RU2733384C1 - Новое гетероциклическое соединение, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция - Google Patents

Новое гетероциклическое соединение, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2733384C1
RU2733384C1 RU2019124878A RU2019124878A RU2733384C1 RU 2733384 C1 RU2733384 C1 RU 2733384C1 RU 2019124878 A RU2019124878 A RU 2019124878A RU 2019124878 A RU2019124878 A RU 2019124878A RU 2733384 C1 RU2733384 C1 RU 2733384C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
benzo
propyl
imidazol
piperidin
chloro
Prior art date
Application number
RU2019124878A
Other languages
English (en)
Inventor
Бон-Ён ЛИ
Мин-Джэ ЧО
Хён-Гын ЛИ
Мён-ки ЧОН
Юнчу О
Original Assignee
Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2733384C1 publication Critical patent/RU2733384C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, представленному химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли:
[Химическая формула 1]
Figure 00000255
.
В химической формуле 1: n равно 1 или 2, L представляет собой -CH2CH2-, -CH=C(R')- или -C≡C-, где R' представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген, X1 представляет собой CR1R2, NR1 или -CO-, X2 представляет собой CR3R4 или NR3, где R1-R4, каждый независимо, представляют собой водород, C1-4 алкил, C1-4 гидроксиалкил, гидрокси, амино, карбокси, -COO(C1-4 алкил), -CONH2, -CONH(C1-4 алкил), -CON (C1-4 алкил)2, или пиразолил, незамещенный или замещенный C1-4 галогеналкилом; или R1 и R3 вместе друг с другом связывают X1 и X2 посредством двойной связи, и А представляет собой бензольное, пиридиновое, пиримидиновое или пиримидиндионовое кольцо, где А является незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из заместителя кольцевого типа, выбранного из группы, состоящей из фуранила, имидазолила, изоксазолила, фенила, пиразолила, пиридинонила, пиридинила, пирролила, тиазолила и тиофенила; C1-4 алкила; C1-4 алкокси; C1-4 галогеналкила; C1-4 галогеналкокси; галогена; ди(C1-4 алкил)амино; нитро; -COO(C1-4 алкил); дигидропиранила; морфолино; пиперидинила; и пирролидинила; и где заместитель кольцевого типа является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-5 алкила, C1-4 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, -COO(C1-4 алкил), галогена, циано, тиазолила и (1,3-диоксолан-2-ил)метила. Также предложены фармацевтическая композиция и способы получения соединения. Предложенное соединение обладает ингибирующим действием в отношении ферментативной активности пролил-тРНК-синтетазы (PRS) и может быть использовано для профилактики или лечения заболеваний, вызванных аномалией активности PRS. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл., 230 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, имеющему новую структуру, которое можно использовать для профилактики или лечения заболеваний, вызванных аномалиями в активности PRS (пролил-тРНК-синтетазы), к способу его получения и к содержащей его фармацевтической композиции.
Уровень техники
PRS (пролил-тРНК-синтетаза) является одной из семейства аминоацил-тРНК-синтетаз (ARS) и служит для активации аминокислоты при синтезе белка. То есть ARS выполняет трансляционную функцию для образования аминоацил-аденилата (AA-AMP), а затем переносит активированную аминокислоту на 3-конец соответствующей тРНК. Поскольку ARS играет важную роль в синтезе белка, ингибиторы ARS подавляют рост всех клеток. Таким образом, ARS признана в качестве перспективной цели для терапевтического средства при лечения заболеваний, которые должны подавлять антибиотики или сверхэкспрессию клеток (Nature, 2013, 494:121-125).
PRS присутствует в или функционирует как комплекс мультисинтетазы (MSC) в виде EPRS (глутамил-пролил-тРНК-синтетаза). В частности, среди различных MSC EPRS функционирует как трансляционный сайленсер, который подавляет продукцию VEGF A (фактор роста эндотелия сосудов A), который является ключевым фактором ангиогенеза. Кроме того, сообщается, что EPRS тесно связана с различными солидными опухолями (Nat. Rev. Cancer, 2011, 11, 708-718).
Единственным веществом, известным в качестве ингибитора PRS, является галофугинон. Галофугинон является производным фебрифугина, получаемого из натуральных продуктов, и обладает противомалярийным действием и различными противовоспалительными эффектами. Его можно также использовать в качестве кормовой добавки для животных. Кроме того, сообщалось, что галофугинон увеличивает фосфорилирование киназы GCN2 посредством ингибирования PRS, что вызывает экспрессию ATF4 и CHOP и, таким образом, способствует гибели клеток (Nat. Chem. Biol. 2012, 8, 311-317). В настоящее время галофугинон клинически изучается в качестве противоракового средства, противовоспалительного средства (J Immunol, 2014, 192(5), 2167-76), терапевтических средств для лечения аутоиммунных заболеваний (Arthritis Rheumatol, 2014, 66 (5), 1195-207) и терапевтических средств для лечения фиброзных заболеваний (World J Gastroenterol, 2014,20 (40), 14778-14786), и тому подобное (Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 1993-2004).
Однако сообщалось, что галофугинон действует на различные мишени и обладает очень сильной токсичностью, и, кроме того, существует риск генотоксичности (The EFSA Journal, 2003, 8: 1-45). Таким образом, обнаружение ингибиторов PRS, обладающих повышенной безопасностью для организма человека среди веществ, способных ингибировать PRS, подобных галофугинону, имеет значение с точки зрения разработки противоракового средства следующего поколения, который может быть использован в качестве противофиброзного средства, противовоспалительного средства, аутоиммунного терапевтического средства отдельно или в комбинации с существующим целевым противораковым средством.
В связи с этим авторы настоящего изобретения провели многочисленные исследования для разработки нового соединения с пониженной токсичностью при наличии ингибирующего фермент PRS действия и обнаружили, что соединение, имеющее новую структуру, которое описано далее, селективно ингибирует PRS, и таким образом осуществили настоящее изобретение. Соединения, относящиеся к настоящему изобретению, сами по себе обладают преимущественно ингибирующей активностью в отношении фермента PRS, но не исключают возможности проявления фармакологического действия в качестве эффективного средства в особой среде организма или в результате продуктов метаболического процесса после абсорбции в организм.
Подробное описание изобретения
Техническая задача
Задачей настоящего изобретения является создание гетероциклического соединения, имеющего новую структуру, которое можно использовать для профилактики или лечения раковых заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или фиброза, к способу их получения и содержащей его фармацевтической композиции.
Техническое решение задачи
Для достижения вышеуказанной цели в настоящем изобретении предложено соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула 1]
Figure 00000001
в химической формуле 1,
n равно 1 или 2,
L представляет собой -CH2CH2-, -CH=C(R')- или -C≡C-,
где R' представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген,
X1 представляет собой CR1R2, NR1 или -CO-,
X2 представляет собой CR3R4 или NR3,
где R1-R4, каждый независимо, представляют собой водород, C1-4 алкил, C1-4 гидроксиалкил, гидрокси, амино, карбокси, -COO(C1-4 алкил), -CONH2, -CONH(C1-4 алкил), -CON (C1-4 алкил)2, или пиразолил, незамещенный или замещенный C1-4 галогеналкилом; или R1 и R3 вместе друг с другом связывают X1 и X2 посредством двойной связи, и
А представляет собой бензольное, пиридиновое, пиримидиновое или пиримидиндионовое кольцо,
где А является незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из заместителя кольцевого типа, выбранного из группы, состоящей из фуранила, имидазолила, изоксазолила, фенила, пиразолила, пиридинонила, пиридинила, пирролила, тиазолила и тиофенила; C1-4 алкила; C1-4 алкокси; C1-4 галогеналкила; C1-4 галогеналкокси; галогена; ди(C1-4 алкил)амино; нитро; -COO(C1-4 алкил); дигидропиранила; морфолино; пиперидинила; и пирролидинила; и
где заместитель кольцевого типа является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-5 алкила, C1-4 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, одновалентного C2-5 алкиленкарбоната, -COO(C1-4 алкил), галогена, циано, тиазолила и (1,3-диоксолан-2-ил)метила.
Предпочтительно, когда заместитель кольцевого типа представляет собой фуранил, он является незамещенным или замещен -COO(C1-4 алкил). Когда заместитель кольцевого типа представляет собой имидазолил, он является незамещенным или замещен C1-5 алкилом. Когда заместитель кольцевого типа представляет собой изоксазолил, он является незамещенным или замещен двумя C1-5 алкилами. Когда заместитель кольцевого типа представляет собой фенил, он является незамещенным или замещен галогеном или C1-4 галогеналкилом. Когда заместителем кольцевого типа является пиразолил, он является незамещенным или замещен C1-5 алкилом, C1-4 галогеналкилом, одновалентным C2-5 алкиленкарбонатом, тиазолилом и (1,3-диоксолан-2-ил)метилом. Когда заместитель кольцевого типа представляет собой пиридинонил, он является незамещенным или замещен C1-5 алкилом. Когда заместитель кольцевого типа представляет собой пиридинил, он является незамещенным или замещен галогеном. Когда заместитель кольцевого типа представляет собой пирролил, он является незамещенным или замещен C1-5 алкилом и -COO(C1-4 алкил). Когда заместитель кольцевого типа представляет собой тиазолил, он является незамещенным или замещен C1-5 алкилом, C3-6 циклоалкилом, циано или одновалентным C2-5 алкиленкарбонатом. Когда заместитель кольцевого типа представляет собой тиофенил, он является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-5 алкила и -COO(C1-4 алкил).
Предпочтительно, A является незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила; C1-4 алкокси; C1-4 галогеналкила; галогена; фенила, незамещенного или замещенного галогеном или C1-4 галогеналкилом; пиразолила, незамещенного или замещенного C1-5 алкилом, тиазолилом или C1-4 галогеналкилом; тиофенила, незамещенного или замещенного C1-5 алкилом или -COO(C1-4 алкил); пирролила, незамещенного или замещенного C1-5 алкилом и/или -COO(C1-4 алкил); ди(C1-4 алкил)амино; морфолино; пиперидинила; фуранила; и пирролидинила.
Предпочтительно, L представляет собой -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CF-, -CH=C(CH3)- или -C≡C-.
Предпочтительно, в соответствии с X1 и X2, соединение, представленное химической формулой 1, представлено следующими химическими формулами 1-1-1-5:
[Химическая формула 1-1]
Figure 00000002
[Химическая формула 1-2]
Figure 00000003
[Химическая формула 1-3]
Figure 00000004
[Химическая формула 1-4]
Figure 00000005
[Химическая формула 1-5]
Figure 00000006
в химических формулах 1-1-1-5,
n, L, R1 - R4 и A имеют значения, указанные выше.
Предпочтительно, R1-R4, каждый независимо, представляют собой водород, метил, гидроксиметил, гидрокси, амино, карбокси, -COOCH3, -CONH2, -CONHCH3 или -CON(CH3)2; или R1 и R3 вместе друг с другом связывают X1 и X2 посредством двойной связи.
Предпочтительно, A представляет собой бензольное, пиридиновое, пиримидиновое или пиримидиндионовое кольцо, где А является незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из метила, изобутила, метокси, трифторметил, фтора, хлора, брома, фенила, фенила, замещенного фтором, фенила, замещенного хлором, фенила, замещенного трифторметилом, тиофенила, тиофенила, замещенного метилом, тиофенила, замещенного -COOCH3, пиразолила, замещенного дифторметилом, пиразолила, замещенного метилом, пиразолила, замещенного тиазолилом, пирролила, замещенного метилом и -COOCH2CH3, фуранила, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, морфолино, пиперидинила и пирролидинила.
Предпочтительно, A представляет собой бензол, где A является незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила; C1-4 алкокси; галогена; и фенила, незамещенного или замещенного галогеном или C1-4 галогеналкилом.
Предпочтительно, А представляет собой пиридин, где A является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила; C1-4 галогеналкила; галогена; и фенила, замещенного галогеном.
Предпочтительно, А представляет собой пиримидин, где А замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена; ди(C1-4 алкил)амино; морфолино; пиперидинила; и пирролидинила.
Предпочтительно, А представляет собой пиримидиндион, где А является незамещенным или замещен одним или двумя C1-4 алкилами.
Характерными примерами соединений, представленных химической формулой 1, являются следующие:
1) (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
2) (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
3) (2R,3S)-2-(3-(5-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
4) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
5) (2R,3S)-2-(3-(7-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
6) (2R,3S)-2-(3-(4-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
7) (2R,3S)-2-(3-(5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
8) (2R,3S)-2-(3-(6-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
9) (2R,3S)-2-(3-(7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
10) (2R,3S)-2-(3-(4-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
11) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
12) (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
13) (2R,3S)-2-(3-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
14) (2R,3S)-2-(3-(5-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
15) (2R,3S)-2-(3-(6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
16) (2R,3S)-2-(3-(7-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
17) (2R,3S)-2-(3-(7-(трифторметокси)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
18) (2R,3S)-2-(3-(4-(пирролидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
19) (2R,3S)-2-(3-(4-(пиперидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
20) (2R,3S)-2-(3-(4-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
21) (2R,3S)-2-(3-(4-(3-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
22) (2R,3S)-2-(3-(5-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
23) (2R,3S)-2-(3-(6-(2-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
24) (2R,3S)-2-(3-(6-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
25) (2R,3S)-2-(3-(6-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
26) (2R,3S)-2-(3-(7-(2-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
27) (2R,3S)-2-(3-(7-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
28) (2R,3S)-2-(3-(7-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
29) (2R,3S)-2-(3-(5-(1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
30) (2R,3S)-2-(3-(6-(1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
31) (2R,3S)-2-(3-(7-(1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
32) (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
33) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
34) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-6-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
35) (2R,3S)-2-(3-(5-бром-6-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
36) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
37) (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
38) (2R,3S)-2-(3-(6-фтор-5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
39) (2R,3S)-2-(3-(5-фтор-6-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
40) (2R,3S)-2-(3-(4,5-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
41) (2S,3S)-2-(3-(4,5-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
42) (2S,3R)-2-(3-(4,5-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
43) (2R,3R)-2-(3-(4,5-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
44) (2R,3S)-2-(3-(4-хлор-5-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
45) (2R,3S)-2-(3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
46) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
47) (2R,3S)-2-(3-(5-бром-4-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
48) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
49) (2R,3S)-2-(3-(4,5-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
50) (2R,3S)-2-(3-(6,7-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
51) (2R,3S)-2-(3-(4,5-диметил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
52) (2R,3S)-2-(3-(5,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
53) (2R,3S)-2-(3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
54) (2R,3S)-2-(3-(5,6-дибром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
55) (2R,3S)-2-(3-(5,6-диметил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
56) (2R,3S)-2-(3-(6,7-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
57) (2R,3S)-2-(3-(4,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
58) (2R,3S)-2-(3-(5,7-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
59) (2R,3S)-2-(3-(4-хлор-5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
60) (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
61) (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
62) (2R,3S)-2-(3-(4-хлор-5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
63) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
64) (2R,3S)-2-(3-(5-фтор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
65) (2R,3S)-2-(3-(6-фтор-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
66) (2R,3S)-2-(3-(4-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
67) (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
68) метил 7-бром-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат,
69) (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
70) (2R,3S)-2-(3-(5-бром-7-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
71) (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
72) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-4-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
73) (2R,3S)-2-(3-(5-бром-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
74) (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-4-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
75) (2R,3S)-2-(3-(5-бром-4-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
76) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-7-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
77) (2R,3S)-2-(3-(4-хлор-5-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
78) (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
79) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
80) (2R,3S)-2-(3-(5,7-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
81) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
82) (2R,3S)-2-(3-(7-(1H-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
83) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
84) (2R,3S)-2-(3-(7-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
85) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(2-метилтиазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
86) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
87) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
88) 5-(5-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-он,
89) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
90) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(изоксазол-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
91) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(тиофен-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
92) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(2-метилтиофен-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
93) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
94) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
95) (2R,3S)-2-(3-(7-(1-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
96) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
97) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
98) (2R,3S)-2-(3-(7-(пирролидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
99) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(пирролидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
100) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(2-циклопропилтиазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
101) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-(тиазол-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
102) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
103) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
104) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(фуран-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
105) 4-(5-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)тиазол-2-карбонитрил,
106) (2R,3S)-2-(3-(7-(1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
107) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-изопентил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
108) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
109) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(4-метилтиофен-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
110) этил 3-(5-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)фуран-2-карбоксилат,
111) метил 4-(5-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)тиофен-2-карбоксилат,
112) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-(2-фторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
113) (2R,3S)-2-(3-(7-(1-бутил-1H-пиразол-4-ил)-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
114) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
115) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
116) этил 4-(5-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)-1-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат,
117) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
118) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
119) (2R,3S)-2-(3-(5-бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
120) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
121) (2R,3S)-2-(3-(5-метил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
122) (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол.
123) (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
124) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
125) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
126) (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
127) (2R,3S)-2-(3-(5,6-дихлор-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
128) (2R,3S)-2-(3-(7-бром-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
129) (2R,3S)-2-(3-(5-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
130) (2R,3S)-2-(3-(6,7-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
131) (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
132) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
133) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-7-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
134) (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-6-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
135) (2R,3S)-2-(3-(2-хлор-7H-пурин-7-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
136) (2R,3S)-2-(3-(2-хлор-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
137) (2R,3S)-2-(3-(6-(диметиламино)-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
138) (2R,3S)-2-(3-(6-(диэтиламино)-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
139) (2R,3S)-2-(3-(6-(этил(метил)амино)-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
140) (2R,3S)-2-(3-(6-морфолино-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
141) (2R,3S)-2-(3-(6-(пиперидин-1-ил)-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
142) (2R,3S)-2-(3-(6-(пирролидин-1-ил)-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
143) 1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ол,
144) 5,6-дихлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ол,
145) (2R,3S)-2-(3-(2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
146) (2R,3S)-2-(3-(2-(гидроксиметил)-4,5-диметил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
147) (2R,3S)-2-(3-(5,6-дихлор-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
148) (2R,3S)-2-(3-(2-амино-5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
149) метил 7-бром-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-индол-3-карбоксилат,
150) метил 5-бром-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-индол-3-карбоксилат,
151) метил 6-бром-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-индол-3-карбоксилат,
152) метил 4-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-индол-3-карбоксилат,
153) метил 6-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-индол-3-карбоксилат,
154) метил 7-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-индол-3-карбоксилат,
155) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-3-циклопропил-1H-индазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
156) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-3-(трифторметил)-1H-индазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
157) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-3-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
158) (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-3-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол,
159) 1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он,
160) 5-бром-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он,
161) 6-бром-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он,
162) 7-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1,3-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион,
163) 7-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион,
164) 9-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1-метил-1H-пурин-2,6(3H,9H)-дион,
165) 7-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-3-изобутил-1-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион,
166) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
167) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-фтор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
168) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
169) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-диметил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
170) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дибром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
171) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
172) (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-диметил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
173) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
174) (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол,
175) (2R,3S)-2-((E)-3-(4-хлор-5-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол,
176) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-бром-4-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол,
177) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-бром-7-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол,
178) (2R,3S)-2-((E)-3-(4-хлор-5-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол,
179) (2R,3S)-2-((E)-3-(4,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол,
180) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол,
181) (2R,3S)-2-((E)-3-(7-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол,
182) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,7-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол,
183) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-хлор-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол,
184) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
185) (2R,3S)-2-((E)-3-(7-хлор-6-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
186) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-бром-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
187) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-бром-7-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
188) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-хлор-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
189) (2R,3S)-2-((E)-3-(6,7-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
190) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
191) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
192) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
193) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-бром-6,7-дифтор-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
194) (2R,3S)-2-((E)-3-(индолин-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
195) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-хлориндолин-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
196) (2R,3S)-2-((E)-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
197) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-хлор-1H-индол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
198) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-хлор-1H-индазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
199) (2R,3S)-2-((E)-3-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
200) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
201) (2R,3S)-2-((E)-3-(3,5-диметил-1H-индазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол,
202) метил 7-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоксилат,
203) 7-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновая кислота,
204) 5-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновая кислота,
205) 4-хлор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновая кислота,
206) 6-хлор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновая кислота,
207) 7-хлор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновая кислота,
208) 6-фтор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновая кислота,
209) 1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновая кислота,
210) метил 4-хлор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоксилат,
211) метил 6-хлор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоксилат,
212) метил 7-хлор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоксилат,
213) метил 5-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоксилат,
214) метил 6-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоксилат,
215) 5-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-N-метил-1H-индол-3-карбоксамид,
216) 5-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-N,N-диметил-1H-индол-3-карбоксамид,
217) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-фторпроп-1-енил)пиперидин-3-ол,
218) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-фторпроп-1-енил)пиперидин-3-ол,
219) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-фторпроп-1-енил)пиперидин-3-ол,
220) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-дихлор-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-фторпроп-1-енил)пиперидин-3-ол,
221) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-метилпроп-1-енил)пиперидин-3-ол,
222) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-метилпроп-1-енил)пиперидин-3-ол,
223) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-метилпроп-1-енил)пиперидин-3-ол,
224) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дихлор-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-метилпроп-1-енил)пиперидин-3-ол,
225) (2R,3S)-2-(3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-инил)пиперидин-3-ол,
226) (2R,3S)-2-(3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-инил)пиперидин-3-ол,
227) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-инил)пиперидин-3-ол,
228) (2R,3S)-2-(3-(5,6-дибром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-инил)пиперидин-3-ол,
229) (2R,3S)-2-(3-(5-фтор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-инил)пиперидин-3-ол, и
230) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пирролидин-3-ил.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме фармацевтически приемлемой соли. В качестве соли соль присоединения кислоты, образованная с фармацевтически приемлемой свободной кислотой является полезной. В качестве свободной кислоты можно использовать неорганическую кислоту и органическую кислоту. Примеры неорганической кислоты могут включать хлористоводородную кислоту, бромноватую кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. Примеры органической кислоты могут включать лимонную кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, глюконовую кислоту, метансульфоновую кислоту, янтарную кислоту, 4-толуолсульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту или тому подобное.
