FI89483B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkylsubstituerade imidazopyridiner och -puriner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkylsubstituerade imidazopyridiner och -puriner Download PDF

Info

Publication number
FI89483B
FI89483B FI883282A FI883282A FI89483B FI 89483 B FI89483 B FI 89483B FI 883282 A FI883282 A FI 883282A FI 883282 A FI883282 A FI 883282A FI 89483 B FI89483 B FI 89483B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
alkyl
alk
compound
parts
Prior art date
Application number
FI883282A
Other languages
English (en)
Other versions
FI89483C (fi
FI883282A0 (fi
FI883282A (fi
Inventor
Frans Eduard Janssens
Joseph Leo Ghislanus Torremans
Francois Maria Sommen
Gaston Stanislas Marcell Diels
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI883282A0 publication Critical patent/FI883282A0/fi
Publication of FI883282A publication Critical patent/FI883282A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89483B publication Critical patent/FI89483B/fi
Publication of FI89483C publication Critical patent/FI89483C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

1 89483
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (piperatsinyy-li- tai homopiperatsinyyli)alkyylisubstituoitujen imidat-sopyridiinien ja -puriinien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (piperatsinyyli- tai homopiperatsinyyli)-alkyylisubstituoidun imidatsopyridiinin tai -puriinin valmistamiseksi, jolla on kaava: 10 R R1 rl~\ L-N yN —C„1H2m—Jl '3 (D* tai V-CCH^ N^A4- 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, jossa kaavassa -A1=A2-A3=A4- on kahdenar-voinen radikaali, jolla on kaava 20 -N=CH-CH=CH- (a-1), -CH=N-CH = CH- (a-2 ), -CH=CH-N=CH- (a-3 ), -CH=CH-CH=N- (a-4), tai -N=CH-N=CH- (a-5); 25 R1 on furanyyli-Cj^-alkyyli, (C^-alkyylifuranyyli ) -C^-alkyyli, tiatsolyyli-C^-alkyyli, pyratsinyyli-C^-alkyy-li, hydroksi-C1.4-alkyyli, C1.4-alkyylioksi-C1.4-alkyyli, ( fenyyli-C1.4-alkyylioksi )-C1.4-alkyyli, C2_4-alkenyylioksi-30 C1_4-alkyyli tai C3.4-alkynyylioksi-C1.4-alkyyli; R on vety tai C^-alkyyli; m on 1 - 4; n on 1 tai 2; L on vety, C1.4-alkyylioksikarbonyyli, C4_6-sykloalkyyli, 35 C2_4-alkenyyli, joka voi olla substituoitu fenyylillä,
Cj^-alkyyli, fenyylioksi-hydroksi-C^-alkyyli tai radikaali, jolla on kaava: 2 8 9 4 G 3 -Alk-R4 (b-1), -Alk-O-R5'* (b-2 ) , -Alk-NH-R5‘b (b-3), -Alk-C( =0) -R6"* (b-4 ), 5 -Alk-NH-C( =0)-R6'b (b-5) tai -Alk-NH-C( =X)-NH-R6'c (b-6 ), joissa kukin Alk on itsenäisesti C^-alkaanidiyyli; R4 on syano; fenyyli, joka voi olla substituoitu korkein-10 taan kolmella C1.4-alkyylioksisubstituentilla; fenyylisul-fonyyli; pyridinyyli; tienyyli; tiatsolyyli, joka on substituoitu C^-alkyylillä; imidatsolyyli, joka on substituoitu C^-alkyylillä; 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratso-lyyli, joka on substituoitu C1.4-alkyylillä; 4,5-dihydro-15 4-oksopyrimidinyyli, joka voi olla substituoitu korkeintaan kolmella substituentilla, jotka on toisistaan riippumatta valittu C1.4-alkyylistä, aminosta, fenyyliamino-karbonyyliaminosta, fenyyli-C1.4-alkyyliaminosta ja C1.4-alkyyliaminosta; 2-okso-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsolyy-20 li; 2,3-dihydro-l,4-bentsodioksinyyli; 2-okso-2H-l-bent-sopyranyyli; tai radikaali, jolla on kaava: H CH3 rrY rvv° 25 (c-i); ~N V\„ (c'2,; O O 3 l^yNyCHj .s n CHj
VyG (c-3'a); <c-3-b>= 30 O q
/S N CH3 H
35 O
joissa yksi tai mahdollisesti kaksi vetyatomia toisistaan riippumatta voi olla korvattu C1.4-alkyylillä; 3 89483 R'1 ΓΥΥ -N (c-4) 5 R12 on C1.4-alkyylioksi-C1.4-alkyyli tai ( Cj_4-alkyyli-2-f u-ranyyli )-C1.4-alkyyli; R5'a on C1_4-alkyyli tai halogeenifenyyli; 10 R5b on vety, pyrimidinyyli, imidatsolyyli tai radikaali, jolla on kaava: Οώτ R6'a on hydroksyyli, C1.4-alkyylioksi, C^j-alkyyli, halogeenifenyyli, piperidinyyli, pyrrolidinyyli tai C1.4-al-20 kyyliamino, R6‘b on furanyyli, C^-alkyyli-pyrrolyyli, N-C^-alkyyli-bentsopyrrolyyli tai nitrofenyyli; R6'0 on aminopyridinyyli tai C1.4-alkyyli; ja X on 0 tai S.
25 Julkaistussa EP-patenttihakemuksessa nro 123 962 ja julkaisussa "Journal of Heterocyclic Chemistry", 24, 31 - 37 kuvataan muutamia 2-heterosyklyylimetyyli-l-al-koksietyylibentsimidatsolijohdannaisia yhdisteinä, joilla on antihistamiininen vaikutus.
30 Muutamia 2-heterosyklyylimetyyli-l-bentsyyli-imi- datso[4,5-b]- ja imidatso[4,5-c]pyridiinejä kuvataan julkaisussa "Liebigs Ann. Chem.," 747, 158 - 171 (1971) yhdisteinä, joilla on tulehdusta vähentäviä ominaisuuksia. Julkaisussa "J. Heterocyclic Chem." 20, 1339 35 (1983) kuvataan yhdisteen 3-(metyylifenyyli)-2-[(4-metyy- li-l-piperatsinyyli)metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiinin valmistus.
4 89483 BE-patentissa nro 667 333 kuvataan toisaalta 2-(piperatsinyylialkyyli)-l-substituoituja bentsimidatsole-ja, joilla on verenpainetta alentavia ja antiallergisia ominaisuuksia.
5 Julkaisuissa EP 103 497 ja EP 149 578 on kuvattu yhdisteitä, joita voidaan käyttää migreenin ja astenian hoidossa. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat sen sijaan antiallergisesti vaikuttavia.
Lisäksi julkausuissa EP 103 497, EP 149 578 ja 10 EP 71 738 kuvataan yhdisteitä, jotka sisältävät molekyylin perusrakenteessaan teofylliiniosan, kun taas esillä olevassa keksinnössä on kysymys imidatsopyridiinin tai puriinin perustuvista molekyyleistä. Julkaisuissa J. Heterocyclic Chem. 20, 1339 - 1349 (1983) on kuvattu uusi 15 trisyklisten pyridobentsodiatsepiinien synteesi.
FI-patenteissa 78 480, 80 446 ja 81 797 on kuvattu 4-piperidiiniamiineja, joilla on anti-histamiinisia ominaisuuksia. Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat kyseisistä yhdisteistä siinä, että ne sisältävät piperatsiinin 20 eikä piperidiinin ja että ne sisältävät ryhmän -Cm-H2lI1-aminoryhmän sijasta.
EP-patenttihakemuksessa EP 151 826 ja EP 206 415 on kuvattu 4-piperidinyylimetyyli-bentsimidatsoleita, -imidatsopyridiinejä ja -puriineja, joilla on anti-hista-25 miininen aktiivisuus. Keksinnön mukaiset yhdisteet eroa vat kyseisistä yhdisteistä siinä, että piperidinyyliryhmä on korvattu piperatsinyyliryhmällä.
Edellä kaavan (I) määritelmässä käytetty termi "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia; 30 termin "C1.4-alkyyli" tarkoituksena on käsittää suora- ja haaraketjuiset tyydyttyneet hiilivetyradikaalit, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-dimetyylietyyli, propyyli, 2-metyy-lipropyyli, butyyli, ja vastaavat; termi "C4.6-sykloalkyy-35 li" tarkoittaa syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopen-tyyliä ja sykloheksyyliä; termi "C2_6-alkenyyli" tarkoittaa suora- ja haaraketjuisia hiilivetyradikaaleja, jotka 5 8 9 4 G 3 sisältävät yhden kaksoissidoksen ja joissa on 2 - 6 hiiliatomia ja tällaisia ovat esimerkiksi etenyyli, 2-prope-nyyli, 3-butenyyli, 2-butenyyli, 2-pentenyyli, 3-pente-nyyli, 3-metyyli-2-butenyyli ja vastaavat; "C3_6-alkynyy-5 li" määrittää suora- ja haaraketjuiset hiilivetyradikaa-lit, jotka sisältävät yhden kolmoissidoksen ja joissa on 3-6 hiilivetyä, kuten esimerkiksi propargyyli, 2-buty-nyyli, 3-butynyyli, 2-pentynyyli, 3-pentynyyli tai 4-pen-tynyyli; ja kun C3.6-alkenyyli tai C3_6-alkynyyli substi-10 tuoidaan heteroa torni in, niin silloin C3_6-alkenyylin tai C3_6-alkynyylin hiiliatomi, joka on liittynyt mainittuun heteroatomiin, on edullisesti tyydyttynyt. On selvää, että CmH2m-osa käsittää niin suora- kuin haaraketjuiset kah-denarvoiset tyydyttyneet hiilivetyradikaalit.
15 Edellä mainittujen happoadditiosuolojen on tarkoi tus käsittää terapeuttisesti tehokkaat myrkyttömät happo-additiosuolamuodot, joita kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa. Viimeksi mainittuja yhdisteitä voidaan tarkoituksenmukaisesti saada käsittelemällä emäsmuotoa 20 sopivilla hapoilla, kuten esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, kuten halogeenivetyhapoilla, esim. kloorivety-, bromivety- ja vastaavilla hapoilla sekä rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ja vastaavilla; tai orgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, propio-25 ni-, hydroksi-etikka-, hydroksipropioni-, 2-oksopropio- ni-, oksaali-, propaanidi-, meripihka-, (Z)-2-maleiini-, (E)-2-fumaari-, 2-hydroksi-meripihka-, 2,3-dihydroksi-me-ripihka-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, me-taanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-me-30 tyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamidi-, 2-hyd- roksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoe- ja vastaavilla hapoilla. Päinvastaisesti suolamuoto voidaan muuttaa vapaaseen emäsmuotoon käsittelemällä emäksen kanssa. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät happamia proto-35 neja, voidaan myös muuttaa niiden terapeuttisesti tehok kaiksi myrkyttömiksi metalli- tai amiini-substituutiosuo- 6 89403 lamuodoiksi käsittelemällä sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen kanssa.
Termi happoadditiosuola käsittää myös hydraatit ja liuotin-additiomuodot, joita kaavan (I) mukaiset yhdis-5 teet voivat muodostaa. Esimerkkejä tällaisista muodoista ovat esim. hydraatit, alkoholaatit ja vastaavat.
Kaavan (I) perusteella on ilmeistä, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä voi olla useita asymmetrisiä hiiliatomeja rakenteissaan.
10 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaat isomeeri- muodot voidaan erottaa seoksesta tunnetuilla erotusmenetelmillä. Haluttaessa tietty stereomeeri, mainittu yhdiste syntesoidaan edullisesti stereoselektiivisiä valmistusmenetelmiä käyttäen. Näihin menetelmiin käytetään 15 edullisesti enantiomeerisesti puhtaita lähtöaineita.
Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, heterosylkliset ryhmät voivat olla tyydyttymättömiä tai osittain tai kokonaan tyydyttyneitä. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät heterosyklisen renkaan, joka on substituoi-20 tu hydroksi-, merkapto- tai aminoradikaalilla, voivat sisältää rakenteessaan ketoenoli-tautomeerisen syhsteemin tai sen vinylogisen systeemin ja tästä seuraten yhdisteet voivat olla niiden ketomuodoissa kun myös niiden enoli-muodoissa.
25 Eräs mielenkiintoinen kaavan (I) mukaisten yhdis teiden alaryhmä käsittää ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa -A1=A2-A3=A4- on kahdenarvoinen radikaali, jolla on kaava (a-5).
Erityisen edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä 30 ovat ne, joissa R on vety, m on 1, n on 1 ja L on vety, C^-alkyyli tai radikaali, jolla on kaava (b-1), (b-2) tai (b-3).
Erityisen edullisia yhdisteitä näistä ovat ne, joissa R4 on aromaattinen tai heterosyklinen ryhmä ja R5 35 ja R6 ovat C1.4-alkyylejä tai heterosyklisiä ryhmiä.
Vielä erityisen edullisia yhdisteitä näistä ovat ne, joissa R1 on etoksietyyliradikaali.
7 894Γ.3
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että I. syklisoidaan välituote, jolla on kaava:
5 R
r/-\ i? ?' L_Nv(CH^-c-V^
Il '3 (Il-a) tai
h2n^a-'A
10
R
r-L 0 H
/ / \ Il I
L-N N-QnHfc.-C-N A4 Y Y (II-b) 15 r'-hn'tv1^ inertissä liuottimessa, ja haluttaessa dehydratoivan aineen läsnäollessa; 20 II. N-alkyloidaan piperatsiini tai heksahydro-lH- 1,4-diatsepiini, jolla on kaava:
R
/K
L-N N-H
W (v> imidatsopyridiinillä tai imidatsopyrimidiinillä, jolla on kaava: 30 R.
