a keveréket.
A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 tömegrész mikrokristályos cellulózt (Avicel) és 15 tömegrész hidrogénezett növényi olajat (Sterotex). Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd tablettává sajtoljuk, 0,01-0,01 tömegrész hatóanyagot tartalmazó tablettákat kapva 10 000-es számban.
Bevonat tömegrész metil-cellulóz (Methocel 60 HG) 75 ml denaturált szesszel készült oldatához hozzáadjuk 5 tömegrész etil-cellulóz (Ethocel 22 cps) 150 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd 75 ml diklórmetánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt. 10 tömegrész poli(etilén-glikol)-t megömlesztünk és feloldunk 75 ml dildór-metánba. Az így kapott oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz, majd a kapott elegyhez 2,5 tömegrész magnézium-oktadekanoátot, 5 tömegrész poli(vjnilpirrolidon)-t és 30 ml tömény színezékszuszpenzíót (Opaspray K-l-2109) adunk. Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd a tablettamagokat ezzel az elegygyel bevonat kialakítására alkalmas berendezésben bevonjuk.
37. példa — Injektálható oldat
0,5 liter, forrásban tartott, injektálásra alkalmas vízben feloldunk 1,8 tömegrész 4-hidroxi-benzoesavmetilésztert és 0,2 tömegrész 4-hidroxi-benzoesavpropilésztert, majd közel 50 ’C-ra történő visszahűtés után keverés közben 4 tömegrész tejsavat, 0,05 tömegrész propilén-glikolt és 4 tömegrész hatóanyagot adagolunk.
Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd térfogatát 1 literre kiegészítjük injektálásra alkalmas vízzel, így milliliterenként 0,004 tömegrész hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot az Amerikai Egyesült Államok hivatalos gyógyszerkönyvének 17. kötete 811. oldalán ismertetett módon szűréssel sterilizáljuk, majd steril tárolóedényekbe töltjük.
38. példa — Kúpok tömegrész hatóanyagot feloldunk 3 tömegrész 2,3-dihidroxi-bután-disav 25 ml 400-as molekulasúlyú poli(etilén-glikol)-lal készült oldatában. Összeolvasztunk 12 tömegrész Span márkanevű felületaktív anyagot és 300 tömegrész szükséges mennyiségben vett trigliceridet (Witepsol 555), majd az így kapott keverékhez hozzákeverjük az előző oldatot. Az ekkor kapott elegyet 37-38 ’C hőmérsékleten öntőformákba töltjük, 100 darab olyan kúpot kapva, amelyek 0,03 tömegrész hatóanyagot tartalmaznak.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
    -A1=A2-A3=A4- jelentése (a-1), (a-2),<a-3), (a-4). vagy (a-5) képletű csoport,
    R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkücsaporttal adott esetben szubsztituált furanil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilc$oport; tiazolil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; pirazioil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; hidroxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; (1-4 szénatomot tartalmazó(alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; (2-5 szénatomot
    19;
    HU 204 827 Β talmazó)alkenil-oxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport vagy (3-5 szénatomot tartalmazó)alkiniloxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
    m értéke 1,2,3 vagy 4; n értékel vagy 2;
    L jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonilcsoport, (1-4 szénatomot tartalmazójalkoxi-karbonilcsoport, 4-6 szénatomot tartalmazó cfldoalkilcsoport, fenilcsoporttal adott esetben helyettesített 2-4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, (b-1), (b-2), b-3) vagy (b-4) képletű csoport, és azutóbbi csoportokban
    R4 jelentése cianocsoport; legfeljebb három helyettesítővei, éspedig egymástól függetlenül megválasztva 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport; fenil-szulfonilcsoport; piridinilcsoport; tieniícsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsopor t; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált
    4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazoliIcsoport; legfeljebb három helyettesítővei, éspedig egymástól függetlenül megválasztva 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkií-amino-karbonil-amino-, fenil-amíno-karbonil-amino-, fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-ammo- és/vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilaminocsoporttal szubsztituált 4,5-dihidro-4-oxo-pirimídinilcsoport;2-oxo-l,3-dihidro-2H-benzimidazoliIcsoport; 2,3-dihidro-l,4-benzodioxiniIcsoport; 2-oxo2H-l-benzopiran3csoport; 2-oxo-oxazolidiniI-csopor t; vagy (c-1), (c-2), (c-3) vagy (c-4) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R8, R9 R10 egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, R12 jelentése (1-4 szénatomot tártál- ‘ mazó)alkoxi-(l-4szénatomottartalmazó)alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkil)-furil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport,
    G1 jelentése -CH=CH-CH=CH-, -S-ÍCH^-, -SCH-CH-, -NH-CH-CH-, -NH^CH^-, -NH-N=CH-, 4 vagy -NH-N«CH-CH2-csoport és ezeknél a csoportoknál egy vagykéthidrogénatom adott esetben egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített lehet, és
    G2 jelentése-N-CH-CH=CH- csoport, í
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, halogénatommal adott esetben helyettesített fenilcsoport, nitrocsoporttal helyettesítettpiridinilcsoport, pirimidinilcsoport, imidazolilcsoport, l,2-benzotiazol-l,l-dioxid-csoportvagy (c-5) δ képletű csoport, és az utóbbiban X5 jelentése kénatom vagy iminocsoport és G3 jelentése -N7CH-CH=HCvagy-CH-CH-N-CH-csoport,
    Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport, 6
    G1, G2 és G3 jelentésében a kétértékű csoportok baloldali vegyértéke a rögzített nitrogéntartalmú heterogyíírü kettes szénatomjáhozkapcsolódik,
    R6 jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomot tartal5 mazó alkilcsoport; halogénatommal, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, nitro- vagy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített pirrolilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített indolil10 csoport; furanilcsoport; piperidinilcsoport; vagypirrolidinil csoport,
    Z1 és Z2 egymástól függetlenül iminocsoportot, oxigénatomotvagy kémiaikötést jelent,
    X jelentése oxigén-vagy kénatom, és í 5 R' jelentése fenilcsoport, alk jelentése 1-6 szénatomos alkiiéncsoport—valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, hidrátjaik és szoivátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    Ό a) valamely (H-a) vagy (H-b) általános képletű vegyületet — a képletekben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott, mígX3 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport — ciklizálunk a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben, adott
    5 esetben dehidratálószer jelenlétében, vagy
    b) valamely (V) általános képletű piperazin-vagy hexahidro-lH-l,4-diazepin-származékot valamely (VI) általános képletű imidazo-piridin- vagy imidazo-pirimidin-származékkal — a képletekben a helyettesítők
    0 jelentése a tárgyi körben megadott, míg W jelentése reakcióképes kilépőcsoportot jelent—N-alküezünk a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben, adott esetben egy bázis jelenlétében, majd kívánt esetben
    5 (i) az (Γ-c) általános képletű vegyületek — a képletben L1 jelentése (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi(1-4 szénatomot tartalmazó)alkfl-imidazo[4,5-b]piridil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil- (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-l,4-dihidro-5H-tetrazoI-5-on) (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-tiazolil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport — előállítására valamely (I-d) általános képletű vegyületet valamely (XI) általános képletű vegyülettel N-alkilezünk a reakciópartnerekkel » szemben közömbös oldószerben — a képletben W jelentése kilépő csoport, D jelentése egy (XXX) általános képletű csoport —, vagy (íí) L helyén (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxikarbonilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyü1 letet—a képletben a többi helyetesítő jelentése a tárgyi körben megadott—L helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk hidrolízis és dekarboxilezésútján, vagy (iii) L helyén fenií-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot hordozó (I) általános képlet vegyületet — a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott—L helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk hidrogenolízis útján,vagy (iv) L helyén amino-(l-4 szénatomot tartalmazó)al20
    HU 204 827 Β kil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet — a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott — L helyén pirimidinil-amino-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy (v) L helyén hidroxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsopor tót hordozó 0) általános képletű vegyületet — a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott — L helyén pirimidinil-oxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot—hordozó 0) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy (vi) Lhelyén amino-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkücsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületet — a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott — L helyén furil-karbonll-amino-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-, pirrolil-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonil-amino-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkíl-, indolil-karbonil-amino-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkü-amíno-karbonfl-amino-(l -4 szénatomot tartalmazó)alkil-vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-tiokarbonil-aniino-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy (vií) Lhelyén hidrogénatomot tartalmazó 0) általános képletű vegyületet — a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott — L helyén hidroxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-, vagy fenoxi-hidroxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy (viii) L helyén amino-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkücsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületet — a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott -- L helyén imidazo[4,5-c]kpiridinil-amino-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot hordozó 0) általános képlet vegyületté alakítunk, vagy (ix) L helyén ammo-karbonil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületet—a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott — L helyén karboxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy (x) L helyén ciano-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületet— a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott — L helyén amino-CH2-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy (xi) R1 helyén hidroxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületet — a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott — R1 helyén (2-5 szénatomot tartalmazó)alkinil-oxi-(l -4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy (xii) R1 helyén fenoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületet — a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott — R1 helyén hidroxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy (xiii) L helyén di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-guanidino-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkílcsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületet — a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott — L helyén imidazolil-amino-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy (xiv) L helyén (1-4 szénatomos)alkoxi-fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületet — ahol a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott—L helyén hidroxi-fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy (xv) L helyén nitro-fenil-karboml-amíno-(l-4 szénatomos)alkilcsopor tót hordozó 0) általános képletű vegyületet — ahol a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott — L helyén amino-fenil-karbonilamino-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy (xvi) bármely fenti módon előállított 0) általános képletű vegyületből gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót, hidrátot vagy szolvátot képzünk. (Elsőbbsége: 1988.07.08.)
  2. 2. Eljárás az 0) általános képletű vegyületek — a képletben
    -A^A^A^A4- jelentése (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) vagy (a-5) képletű csoport,
    R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztítuált furaniI-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkücsoport; tiazolil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; pirazinü-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; hidroxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; (1-4 szénatomot tartalmazó(alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; (2-5 szénatomot tartalmazó)alkenil-oxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkücsoport vagy (3-5 szénatomot tartalmazó)alkiniloxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
    mértéke 1,2,3 vagy 4; n értéke 1 vagy 2;
    L jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonilcsoport, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoport, 4-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fenilcsoporttal adott esetben helyettesített 2-4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, (b-1), (b-2), b-3) vagy (b-4) képletű csoport, és az utóbbi csoportokban
    R4 jelentése cianocsoport; legfeljebb három helyettesítővei, éspedig egymástól függetlenül megválasztva 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztítuált fenilcsoport; fenü-szulfonilcsoport; píridínilcsoport; tlenilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált
    4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazoliIcsoport; legfeljebb három helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-ammo-karbonil-amino-, fenil-amino-karbonil-amino-, fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-ammo- éslvagy (1-4 szénatomot tarta!mazó)alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilaminocsoporttal szubsztituált 4,5-dihidro-4-oxo-pirimidiniIcsoport;2-oxo-l,3-dihidro-2H-benzimidazolilcsoport; 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilcsoport; 2-oxo2H-l-benzopiraniIcsoport; 2-oxo-oxazolidinil-csoport; vagy (c-1), (c-2), (c-3) vagy(c-4) általánosképletű csoport, és ezekben a csoportokban R8, R9 R10 egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot Jelent, R12 jelentése (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxí-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkil)-furil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport,
    G1 jelentése -CH«CH-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -SCH-CH-, -NH-CH-CH-, -NH-(CH2)2-, -NH-N=CHvagy -NH-N-CH-C3I2- csoport és ezeknél a csoportoknál egy vagy kéthidrogénatom adott esetben egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített lehet, és
    G2 jelentése -N=CH-CH=CH- csoport,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, halogénatommal adott esetben helyettesített fenilcsoport, nitrocsoporttal helyettesített piridinilcsoport, pirimidinilcsoport, imidazolilcsoport, l,2-benzotiazol-l,l-dioxid-csoportvagy (c-5) képletű csoport, és az utóbbiban X5 jelentése kénatom vagy iminocsoport és G3 jelentése -N7CH-CH=HCvagy-CH=CH-N=CH- csoport,
    Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport, alk jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport,
    R6 jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; halogénatommal, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, nitro- vagy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített pirrolilcsoport; 1-4 szénato- 4 mot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített índolilcsoport; furanilcsoport; piperidínilcsoport; vagy pirrolidinilcsoport,
    Z1 és Z2 egymástól függetlenül iminocsoportot, oxigénatomot vagy kémiai kötést jelent, £
    X jelentése oxigén-vagy kénatom, és