Соли или сольваты соединений, представленных химической формулой 1, которые являются фармацевтически неприемлемыми, могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении соединения, представленного химической формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Соединение, представленное химической формулой 1, в соответствии с настоящим изобретением, включает его фармацевтически приемлемые соли, а также и сольваты и гидраты, которые могут быть из него получены. Соли или сольваты соединения, представленного химической формулой 1, могут быть получены из соединений, представленных химической формулой 1, с использованием обычных способов области техники, к которой относится настоящее изобретение.
Кроме того, соединение, представленное химической формулой 1, в соответствии с настоящим изобретением, может быть получено в кристаллической форме или в некристаллической форме. Когда соединение, представленное химической формулой 1, получают в кристаллической форме, оно может быть необязательно гидратировано или сольватировано. Настоящее изобретение может включать не только стехиометрические гидраты соединения, представленного химической формулой 1, но также соединения, содержащие различное количество воды. Сольваты соединения, представленного химической формулой 1, в соответствии с настоящим изобретением включают как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты.
В настоящем изобретении предложен также способ получения соединения, представленного химической формулой 1, как показано на следующей схеме реакции 1:
[Схема реакции 1]
Figure 00000007
(на схеме реакции 1, n, L, X1, X2 и A имеют значения, указанные выше, Х представляет собой галоген (предпочтительно, бром), и R' и Rʺ, каждый, независимо, означают защитную группу. Защитная группа может представлять собой трет-бутилдиметилсилил или трет-бутилоксикарбонил.)
Стадия 1 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-C, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1-A, с соединением, представленным химической формулой 1-B, в присутствии основания. В качестве основания могут быть использованы обычные неорганические основания и органические основания. Неограничивающие примеры органических оснований могут включать диизопропилэтиламин и триэтиламин. Неограничивающие примеры неорганических оснований могут включать карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат цезия или карбонат кальция. Также реакция может быть осуществлена в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, бутанол, тетрагидрофуран, ацетон, толуол, диметилформамид, диметилформсульфоксид, хлороформ, диоксан, ацетонитрил, диэтиловый эфир или дихлорметан, при температуре от 20°C до 150°C в течение от 10 минут до 24 часов.
Стадия 2 представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1-C, в присутствии кислоты. Неограничивающие примеры кислоты могут включать хлористоводородную кислоту, бромноватую кислоту, фтористоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту или тому подобное. Предпочтительно, в качестве реакционного растворителя может использоваться или не использоваться полярный органический растворитель. Предпочтительно, когда используется полярный органический растворитель, то можно использовать дихлорметан, хлороформ, толуол, диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран или тому подобное, и реакция может быть осуществлена при температуре от 20°С до 100°С в течение от 10 минут до 6 часов.
В качестве другого примера, соединение, представленное химической формулой 1-1, может быть получено, как показано на следующей схеме реакции 2:
[Схема реакции 2]
Figure 00000008
(на схеме реакции 2, n, L, R2 и A имеют значения, указанные выше, и R' и Rʺ, каждый, независимо, означают защитную группу. Защитная группа может представлять собой трет-бутилдиметилсилил или трет-бутилоксикарбонил.)
Стадия 1' представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 2-C, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 2-A, с соединением, представленным химической формулой 2-B, в присутствии основания. В качестве основания могут быть использованы обычные неорганические основания и органические основания. Неограничивающие примеры органических оснований могут включать диизопропилэтиламин и триэтиламин. Неограничивающие примеры неорганических оснований могут включать карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат цезия или карбонат кальция. Также реакция может быть осуществлена в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, бутанол, тетрагидрофуран, ацетон, толуол, диметилформамид, диметилформсульфоксид, хлороформ, диоксан, ацетонитрил диэтиловый эфир или дихлорметан, при температуре от 20°C до 150°C в течение от 10 минут до 24 часов.
Стадия 2' представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 2-D, путем взаимодействия аминогруппы и нитрогруппы соединения, представленного химической формулой 2-C, с образованием кольца. Вышеуказанную стадию выполняют в основном в два этапа. Сначала соединение, представленное химической формулой 2-C, подвергают взаимодействию с водородом в присутствии никеля Ренея, а затем подвергают взаимодействию с триметилортоформиатом. Первую реакцию проводят в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, бутанол, тетрагидрофуран, ацетон, толуол, диметилформамид, диметилформсульфоксид, хлороформ, диоксан, ацетонитрил диэтиловый эфир или дихлорметан при температуре от 20°С до 150°С в течение от 10 минут до 24 часов. Последнюю реакцию предпочтительно проводят в присутствии пара-толуолсульфоновой кислоты, и реакция может быть осуществлена в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, бутанол, тетрагидрофуран, ацетон, толуол, диметилформамид, диметилформсульфоксид, хлороформ, диоксан, ацетонитрил диэтиловый эфир или дихлорметан при температуре от 20°С до 150°С в течение от 10 минут до 24 часов.
Стадия 3' представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-1, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 2-D, в присутствии кислоты. Конкретные условия реакции на стадии 3' могут применяться аналогично условиям реакции на стадии 2 схемы реакции 1, описанной выше.
Кроме того, в качестве примера, среди соединений химической формулы 2-A, показанных на схеме реакции 2, соединение, где L представляет собой этилен, а R2 представляет собой водород (соединение, представленное следующей химической формулой 3), может быть получено способом, как показано на следующей схеме реакции 3:
[Схема реакции 3]
Figure 00000009
(на схеме реакции 3, n имеет значения, указанные выше, и R' и Rʺ, каждый, независимо, означают защитную группу. Защитная группа может представлять собой трет-бутилдиметилсилил, или трет-бутилоксикарбонил.)
Стадия 1ʺ представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 3-B, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 3-A, с (карбэтоксиметилен)трифенилфосфораном. Предпочтительно, соединение, представленное химической формулой 3-A, сначала подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом, а затем подвергают взаимодействию с трифенилфосфораном. Первую реакцию предпочтительно проводят в присутствии метиленхлорида, N,N-диметилсульфоксида и триэтиламина. Первую реакцию также можно проводить при температуре от -78°С до 20°С в течение от 10 минут до 12 часов. Кроме того, в реакции с трифенилфосфораном в качестве растворителя можно использовать дихлорметан, и реакция может быть осуществлена при температуре от 20°C до 150°C в течение от 10 минут до 24 часов.
Стадия 2ʺ представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 3-C, путем гидрирования соединения, представленного химической формулой 3-B. Предпочтительно, реакцию проводят в присутствии водорода и катализатора гидрирования (например, гидроксида палладия). Кроме того, тетрагидрофуран можно использовать в качестве растворителя для реакции. Кроме того, реакция может быть осуществлена при температуре от 20°C до 150°C в течение от 10 минут до 24 часов.
Стадия 3ʺ представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 3-D, путем гидролиза соединения, представленного химической формулой 3-C. Предпочтительно, реакция может быть осуществлена в основных условиях, а гидроксид натрия может быть использован в качестве основания. Кроме того, вода или метанол могут быть использованы в качестве растворителя для реакции. Кроме того, реакция может быть осуществлена при температуре от 20°C до 150°C в течение от 10 минут до 24 часов.
Стадия 4ʺ представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 3-E, подвергая соединение, представленное химической формулой 3-D, реакции восстановления карбонильной группы. Предпочтительно, реакция может быть осуществлена в присутствии литийалюминийгидрида. Кроме того, тетрагидрофуран можно использовать в качестве растворителя для реакции. Кроме того, реакция может быть осуществлена при температуре от -78°C до 20°C в течение от 10 минут до 12 часов.
Стадия 5ʺ представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 3-F, путем бромирования соединения, представленного химической формулой 3-F. Предпочтительно, реакция может быть осуществлена в присутствии трифенилфосфина и тетрабромметана. Кроме того, метиленхлорид можно использовать в качестве растворителя для реакции. Кроме того, реакция может быть осуществлена при температуре от 20°C до 150°C в течение от 10 минут до 24 часов.
Стадия 6ʺ представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 3-G, подвергая соединение, представленное химической формулой 3-F, азидной реакции. Предпочтительно, реакция может быть осуществлена в присутствии азида натрия. Кроме того, N,N-диметилформамид можно использовать в качестве растворителя для реакции. Кроме того, реакция может быть осуществлена при температуре от 20°C до 150°C в течение от 10 минут до 24 часов.
Стадия 7ʺ представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 3, путем аминирования соединения, представленного химической формулой 3-G. Предпочтительно, реакция может быть осуществлена в присутствии трифенилфосфина. Кроме того, тетрагидрофуран можно использовать в качестве растворителя для реакции. Кроме того, реакция может быть осуществлена при температуре от 20°C до 150°C в течение от 10 минут до 24 часов.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью PRS (пролил-тРНК-синтетаза), содержащей соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединение, представленное химической формулой 1, в соответствии с настоящим изобретением может ингибировать ферментативную активность PRS и поэтому может быть использовано для профилактики или лечения заболеваний, вызванных аномалиями в активности PRS (пролил-тРНК-синтетаза). Примеры заболеваний, вызванных аномалиями в активности PRS (пролил-тРНК-синтетаза), могут включать рак, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание и фиброз.
Как показано в примерах, которые будут описаны далее, соединение, представленное химической формулой 1, в соответствии с настоящим изобретением может значительно ингибировать ферментативную активность PRS и также ингибировать рост раковых клеток. Таким образом, это соединение может эффективно использоваться для профилактики или лечения заболеваний.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть изготовлена для перорального или парентерального введения в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Эти составы могут содержать в дополнение к активному ингредиенту добавки, такие как фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель. Подходящие носители могут включать, например, физиологический раствор, полиэтиленгликоль, этанол, растительное масло и изопропилмиристат, и разбавитель может включать, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин, но ими не ограничивается. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть растворены в маслах, пропиленгликоле или других растворителях, которые обычно используются для получения инъекционных растворов. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в виде мазей или кремов для местного применения.
Предпочтительная доза соединения, представленного химической формулой 1, в соответствии с настоящим изобретением может варьироваться в зависимости от состояния и массы пациента, тяжести заболевания, типа лекарственного средства и пути и продолжительности введения, но она может быть соответствующим образом подобрана специалистами в данной области техники. Однако для достижения желаемых эффектов соединение, представленное химической формулой 1 согласно настоящему изобретению, можно вводить ежедневно в дозе от 0,0001 до 100 мг/кг (массы тела) и, предпочтительно, 0,001-100 мг/кг (массы тела). Введение может проводиться один раз в день или в разделенных дозах каждый день пероральным или парентеральным путем.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,001 до 99% масс., предпочтительно, 0,01-60% масс.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, таким как крыса, мышь, домашнее животное, человек или тому подобное, различными путями. Введение может быть осуществлено всеми возможными способами, например, пероральным, ректальным, внутривенным, внутримышечным, подкожным, внутриматочным или интрацеребровентрикулярным введением.
Положительные эффекты
Соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, может ингибировать ферментативную активность PRS и, таким образом, может эффективно использоваться для профилактики или лечения заболеваний, вызванных аномалией в активности PRS (пролил-тРНК-синтетазы), например, раковых заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и фиброза.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее настоящее изобретение описано более подробно с помощью примеров. Однако эти примеры приведены только для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения этими примерами.
Пример 1: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000010
Стадия 1-1: Получение трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(E)-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
Метиленхлорид (47 мл, 0,12 М) и оксалилхлорид (1,0 мл, 11,6 ммоль) добавляли в колбу, заполненную азотом, и реакционный раствор охлаждали до -78°C. Затем при той же температуре добавляли N,N-диметилсульфоксид (1,7 мл, 23,2 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. Затем, трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (2,0 г, 5,8 ммоль) растворяли в небольшом количестве метиленхлорида и медленно добавляли. После перемешивания при той же температуре в течение 1 часа, добавляли триэтиламин (3,3 мл, 23,2 ммоль) и температуру реакционного раствора повышали до комнатной температуры с -78°C. Когда реакция завершилась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем растворяли в метиленхлориде (47 мл, 0,12 M). (Карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (4,0 г, 11,6 ммоль) добавляли при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 часов. Когда реакция завершилась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 89% выход за две стадии).
Стадия 1-2: Получение трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-этокси-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата
Трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(E)-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (3,2 г, 7,7 ммоль), полученный на стадии 1-1, растворяли в тетрагидрофуране (50 мл, 0,15 M), и затем к нему добавляли гидроксид палладия (104 мг, 0,77 ммоль). После подсоединения баллона с водородом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Когда реакция завершалась, реакционный раствор фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Последующие реакции проводили без процедуры очистки.
Стадия 1-3: Получение 3-((2R,3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-2-ил)пропеновой кислоты
Трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-этокси-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат (3,0 г, 7,2 ммоль), полученный на стадии 1-2, растворяли в метаноле (20 мл, 0,36 M), и затем к этому добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Когда реакция завершалась, реакционный раствор нейтрализовали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты, подкисляли и затем разбавляли этилацетатом, и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Последующие реакции проводили без процедуры очистки.
Стадия 1-4: Получение трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилата
3-((2R,3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-2-ил)пропеновую кислоту (1,6 г, 4,0 ммоль), полученную на стадии 1-1, растворяли в тетрагидрофуране (50 мл, 0,08 M), и реакционный раствор охлаждали до 0°C. Затем к нему медленно добавляли раствор литийалюминийгидрида (1,6 мл, 4,0 ммоль) и проводили реакцию при той же температуре в течение 30 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли небольшое количество воды для завершения реакции, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, выход: 85%).
Стадия 1-5: Получение трет-бутил (2R,3S)-2-(3-бромпропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
Трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилат (5,1 г, 13,8 ммоль), полученный на стадии 1-4, добавляли к метиленхлориду (100 мл, 0,14 M). Реакционный раствор охлаждали до 0°C, и затем трифенилфосфин (4,3 г, 16,5 ммоль) и тетрабромметан (5,5 г, 16,5 ммоль) последовательно добавляли при той же температуре с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Когда реакция завершилась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении, и очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан: этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,6 г, выход: 76%).
Стадия 1-6: Получение трет-бутил (2R,3S)-2-(3-азидопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
Трет-бутил (2R,3S)-2-(3-бромпропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (7,4 г, 17,0 ммоль), полученный на стадии 1-5, растворяли в N,N-диметилформамиде (25 мл, 0,67 M). Затем, добавляли к этому азид натрия (3,3 г, 17,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Когда реакция завершилась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении, и очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат=7:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,8 г, выход 85%).
Стадия 1-7: Получение трет-бутил (2R,3S)-2-(3-аминопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
Трет-бутил (2R,3S)-2-(3-азидопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (5,5 г, 13,8 ммоль), полученный на стадии 1-6, растворяли в тетрагидрофуране (24 мл, 0,57 M), и затем добавляли к этому трифенилфосфин (4,3 г, 16,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к смеси добавляли воду (24 мл, 0,57 M) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Когда реакция была завершена, полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении, и очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан:метанол=10:1+триэтиламин 2%) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, выход: 78%).
Стадия 1-8: Получение трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-((4-хлор-2-нитрофенил)амино)пропил)пиперидин--1-карбоксилата
Трет-бутил (2R,3S)-2-(3-аминопропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (1,0 г, 2,7 ммоль), полученный на стадии 1-7, растворяли в N,N-диметилформамиде (25 мл, 0,67 M). Затем добавляли 4-хлор-2-фтор-1-нитробензол (518 мг, 3,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,93 мл, 5,4 ммоль), и смесь нагревали и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Когда реакция была завершена, полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход: 87%).
Стадия 1-9: Получение трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-l-карбоксилата
Трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-((4-хлор-2-нитрофенил)амино)пропил)пиперидин-1-карбоксилат (2,6 мг, 4,9 ммоль), полученный на стадии 1-8, растворяли в метаноле (25 мл, 0,2 M), и затем к нему добавляли подходящее количество никеля Ренея. После подсоединения баллона с водородом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Когда реакция завершалась, реакционный раствор фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Последующие реакции проводили без процедуры очистки. Концентрированное соединение растворяли в толуоле (30 мл, 0,16 M), и затем к этому добавляли триметил ортоформиат (1,6 мл, 14,6 ммоль) и паратолуолсульфокислоту (168 мг, 0,98 ммоль), затем нагревали и перемешивали при 50°С в течение 6 часов. Когда реакция завершилась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, выход: 74%).
Стадия 1-10: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-l-карбоксилат (1,8 г, 3,6 ммоль), полученный на стадии 1-9, растворяли в небольшом количестве тетрагидрофурана. Затем к этому добавляли 4н раствор хлороводорода в диоксане (30 мл, 0,12 M), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Когда реакция завершалась, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, растворяли путем добавления небольшого количества метанола, и затем кристаллизовали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, выход: 81%).
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,56 (с, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 4,58 (т, 2H), 3,58 (м, 2H), 2,99 (м, 2H), 2,21 (м, 2H), 2,07 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,58 (м, 1H)
Пример 2: Получение (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000011
Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 93%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1-бром-3-фтор-2-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 9,63 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,59 (т, 1H), 4,61 (т, 2H), 3,56 (м, 2H), 3,46 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 2,95 (м, 2H), 2,20 (м, 2H), 2,03 (м, 2H), 1,98 (м, 1H), 1,78 (м, 2H), 1,53 (м, 1H)
Пример 3: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000012
Указанное в заголовке соединение (13 мг, выход: 91%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 4-бром-1-фтор-2-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,53 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 4,63 (т, 2H), 3,74 (т, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,58 (м, 2H), 2,97 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,14 (м, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,78 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 4: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000013
Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 90%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 4-бром-2-фтор-1-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 9,51 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,81 (м, 2H), 4,59(т, 2H), 3,58 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,20 (м, 2H), 2,12 (м, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,79 (м, 2H), 1,59 (м, 1H)
Пример 5: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000014
Указанное в заголовке соединение (14 мг, выход: 93%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1-бром-2-фтор-3-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 9,59 (с, 1H), 7,89 (дд, 2H), 7,56 (т, 1H), 3,59 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,13 (м, 2H), 2,04 (м, 1H), 1,79 (м, 2H), 1,56 (м, 1H)
Пример 6: Получение (2R,3S)-2-(3-(4-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000015
Указанное в заголовке соединение (13 мг, выход: 92%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1,3-дифтор-2-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,52 (с, 1H), 7,82(д, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,44 (м, 1H), 4,61(т, 2H), 3,66 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,24 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,54 (м, 1H)
Пример 7: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000016
Указанное в заголовке соединение (11 мг, выход: 90%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1,4-дифтор-2-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензол на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,56 (с, 1H), 8,07 (м, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,50(т, 1H), 4,63 (м, 2H), 3,58 (м, 1H), 3,00 (м, 2H), 2,24 (м, 2H), 2,12 (м, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,74 (м, 2H), 1,54 (м, 1H)
Пример 8: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000017
Указанное в заголовке соединение (12 мг, выход: 91%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 2,4-дифтор-1-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,56 (с, 1H), 7,89 (м, 2H), 7,48(т, 1H), 4,59 (м, 2H), 3,57 (м, 1H), 3,03 (м, 2H), 2,29 (м, 2H), 2,11 (м, 2H), 2,03 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 1,54 (м, 1H)
Пример 9: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000018
Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 90%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1,2-дифтор-3-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,57 (с, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,46 (м, 1H), 4,69(т, 2H), 3,58 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,15 (м, 2H), 2,03 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,54 (м, 1H)
Пример 10: Получение (2R,3S)-2-(3-(4-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000019
Указанное в заголовке соединение (11 мг, выход: 91%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1-хлор-3-фтор-2-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,55 (с, 1H), 7,96(д, 1H), 7,67(д, 1H), 7,63 (м, 1H), 4,61(т, 2H), 3,60 (м, 1H), 3,34 (м, 1H), 3,00 (м, 2H), 2,28 (м, 2H), 2,14 (м, 2H), 2,03 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,54 (м, 1H)
Пример 11: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000020
Указанное в заголовке соединение (8 мг, выход: 87%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 4-хлор-1-фтор-2-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,55 (с, 1H), 8,03(д, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,69(д, 1H), 4,61 (м, 2H), 3,58 (м, 1H), 3,01 (м, 2H), 2,29 (м, 2H), 2,09 (м, 2H), 2,00 (м, 1H), 1,74 (м, 2H), 1,52 (м, 1H)
Пример 12: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000021
Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 90%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1-хлор-2-фтор-3-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,59 (с, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,00 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,16 (м, 2H), 2,03 (м, 1H), 1,83 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 13: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000022
Указанное в заголовке соединение (14 мг, выход: 85%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 2-фтор-4-метил-1-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,42 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,73(д, 1H), 7,52(д, 1H), 4,59 (м, 2H), 3,57 (м, 1H), 2,95 (м, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,24 (м, 2H), 2,11 (м, 2H), 2,01 (м, 1H), 1,74 (м, 2H), 1,54 (м, 1H)
Пример 14: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000023
Указанное в заголовке соединение (12 мг, выход: 82%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1-фтор-4-метил-2-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,41 (с, 1H), 7,89(д, 1H), 7,65(д, 1H), 7,52 (м, 1H), 4,56 (м, 2H), 3,36 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,24 (м, 2H), 2,07 (м 3H), 1,95 (м, 2H), 1,72 (м, 1H)
Пример 15: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000024
Указанное в заголовке соединение (17 мг, выход: 92%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 2-фтор-1-нитро-4-(трифторметил)бензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,62 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 4,67 (м, 2H), 3,62 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,22 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 2,01 (м, 1H), 1,71 (м, 2H), 1,54 (м, 1H)
Пример 16: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000025
Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 89%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 2-фтор-1-нитро-3-(трифторметил)бензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,32 (м, 1H), 8,35 (м, 2H), 7,97 (м, 1H), 5,02 (м, 1H), 4,89 (м, 1H), 3,77 (м, 1H), 3,59 (м, 2H), 3,01 (м, 2H), 2,39 (м, 4H), 1,78 (м, 3H)
Пример 17: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-(трифторметокси)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000026
Указанное в заголовке соединение (14 мг, выход: 87%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 2-фтор-1-нитро-3-(трифторметокси)бензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,68 (с, 1H), 7,87-7,64 (м, 3H), 4,81 (м, 3H), 3,59 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 2,24 (м, 2H), 2,08 (м, 3H), 1,77 (м, 2H), 1,56 (м, 1H)
Пример 18: Получение (2R,3S)-2-(3-(4-(пирролидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000027
Стадия 18-1: Получение трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход: 73%) получали таким же способом, как на стадиях 1-1-1-9 примера 1.