w-CmH^-^ ΊΓ (vi) 35 jossa W on halogeeni, inertissä liuottimessa, ja haluttaessa emäksen läsnäollessa; 8 δ 9 4 G 3 III. a) N-alkyloidaan yhdiste, jolla on kaava H-D (I-d) 5 jossa symbolilla D on kaava: f /nV^a2
-N N-QnH^ I -MC N-^A4'A
10 jossa -A1=A2-A3=A4, R, R1, n ja m merkitsevät samaa kuin edellä, kaavan iZ-W (XI) mukaisella yhdisteellä, inertis-sä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I^-D (I-c) mukai-15 nen yhdiste, jossa L1 merkitsee samaa kuin L edellä, edellyttäen, että se on muu kuin vety; b) N-alkyloidaan pelkistäen kaavan H-D (I-d) mukainen yhdiste kaavan L3CH0 mukaisella aldehydillä, jossa L3 on vety, C1.3-alkyyli, fenyylioksihydroksi-Cj.j-alkyyli, 20 R4-C0_5-alkyyli, R1'a-O-C0.5-alkyyli, R5_b-NH-C0.5-alkyyli, R6_a-C( =O)-C0_5-alkyyli, R6-b-C( =0)-NH-C0.5-alkyyli tai R6‘C-NH-C( =X)-NH-C0.s-alkyyli, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa L on L3-CH2-D, c) alkyloidaan kaavan H0-Alk-D (I-c-3) mukainen 25 yhdiste kaavan R1'a-W1 mukaisella välituotteella, jossa R1'a merkitsee samaa kuin edellä ja W1 on halogeeni, iner-tissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan R1‘a-0-Alk-D mukainen yhdiste; d) alkyloidaan kaavan NH2-Alk-D mukainen yhdiste 30 kaavan R1'b-W1 mukaisella välituotteella, jossa R1‘b merkitsee samaa kuin edellä ja W1 on halogeeni, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan R1‘b-NH-Alk-D mukainen yhdiste; e) annetaan kaavan R6'C-NH2 mukaisen yhdisteen, 35 jossa R6_c merkitsee samaa kuin edellä, reagoida kaavan S=C=N-Alk-D mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuotti- 9 *9483 messa, jolloin saadaan kaavan R6'c-NH-C( =S)-NH-Alk-D mukainen yhdiste; f) annetaan kaavan C1_4alkyyli-N=C=X mukaisen isosyanaatin tai isotiosyanaatin, jossa X on 0 tai S, rea- 5 goida kaavan NH2-Alk-D mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan C1.4-alkyyli-NH-C(=X)-NH-Alk-D (I-c-7) mukainen yhdiste; g) annetaan kaavan R6_b-C( =0)-0H (XVII) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan H2N-Alk-D (I-c-8) mukaisen 10 amiinin kanssa inertissä liuottimessa, haluttaessa sen jälkeen kun yhdisteen (XVII) OH-ryhmä on muutettu reaktiiviseksi poistuvaksi ryhmäksi tai antamalla yhdisteen (XVII) reagoida yhdisteen (I-c-8) kanssa reagenssin läsnäollessa, joka pystyy muodostamaan estereitä ja amideja, 15 jolloin saadaan kaavan R6'b-C( =0)-NH-Alk-D (I-c-9) mukainen yhdiste; h) annetaan kaavan R4-C2_6-alkeenidiyyli-H (XVIII) mukaisen yhdisteen, jossa R* on edellä määritelty, reagoida kaavan H-D (I-d) mukaisen yhdisteen kanssa inertis- 20 sä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan R4-C2_6-alkeenidi-yyli-D (I-c-10) mukainen yhdiste; i) annetaan kaavan R25-^^ mukaisen yhdisteen, jossa R25 on vety tai fenoksimetyyli, reagoida kaavan H-D (I-d) mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuottimes- 25 sa, jolloin saadaan kaavan R25-CH(OH )-CH2-D (I-c-11) mukainen yhdiste; j) poistetaan rikki renkaanmuodostuksella yhdisteestä, jolla on kaava 30 rr™'
Ns.iL (I-c-13 )
'^/^NH-C—NH-Alk-D
II 1 35 10 894C3 alkyylihalogenidilla, metallioksidilla tai metallisuolal-la inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava
5 H
(I-c-12) 10 k) syklisoidaan guanidiinijohdannainen, jolla on kaava
C, 6-alkyyli-0 ^ NH
Il J^CH-CHj-NH-C-NH-Alk-D (XX) 15 Ci.g-alkyyli-0 inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 20
H
N
^—NH-Alk-D (I-c-14)
^—N
25 ja mahdollisesti muutetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet toisiksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi käyttäen seu-raavia tunnettuja menetelmiä: l) muutetaan kaavan C^-alkyyli-O-Ci =0)-Alk-D mu-30 kainen esteri kaavan H0-C(=0)-Alk-D mukaiseksi karboksyy- lihapoksi alkalisella hydrolyysillä inertissä liuottimessa; m) O-alkyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on hydroksi-C1.4-alkyyli, reagenssilla, jolla on 35 kaava C2_4-alkenyyli-halogeeni tai C3.4-alkynyyli-halogee-ni, emäksen läsnäollessa inertissä liuottimessa, jolloin il 89 4C3 saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on C2_4-al-kenyylioksi-C1.4-alkyyli tai C3.4-alkynyylioksi-C1.4-alkyy-11; n) pelkistetään syanoyhdiste, jolla on kaava N=C-5 Alk-D, vedyn ja katalysaattorin, kuten Raney-nikkelin läsnäollessa, alkoholissa, joka on kyllästetty ammoniakilla, normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan H2N-CH2-Alk-D mukainen amiini; o) annetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa 10 R1 on ( fenyyli-C1.4-alkyylioksi )-C1.4-alkyyli, reagoida vedyn ja katalysaattorin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa alkoholissa normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on hydroksi-C1.4-alkyyli, ja 15 haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muute taan terapeuttisesti aktiiviseen happoadditiosuolamuotoon käsittelemällä niitä sopivilla hapoilla, kuten (E)-2-bu-teenidihapolla, etaanidihapolla, kloorivetyhapolla tai vastaavalla, tai päinvastoin, happoadditiosuola muutetaan 20 vapaan emäksen muotoon emäksellä.
Menetelmävaihtoehdossa I yhdisteiden (Il-a) tai (ΙΙ-b) syklisointireaktio voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi hiilivedyssä (esim. bent-seeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni, heksaani ja 25 vastaavat); eetterissä (esim. 1,1'-oksibisetaani, tetra-hydrofuraani ja vastaavat); ketonissa (esim. 2-propanoni, 2-butanoni ja vastaavat); alkoholissa (esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli, 1-butanoli ja vastaavat); haloge-noidussa hiilivedyssä (esim. trikloorimetaani, dikloori-30 metaani ja vastaavat); poolisessa monoproottisessa liuottimessa (esim. N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliaset-amidi ja vastaavat); orgaanisessa hapossa (esim. etikka-happo, propionihappo ja vastaavat); mineraalihapon vesi-liuoksessa, esim. suolahapon ja vastaavien happojen vesi-35 liuoksessa; tai tällaisten liuottimien seoksissa. Reak- 12 8 94 03 tionopeuden lisäämiseksi saattaa olla edullista kuumentaa reaktioseosta, edullisesti reaktioseoksen palautusjäähdy-tyslämpötilaan.
Joissakin tapauksissa (II-a):n tai (II-b):n sykli-5 sointireaktio voidaan suorittaa sopivan dehydratoivan aineen läsnä ollessa, esimerkiksi polyfosforihapon, fosfo-ripentoksidin, fosforyylikloridin, pentakloorifosforaa-nin, 4-metyylibentseenisulfonihapon ja vastaavien aineiden läsnä ollessa.
10 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan saada myös saattamalla piperatsiini- tai heksahydro-lH-1,4-diatse-piinijohdannainen, jolla on kaava (V), reagoimaan imidat-sopyridiini- tai imidatsopyrimidiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava (VI), seuraamalla kemiassa tunnettuja N-15 alkylointimenetelmiä (menetelmävaihtoehto II).
R Ri L-\ ,N"H + W-CmH2m-<T -3 -- (I)
V(CH2)n N^A4;A
20 (V) (VI)
Reaktiossa, jossa yhdiste (V) reagoi yhdisteen (VI) kanssa sekä seuraavissa reaktiokaavioissa, W on sopiva poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halogeeni, esim.
25 kloori, bromi tai jodi.
Mainittu N-alkylointireaktio, jossa yhdiste (V) reagoi yhdisteen (VI) kanssa, voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa sekoittamalla reagoivia aineita sopivan orgaanisen liuottimen läsnä ollessa, kuten esimerkiksi 30 aromaattisen hiilivedyn (esim. bentseeni, metyylibentsee- ni, dimetyylibentseeni ja vastaavat); ketonin (esim. 2-propaani, 4-metyyli-2-pentanoni ja vastaavat); eetterin (esim. 1,4-dioksaani, 1,1’-oksibisetaani, tetrahydrofu-raani ja vastaavat); poolisen monoproottisen liuottimen 35 (esim. N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi, l-metyyli-2-pyrrolidinoni, asetoni- 13 8 9 4 C 3 triili, heksametyylifosforitriamidi, 1,3-dimetyyli-3,4, 5,6-tetrahydro-2( 1H )-pyrimidinoni, 1,3-dimetyyli-2-imid-atsolidinoni, bentsonitriili ja vastaavat); ylimäärän yhdistettä (V) ja tällaisten liuottimien seosten läsnä ol-5 lessa. Jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat sopivasti lisätä reaktionopeutta ja joissakin tapauksissa reaktio voidaan jopa suorittaa reaktioseoksen palautus-jäähdytyslämpötilassa. Voidaan lisätä sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaat-10 tia, -vetykarbonaattia, -hydroksidia, -amidia tai -hydri-diä, esim. natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia, kalium-karbonaattia, natriumhydridiä ja vastaavia yhdisteitä tai orgaanista emästä, kuten esimerkiksi N,N-dimetyyli-4-py-ridiiniamiinia, pyridiiniä. N,N-dietyylietanamiinia tai 15 N-(1-metyylietyyli)-2-propanamiinia, jolloin reaktionku- lun aikana vapautunut happo saadaan takaisin.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden tiettyjen prekursoreiden ja välituotteiden rakenteiden kuvaamisen yksinkertaistamiseksi 20 / /~ ~\ N-__.2 -N^ Vp.^ T '3 -radikaalia
V(CH2)n N-^\A4;A
25 kuvaa tästä eteenpäin symboli D.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on muu kuin vety ja mainittu L kuvataan symbolilla L1 ja mainittuja yhdisteitä kuvataan kaavalla (I-c), voidaan yleisesti valmistaa N-alkyloimalla kaavan (I) mukainen yhdiste, 30 jossa L on vety ja mainittuja yhdisteitä kuvataan kaavalla (I-d), kaavan (XI) mukaisen reagenssin kanssa (mene-telmävaihtoehto lila).
L^W + H-D N-alkylointi^ L1_D
35 (XI) (I-d) (I-c) 14 8-9 4 C 3
Mainittu N-alkylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti kemiassa tunnettujen ja tässä edellä kuvattujen N-alkylointimenetelmien, jossa valmistettiin yhdiste (I) yhdisteistä (V) ja (VI), mukaisesti.
5 Menetelmävaihtoehdon mb) mukainen pelkistävä N- alkylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti kemiassa tunnetun pelkistävän N-alkylointimenetelmän mukaisesti. Tämä pelkistävä N-alkylointireaktio voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti katalyyttisesti hydraamalla sekoili) tettua ja/tai kuumennettua seosta, jossa reagoivat aineet ovat sopivassa reagoimattomassa orgaanisessa liuottimessa kemiassa tunenttujen katalyyttisten hydrausmenetelmien mukaisesti. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi; al-kanolit, esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli ja vastaa-15 vat; sykliset eetterit, esim. 1,4-dioksaani ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt, esim. trikloorimetaani ja vastaavat; N,N-dimetyyliformamidi; dimetyylisulfoksidi ja vastaavat; tai tällaisten liuottimien seokset. Termi "kemiassa tunnetut katalyyttiset hydrausmenetelmät" tarkoit-20 taa, että reaktio suoritetaan vetyatmosfäärissä sopivan katalyytin läsnä ollessa, kuten esimerkiksi palladioidun hiilen, platinoidun hiilen ja vastaavien katalyyttien läsnä ollessa. Reagoivissa aineissa ja reaktiotuotteissa olevien tiettyjen funktionaalisten ryhmien lisähydrautu-25 misen estämiseksi voi olla edullista lisätä rekatioseok-seen sopivaa katalyyttimyrkkyä, esim. tiofeenia tai vastaavaa ainetta.
Menetelmävaihtoehdon IIIc) mukaiset alkylointi-reaktiot voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa iner-30 tissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä (esim. bentseeni, metyylibent-seeni, dimetyylibentseeni); ketonissa (esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni); eetterissä (esim. 1,4-dioksaani, 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani); sekä poolisessa 35 monoproottisessa liuottimessa (esim. N,N-dimetyyliform-amidi; N,N-dimetyyliasetamidi; dimetyylisulfoksidi; nit- 15 Λ 9 4 ε 3 robentseeni; l-metyyli-2-pyrrolidinoni) tai vastaavissa liuottimissa. Voidaan lisätä sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkalimetallikarbonaattia tai -vetykarbonaattia, natriumhydridiä tai orgaanista emästä, kuten esimerkiksi 5 N, N-dietyylietanamiinia tai N-( 1-metyylietyyli )-2-pro- panamiinia, jolloin reaktionkulun aikana vapautunut happo saadaan takaisin. Jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat lisätä reaktionopeutta.
Menetelmävaihtoehtojen e) ja f) mukaiset reaktiot 10 voidaan yleensä suorittaa sopivassa inertissä liuottimes-sa, kuten esimerkiksi eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa ja vastaavissa eettereissä. Saattaa olla sopivaa käyttää kohotettuja lämpötiloja reaktionopeuden lisäämiseksi .
15 Menetelmävaihtoehto g) voidaan yleensä suorittaa seuraamalla kemiassa tunnettuja esteröinti- ja amidointi-reaktiomenetelmiä. Esimerkiksi karboksyylihappo voidaan muuttaa reaktiiviseksi johdannaiseksi, esim. anhydridiksi tai karboksyylihappohalogenidiksi, joka sen jälkeen saa-20 tetaan reagoimaan yhdisteen (I-c-8) kanssa; tai saattamalla (XVII) ja (I-c-8) reagoimaan sopivan reagenssin kanssa, joka pystyy muodostamaan amideja tai estereitä; esim. N,N-metaanitetrayylibis[sykloheksamiini], 2-kloori-1-metyylipyridiniumjodidi ja vastaavat yhdisteet. Maini-25 tut reaktiot suoritetaan edullisimmin sopivassa liuotti-messa, kuten esimerkiksi eetterissä (esim. tetrahydrofu-raani, halogenoidussa hiilivedyssä (esim. dikloorimetaa-ni, trikloorimetaani) tai poolisessa monoproottisessa liuottimessa. Emäksen, kuten N,N-dietyylietanamiinin li-30 säys voi olla sopivaa.
Menetelmävaihtoehdon i) mukainen reaktio voidaan suorittaa sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla reagoivia aineita. Mainitut reaktiot voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi ketonissa (esim. 2-35 propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni), eetterissä (esim. tet-iahydrofuraani, 1,1'-oksibisetaani), alkoholissa (esim.
ie 89 4C 3 metanoli, etanoli, 1-butanoli), poolisessa monoprootti-sessa liuottimessa (esim. N,N-dimetyyliformamidi, N,N-di-metyyliasetamidi) tai vastaavissa liuottimissa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa 5 toinen toisikseen seuraamalla kemiassa tunnettuja menetelmiä funktionaalisten ryhmien muuttamisesta. Joitakin esimerkkejä tällaisista menetelmistä annetaan seuraavas-sa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät 10 syanosubstituentin, voidaan muuttaa vastaaviksi amiineiksi sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla lähtöaine-syanoyhdisteitä vetyä sisältävässä väliaineessa siten, että mukana on sopiva määrä sopivaa katalyyttiä, kuten esimerkiksi platinoitua hiiltä, Raney-nikkeliä tai vas-15 taavaa katalyyttiä. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi metanoli, etanoli ja vastaavat liuottimet.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden amino-funktionaalisen ryhmän (ryhmien) vetyatomit voidaan substituoida seuraamalla kemiassa tunnettuja menetelmiä, kuten esimer-20 kiksi N-alkyloimalla, N-asyloimalla, pelkistävällä N-al-kyloinnilla ja vastaavilla menetelmillä. Esimerkiksi al-kyylikarbonyyli-, aryylikarbonyyli- ja vastaavia ryhmiä voidaan liittää saattamalla lähtöaineamiini reagoimaan sopivan karboksyylihapon tai sen johdannaisen kanssa, ku-25 ten esimerkiksi happohalogenidin, happoanhydridin tai vastaavien kanssa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät substituoidun amiinin, voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa mainittuun typpeen 30 on sitoutunut vetyatomi, seuraamalla kemiassa tunnettuja menetelmiä NH-ryhmien valmistamiseksi. Esimerkiksi kun mainittu amiini on substituoitu C1.6-alkyylioksikarbonyy-liryhmällä, käsittelemällä lähtöainetta hapolla tai emäksellä sopivassa liuottimessa. Sopivina happoina voidaan 35 mainita hydrohalogeenihapot, esim. kloorivetyhappo tai 17 89483 bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo ja vastaavat hapot, joita käytetään edullisesti liuoksina tai seoksina yhdessä esim. etikkahapon kanssa. Sopivia emäksiä ovat alkalimetallihydroksidit, -hydridit tai -alkoksidit, jot-5 ka ovat vesi- tai alkoholipitoisessa väliaineessa. Tai kun mainittu typpi on substituoitu Ar2-CH2-ryhmällä, käsittelemällä lähtöaineyhdisteitä vedyllä sopivan katalyytin, esim. palladioidun hiilen, platinoidun hiilen läsnä ollessa, edullisesti alkoholipitoisessa alkoholia sisäl-10 tävässä väliaineessa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät aryyli-CH2:11a substituoidun typpiatomin, voidaan muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa mainittu typpi on substituoitu Cj^-alkyylioksikarbonyylillä, esimerkiksi käsitte-15 lemällä ensin mainittuja yhdisteitä C^-alkyylikarbonoha-logenidaatilla, esim. etyylikarbonokloridaatilla, sopivan liuottimen, esim. metyylibentseenin läsnä ollessa ja haluttaessa sopivan emäksen läsnä ollessa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa piperatsii-20 nin tai heksahydro-lH-1,4-diatsepiinin typpi on substi tuoitu C^g-alkyylioksikarbonyyliryhmällä, voidaan muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa typpi on substituoitu metyylillä, pelkistämällä lähtöaineyhdisteet sopivalla pel-kistimellä, kuten litiumtetrahydroaluminaatilla.