    R'jelentésefenilcsoport, —valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós se k, hidrátjaik ésszolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű pipérazin- £ vagy hexahidro-lH-1,4-diazepín-származékot valamely (VI) általános képletű imidazo-piridin- vagy imidazo-pirimidin-származékkal — a képletekben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott, míg W reakcióképeskilépőcsoportotjelent—N-aikilezünk és 6 a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben, adott esetben egy bázis jelenlétében, majd kívánt esetben (i) az (I-c) általános képletű vegyületek — a képlet5 ben L1 jelentése (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi(1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-imidazo[4,5-b]piridil-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkü-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-l,4-dihidro-5H-tetrazol-5-on(1-4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy (1-4 szénato10 mot tartaImazó)alkil-tiazo!il-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport—előállítására valamely (I-d) általános képletű vegyületet valamely (XI) általános képletű vegyülettel N-alkilezünk a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben—a képletben W és D :5 jelentése a fenti—, (ii) L helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet—a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott — L helyén hidroxi-(l-4 szénatomot tartalmaző)alkil-vagyfeno!0 xi-'hidroxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk. (Elsőbbsége: 1987.07.10.)
  3. 3. Eljárás allergikus megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal 5 jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (Γ) általános képletű vegyületet — a képletben
    -A^A^A^A4-jelentése (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) vagy (a-5) képletű csoport,
    0 R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált furaniI-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; tiazolil-(l—4 szénatomot tartalmazó)aikilcsoport; pirazűnl-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; hidroxi-(l-4 szénatomot
    3 tartalmazó)alkilcsoport; (1-4 szénatomot tartalmazó(alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; (2-5 szénatomot tartalmazó)alkeniI-oxi-(l-4 szénatomot tartalmazójal) kilcsoport vagy (3-5 szénatomot tartalmazójalkiniloxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
    m értéke 1,2,3 vagy 4;
    » n értékel vagy2;
    L jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomot tartalmaző)alkil-karbonilcsoport, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxí-karbonilcsoport, 4-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, fenilcsoporttal adott esetben 1 helyettesített 2-4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, (b-1), (b-2), b-3) vagy (b-4) képletű csoport, és az utóbbi csoportokban
    R4 jelentése cianocsoport; legfeljebb három helyettesítővei, éspedig egymástól függetlenül megválasztva 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport; fenil-szulfonilcsoport; piridinilcsoport; tienücsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport; 1-4 szénatomot tartalma22
    HU 204 827 B zó alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált
  4. 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolilcsoport; legfeljebb három helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil-amino-, fenil-amino-karbonil-amino-, fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- és/vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilaminocsoporttal szubsztituált 4,5-dihidro-4-oxo-pirimidinÍlcsoport;2-oxo-l,3-dihidro-2H-benzimÍdazolilcsoport; 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilcsoport; 2-oxo2H-l-benzopiranilcsoport; 2-oxo-oxazolidinil-csoport; vagy (c-1), (c-2), (c-3) vagy (c-4) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R8, R9 R10 egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, R12 jelentése (1 -4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkil)-furil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport,
    G1 jelentése -CH=CH-CH=CH-, — S-ÍCHj)^-, -SCH=CH-, -NH-CH=CH-, -NH-(CH2)2-, -NH-N=CH-, vagy -NH-N=CH-CH2- csoport és ezeknél a csoportoknál egy vagy két hidrogénatom adott esetben egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített lehet, és
    G2 jelentése -N=CH-CH=CH- csoport,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, halogénatommal adott esetben helyettesített fenilcsoport, nitrocsoporttal helyettesített piridinilcsoport, pirimidinilcsoport, imidazolilcsoport, 1,2-benzotiazol-l, 1-dioxid-csoport vagy (c-3) képletű csoport, és az utóbbiban X5 jelentése kénatom vagy iminocsoport és G3 jelentése -N=CH-CH=HCvagy -CH=CH-N=CH- csoport,
    Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport, alk jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport,
    R6 jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; halogénatommal, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, nitro- vagy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített pirrolilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített indolilcsoport; furanilcsoport; piperidinilcsoport; vagypirrolidinilcsoport,
    Z1 és Z2 egymástól függetlenül iminocsoportot, oxigénatomot vagy kémiai kötést jelent,
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, és
    R' jelentése fenilcsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 08.)