Стадия 18-2: Получение трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(4-(пирролидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-1-карбоксилата
(2R,3S)-2-(3-(4-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,2 ммоль), полученный на стадии 18-1, растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл, 0,09 M). К этому добавляли пирролидин (14 мг, 0,2 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) (25 мг, 0,04 ммоль), палладия ацетат(II) (5 мг, 0,02 ммоль) и карбонат цезия (130 мг, 0,4 ммоль) и и затем перемешивали в микроволновой печи при 100°С в течение 30 минут. Когда реакция завершалась, смесь фильтровали через целит, разбавляли этилацетатом, и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, выход: 45%).
Стадия 18-3: Получение (2R,3S)-2-(3-(4-(пирролидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 90%) получали таким же способом, как на стадии 1-9 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,32 (с, 1H), 7,45(т, 1H), 7,17(д, 1H), 6,76(д, 1H), 4,52(т, 2H), 3,64 (м, 3H), 3,57 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 2,92 (м, 2H), 2,27 (м, 1H), 2,18 (м, 4H), 2,11 (м, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,72 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 19: Получение (2R,3S)-2-(3-(4-(пиперидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000028
Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 96%) получали таким же способом, как в примере 18, за исключением того, что пиперидин использовали вместо пирролидина на стадии 18-2 примера 18.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,05 (с, 1H), 7,69(д, 1H), 7,53(т, 1H), 7,35(д, 1H), 4,52(т, 2H), 3,50 (м, 5H), 3,34 (м, 1H), 3,26 (м, 1H), 2,95 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,09 (м, 2H), 2,02 (м, 4H), 1,75 (м, 4H), 1,53 (м, 1H)
Пример 20: Получение (2R,3S)-2-(3-(4-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000029
Стадия 20-1: трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход: 73%) получали таким же способом, как на стадиях 1-1-1-9 примера 1.
Стадия 20-2: трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(4-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-1-карбоксилат
Трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,2 ммоль), полученный на стадии 20-1, растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл, 0,09 M). К этому добавляли (3-фторфенил)бороновую кислоту (22 мг, 0,2 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (23 мг, 0,04 ммоль), и 2н карбонат натрия (0,3 мл, 0,76 ммоль), и перемешивали в микроволновой печи при 130°С в течение 45 минут. Когда реакция завершалась, смесь фильтровали через целит, разбавляли этилацетатом, и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, выход: 45%).
Стадия 20-3: Получение (2R,3S)-2-(3-(4-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход: 91%) получали таким же способом, как на стадии 1-9 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,57 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,77 (т, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,29 (т, 1H), 4,66 (т, 2H), 3,57 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,14 (м, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 21: Получение (2R,3S)-2-(3-(4-(3-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000030
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 89%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что (3-хлорфенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,63 (с, 1H), 8,07(д, 1H), 7,79(т, 1H), 7,71 (м, 2H), 7,58 (м, 3H), 4,67(т, 2H), 3,60 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,28 (м, 2H) 2,10 (м, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,85 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 22: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000031
Указанное в заголовке соединение (7 мг, выход: 26%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(5-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,56 (с, 1H), 8,11 (м, 2H), 7,98 (м, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,20 (м, 1H), 7,16 (м,1H), 4,67 (м, 2H), 3,61 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,12 (м, 2H), 1,98 (м, 1H), 1,78 (м, 2H), 1,59 (м, 1H)
Пример 23: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-(2-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000032
Указанное в заголовке соединение (13 мг, выход: 34%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(6-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (2-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,98 (с, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 4,58 (м, 2H), 3,55 (м, 1H), 2,94 (м, 2H), 2,19 (м, 2H), 2,06 (м, 2H), 2,00 (м, 1H), 1,70 (м, 2H), 1,53 (м, 1H)
Пример 24: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000033
Указанное в заголовке соединение (11 мг, выход: 30%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(6-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,27 (с, 1H), 8,18 (м, 1H), 7,91 (м, 2H), 7,58 (м, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,17(т, 1H), 4,65 (м, 2H), 3,57 (м, 1H), 2,96 (м, 2H), 2,23 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 2,00 (м, 1H), 1,73 (м, 2H), 1,57 (м, 1H)
Пример 25: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000034
Указанное в заголовке соединение (8 мг, выход: 28%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(6-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (4-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,97 (с, 1H), 7,83-7,74 (м, 4H), 7,23 (м, 2H), 4,55 (м, 2H), 3,54 (м, 1H), 2,94 (м, 2H), 2,20 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 2,00 (м, 1H), 1,69 (м, 2H), 1,53 (м, 1H)
Пример 26: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-(2-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000035
Указанное в заголовке соединение (11 мг, выход: 30%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (2-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,50 (с, 1H), 7,94(д, 1H), 7,75 (т, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,38 (т, 1H), 4,27 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 3,42 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 2,90 (м, 1H), 2,73 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,77-1,62 (м, 3H), 1,47 (м, 2H), 1,27 (м, 1H)
Пример 27: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000036
Указанное в заголовке соединение (7 мг, выход: 28%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,49 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,72 (т, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,50(д, 1H), 7,36 (м, 3H), 4,17 (м, 2H), 3,37 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 2,90 (м, 1H), 2,73 (м, 1H), 1,96 (м, 2H), 1,67 (м, 3H), 1,50 (м, 2H), 1,32 (м, 1H)
Пример 28: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000037
Указанное в заголовке соединение (13 мг, выход: 32%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (4-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,48 (с, 1H), 7,89(д, 1H), 7,68(т, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,50(д, 1H), 7,33(т, 2H), 4,14 (м, 2H), 3,42 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 2,90 (м, 1H), 2,72 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,72 (м, 3H), 1,50 (м, 2H), 1,31 (м, 1H)
Пример 29: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-(1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000038
Указанное в заголовке соединение (7 мг, выход: 19%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(6-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,53 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,07 (м, 1H), 7,70 (м, 2H), 7,58 (м, 1H), 4,63 (м, 2H), 3,60 (м, 1H), 3,00 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,14 (м, 2H), 2,05 (м, 1H), 1,78 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 30: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-(1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000039
Указанное в заголовке соединение (6 мг, выход: 15%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(6-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,52 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,03(д, 1H), 7,87(д, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,58 (м, 1H), 4,66 (м, 2H), 3,60 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,31 (м, 2H), 2,14 (м, 2H), 2,00 (м, 1H), 1,77 (м, 2H), 1,54 (м, 1H)
Пример 31: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-(1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000040
Указанное в заголовке соединение (5 мг, выход: 12%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,55 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,69 (т, 1H), 7,51 (д, 1H), 4,35 (м, 2H), 3,50 (м, 2H), 3,21 (м, 1H), 2,97 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 2,01 (м, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,55 (м, 1H), 1,45 (м, 1H)
Пример 32: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000041
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 83%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1-хлор-2,5-дифтор-4-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,55 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 4,58 (тд, 2H), 3,59 (м, 2H), 2,98 (м, 2H), 2,23 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,98 (м, 1H), 1,77 (м, 2H), 1,76 (м, 1H)
Пример 33: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-бром-5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000042
Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 81%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1-бром-2,5-дифтор-4-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,55 (с, 1H), 8,46 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 4,59 (т, 2H), 3,59 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,22 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 1,56 (м, 1H)
Пример 34: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-6-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000043
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход: 80%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1-хлор-2,4-дифтор-5-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,55 (с, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 4,58 (т, 2H), 3,60 (м, 2H), 2,98 (м, 2H), 2,21 (м, 2H), 2,09 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 1,56 (м, 1H)
Пример 35: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-бром-6-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000044
Указанное в заголовке соединение (22 мг, выход: 83%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1-бром-2,4-дифтор-5-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,58 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 4,58 (т, 2H), 3,59 (м, 2H), 2,98 (м, 2H), 2,22 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,96 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 1,56 (м, 1H)
Пример 36: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000045
Указанное в заголовке соединение (22 мг, выход: 83%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1-бром-2-хлор-5-фтор-4-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,54 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 4,58 (т, 2H), 3,66 (м, 2H), 2,98 (м, 2H), 2,23 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 1,56 (м, 1H)
Пример 37: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000046
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 81%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1-хлор-5-фтор-2-метокси-4-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,44 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 4,56 (т, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,58 (т, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,21 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 1,54 (м, 1H)
Пример 38: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-фтор-5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000047
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 81%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1,5-дифтор-2-метокси-4-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,45 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 4,55 (т, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,58 (м, 2H), 2,99 (м, 2H), 2,22 (м, 2H), 2,06 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,77 (м, 2H)
Пример 39: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-фтор-6-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000048
Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 79%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1,4-дифтор-2-метил-5-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,49 (с, 1H), 7,96 (д, 2H), 7,58 (д, 1H), 4,59 (т, 2H), 3,59 (м, 1H), 3,00 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,22 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,77 (м, 2H), 1,56 (м, 1H)
Пример 40: Получение (2R,3S)-2-(3-(4,5-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000049
Указанное в заголовке соединение (26 мг, выход: 81%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1,2-дихлор-4-фтор-3-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,67 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 4,62 (м, 2H), 3,60 (м, 1H), 3,28 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,99 (м, 1H), 1,78 (м, 2H), 1,54 (м, 1H)
Пример 41: Получение (2S,3S)-2-(3-(4,5-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000050
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход: 85%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что трет-бутил (2S,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилата на стадии 1-5 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,58(д, 1H), 7,97(д, 1H), 7,81(д, 1H), 4,59 (м, 2H), 4,02 (с, 1H), 3,27 (с, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,00(т, 1H), 2,18-2,05 (м, 3H), 1,94 (м, 1H), 1,87 (м, 1H), 1,72-1,67 (м, 3H)
Пример 42: Получение (2S,3R)-2-(3-(4,5-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000051
Указанное в заголовке соединение (33 мг, выход: 84%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что трет-бутил (2S,3R)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилата на стадии 1-5 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,64 (д, 1H), 8,00 (дд, 1H), 7,82 (д, 1H), 4,61 (м, 2H), 3,59 (м, 1H), 3,27 (с, 1H), 3,02-2,93 (м, 2H), 2,29-2,18 (м, 2H), 2,07 (м, 2H), 1,99 (м, 1H), 1,58 (м, 2H), 1,51 (м, 1H)
Пример 43: Получение (2R,3R)-2-(3-(4,5-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000052
Указанное в заголовке соединение (23 мг, выход: 85%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что трет-бутил (2R,3R)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилаат на стадии 1-5 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,66 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 4,60 (т, 2H), 4,01 (с, 1H), 3,27 (с, 1H), 3,20 (т, 1H), 3,00 (т, 1H), 2,20-2,05 (м, 3H), 1,94 (м, 1H), 1,88 (м, 1H), 1,73-1,66 (м, 3H)
Пример 44: Получение (2R,3S)-2-(3-(4-хлор-5-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000053
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 80%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 2-хлор-4-фтор-1-метил-3-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,61 (с, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 4,60 (т, 2H), 3,58 (м, 2H), 2,97 (м, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,23 (м, 2H), 2,06 (м, 2H), 1,96 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 1,54 (м, 1H)
Пример 45: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000054
Стадия 45-1: Получение трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
Трет-бутил (2R,3S)-2-(3-бромпропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (40 мг, 0,09 ммоль), полученный на стадии 1-5 примера 1, растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл, 0,05 M). Затем к этому добавляли карбонат калия (25 мг, 0,18 ммоль) и 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол (18 мг, 0,09 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Когда реакция завершилась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, выход: 85%).
Стадия 45-2: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (43 мг, 0,08 ммоль), полученный на стадии 45-1, растворяли в небольшом количестве тетрагидрофурана. Затем, добавляли 4н раствор хлористого водорода в диоксане (2,0 мл, 0,04 M), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Когда реакция завершалась, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, растворяли путем добавления небольшого количества метанола, и затем кристаллизовали с помощью диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, выход: 85%).
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,19 (с, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,76 (с, 1H), 4,47 (м, 2H), 3,38 (м, 1H), 3,09 (д, 1H), 2,81 (м, 2H), 2,65 (с, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,10 (м, 1H), 1,88 (м, 2H), 1,75 (м, 1H), 1,72 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 1,37 (м, 1H)
Пример 46: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000055
Указанное в заголовке соединение (30 мг, выход: 80%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,53 (с, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 4,58 (т, 2H), 3,58 (м, 1H), 3,28 (м, 1H), 2,96 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,22 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 2,00 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 47: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-бром-4-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000056
Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 40%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5-бром-4-фтор-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,47 (с, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,79 (д, 1H), 4,60 (м, 2H), 3,59 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 2,20 (м, 2H), 2,07 (м, 2H), 1,98 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 1H)
Пример 48: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-бром-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000057
Указанное в заголовке соединение (11 мг, выход: 43%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 6-бром-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,53 (с, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,64 (д, 1H), 4,67 (м, 2H), 3,59 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,23 (м, 2H), 2,09 (м, 2H), 1,98 (м, 1H), 1,77 (м, 2H), 1,54 (м, 1H)
Пример 49: Получение (2R,3S)-2-(3-(4,5-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000058
Указанное в заголовке соединение (9 мг, выход: 39%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 4,5-дифтор-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8,58 (с, 1H), 7,58 (дд, 1H), 7,40 (дд, 1H), 4,33 (м, 2H), 3,38 (м, 1H), 3,09 (д, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,96 (м, 1H), 1,87 (м, 2H), 1,77 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,54 (м, 1H), 1,36 (м, 1H)
Пример 50: Получение (2R,3S)-2-(3-(6,7-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000059
Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 41%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 6,7-дифтор-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8,94 (с, 1H), 7,59 (дд, 1H), 7,44 (дд, 1H), 4,44 (м, 2H), 3,41 (м, 1H), 3,09 (д, 1H), 2,78 (м, 2H), 2,13 (м, 1H), 2,03 (м, 1H), 1,89 (м, 2H), 1,76 (д, 1H), 1,66 (м, 1H), 1,57 (м, 1H), 1,35 (м, 1H)
Пример 51: Получение (2R,3S)-2-(3-(4,5-диметил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000060
Указанное в заголовке соединение (30 мг, выход: 86%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 4,5-диметил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,48 (с, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 4,57 (т, 2H), 3,58 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,56 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 2,23 (м, 2H), 2,06 (м, 2H), 1,98 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 52: Получение (2R,3S)-2-(3-(5,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000061
Указанное в заголовке соединение (32 мг, выход: 84%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,58 (с, 1H), 8,17 (дд, 1H), 7,88 (дд, 1H), 4,59 (т, 2H), 3,59 (м, 1H), 3,28 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 2,23 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,77 (м, 2H), 1,56 (м, 1H)
Пример 53: Получение (2R,3S)-2-(3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000062
Указанное в заголовке соединение (37 мг, выход: 85%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,10 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 4,39 (м, 2H), 3,41 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,80 (м, 2H), 2,11 (м, 1H), 2,01 (м, 1H), 1,90 (м, 2H), 1,77 (м, 1H), 1,67 (м, 1H), 1,57 (м, 1H), 1,35 (м, 1H)
Пример 54: Получение (2R,3S)-2-(3-(5,6-дибром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000063
Указанное в заголовке соединение (31 мг, выход: 80%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5,6-дибром-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8,93 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,17 (2, 1H), 4,37 (м, 2H), 3,40 (м, 1H), 3,10(д, 1H), 2,79 (м, 2H), 2,07 (м, 1H), 1,99 (м, 1H), 1,89 (м, 2H), 1,77 (д, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,53 (м, 1H), 1,35 (м, 1H)
Пример 55: Получение (2R,3S)-2-(3-(5,6-диметил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000064
Указанное в заголовке соединение (36 мг, выход: 85%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5,6-диметил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,38 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 4,59 (м, 2H), 3,59 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 2,51 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 2,24 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,77 (м, 2H), 1,56 (м, 1H)
Пример 56: Получение (2R,3S)-2-(3-(6,7-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000065
Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 30%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 6,7-дихлор-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,43 (с, 1H), 7,80 (с, 2H), 4,83 (м, 2H), 3,58 (т, 1H), 3,28 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 2,21 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 2,09 (м, 1H), 1,77 (м, 2H), 1,76 (м, 1H)
Пример 57: Получение (2R,3S)-2-(3-(4,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000066
Указанное в заголовке соединение (26 мг, выход: 92%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 4,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,56 (с, 1H), 7,76(д, 1H), 7,39(т, 1H), 4,57 (м, 2H), 3,62 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 2,68 (м, 1H), 2,28 (м, 2H), 2,12 (м, 2H), 2,05 (м, 1H), 1,80 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 58: Получение (2R,3S)-2-(3-(5,7-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000067
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 90%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 4,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,60(д, 1H), 7,51(д, 1H), 7,42(т, 1H), 4,66 (м, 2H), 3,58 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,12 (м, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,74 (м, 2H), 1,54 (м, 1H)
Пример 59: Получение (2R,3S)-2-(3-(4-хлор-5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000068
Указанное в заголовке соединение (23 мг, выход: 91%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 4-хлор-5-метокси-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,55 (с, 1H), 7,97(д, 1H), 7,52(д, 1H), 4,59(т, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,57 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 2,31 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,79 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 60: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000069
Указанное в заголовке соединение (22 мг, выход: 90%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 4-хлор-5-метокси-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,48 (с, 1H), 7,79(д, 1H), 7,52(д, 1H), 4,82 (м, 2H), 4,03 (с, 3H), 3,62 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,14 (м, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,80 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 61: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000070
Указанное в заголовке соединение (24 мг, выход: 91%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 6-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,59 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 4,58 (м, 2H), 3,59 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,20 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 2,01 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 62: Получение (2R,3S)-2-(3-(4-хлор-5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000071
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход: 89%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 4-хлор-5-фтор-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,54 (с, 1H), 7,95(д, 1H), 7,50(д, 1H), 4,58(т, 2H), 3,56 (м, 1H), 3,42 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 2,00 (м, 1H), 1,72 (м, 2H), 1,52 (м, 1H)
Пример 63: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000072
Указанное в заголовке соединение (26 мг, выход: 93%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 6-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,58 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 4,57 (м, 2H), 3,60 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 2,65 (с, 3H), 2,24 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,79 (м, 2H), 1,59 (м, 1H)
Пример 64: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-фтор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000073
Указанное в заголовке соединение (22 мг, выход: 90%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5-фтор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,62 (с, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,46 (т, 1H), 4,61 (м, 2H), 3,58 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,25 (м, 2H), 2,12(м 2H), 2,01 (м, 1H), 1,79 (м, 2H), 1,59 (м, 1H)
Пример 65: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-фтор-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000074
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход: 88%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5-фтор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,50 (с, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,46 (т, 1H), 4,76 (м, 2H), 3,61 (м, 1H), 3,00 (м, 2H), 2,77 (с, 3H), 2,25 (м, 2H), 2,13 (м, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,79 (м, 2H), 1,57 (м, 1H)
Пример 66: Получение (2R,3S)-2-(3-(4-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000075
Указанное в заголовке соединение (27 мг, выход: 95%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 4-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,65 (с, 1H), 8,13 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 4,64 (м, 2H), 3,61 (м, 2H), 2,98 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 1,98 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 1,56 (м, 1H)
Пример 67: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000076