25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät aminoryhmän, voidaan muuttaa vastaaviksi isotiosyanaaton sisältäviksi yhdisteiksi käsittelemällä lähtöaineyhdisteitä CS2:lla valinnaisesti N,N-metaanitetrayylibis[syk-loheksamiinin] läsnä ollessa.
30 Kaikki edellä olevissa sekä seuraavissa valmistuk sissa reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja tarvittaessa ne voidaan puhdistaa kemiassa yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Jotkut välituotteet ja lähtöaineet edellä olevis-35 sa valmistuksissa ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voi- is 3 9 4S3 daan valmistaa kemiassa tunnettujen samanlaisten yhdisteiden valmistusmenetelmien mukaisesti ja muut yhdisteet ovat uusia. Muutamia tällaisia valmistusmenetelmiä kuvataan tässä edempänä yksityiskohtaisemmin.
5 Kaavan (Il-a) mukaiset välituotteet voidaan val mistaa saattamalla kaavan (V) mukainen piperatsiini- tai heksahydro-lH-1,4-diatsepiinijohdannainen reagoimaan sopivasti substituoidun nitro-pyridiinin tai -pyrimidiinin kanssa, jolla on kaava (XXI) ja näin valmistetaan (XXII) 10 ja tämän jälkeen pelkistämällä nitro-funktionaalinen ryhmä .
X3 R1 W-Q.HwC-N *1 + (V)_ 15 J . I3 N-alkylointi^ o2n^a4'a (XXI) 20 ? nitro Π~\ Ϋ R1 -* (H-a) L-N N-^H^C-N λ.
V(CH2)„ Y 'V amiiniksi-
Ojlsr'A4^3 pelkistys 25 (XXII)
Kaavan (Il-b) mukaiset välituotteet voidaan taas valmistaa saattamalla kaavan (V) mukainen piperatsiini-30 tai heksahydro-lH-1,4-diatsepiinijohdannainen reagoimaan sopivasti substituoidun diamiinin kanssa, jolla on kaava (XXIII).
35 19 β 9 4 ε 3 f ί4 + (V) w—CmH^-C—Ns^a4^ _^ ( 11 - b ) f| '2 N-alkylointi 5 R^NH^A11 (XXIII) N-alkylointireaktiot, joissa (V) reagoi (XXI):n kanssa ja (V) (XXIII):n kanssa, voidaan suorittaa seuraa-10 maila N-alkylointimenetelmiä, jotka on kuvattu valmistettaessa yhdistettä (I) yhdisteistä (V) ja (VI).
Nitro amiiniksi -pelkistysreaktio suoritetaan yleensä sekoittamalla kaavan (XXI) mukaista välituotetta vetyä sisältävässä väliaineessa sopivan määrän kanssa so-15 pivaa katalyyttiä, kuten esimerkiksi platinoitua hiiltä, palladioitua hiiltä, Raney-nikkeliä tai vastaavaa katalyyttiä. Sopiva liuotin on esimerkiksi alkoholi, esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli, 1-butanoli ja vastaavat alkoholit.
20 Kaavan (VI) mukaisia välituotteita voidaan valmis taa kondensoimalla sopivasti substituoituja pyridiinidi-amiineja tai pyrimidiiniamiineja, joilla on kaava (III), kaavan (XXIV) mukaisen hiilihapon sen sopivan funktionaalisen johdannaisen kanssa, edullisesti sen iminoesteri-25 muodon kanssa, seuraamalla valmistusmenetelmiä, joita käytetään valmistettaessa yhdistettä (I) yhdisteistä (IV) ja (III).
R1 a^A) ^.nh 30 * + W_CmH2m"C00H “* <VI>
JL
A4XNH: (III) (XXIV) 35 Kaavan (III) mukaiset lähtöaineet voidaan valmis taa saattamalla nitro-pyridiini tai -pyrimidiini, jolla 20 8 9 4 G 3 on kaava (XXV), reagoimaan kaavan (XXVI) mukaisen amidin kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä funktionaalinen nitro ryhmä .
5 il Y .
JK + Rl-NH2 -- If __ A4 ^N02 AL i (III) ^A4^NC>2 (XXVI) (XXV) (XXVII) 10 Kaavan (XXIII) ja (XXI) mukaiset lähtöaineet voi daan valmistaa saattamalla sopivasti substituoitu pyri-diiniamiini tai pyrimidiiniamiini, jolla on kaava (III) tai niiden vastaava nitro-analogi, jolla on kaava (XXVII), reagoimaan kaavan (XXIV) mukaisen hiilihapon 15 kanssa, edullisesti sen halogenidimuodon kanssa.
Kaavan (V) mukaiset välituotteet, joissa L on jokin muu kuin vety ja mainittuja yhdisteitä kuvataan kaavalla (V-a), voidaan valmistaa N-alkyloimalla suojattu piperatsiini tai heksahydro-lH-1,4-diatsepiini, jolla on 20 kaava (XXVIII), kaavan I/-W (XI) mukaisen reagenssin kanssa, jolloin valmistetaan välituote (XXIX) ja sen jälkeen poistamalla suojaryhmä P seuraamalla kemiassa tunnettuja menetelmiä, esim. hydrolysoimalla happamessa tai emäksisessä väliaineessa tai katalyyttisesti hydraamalla, 25 P:n luonteesta riippuen.
R R R
ΛΓΛ (xi) λΚ , /~IK
HN N—P -► L1—N N—P -► L1—N NH
^(CH:)„ ^(CH2)n ^(CH2)n 30 (XXVIII) (XXIX) (V-a)
Kaavassa (XXVIII) P on sopiva suojaryhmä, kuten esimerkiksi C1.6-alkyylioksikarbonyyli, fenyylimetoksikar-35 bonyyli, fenyylimetyyli tai vastaava ryhmä.
21 ti 9 4 ϋ 3
Kaavan (I) perusteella on ilmeistä, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on useita asymmetrisiä hiiliatomeja rakenteissaan. Jokainen näistä kiraalisista keskuksista voi olla läsnä R- ja S-konfiguraatiossa ja 5 mainittu R- ja S-symbolikieli vastaa sääntöjä, jotka on kuvattu julkaisussa R.S. Cahn, C. Ingold ja V. Prelog "Angew. Chem.", Int. Ed. Engl., 5, 385 (1966).
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereo-isomeerisiä muotoja voidaan saada käyttämällä kemiassa 10 tunnettuja menetelmiä. Diastereoisomeerit voidaan erottaa fysikaalisilla erotusmenetelmillä, kuten selektiivisellä kiteyttämisellä ja kromatografisilla menetelmillä, esim. vastakkaisella virranjakelulla; ja enantiomeerit voidaan erottaa toinen toisistaan kiteyttämällä selek-15 tiivisesti niiden diastereomeeriset suolat optisesti aktiivisilla hapoilla.
Puhtaat stereokemialliset isomeerimuodot voidaan myös johtaa vastaavista sopivien lähtöaineiden puhtaista stereokemiallisista isomeerimuodoista, edellyttäen, että 20 reaktio tapahtuu stereospesifisesti.
On ilmeistä, että cis- ja trans-diastereomeeriset rasemaatit voidaan edelleen hajottaa niiden optisiksi isomeereiksi, cis(+), cis(-), trans(+) ja trans(-), käyttämällä asiantuntijoiden tuntemia menetelmiä.
25 Kaavan (I) mukaisten stereoisomeeristen muotojen on luonnollisesti tarkoitus kuulua keksinnön suojapii-riin.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla ja mah-30 dollisilla stereokemiallisilla isomeerimuodoilla on käyt tökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne ovat tehokkaita antihistamiineina ja tämä vaikutus voidaan selvästi esittää esim. tuloksilla, jotka on saatu seuraavista kokeista: "Rottien suojaaminen yhdisteellä 35 48/80 aiheutetulta kuolettavuudelta", "Histamiinivasta vaikutus koe-eläimessä" ja "Suolinkais-allergiakoe koi- 22 *94C3 rilla" ja jotka kuvataan julkaisussa "Arch. Int. Pharma-codyn. Ther". 251, 39 - 51 (1981). Antihistamiiniominai-suuksiensa lisäksi joissakin esillä olevista yhdisteitä ilmenee myös serotoniinivastavaikutusta.
5 Edelleen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja ste-reokemialliset isomeerimuodot on erityisesti mielenkiintoisia niiden edullisen farmakokineettisten ominaisuuksien ja suuren selektiivisyytensä vuoksi. Erityisesti 10 niiden vaikutus alkaa nopeasti, joten niiden antihista-miininen vaikutus ilmenee lähes välittömästi.
Antihistamiinisten ominaisuuksiensa vuoksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat ovat hyvin käyttökelpoisia hoidettaessa allergiasairauksia, 15 kuten esimerkiksi heinänuhaa, allergista sidekalvontulehdusta, nokkosihottumaa, allergista astmaa ja vastaavia sairauksia.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoiset antihistamiiniominaisuudet osoitetaan seuraavalla koeme-20 netelmällä.
Rottien suojaaminen yhdisteellä 48/80 aiheutettua kuolettavuutta vastaan
Yhdiste 48/80, 4-metoksi-N-metyylibentseenietan-amiinia ja formaldehydiä kondensoimalla saatu oligomee-25 rien seos, on kuvattu tehokkaana histamiinia vapauttava na aineena [Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)]. Suoja yhdisteellä 48/80 aiheutettua kuolettavaa verenkiertokol-lapsia vastaan näyttää olevan yksinkertainen tapa arvioida kvantitatiivisesti koeyhdisteiden antihistamiinista 30 vaikutusta. Kokeessa käytettiin Wistar-sukuisia urosrot- tia, jotka painoivat 240 - 260 g. Kun rottia oli pidetty yön yli ravinnotta, ne siirrettiin ilmastoituihin laboratorioihin (lämpötila = 21 ± 1°C, suhteellinen kosteus = 65 ± 5 %). Rotille annettiin ihonalaisesti tai suun kaut-35 ta koeyhdistettä tai liuotinta (NaCl-liuos, 0,9 %). Tunnin kuluttua tästä käsittelystä niille annettiin suonen- 23 094c 3 sisäisesti yhdistettä 48/80, joka oli juuri liuotettu veteen, annoksena, joka oli 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g ruumiinpainoa kohti). Seurantatutkimuksissa, joissa 250 liuottimena käsitellylle eläimelle annettiin ruiskeena 5 standardiannos yhdistettä 48/80, vain 2,8 % eläimistä selvisi hengissä neljän tunnin jälkeen. Siten selviytymistä neljän tunnin jälkeen pidetään lääkeaineen antamisen suojaavan vaikutuksen turvallisuuskriteerinä. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ED40-arvot luetellaan taulukos-10 sa 1. Mainitut ED50-arvot ovat arvoja mg:na kiloa ruumiinpainoa kohden, joissa koeyhdisteet suojasivat 50 % koe-eläimistä yhdisteellä 48/80 aiheutettua kuolettavuut-ta vastaan.
Taulukko 1 15----
Yhdiste nro Yhdiste 48/80 kuolettavuus- koe rotilla - ED50 mg:na kiloa ruumiinpainoa kohden 20 14 0,01 17 0,04 42 0,02 44 0,005 46 0,02 25 47 0,02 74 0,01 76 0,02 77 0,02 79 0,02 30 93 0,01 105 0,01 110 0,01 111 0,02 120 0,005 35 125 0,02 126 0,02 24 89403
Keksinnön mukaisia yhdisteitä verrattiin myös lähintä tekniikan tasoa edustavasta julkaisusta EP 123 962 tunnettuihin yhdisteisiin. Vertailukokeessa käytettiin mainitussa EP-julkaisussa sivuilla 10 - 11 kuvattua tes-5 tiä, jossa tutkittiin koeyhdisteiden antamaa suojaa int-ravenöösisti annostellun histamiinin aiheuttamaa kuolet-tavuutta vastaan marsuilla, jolloin tutkittavat yhdisteet annettiin koe-eläimille suun kautta. Seuraavassa taulukossa esitetyt tulokset on ilmoitettu Ed50-arvoina = tut-10 kittavan yhdisteen annos (mg/kg ruumiin painoa), joka suojaa 50 % marsuista kuolettavalta histamiiniannokselta (intravenöösisti annettuna). Tuloksista havaitaan, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on ylivoimaisesti paremmat anti-histamiiniset ominaisuudet kuin julkaisun 15 EP 123 962 mukaisilla yhdisteillä.
Koeyhdisteiden kaava:
CH2-CH2-0-R
20 M,C-N^_^N—CH2—Jll
Keksinnön mukaiset yhdisteet EP-A-0 123 962 25 Yhdis- R A1 ED50 Esimerk- R A1 ED50 te No. ki No.
17 C2H5 N 0,00089 3 C2H5 CH 0,0026 125 CH2-CH=CH2 N 0,005 11 CH2-CH=CH2 CH 0,0059 30 --—-U---
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formuloida moniin erilaisiin farmaseuttisiin muotoihin. Valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia tehokas määrä tiettyä yhdistettä, joka on emäs- tai happoadditiosuolamuodossa 35 ja joka toimii aktiivisena aineosana, sekoitetaan perusteellisesti farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa seokseksi, joka mainittu kantaja-aine voi olla monen eri muotoi- 25 894C3 nen, riippuen annettavaksi halutun valmisteen muodosta. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti yksik-köannostusmuodossa, jotka on sopivia annettavaksi edullisesti suun kautta, peräsuolen kautta, ihon kautta tai 5 ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettavana injektiona.
On erityisesti edullista formuloida edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset yksikköannostusmuotoon annostuksen antamisen ja yhdenmukaisuuden helpottamiseksi. Esimerkkeinä tällaisista yksikköannostusmuodoista 10 ovat tabletit (sekä karkeapintaiset että päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, kiekkomaiset tabletit, injektoitavat liuokset ja suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset ja vastaavat muodot sekä niiden erillään olevat kerrannaiset.
15 Allergisia sairauksia lämminverisissä eläimissä hoitavat asiantuntijat voivat helposti määrittää vaikuttavan määrän tässä edempänä esitettävien koetulosten perusteella. Yleisesti on mahdollista, että vaikuttava määrä olisi 0,001 - 100 mg/kg ruumiinpainoa kohden ja vielä 20 edullisemmin 0,01 - 1 mg/kg ruumiinpainoa kohden.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista keksintöä eikä niiden ole tarkoitus rajoittaa keksinnön suojapiiriä. Ellei toisin ole mainittu, kaikki osat on laskettu painon mukaan.
25 Empiirinen osa A. Välituotteet Esimerkki 1 a) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 42,24 osaa N-(2-etoksietyyli)-3-nitro-2-pyridiiniamiinia 309 osassa 30 1,4-dioksaania, lisättiin 49,7 osaa 2-klooriasetyyliklo- ridia. Reaktioseosta sekoitettiin neljä tuntia palautus-jäähdytyslämpötilassa. Se haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen metyylibentseeniin. Orgaaninen kerros erotettiin jälleen, jolloin saatiin 57,5 osaa (100 %) 2-35 kloori-N-(2-etoksietyyli)-N-(3-nitro-2-pyridinyyli)aset- amidia jäännöksenä (välituote 1).
26 8 9 4 G 3 b) Liuosta, jossa oli 19,3 osaa 2-kloori-N-(2-etoksietyyli)-N-(3-nitro-2-pyridinyyli)asetamidia, 11,4 osaa etyyli-l-piperatsiinikarboksylaattia ja 7,63 osaa natriumkarbonaattia 270 osassa metyylibentseeniä, sekoi-5 tettiin 18 tuntia 80°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen veteen ja dikloorimetaaniin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä sili-kageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli tri- 10 kloorimetaania ja metanolia (99:1). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 16,7 osaa (60,9 %) etyyli-4-[2-[(2-etoksietyyli)-(3-nitro-2-pyridinyyli)amino]-2-oksometyyli]-1-piperat-siinikarboksylaattia jäännöksenä (välituote 2).
15 Samalla tavalla valmistettiin myös: /-\ 0 Rl L—N N CmH;m— C— N m 20 CKN'''^ 27 3 9483
Fysikaalinen- L n m R1 set omi- naisuudet ' O ~ Ö " ‘ C " -CH2-^/Us_-CH3 .......