    4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan ff) általános képletű vegyületeket használunk, amelyek esetében -A^A2A3=A4- jelentése (a-1) képletű kétvegyértékű csoport. (Elsőbbsége: 1988.07.08.)
  5. 5. A 3. igénypont szeimti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket használunk, amelyek esetében -A^A2A3=A4- jelentése (a-5) képletű csoport. (Elsőbbsége: 1988.07.08.)
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan ff) általános képletű vegyületeket használunk, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, m értéke 1, n értéke 1, L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy (b—1), (b-2) vagy (b-3) képletű csoport. (Elsőbbsége: 1988.07.08.)
  7. 7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan © általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R1 jelentése etoxi-etilcsoport. (Elsőbbsége: 1988.07.08.)
  8. 8. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított © általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk hatóanyagként. (Elsőbbsége: 1987.07.10.)
HU883598A 1987-07-10 1988-07-08 Process for producing 2-(heterocyclic alkyl)-imidazopyridine and imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU204827B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878716313A GB8716313D0 (en) 1987-07-10 1987-07-10 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47573A HUT47573A (en) 1989-03-28
HU204827B true HU204827B (en) 1992-02-28

Family

ID=10620462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883598A HU204827B (en) 1987-07-10 1988-07-08 Process for producing 2-(heterocyclic alkyl)-imidazopyridine and imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (21)

Country Link
US (3) US4946843A (hu)
EP (1) EP0307014B1 (hu)
JP (1) JPS6431782A (hu)
KR (1) KR890001547A (hu)
CN (1) CN1020906C (hu)
AT (1) ATE83147T1 (hu)
AU (1) AU608336B2 (hu)
CA (1) CA1324131C (hu)
DE (1) DE3876551T2 (hu)
DK (1) DK382388A (hu)
ES (1) ES2042711T3 (hu)
FI (1) FI89483C (hu)
GB (1) GB8716313D0 (hu)
GR (1) GR3006971T3 (hu)
HU (1) HU204827B (hu)
IE (1) IE61354B1 (hu)
IL (1) IL87018A (hu)
NO (1) NO167979C (hu)
NZ (1) NZ225151A (hu)
PT (1) PT87939B (hu)
ZA (1) ZA884946B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
IT1229231B (it) * 1989-05-08 1991-07-26 Dompe Farmaceutici Spa Aminoimidazopiridine farmacologicamente attive
DE3915025A1 (de) * 1989-05-08 1990-11-15 Dompe Farmaceutici Spa 2-substituierte 3-(2'aethoxy)-aethyl)-imidazo(4,5-b)pyridinderivate und diese enthaltende arzneimittel
FR2665160A1 (fr) * 1990-07-26 1992-01-31 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
AU3258293A (en) * 1992-01-09 1993-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antihistaminic piperazinyl derivatives
EP0556889A1 (en) * 1992-02-18 1993-08-25 Duphar International Research B.V Method of preparing aryl(homo)piperazines
CA2091204C (en) * 1992-03-11 1997-04-08 Ronald J. Mattson Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes
US5670506A (en) * 1993-04-05 1997-09-23 Cell Therapeutics, Inc. Halogen, isothiocyanate or azide substituted xanthines
US6020337A (en) * 1993-04-05 2000-02-01 Cell Therapeutics, Inc. Electronegative-substituted long chain xanthine compounds
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6339087B1 (en) * 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
SK18942001A3 (sk) 1999-06-28 2002-10-08 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibítory replikácie respiračného syncytiálneho vírusu
CA2376785A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazoles and imidazopyridines as respiratory syncytial virus replication inhibitors
UA74787C2 (en) 1999-06-28 2006-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
US6559140B2 (en) * 2000-03-09 2003-05-06 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
JP2001353678A (ja) * 2000-06-12 2001-12-25 Sony Corp オーサリング・システム及びオーサリング方法、並びに記憶媒体
GB0015381D0 (en) * 2000-06-26 2000-08-16 Acma Ltd Particulate metal oxide
US6906190B2 (en) * 2002-01-04 2005-06-14 Ribapharm Inc. Inhibitors for de novo-RNA polymerases and methods of identifying targets for same
WO2003060475A2 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1h-benzoimidazole analogues
WO2004035740A2 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Aromatic bicyclic heterocyles to modulate 1l - 12 production
CA2545340A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
DE10359839A1 (de) * 2003-12-19 2005-07-21 Sachtleben Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung einer Katalysatorpräparation und Verwendung der Katalysatorpräparation
US7705150B2 (en) * 2004-02-04 2010-04-27 Biosearch Technologies, Inc. Cyanine dyes
ES2372433T3 (es) * 2007-01-25 2012-01-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de 2-piperazin-1-il-3h-imidazo[4,5-b]piridina.