Указанное в заголовке соединение (23 мг, выход: 91%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 4-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,59 (с, 1H), 8,01(д, 1H), 7,96(д, 1H), 4,91 (м, 2H), 3,61 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,27 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 2,01 (м, 1H), 1,80 (м, 2H), 1,56 (м, 1H)
Пример 68: метил 7-бром-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат дигидрохлорида
Figure 00000077
Указанное в заголовке соединение (22 мг, выход: 89%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что метил 3-бром-4-фтор-5-нитробензоат использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,85 (с, 1H),8,38 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 4,75 (м, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,57 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,25-1,98 (м, 5H), 1,72 (м, 2H), 1,54 (м, 1H)
Пример 69: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000078
Указанное в заголовке соединение (24 мг, выход: 90%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1-бром-5-хлор-2-фтор-3-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,28 (с, 1H), 7,87 (м, 2H), 4,77 (м, 2H), 3,59 (м, 1H), 2,93 (м, 2H), 2,18 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 70: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-бром-7-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000079
Указанное в заголовке соединение (23 мг, выход: 89%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 5-бром-1-хлор-2-фтор-3-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,35 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 4,78 (м, 2H), 3,58 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,21 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,99 (м, 1H), 1,74 (м, 2H), 1,53 (м, 1H)
Пример 71: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000080
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход: 89%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1-бром-2-фтор-3-нитро-5-(трифторметил)бензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,26 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 3,55 (м, 1H), 2,90 (м, 2H), 2,18 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 1,94 (м, 1H), 1,71 (м, 2H), 1,52 (м, 1H)
Пример 72: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-бром-4-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000081
Указанное в заголовке соединение (23 мг, выход: 90%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 6-бром-4-фтор-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,44 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,65(д, 1H), 4,55 (м, 2H), 3,65 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 1,98 (м, 1H), 1,74 (м, 2H), 1,54 (м, 1H)
Пример 73: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-бром-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000082
Указанное в заголовке соединение (24 мг, выход: 92%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 6-бром-4-фтор-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,55 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,69(д, 1H), 4,65 (м, 2H), 3,61 (м, 1H), 2,96 (м, 2H), 2,15 (м, 2H), 2,07 (м, 2H), 1,98 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,53 (м, 1H)
Пример 74: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-4-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000083
Указанное в заголовке соединение (9 мг, выход: 45%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 7-хлор-4-фтор-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,43 (с, 1H), 7,60(дд, 1H), 7,38(т, 1H), 4,82 (м, 2H), 3,54 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,24 (м, 2H), 2,16 (м, 2H), 1,99 (м, 1H), 1,72 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 75: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-бром-4-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000084
Указанное в заголовке соединение (23 мг, выход: 90%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5-бром-4-нитро-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,81 (с, 1H), 7,95(д, 1H), 7,82(д, 1H), 4,51 (м, 2H), 3,53 (м, 1H), 2,92 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 2,04 (м, 3H), 1,68 (м, 2H), 1,57 (м, 1H)
Пример 76: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-бром-7-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000085
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 87%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5-бром-4-нитро-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,51 (с, 1H), 7,84(д, 1H), 7,68(д, 1H), 4,24(т, 1H), 3,52 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,00 (м, 5H), 1,73 (м, 1H), 1,63 (м, 1H), 1,53 (м, 1H)
Пример 77: Получение (2R,3S)-2-(3-(4-хлор-5-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000086
Указанное в заголовке соединение (23 мг, выход: 92%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 4-хлор-5-нитро-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,76 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 4,51 (м, 2H), 3,66 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,99 (м 3H), 1,74 (м, 3H), 1,56 (м, 1H)
Пример 78: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000087
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход: 87%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1-хлор-2-фтор-3-нитро-5-(трифторметил)бензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,32 (м, 1H), 8,07(д, 1H), 7,83(д, 1H), 4,78 (с, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,93 (м, 2H), 2,20-2,05 (м, 4H), 2,02 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,52 (м, 1H)
Пример 79: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000088
Указанное в заголовке соединение (22 мг, выход: 88%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 5-хлор-1,2-дифтор-3-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,39 (м, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,49 (м, 1H), 4,59 (м, 2H), 3,57 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 3,29 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,18 (м, 2H), 2,07 (м, 1H), 1,72 (м, 2H), 1,51 (м, 1H)
Пример 80: Получение (2R,3S)-2-(3-(5,7-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000089
Указанное в заголовке соединение (7 мг, выход: 31%) получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что 1,5-дихлор-2-фтор-3-нитробензол использовали вместо 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола на стадии 1-8 примера 1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,30 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 4,78 (м, 2H), 3,69 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,16 (м, 2H), 2,06 (м, 1H), 1,78 (м, 2H), 1,51 (м, 1H)
Пример 81: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000090
Указанное в заголовке соединение (8 мг, выход: 14%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,37 (с, 1H), 7,97 (с, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 4,28 (м, 2H), 3,44 (м, 1H), 2,91 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 1,96 (м, 2H), 1,74-1,62 (м, 3H), 1,50 (м, 1H), 1,36 (м, 1H)
Пример 82: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-(1H-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000091
Указанное в заголовке соединение (9 мг, выход: 15%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,06 (м, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,97 (с, 2H), 7,61 (с, 1H), 4,26 (м, 2H), 3,44 (м, 1H), 3,17 (м, 1H), 2,93 (м, 1H), 2,76 (м, 1H), 1,99 (м, 2H), 1,67 (м, 3H), 1,53 (м, 1H), 1,49 (м, 1H)
Пример 83: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000092
Указанное в заголовке соединение (13 мг, выход: 22%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,39 (с, 1H), 7,95(д, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,34 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,44 (м, 1H), 3,18 (м, 1H), 2,91(т, 1H), 2,87 (с, 1H), 2,01 (м, 2H), 1,96 (м, 2H), 1,50 (м, 2H), 1,33 (м, 1H)
Пример 84: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000093
Указанное в заголовке соединение (11 мг, выход: 20%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,62 (с, 1H), 8,24 (м, 2H), 7,74 (м, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,42 (м, 3H), 4,15 (м, 2H), 3,43 (м, 1H), 3,21 (м, 1H), 2,91 (м, 1H), 2,74 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,73 (м, 3H), 1,52 (м, 2H), 1,33 (м, 1H)
Пример 85: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(2-метилтиазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола
Figure 00000094
Указанное в заголовке соединение (6 мг, выход: 12%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (2-метилтиазол-5-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,68 (с, 1H), 8,06 (м, 2H), 7,71 (с, 1H), 4,30(т, 2H), 3,52 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,84 (с, 3H), 2,83 (с, 1H), 2,05-1,89 (м, 4H), 1,88 (м, 2H), 1,74 (м, 2H)
Пример 86: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол тригидрохлорида
Figure 00000095
Указанное в заголовке соединение (8 мг, выход: 15%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что пиридин-3-илбороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,55 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 4,10 (м, 2H), 3,46 (м, 1H), 3,24 (м, 1H), 2,92 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 2,03 (м, 1H), 1,98 (м, 1H), 1,95-1,93 (м, 3H), 1,52 (м, 1H), 1,44 (м 2H)
Пример 87: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол тригидрохлорида
Figure 00000096
Указанное в заголовке соединение (9 мг, выход: 16%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (5-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,70 (с, 1H), 8,86-8,75 (м, 2H), 8,19 (м, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 4,11 (м, 2H), 3,47 (м, 1H), 3,24 (м, 1H), 2,93 (тд, 1H), 2,77 (с, 1H), 2,01-2,00 (м, 2H), 1,93-1,82 (м, 3H), 1,73 (с, 1H), 1,65 (м, 1H)
Пример 88: 5-(5-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-он дигидрохлорида
Figure 00000097
Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 16%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,55 (м, 1H), 7,98(д, 2H), 7,74(д, 1H), 7,57 (с, 1H), 6,71(д, 1H), 4,32 (м, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,44 (с, 1H), 3,24 (м, 1H), 2,88(т, 1H), 2,80 (с, 1H), 2,03-1,89 (м, 4H), 1,71 (м, 2H), 1,49 (м, 2H)
Пример 89: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000098
Указанное в заголовке соединение (9 мг, выход: 14%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,46 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,94 (с, H), 7,56 (с, 1H), 4,28 (м, 2H), 3,49 (м, 1H), 3,24 (м, 1H), 2,94(т, 1H), 2,89 (м, 1H), 2,01 (м, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,72 (м, 2H), 1,64 (м, 1H), 1,55 (м, 1H)
Пример 90: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(изоксазол-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000099
Указанное в заголовке соединение (7 мг, выход: 12%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что изоксазол-3-илбороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,53 (с, 1H), 8,04 (м, 2H), 7,92 (с, 1H), 7,69 (м, 1H), 4,61 (м, 2H), 3,61 (м, 1H), 3,02 (м, 2H), 2,28 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 1,99 (м, H), 1,78 (м, 2H), 1,52 (м, 1H)
Пример 91: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(тиофен-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000100
Указанное в заголовке соединение (24 мг, выход: 31%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что тиофен-3-илбороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,52 (с 1H), 7,93 (с, 1H), 7,73(д, 2H), 7,52 (с, 1H), 7,36(д, 1H), 4,22 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 2,93(т, 1H), 2,76 (м, 1H), 2,02 (м, 2H), 1,78-1,63 (м, 3H), 1,62 (м, 1H), 1,57 (м, 1H), 1,55 (м, 1H)
Пример 92: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(2-метилтиофен-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000101
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход: 25%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (2-метилтиофен-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,56 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,47(д, 2H), 7,15(д, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,50 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 2,91(т, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,34(д, 3H), 2,01 (м, 2H), 1,99-1,96 (м, 3H), 1,79 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,56 (м, 1H)
Пример 93: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000102
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход: 24%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (3,5-диметилизоксазол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,58 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 4,23 (м, 2H), 3,61 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 2,97 (м, 1H), 2,39 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,17-2,11 (м, 3H), 2,04 (м, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,71 (м, 2H)
Пример 94: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000103
Указанное в заголовке соединение (22 мг, выход: 27%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,60 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,60(т, 2H), 4,39 (с, 2H), 4,03(т, 2H), 3,61 (м, 1H), 2,99 (м,2H), 2,58 (с, 2H), 2,12-1,96 (м, 5H), 1,72 (м, 2H), 1,51 (м, 1H)
Пример 95: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-(1-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000104
Указанное в заголовке соединение (17 мг, выход: 22%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (1-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,62 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 4,43 (м, 2H), 4,41 (м, 2H), 3,97 (м, 2H), 3,56 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 2,96(т, 1H), 2,96 (с, 1H), 2,01 (м, 1H), 1,82-1,65 (м, 5H), 1,56 (м, 1H), 1,51 (м, 1H)
Пример 96: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол тригидрохлорида
Figure 00000105
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход: 29%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (1-метил-1H-имидазол-5-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,20 (с, 1H), 9,12(д, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,94 (с, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,47 (м, 1H), 2,94(т, 1H), 2,89 (м, 1H), 2,06 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 1,85 (м, 2H), 1,83-1,74 (м, 3H), 1,53 (м, 2H)
Пример 97: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000106
Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 25%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (1-метил-1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,30 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 4,32 (м, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,24 (м, 1H), 2,92 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 2,00 (м, 2H), 1,71 (м, 4H), 1,51 (м, 1H), 1,40 (м, 1H)
Пример 98: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-(пирролидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000107
Указанное в заголовке соединение (12 мг, выход: 20%) получали таким же способом, как в примере 18, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата на стадии 18-2 примера 18.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,44 (с, 1H), 7,55 (м, 3H), 4,76(т, 2H), 3,56 (м, 1H), 3,20 (м, 4H), 2,94 (м, 2H), 2,20 (м, 2H), 2,07 (м, 5H), 2,00 (м, 3H), 1,74 (м, 2H), 1,53 (м, 1H)
Пример 99: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(пирролидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000108
Указанное в заголовке соединение (13 мг, выход: 21%) получали таким же способом, как в примере 18, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата на стадии 18-2 примера 18.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,46 (с, 1H), 7,58(д, 1H), 7,47(д, 1H), 4,72 (м, 2H), 3,53 (м, 1H), 3,21 (м, 4H), 2,94 (м, 2H), 2,20 (м, 2H), 2,11 (м, 5H), 1,96 (м, 2H), 1,77 (м, 1H), 1,63 (м, 1H), 1,52 (м, 1H)
Пример 100: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(2-циклопропилтиазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000109
Указанное в заголовке соединение (12 мг, выход: 25%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (2-циклопропилтиазол-5-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,51 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 4,63 (м, 2H), 3,42 (м, 1H), 3,22 (м, 1H), 2,93 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 2,50 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 1,68 (м, 4H), 1,50 (м, 2H), 1,23 (м, 2H), 1,11 (м, 2H)
Пример 101: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-(тиазол-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000110
Указанное в заголовке соединение (17 мг, выход: 30%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (1-(тиазол-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,41 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 4,37 (м, 2H), 3,44 (м, 1H), 3,18 (м, 1H), 2,87 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 1,92 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,43 (м, 2H)
Пример 102: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000111
Указанное в заголовке соединение (12 мг, выход: 23%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,58 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 4,68 (м, 1H), 4,34 (м, 2H), 4,03 (м, 2H), 3,50 (м, 1H), 3,22 (м, 1H), 2,92 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 1,78 (м, 4H), 1,64 (м, 1H), 1,42 (м, 1H)
Пример 103: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000112
Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 18%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тиазол-5-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,63 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 4,65 (м, 2H), 3,84 (м, 4H), 3,62 (м, 4H), 3,48 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 2,94 (м, 1H), 2,81 (м, 1H), 1,99 (м, 3H), 1,82 (м, 4H), 1,54 (м, 2H)
Пример 104: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(фуран-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000113
Указанное в заголовке соединение (9 мг, выход: 15%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что фуран-3-илбороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,55 (с, 1H), 8,05(д, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,69(д, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 4,63 (м, 2H), 3,61 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 2,94 (м, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,09 (м, 2H), 2,01 (м, 1H), 1,78 (м, 2H), 1,53 (м, 1H)
Пример 105: 4-(5-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)тиазол-2-карбонитрил дигидрохлорид
Figure 00000114
Указанное в заголовке соединение (14 мг, выход: 20%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (2-цианотиазол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,54 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 4,57 (м, 2H), 3,42 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 2,91 (м, 1H), 2,76 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 1,60 (м, 4H), 1,52 (м, 1H), 1,41 (м, 1H)
Пример 106: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-(1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000115
Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 18%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,52 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 4,36 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,01 (м, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,73 (м, 11H), 1,53 (м, 1H), 1,43 (м, 1H)
Пример 107: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-изопентил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000116
Указанное в заголовке соединение (17 мг, выход: 25%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (1-изопентил-1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,47 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 4,32 (м, 4H), 3,45 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 2,00 (м, 2H), 1,87 (м, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,64 (м, 4H), 1,54 (м, 1H), 1,42 (м, 1H), 1,02 (с, 6H)
Пример 108: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000117
Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 21%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,48 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 4,70 (м, 1H), 4,30 (м, 2H), 3,45 (м, 1H), 3,24 (м, 1H), 2,93 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 1,99 (м, 2H), 1,71 (м, 2H), 1,67 (м, 2H), 1,59 (с, 6H), 1,53 (м, 1H), 1,40 (м, 1H)
Пример 109: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(4-метилтиофен-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000118
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход: 31%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (4-метилтиофен-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,53 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,96 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 2,96 (м, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,06(д, 3H), 1,99 (м, 2H), 1,76 (м, 3H), 1,57 (м, 2H), 1,42 (м, 1H)
Пример 110: этил 3-(5-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)фуран-2-карбоксилат дигидрохлорида
Figure 00000119
Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 21%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (2-(этоксикарбонил)фуран-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,53 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,29 (м, 1H), 4,15 (м, 3H), 3,47 (м, 1H), 3,24 (м, 2H), 2,94 (м, 1H), 2,79 (м, 1H), 1,97 (м, 3H), 1,84 (м, 2H), 1,72 (м, 2H), 1,53 (м, 2H), 1,08 (т, 3H)
Пример 111: метил 4-(5-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)тиофен-2-карбоксилат дигидрохлорид
Figure 00000120
Указанное в заголовке соединение (9 мг, выход: 19%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (5-(метоксикарбонил)тиофен-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,54 (с, 1H), 8,05(д, 2H), 7,97 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 4,80 (м, 1H), 4,22 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,43 (м, 1H), 3,22 (м, 2H), 2,93 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 2,01 (м, 2H), 1,78 (м, 3H), 1,63 (м, 1H), 1,53 (м, 1H), 1,41 (м, 1H)
Пример 112: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-(2-фторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000121
Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 29%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (1-(2-фторэтил)-1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,53 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 4,92 (м, 1H), 4,64 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,32 (м, 2H), 3,49 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 2,94 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 1,96 (м, 3H), 1,74 (м, 4H), 1,54 (м, 1H), 1,47 (м, 1H)
Пример 113: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-(1-бутил-1H-пиразол-4-ил)-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000122
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 34%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (1-бутил-1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,43 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 4,30 (м, 3H), 3,45 (м, 1H), 3,36 (м, 1H), 3,22 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 2,01 (м, 4H), 1,75 (м, 4H), 1,54 (м, 1H), 1,42 (м, 3H), 1,01 (м, 3H)
Пример 114: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000123
Указанное в заголовке соединение (12 мг, выход: 20%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (2,5-диметилтиофен-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,54 (м, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,25 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,25 (м, 2H), 2,95 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 2,51 (с, 3H), 2,24(д, 3H), 1,99 (м, 3H), 1,80 (м, 2H), 1,66 (м, 3H), 1,56 (м, 1H), 1,47 (м, 1H)
Пример 115: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000124
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 27%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,53 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 4,33 (м, 2H), 4,10 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 2,92 (м, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,30 (м, 1H), 1,99 (м, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,54 (м, 1H), 1,44 (м, 1H), 0,99 (д, 6H)
Пример 116: этил 4-(5-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)-1-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат дигидрохлорид
Figure 00000125
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 31%) получали таким же способом, как в примере 20, за исключением того, что трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, и что (5-(этоксикарбонил)-1-метил-1H-пиррол-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты на стадии 20-2 примера 20.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,50 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 4,41 (м, 2H), 4,32 (м, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,42 (м, 1H), 3,21 (м, 1H), 2,92 (м, 1H), 2,76 (м, 1H), 1,96 (м, 2H), 1,88-1,62 (м, 5H), 1,52 (м, 2H), 1,40 (м, 3H)
Пример 117: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000126
Указанное в заголовке соединение (17 мг, выход: 35%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5-хлор-1H-имидазо[4,5-b]пиридин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,48 (с, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 4,58 (т, 2H), 3,66 (м, 2H), 3,00 (м, 2H), 2,20 (м, 2H), 2,07 (м, 2H), 1,98 (м, 1H), 1,74 (м, 2H), 1,56 (м, 1H)
Пример 118: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000127
Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 40%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,50 (с, 1H), 8,46 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 4,59 (т, 2H), 3,65 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 2,20 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,73 (м, H), 1,54 (м, 1H)
Пример 119: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000128
Указанное в заголовке соединение (30 мг, выход: 80%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5-бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,54 (с, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 4,59 (т, 2H), 3,58 (м, 2H), 2,99 (м, 2H), 2,24 (м, 2H), 2,07 (м, 2H), 1,98 (м, 1H), 1,74 (м, 2H), 1,56 (м, 1H)
Пример 120: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000129
Указанное в заголовке соединение (33 мг, выход: 82%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 6-бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,50 (с, 1H), 8,78 (д, 1H), 8,53 (д, 1H), 4,60 (т, 2H), 3,56 (т, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,21 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,74 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 121: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-метил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000130
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход: 49%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5-метил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,55 (с, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 4,63 (т, 2H), 3,58 (м, 2H), 3,00 (м, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,24 (м, 2H), 2,06 (м, 2H), 1,98 (м, 1H), 1,74 (м, 2H), 1,56 (м, 2H), 1,56 (м, 1H)
Пример 122: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000131
Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 40%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 6-хлор-1H-имидазо[4,5-c]пиридин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,30 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 4,62 (т, 2H), 3,60 (м, 2H), 2,99 (м, 2H), 2,22 (м, 2H), 2,06 (м, 2H), 1,98 (м, 1H), 1,73 (м, 2H), 1,56 (м, 1H)
Пример 123: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000132
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 37%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 6-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,21 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 4,52 (т, 2H), 3,58 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,19 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,73 (м, 2H), 1,56 (м, 1H)
Пример 124: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-бром-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000133
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 35%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 6-бром-3H-имидазо[4,5-c]пиридин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,43 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 4,64 (т, 2H), 3,65 (м, 2H), 3,01 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,07 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,56 (м, 1H)
Пример 125: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-бром-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000134
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход: 40%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 6-бром-3H-имидазо[4,5-c]пиридин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,18 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 4,53 (т, 2H), 3,58 (м, 2H), 2,97 (м, 2H), 2,19 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,74 (м, 2H), 1,56 (м, 1H)
Пример 126: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000135
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 32%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 7-хлор-1H-имидазо[4,5-b]пиридин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
Пример 127: Получение (2R,3S)-2-(3-(5,6-дихлор-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000136
Указанное в заголовке соединение (35 мг, выход: 48%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5,6-дихлор-1H-имидазо[4,5-b]пиридин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,10 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 4,50 (т, 2H), 3,56 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,21 (м, 2H), 2,03 (м, 3H), 1,69 (м, 2H), 1,53 (м, 1H)
Пример 128: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-бром-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000137
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 35%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 7-бром-1H-имидазо[4,5-c]пиридин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,66 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 4,62 (т, 2H), 3,58 (м, 2H), 2,99 (м, 2H), 2,21 (м, 2H), 2,00 (м, 3H), 1,74 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 129: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000138
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход: 45%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,71 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 4,67 (т, 2H), 3,59 (м, 1H), 2,95 (м, 2H), 2,28 (м, 2H), 2,07 (м, 2H), 1,98 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 130: Получение (2R,3S)-2-(3-(6,7-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000139
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 80%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 6,7-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,62 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 4,43 (м, 2H), 3,51 (м, 1H), 3,22 (м, 1H), 2,91 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,96 (м, 3H), 1,55 (м, 3H)
Пример 131: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000140
Указанное в заголовке соединение (31 мг, выход: 84%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 6-хлор-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,68 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 4,62 (т, 2H), 3,57 (м, 2H), 2,97 (м, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,25 (м, 2H), 2,06 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,53 (м, 1H)
Пример 132: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-бром-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000141
Указанное в заголовке соединение (35 мг, выход: 85%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 6-бром-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,74 (с, 1H), 8,80 (д, 1H), 4,63 (т, 2H), 3,57 (м, 1H), 2,96 (м, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,28 (м, 2H), 2,06 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,74 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 133: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-бром-7-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000142
Указанное в заголовке соединение (30 мг, выход: 78%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 6-бром-7-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,24 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 4,55 (т, 2H), 3,55 (м, 1H), 3,26 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,23 (м, 2H), 2,03 (м, 3H), 1,70 (м, 2H), 1,54 (м, 1H)
Пример 134: Получение (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-6-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000143
Указанное в заголовке соединение (28 мг, выход: 70%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 7-хлор-6-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,69 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,55 (м, 4H), 4,66 (т, 2H), 3,59 (м, 1H), 3,02 (м, 2H), 2,33 (м, 2H), 2,07 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,56 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 135: Получение (2R,3S)-2-(3-(2-хлор-7H-пурин-7-ил)пропил)пиперидин-3-ол тригидрохлорида
Figure 00000144
Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 35%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 2-хлор-7H-пурин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,05 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 4,44 (т, 2H), 3,55 (м, 1H), 3,28 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,19 (м, 2H), 2,03 (м, 3H), 1,70 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 136: Получение (2R,3S)-2-(3-(2-хлор-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ол тригидрохлорида
Figure 00000145
Указанное в заголовке соединение (12 мг, выход: 30%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 2-хлор-9H-пурин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,19 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 4,52 (м, 2H), 3,55 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,16 (м, 2H), 2,00 (м, 3H), 1,65 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 137: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-(диметиламино)-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ол тригидрохлорида
Figure 00000146
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 75%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что N,N-диметил-9H-пурин-6-амин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,38 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 4,41 (т, 2H), 3,98 (ушир, 2H), 3,56 (т, 1H), 3,42 (ушир, 3H), 3,26 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,19 (м, 5H), 1,78 (м, 1H), 1,67 (м, 1H), 1,53 (м, 1H)
Пример 138: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-(диэтиламино)-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ол тригидрохлорида
Figure 00000147
Указанное в заголовке соединение (27 мг, выход: 77%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что N,N-диэтиламино-9H-пурин-6-амин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,34 (с, 1H), 8,32 (д, 1H), 4,38 (м, 2H), 3,66 (ушир, 4H), 3,55 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 2,96 (м, 2H), 2,14-2,00 (м, 6H), 1,68 (м, 1H), 1,53 (м, 1H), 1,38 (ушир., 6H)
Пример 139: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-(этил(метил)амино)-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ол тригидрохлорида
Figure 00000148
Указанное в заголовке соединение (28 мг, выход: 78%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что N-этил-N-метил-9H-пурин-6-амин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,39 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 4,51 (ушир, 2H), 4,41 (т, 2H), 3,56 (м, 1H), 3,41 (м, 1H), 3,27 (м, 3H), 2,96 (м, 2H), 2,19-1,99 (м, 5H), 1,75 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,53 (т, 3H)
Пример 140: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-морфолино-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ол тригидрохлорида
Figure 00000149
Указанное в заголовке соединение (27 мг, выход: 80%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 4-(9H-пурин-6-ил)морфолин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,35 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 4,39 (м, 2H), 3,66 (с, 6H), 3,54 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 2,96 (м, 2H), 2,14-1,98 (м, 5H), 1,84 (с, 6H), 1,72 (м, 2H), 1,53 (м, 1H)
Пример 141: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-(пиперидин-1-ил)-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ол тригидрохлорида
Figure 00000150
Указанное в заголовке соединение (30 мг, выход: 81%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 6-(пиперидин-1-ил)-9H-пурин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,43 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 4,40 (м, 4H), 3,91 (м, 4H), 3,66 (с, 6H), 3,27 (м, 1H), 2,96 (м, 2H), 2,03 (м, 5H), 1,69 (м, 2H), 1,53 (м, 1H)
Пример 142: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-(пирролидин-1-ил)-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ол тригидрохлорида
Figure 00000151
Указанное в заголовке соединение (29 мг, выход: 80%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 6-(пирролидин-1-ил)-9H-пурин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,33 (ушир, 2H), 4,37 (м, 4H), 3,75 (ушир, 2H), 3,66 (м, 1H), 2,96 (м, 2H), 2,17 (ушир, 6H), 2,00 (м, 4H), 1,73 (м, 2H), 1,53 (м, 1H)
Пример 143: Получение 1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ол дигидрохлорида
Figure 00000152
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 79%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 1H-бензо[d]имидазол-2-ол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,16 (д, 1H), 7,10 (м, 3H), 3,96 (м, 2H), 3,53 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 2,91 (м, 2H), 2,00 (м, 5H), 1,62 (м, 2H), 1,51 (м, 1H)
Пример 144: Получение 5,6-дихлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ол дигидрохлорида
Figure 00000153
Указанное в заголовке соединение (27 мг, выход: 84%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-2-ол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,38 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 3,92 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 3,20 (м, 3H), 2,89 (м, 3H), 2,04-1,92 (м, 7H), 1,67 (м, 5H)
Пример 145: Получение (2R,3S)-2-(3-(2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000154
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 80%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что (1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метанол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,99 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,64 (м, 2H), 5,20 (с, 2H), 4,51 (м, 2H), 3,59 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,20 (м, 1H), 2,08 (м, 3H), 1,96 (м, 1H), 1,87 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 146: Получение (2R,3S)-2-(3-(2-(гидроксиметил)-4,5-диметил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000155
Указанное в заголовке соединение (31 мг, выход: 83%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что (4,5-диметил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метанол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,67 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,53 (м, 2H), 3,59 (м, 1H), 3,28 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,57 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,10 (м, 3H), 1,97 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 1,54 (м, 1H)
Пример 147: Получение (2R,3S)-2-(3-(5,6-дихлор-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000156
Указанное в заголовке соединение (28 мг, выход: 79%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что (5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метанол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8,37 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 4,99 (с, 2H), 4,40 (м, 2H), 3,41 (м, 1H), 3,09 (д, 1H), 2,78 (м, 2H), 2,08 (м, 1H), 1,98 (м, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,77 (м, 1H), 1,64 (м, 2H), 1,35 (м, 1H)
Пример 148: Получение (2R,3S)-2-(3-(2-амино-5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000157
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 81%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-2-амин использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,84 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 4,20 (т, 2H), 3,58 (м, 1H), 2,97 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,07-1,95 (м, 5H), 1,77 (м, 2H), 1,54 (м, 1H)
Пример 149: Получение метил 7-бром-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-индол-3-карбоксилат дигидрохлорида
Figure 00000158
Указанное в заголовке соединение (30 мг, выход: 75%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что метил 7-бром-1H-индол-3-карбоксилат использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,13 (д, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,09 (т, 1H), 4,69 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,48 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 2,88 (м, 2H), 2,00 (м, 5H), 1,64 (м, 2H), 1,52 (м, 1H)
Пример 150: Получение метил 5-бром-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-индол-3-карбоксилат дигидрохлорида
Figure 00000159
Указанное в заголовке соединение (29 мг, выход: 73%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что метил 5-бром-1H-индол-3-карбоксилат использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,20 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,38 (д, 1H), 4,33 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,50 (м, 1H), 3,20 (д, 1H), 2,90 (м, 2H), 1,99 (м, 5H), 1,65 (м, 1H), 1,52 (м, 2H)
Пример 151: Получение метил 6-бром-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-индол-3-карбоксилат дигидрохлорида
Figure 00000160
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 77%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что метил 6-бром-1H-индол-3-карбоксилат использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,03 (с, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,34 (д, 1H), 4,30 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,50 (м, 1H), 3,20 (д, 1H), 2,91 (м, 2H), 1,97 (м, 5H), 1,67 (м, 1H), 1,53 (м, 2H)
Пример 152: Получение метил 4-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-индол-3-карбоксилат дигидрохлорида
Figure 00000161
Указанное в заголовке соединение (27 мг, выход: 70%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что метил 4-хлор-lH-индол-3-карбоксилат использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,07 (с, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 4,33 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,20 (м, 1H), 2,91 (м, 2H), 2,00 (м, 5H), 1,67 (м, 1H), 1,52 (м, 2H)
Пример 153: Получение метил 6-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-индол-3-карбоксилат дигидрохлорида
Figure 00000162
Указанное в заголовке соединение (21 мг, выход: 73%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что метил 6-хлор-lH-индол-3-карбоксилат использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,04 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,21 (д, 1H), 4,31 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,50 (м, 1H), 3,19 (д, 1H), 2,91 (м, 2H), 1,97 (м, 5H), 1,65 (м, 1H), 1,53 (м, 2H)
Пример 154: Получение метил 7-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-индол-3-карбоксилат дигидрохлорида
Figure 00000163
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход: 77%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что метил 7-хлор-1H-индол-3-карбоксилат использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,07 (д, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,17 (т, 1H), 4,66 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,51 (м, 1H), 3,20 (д, 1H), 2,91 (м, 2H), 3,11 (м, 1H), 2,08 (м, 4H), 1,69 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 155: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-3-циклопропил-1H-индазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000164
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход: 65%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5-хлор-3-циклопропил-1H-индазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,93 (с, 1H), 7,47 (с, 2H), 4,35 (м, 2H), 3,51 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 2,92 (м, 2H), 2,22 (м, 1H), 2,10-1,91 (м, 4H), 1,68 (м, 1H), 1,51 (м, 2H), 1,04)м, 2H), 0,97 (м, 2H)
Пример 156: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-3-(трифторметил)-1H-индазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000165
Указанное в заголовке соединение (17 мг, выход: 31%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5-хлор-3-(трифторметил)-1H-индазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,96 (с, 1H), 7,72(д, 1H), 7,65(д, 1H), 4,57 (м, 2H), 3,52 (м, 1H), 3,22 (м, 1H), 2,92 (м, 2H), 2,20 (м, 1H), 2,12 (м, 1H), 2,00 (м, 3H), 1,68 (м, 1H), 1,62 (м, 1H), 1,50 (м, 1H)
Пример 157: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-3-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000166
Указанное в заголовке соединение (16 мг, выход: 29%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5-хлор-3-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-индазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,69 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,65(д, 1H), 7,44(д, 1H), 4,52 (м, 2H), 3,50 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 2,90 (м, 2H), 2,21 (м, 1H), 2,12 (м, 1H), 2,07 (м, 3H), 1,66 (м, 2H), 1,50 (м, 1H)
Пример 158: Получение (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-3-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000167
Указанное в заголовке соединение (17 мг, выход: 30%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 6-хлор-3-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-индазол использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,66 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,99(д, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,23(д, 1H), 4,51 (м, 2H), 3,50 (м, 1H), 3,21 (м, 1H), 2,92 (м, 2H), 2,18 (м, 1H), 2,10 (м, 1H), 2,07 (м, 3H), 1,66 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 159: Получение 1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он дигидрохлорида
Figure 00000168
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 69%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 1-метил-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-он использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,16 (м, 4H), 3,99 (м, 2H), 3,66 (с, 2H), 3,53 (м, 2H), 3,43 (с, 3H), 2,94 (м, 2H), 2,00 (м, 4H), 1,88 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,52 (м, 1H)
Пример 160: Получение 5-бром-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он дигидрохлорида
Figure 00000169
Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 42%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5-бром-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-он использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,37 (с, 1H), 7,21 (д, 1H), 6,99 (д, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,54 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 2,94 (м, 2H), 2,05-1,87 (м, 5H), 1,65 (м, 2H), 1,53 (м, 1H)
Пример 161: Получение 6-бром-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он дигидрохлорида
Figure 00000170
Указанное в заголовке соединение (14 мг, выход: 40%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 5-бром-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-он использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,23 (д, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,09 (д, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,53 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 2,94 (м, 2H), 2,02-1,87 (м, 5H), 1,66 (м, 2H), 1,53 (м, 1H)
Пример 162: Получение 7-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1,3-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион дигидрохлорида
Figure 00000171
Указанное в заголовке соединение (21 мг, выход: 75%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 1,3-диметил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,15 (с, 1H), 4,40 (ушир, 2H), 3,57 (м, 1H), 3,34 (с, 6H), 3,26 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,00 (м, 5H), 1,72 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 163: Получение 7-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион дигидрохлорида
Figure 00000172
Указанное в заголовке соединение (21 мг, выход: 72%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 3-метил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,95 (с, 1H), 4,34 (м, 2H), 3,48 (м, 3H), 3,22 (м, 1H), 2,89 (м, 2H), 1,95 (м, 5H), 1,68 (м, 1H), 1,52 (м, 2H)
Пример 164: Получение 9-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1-метил-1H-пурин-2,6(3H,9H)-дион дигидрохлорида
Figure 00000173
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 70%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 1-метил-3,9-дигидро-1H-пурин-2,6-дион использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,89 (с, 1H), 4,36 (м, 2H), 3,66 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 1,99 (м, 5H), 1,69 (м, 1H), 1,56 (м, 2H)
Пример 165: Получение 7-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-3-изобутил-1-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион дигидрохлорида
Figure 00000174
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 70%) получали таким же способом, как в примере 45, за исключением того, что 3-изобутил-1-метил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион использовали вместо 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазола на стадии 45-1 примера 45.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,95 (с, 1H), 4,38 (м, 2H), 3,90 (м, 3H), 3,54 (м, 1H), 3,36 (м, 4H), 3,28 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 2,26 (м, 1H), 2,04 (м, 5H), 1,69 (м, 1H), 1,63 (м, 1H), 1,54 (м, 1H), 0,94 (м, 8H)
Пример 166: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000175
Стадия 166-1: Получение трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-((E)-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)пиперидин-l-карбоксилата
Метиленхлорид (47 мл, 0,12 M) и оксалилхлорид (1,0 мл, 11,6 ммоль) добавляли в колбу, заполненную азотом, и реакционный раствор охлаждали до -78°C. Затем при той же температуре добавляли диметилсульфоксид (1,7 мл, 23,2 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. Затем, трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (2,0 г, 5,8 ммоль) растворяли в небольшом количестве метиленхлорида и медленно добавляли. После перемешивания при той же температуре в течение 1 часа, добавляли триэтиламин (3,3 мл, 23,2 ммоль) и температуру реакционного раствора повышали до комнатной температуры с -78°C. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем растворяли в метиленхлориде (47 мл, 0,12 M). Затем, добавляли (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (4,0 г, 11,6 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов. Когда реакция завершилась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении, и очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, выход: 89%).
Стадия 166-2: Получение (E)-3-((2R,3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-2-ил)акриловой кислоты
Трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-((E)-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)пиперидин-l-карбоксилат (3,0 г, 7,2 ммоль), полученный на стадии 166-1, растворяли в метаноле (20 мл, 0,36 ммоль). Затем к этому добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Когда реакция завершалась, реакционный раствор нейтрализовали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты, подкисляли, разбавляли этилацетатом и затем промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Последующие реакции проводили без процедуры очистки.
Стадия 166-3: Получение трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-((E)-3-гидроксипроп-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
(E)-3-((2R,3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-2-ил)акриловую кислоту (1,6 г, 4,0 ммоль), полученную на стадии 166-2, растворяли в тетрагидрофуране (50 мл, 0,08 M), и реакционный раствор охлаждали до 0°C. Затем к нему медленно добавляли раствор литийалюминийгидрида (1,6 мл, 4,0 ммоль) и проводили реакцию при той же температуре в течение 30 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли небольшое количество воды для завершения реакции, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, выход: 85%).
Стадия 166-4: Получение трет-бутил (2R,3S)-2-((E)-3-бромпроп-1-ен-1-ил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
Трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-((E)-3-гидроксипроп-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,27 ммоль), полученный на стадии 166-3, добавляли к метиленхлориду (10 мл, 0,03 M). Реакционный раствор охлаждали до 0°C, и затем трифенилфосфин (106 г, 0,40 ммоль) и тетрабромметан (134 мг, 0,40 ммоль) последовательно добавляли при той же температуре с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Когда реакция завершилась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (89 мг, выход: 76%).
Стадия 166-5: Получение трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-((E)-3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
Трет-бутил (2R,3S)-2-((E)-3-бромпроп-1-ен-1-ил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (83 мг, 0,19 ммоль), полученный на стадии 166-4, растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл, 0,06 M). Карбонат калия (53 мг, 0,38 ммоль) и 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол (35 мг, 0,19 ммоль) добавляли к этому и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Когда реакция завершилась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (88 г, выход: 85%).
Стадия 166-6: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-((E)-3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (85 мг, 0,16 ммоль), полученный на стадии 166-5, растворяли в небольшом количестве тетрагидрофурана. Затем, к этому добавляли 4н раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл, 0,03 M) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Когда реакция завершалась, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, растворяли путем добавления небольшого количества метанола, и затем кристаллизовали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, выход: 81%).
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8,86 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 6,11 (дт,1H), 5,85 (д, 1H), 5,03 (д, 2H), 3,54 (м, 1H), 3,40 (м, 1H), 3,13 (д, 1H), 2,79 (м, 1H), 1,94 (м, 1H), 1,79 (д, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,41 (м, 1H)
Пример 167: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5-фтор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000176
Указанное в заголовке соединение (24 мг, выход: 80%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 5-фтор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,45 (д, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,98 (м, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,55 (м, 2H), 2,96 (м, 1H), 2,56 (с, 3H), 2,00 (м, 3H), 1,74 (м, 1H), 1,56 (м, 1H)
Пример 168: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000177
Указанное в заголовке соединение (30 мг, выход: 85%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,38 (д, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,37 (м, 1H), 6,15 (м, 1H), 5,88 (м, 1H), 5,00 (с, 2H), 3,34 (м, 2H), 2,78 (м, 1H), 2,54 (с, 3H), 1,97 (м, 3H), 1,68 (м, 1H), 1,48 (м, 1H)
Пример 169: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-диметил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000178
Указанное в заголовке соединение (30 мг, выход: 85%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 5,6-диметил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,64 (м, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,91 (м, 1H), 5,20 (с, 2H), 3,56 (м, 2H), 2,95 (м, 1H), 2,46 (м, 1H), 2,45 (с, 6H), 2,09 (м, 1H), 2,00 (м, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,56 (м, 1H)
Пример 170: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дибром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000179
Указанное в заголовке соединение (24 мг, выход: 80%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 5,6-дибром-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,21 (м, 1H), 8,30 (м, 1H), 8,21 (м, 1H), 6,22 (м, 1H), 5,92 (м, 1H), 5,16 (м, 2H), 3,56 (м, 2H), 2,95 (м, 1H), 1,99 (м, 3H), 1,72 (м, 1H), 1,56 (м, 1H)
Пример 171: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000180
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход: 86%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 5,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,76 (м, 1H), 6,22 (м, 1H), 5,88 (м, 1H), 5,12 (м, 2H), 3,57 (м, 3H), 2,92 (м, 1H), 2,20 (м, 4H), 1,72 (м, 1H), 1,56 (м, 1H)
Пример 172: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-диметил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000181
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход: 81%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 4,5-диметил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,42 (м, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,94 (м, 1H), 5,21 (м, 2H), 3,55 (м, 2H), 3,34 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 1,99 (м, 2H), 1,74 (м, 1H), 1,53 (м, 1H)
Пример 173: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол гидрохлорида
Figure 00000182
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 82%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,50 (с, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 5,98 (м, 1H), 5,23 (м, 2H), 3,63 (м, 1H), 3,55 (м, 1H), 2,96 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 2,09 (м, 1H), 2,00 (м, 1H), 1,74 (м, 1H), 1,53 (м, 1H)
Пример 174: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000183
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход: 89%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 4,5-дихлор-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,58 (с, 1H), 7,91(д, 1H), 7,79(д, 1H), 6,30 (м, 1H), 6,03 (м, 1H), 5,25(д, 2H), 3,69 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 2,11 (м, 1H), 2,03 (м, 1H), 1,80 (м, 1H), 1,55 (м, 1H)
Пример 175: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(4-хлор-5-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000184
Указанное в заголовке соединение (23 мг, выход: 91%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 4-хлор-5-метил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,52 (с, 1H), 7,88(д, 1H), 7,70(д, 1H), 6,25 (м, 1H), 6,01 (м, 1H), 5,20(д, 2H), 3,62 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,65 (с, 3H), 2,05 (м, 1H), 2,00 (м, 1H), 1,74 (м, 1H), 1,51 (м, 1H)
Пример 176: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5-бром-4-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000185
Указанное в заголовке соединение (9 мг, выход: 45%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 5-бром-4-нитро-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,94 (с, 1H), 7,93(д, 1H), 7,83(д, 1H), 6,27 (м, 1H), 5,84 (м, 1H), 5,20 (м, 2H), 3,62 (м, 2H), 3,58(м 1H), 2,99 (м, 1H), 2,11 (м, 1H), 2,08 (м, 1H), 1,98 (м, 1H), 1,59 (м, 1H)
Пример 177: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(6-бром-7-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000186
Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 51%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 5-бром-4-нитро-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,45 (с, 1H), 7,85(д, 1H), 7,69(д, 1H), 6,11 (м, 1H), 5,59 (м, 1H), 4,28 (м, 2H), 3,62 (м, 2H), 2,96(м 1H), 2,24 (м, 1H), 1,72 (м, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,53 (м, 1H)
Пример 178: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(4-хлор-5-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000187
Указанное в заголовке соединение (11 мг, выход: 52%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 4-хлор-5-нитро-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,06 (с, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,92 (м, 1H), 7,87 (м, 1H), 6,26 (м, 1H), 5,86 (м, H), 5,26 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 2,96 (м, 2H), 2,07 (м, 1H), 1,99(м 2H), 1,77 (м, 1H), 1,51 (м, 1H)
Пример 179: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(4,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000188
Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 62%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 4,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,22 (м, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 6,38 (м, 1H), 5,99 (м, 1H), 5,27(д, 1H), 3,65 (м, 2H), 2,99(т, 1H), 2,19 (м, 1H), 2,08 (м, 2H), 1,87 (м, 2H), 1,65 (м, 1H)
Пример 180: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(6-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000189
Указанное в заголовке соединение (14 мг, выход: 58%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 6-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,53 (м, 1H), 7,85 (м, 1H, 7,50 (м, 1H), 6,31 (м, 1H), 6,01 (м, 1H), 5,41 (м, 1H), 3,66 (м, 1H), 3,00 (м, 2H), 2,64 (с, 3H), 2,08 (м, 3H), 1,73 (м, 1H)
Пример 181: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(7-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000190
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход: 75%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 7-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,51 (м, 1H), 8,20 (м, 1H, 7,99 (м, 1H), 6,37 (м, 1H), 5,89 (м, 1H), 5,47 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 2,93 (м, 1H), 2,08 (м, 2H), 2,06 (м, 1H), 1,75 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 1,51 (м, 1H)
Пример 182: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5,7-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000191
Указанное в заголовке соединение (22 мг, выход: 85%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 5,7-дихлор-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,04 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,36 (м, 1H), 5,74 (м, 1H), 5,42 (м, 1H), 3,63-3,53 (м, 2H), 2,99 (м, 1H), 2,09 (м, 1H), 2,01 (м, 1H), 1,76 (м, 1H), 1,59 (м, 1H), 1,51 (м, 1H)
Пример 183: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5-хлор-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000192
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 72%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 5-хлор-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,56 (с, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,02 (м, 1H), 5,28 (м, 2H), 3,66 (м, 2H), 2,99 (м, 1H), 2,11 (м, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,55 (м, 1H)
Пример 184: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5-бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000193
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 40%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 5-бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридин использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,37 (с, 1H), 7,94 (м, 1H), 7,46 (м, 1H), 6,24 (м, 1H), 5,70 (м, 1H), 5,08 (м, 2H), 3,49 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,91 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,68 (м, 1H), 1,51 (м, 1H)
Пример 185: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(7-хлор-6-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000194
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход: 41%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 7-хлор-6-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,52 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,42 (м, 4H), 6,26 (м, 1H), 5,68 (м, 1H), 5,12 (м, 2H), 3,51 (м, 2H), 3,34 (м 1H), 2,92 (м, 1H), 1,99 (м, 2H), 1,53 (м, 2H)
Пример 186: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(6-бром-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000195
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 40%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 6-бром-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,39 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 6,24 (м, 1H), 5,70 (м, 1H), 5,08 (м, 2H), 3,49 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,91 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 1,97 (м, 2H), 1,68 (м, 1H), 1,51 (м, 1H)
Пример 187: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(6-бром-7-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000196
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 45%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 6-бром-7-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,58 (м, 2H), 6,24 (м, 1H), 5,70 (м, 1H), 5,08 (м, 2H), 3,49 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,91 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,68 (м, 1H), 1,51 (м, 1H)
Пример 188: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(6-хлор-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000197
Указанное в заголовке соединение (32 мг, выход: 84%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 6-хлор-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,37 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 6,22 (м, 1H), 5,68 (м, 1H), 5,06 (м, 2H), 3,38 (м, 2H), 3,20 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 1,87 (м, 2H), 1,54 (м, 1H), 1,48 (м, 1H)
Пример 189: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(6,7-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000198
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 60%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 6,7-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8,68 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 6,15 (дд, 1H), 5,76 (дд, 1H), 4,98 (д, 2H), 3,52 (м, 1H), 3,40 (м, 1H), 3,09 (д, 1H), 2,78 (дд, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,77 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,37 (м, 1H)
Пример 190: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000199
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 40%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 6-(3-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,53 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,96 (с, 2H), 7,80 (с, 1H), 6,69 (д, 1H), 7,50 (т, 1H), 7,45 (д, 1H) 6,34 (дд, 1H), 6,00 (дд, 1H), 5,32 (д, 2H), 3,64 (м, 2H), 2,97 (м, 1H), 2,10 (м, 1H), 1,98 (м, 1H), 1,75 (м, 1H), 1,56 (м, 1H), 1,30 (м, 1H)
Пример 191: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000200
Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 42%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 6-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,35 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,93 (с, 2H), 7,57 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,17 (т, 1H), 6,32 (д, 1H), 5,94 (м, 1H), 5,31 (м, 2H), 3,56 (м, 3H), 2,97 (м, 1H), 2,10 (м, 1H), 2,01 (м, 1H), 1,72 (м, 1H), 1,55 (м, 1H)
Пример 192: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000201
Указанное в заголовке соединение (15 мг, выход: 40%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 6-(3- (трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,48 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,03 (м, 2H), 8,01 (с, 2H), 7,73 (м, 2H), 6,34 (тд, 1H), 5,99 (дд, 1H), 5,34 (м, 2H), 3,60 (тд, 2H), 2,95 (м, 1H), 2,10 (д, 1H), 2,01 (д, 1H), 1,74 (м, 1H), 1,55 (м, 1H), 1,31 (м, 1H)
Пример 193: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5-бром-6,7-дифтор-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000202
Указанное в заголовке соединение (12 мг, выход: 40%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 5-бром-6,7-дифтор-2-метил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,37 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 6,22 (м, 1H), 5,68 (м, 1H), 5,06 (м, 2H), 3,38 (м, 2H), 3,20 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 1,87 (м, 2H), 1,54 (м, 1H), 1,48 (м, 1H)
Пример 194: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(индолин-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000203
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 80%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что индолин использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,29 (м, 4H), 6,89 (с, 2H), 4,14 (м, 2H), 3,82 (м, 2H), 3,56 (м, 2H), 3,25 (м, 5H), 2,95 (м, 1H), 1,99 (м, 2H), 1,74 (м 1H), 1,56 (м, 1H)
Пример 195: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5-хлориндолин-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000204
Указанное в заголовке соединение (27 мг, выход: 82%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 5-хлориндолин использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,10 (с, 1H), 6,89 (м, 2H), 6,04 (с, 2H), 4,12 (м, 2H), 3,74 (м, 2H), 3,42 (м, 2H), 3,20 (м, 5H), 2,84 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,68 (м, 1H), 1,52 (м, 1H)
Пример 196: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000205
Указанное в заголовке соединение (30 мг, выход: 80%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 1H-пирроло[2,3-b]пиридин использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,21 (д, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,09 (м, 1H), 6,51 (м, 1H), 6,20 (м, 1H), 5,90 (м, 1H), 4,87 (м, 2H), 3,61 (м, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,00 (м, 2H), 1,71 (м, 1H), 1,56 (м, 1H)
Пример 197: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(6-хлор-1H-индол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000206
Указанное в заголовке соединение (37 мг, выход: 83%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 6-хлор-1H-индол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,36 (м, 3H), 7,08 (д, 1H), 6,90 (м, 1H), 6,13 (м, 1H), 5,38 (м, 1H), 4,87 (м, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,15 (м, 1H), 2,88 (м, 1H), 1,94 (м, 2H), 1,65 (м, 1H), 1,48 (м, 1H)
Пример 198: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(6-хлор-1H-индазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000207
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 79%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 6-хлор-1H-индазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,02 (с, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,12 (м, 1H), 6,20 (м, 1H), 5,62 (м, 1H), 5,21 (м 2H), 3,54 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,22 (м, 1H), 2,90 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 1,96 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,50 (м, 1H)
Пример 199: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида,
Figure 00000208
Указанное в заголовке соединение (27 мг, выход: 85%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,53 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 6,69 (м, 1H), 6,18 (м, 1H), 5,53 (м, 1H), 5,04 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 3,21 (м, 1H), 2,90 (м, 1H), 1,96 (м, 2H), 1,56 (м, 1H), 1,50 (м, 1H)
Пример 200: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000209
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 81%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,52 (м, 1H), 8,26 (м, 1H), 8,13 (с, 1H), 6,20 (м, 1H), 5,62 (м, 1H), 5,21 (м 2H), 3,54 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,22 (м, 1H), 2,90 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 1,96 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,50 (м, 1H)
Пример 201: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(3,5-диметил-1H-индазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000210
Указанное в заголовке соединение (28 мг, выход: 79%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 3,5-диметил-1H-индазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,74 (с, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,37 (м, 1H), 6,13 (м, 1H), 5,49 (м, 1H), 5,02 (м, 2H), 3,50 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 3,32 (с, 3H), 3,21 (м, 1H), 2,90 (м, 1H), 2,51 (с, 3H), 2,04 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,56 (м, 1H), 1,49 (м, 1H)
Пример 202: Получение метил 7-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоксилат дигидрохлорида
Figure 00000211
Указанное в заголовке соединение (30 мг, выход: 82%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что метил 7-бром-1H-индол-3-карбоксилат использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,14 (м, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,09 (м, 1H), 6,26 (м, 1H), 5,43 (м, 1H), 5,31 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 3,15 (м, 1H), 2,88 (м, 1H), 1,94 (м, 2H), 1,62 (м, 1H), 1,50 (м, 1H)
Пример 203: Получение 7-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновая кислота дигидрохлорида
Figure 00000212
Указанное в заголовке соединение (28 мг, выход: 80%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 7-бром-1H-индол-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,02 (м, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,09 (м, 1H), 6,21 (м, 1H), 5,91 (м, 1H), 4,83 (м, 2H), 3,62 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,26 (м, 1H), 2,94 (м, 1H), 1,98 (м, 2H), 1,71 (м, 1H), 1,52 (м, 1H)
Пример 204: Получение 5-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновая кислота дигидрохлорида
Figure 00000213
Указанное в заголовке соединение (35 мг, выход: 82%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 5-бром-lH-индол-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,18 (с, 1H), 8,01 (м, 1H), 7,31 (м, 2H), 6,21 (м, 1H), 5,90 (м, 1H), 4,89 (м, 2H), 3,61 (м, 1H), 3,53 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 1,99 (м, 2H), 1,68 (м, 1H), 1,53 (м, 1H)
Пример 205: Получение 4-хлор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновая кислота дигидрохлорида
Figure 00000214
Указанное в заголовке соединение (31 мг, выход: 83%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 4-хлор-lH-индол-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,06 (с, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,15 (м, 2H), 6,20 (м, 1H), 5,90 (м, 1H), 4,87 (м, 2H), 3,61 (м, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,00 (м, 2H), 1,71 (м, 1H), 1,56 (м, 1H)
Пример 206: Получение 6-хлор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновая кислота дигидрохлорида
Figure 00000215
Указанное в заголовке соединение (27 мг, выход: 79%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 6-хлор-1H-индол-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,01 (д, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,17 (д, 1H), 6,22 (м, 1H), 5,91 (м, 1H), 4,88 (м, 2H), 4,36 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 2,94 (м, 1H), 2,05 (м, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,56 (м, 1H)
Пример 207: Получение 7-хлор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновая кислота дигидрохлорида
Figure 00000216
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 77%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 7-хлор-lH-индол-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,00 (м, 2H), 7,16 (м, 2H), 6,22 (м, 1H), 5,91 (м, 1H), 4,90 (м, 2H), 3,53 (м, 2H), 2,96 (м, 1H), 1,99 (м, 2H), 1,71 (м 1H), 1,55 (м, 1H)
Пример 208: Получение 6-фтор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновая кислота дигидрохлорида
Figure 00000217
Указанное в заголовке соединение (24 мг, выход: 81%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 6-фтор-1H-индол-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,99 (м, 2H), 7,15 (м, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,21 (м, 1H), 5,90 (м, 1H), 4,87 (м, 2H), 3,60 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,26 (м, 1H), 2,94 (м, 1H), 2,01 (м, 2H), 1,71 (м, 1H), 1,56 (м, 1H)
Пример 209: Получение 1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновая кислота дигидрохлорида
Figure 00000218
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход: 78%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 1H-индол-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,05 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,16 (м, 2H), 6,22 (м, 1H), 5,91 (м, 1H), 4,83 (м, 2H), 4,37 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,52 (м, 1H), 2,94 (м, 1H), 2,00 (м, 2H), 1,69 (м, 1H), 1,53 (м, 1H)
Пример 210: Получение метил 4-хлор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоксилат дигидрохлорида
Figure 00000219
Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход: 82%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что метил 4-хлор-lH-индол-3-карбоксилат использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,05 (с, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,20 (м, 2H), 6,17 (м, 1H), 5,42 (м, 1H), 4,98 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,45 (м, 2H), 3,18 (м, 1H), 2,89 (м, 1H), 1,94 (м, 2H), 1,64 (м, 1H), 1,50 (м, 1H)
Пример 211: Получение метил 6-хлор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоксилат дигидрохлорида
Figure 00000220
Указанное в заголовке соединение (28 мг, выход: 80%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что метил 6-хлор-1H-индол-3-карбоксилат использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,02 (м, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,22 (т, 1H), 6,17 (м, 1H), 5,45 (м, 1H), 4,96 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,46 (м, 2H), 3,20 (м, 1H), 2,89 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 1,65 (м, 1H), 1,51 (м, 1H)
Пример 212: Получение метил 7-хлор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоксилат дигидрохлорида
Figure 00000221
Указанное в заголовке соединение (28 мг, выход: 84%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что метил 7-хлор-1H-индол-3-карбоксилат использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,08 (д, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,16 (м, 1H), 6,26 (м, 1H), 5,28 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,65 (с, 1H), 3,46 (м, 2H), 3,16 (м, 1H), 2,90 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 1,60 (м, 1H), 1,50 (м, 1H)
Пример 213: Получение метил 5-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоксилат дигидрохлорида
Figure 00000222
Указанное в заголовке соединение (30 мг, выход: 85%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что метил 5-бром-1H-индол-3-карбоксилат использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,19 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,36 (м, 2H), 6,17 (м, 1H), 5,46 (м, 1H), 4,97 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,43 (м, 2H), 3,20 (м, 1H), 2,88 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,66 (м, 1H), 1,51 (м, 1H)
Пример 214: Получение метил 6-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоксилат дигидрохлорида
Figure 00000223
Указанное в заголовке соединение (31 мг, выход: 83%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что метил 6-бром-1H-индол-3-карбоксилат использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,96 (м, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,33 (м, 1H), 6,17 (м, 1H), 5,44 (м, 1H), 4,96 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,47 (м, 2H), 3,19 (м, 1H), 2,89 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,65 (м, 1H), 1,51 (м, 1H)
Пример 215: Получение 5-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-N-метил-1H-индол-3-карбоксамид дигидрохлорида
Figure 00000224
Указанное в заголовке соединение (21 мг, выход: 86%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 5-бром-N-метил-1H-индол-3-карбоксамид использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,25 (м, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,34 (м, 2H), 6,16 (м, 1H), 5,38 (м, 1H), 4,89 (м, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,16 (м, 1H), 2,86 (м, 4H), 1,94 (м, 2H), 1,63 (м, 1H), 1,48 (м, 1H)
Пример 216: Получение 5-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-N,N-диметил-1H-индол-3-карбоксамид дигидрохлорида
Figure 00000225
Указанное в заголовке соединение (21 мг, выход: 86%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что 5-бром-N,N-диметил-1H-индол-3-карбоксиламид использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,95 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,34 (м, 1H), 6,14 (м, 1H), 5,39 (м, 1H), 4,96 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,16 (м, 7H), 2,89 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,65 (м, 1H), 1,50 (м, 1H)
Пример 217: Получение (2R,3S)-2-((Z)-3-(5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-фторпроп-1-енил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000226
Указанное в заголовке соединение (25 мг, выход: 80%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что триэтил 2-фтор-2-фосфоноацетат использовали вместо (карбэтоксиметилен)трифенилфосфорана на стадии 166-1 примера 166, и 5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,30 (с, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,32 (д, 1H), 5,36 (м, 1H), 5,25 (м, 1H), 5,19 (м, 1H), 3,36 (т, 1H), 3,31 (м, 1H), 3,10 (д, 1H), 2,79 (м, 1H), 2,61 (с, 3H), 2,15 (м, 1H), 1,87 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,56 (м, 1H)
Пример 218: Получение (2R,3S)-2-((Z)-3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-фторпроп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000227
Указанное в заголовке соединение (27 мг, выход: 81%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что триэтил 2-фтор-2-фосфоноацетат использовали вместо (карбэтоксиметилен)трифенилфосфорана на стадии 166-1 примера 166, и 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,29 (с, 1H), 7,46 (с, 2H), 5,35 (м, 1H), 5,25 (м, 1H), 5,21 (м, 1H), 3,54 (т, 1H), 3,41 (м, 1H), 3,12 (д, 1H), 2,77 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,15 (м, 1H), 1,87 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,56 (м, 1H)
Пример 219: Получение (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-фторпроп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000228
Указанное в заголовке соединение (35 мг, выход: 84%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что триэтил 2-фтор-2-фосфоноацетат использовали вместо (карбэтоксиметилен)трифенилфосфорана на стадии 166-1 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,38 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 5,26 (м, 3H), 3,59 (т, 1H), 3,42 (м, 1H), 3,14 (д, 1H), 2,83 (т, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,89 (д, 1H), 1,69 (м, 1H), 1,58 (м, 1H)
Пример 220: Получение (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-дихлор-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-фторпроп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000229
Указанное в заголовке соединение (30 мг, выход: 79%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что триэтил 2-фтор-2-фосфоноацетат использовали вместо (карбэтоксиметилен)трифенилфосфорана на стадии 166-1 примера 166, и (5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метанол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,01 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 5,41 (м, 3H), 4,85 (м, 2H), 3,80 (м, 1H), 3,57 (м, 2H), 3,26 (с, 1H), 2,96 (т, 1H), 2,18 (м, 1H), 1,98 (м, 1H), 1,73 (м, 1H), 1,63 (м, 1H)
Пример 221: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-метилпроп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000230
Указанное в заголовке соединение (27 мг, выход: 81%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что (1-этоксикарбонилэтилидендиен)трифенилфосфоран использовали вместо (карбэтоксиметилен)трифенилфосфорана на стадии 166-1 примера 166, и 5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,21 (с, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,31 (д, 1H), 5,13 (д, 1H), 4,93 (м, 2H), 3,62 (т, 1H), 3,39 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,87 (м, 1H), 2,62 (с, 3H), 2,06 (м, 1H) 1,93 (м, 1H), 1,78 (с, 3H), 1,62 (м, 1H), 1,57 (м, 1H)
Пример 222: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-метилпроп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000231
Указанное в заголовке соединение (34 мг, выход: 80%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что (1-этоксикарбонилэтилидендиен)трифенилфосфоран использовали вместо (карбэтоксиметилен)трифенилфосфорана на стадии 166-1 примера 166, и 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,20 (с, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 5,12 (д, 1H), 4,93 (м, 2H), 3,62 (т, 1H), 3,40 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,86 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,06 (м, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,78 (с, 3H), 1,66 (м, 1H), 1,56 (м, 1H)
Пример 223: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-метилпроп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000232
Указанное в заголовке соединение (28 мг, выход: 78%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что (1-этоксикарбонилэтилиден)трифенилфосфоран использовали вместо (карбэтоксиметилен)трифенилфосфорана на стадии 166-1 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,28 (с, 1H), 7,83 (с, 2H), 5,18 (д, 1H), 4,91 (м, 2H), 3,48 (т, 1H), 3,07 (д, 1H), 2,76 (т, 1H), 2,07 (м, 1H), 1,86 (м, 1H), 1,76 (с, 3H), 1,62 (м, 1H), 1,46 (м, 1H)
Пример 224: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дихлор-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-метилпроп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000233
Указанное в заголовке соединение (31 мг, выход: 78%) получали таким же способом, как в примере 166, за исключением того, что (1-этоксикарбонилэтилиден)трифенилфосфоран использовали вместо (карбэтоксиметилен)трифенилфосфорана на стадии 166-1 примера 166, и 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метанол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 166-5 примера 166.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,79 (с, 2H), 5,03 (м, 2H), 4,89 (м, 3H), 3,70 (т, 1H), 3,40 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 2,92 (м, 1H), 2,03 (м, 1H), 1,94 (м, 1H), 1,84 (с, 3H), 1,65 (м, 1H), 1,55 (м, 1H)
Пример 225: Получение (2R,3S)-2-(3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ин-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000234
Стадия 225-1: Получение трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(E)-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
Метиленхлорид (47 мл, 0,12 M) и оксалилхлорид (1,0 мл, 11,6 ммоль) добавляли в колбу, заполненную азотом, и реакционный раствор охлаждали до -78°C. Затем при той же температуре добавляли диметилсульфоксид (1,7 мл, 23,2 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. Затем, трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (2,0 г, 5,8 ммоль) растворяли в небольшом количестве метиленхлорида и медленно добавляли. После перемешивания при той же температуре в течение 1 часа, добавляли триэтиламин (3,3 мл, 23,2 ммоль) и температуру реакционного раствора повышали до комнатной температуры с -78°C. Когда реакция завершилась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали и сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем растворяли в метиленхлориде (47 мл, 0,12 M), и (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (4,0 г, 11,6 ммоль) добавляли при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 часов. Когда реакция завершилась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 89% выход за две стадии).
Стадия 225-2: Получение трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-этокси-3-оксопроп-1-ин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
Трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(E)-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (3,2 г, 7,7 ммоль), полученный на стадии 225-1, растворяли в метаноле (50 мл, 0,15 M), и к этому добавляли катализатор Линдлара (82 мг, 0,77 ммоль). После подсоединения баллона с водородом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Когда реакция завершалась, реакционный раствор фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Последующие реакции проводили без процедуры очистки.
Стадия 225-3: Получение 3-((2R,3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-2-ил)пропеновой кислоты
Трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-этокси-3-оксопроп-1-ин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (3,0 г, 7,2 ммоль), полученный на стадии 225-2, растворяли в метаноле (20 мл, 0,36 M), и затем добавляли к этому 2 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Когда реакция завершалась, реакционный раствор нейтрализовали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты, подкисляли, разбавляли этилацетатом и затем промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Последующие реакции проводили без процедуры очистки.
Стадия 225-4: Получение трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
3-((2R,3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-2-ил)пропеновую кислоту (1,6 г, 4,0 ммоль), полученную на стадии 225-3, растворяли в тетрагидрофуране (50 мл, 0,08 M), и реакционный раствор охлаждали до 0°C. Затем к нему медленно добавляли раствор литийалюминийгидрида (1,6 мл, 4,0 ммоль) и проводили реакцию при той же температуре в течение 30 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли небольшое количество воды для завершения реакции, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, выход: 85%).
Стадия 225-5: Получение трет-бутил (2R,3S)-2-(3-бромпроп-1-ин-1-ил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
Трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,27 ммоль), полученный на стадии 225-4, добавляли к метиленхлориду (100 мл, 0,0,3 M). Реакционный раствор охлаждали до 0°C, и затем трифенилфосфин (107 г, 0,41 ммоль) и тетрабромметан (135 г, 0,41 ммоль) последовательно добавляли при той же температуре с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Когда реакция завершилась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (89 г, выход: 76%).
Стадия 225-6: Получение трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
Трет-бутил (2R,3S)-2-(3-бромпроп-1-ин-1-ил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,46 ммоль), полученный на стадии 225-5, растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл, 0,69 M). Затем к этому добавляли карбонат калия (127 мг, 0,92 ммоль) и 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол (86 мг, 0,46 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Когда реакция завершилась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (293 мг, выход 85%).
Стадия 225-7: Получение (2R,3S)-2-(3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ин-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (293 мг, 0,54 ммоль), полученный на стадии 225-6, растворяли в небольшом количестве тетрагидрофурана и к этому добавляли 4н раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл, 0,10 M), и смесь нагревали и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Когда реакция завершалась, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, растворяли путем добавления небольшого количества метанола, и затем кристаллизовали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (176 мг, выход: 82%).
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,44 (ушир, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 5,34 (с, 2H), 4,11 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,22 (м, 1H), 3,04 (м, 1H), 1,99 (м, 2H), 1,65 (м, 2H)
Пример 226: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ин-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000235
Указанное в заголовке соединение (42 мг, выход: 85%) получали таким же способом, как в примере 225, за исключением того, что 5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 225-6 примера 225.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,61 (м, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,78 (м, 1H), 5,57 (д, 2H), 4,86 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,06 (м, 1H), 2,72 (с, 3H), 2,02 (м, 2H), 1,65 (м, 2H)
Пример 227: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ин-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000236
Указанное в заголовке соединение (35 мг, выход: 81%) получали таким же способом, как в примере 225, за исключением того, что 5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 225-6 примера 225.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,65 (с, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 5,57 (с, 2H), 4,82 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,95 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,00 (м, 2H), 1,63 (м, 2H)
Пример 228: Получение (2R,3S)-2-(3-(5,6-дибром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ин-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000237
Указанное в заголовке соединение (30 мг, выход: 80%) получали таким же способом, как в примере 225, за исключением того, что 5,6-дибром-lH-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 225-6 примера 225.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,18 (ушир, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,20 (м, 1H), 5,47 (с, 2H), 4,88 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,06 (м, 1H), 1,99 (м, 2H), 1,68 (м, 2H)
Пример 229: Получение (2R,3S)-2-(3-(5-фтор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ин-1-ил)пиперидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000238
Указанное в заголовке соединение (28 мг, выход: 75%) получали таким же способом, как в примере 225, за исключением того, что 5-фтор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол использовали вместо 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазола на стадии 225-6 примера 225.
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,44 (ушир, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 5,34 (с, 2H), 4,11 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,22 (м, 1H), 3,04 (м, 1H), 1,99 (м, 2H), 1,65 (м, 2H)
Пример 230: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пирролидин-3-ол дигидрохлорида
Figure 00000239
Стадия 230-1: Получение (2R,3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пирролидин-2-карбоновой кислоты
(2R,3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (10,7 г, 46,2 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл, 0,46 M). Затем, реакционный раствор охлаждали до 0°C, и добавляли трет-бутилдиметилсилил хлорид (20,9 г, 138,6 ммоль) и триэтиламин (32,2 мл, 231,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Когда реакция завершилась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан:метанол=7:1) с получением указанного в заголовке соединения (14,4 г, выход: 90%).
Стадия 230-2: Получение трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата
(2R,3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пирролидин-2-карбоновую кислоту (2,0 г, 4,3 ммоль), полученную на стадии 230-1, растворяли в тетрагидрофуране (50 мл, 0,09 M). Затем, реакционный раствор охлаждали до 0°C и к нему добавляли раствор борана (5,2 мл, 4,7 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли небольшое количество метанола для завершения реакции. После удаления растворителя реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали и полученную смесь сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, выход 80%).
Стадия 230-3: Получение трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-((E)-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата
Метиленхлорид (61 мл, 0,12 M) и оксалилхлорид (0,76 мл, 8,7 ммоль) добавляли в колбу, заполненную азотом, и реакционный раствор охлаждали до -78°C. Затем при той же температуре добавляли N,N-диметилсульфоксид (1,2 мл, 17,4 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. Затем, трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (1,4 г, 4,3 ммоль), полученный на стадии 230-2, растворяли в небольшом количестве метиленхлорида и медленно добавляли. После перемешивания при той же температуре в течение 1 часа, добавляли триэтиламин (2,4 мл, 17,4 ммоль) и температуру реакционного раствора повышали до комнатной температуры с -78°C. Когда реакция завершилась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем растворяли в метиленхлориде (20 мл, 0,22 M), и (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (3,0 г, 8,7 ммоль) добавляли при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 часов. Когда реакция завершилась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, выход: 87%).
Стадия 230-4: Получение (E)-3-((2R,3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пирролидин-2-ил)акриловой кислоты
Трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-((E)-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат (1,5 г, 3,8 ммоль), полученный на стадии 230-3, растворяли в этаноле (27 мл, 0,14 M), и затем к этому добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Когда реакция завершалась, реакционный раствор нейтрализовали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты, подкисляли и затем разбавляли этилацетатом, и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Последующие реакции проводили без процедуры очистки.
Стадия 230-5: Получение трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-((E)-3-гидроксипроп-1-ен-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата
(E)-3-((2R,3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пирролидин-2-ил)акриловую кислоту (400 мг, 1,1 ммоль), полученную на стадии 230-4, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл, 0,1 M), и реакционный раствор охлаждали до 0°C. Затем к нему медленно добавляли раствор литийалюминийгидрида (0,43 мл, 1,1 ммоль) и проводили реакцию при той же температуре в течение 30 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли небольшое количество воды для завершения реакции, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (328 г, выход: 85%).
Стадия 230-6: Получение трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-((E)-3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата
Трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-((E)-3-гидроксипроп-1-ен-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат (177 мг, 0,49 ммоль), полученный на стадии 230-5, добавляли к метиленхлориду (5 мл, 0,1 M). Реакционный раствор охлаждали до 0°C, и затем 50% водный раствор гидроксида калия (0,05 мл, 0,49 ммоль) и пара-толуолсульфонилхлорида (104 мг, 0,55 ммоль) последовательно добавляли при той же температуре с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Когда реакция завершилась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали и сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении, и растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл, 0,16 M). Затем к этому добавляли карбонат калия (53 мг, 0,38 ммоль) и 5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол (92 мг, 0,49 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Когда реакция завершилась, растворитель удаляли, и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (155 мг, выход: 60%).
Стадия 230-7: Получение (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пирролидин-3-ол дигидрохлорида
Трет-бутил (2R,3S)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-((E)-3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат (43 мг, 0,08 ммоль), полученный на стадии 230-6, растворяли в небольшом количестве тетрагидрофурана и затем, к этому добавляли 4н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл, 0,04M) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Когда реакция завершалась, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, растворяли путем добавления небольшого количества метанола, и затем кристаллизовали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, выход 79%).
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8,80 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 6,12 (м, 1H), 5,78 (м, 1H), 5,02 (д, 2H), 4,05 (м, 1H), 3,81 (м, 1H), 3,22 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,79 (м, 1H)
Экспериментальный пример: Эксперимент по ингибированию ферментной активности PRS
Для подтверждения биологической активности соединений, полученных в примерах, рассчитывали % ингибирования или значения IC50 активности фермента PRS (фермент фосфорибозилпирофосфат-синтетаза).
Конкретно, часть, соответствующую PRS в кДНК EPRS, субклонировали, и полученный высокочистый PRS-белок очищали и использовали в эксперименте. Соединения (1 мкМ), полученные в примерах, добавляли в реакционный буфер (20 мМ KPO4 (pH 7,4), 6 мМ MgAc, 5 мМ АТФ, 400 мг/мл тРНК, 0,5 мМ DTT, 20 мКи[3H]пролин (1 мКи/мл)) и давали взимодействовать при температуре 37°С в течение 5-10 минут. Реакцию прекращали с помощью бумаги 3М, которую предварительно сушили путем добавления 5% TCA. Радиоактивность измеряли с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика.
% Ингибирования и значения IC50 соответствующих соединений рассчитывали и анализировали с использованием Microsoft Excel или Sigma Plot 8,0. Результаты показаны в таблицах 1-3, ниже. В таблицах 1-3 результаты разделены на A, B и C в соответствии с диапазоном IC50. Случай, когда полученная IC50 равна 100 нМ или менее, представлен как «A», случай, когда IC50 составляет от 100 до 500 нМ, представлен как «B», а случай, когда IC50 составляет 500 нМ или выше, представлен как «C».
[Таблица 1]
Пример
No.		 PRS IC50 Пример
No.		 PRS IC50 Пример
No.		 PRS IC50 Пример
No.		 PRS IC50
1 B 21 C 41 C 61 A
2 B 22 C 42 C 62 B
3 C 23 B 43 A 63 A
4 B 24 A 44 B 64 A
5 B 25 C 45 B 65 B
6 C 26 C 46 A 66 C
7 B 27 B 47 B 67 A
8 C 28 B 48 B 68 C
9 C 29 C 49 B 69 A
10 B 30 B 50 B 70 A
11 B 31 B 51 C 71 B
12 B 32 B 52 B 72 B
13 C 33 B 53 B 73 B
14 C 34 B 54 C 74 B
15 B 35 B 55 C 75 C
16 B 36 B 56 B 76 C
17 C 37 B 57 C 77 B
18 C 38 C 58 A 78 B
19 C 39 B 59 B 79 A
20 C 40 A 60 B 80 A
[Таблица 2]
Пример No. PRS IC50 Пример
No.		 PRS IC50 Пример
No.		 PRS IC50 Пример
No.		 PRS IC50
81 C 101 A 121 B 141 C
82 C 102 B 122 B 142 C
83 A 103 C 123 C 143 C
84 C 104 A 124 C 144 C
85 B 105 C 125 C 145 C
86 B 106 B 126 B 146 C
87 B 107 B 127 B 147 C
88 C 108 B 128 C 148 B
89 A 109 A 129 C 149 B
90 B 110 C 130 B 150 C
91 A 111 A 131 B 151 B
92 B 112 B 132 B 152 C
93 C 113 B 133 C 153 B
94 B 114 B 134 C 154 B
95 B 115 B 135 C 155 C
96 C 116 A 136 C 156 C
97 A 117 B 137 C 157 C
98 B 118 C 138 C 158 C
99 A 119 C 139 C 159 C
100 B 120 C 140 C 160 C
[Таблица 3]
Пример
No.		 PRS IC50 Пример
No.		 PRS IC50 Пример
No.		 PRS IC50 Пример
No.		 PRS IC50
161 C 181 B 201 C 221 C
162 C 182 A 202 B 222 C
163 C 183 B 203 C 223 C
164 C 184 C 204 C 224 C
165 C 185 C 205 C 225 C
166 B 186 B 206 C 226 C
167 B 187 A 207 C 227 C
168 B 188 C 208 C 228 C
169 C 189 B 209 C 229 C
170 B 190 B 210 C 230 C
171 C 191 B 211 C
172 C 192 B 212 C
173 B 193 C 213 C
174 A 194 C 214 B
175 B 195 C 215 C
176 C 196 C 216 C
177 C 197 C 217 C
178 B 198 C 218 C
179 B 199 C 219 C
180 B 200 C 220 C

Claims (314)

1. Соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула 1]
Figure 00000240
в химической формуле 1,
n равно 1 или 2,
L представляет собой -CH2CH2-, -CH=C(R')- или -C≡C-,
где R' представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген,
X1 представляет собой CR1R2, NR1 или -CO-,
X2 представляет собой CR3R4 или NR3,
где R1-R4, каждый независимо, представляют собой водород, C1-4 алкил, C1-4 гидроксиалкил, гидрокси, амино, карбокси, -COO(C1-4 алкил), -CONH2, -CONH(C1-4 алкил), -CON (C1-4 алкил)2, или пиразолил, незамещенный или замещенный C1-4 галогеналкилом; или R1 и R3 вместе друг с другом связывают X1 и X2 посредством двойной связи, и
А представляет собой бензольное, пиридиновое, пиримидиновое или пиримидиндионовое кольцо,
где А является незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из заместителя кольцевого типа, выбранного из группы, состоящей из фуранила, имидазолила, изоксазолила, фенила, пиразолила, пиридинонила, пиридинила, пирролила, тиазолила и тиофенила; C1-4 алкила; C1-4 алкокси; C1-4 галогеналкила; C1-4 галогеналкокси; галогена; ди(C1-4 алкил)амино; нитро; -COO(C1-4 алкил); дигидропиранила; морфолино; пиперидинила; и пирролидинила; и
где заместитель кольцевого типа является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-5 алкила, C1-4 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, -COO(C1-4 алкил), галогена, циано, тиазолила и (1,3-диоксолан-2-ил)метила.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1,
где A является незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила; C1-4 алкокси; C1-4 галогеналкила; галогена; фенила, незамещенного или замещенного галогеном или C1-4 галогеналкилом; пиразолила, незамещенного или замещенного C1-5 алкилом, тиазолилом или C1-4 галогеналкилом; тиофенила, незамещенного или замещенного C1-5 алкилом или -COO(C1-4 алкил); пирролила, незамещенного или замещенного C1-5 алкилом и/или -COO(C1-4 алкил); ди(C1-4 алкил)амино; морфолино; пиперидинила; фуранила; и пирролидинила.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1,
где L представляет собой -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CF-, -CH=C(CH3)- или -C≡C-.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1,
где соединение, представленное химической формулой 1, представлено следующими химическими формулами 1-1-1-5:
[Химическая формула 1-1]
Figure 00000241
[Химическая формула 1-2]
Figure 00000242
[Химическая формула 1-3]
Figure 00000243
[Химическая формула 1-4]
Figure 00000244
[Химическая формула 1-5]
Figure 00000245
в химических формулах 1-1-1-5
n, L, R1-R4 и A имеют значения, как определено в п. 1.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1,
где R1-R4, каждый независимо, представляют собой водород, метил, гидроксиметил, гидрокси, амино, карбокси, -COOCH3, -CONH2, -CONHCH3 или -CON(CH3)2; или R1 и R3 вместе друг с другом связывают X1 и X2 посредством двойной связи.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1,
где А представляет собой бензольное, пиридиновое, пиримидиновое или пиримидиндионовое кольцо и
А является незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из метила, изобутила, метокси, трифторметил, фтора, хлора, брома, фенила, фенила, замещенного фтором, фенила, замещенного хлором, фенила, замещенного трифторметилом, тиофенила, тиофенила, замещенного метилом, тиофенила, замещенного -COOCH3, пиразолила, замещенного дифторметилом, пиразолила, замещенного метилом, пиразолила, замещенного тиазолилом, пирролила, замещенного метилом и -COOCH2CH3, фуранила, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, морфолино, пиперидинила и пирролидинила.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1,
где A представляет собой бензол, и
A является незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила; C1-4 алкокси; галогена; и фенила, незамещенного или замещенного галогеном или C1-4 галогеналкилом.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1,
где А представляет собой пиридин и
А является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила; C1-4 алкокси; галогена; и фенила, замещенного галогеном.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1,
где A представляет собой пиримидин, и
А замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена; ди(C1-4 алкил)амино; морфолино; пиперидинила; и пирролидинила.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1,
где А представляет собой пиримидиндион, и
А является незамещенным или замещен одним или двумя C1-4 алкилами.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1,
где соединение, представленное химической формулой 1, выбрано из группы, состоящей из:
1) (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
2) (2R,3S)-2-(3-(4-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
3) (2R,3S)-2-(3-(5-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
4) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
5) (2R,3S)-2-(3-(7-бром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
6) (2R,3S)-2-(3-(4-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
7) (2R,3S)-2-(3-(5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
8) (2R,3S)-2-(3-(6-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
9) (2R,3S)-2-(3-(7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
10) (2R,3S)-2-(3-(4-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
11) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
12) (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
13) (2R,3S)-2-(3-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
14) (2R,3S)-2-(3-(5-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
15) (2R,3S)-2-(3-(6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
16) (2R,3S)-2-(3-(7-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
17) (2R,3S)-2-(3-(7-(трифторметокси)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
18) (2R,3S)-2-(3-(4-(пирролидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
19) (2R,3S)-2-(3-(4-(пиперидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
20) (2R,3S)-2-(3-(4-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
21) (2R,3S)-2-(3-(4-(3-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
22) (2R,3S)-2-(3-(5-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
23) (2R,3S)-2-(3-(6-(2-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
24) (2R,3S)-2-(3-(6-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
25) (2R,3S)-2-(3-(6-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
26) (2R,3S)-2-(3-(7-(2-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
27) (2R,3S)-2-(3-(7-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
28) (2R,3S)-2-(3-(7-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
29) (2R,3S)-2-(3-(5-(1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
30) (2R,3S)-2-(3-(6-(1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
31) (2R,3S)-2-(3-(7-(1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
32) (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
33) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
34) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-6-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
35) (2R,3S)-2-(3-(5-бром-6-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
36) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
37) (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
38) (2R,3S)-2-(3-(6-фтор-5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
39) (2R,3S)-2-(3-(5-фтор-6-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
40) (2R,3S)-2-(3-(4,5-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
41) (2S,3S)-2-(3-(4,5-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
42) (2S,3R)-2-(3-(4,5-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
43) (2R,3R)-2-(3-(4,5-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
44) (2R,3S)-2-(3-(4-хлор-5-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
45) (2R,3S)-2-(3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
46) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
47) (2R,3S)-2-(3-(5-бром-4-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
48) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
49) (2R,3S)-2-(3-(4,5-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
50) (2R,3S)-2-(3-(6,7-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
51) (2R,3S)-2-(3-(4,5-диметил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
52) (2R,3S)-2-(3-(5,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
53) (2R,3S)-2-(3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
54) (2R,3S)-2-(3-(5,6-дибром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
55) (2R,3S)-2-(3-(5,6-диметил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
56) (2R,3S)-2-(3-(6,7-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
57) (2R,3S)-2-(3-(4,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
58) (2R,3S)-2-(3-(5,7-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
59) (2R,3S)-2-(3-(4-хлор-5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
60) (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
61) (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
62) (2R,3S)-2-(3-(4-хлор-5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
63) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
64) (2R,3S)-2-(3-(5-фтор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
65) (2R,3S)-2-(3-(6-фтор-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
66) (2R,3S)-2-(3-(4-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
67) (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
68) метил 7-бром-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата,
69) (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
70) (2R,3S)-2-(3-(5-бром-7-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
71) (2R,3S)-2-(3-(7-бром-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
72) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-4-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
73) (2R,3S)-2-(3-(5-бром-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
74) (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-4-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
75) (2R,3S)-2-(3-(5-бром-4-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
76) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-7-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
77) (2R,3S)-2-(3-(4-хлор-5-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
78) (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
79) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
80) (2R,3S)-2-(3-(5,7-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
81) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
82) (2R,3S)-2-(3-(7-(1H-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
83) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
84) (2R,3S)-2-(3-(7-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
85) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(2-метилтиазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
86) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
87) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
88) 5-(5-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-она,
89) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
90) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(изоксазол-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
91) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(тиофен-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
92) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(2-метилтиофен-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
93) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
94) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
95) (2R,3S)-2-(3-(7-(1-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
96) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
97) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
98) (2R,3S)-2-(3-(7-(пирролидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
99) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(пирролидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
100) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(2-циклопропилтиазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
101) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-(тиазол-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
104) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(фуран-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
105) 4-(5-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)тиазол-2-карбонитрила,
106) (2R,3S)-2-(3-(7-(1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
107) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-изопентил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
108) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
109) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(4-метилтиофен-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
110) этил 3-(5-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)фуран-2-карбоксилата,
111) метил 4-(5-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)тиофен-2-карбоксилата,
112) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-(2-фторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
113) (2R,3S)-2-(3-(7-(1-бутил-1H-пиразол-4-ил)-5-хлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
114) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
115) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
116) этил 4-(5-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)-1-метил-1H-пиррол-2-карбоксилата,
117) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
118) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
119) (2R,3S)-2-(3-(5-бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
120) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
121) (2R,3S)-2-(3-(5-метил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
122) (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола.
123) (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
124) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
125) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
126) (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
127) (2R,3S)-2-(3-(5,6-дихлор-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
128) (2R,3S)-2-(3-(7-бром-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
129) (2R,3S)-2-(3-(5-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
130) (2R,3S)-2-(3-(6,7-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
131) (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
132) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
133) (2R,3S)-2-(3-(6-бром-7-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
134) (2R,3S)-2-(3-(7-хлор-6-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
135) (2R,3S)-2-(3-(2-хлор-7H-пурин-7-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
136) (2R,3S)-2-(3-(2-хлор-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
137) (2R,3S)-2-(3-(6-(диметиламино)-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
138) (2R,3S)-2-(3-(6-(диэтиламино)-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
139) (2R,3S)-2-(3-(6-(этил(метил)амино)-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
140) (2R,3S)-2-(3-(6-морфолино-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
141) (2R,3S)-2-(3-(6-(пиперидин-1-ил)-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
142) (2R,3S)-2-(3-(6-(пирролидин-1-ил)-9H-пурин-9-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
143) 1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ола,
144) 5,6-дихлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ола,
145) (2R,3S)-2-(3-(2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
146) (2R,3S)-2-(3-(2-(гидроксиметил)-4,5-диметил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
147) (2R,3S)-2-(3-(5,6-дихлор-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
148) (2R,3S)-2-(3-(2-амино-5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
149) метил 7-бром-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-индол-3-карбоксилата,
150) метил 5-бром-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-индол-3-карбоксилата,
151) метил 6-бром-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-индол-3-карбоксилата,
152) метил 4-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-индол-3-карбоксилата,
153) метил 6-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-индол-3-карбоксилата,
154) метил 7-хлор-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-индол-3-карбоксилата,
155) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-3-циклопропил-1H-индазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
156) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-3-(трифторметил)-1H-индазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
157) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-3-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
158) (2R,3S)-2-(3-(6-хлор-3-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-индазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
159) 1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она,
160) 5-бром-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она,
161) 6-бром-1-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она,
162) 7-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1,3-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона,
163) 7-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-3-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона,
164) 9-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-1-метил-1H-пурин-2,6(3H,9H)-диона,
165) 7-(3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)пропил)-3-изобутил-1-метил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона,
166) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
167) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-фтор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
168) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
169) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-диметил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
170) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дибром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
171) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
172) (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-диметил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
173) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
174) (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ола,
175) (2R,3S)-2-((E)-3-(4-хлор-5-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ола,
176) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-бром-4-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ола,
177) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-бром-7-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ола,
178) (2R,3S)-2-((E)-3-(4-хлор-5-нитро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ола,
179) (2R,3S)-2-((E)-3-(4,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ола,
180) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ола,
181) (2R,3S)-2-((E)-3-(7-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ола,
182) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,7-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ола,
183) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-хлор-7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-ен-1-ил)пиперидин-3-ола,
184) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-бром-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
185) (2R,3S)-2-((E)-3-(7-хлор-6-(3-хлорфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
186) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-бром-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
187) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-бром-7-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
188) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-хлор-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
189) (2R,3S)-2-((E)-3-(6,7-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
190) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-хлорфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
191) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
192) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
193) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-бром-6,7-дифтор-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
194) (2R,3S)-2-((E)-3-(индолин-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
195) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-хлориндолин-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
196) (2R,3S)-2-((E)-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
197) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-хлор-1H-индол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
198) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-хлор-1H-индазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
199) (2R,3S)-2-((E)-3-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
200) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-хлор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
201) (2R,3S)-2-((E)-3-(3,5-диметил-1H-индазол-1-ил)проп-1-енил)пиперидин-3-ола,
202) метил 7-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоксилата,
203) 7-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновой кислоты,
204) 5-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновой кислоты,
205) 4-хлор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновой кислоты,
206) 6-хлор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновой кислоты,
207) 7-хлор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновой кислоты,
208) 6-фтор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновой кислоты,
209) 1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоновой кислоты,
210) метил 4-хлор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоксилата,
211) метил 6-хлор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоксилата,
212) метил 7-хлор-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоксилата,
213) метил 5-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоксилата,
214) метил 6-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-1H-индол-3-карбоксилата,
215) 5-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-N-метил-1H-индол-3-карбоксамида,
216) 5-бром-1-((E)-3-((2R,3S)-3-гидроксипиперидин-2-ил)аллил)-N,N-диметил-1H-индол-3-карбоксамида,
217) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-фторпроп-1-енил)пиперидин-3-ола,
218) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-фторпроп-1-енил)пиперидин-3-ола,
219) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-фторпроп-1-енил)пиперидин-3-ола,
220) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-дихлор-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-фторпроп-1-енил)пиперидин-3-ола,
221) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-метилпроп-1-енил)пиперидин-3-ола,
222) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-метилпроп-1-енил)пиперидин-3-ола,
223) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-метилпроп-1-енил)пиперидин-3-ола,
224) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дихлор-2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-метилпроп-1-енил)пиперидин-3-ола,
225) (2R,3S)-2-(3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-инил)пиперидин-3-ола,
226) (2R,3S)-2-(3-(5-бром-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-инил)пиперидин-3-ола,
227) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-инил)пиперидин-3-ола,
228) (2R,3S)-2-(3-(5,6-дибром-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-инил)пиперидин-3-ола,
229) (2R,3S)-2-(3-(5-фтор-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-инил)пиперидин-3-ола, и
230) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-дихлор-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)проп-1-енил)пирролидин-3-ола.
12. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из:
102) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола,
103) (2R,3S)-2-(3-(5-хлор-7-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил)пиперидин-3-ола.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении ферментативной активности пролил-тРНК-синтетазы (PRS), для профилактики или лечения раковых заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или фиброза, вызванных аномалией активности PRS, содержащая в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-12, в дозе от 0,0001 до 100 мг/кг, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель.
14. Способ получения соединения, представленного следующей химической формулой 1, включающий стадии:
взаимодействие соединения, представленного следующей химической формулой 1-A, с соединением, представленным следующей химической формулой 1-B, в присутствии основания для получения соединение, представленного следующей химической формулой 1-C; и
взаимодействие соединения, представленного химической формулой 1-C, в присутствии кислоты, с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1:
[Химическая формула 1]
Figure 00000246
[Химическая формула 1-A]
Figure 00000247
[Химическая формула 1-B]
Figure 00000248
[Химическая формула 1-C]
Figure 00000249
в химических формулах 1, 1-A, 1-B и 1-C,
n, L, X1, X2 и A имеют значения, как определено в п. 1,
Х представляет собой галоген, и
R' и R", каждый независимо, представляют собой защитную группу.
15. Способ получения соединения, представленного следующей химической формулой 1-1, включающий стадии:
взаимодействие соединения, представленного следующей химической формулой 2-A, с соединением, представленным следующей химической формулой 2-B, в присутствии основания для получения соединения, представленного следующей химической формулой 2-C;
взаимодействие аминогруппы и нитрогруппы соединения, представленного химической формулой 2-C, с образованием кольца, в результате чего получают соединение, представленное следующей химической формулой 2-D; и
взаимодействие соединения, представленного химической формулой 2-D, в присутствии кислоты с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1-1:
[Химическая формула 1-1]
Figure 00000250
[Химическая формула 2-A]
Figure 00000251
[Химическая формула 2-B]
Figure 00000252
[Химическая формула 2-C]
Figure 00000253
[Химическая формула 2-D]
Figure 00000254
в химических формулах 1-1, 2-A, 2-B, 2-C и 2-D,
n, L, R2 и A имеют значения, как определено в п. 1, и
R' и R", каждый независимо, представляют собой защитную группу.
RU2019124878A 2017-02-07 2018-02-07 Новое гетероциклическое соединение, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция RU2733384C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20170016971 2017-02-07
KR10-2017-0016971 2017-02-07
PCT/KR2018/001625 WO2018147626A1 (en) 2017-02-07 2018-02-07 Novel heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2733384C1 true RU2733384C1 (ru) 2020-10-01

Family

ID=63107680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019124878A RU2733384C1 (ru) 2017-02-07 2018-02-07 Новое гетероциклическое соединение, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция

Country Status (31)

Country Link
US (1) US10981917B2 (ru)
EP (1) EP3580208B1 (ru)
JP (1) JP6785384B2 (ru)
KR (1) KR102084772B1 (ru)
CN (1) CN110191882B (ru)
AR (1) AR110963A1 (ru)
AU (1) AU2018218965B2 (ru)
BR (1) BR112019016291A2 (ru)
CA (1) CA3049643C (ru)
CL (1) CL2019002019A1 (ru)
CO (1) CO2019007834A2 (ru)
DO (1) DOP2019000193A (ru)
EC (1) ECSP19051409A (ru)
ES (1) ES2899665T3 (ru)
HR (1) HRP20211483T1 (ru)
HU (1) HUE056218T2 (ru)
MA (1) MA47469B1 (ru)
MX (1) MX2019009185A (ru)
MY (1) MY196538A (ru)
PE (1) PE20191477A1 (ru)
PH (1) PH12019501811A1 (ru)
PL (1) PL3580208T3 (ru)
PT (1) PT3580208T (ru)
RS (1) RS62541B1 (ru)
RU (1) RU2733384C1 (ru)
SA (1) SA519402180B1 (ru)
SG (1) SG11201906436VA (ru)
SI (1) SI3580208T1 (ru)
TN (1) TN2019000204A1 (ru)
TW (4) TWI700280B (ru)
WO (1) WO2018147626A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11168082B2 (en) * 2017-05-15 2021-11-09 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo[2,3-C]pyridines and related analogs as LSD-1 inhibitors
KR102346187B1 (ko) * 2019-12-26 2021-12-31 울산과학기술원 디히드로퓨란 유도체 및 이의 합성 방법
CN117320718A (zh) 2021-05-13 2023-12-29 株式会社大熊制药 用于预防或治疗纤维化的药物组合物
WO2022240035A1 (ko) 2021-05-13 2022-11-17 주식회사 대웅제약 섬유화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20240307365A1 (en) 2021-07-23 2024-09-19 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical Composition for Preventing or Treating Systemic Sclerosis
WO2023055124A1 (ko) * 2021-10-01 2023-04-06 주식회사유한양행 바이사이클릭 융합환 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN118401508A (zh) * 2021-12-17 2024-07-26 株式会社大熊制药 (2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的新酸加成盐及晶形
KR20230092630A (ko) 2021-12-17 2023-06-26 주식회사 대웅제약 (2R, 3S)-2-(벤조[d]이미다졸일프로필)피페리딘-3-올 유도체의 제조 방법
WO2023239166A1 (ko) * 2022-06-08 2023-12-14 주식회사 대웅제약 아르기나아제 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2024080777A1 (ko) * 2022-10-12 2024-04-18 주식회사 대웅제약 신장염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20240069303A (ko) * 2022-11-11 2024-05-20 주식회사 대웅제약 방출 제어형 약학적 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2160259C2 (ru) * 1994-10-31 2000-12-10 Мерк Патент Гмбх Производные бензилпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
WO2004005279A2 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
WO2007034882A1 (ja) * 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
WO2010018134A1 (en) * 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Novel adenine derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8900719D0 (en) 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
IL114951A (en) 1995-08-15 1999-08-17 Hadasit Med Res Service Quinazolinone-containing pharmaceutical compositions for prevention of neovascularization
CA2249739A1 (en) 1996-03-15 1997-09-25 Novartis Ag Novel n-7-heterocyclyl pyrrolo[2,3-d]pyridines and their use
WO2001018134A1 (en) * 1999-08-20 2001-03-15 Csl Silicones Inc. One-part organopolysiloxane rubber composition for use as a corrosion protection coating
SK10932003A3 (sk) 2001-03-15 2004-04-06 Astrazeneca Ab Metaloproteinázové inhibítory
US7375219B2 (en) 2005-04-13 2008-05-20 Neuraxon, Inc. Substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
CL2008000496A1 (es) 2007-02-19 2008-09-22 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de purina; procedimiento de preparacion de dichos compuestos; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades infecciosas, cancer, alergias y otras afecciones inflamatorias.
CN102177152A (zh) * 2008-08-11 2011-09-07 哈佛大学校长及研究员协会 用于抑制tRNA合成酶的卤夫酮(halofuginone)类似物和其用途
US20130338201A1 (en) 2009-11-02 2013-12-19 Ahr Pharmaceuticals, Inc. Method of Cancer Treatment with 2-(1H-Indole-3-Carbonyl)-Thiazole-4-Carboxylic Acid Methyl Ester
US20150086627A1 (en) 2012-03-29 2015-03-26 Halo Therapeutics, Llc. Dosage forms of halofuginone and methods of use
WO2014145576A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Northwestern University Substituted pyrrolo(2,3-d)pyrimidines for the treatment of cancer
JP6272510B2 (ja) 2014-06-23 2018-01-31 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 新規なヘテロ環化合物
KR102277538B1 (ko) 2015-06-08 2021-07-14 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2160259C2 (ru) * 1994-10-31 2000-12-10 Мерк Патент Гмбх Производные бензилпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
WO2004005279A2 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
WO2007034882A1 (ja) * 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
WO2010018134A1 (en) * 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Novel adenine derivatives

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
POON C.Y. et al, A synthesis of the tetracyclic carboskeleton of isaindigotidione, Tetrahedron Letters, 2004, v. 45, no. 14, p. 2985-2988. *
ZHANG Z. et al, Benzoylbenzimidazole-based selective inhibitiors targeting Cryptosporidium parvum and Toxoplasma gondii calcium-dependent protein kinase-1, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, v. 22, no. 16, p. 5264-5267. *
ZHANG Z. et al, Benzoylbenzimidazole-based selective inhibitiors targeting Cryptosporidium parvum and Toxoplasma gondii calcium-dependent protein kinase-1, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, v. 22, no. 16, p. 5264-5267. POON C.Y. et al, A synthesis of the tetracyclic carboskeleton of isaindigotidione, Tetrahedron Letters, 2004, v. 45, no. 14, p. 2985-2988. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110191882A (zh) 2019-08-30
KR102084772B1 (ko) 2020-03-04
CN110191882B (zh) 2022-09-13
DOP2019000193A (es) 2019-08-15
TW202132279A (zh) 2021-09-01
CL2019002019A1 (es) 2019-12-13
US10981917B2 (en) 2021-04-20
TWI694070B (zh) 2020-05-21
MX2019009185A (es) 2019-09-26
TN2019000204A1 (en) 2021-01-07
BR112019016291A2 (pt) 2020-04-07
SA519402180B1 (ar) 2022-02-14
RS62541B1 (sr) 2021-12-31
EP3580208A4 (en) 2020-08-26
KR20180091770A (ko) 2018-08-16
AR110963A1 (es) 2019-05-22
HUE056218T2 (hu) 2022-02-28
MY196538A (en) 2023-04-19
CA3049643A1 (en) 2018-08-16
CA3049643C (en) 2021-07-06
ES2899665T3 (es) 2022-03-14
TWI700280B (zh) 2020-08-01
MA47469B1 (fr) 2021-11-30
TW201922723A (zh) 2019-06-16
MA47469A (fr) 2021-06-02
HRP20211483T1 (hr) 2021-12-24
AU2018218965B2 (en) 2020-06-18
CO2019007834A2 (es) 2019-07-31
AU2018218965A1 (en) 2019-07-25
TWI772759B (zh) 2022-08-01
JP2020506197A (ja) 2020-02-27
TW202030185A (zh) 2020-08-16
NZ755300A (en) 2021-10-29
PT3580208T (pt) 2021-11-18
TW201831463A (zh) 2018-09-01
SG11201906436VA (en) 2019-08-27
EP3580208A1 (en) 2019-12-18
SI3580208T1 (sl) 2021-11-30
PH12019501811A1 (en) 2020-09-14
PE20191477A1 (es) 2019-10-16
US20190359617A1 (en) 2019-11-28
PL3580208T3 (pl) 2021-12-27
JP6785384B2 (ja) 2020-11-18
EP3580208B1 (en) 2021-09-01
ECSP19051409A (es) 2019-07-31
WO2018147626A1 (en) 2018-08-16
TWI782525B (zh) 2022-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2733384C1 (ru) Новое гетероциклическое соединение, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция
AU2019219850B2 (en) Viral replication inhibitors
KR102007135B1 (ko) 피루베이트 키나제 (pkr) 활성화제로서의 피롤로피롤 조성물
US20240285617A1 (en) Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
AU2022219987A1 (en) Cdk inhibitors and methods of use thereof
KR20230157463A (ko) 피리미딘-융합된 환형 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도
CA3121408A1 (en) Heteroaromatic derivatives for use as regulator, preparation method therefor and use thereof
US11919902B2 (en) Aryl-bipyridine amine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
AU2013225533A1 (en) Amido spirocyclic amide and sulfonamide derivatives
AU2014307437A1 (en) Novel fused pyrimidine compound or salt thereof
JP2020527174A (ja) Ａｔｒキナーゼの複素環式阻害剤
US11008318B2 (en) 2-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-7-amine derivates useful as inhibitors of mammalian tyrosine kinase ROR1 activity
JP2022502424A (ja) モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子
IL211277A (en) Imidazolidine compounds as an androgen receptor modulator
AU2020379709A1 (en) Imidazolidinone compound, preparation method therefor and use thereof
NZ755300B2 (en) Novel heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same
JP2022535496A (ja) Ｕｓｐ１９の抑制