5 3 H3C-CH2-0-C— 1 1 jf saannos -ch2^/°\ 4 H3C- 1 1 'λ n jäännös 10 5 H3C" 1 1 -CH2—N jäännös 6 H3C- 2 1 —(CH2)2-0-CH2—CH3 jäännös 7 H3C- 1 1 -(CH2)2_0-CH2-C6H5 jäännös 8 _ „ 2 1 -(CH2)2-0-CH2-CH3 jäännös 15 (-6H5—CH2— -ch2 0 9 H3C- 11 CI^ \\ H jäännös
O '“VS
20 10 H3C-CH2—O-C— 1 1 CHj \\ !] jäännös
O
11 H3C-CH2— O-C— 1 2 · -(CH2)2-0-CH2-CH3 jäännös 12 C6H5—CH2— 1 3 _(CH2)2-0-CH2-CH3 I jäännös .-: 25 13 C6H5—CH2— 1 4 —(0112)2-0-0112-0113 jäännös
Esimerkki 2
Seosta, jossa oli etyyli-4-/2-/“(2-etoksietyyli)-30 (3-nitro-2-pyridinyyli) amino7-2-oksometyyli_7-l-piperat- . siinikarboksylaattia, kaksi osaa liuosta, jossa oli tio- feenia 4 % metanolissa sekä 200 osaa metanolia, hydrat-tiin ilmanpaineessa ja huoneen lämpötilassa kolmen osan kanssa 10—7.: ista palladioitua hiilikatalyyttiä. Kun las-35 kettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 15,2 osaa 28 S9483 (100 %) etyyli-4-/2-/~(3-amino-2-pyridinyyli) - (2-etoksi-etyyli)amino?-2-oksometyylij-1-piperatsiinikarboksylaat-tia jäännöksenä (välituote 14).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 5 /-\ i?
L-N N— QnH^-C-N N
~ »X1 10 -—---1—--- ^äli- l nm Rl Fysikaali- tuote set oni- nro____ naisuudet.
O -CH2-^/°v^CH3 15 H3C-CH2-OC— 1 1 Λ // jäännös 15 16 H3C- 1 1 Γ ^o jäännös 17 H3c" 1 1 cilz ^ jäännös 20 18 H3C- 2 1 -(CH2)2-0-CH2-CH3 jäännös 19 H3°‘ 1 1 -(CH2)2-0-CH2-C6H5 I jäännös 20 C6H5— CH2— 2 1 -(CH2)2-0-CH2-CH3 I jäännös 25 ~CH2V0 21 H3C- 1 1 CIIj ^ jäännös O ~CH2\/0\ 22 H3C-CH2-0-C— 1 1 CII \\ // jäännös 30
O
2 3 H3C-CH1— O-C— 1 2 —(CH2)2-0—CH2—CH3 I jäännös 3 29 89483
Esimerkki 3 a) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3,8 osaa N -(2-etoksietyyli)-2,3-pyridiinidiamiinia 50 osassa 1,4-dioksaania, lisättiin 5,64 osaa 2-klooriasetyylikloridia.
5 Reaktioseosta sekoitettiin viisi tuntia palautusjäähdy-tyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin metyylibentseeniin. Tämä haihdutettiin jälleen, jolloin saatiin 3,62 osaa (70,4 %) 2-kloori-N-/3-[(2-etoksietyyli)amino7-2-pyridinyyli7asetamidia jään-10 nöksenä (välituote 24).
b) Seosta, jossa oli 3,62 osaa 2-kloori-N-Z3-/"(2-etoksietyyli)amino7-2-pyridinyyli7asetamidia, 10,6 osaa 1- (fenyylimetyyli)piperatsiinia, 6,4 osaa natriumkarbonaattia ja 90 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin 20 tun- 15 tia 80°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla.
Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7,9 osaa (100 %) N-Z"3-/"(2-etoksietyyli)amino7-2-pyridinyyli/-4-(fenyylimetyyli)-1-piperatsiiniasetamidia 20 jäännöksenä (välituote 25).
Samalla tavalla valmistettiin myös: N-Z3-/T(2-etoksietyyli) amino7-4-pyridinyyli7-4- (fenyylimetyyli) -1-piperatsiiniasetamidi, joka saatiin jäännöksenä (välituote 26) .
25 Esimerkki 4 a) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 25,4 osaa 2- kloori-3-nitropyridiiniä, 29,5 osaa 2-pyratsiinimetan-amiinidihydrokloridia ja 235 osaa N,N-dimetyyliasetami-dia, lisättiin 67,8 osaa natriumkarbonaattia. Reaktioseos- 30 ta sekoitettiin 1,5 tuntia 100°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja 4-metyyli-2-pentanoniin. Tämä kokonaisuus suodatettiin piimään läpi ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin 35 pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,6 osaa (10 %) N-(3- nitro-2-pyridinyyli)-2-pyratsiinimetanamiinia (välituote 27) .
30 *94C3 b) Seosta, jossa oli 3,55 osaa N-(3-nitro-2-pyri-dinyyli)-2-pyratsiinimetanamiinia, kaksi osaa liuosta, jossa oli tiofeeniä 4-%:isessa metanolissa ja 120 osaa metanolia, hydrattiin ilmanpaineessa ja huoneen lämpöti-5 lassa kahden osan kanssa 5-%:ista platinoitua hiilikata-lyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,6 osaa (100 %) N-(2-pyratsinyylimetyy-li)-1,2-pyridiinidiamiinia jäännöksenä (välituote 28).
10 c) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3,6 osaa N-(2- pyratsinyylimetyyli)-1,2-pyridiiniamiinia 30 osassa etik-kahappoa, lisättiin 4,24 osaa etyyli-2-kloorietanimidaat-timonohydrokloridia. Reaktioseosta sekoitettiin aluksi noin 21 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten muutamia 15 minuutteja 90°C:ssa. Tämä kaikki haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen veteen. Vesikerrosta käsiteltiin natrium-karbonaatilla ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,9 osaa (100 %) 2-(kloorimetyyli)-3-(2-pyratsinyy-20 limetyyli)-3H-imidatso/4,5-b7pyridiiniä jäännöksenä (välituote 29) .
Samalla tavalla valmistettiin myös: 8-(kloorimetyyli)-9-(2-etoksietyyli)-9H-puriini, joka saatiin jäännöksenä (välituote 30); ja 25 2-(kloorimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b7pyridiini-3-etanoli; sp. 136,2°C (välituote 31).
B. Lopulliset yhdisteet
Esimerkki 5
Seosta, jossa oli 10,6 osaa N-(3-amino-2-pyridi-30 nyyli)-N-(2-furanyylimetyyli)-4-metyyli-l-piperatsiini-asetamidia, 0,1 osaa 4-metyylibentseenisulfonihappoa ja 95 osaa dimetyylibentseeniä, sekoitettiin 40 tuntia palautus jäähdytys lämpötilassa käyttäen vedenerotinta. Reak-tioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen dikloo-35 rimetaaniin ja laimeaan natriumhydroksidiliuokseen. Erotettu orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haih- 31 R 9 4 S 3 dutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli tri-kloorimetaania ja metanolia, joka oli kyllästetty ammoniakilla (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otet-5 tiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,34 osaa (26,6 %) 3-(2-furanyylimetyyli)-2-/'(4-metyyli-l-piperat-sinyyli/-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini- (E) -2-buteenidioaat-10 tia (1:2); sp. 124,5°C (yhdiste 1).
Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : etyyli-4-[[ 3-/(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli7-3H-imidat-so/4,5-b/pyridin-l-yyli7metyyli7-l-piperatsiinikarboksy-15 laatti, joka saatiin jäännöksenä (yhdiste 2); 2- [( 4-metyyli-l-piperatsinyyli) metyyli_/-3 - (4-tiatsolyyli-metyyli)-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-(E)-2-buteenidioaat-ti (1:1)? sp. 175,9°C (yhdiste 3); 3- (2-etoksietyyli)-2-1(heksahydro-4-metyyli-lH-diatsepin-20 1-yyli)metyyli7-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-(E)-2-butee- nidioaatti(1:2); sp. 153,4°C (yhdiste 4); 2-/'( 4-metyyli-l-piperatsinyyli)metyyli/-3-[2- (fenyyli-metoksi)etyyli/-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-(E)-2-butee-nidioaatti (1:2); sp. 162,6°C (yhdiste 5); 25 etyyli-4-//i-(2-etoksietyyli)-3H-imidatsoZ4,5-b7pyridin- 2- yyli_7metyyli/-l-piperatsiinikarboksylaatti, joka saatiin jäännöksenä (yhdiste 6); 3- (2-etoksietyyli)-2-//heksahydro-4-(fenyylimetyyli)-1H- 1,4-diatsepin-l-yyli7metyyli.7-3H-imidatsoZ4,5-b7pyridii- 30 nietaanidioaatti(1:2); sp. 136°C (yhdiste 7); 3- /.’(4-metyyli-2-furanyy li) me tyyli/ -2- C( 4-metyyli-l-piperatsinyyli) metyyli7-3H-imidatsoA,5-b7pyridiini-(E)— 2— buteenidioaatti(1:2); sp. 186,5°C (yhdiste 8); etyyli-4-//3-(3-metyyli-2-furanyyli)metyyli/-3H-imidatso-35 [A ,5-b/pyridin-2-yyli7metyyli/-1-piperatsiinikarboksylaat-ti, joka saatiin jäännöksenä (yhdiste 9); ja 32 89483 etyyli-4-/2-/2-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso74,5-b/pyri-din-2-yyli7etyyll7-l-piperatsiinikarboksylaatti, joka saatiin jäännöksenä (yhdiste 10).
Esimerkki 6 5 Seosta, jossa oli 37,8 osaa Ν-^-Ζ'ί2-etoksietyyli)- aminoJl'-4-pyridinyyli7-4- (fenyylimetyyli) -1-piperatsiini-asetamidia, 0,1 osaa 4-metyylibentseenisulfonihappoa ja 450 osaa dimetyylibentseeniä, sekoitettiin 16 tuntia palautus jäähdytyslämpötilassa käyttäen vedenerotinta. Reak-10 tioseos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskro-matografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli dikloorimetaania ja metanolia (93:7 tilavuuksiltaan) . Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 20,2 osaa (56,1 %) 3— (2— 15 etoksietyyli) -2-/T~4- (fenyylimetyyli) -l-piperatsinyyli7-metyyliJr-3H-imidatso/4,5-b7pyridiiniä jäännöksenä (yhdiste 11) .
Samalla tavalla valmistettiin myös: 1- (2-etoksietyyli)-2-/T4-(fenyylimetyyli)-1-piperatsinyy-20 li_7metyyli7-lH-imidatso74,5-b7pyridiini , joka saatiin jäännöksenä (yhdiste 12) ja 2- /(4-sykloheksyyli-l-piperatsinyyli)metyyli^-3-(2-etoksietyyli) -3H-imidatso/4,5-b_7pyridiini- (E) -2-buteenidioaat-ti(2:3); sp. 190,6°C (yhdiste 13).
25 Esimerkki 7
Seosta, jossa oli 8,5 osaa 4-metyyli-N-/(5-metyy-li-2-furanyyli)metyyli_7-N- (3-nitro-2-pyridinyyli) -1-pi-peratsiiniasetamidia, kaksi osaa liuosta, jossa oli tio-feeniä 4-%:isessa metanolissa ja 200 osaa metanolia, hyd-30 rattiin ilmanpaineessa huoneen lämpötilassa kahden osan kanssa 5-%:ista platinoitua hiilikatalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskro-matografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, 35 jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (90:10 tilavuuksiltaan) . Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluent- 33 89483 ti haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin edelleen pylväs-kromatografiällä (HPLC) silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli dikloorimetaania, heksaania, metanolia ja metanolia, joka oli kyllästetty ammoniakilla (50:45:5:0,5 5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteeni-dioaattisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,49 osaa (26,7 %) 3-/(5-metyy1i-2-furanyyli)metyy117-2-/7 4-me tyyli- 1-piperatsi-10 nyyli)metyyli7-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-(E)-2-buteeni-dioaattia(1:2) (yhdiste 14).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 3- (2-etoksietyyli) -2-/3-(4- (fenyyl ime tyyli) -1-p.iperatsi-nyyli/propyyli7-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini, joka saatiin 15 jäännöksenä (yhdiste 15) ja 3- (2-etoksietyyli) -2-/4- (1-piperatsinyyli) butyyli_7-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-(E)-2-buteenidioaatti(1:2), sp.
148,2°C (yhdiste 16).
Esimerkki 8 20 Seosta, jossa oli 3,35 osaa 2-(kloorietyyli)-3-(2- etoksietyyli) -3H-imidatso/'4,5-b/pyridiinimonohydroklori-dia ja kuusi osaa 1-metyylipiperatsiinia, sekoitettiin tunti 100°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä käyt-25 täen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia, joka oli kyllästetty ammoniakilla (90:10 tilavuuksiltaan) . Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen 2,2'-oksibis-propaaniin ja aktiivihiileen. Tämä kaikki suodatettiin 30 piimään läpi ja suodos haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin pois ja kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,24 osaa (44,4 %) 3-(2-etoksietyyli)-2-/4 (4-metyyli-l-piperatsi-35 nyyli) metyyli7-3H-imidatso/.4,5-b7pyridiini- (E) -2-buteeni-dioaattia(1:1) ; sp. 165,8°C (yhdiste 17).
34 89483
Esimerkki 9
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 13,5 osaa etyyli- 1- piperatsiinikarboksylaattia ja 160 osaa etanolia, lisättiin 18 osaa 2-(kloorimetyyli)-3H-imidatso/4,5-h7pyri- 5 diini-3-etanolia. Kun oli lisätty 10,6 osaa natriumkarbonaattia, reaktioseosta sekoitettiin 32 tuntia palautus-jäähdytyslämpötilassa. Tämä kaikki haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen veteen. Tuote uutettiin dikloorime-taanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin 10 ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromato- grafialla käyttäen eluenttina seosta, jossa oli dikloori-metaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin.
Jäännös kiteytettiin 2,21-oksibispropaanista. Tuote suo-15 datettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 17,5 osaa (62,7 %) etyyli-4-/23-(2-hydroksietyyli)-3H-imidatso-/4,5-b./pyridin-2-yyli7metyyli_7-l-piperatsiinikarboksylaat-tia; sp. 117,4°C (yhdiste 18).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 20 3-(2-etoksietyyli)-2-/72-metyyli-4-(fenyylimetyyli)-1- piperatsinyyli7metyyli7-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini; sp. 91,2°C (yhdiste 19); etyyli-4-//"3- (2-etoksietyyli) -3H-imidatsoZ4,5-b7pyridin- 2- yyli7metyyli7-2-metyyli-l-piperatsiinikarboksylaatti-25 etaanidioaatti(1:1); sp. 146,6°C (yhdiste 20); 3- (2-etoksietyyli)-2-[/4-[[3- [ (5-metyyli-2-furanyyli)me-tyyli7-3H-imidatso24,5-b7pyridin-2-yyli7metyyH7-l-piper-atsinyyli7metyyli7“3H-imidatso/T4,5-b7pyridiini- (E) -2-bu-teenidioaatti(1:2); sp. 200,1°C (yhdiste 21) ja 30 2-/(4-metyyli-l-piperatsinyyli)metyyli7-3-(2-pyratsinyy- limetyyli)-3H-imidatso/.4,5-b/pyridiini; sp. 119,9°C (yhdiste 22) .
Esimerkki 10
Seosta, jossa oli 4,4 osaa 1-(fenyylimetyyli)pi-35 peratsiinia, 4,7 osaa 8-(kloorimetyyli)-9-(2-etoksietyyli)-9H-puriinia, 2,1 osaa natriumvetykarbonaattia ja 40 osaa 35 89 483 etanolia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa viisi tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen veteen. Tuote uutettiin tri-kloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haih-5 dutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli tri-kloorimetaania ja metanolia (97:3 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot kerättiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 4,6 osaa (62,0 %) 9-(2-etoksietyy-10 li) - 8 -//~4- ( f enyy lime tyyli) -l-piperatsinyylijmetyyli^ -9H-puriinia jäännöksenä (yhdiste 23).
Esimerkki 11
Seosta, jossa oli 3,3 osaa 3- (2-etoksietyyli)-2-/4- (1-piperatsinyyli) butyyli7-3H-imidatso/4,5-b7pyridii-15 niä, 2,9 osaa 2-(kloorimetyyli)-3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso/4,5-b.7pyridiiniä, 1,2 osaa natriumkarbonaattia ja 22,5 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin kuusi tuntia 70°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatet-20 tiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidioaat-tisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin pois ja kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,7 osaa (6,8 %) 3-(2-etok-sietyyli)-2-/4-/4-/3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso/4,5-b/-25 pyridin-2-yyli7butyyli7-l-piperatsinyyli7metyyli7-3H-imidatso/4,5-b7pyridiini-etaanidioaattia (1:6); sp.
121,9°C (yhdiste 24).
Esimerkki 12
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli kahdeksan osaa 30 etyyli-4-/7'3-/~(5-metyyli-2-furanyyli) metyyli7-3H-imidatso-/4,5-b7pyridin-2-yyli7metyyli7-l-piperatsiinikarboksylaattia 84 osassa 2-propanolia, lisättiin 11,8 osaa kaliumhydrok-sidia. Kun reaktioseosta oli sekoitettu palautusjäähdy-tyslämpötilassa kolme tuntia, sen annettiin seistä huo-35 neen lämpötilassa yön yli. Seos haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaa- 36 8 9 48 3 nilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikagee-lillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorime-taania ja metanolia, joka oli kyllästetty ammoniakilla 5 (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin tal teen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)- 2- buteenidioaattisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,61 osaa (40,3 %) 3- /f (5-metyyli-2-furanyyli) metyyli_7-2- (1-piperatsinyylime-10 tyyli)-3H-imidatso/4,5-b7pyridiini-(E)-2-buteenidioaat- tia(l:2); sp. 187,0°C (yhdiste 25).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 3- (2-etoksietyyli)-2-(1-piperatsinyylimetyyli)-3H-imidat-so74,5-b7pyridiini-(E)-2-buteenidioaatti(1:1); sp. 183,3°C 15 (yhdiste 26); 3-/”( 3-metyyli-2-furanyyli)metyylit-2-(1-piperatsinyylimetyyli) -3H-imidatso/f4,5-b7pyridiini- (E) -2-buteenidioaatti (1:1); sp. 170,9°C (yhdiste 27); 3-(2-etoksietyyli)-2-(1-piperatsinyylimetyyli)-3H-imidat-20 so/~4,5-b/pyridiini; sp. 108,2°C (yhdiste 28); 3-(2-etoksietyyli)-2-02-(1-piperatsinyyli)etyyli/-3H-imidatso/T4,5-b7pyridiini- (E) - 2-buteenidioaatti (1:2) -mo-nohydraatti; sp. 166,1°C (yhdiste 29); ja 3- (2-etoksietyyli) -2-/~(3-metyyli-l-piperatsinyyli)metyy-25 li7-3H-imidatso/T4,5-b7pyridiini- (E) -2-buteenidioaatti (2:3) ; sp. 159,9°C (yhdiste 30).
Esimerkki 13
Seosta, jossa oli 8,3 osaa l-(2-etoksietyyli)-2-/74-f enyy lime tyyli) -l-piperatsinyyliJmetyyliJ-lH-imidat-30 so/”4,5-b7pyridiiniä ja 200 osaa metanolia, hydrattiin il manpaineessa ja huoneen lämpötilassa 10-%:isen palladioi-dun hiilikatalyytin kanssa, jota oli kaksi osaa. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl-35 väskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia, joka 37 89483 oli kyllästetty ammoniakilla (90:10 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 3,2 osaa (46,1 %) 1-(2-etoksietyyli)-2-(1-piperatsinyylimetyyli)-lH-imidatso/4,5-b7pyridiiniä 5 jäännöksenä (yhdiste 31).
Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : 3- (2-etoksietyyli) -2-/"(heksahydro-lH-l, 4-diatsepin-l-yy-li)metyyli/-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-(E)-2-buteeni-10 dioaatti (1:2)-2-propanolaatti(2:1); sp. 145,5°C (yhdiste 32) ; 3- (2-etoksietyyli) — 2 — /Γ3 — (1-piperat s inyy li) propyyli/-3H-imidatso/4,5-b7pyridiini-(E)-2-buteenidioaatti(1:2); sp. 160,7°C (yhdiste 33); 15 3- (2-etoksietyyli) -2-/_'(2-metyyli-l-piperatsinyyli)metyy- li7-3H-imidatso/4,5-b.7piperidiini- (E) -2-buteenidioaatti (2:3); sp. 169,6°C (yhdiste 34); 9-(2-etoksietyyli)-(-(1-piperatsinyylimetyyli)-9H-purii-ni-(E)-2-buteenidioaatti(2:3); sp. 170,4°C (yhdiste 35); 20 3-(2-etoksietyyli)-2-(1-piperatsinyylimetyyli)-3H-imidat- so/4,5-b.7pyridiini- (E) - 2-buteenidioaatti (2:3) ; sp.
200,5°C (yhdiste 36); ja l-(2-etoksietyyli)-2-(l-piperatsinyylimetyyli)-lH-imidat-so/4,5-b/pyridiini-(E)-2-buteenidioaatti(2:3); sp.
25 169,7°C (yhdiste 37).
Esimerkki 14
Seosta, jossa oli 2,7 osaa 3-(2-etoksietyyli)-2-(1-piperatsinyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b/pyridiiniä, 2,7 osaa 1-(2-bromimetyyli)-4-etyyli-l,4-dihydro-5H-tet-30 ratsol-5-onia, 1,3 osaa natriumkarbonaattia ja 72 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin yön yli 70°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin dikloo-rimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi 2-pro-35 panolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin 3β 89483 saatiin 3,9 osaa (64,0 %) 1-/Γ2-/4-/3-(2-etoksietyyli) -3H-imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli7metyyll7-l-piperatsi-nyyli)etyyli7-4-etyyli-l,4-dihydro-5H-tetratsol-5-onia-etaanidioaattia(1:2); sp. 170,9°C (yhdiste 38).
5 Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yh disteet : 39 89483 R CH2-CH2-0—CHt-CH3 rh /'Y'^a2 L_N n-ch2-^ I .
\ ' N-^^a4'A
5 -F-—
Yhd. L R -A^=a2-a3=a4- emäs/suola sp. °c nro 39 (4-metyyli-lH-imidat- H -N=CH-CH=CH- eth. (1:2) 153,0 sol-5-yyli)metyyli- 10 40 3-fenyyli-2-propenyyli- H -N=CH-CH=CH- (E)-2-but. (1:2) 166,5 irrVc"·' 41 U I H -N=CH-CH=CH- eth. (1:2) 189,3 42 2-etoksietyyli H -N=CH-CH=CH- eth. (1:2) 166.2 15 43 H -N=CH-CH=CH- emäs 123.9 0
M
4 4 H3C-C—CH2-CH2-CH2- h -N=CH-CH=CH- eth. (1:2) 185.9 20 /Wai3 45 \ v ll 3-CH-o -N=CH-CH=CH- (E)-2-but. (1:2) 114.6 ^ ch2- ch2- o ^ch3 25 46 iC 2-CH3 -N=CH-CH=CH- <E)7/2bHto (1,2) 1 4 6 ’ 0 25 1/2 H20
.-. O
47 [2-(4-metoksifenyyli)- H -N=CH-CH=CH- eth. (1:2) 172.4 - etyyli/- : 48 4, !· \\ 2-CH3 -N=CH-CH=CH- (E)-2-but . (1 :2) 141.9
O
40 89483 —1-1—I-1-1—
Yhd. l R -A^=a2-a3=A4· emäs/suola sp. Cc nro _ 49 I I. ]l H -CH=CH-CH=N- (E) -2-but . (1 :1) 210 r 9 J CH 2- CH2— 0 ^VCH3 50 l v IL 3-CH3 -N=CH-CH=CH- (E)-2-but.(1:2) 85,8 %/'Xj^'CH2-CH2—
O
10 q K CH
/VY
51 \ k I H -N=CH-CH=CH- (E)-2-but . (1:2) 185,6 Y^ch2-ch2— o /WCHs 52 V n L H -CH=N-CH=CH- (E)-2-but. (2:3) 212,9 15 ^ T^ch.-ch,- 0 53 I i. Il H -CH=N-CH=CH- (E)-2-but. (2 :3) 215,9 ^'iVY^ch1-ch2— 0 20 54 [ I, ί H -CH=CH-N=CH- (E)-2-but. (2:3) 199,5 CH2- CH2—
O
/VY™3 55 \ v I H -CH-CH-N-CH- (E)-2-but. (2:3) 190.3 CH 2~CH 2—
25 I
56 ^S^^CHl~CH;~ H -N=CH-CH=CH- <E)-2-but.(2:3) 183,5 rvYa· 57 I Il H -N=CH-N=CH- (E)-2-but . (1 :2) 189,3 30 ^'Y^CHfCHf-
O
CH} vv\ 58 h3C— \ 11^/ H -N=CH-CH=CH- 2 eth. (1:2) 187.9 . 35 O Cll2—Cl!2 4i 89 483
- I--I
Yhd. l r -A1=A2_A3=A4. emäs/suola sp. °c nro 0 59 vA: H -N=CH-CH=CH- eth. / H20 221,9 I 0
H
60 4 X- Il H -N=CH-N=CH- (E) -2-but . (1 :2) 164,3
10 O
I^VYC“3 61 I ' II H -CH=N-CH=N-
O
/N^Y™3 15 62 \ k I H -CH=N-CH=N- 'Vvw^^' CH2-CH2—
O
63 S-CH2—CH2- H -N=CH-CH=CH- 132,3 2 0 64 [li H -N=CH-CH=CH- - - ---'lXY^CH2—ch2 o 65 I ' 1 H -N=CH-CH=CH- 170,0 ,, 25 rvvcH’ • : 66 L JL H -N=CH-CH=CH- 212,0 VYXV,CH2-CH2— o : 30 P13
‘ /W
67 ^-CH2—ch2— h -n=ch-ch=ch- CHj 0 68 I Ίτ V-CH2-CH,— H -N=CH-CH=CH- 35 42 S 9 403
Yhd. L R -Α·1·=α2-α3=α4. emäs/suola sp. °C
nro 5 69 CH2-CH2— H -N=CH-CH=CH- 70 CH2—CHj H -N=CH-CH«CH-
H
71 h -»-c»-c»-ch- /°N^° 72 < Y H -N=CH-CH=CH- 194,9 '—N—CHj—CH2— 73 HO—^ —CH2—CH2— H -N=CH-CH=CH- 206,9 (E)-2-but. = (E)-2-buteenidioaatti eht. = etaanidioaatti 20
Esimerkki 15
Seosta, jossa oli 2,5 osaa 5-(2-kloorietyyli)-4-metyylitiatsolia, 2,8 osaa 3-(2-etoksietyyli)-2-(1-piper-atsinyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b_7pyridiiniä, 1,5 osaa 25 Ν,Ν-dietyylietanamiinia ja 80 osaa N,N-dimetyyliasetami-dia, sekoitettiin viikonlopun yli 70°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin natriumkarbo-naattiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-30 tiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä sili-kageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli dikloo-rimetaania ja metanolia (97:3 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin.
Jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi 2-propanolissa.
35 Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,9 osaa (15,1 %) 3-(2-etoksietyyli)-2-/7/4-/2-(4-metyyli- 43 394G3 5-tiatsolyyli)etyyli/-l-piperatsinyyli7metyyli7-3H-imid-atso/4,5-b/pyridiini-etaanidioaattia(1:2); sp. 189,5°C (yhdiste 74).
Esimerkki 16 5 Seosta, jossa oli 5,3 osaa klooriasetonitriiliä, 14,4 osaa 3-(2-etoksietyyli)-2-(1-piperatsinyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b/pyridiiniä, 7,4 osaa natriumkarbonaattia ja 288 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos sekoitettiin veteen 10 ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli dikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan) . Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja 15 eluentti haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin 2,2'-oksi-bispropaanissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 13 osaa (79,2 %) 4-//3- (2-etoksietyyli)-3H-imid-atso/4,5-b/pyridin-2-yyli.7metyyli/-l-piperatsiiniaseto-nitriiliä; sp. 80,7°C (yhdiste 75).
20 Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yh disteet : 3-/2-/4-//3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso/4,5-b/pyridin- l-yyli/metyyl:L7-l-piperatsinyyli7etyyli/-2-metyyli-4H-pyrido/1, 2-a_7pyrimidin-4-oni (E) -2-buteenidioaatti (1:1) — 25 2-propanolaatti(2:1); sp. 187,8°C (yhdiste 76); 1- /3-/4-//3- (2-etoksietyyli) -3H-imidatso/4,5-b/pyridin-
2- yyli7metyyli7-l-piperatsinyyli7propyyli_7-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni-etaanidioaatti(1:2); sp. 217,6°C
. . (yhdiste 77) ; 30 4-/4-//3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso/4,5-b7pyridin-2-yy-
Ii7metyyli/-l~piperatsinyyli7-l-(4 — fluorifenyyli)-1-bu-tanoni-etaanidioaatti(1:2); sp. 152,4°C (yhdiste 78); 3- (2-etoksietyyli-2-//4-/3-(4 — fluorifenoksi)propyyli^-l- . . piperatsinyyli7metyyli7-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-etaa- 35 nidioaatti(1:2); sp. 160,5°C (yhdiste 79); ja etyyli-4-//3- (2-etoksietyyli) -3H-imidatso/"4,5-b/pyridin- 44 89483 2- yyli./metyyli7~l-piperatsiiniasetaatti-etaanidioaatti (1:2); sp. 166,8°C (yhdiste 80).
Esimerkki 17
Seosta, jossa oli 2,7 osaa 6-(2-kloorietyyli)-1,7-5 dimetyyli-lH, 5H-imidatso /1, 2-a_7pyrimidin-5-onia, 2,9 osaa 3- (2-etoksietyyli)-2-(1-piperatsinyylimetyyli)-3H-imidat-so/4,5-b7pyridiiniä, 1,06 osaa natriumkarbonaattia ja 80 osaa 4-metyyli-l-pentanonia, sekoitettiin ensin 44 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa ja sitten viikonlopun yli 10 huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen veteen. Tuote uutettiin dikloorime-taanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fialla silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa 15 oli trikloorimetaania ja metanolia (90:10 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,36 osaa (47,3 %) 6-/2-/4-//3-(2-etok-20 sietyyli) -3H-imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli7metyyli_7-l- piperatsinyyli7etyyli7-l,7-dimetyyli-lH,5H-imidatso/l,2-a7~ pyrimidin-5-oni-(E)-2-buteenidioaattia(1:2); sp. 162,5°C (yhdiste 81).
Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yh-25 disteet: 45 89403 ch2-ch2-o-ch2-ch3 Λ-\ lL/% L—_^N-CH2—JJf 5
Yhd. ^ emäs/suola sp.
nro __________ /A-CH2-™ ΝΓΠ, 10 82 I [ eth. (2:5) 120,7
HjC'' ch2— ch2— o
GO
N—C—CH2—CHj— (E)-2-but. (1:2) 153,8 15 H>V^VCH3 84 T. Jf 0.5 H20 120.7 CII2— CH2-
O
H3C—(E) -2-but (1 :2) g5 L l| 2-propanolaatti (1:1) 87,5 H3c" 'Njps'CH2-CH2—
O
46 89483
i,,d· I 1 emäs/suold k- °C
nro
- -II
cy 1,- NH—C— HN^___, >1, CH3 5 86 XX 169 r6
HjC'' -CH2—
O
O
II
CHj— NH—C— HNV^>L^ CH, O 87 TT >45·0 10 CU,-
O
CH, /VV“' »» Χ-Νγ^αΗ,-α,^ 129,6
15 I
O-H*
89 OCX
[ CHZ
2 o c^’ o CH3 o, JvV4 90 V-'kjAcHr-CH,- 230,1
O
25 o 91 [^Ni—C—(CH^ 166,0 (E)-2-but. = (E)-2-buteenidioaatti 30 eth. = etaanidioaatti
Esimerkki 18
Seosta, jossa oli 1,4 osaa 3-bromi-l-propeenia, 2,8 osaa 3-(2-etoksietyyli)-2-(1-piperatsinyylimetyyli)-35 3H-imidatso/’4,5-b/pyridiiniä, 1,26 osaa natriumvetykar-bonaattia ja 64 osaa etanolia, sekoitettiin neljä tuntia 47 89483 palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluent-tina seosta, jossa oli dikloorimetaania ja metanolia (97:3 5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteeni-dioaattisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin kaksi osaa (39,7 %) 3— (2— etoksietyyli) -2-/‘LA- (2-propenyyli) -1-piperatsinyyli/metyyli) liy-3H-imidatso/”4,5-b/pyridiini- (E) -2-buteenidioaattia (2:3) ; sp. 175,3°C (yhdiste 92).
Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : 4-/T3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso/4,5-b7pyridin-2-yyli7-15 metyyli/-N-(1-metyylietyyli)-1-piperatsiinipropanamidi- (E)-2-buteenidioaatti(2:5); sp. 169,8°C (yhdiste 93); 3- (2-etoksietyyli) -2-CC A-Li- (fenyylisulfonyyli) etyyli_7-l-piperatsinyyliJ'metyyli7-3H-imidatso/4, 5-b7pyi"idiini- (E) -2-buteenidioaatti(1:2) ; sp. 164,2°C (yhdiste 94); ja 20 2,2'- / (1,4-piperatsiinidiyyli)bismetyyli7bis-/3-(2-etok sietyyli) -3H-imidatso/'4,5-b7pyridiini- (E) -2-buteenidioaatti (1:2); sp. 219,1°C (yhdiste 95).
Esimerkki 19
Seosta, jossa oli 4,15 osaa 2,4-dimetoksibentsal-25 dehydiä, 2,8 osaa 3-(2-etoksietyyli)-2-(1-piperatsinyyli-metyyli)-3H-imidatso/4,5-b/pyridiiniä, kaksi osaa liuosta, jossa oli tiofeenia metanolissa ja 120 osaa metanolia, hydrattiin ilmanpaineessa ja huoneen lämpötilassa 10-%:isen palladioidun hiilikatalyytin kanssa, jota oli kaksi osaa.
30 Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluentti-na seosta, jossa oli dikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja 35 eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidioaat-tisuolaksi 2-propanolissa. Tuote suodatettiin pois ja 48 89483 kuivattiin, jolloin saatiin 4,38 osaa (70,7 %) 2-//4-C( 2,4-dimetoksifenyyli)metyyli/-l-piperatsinyyli/metyy- li.7-3- (2-etoks ie tyyli) -3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-etaa-nidioaattia (1:2); sp. 173,4°C (yhdiste 96).
5 Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yh disteet : 3-(2-etoksietyyli)-2-/4-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)bu~ tyyli/-3H-imidatso/4,5-b7pyridiini-(E)-2-buteenidioaatti (1:2); sp. 186,0°C (yhdiste 97); 10 3- (2-etoksietyyli)-2-/3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)pro- pyyli7-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-(E)-2-buteenidioaatti (1:3); sp. 183,7°C (yhdiste 98); 3-(2-etoksietyyli)-2-//4-(1-metyylietyyii)-1-piperatsi-nyyli)metyyli/-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-etaanidioaat-15 ti(l:2); sp. 167,7°C (yhdiste 99); 2-/(2,4-dimetyyli-l-piperatsinyyli)metyyli7-3-(2-etoksietyyli) -3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-(E)-2-buteenidioaat-ti (2 : 3) ; sp. 155,5°C (yhdiste 100); 2- /(3,4-dimetyyli-l-piperatsinyyli)metyyli_7-3- (2-etoksi-20 etyyli)-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-(E)-2-buteenidioaatti (2:3); sp. 157,1°C (yhdiste 101); 3- (2-etoksietyyli)-2-/( 4-etyyli-l-piperatsinyyli)metyyli7_ 3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-(E)-2-buteenidioaatti(2:3); sp. 185,0°C (yhdiste 102); 25 3- (2-etoksietyyli)-2-//4-/(3,4,5-trimetoksifenyyli)metyy li/ -1-piperatsinyyli/metyyli/-3H-imidatso/4,5-b7pyridii-ni-etaanidioaatti(1:2); sp. 183,1°C (yhdiste 103); ja 9-(2-etoksietyyli)-8-/( 4-metyyli-l-piperatsinyyli)metyy-li/-9H-puriini; sp. 69,7°C (yhdiste 104).
30 Esimerkki 20
Seosta, jossa oli 1,26 osaa 2-klooripyrimidiiniä, 3,6 osaa 4-//3- (2-etoksietyyli)-3H-imidatso/4,5-b/pyri-din-2-yyli/metyyli7-l-piperatsiini-etanamiinia, 1,1 osaa natriumvetykarbonaattia ja 64 osaa etanolia, sekoitettiin 35 yön yli palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen veteen. Tuote 49 89483 uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli dikloorimetaania ja metanolia (97:3 tilavuuk-5 siltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi 2-propanolissa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,8 osaa (64,3 %) N-/T2-/~2-/ /'3-(2-etoksi-etyyli) -3H-imidatso/~4,5-b/pyridin-2-yyli7metyyli7-l-pi-10 peatsinyyli/etyyli7-2-pyrimidinamiini-eteenidioaattia (1:2); sp. 175,3°C (yhdiste 105).
Samalla tavalla valmistettiin myös: Ν-/”2-/4-/73- (2-etoks ie tyyli) -3H-imidatso/f4,5-b/pyridin-2-yyli.7metyyli7-l-piperatsinyyli_7etyyli/-5-metyyli-l ,3,4-15 tiadiatsoli-2-amiini (yhdiste 106).
Esimerkki 21
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 5,2 osaa 4-//3-(2-etoksietyyli) -3H-imidatso/4,5-t/7pyridin-2-yyli/metyy-li/-l-piperatsiinietanolia ja 94 osaa N,N-dimetyyliform-20 amidia, lisättiin vähitellen 0,82 osaa 50-% : ista natrium-hydrididispersiota typpiatmosfäärissä. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 1,95 osaa 2-klooripyrimidiiniä ja seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen veteen. Tuote 25 uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografialla silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (90:10 tilavuuksiltaan) . Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti 30 haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaatti-suolaksi 2-propanolissa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,42 osaa (54,0 %) 3-(2-etoksi-etyyli)-2-/74-Z2-(2-pyrimidinyylioksi)etyyli/-l-piperat-sinyyli7metyyli/-3H-imidatso/4,5-b7pyridiini-(E)-2-bu-35 teenidioaattia(1:2); sp. 155,3°C (yhdiste 107).
50 89483
Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : 3- (2-etoksietyyli) t2-//"4-/2-/~( t iät solo/”5,4-b7pyridin-2-yyli) tiq7etyylij7-l-piperatsinyyli7metyyli7-3H-imidatso-5 [A, 5-b7pyridiini (yhdiste 108); ja 3- (2-etoksietyyli) -2-/7.4-/2-/ (tiatsolo/"5, 4-b_7pyridin-2-yyli ) oksi/et yyli7~l-piper at sinyyliJ7 me tyyli/-3H-imidatso-A , 5-b7pyridiini (yhdiste 109).
Esimerkki 22 10 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 1,12 osaa 3-furan- karboksyylihappoa, kaksi osaa N,N-dietyylietanamiinia ja 195 osaa dikloorimetaania, lisättiin 2,6 osaa 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidia. Kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa yksi tunti, lisättiin 4-/Y3-(2-etoksietyyli)-15 3H-imidatso/4,5-b7pyridin-l-yyli7metyyli_7-1-piperatsiini-etanamiinia ja seosta sekoitettiin kuusi tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografial-20 la silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli dikloorimetaania ja metanolia, joka oli kyllästetty ammoniakilla (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin 25 pois ja kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,4 osaa (39,6 %) N-/2-/7-/7/3- (2-etoksietyyli) -SH-imidatso/^, 5-b/pyridin-l-yyli/metyylij-l-piperatsinyyli/etyylij-l-furankarboksami-di-eteenidioaattia(1:2); sp. 132,2°C (yhdiste 110).
30 Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yh disteet : Ν-/Γ2-/4-/73- (2-etoksietyyli) -3H-imidatso/4,5-1^7pyridin-2-yy li7 me tyyli7~ 1-piperatsinyy lijetyylij- 1-me tyyli- 1H-pyrroli-2-karboksamidi; sp. 132,6°C (yhdiste 11); 35 N—/2 — / 4 — //3 —(2-etoksietyyli)-3H-imidatso/4,5-b7pyridin- si «9483 2-yyli.7metyyliJ-l-piperatsinyyliJ etyylij-4-nit robents-amidi; sp. 180,7°C (yhdiste 112); ja N-/2-J4-ZY3- (2-etoks ie tyyli) -3H-imidatso/4,5-b7pyridin-l-yy1i7metyyli/-1-piperatsinyylijetyyli/-1-metyyli-lH-karb-5 oksiamidi-etaanidioaatti(1:2) (yhdiste 113).
Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : 2- amino-N-7"2-//'3- (2-etoksietyyli) -3H-imidatsoj4,5-b7py-ridin-2-yyliJmetyyli7-l-piperatsinyyli7etyyli7bentsamidi 10 (yhdiste 114); ja 3- amino-N-Z 2-/4-ΖΛ3- (2-etoksietyyli) -3H-imidatso/4,5-b/-pyridin-2-yyliJmetyyli7-l-piperatsinyylijetyyli7-2-pyrat-siinikarboksamidi (yhdiste 115).
Esimerkki 23 15 Seosta, jossa oli 0,7 osaa isosyanaattoetaania, 3,6 osaa 4-/'/"3- (2-etoksietyyli)-3H-imidatso/4,5-b7pyri-din-2-yyli7metyyli7-l-piperatsiinietanamiinia ja 135 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin viikonlopun yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otet-20 tiin talteen dikloorimetaaniin. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaani-dioaattisuolaksi 2-propanolissa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 osaa (35,8 %) N-/2-Z4-7773- (2-etoksietyyli) -3H-imidatsoZ4,5-b7pyridin-2-yyli7me-25 tyyli7-l-piperatsinyyli7etyyli_7 ~N ’ -metyyliurea-etaanidio-aattia(2:3); sp. 144,5°C (yhdiste 116).
Samalla tavalla valmistettiin myös: N-Z2-/ 4-[[Ί- (2-etoksietyyli) -3H-imidatsoZ’4,5-b7pyridin-2-yyliymetyyliJ-l-piperatsinyyliJetyyliJ-N' -metyylitio-30 urea-etaanidioaatti(1:2); sp. 119,7°C (yhdiste 117). Esimerkki 24
Seosta, jossa oli 1,65 osaa 2-(fenoksimetyyli)ok-siraania, 8,9 osaa 3-(2-etoksietyyli)-2-(1-piperatsinyy-limetyyli)-3H-imidatso/4,5-bJpyridiiniä ja 40 osaa 2-pro-35 panolla, sekoitettiin 20 tuntia palautusjäähdytyslämpöti-lassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin 52 89 483 pylväskromatografialla silikageelillä käyttäen eluentti-na seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksi-5 bispropaanista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,36 osaa (31,0 %) 4-/7.3- (2-etoksietyyli) -3H-imidatso/’4,5-b7pyridin-2-yyli_7metyyli7-θ(- (fenoksime-tyyli)-1-piperatsiinietanolia, sp. 102,5°C (yhdiste 118).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 10 4-//3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso/4,5-b7pyridin-l-yyli/- metyyli7-l~piperatsiinietanoli-etaanidioaatti(1:2); sp. 152,0°C (yhdiste 119).
Esimerkki 25
Seosta, jossa oli 2,7 osaa 3-(2-etoksietyyli)-2-15 (1-piperatsinyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b7pyridiiniä, kolme osaa 2-etenyylipyridiiniä ja 80 osaa 1-butanolia, sekoitettiin yön yli 125°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös kaadettiin veteen. Tuote uutettiin di-kloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haih-20 dutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (90:10 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi 2-propa-25 nolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,3 osaa (48,2 %) 3-(2-etoksietyyli)-2-//4-/2-(2-pyridinyyli)etyyli7-l-piperatsinyyli7metyyli7“3H-imidat-so/4,5-b/pyridiini-(E)-2-buteenidioaattia(2:5) ; sp.
162,1°C (yhdiste 120).
30 Esimerkki 26
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (-10°C) seokseen, jossa oli 18 osaa hiilidisulfidia, 7,22 osaa N,N-metaa-nitetrayylibis-sykloheksanamiinia ja 135 osaa tetrahydro-furaania, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 12,9 osaa 35 4-//Γ3- (2-etoksietyyli) -3H-imidatso/4,5-b7pyridin-l-yyli/- metyyli7-l-piperatsiinietanamiinia tetrahydrofuraanissa.
53 89483
Kun lisäys oli suoritettu, lämpötilan annettiin kohota huoneen lämpötilaan. Kun seosta oli sekoitettu tunti huoneen lämpötilassa, se haihdutettiin, jolloin saatiin 13,1 osaa (100 %) 3-(2-etoksietyyli)-2-[Cl·-(2-isotiosyanaatto-5 etyyli) -l-piperatsinyyli7metyyli7-3H-imidatso/4,5-b/pyri-diiniä jäännöksenä (yhdiste 121) .
b) Seosta, jossa oli 3,8 osaa 3,4-pyridiinidiamii-nia, 13,1 osaa 3- (2-etoksietyyli)-2-[[A-(2-isotiosyanaat-toetyyli) -l-piperatsinyyli7metyyli7-3H-imidatso/4,5-bJ^py- 10 ridiiniä ja 135 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin yön yli palautusjäähdytyslämpötilassa. Tämä kaikki haihdutettiin, jolloin saatiin 16,9 osaa (100 %) N-(4-amino-3-pyridinyyli) -N'-/2-/4-//3- (2-etoksietyyli) -3H-imidatso-/4,5-b7 pyridin-2-yyli7metyyli7-l-piperatsinyyli7etyyli7-15 tioureaa jäännöksenä (yhdiste 122).
c) Seosta, jossa oli 16,9 osaa N-(4-amino-3-pyri-dinyyli)-N'-/2-/4-//3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso/4,5-b7~ pyridin-2-yyli7metyyli/-l-piperatsinyyli7etyyli7 tioureaa, 11,4 osaa elohopea(II)oksidia, 0,1 osaa rikkiä ja 135 osaa 20 tetrahydrofuraania, sekoitettiin kolme tuntia palautus-jäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin kuumana piimään läpi ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluent-tina seosta, jossa oli dikloorimetaania ja metanolia, jo-25 ka oli kyllästetty ammoniakilla (90:10 tilavuuksiltaan). Puhtat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 2,2'-oksibispropaanissa.
Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,73 osaa (30,0 %) N-/2-/4-//3-(2-etoksietyyli)-3H-imid-30 atso/4,5-h7pyridin-l-yyli7metyyli/-l-piperatsinyyli_/etyy-li7-lH-imidatso/4,5-c7pyridin-2-amiinia; sp. 124,5°C (yhdiste 123) .
Esimerkki 27
Seosta, jossa oli 14 osaa N-(2,2-dimetoksietyyli)-35 N'-/2-/4-//3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso/4,5-b7pyridin-l-yyli7metyyli/-l-piperatsinyyli7etyyli7guanidiinimono- 54 8 9 403 hydrojodidia ja 140 osaa IN suolahappoliuosta, sekoitettiin 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Seosta käsiteltiin natriumhydroksidiliuoksella ja tuote uutettiin dikloori-metaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-5 tiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä sili-kageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli dikloo-rimetaania ja metanolia, joka oli kyllästetty ammoniakilla (90:10 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännöstä kuumennettiin 10 palautusjäähdytyslämpötilassa metyylibentseenin ja 4-me-tyylibentseenisulfonihapon kanssa. Tämä kaikki haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen veteen ja dikloorimetaa-niin. Seosta käsiteltiin natriumhydroksidiliuoksella ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suo-15 datettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin edelleen pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli dikloorimetaania ja metanolia (90:10 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidioaat-20 tisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,65 osaa (3,7 %) 4-//’3-(2-etok-sietyyli) -3H-imidatso/f4,5-b7pyridin-l-yyli7metyyli/-N-(lH-imidatsol-2-yyli)-1-piperatsiinietanamiini-etaani-dioaatti (1:2); sp. 170,5°C (yhdiste 124).
25 Esimerkki 28
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,5 osaa 2-/~(4-metyyli-1-piperatsinyyli)metyyli7-3H-imidatso/4,5-b/py-ridiini-3-etanolia 22,5 osassa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin vähitellen 0,48 osaa 50-%:ista natriumhydridi-30 dispersiota. Kun lisäys oli suoritettu, sekoittamista jatkettiin ensin tunti huoneen lämpötilassa ja sitten tunti 30°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 0,723 osaa 3-kloori-l-propenyyliä (eksoterminen reaktio). Reaktio-seosta sekoitettiin kolme tuntia huoneen lämpötilassa.
35 Tämä kaikki kaadettiin veteen ja tuote uutettiin kolme kertaa metyylibentseenillä ja kaksi kertaa dikloorime- 55 89483 taanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fialla silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan).
5 Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,42 osaa (50,3 %) 2-/’( 4-metyyli-l-piperatsinyyli) metyyli7-3- zf2- (2-propynyylioksi) etyyli.7-3H-imidatso/4,5-b/pyridii-10 niä; sp. 117,3°C (yhdiste 125).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 2-/f( 4-metyyli-l-piperatsinyy li) me tyyli/ -3-/,2- (2-prope-nyylioksi) etyyli7-3H-imidatso/f4,5-b7pyridiini- (E) -2-bu-teenidioaatti(1:2); sp. 159,0°C (yhdiste 126).
15 Esimerkki 29
Seosta, jossa oli 6,3 osaa etyyli-4-/73-(2-etok-sietyyli) -3H-imidatso/4,5-1^7pyridin-2-yyli7metyyli_7-l-piperatsiiniasetamidia, 17 osaa IN natriumhydroksidiliuos-ta, 150 osaa vettä ja 16 osaa etanolia, sekoitettiin yön 20 yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen veteen. Vesikerros pestiin di-kloorimetaanilla ja lisättiin pieni määrä IN suolahap-poliuosta. Vesikerros haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluent-25 tina seosta, jossa oli dikloorimetaania ja metanolia, joka oli kyllästetty ammoniakilla (75:25 tilavuuksiltaan). Toinen fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 2-propanonissa. Saostuma suodatettiin pois ja suodos tehtiin happamaksi suolahap-30 poliuoksella. Saostunut tuote suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,8 osaa (10,3 %) 4-/73-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso/4,5-b7pyridin-l-yyli7-metyyli7-1-piperatsiini-etikkahappo-trihydrokloridi; sp. 181,4°C (yhdiste 127).
56 8 9 403
Esimerkki 30
Seosta, jossa oli 42,8 osaa 4-//3-(2-etoksietyy-li)-3H-imidatso/4,5-b7pyridin-2-yyli7metyyli7-l-piperat-siiniasetonitriiliä ja 1 100 osaa metanolia, joka oli 5 kyllästetty ammoniakilla, hydrattiin ilmanpaineessa ja huoneen lämpötilassa 20 osan kanssa Raney-nikkelikata-lyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi 2-propanolissa. 10 Suola suodatettiin pois ja kiteytettiin seoksesta, jossa oli asetonitriiliä ja 2-propanolia. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 37,4 osaa (52,1 %) 4-//3- (2-etoksietyyli) -3H-imidatso/4,5-b_7pyridin-2-yyli/-metyyli7-l-piperatsiinietanamiinia; sp. 159,8°C (yhdis-15 te 128) .
Esimerkki 31
Seosta, jossa oli 16,7 osaa 2-/(4-metyyli-l-pi-peratsinyyli)metyyli7-3-/2-(fenyylimetoksi)etyyli7-3H-imidatso/4,5-b/pyridiiniä ja 200 osaa metanolia, hydrat-20 tiin ilmanpaineessa ja huoneen lämpötilassa kolmen osan kanssa palladioitua hiilikatalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fialla silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa 25 oli trikloorimetaania ja metanolia, joka oli kyllästetty ammoniakilla (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,21-oksibispropaanista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,84 osaa (46,1 %) 30 2-/(4-metyyli-l-piperatsinyyli)metyyli_7-3H-imidatso-/4,5-b7pyridiini-3-etanolia; sp. 89,5°C (yhdiste 129).

Claims (19)

  1. 57 (59483 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (pipe-ratsinyyli- tai homopiperatsinyyli)alkyylisubstituoidun 5 imidatsopyridiinin tai -puriinin valmistamiseksi, jolla on kaava: f ** r~\ /nV'A^a2
  2. 10 L-N \\ >3 (I), tai ^-(CHÄ. N-^A4:A tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan 15 valmistamiseksi, jossa kaavassa -A1=A2-A3=A4- on kahdenar-voinen radikaali, jolla on kaava -N=CH-CH=CH- (a-1), -CH=N-CH=CH- (a-2 ),
  3. 20 -CH=CH-N=CH- (a-3), -CH=CH-CH=N- (a-4 ), tai -N=CH-N=CH- (a-5); R1 on furanyyli-C1.2-alkyyli, (C1.4-alkyylifuranyyli )-C^-25 alkyyli, tiatsolyyli-C1.2-alkyyli, pyratsinyyli-C1.2-alkyy- li, hydroksi-C1.4-alkyyli, C1.4-alkyylioksi-C1.4-alkyyli, (fenyyli-C^-alkyylioksi J-C^-alkyyli, C2_4-alkenyylioksi-C1.4-alkyyli tai C3_4-alkynyylioksi-C1_4-alkyyli; R on vety tai C1.2-alkyyli; 30. on 1-4; n on 1 tai 2; L on vety, C1_4-alkyylioksikarbonyyli, C4_6-sykloalkyyli, C2_4-alkenyyli, joka voi olla substituoitu fenyylillä, C,.4-alkyyli, fenyylioksi-hydroksi-Cj^-alkyyli tai radi-:35 kaali, jolla on kaava: 58 --04-3 -Alk-R4 (b-1), -Alk-O-R5'® (b-2), -Alk-NH-R5b (b-3 ), -Alk-C( =0) -R6'® (b-4 ) ,
  4. 5 -Alk-NH-C( =0 ) -R6‘b (b-5) tai -Alk-NH-C( =X ) -NH-R6*c (b-6), joissa kukin Aik on itsenäisesti C^-alkaanidiyyli; R4 on syano; fenyyli, joka voi olla substituoitu korkein-10 taan kolmella C1.4-alkyylioksisubstituentilla; fenyylisul-fonyyli; pyridinyyli; tienyyli; tiatsolyyli, joka on substituoitu C1.4-alkyylillä; imidatsolyyli, joka on substituoitu C1.4-alkyylillä; 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratso-lyyli, joka on substituoitu C1.4-alkyylillä; 4,5-dihydro-15 4-oksopyrimidinyyli, joka voi olla substituoitu korkeintaan kolmella substituentilla, jotka on toisistaan riippumatta valittu C1.4-alkyylistä, aminosta, fenyyliamino-karbonyyliaminosta, fenyyli-C1.4-alkyyliaminosta ja alkyyliaminosta; 2-okso-l,3-dihydro-2H-bentsimidatsolyy-20 li; 2,3-dihydro-l,4-bentsodioksinyyli; 2-okso-2H-l-bent-sopyranyyli; tai radikaali, jolla on kaava: H CHj 25 rrV λυ <c'i,; ~N_V\„ (c-2>; o o 3 ^VCH3 .S n CH3 30 (C‘3-a>! <C-3-b)-· 0 0 Clh H o 59 394C3 joissa yksi tai mahdollisesti kaksi vetyatomia toisistaan riippumatta voi olla korvattu C1.4-alkyylillä; R12 5 /N. / (χΧ R12 on C1_4-alkyylioksi-C1_4-alkyyli tai (C1.4-alkyyli-2-fu-10 ranyyli )-C1.4-alkyyli; R5'3 on C^-alkyyli tai halogeenifenyyli; R5'b on vety, pyrimidinyyli, imidatsolyyli tai radikaali, jolla on kaava:
  5. 15 H -N
  6. 20 R6'3 on hydroksyyli, C^-alkyylioksi, C^-alkyyli, halo geenifenyyli, piperidinyyli, pyrrolidinyyli tai C1.4-al-kyyliamino, R6'b on furanyyli, C1.4-alkyyli-pyrrolyyli, N-C1.4-alkyyli-bentsopyrrolyyli tai nitrofenyyli;
  7. 25 R6'c on aminopyridinyyli tai C1.4-alkyyli; ja X on O tai S, tunnettu siitä, että I. syklisoidaan välituote, jolla on kaava:
  8. 30 R γ/λ n ΐ L-N N-C^-C-N ai ^-(CH2)n V ^2 (Il-a) tai fyN^A4'* 35 «o 8 9 4 C 3 R r/~\ ? Ϊ* L~N n-^h^-c-n A4 (CH2)n Y (II-b) 5 r'-hn^a·'*’ inertissä liuottimessa, ja haluttaessa dehydratoivan aineen läsnäollessa; 10 il. N-alkyloidaan piperatsiini tai heksahydro-lH- 1,4-diatsepiini, jolla on kaava: R /"K
  9. 15 L”NX ,N"H (V) MCHj)* imidatsopyridiinillä tai imidatsopyrimidiinillä, jolla on kaava: 20 R1 I . T Y (VI) N"S«iA 25 jossa W on halogeeni, inertissä liuottimessa, ja haluttaessa emäksen läsnäollessa; III. a) N-alkyloidaan yhdiste, jolla on kaava
  10. 30 H-D (I-d) jossa symbolilla D on kaava: 35 6i 8 9 4C3 f rj-\ /Sr^A2 -N ν-ο,η^ |I .3 MCH2)n N^A4'A 5 jossa -A1=A2-A3=A4, R, R1, n ja m merkitsevät samaa kuin edellä, kaavan I^-W (XI) mukaisella yhdisteellä, inertis-10 sä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan L:-D (I-c) mukainen yhdiste, jossa L1 merkitsee samaa kuin L edellä, edellyttäen, että se on muu kuin vety; b) N-alkyloidaan pelkistäen kaavan H-D (I-d) mukainen yhdiste kaavan L3CH0 mukaisella aldehydillä, jossa 15 L3 on vety, C1.3-alkyyli, fenyylioksihydroksi-C1.3-alkyyli, R4-C0_5-alkyyli, R5‘a-O-C0.5-alkyyli, R5‘b-NH-C0.5-alkyyli, R6'a-C( =0)-C0_5-alkyyli, R6‘b-C( =0)-NH-C0.5-alkyyli tai R6’c-NH-C( =X ) -NH-C0_5-alkyyli, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa L on L3-CH2-D, 20 c) alkyloidaan kaavan H0-Alk-D (I-c-3) mukainen yhdiste kaavan R5_a-W1 mukaisella välituotteella, jossa R5‘a merkitsee samaa kuin edellä ja W1 on halogeeni, iner-tissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan R5'a-0-Alk-D mukainen yhdiste; 25 d) alkyloidaan kaavan NH2-Alk-D mukainen yhdiste kaavan R5'b-W1 mukaisella välituotteella, jossa R5"b merkitsee samaa kuin edellä ja W1 on halogeeni, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan R5'b-NH-Alk-D mukainen yhdiste; 30 e) annetaan kaavan R6‘C-NH2 mukaisen yhdisteen, jossa R6'c merkitsee samaa kuin edellä, reagoida kaavan S=C=N-Alk-D mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan R6'c-NH-C( =S)-NH-Alk-D mukainen yhdiste; 35 f) annetaan kaavan C1_4alkyyli-N=C=X mukaisen iso syanaatin tai isotiosyanaatin, jossa X on O tai S, rea- 62 δ 9 4 C 3 goida kaavan NH2-Alk-D mukaisen yhdisteen kanssa inertis-sä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan C1.4-alkyyli-NH-C(=X)-NH-Alk-D (I-c-7) mukainen yhdiste; g) annetaan kaavan R6‘b-C( =0)-OH (XVII) mukaisen 5 yhdisteen reagoida kaavan H2N-Alk-D (I-c-8) mukaisen amiinin kanssa inertissä liuottimessa, haluttaessa sen jälkeen kun yhdisteen (XVII) OH-ryhmä on muutettu reaktiiviseksi poistuvaksi ryhmäksi tai antamalla yhdisteen (XVII) reagoida yhdisteen (I-c-8) kanssa reagenssin läs- 10 näollessa, joka pystyy muodostamaan estereitä ja amideja, jolloin saadaan kaavan R6'b-C( =0)-NH-Alk-D (I-c-9) mukainen yhdiste; h) annetaan kaavan R4-C2_6-alkeenidiyyli-H (XVIII) mukaisen yhdisteen, jossa R4 on edellä määritelty, rea- 15 goida kaavan H-D (I-d) mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan R4-C2_6-alkeenidi-yyli-D (I-c-10) mukainen yhdiste; i) annetaan kaavan R25-£—* mukaisen yhdisteen, jossa R25 on vety tai fenoksimetyyli, reagoida kaavan
  11. 20 H-D (I-d) mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan R25-CH(OH)-CH2-D (I-c-11) mukainen yhdiste; j) poistetaan rikki renkaanmuodostuksella yhdisteestä, jolla on kaava 25 CT ^^^NH-C-NH-Alk-D (I-c-13) S 30 alkyylihalogenidilla, metallioksidilla tai metallisuolal-la inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 35 63 8 9 403 H Nv JT y^—NH-AIk-D (I-C-12) k) syklisoidaan guanidiinijohdannainen, jolla on 10 kaava Ci-e-aikyyii-o^^^^ nh J^.CH-CH2-NH-C-NH-Alk-D (XX) C1_6-alkyyli-0'^^ 15 inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava H 20 —NH-Alk-D 1_N (I-c-14) ja mahdollisesti muutetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet 25 toisiksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi käyttäen seu- raavia tunnettuja menetelmiä: l) muutetaan kaavan C1.4-alkyyli-0-C( =0)-Alk-D mukainen esteri kaavan H0-C(=0)-Alk-D mukaiseksi karboksyy-lihapoksi alkalisella hydrolyysillä inertissä liuottimes- 30 sa; m) O-alkyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on hydroksi-C1.4-alkyyli, reagenssilla, jolla on kaava C2_4-alkenyyli-halogeeni tai C3.4-alkynyyli-halogee-ni, emäksen läsnäollessa inertissä liuottimessa, jolloin 35 saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on C2_4-al- 64 89 4 0 3 kenyylioksi-C1.4-alkyyli tai C3_4-alkynyylioksi-C1_4-alkyy-li; n) pelkistetään syanoyhdiste, jolla on kaava ΝξΟ Alk-D, vedyn ja katalysaattorin, kuten Raney-nikkelin 5 läsnäollessa, alkoholissa, joka on kyllästetty ammoniakilla, normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan H2N-CH2-Alk-D mukainen amiini; o) annetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R1 on (fenyyli-C1.4-alkyylioksi J-C^-alkyyli, reagoida ve- 10 dyn ja katalysaattorin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa alkoholissa normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on hydroksi-Cj^-alkyyli, ja haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muute-15 taan terapeuttisesti aktiiviseen happoadditiosuolamuotoon käsittelemällä niitä sopivilla hapoilla, kuten (E)-2-bu-teenidihapolla, etaanidihapolla, kloorivetyhapolla tai vastaavalla, tai päinvastoin, happoadditiosuola muutetaan vapaan emäksen muotoon emäksellä. 65 8 9 4 C 3 Förfarande för framställning av ett terapeutiskt användbart (piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkyl-5 substituerat imidazopyridin eller -purin med formeln: f Rl ΓΛ L-N ,Ν-Ο,Η^ \\ ' (I), eller 10 '—(CH2)n n^A4 eller ett farmaceutiskt godtagbart syradditionssalt där-av, i vilken formel -A1=A2-A3=A4- är en tvävärd radikal 15 med formeln -N=CH-CH=CH- (a-1), -CH = N-CH=CH- (a-2 ), -CH=CH-N=CH- (a-3),
  12. 20 -CH=CH-CH=N- (a-4), eller -N=CH-N=CH- (a-5; R1 är furanyl-C1.2-alkyl, (C1.4-alkylfuranyl )-C1.2-alkyl, ti-azolyl-C^-alkyl, pyrazinyl-C1.2-alkyl, hydroxi-Cj^-alkyl, 25 C1.4-alkyloxi-C1_4-alkyl, ( fenyl-C^-alkyloxi )-C1.4-alkyl, C2.4-alkenyloxi-C1.4-alkyl eller C3.4-alkynyloxi-C1_4-alkyl; R är väte eller C1.2-alkyl; m är 1 - 4; n är 1 eller 2;
  13. 30 L är väte, C1.4-alkyloxikarbonyl, C4.6-cykloalkyl, C2_4-al- kenyl, som kan vara substituerad med fenyl, eller L är C1_4-alkyl, f enyloxi-hydroxi-C^-alkyl eller en radikal med formeln: 35 66 3 9 403 -Alk-R4 (b-1), -Alk-O-R5'* (b-2 ), -Alk-NH-R5*b (b-3 ), -Alk-C( =0) -R6'® (b-4 ),
  14. 5 -Alk-NH-C( =0)-R6"b (b-5) eller -Alk-NH-C( =X ) -NH-R6"0 (b-6 ), där varje Aik självständigt är C1.6-alkandiyl; R4 är cyano; fenyl, som kan vara substituerad med högst 10 tre Cj^-alkyloxisubstituenter; fenylsulfonyl; pyridinyl; tienyl; tiazolyl, som är substituerad med C1.4-alkyl; imidazolyl, som är substituerad med C1.4-alkyl; 4,5-dihydro- 5-oxo-lH-tetrazolyl, som är substituerad med C1.4-al-kyl; 4,5-dihydro-4-oxopyrimidinyl, som kan vara substi-15 tuerad med högst tre substituenter, vilka oberoende av varandra valts frän C^-alkyl, amino, fenylaminokar-bonylamino, fenyl-Cx_4-alkylamino och Cx_4-alkylamino; 2-oxo-1,3-dihydro-2H-bensimidazolyl; 2,3-dihydro-l,4-benso-dioxinyl; 2-oxo-2H-l-bensopyranyl; eller en radikal med 20 formeln: H CH3 rvV rvv (c-l)! -ν-Λύ„ <c-2)! 25 ° 0 3 ^rVCH3 (c-3-a); X ^ 0 0 30 /S .N CH3 h eye , C$C~* 0 35 där en eller eventuellt tvä väteatomer oberoende av varandra kan vara ersatta med Cx_4-alkyl; 67 o 9 4 C 3 R12 fj 'l II (c-4) -N 5 Rlz är C1.4-alkyloxi-C1_4-alkyl eller (C1.4-alkyl-2-furanyl)-C1.4-alkyl; R5"a är C1_4-alkyl eller halogenfenyl;
  15. 10 R5"b är väte, pyrimidinyl, imidazolyl eller en radikal med formeln H 15 n^3~~ R6’3 är hydroxyl, C1.4-alkyloxi, C^-alkyl, halogenfenyl, piperidinyl, pyrrolidinyl eller C^-alkyl amino,
  16. 20 R6'b är furanyl, C^-alkyl-pyrrolyl, N-C1.4-alkylbensopyr-rolyl eller nitrofenyl; R6'c är aminopyridinyl eller C1.4-alkyl; och X är 0 eller S, kännetecknat därav, att 25 I. en mellanprodukt med formeln R /-A ° R' //Λ II I L-N N-CmHan-C-N a1 '-CT* VV (ii-a, 30 Λ .:AJ H2N A4 R r!~\ ί ? L-N N-^H^-C-N a4
  17. 35 MCH2)n Y Y (Il-b) h'-hA^ 68 8 9 4 C 3 cykliseras i ett inert lösningsmedel, och om sä önskas, i närvaro av ett dehydraterande medel; II. en piperazin eller hexahydro-lH-1,4-diazepin med formeln 5 R L-N N-H (vj MCH2)n 10 N-alkyleras med ett imidazopyridin eller imidazopyrimi-din, som har formeln R1
  18. 15 N_A' 2 T 'ί (VI) n^a.=a där W är halogen, i ett inert lösningsmedel, och om sä 20 önskas, i närvaro av en bas; III. a) en förening, som har formeln H-D (I-d) 25 där symbolen D har formeln: R Rl n~\ an _N\ ^ Jl 30 ^-(CH2)„ N^-a4'A där -A1=A2-A3=A4, R, r1, n och m beteknar samma som ovan, N-alkyleras med en förening, som har formeln L^-W (XI), i 35 ett inert lösningsmedel, varvid erhälls en förening med f,<) a 9 4 C 3 formeln L1-D (Ι-c), där L1 betecknar samma som L ovan, förutsatt, att den är annat än väte; b) en förening med formeln H-D (I-d) N-alkyleras reduktivt med en förening, som har formeln L3CHO, där L3 5 är väte, Cj.j-alkyi, fenyloxihydroxi-C1.3-alkyl, R4-C0_5-al-kyl, R5'a-O-C0.5-alkyl, R5'b-NH-C0_5-alkyl, R6'a-C( =O)-C0_5-al-kyl, R6~b-C( =0)-NH-C0_5-alkyl eller R6'c-NH-C( =X )-NH-C0.5-al-kyl, varvid erhälls en förening med formeln (I), där L är L3-CH2_D, 10 c) en förening med formeln HO-Alk-D (I-c-3) alky- leras med en mellanprodukt, som har formeln R5'a-W1, där R5a betecknar samma som ovan och W1 är halogen, i ett inert lösningsmedel, varvid erhälls en förening med formeln R5‘a-0-Alk-D; 15 d) en förening med formeln NH2-Alk-D alkyleras med en mellanprodukt, som har formeln R5"b-W1, där R5'b betecknar samma som ovan och W1 är halogen, i ett inert lösningsmedel, varvid erhälls en förening med formeln R5‘b-NH-Alk-D; 20 e) en förening, som har formeln R6"C-NH2, där R6c betecknar samma som ovan, omsätts med en förening, som har formeln S=C=N-Alk-D, i ett inert lösningsmedel, varvid erhälls en förening med formeln R6~c-NH-C( =S)-NH-Alk-D; 25 f) ett isocyanat eller isotiocyanat, som har for meln C1„4-alkyl-N=C=X, där X är O eller S, omsätts med en förening, som har formeln NH2-Alk-D, i ett inert lösningsmedel, varvid erhälls en förening med formeln C1_4-alkyl-NH-C(=X)-NH-Alk-D (I-c-7); 30 g) en förening, som har formeln R6'b-C( =0)-0H (XVII), omsätts med en amin, som har formeln H2N-Alk-D (I-c-8), i ett inert lösningsmedel, om sä önskas, efter att OH-gruppen i föreningen (XVII) omvandlats tili en reaktiv avgäende grupp eller genom att omsätta föreningen 35 (XVII) med föreningen (I-c-8) i närvaro av ett reagens. 70 89483 som är kapabelt att bilda estrar och amider, varvid er-hälls en förening med formeln R6'b-C( =0)-NH-Alk-D (I-c-9); h) en förening, som har formeln R4-C2_6-alken-diyl-H (XVIII), där R4 är ovan definierad, omsätts med en 5 förening, som har formeln H-D (I-d), i ett inert lös-ningsmedel, varvid erhälls en förening med formeln R4-C2_6-alkendiyl-D (I-c-10); i) en förening, som har formeln R25 där R25 Sr väte eller fenoximetyl, omsätts med en förening, som har 10 formeln H-D (I-d), i ett inert lösningsmedel, varvid er-hälls en förening med formeln R25-CH(OH)-CH2-D (I-c-11); j) svavel avlägsnas genom cyklisering frän en förening med formeln 15 nJC i5^^NH-C-NH-Alk-D (I-C-13) S 20 med en alkylhalogenid, en metalloxid eller ett metallsalt i ett inert lösningsmedel, varvid erhälls en förening, som har formeln
  19. 25 H aN /}—NH—Alk-D (I-c-12 ) 30 k) ett guanidinderivat med formeln Cj^-alkyl-O NH CH-CH2-NH-C-NH-Alk-D ( XX ) C,_(,-alkyl-0 "" J5 71 89483 cykliseras i ett inert lösningsmedel, varvid erhälls en förening med formeln H N 5 ζ ^—NH-Alk-D \L_n (I-c-14) och föreningarna med formeln (I) eventuellt omvandlas tili andra föreningar med formeln (I) genom användning av 10 följande kända metoder: l) en ester med formeln C1.4-alkyl-0-C( =0)-Alk-D omvandlas tili en karboxylsyra med formeln H0-C(=0)-Alk-D medelst aikaiisk hydrolys i ett inert lösningsmedel; m) en förening med formeln (I), där R1 är hydroxi-15 C1.4-alkyl, O-alkyleras med ett reagens, som har formeln C2.4-alkenyl-halogen eller C3_4-alkynyl-halogen, i närvaro av en bas i ett inert lösningsmedel, varvid erhälls en förening med formeln (I), där R1 är C2.4-alkenyloxi-C1.4-alkyl eller C3.4-alkynyloxi-C1.4-alkyl; 20 n) en cyanoförening med formeln N=C-Alk-D reduce- ras i närvaro av väte och en katalysator, säsom Raney-nickel, i en alkohol, som är mättad med ammoniak, under normaltryck och vid rumstemperatur, varvid erhälls en amin med formeln H2N-CH2-Alk-D; 25 o) en förening, som har formeln (I), där R1 är ( fenyl-C1.4-alkyloxi )-C1.4-alkyl, omsätts med väte och en katalysator, säsom palladium/kol, i en alkohol under nor-maltryck och vid rumstemperatur, varvid erhälls en förening med formeln (I), där R1 är hydroxi-C1.4-alkyl, och 30 ora sä önskas, omvandlas föreningarna med formeln (I) till form av ett terapeutiskt aktivt syraadditions-salt genom att behandla dessa med lämpliga syror, säsom (E)-2-butendisyra, etandisyra, klorvätesyra eller motsva-rande syra, eller tvärtom, omvandlas syraadditionssaltet 35 med en bas till form av en fri bas.
FI883282A 1987-07-10 1988-07-08 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkylsubstituerade imidazopyridiner och -puriner FI89483C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878716313A GB8716313D0 (en) 1987-07-10 1987-07-10 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
GB8716313 1987-07-10

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI883282A0 FI883282A0 (fi) 1988-07-08
FI883282A FI883282A (fi) 1989-01-11
FI89483B true FI89483B (fi) 1993-06-30
FI89483C FI89483C (fi) 1993-10-11

Family

ID=10620462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI883282A FI89483C (fi) 1987-07-10 1988-07-08 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkylsubstituerade imidazopyridiner och -puriner

Country Status (21)

Country Link
US (3) US4946843A (fi)
EP (1) EP0307014B1 (fi)
JP (1) JPS6431782A (fi)
KR (1) KR890001547A (fi)
CN (1) CN1020906C (fi)
AT (1) ATE83147T1 (fi)
AU (1) AU608336B2 (fi)
CA (1) CA1324131C (fi)
DE (1) DE3876551T2 (fi)
DK (1) DK382388A (fi)
ES (1) ES2042711T3 (fi)
FI (1) FI89483C (fi)
GB (1) GB8716313D0 (fi)
GR (1) GR3006971T3 (fi)
HU (1) HU204827B (fi)
IE (1) IE61354B1 (fi)
IL (1) IL87018A (fi)
NO (1) NO167979C (fi)
NZ (1) NZ225151A (fi)
PT (1) PT87939B (fi)
ZA (1) ZA884946B (fi)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
DE3915025A1 (de) * 1989-05-08 1990-11-15 Dompe Farmaceutici Spa 2-substituierte 3-(2'aethoxy)-aethyl)-imidazo(4,5-b)pyridinderivate und diese enthaltende arzneimittel
IT1229231B (it) * 1989-05-08 1991-07-26 Dompe Farmaceutici Spa Aminoimidazopiridine farmacologicamente attive
FR2665160A1 (fr) * 1990-07-26 1992-01-31 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
AU3258293A (en) * 1992-01-09 1993-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antihistaminic piperazinyl derivatives
EP0556889A1 (en) * 1992-02-18 1993-08-25 Duphar International Research B.V Method of preparing aryl(homo)piperazines
CA2091204C (en) * 1992-03-11 1997-04-08 Ronald J. Mattson Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes
US6020337A (en) * 1993-04-05 2000-02-01 Cell Therapeutics, Inc. Electronegative-substituted long chain xanthine compounds
US5670506A (en) * 1993-04-05 1997-09-23 Cell Therapeutics, Inc. Halogen, isothiocyanate or azide substituted xanthines
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6339087B1 (en) * 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
AU774829B2 (en) * 1999-06-28 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
SK19122001A3 (sk) * 1999-06-28 2003-01-09 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu
EP1418175A1 (en) * 1999-06-28 2004-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
US6559140B2 (en) * 2000-03-09 2003-05-06 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
JP2001353678A (ja) * 2000-06-12 2001-12-25 Sony Corp オーサリング・システム及びオーサリング方法、並びに記憶媒体
GB0015381D0 (en) * 2000-06-26 2000-08-16 Acma Ltd Particulate metal oxide
US6906190B2 (en) * 2002-01-04 2005-06-14 Ribapharm Inc. Inhibitors for de novo-RNA polymerases and methods of identifying targets for same
US7160879B2 (en) * 2002-01-10 2007-01-09 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1H-benzoimidazole analogues
JP4768265B2 (ja) * 2002-10-15 2011-09-07 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 新規化合物
AU2004289303A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
DE10359839A1 (de) * 2003-12-19 2005-07-21 Sachtleben Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung einer Katalysatorpräparation und Verwendung der Katalysatorpräparation
US7705150B2 (en) * 2004-02-04 2010-04-27 Biosearch Technologies, Inc. Cyanine dyes
CN101600717B (zh) * 2007-01-25 2013-03-13 詹森药业有限公司 2-哌嗪-1-基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物
US9090618B2 (en) 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1620449C3 (de) * 1964-07-23 1974-02-21 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Substituierte Benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH648559A5 (de) * 1981-07-20 1985-03-29 Siegfried Ag Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung.
FR2531085A1 (fr) * 1982-07-28 1984-02-03 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPS59199679A (ja) * 1983-04-27 1984-11-12 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
NZ225447A (en) * 1987-07-20 1991-12-23 Merck & Co Inc Piperazinyl derivatives of purine and purine isosteres and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AU1885388A (en) 1989-01-12
HU204827B (en) 1992-02-28
NO167979B (no) 1991-09-23
PT87939B (pt) 1995-03-01
US5011842A (en) 1991-04-30
GB8716313D0 (en) 1987-08-19
FI89483C (fi) 1993-10-11
NO167979C (no) 1992-01-02
DK382388A (da) 1989-01-11
US5086056A (en) 1992-02-04
AU608336B2 (en) 1991-03-28
EP0307014A1 (en) 1989-03-15
IL87018A0 (en) 1988-12-30
DE3876551T2 (de) 1993-04-15
EP0307014B1 (en) 1992-12-09
FI883282A0 (fi) 1988-07-08
US4946843A (en) 1990-08-07
FI883282A (fi) 1989-01-11
IL87018A (en) 1993-02-21
CN1020906C (zh) 1993-05-26
NZ225151A (en) 1990-04-26
NO883069D0 (no) 1988-07-08
ATE83147T1 (de) 1992-12-15
GR3006971T3 (fi) 1993-06-30
IE882105L (en) 1989-01-10
HUT47573A (en) 1989-03-28
DE3876551D1 (en) 1993-01-21
CA1324131C (en) 1993-11-09
IE61354B1 (en) 1994-11-02
PT87939A (pt) 1989-06-30
NO883069L (no) 1989-01-11
CN1030587A (zh) 1989-01-25
KR890001547A (ko) 1989-03-27
ES2042711T3 (es) 1993-12-16
DK382388D0 (da) 1988-07-08
JPS6431782A (en) 1989-02-02
ZA884946B (en) 1990-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89483B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkylsubstituerade imidazopyridiner och -puriner
FI83867B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-/(tvaorngheterocyklyl)-metyl- och -hetero/ piperidiner.
EP0206415B1 (en) (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
FI83781B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicykliska kondenserade n-(4-piperidinyl)-2 -imidazolaminderivat.
FI93728B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten etoksietyyli-bentsimidatsoli- tai imidatsopyridiiniyhdisteiden valmistamiseksi
EP0297661B1 (en) [(Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
US4988689A (en) ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
JP2003321472A (ja) Ｇｒｋ阻害剤
NZ210339A (en) Heterocyclylpiperidinamines and pharmaceutical compositions
KR100206723B1 (ko) 신규 치환된 티아졸릴 및 치환된 피리디닐 유도체
IE61728B1 (en) Novel n-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
KR20150023798A (ko) 항말라리아 제제로서의 피리미디논 유도체
US5151424A (en) Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
US5071846A (en) Anti-hystaminic [(bicyclic heterocyclyl) methyl and --hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
PH26643A (en) Bicyclic heterocyclic containing N-(bicyclic hetero-cyclyl)-4-piperidinamines

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.