US9090618B2 (en) 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1620449C3 (de) * 1964-07-23 1974-02-21 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Substituierte Benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH648559A5 (de) * 1981-07-20 1985-03-29 Siegfried Ag Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung.
FR2531085A1 (fr) * 1982-07-28 1984-02-03 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPS59199679A (ja) * 1983-04-27 1984-11-12 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
IL87149A (en) * 1987-07-20 1994-05-30 Merck & Co Inc 6-Piperazinyl derivatives of purine and its 3- and 9-deaza isosteres, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
US4946843A (en) 1990-08-07
NZ225151A (en) 1990-04-26
IE882105L (en) 1989-01-10
ATE83147T1 (de) 1992-12-15
EP0307014B1 (en) 1992-12-09
AU1885388A (en) 1989-01-12
GR3006971T3 (hu) 1993-06-30
FI883282A (fi) 1989-01-11
ES2042711T3 (es) 1993-12-16
IL87018A (en) 1993-02-21
DE3876551D1 (en) 1993-01-21
DE3876551T2 (de) 1993-04-15
ZA884946B (en) 1990-03-28
DK382388A (da) 1989-01-11
EP0307014A1 (en) 1989-03-15
JPS6431782A (en) 1989-02-02
GB8716313D0 (en) 1987-08-19
CN1020906C (zh) 1993-05-26
CN1030587A (zh) 1989-01-25
PT87939B (pt) 1995-03-01
NO883069D0 (no) 1988-07-08
HUT47573A (en) 1989-03-28
IE61354B1 (en) 1994-11-02
AU608336B2 (en) 1991-03-28
US5086056A (en) 1992-02-04
CA1324131C (en) 1993-11-09
KR890001547A (ko) 1989-03-27
IL87018A0 (en) 1988-12-30
US5011842A (en) 1991-04-30
NO167979C (no) 1992-01-02
FI89483C (fi) 1993-10-11
FI89483B (fi) 1993-06-30
NO883069L (no) 1989-01-11
NO167979B (no) 1991-09-23
DK382388D0 (da) 1988-07-08
PT87939A (pt) 1989-06-30
FI883282A0 (fi) 1988-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204827B (en) Process for producing 2-(heterocyclic alkyl)-imidazopyridine and imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US7557121B2 (en) Tetrahydronaphthyridine derivatives
EP0378255B1 (en) 2-Aminopyrimidinone derivatives
EP0144101B1 (en) Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US5140029A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
EP0282133B1 (en) 1-alkyl substituted benzimidazole derivatives
US20100324043A1 (en) Bicyclic And Tricyclic Compounds As KAT II Inhibitors
EP0297661B1 (en) [(Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
EP0378254B1 (en) 2-Aminopyrimidinone derivatives
KR100206723B1 (ko) 신규 치환된 티아졸릴 및 치환된 피리디닐 유도체
AU2002233706B2 (en) Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
NO300459B1 (no) Nye oksazolylderivater, og farmasöytisk preparat
US4695569A (en) Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
WO1992006086A1 (en) Novel 4-piperidinylcarbonyl derivatives
NZ258552A (en) Azepine derivatives; compounds, preparation of and pharmaceutical compositions containing such compounds
US5256659A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
US5126339A (en) Anti-allergic bicyclic heterocyclyl-containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4888426A (en) 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
US5025014A (en) Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines as pharmaceuticals
WO1993014088A1 (en) Antihistaminic piperazinyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee