WO2023239166A1 - 아르기나아제 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

아르기나아제 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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WO2023239166A1
WO2023239166A1 PCT/KR2023/007804 KR2023007804W WO2023239166A1 WO 2023239166 A1 WO2023239166 A1 WO 2023239166A1 KR 2023007804 W KR2023007804 W KR 2023007804W WO 2023239166 A1 WO2023239166 A1 WO 2023239166A1
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pyrrole
carboxylic acid
boronobutyl
carbonyl
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PCT/KR2023/007804
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김월영
정승재
김지덕
김은기
신일진
박준석
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주식회사 대웅제약
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds

Definitions

  • the present invention relates to compounds with novel structures that can be usefully used in the treatment or prevention of cancer or tumors.
  • arginase inhibitors pyrrolidine-based arginase inhibitors have been developed and known to date, but the development of arginase inhibitors with new chemical structures is required.
  • the present inventors studied a new compound with a different chemical structure from the arginase inhibitors reported to date, and found that a compound with a bicyclic structure of octahydropyrrolo[3,4-b]pyrrole as the parent nucleus was arginase. By confirming that the enzyme inhibitory activity was excellent, the present invention was completed.
  • the present invention is intended to provide compounds with novel structures that can be usefully used in the treatment or prevention of cancer or tumors.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen; C 1-4 alkyl unsubstituted or substituted with amino, (C 1-4 alkyl)amino, or di(C 1-4 alkyl)amino; or -L 1 -R' 1 ,
  • L 1 is -CO-, -CO-O-, -(CO)-O-(C 1-4 alkylene)-O-(CO)-, or -CH 2 -O-CO-,
  • R' 1 is -CH(NH 2 )-R A , -CH(N(CH 3 ) 2 )-R A , R B , or R C ,
  • R 3 is hydroxy, or -L 3 -R' 3 ,
  • L 3 is -NH-, -O-, or -O-(CH 2 ) n3 -O-CO-,
  • R' 3 is -CH(COOH)-R A , -CH(NH 2 )-R A , R B , or R C ,
  • R A is each independently hydrogen; or C 4 which is unsubstituted or contains one or two hydroxy, mercapto, hydroseleno, guanidino, amino, carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkylthio, phenyl, hydroxyphenyl, or N -10 heteroaryl substituted C 1-6 alkyl,
  • R B is each independently C 4-10 heterocycloalkyl containing N
  • R C is each independently unsubstituted or C 1-6 alkyl substituted with C 6-10 aryl, or C 4-10 heterocycloalkyl including N; C 6-10 aryl unsubstituted or substituted with C 1-6 alkoxy; or C 3-6 cycloalkyl,
  • n3 is an integer from 1 to 3.
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, methyl, methylaminoethyl, or a substituent represented by any of the following:
  • R A , R B , and R C are as previously defined, and n1 is an integer from 1 to 3.
  • R 3 is hydroxy or a substituent represented by any of the following:
  • R A , R B , R C and n3 are as previously defined.
  • R A is each independently hydrogen; or C 1-6 alkyl that is unsubstituted or substituted with hydroxy, mercapto, hydroseleno, guanidino, amino, carboxy, carbamoyl, methylthio, phenyl, hydroxyphenyl, indole, or imidazole. More preferably, R A is each independently hydrogen, methyl, ethyl, 1-hydroxy-1-ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tertbutyl, or benzyl.
  • R A is each independently a residue of a natural amino acid
  • the residue of the natural amino acid refers to a structure excluding the terminal -CH(NH 2 )(COOH).
  • A is the residue of alanine, it means methyl.
  • the natural amino acids include arginine, histidine, lysine, aspartic acid, glutamic acid, serine, threonine, asparagine, glutamine, cysteine, selenocysteine, glycine, proline, alanine, valine, isoleucine, leucine, methionine, phenylalanine, Tyrosine, or tryptophan.
  • R B is pyrrolidinyl
  • R C is each independently C 1-6 alkyl unsubstituted or substituted with phenyl, or pipenidinyl; or C 6-10 aryl that is unsubstituted or substituted with methoxy. More preferably, R C is each independently methyl, pyrrolidinylmethyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tertbutyl, phenyl, methoxyphenyl, benzyl, or cyclohexyl.
  • R 1 is hydrogen and R 2 is hydrogen, or
  • R 1 is hydrogen and R 3 is hydroxy, or
  • R 2 is hydrogen and R 3 is hydroxy.
  • Formula 1 is represented by any one of Formulas 2 to 5 below:
  • R A is as defined above.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of salts, especially pharmaceutically acceptable salts.
  • salts commonly used in the art, such as acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable free acids, can be used without limitation.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to any of the compounds at a concentration that is relatively non-toxic and harmless to patients and has an effective effect, and side effects due to the salt do not reduce the beneficial efficacy of the compound represented by Formula 1. refers to all organic or inorganic addition salts of
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention includes, without limitation, not only its pharmaceutically acceptable salts, but also solvates such as possible hydrates that can be prepared therefrom, and all possible stereoisomers. Solvates and stereoisomers of the compound represented by Formula 1 can be prepared from the compound represented by Formula 1 using methods known in the art.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention may be prepared in crystalline form or amorphous form, and when prepared in crystalline form, it may be arbitrarily hydrated or solvated.
  • the present invention not only the stoichiometric hydrate of the compound represented by Formula 1, but also compounds containing various amounts of water may be included.
  • Solvates of the compound represented by Formula 1 according to the present invention include both stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates.
  • Scheme 1 above illustrates the case where R 1 is -L 1 -R' 1 , R 2 is hydrogen, and R 3 is hydroxy. From this, it can be applied to the preparation of the remaining compounds represented by Formula 1 other than the above. You can.
  • the first reaction in Scheme 1 is a -L 1 -R' 1 substitution reaction, and the second reaction is a protecting group removal reaction, and the production method can be more detailed in the production examples to be described later.
  • the present invention provides any one compound selected from the group consisting of the following, and the following compounds can be used as an intermediate in the preparation of the compound represented by Formula 1 according to the present invention.
  • PG1 and PG2 are each independently the same or different and represent a protecting group.
  • the protecting group is not particularly limited as long as it is widely used in the technical field to which the present invention pertains.
  • PG1 is an amine protecting group and PG2 is a carboxylic acid protecting group.
  • Representative examples of PG1 include, but are limited to, carbobenzyloxy, tert-butoxycarbonyl, p-methoxybenzylcarbonyl, acetyl, benzoyl, benzyl, p-methoxybenzyl, p-methoxyphenyl, etc. It doesn't work.
  • PG2 include acetyl, benzoyl, benzyl, methoxyethoxymethyl ether, dimethoxytrityl, methoxymethyl ether, methoxytrityl ((4-methoxyphenyl)diphenylmethyl), p-methoxy.
  • the compound is any one selected from the group consisting of:
  • the compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an arginase inhibitory effect, restores the level of arginine in the tumor microenvironment by inhibiting arginase, and inhibits cytotoxic T-cells. It can promote tumor killing activity. Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer or tumors, comprising the compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • prevention of the present invention refers to all actions that suppress or delay the occurrence, spread, and recurrence of the disease by administration of the composition of the present invention
  • treatment refers to the treatment of symptoms of the disease by administration of the composition of the present invention. It means any action that improves or changes beneficially.
  • compositions of the present invention can be formulated into oral or parenteral dosage forms according to standard pharmaceutical practice.
  • these formulations may contain additives such as pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, or diluents.
  • Suitable carriers include, for example, physiological saline, polyethylene glycol, ethanol, vegetable oil and isopropyl myristate, and diluents include, for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/ or glycine, etc., but are not limited to these.
  • the compounds of the present invention can be dissolved in oil, propylene glycol or other solvents commonly used in the preparation of injectable solutions. Additionally, the compounds of the present invention may be formulated into ointments or creams for topical action.
  • the preferred dosage of the compound of the present invention varies depending on the patient's condition and weight, degree of disease, form of drug, route and period of administration, but can be appropriately selected by a person skilled in the art. However, for desirable effects, it is recommended to administer the compound of the present invention at 0.0001 to 100 mg/kg (body weight) per day, preferably 0.001 to 100 mg/kg (body weight). Administration can be administered once a day or in divided doses via oral or parenteral routes.
  • the pharmaceutical composition may contain 0.001 to 99% by weight, preferably 0.01 to 60% by weight, of the compound of the present invention.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered to mammals including rats, mice, livestock, and humans through various routes. All modes of administration are contemplated, for example, oral, rectal or by intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrathecal or intracerbroventricular injection.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention can be usefully used in the prevention or treatment of cancer or tumors.
  • step 9 The product of step 9 was washed with methanol, filtered through Celite, and concentrated. 6 N HCl aqueous solution was added, stirred at room temperature for 2 hours, and then concentrated. After dissolving in H 2 O (5 ml), the organic layer was removed by extraction three times using diethyl ether (5 ml). The aqueous solution was concentrated and dried under reduced pressure to obtain Compound 1 (2.5 g, yield 80% (steps 9 and 10)).
  • Compound 3 was obtained in the same manner as and 3.
  • step 2 of Example 2 and Compound 5 was obtained in the same manner as 3.
  • Compound 8 was obtained in the same manner as and 3.
  • Step 1) (3aS,4R,6aR)-5-((benzoyloxy)carbonyl)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl- Preparation of 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butyl)octahydropyrrolo[3,4-b]pyrrole-4-carboxylic acid
  • Example 13 4-((3aS,4R,6aR)-4-(((tert-butoxycarbonyloxy)methoxy)carbonyl)octahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-4-yl )Manufacture of butylboronic acid dihydrochloride
  • Example 14 4-((3aS,4R,6aR)-4-((1-(ethoxycarbonyloxy)ethoxy)carbonyl)octahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-4-yl )Manufacture of butylboronic acid dihydrochloride
  • Step 2) 5-Benzyl 1-(tert-butyl) 4-(2-(pivaloyloxy)ethyl) (3aS,4R,6aR)-4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl Preparation of -1,3,2-dioxabororan-2-yl)butyl)hexahydroprolo[3,4-b]pyrrole-1,4,5-tricarboxylate
  • Step 2 (3aS,4R,6aR)-4-(4-boronobutyl)-1-((1-((cyclohexanecarbonyl)oxy)ethoxy)carbonyl)octahydroprolo[3,4- b]Preparation of pyrrole-4-carboxylic acid hydrochloride
  • Example 22 (3aS,4R,6aR)-4-(4-boronobutyl)-1-((1-((S)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyloxy)ethoxy) Preparation of carbonyl) octahydropyrrolo[3,4-b]pyrrole-4-carboxylic acid hydrochloride
  • Step 1) 4,5-dibenzyl 1-(1-chloro-2-methylpropyl) (3aS,4R,6aR)-4-(4-(4,4,5,5-tetramethyll-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)butyl)hexahydroprolo[3,4-b]pyrrole-1,4,5-tricarboxylate production
  • Step 2) (3aS,4R,6aR)-4-(4-boronobutyl)-1-((1-(cyclohexanecarbonyloxy)-2-methylpropoxy)carbonyl)octahydropyrrolo[3 ,4-b]Preparation of pyrrole-4-carboxylic acid hydrochloride
  • reaction buffer 8mM NAHPO 4 , 2mM KH 2 PO 4 , pH 7.5, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, and 0.05% Tween-20
  • 10 uL of the compound and 10 uL of 30 nM Arginase-1 were mixed in a transparent 96-well plate (SPL) and incubated at room temperature for more than 1 hour. Afterwards, 10 uL of 15mM L-arginine and 3mM MnCl 2 were added to the plate and reacted at room temperature for more than 30 minutes.
  • reagent A 10 mM o-phthaldialdehyde, 0.4% polyoxyethylene lauryl ether, and 1.8 M Sulfuric acid in DW
  • reagent B 1.3 mM primaquine diphosphate, 0.4% polyoxyethylene lauryl ether, and 3.6 M Sulfuric acid in DW
  • the ⁇ OD for each reading was obtained by subtracting the background control (BC) reading from all readings, and the ⁇ OD of the enzyme control (EC) was set to the maximum value, then the % relative of each compound (S) was calculated using the following formula: Arginase-1 activity was calculated, and the IC 50 value of the compound was determined using PRISM (GraphPad software).
  • a potency value of A refers to compounds of the invention having an IC 50 value of less than 100 nM
  • compounds of a potency value of B exhibit IC 50 values ranging from 100 nM to 1,000 nM
  • IC 50 values of more than 1000 nM Compounds with were assigned an efficacy value of C.
  • PBMC activity tests were conducted on the compounds according to the present invention. After inhibiting T cell differentiation induced using ⁇ -CD3 and ⁇ -CD28 antibodies using synthetic arginase1, it was confirmed that the compound induced T cell differentiation and proliferation by inhibiting arginase1.
  • the CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability (Promega, Catalog #G7571) evaluation method was used, which can confirm cell proliferation by quantifying the ATP present in the cells.
  • the compound CB-1158 Numidargistat was also tested for comparison.
  • ⁇ -CD3 antibody was coated on a clear 96-well microplate. 1x10 5 PBMC cells were placed in each well. RPMI media (10% FBS, 1% penicillin/streptomycin) was used as cell culture medium. ⁇ -CD28 antibody and synthetic arginase 1 were added to each well. The compounds prepared in the examples were treated at different concentrations (2, 1, 0.5, 0.25, 0.125, 0.0625, 0.03125 uM). After culturing for 72 hours, 50 uL of cells from each well were transferred to a white 96-well microplate and mixed with 50 uL of CellTiter-Glo® solution. After reacting at room temperature with light blocked for 10 minutes, the luminescene was measured. The measurement results for each compound were calculated using Excel, and the EC 50 value was calculated using GraphPad Prism software.
  • Potency values of A refer to compounds of the invention with EC 50 values of less than 100 nM, and compounds with EC 50 values ranging from 100 nM to 500 nM have been assigned potency values of B.

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Abstract

본 발명은, 본 명세서의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 이를 포함하는 약학적 조성물은 암 또는 종양의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

아르기나아제 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 암 또는 종양의 치료 또는 예방에 유용하게 사용할 수 있는 신규한 구조의 화합물에 관한 것이다.
현재 암 치료제 개발 분야에서 대두되고 있는 면역 항암제의 개발과 관련하여, 암 환자에서 상승된 수준의 아르기나제(arginase)에 의한 종양 미세 환경에서의 아르기닌의 고갈이 관찰되는 것은 주지의 사실이다. 실제로 이러한 메커니즘에 의해 급성 골수성 백혈병을 비롯해 유방암, 전립선암, 교모세포종, 식도암, 신세포암종 등의 종양 세포들이 체내 면역계에 의한 파괴를 회피하는 것으로 알려져 있다. 이에, 아르기나제를 억제하여 종양 미세 환경에서의 아르기닌 수준을 회복하고, 세포 독성 T-세포의 종양 사멸 활성을 촉진시키는 아르기나제 억제제 개발의 필요성이 대두되었다.
아르기나제 억제제와 관련하여 현재까지 피롤리딘 기반 아르기나제 억제제들이 개발되어 알려져 있으나, 새로운 화학구조를 가진 아르기나제 억제제의 개발이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 현재까지 보고된 아르기나아제 억제제와 상이한 화학구조를 가지는 신규 화합물을 연구한 결과, 바이사이클릭 구조의 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤을 모핵으로 하는 화합물이 아르기나아제 저해 활성이 우수함을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 암 또는 종양의 치료 또는 예방에 유용하게 사용할 수 있는 신규한 구조의 화합물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
R1, R2는 각각 독립적으로 수소; 비치환되거나, 또는 아미노, (C1-4 알킬)아미노, 또는 디(C1-4 알킬)아미노로 치환된 C1-4 알킬; 또는 -L1-R'1이고,
L1은 -CO-, -CO-O-, ―(CO)-O-(C1-4 알킬렌)-O-(CO)-, 또는 -CH2-O-CO-이고,
R'1은 -CH(NH2)-RA, -CH(N(CH3)2)-RA, RB, 또는 RC이고,
R3는 하이드록시, 또는 -L3-R'3이고,
L3은 -NH-, -O-, 또는 -O-(CH2)n3-O-CO-이고,
R'3은 -CH(COOH)-RA, -CH(NH2)-RA, RB, 또는 RC이고,
RA는 각각 독립적으로 수소; 또는 비치환되거나 또는 하이드록시, 머캅토, 하이드로셀레노, 구아니디노, 아미노, 카르복시, 카바모일, C1-6 알킬티오, 페닐, 하이드록시페닐, 또는 N을 하나 또는 두 개 포함하는 C4-10 헤테로아릴로 치환된 C1-6 알킬이고,
RB는 각각 독립적으로 N을 포함하는 C4-10 헤테로사이클로알킬이고,
RC는 각각 독립적으로 비치환되거나, 또는 C6-10 아릴, 또는 N을 포함하는 C4-10 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-6 알킬; 비치환되거나 또는 C1-6 알콕시로 치환된 C6-10 아릴; 또는 C3-6 사이클로알킬이고,
n3은 1 내지 3의 정수이다.
바람직하게는, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메틸아미노에틸, 또는 하기 중 어느 하나로 표시되는 치환기이다:
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000002
상기에서, RA, RB, 및 RC 은 앞서 정의한 바와 같고, n1은 1 내지 3의 정수이다.
바람직하게는, R3은 하이드록시, 또는 하기 중 어느 하나로 표시되는 치환기이다:
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000003
상기에서, RA, RB, RC 및 n3은 앞서 정의한 바와 같다.
바람직하게는, RA는 각각 독립적으로 수소; 또는 비치환되거나 또는 하이드록시, 머캅토, 하이드로셀레노, 구아니디노, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메틸티오, 페닐, 하이드록시페닐, 인돌, 또는 이미다졸로 치환된 C1-6 알킬이다. 보다 바람직하게는, RA는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 1-하이드록시-1-에틸, 프로필, 이소프로필, 노르말부틸, 이소부틸, 터트부틸, 또는 벤질이다.
바람직하게는, RA는 각각 독립적으로 천연 아미노산의 잔기이고, 상기 천연 아미노산의 잔기는 말단 -CH(NH2)(COOH)를 제외한 구조를 의미한다. 예를 들어, A가 알라닌의 잔기인 경우 메틸을 의미한다. 바람직하게는, 상기 천연 아미노산은, 아르기닌, 히스티딘, 라이신, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 셀레노시스테인, 글리신, 프롤린, 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 또는 트립토판이다.
바람직하게는, RB는 피롤리디닐이다.
바람직하게는, RC는 각각 독립적으로 비치환되거나, 또는 페닐, 또는 피페니디닐로 치환된 C1-6 알킬; 또는 비치환되거나 또는 메톡시로 치환된 C6-10 아릴이다. 보다 바람직하게는, RC는 각각 독립적으로 메틸, 피롤리디닐메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 노르말부틸, 이소부틸, 터트부틸, 페닐, 메톡시페닐, 벤질, 또는 사이클로헥실이다.
바람직하게는, R1은 수소이고, R2는 수소이거나,
R1은 수소이고, R3은 하이드록시이거나, 또는
R2는 수소이고, R3은 하이드록시이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1은 하기 화학식 2 내지 5 중 어느 하나로 표시된다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000004
[화학식 3]
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000005
[화학식 4]
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000006
[화학식 5]
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000007
상기 화학식 2 내지 5에서,
RA는 앞서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 하기와 같다:
1) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-카르복시산,
2) (3aS,4R,6aR)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
3) (3aS,4R,6aR)-1-((S)-2-아미노-3-페닐프로파노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
4) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((S)-피롤리딘-2-카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
5) (3aS,4R,6aR)-1-((2R,3S)-2-아미노-3-하이드록시부타노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
6) (3aS,4R,6aR)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
7) (3aS,4R,6aR)-1-((S)-2-아미노-4-메틸펜타노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
8) (3aS,4R,6aR)-1-((2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
9) (3aS,4R,6aR)-1-((R)-2-아미노프로파노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
10) 4-((3aS,4R,6aR)-4-(에톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-일)카르복시산,
11) 4-((3aS,4R,6aR)-4-(이소프로폭시카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-일)카르복시산,
12) 4-((3aS,4R,6aR)-4-(((이소프로폭시카보닐옥시)메톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
13) 4-((3aS,4R,6aR)-4-(((터트-부톡시카보닐옥시)메톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
14) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((1-(에톡시카보닐옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
15) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((1-(사이클로헥실옥시카보닐옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
16) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((1-(이소프로폭시카보닐옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
17) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((1-(피발로일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
18) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((2-(피발로일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
19) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((1-(사이클로헥산카보닐옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
20) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((1-(펜타노일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
21) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((1-(피발로일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-카르복시산,
22) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((1-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부타노일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
23) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((1-(사이클로헥산카보닐옥시)-2-메틸프로폭시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
24) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((2-메틸-1-(피발로일옥시)프로폭시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
25) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-(에톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
26) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-(이소부톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
27) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
28) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-(2-(메틸아미노)에틸)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-카르복시산,
29) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-(부티릴옥시메틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
30) (3aS,4R,6aR)-1-((아세톡시메톡시)카보닐)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
31) (S)-2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복스아미도)프로판산,
32) (S)-2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복스아미도)-3-메틸부탄산,
33) (S)-2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-카르복스아미도)-4-메틸펜탄산,
34) (2S,3R)-2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복스아미도)-3-메틸펜탄산,
35) (S)-2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복스아미도)-3-페닐프로판산,
36) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((2-((S)-2-아미노프로파노일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-일)카르복시산,
37) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((2-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
38) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((2-((2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-일)카르복시산,
39) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((2-((S)-2-아미노-4-메틸펜타노일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-일)카르복시산,
40) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((2-((S)-2-아미노-3-페닐프로파노일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-일)카르복시산,
41) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((2-((S)-피롤리딘-2-카보닐옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
42) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((프로피오닐옥시메톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-일)카르복시산,
43) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((이소부티릴옥시메톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
44) 4-((3aS,4R,6aR)-4-(벤질옥시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
45) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((피페리딘-4-일메톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
46) 4-((3aS,4R,6aR)-4-(페녹시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
47) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((2-메톡시페녹시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
48) (3aS,4R,6aR)-1-((((S)-2-아미노-3-페닐프로파노일옥시)메톡시)카보닐)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
49) (3aS,4R,6aR)-1-((((S)-2-아미노프로파노일옥시)메톡시)카보닐)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
50) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((((S)-피롤리딘-2-카보닐옥시)메톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
51) (3aS,4R,6aR)-1-((((2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시부타노일옥시)메톡시)카보닐)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
52) (3aS,4R,6aR)-1-((((S)-2-아미노-3-메틸부타노일옥시)메톡시)카보닐)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
53) (3aS,4R,6aR)-1-((((S)-2-아미노-4-메틸펜타노일옥시)메톡시)카보닐)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-카르복시산, 또는
54) (3aS,4R,6aR)-1-((((2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일옥시)메톡시)카보닐)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
또한, 본 발명의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
그 외 약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1로 표시되는 화합물의 염 또는 용매화물은, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체 이성질체를 제한없이 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물 및 입체 이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
또한, 일례로, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1과 같이 제조할 수 있다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000008
상기 반응식 1은, R1 이 -L1-R'1이고, R2가 수소, R3가 하이드록시인 경우를 예시한 것으로, 이로부터 상기 외 나머지 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조에 적용할 수 있다. 상기 반응식 1의 첫번째 반응은 -L1-R'1 치환 반응이고, 두번째 반응은 보호기 이탈 반응이며, 상기 제조 방법은 후술할 제조예에서 보다 구체화될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물을 제공하며, 하기 화합물들은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조시 중간체로 사용할 수 있다.
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000009
상기에서,
PG1 및 PG2는 각각 독립적으로 동일하거나 상이하고, 보호기를 의미한다.
상기 보호기는 본 발명이 속하는 기술분야에서 널리 사용되는 것이면 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 PG1은 아민 보호기이고, PG2는 카르복시산 보호기이다. PG1의 대표적인 예로는 카르보벤질옥시, 터트-부톡시카보닐, p-메톡시벤질카보닐, 아세틸, 벤조일, 벤질, p-메톡시벤질, p-메톡시페닐 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. PG2의 대표적인 예로는, 아세틸, 벤조일, 벤질, 메톡시에톡시메틸 에테르, 디메톡시트리틸, 메톡시메틸 에테르, 메톡시트리틸 ((4-메톡시페닐)디페닐메틸), p-메톡시벤질 에테르, p-메톡시페닐 에테르, 메틸티오메틸 에테르, 피발로일, 터트-부틸 에테르, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로란, 트리틸, 트리메틸실릴, 터트-부틸디메틸실릴 등을 들 수 있다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다:
(3aR,4R,6aR)-1-(터트-부톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
(3aS,4R,6aR)-5-((벤질옥시)카보닐)-1-(터트-부톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
4,5-디벤질 1-(터트-부틸) (3aS,4R,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1,4,5-트리카르복실레이트,
4,5-디벤질 1-(터트-부틸) (3aS,4R,6aR)-4-((E)-부트-2-엔-1-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1,4,5-트리카르복실레이트,
4,5-디벤질 1-(터트-부틸) (3aS,4R,6aR)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부틸)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1,4,5-트리카르복실레이트,
(4-((3aS,4R,6aR)-4,5-비스((벤질옥시)카보닐)-1-(터트-부톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸)보론산, 및
(3aS,4R,6aR)-5-(벤질옥시카보닐)-4-(4-보로노부틸)-1-(터트-부톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 아르기나제 저해 효과를 가지며, 아르기나제를 억제하여 종양 미세 환경에서의 아르기닌 수준을 회복하고, 세포 독성 T-세포의 종양 사멸 활성을 촉진시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 또는 종양의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다.
적당한 담체로는 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
투여 방법에 따라, 상기 약학적 조성물은 본 발명의 화합물을 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 암 또는 종양의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000010
단계 1) 디벤질 (R)-4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000011
메틸렌 클로라이드(1.5 L)를 -78℃로 냉각한 후, 옥살릴 클로라이드(90.0 ml), 및 디메틸 술폭사이드(92.7 ml)를 천천히 적가하였다. -78℃에서 10분 교반한 후, 디벤질 (2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(186.0 g)을 메틸렌 클로라이드(700 ml)에 용해한 후, -78℃에서 천천히 적가하였다. 30분 교반한 후, 트리에틸아민(255 ml)를 -78℃에서 천천히 적가하였다. -78℃에서 1시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 0~5℃ 1N-HCl 용액에 반응액을 투입한 후, 유기층을 분리하였다. 수층은 메틸렌 클로라이드(1 L)를 이용하여 2회 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층은 MgSO4로 건조한 후, 농축하였다. 에틸 아세레이트(in Hexane 30%)를 이용하여 컬럼 분리하여 화합물 1-1(117 g, 수율 63%)을 수득하였다.
MS: [M+H]+ = 354
1H NMR(500 MHz, CDCl3) 7.38-7.25 (m, 10H), 5.26-5.09 (m, 4H), 4.96-4.86 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H)
단계 2) 4,5-디벤질 1-(터트-부틸) (R)-4,6-디하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1,4,5-트리카르복실레이트의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000012
화합물 1-1(67 g)을 테트라하이드로퓨란(300 ml)에 용해한 후, 질소 하에서 -78℃로 냉각하였다. 2.5 N n-BuLi(84 ml)를 -78℃, 질소 하에서 천천히 적가하였다. -50 내지 -55℃에서 1시간 교반한 후, -78℃로 냉각하였다. 터트-부틸 (2-옥소에틸)카바메이트(34 g)을 테트라하이드로퓨란(100 ml)에 용해한 후, -78℃, 질소 하에서 천천히 적가하였다. -50 내지 -55℃에서 1시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 0~5℃ NH4Cl 포화 용액에 반응액을 투입한 후, 에틸 아세테이트(1.4 L)를 이용하여 층분리하고 유기층을 분리하였다. 수층은 에틸 아세테이트(670 ml)를 이용하여 2회 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 농축하였다. 메틸렌 클로라이드(1 L)에 용해한 후, conc-HCl 용액(8.1 ml)를 천천히 적가하였다. 실온에서 12시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 0~5℃로 반응액을 냉각한 후, 3% NaHCO3 수용액(500 ml)를 가한 후, 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조한 후, 농축하였다. 에틸 아세테이트(in Hexane 30%)를 이용하여 컬럼 분리하여 화합물 1-2(24 g, 수율 30%)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 477
1H NMR(500 MHz,CDCl3) 7.42-7.31 (m, 9H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.41-5.03 (m, 5H), 4.82-4.73 (m, 2H), 1.59 (m, 9H)
단계 3) (3aR,4R,6aR)-1-(터트-부톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000013
화합물 1-2(24 g)을 테트라하이드로퓨란(500 ml) 및 메탄올(500 ml)에 용해하였다. Pd(OH)2(12 g)을 가한 후, 수소 풍선 하에서 4시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응액을 메탄올로 세척하여 셀라이트로 여과하고 농축한 후, 감압 건조하여 화합물 1-3(12.8 g, 수율 100%)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 257
1H NMR(500 MHz, MeOD) 4.91 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.03-1.95 (m,2H), 1.89 (m, 1H) 1.49 (s, 9H)
단계 4) (3aS,4R,6aR)-5-((벤질옥시)카보닐)-1-(터트-부톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000014
화합물 1-3(12.8 g)을 1 N KOH 수용액(100 ml)에 용해한 후, 벤질 카르보노클로리데이트(8.5 ml)을 천천히 적가한 후, 실온에서 12시간 교반하여 반응을 완결하였다. 0~5℃로 반응액을 냉각한 후, 에틸 아세테이트(150 ml)와 H2O(100 ml)을 가하였다. 6 N HCl 수용액을 이용하여 pH 2~3으로 조절한 후, 층분리하여 유기층을 분리하였다. 수층에 에틸 아세테이트(100 ml)를 2회 가하여 층분리하여 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조한 후, 농축하였다. 감압 건조하여 화합물 1-4(20 g, 수율 100%)을 수득하였다. 수득한 화합물은 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
MS: [M+H]+= 391
1H NMR(500 MHz, CDCl3) 7.38-7.28 (m, 5H), 5.20-5.10 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.58-4.30 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 1H), 1.95-1.94 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)
단계 5) 4,5-디벤질 1-(터트-부틸) (3aS,4R,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1,4,5-트리카르복실레이트합성
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000015
화합물 1-4(20 g)을 N,N-디메틸포름아미드(100 ml)에 용해하였다. 포타슘 카보네이트(10.42 g), 소디움 아이오다이드(753 mg), 및 벤질브로마이드(8.9 ml)을 가한 후, 실온에서 12시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 에틸 아세테이트(400 ml)와 0.5 N HCl 수용액(200 ml)를 가하여 층분리하였다. 유기층을 농축한 후, 에틸 아세테이트(in hexane 30%) 용액으로 컬럼 분리하여 화합물 1-5(20 g, 수율 83%)를 수득하였다.
MS: [M+H]+= 481
1H NMR(500 MHz, CDCl3) 7.37-7.27 (m, 10H), 5.29-5.06 (m, 4H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 3H), 3.19-3.16 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.45 (m, 9H)
단계 6) 4,5-디벤질 1-(터트-부틸) (3aS,4R,6aR)-4-((E)-부트-2-엔-1-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1,4,5-트리카르복실레이트 합성
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000016
화합물 1-5(20 g)을 테트라하이드로퓨란(200 ml)에 용해한 후, 질소 하에서 -78℃로 냉각하였다. 크로틸 브로마이드(8.1 ml)을 적가하고 1 N 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드(80 ml)을 천천히 적가하였다. -78℃에서 30분 교반하여 반응을 완결시켰다. 0~5℃ 1 N HCl 수용액(200 ml)에 반응액을 적가하고 에틸 아세테이트(200 ml)를 이용하여 추출하였다. 수용액은 에틸 아세테이트(200 ml)를 이용하여 2회 추출하고 유기층을 농축하였다. 에틸 아세테이트(in hexane 30%)로 컬럼 분리하여 화합물 1-6(10.4 g, 수율 65%)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 335
1H NMR(500 MHz, CDCl3) 5.6-4.90 (m, 6H), 4.35-3.85 (m, 2H), 3.55-3.30 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.95-2.65 (m, 3H), 1.95-2.85 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 4H), 1.46-1.44 (m, 9H)
단계 7) 4,5-디벤질 1-(터트-부틸) (3aS,4R,6aR)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부틸)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1,4,5-트리카르복실레이트의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000017
클로로(1,5-사이클로옥타디엔)이리듐(I) 다이머(1.7 g)과 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(2.1 g)을 질소 하에서 메틸렌 클로라이드(100 ml)에 가하였다. 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(9.66 ml)을 가한 후, 질소 하에서 20분 동안 교반하였다. 화합물 1-6(14 g)을 메틸렌 클로라이드(50 ml)에 용해한 후, 천천히 적가하였다. 질소 하에서 실온, 20시간 교반하였다. 반응액에 H2O(50 ml)을 가하여 추출하고 유기층을 분리하였다. 유기층은 농축한 후, 에틸 아세테이트(in hexane 30%)로 컬럼 분리하여 화합물 1-7(8.5 g, 수율 49%)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 663
1H NMR(500 MHz, CDCl3) 7.34-7.21 (m, 10H), 5.20-4.90 (m. 4H), 3.90-3.55 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 3H), 1.90-1.80 (m,4H), 1.42 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.20 (s, 12H), 0.6-0.8 (m, 2H)
단계 8) (4-((3aS,4R,6aR)-4,5-비스((벤질옥시)카보닐)-1-(터트-부톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸)보론산의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000018
화합물 1-7(8.5 g)을 아세톤(128 ml)에 용해한 후, 메틸보론산(7.66 g)을 가하였다. 0.1 N NaOH 수용액(128 ml)를 가한 후, 실온에서 12시간 교반하였다. NH4Cl 포화 용액(100 ml)를 가한 후, 에틸 아세테이트(170 ml)를 이용하여 추출하였다. 수용액은 에틸 아세테이트(100 ml)를 2회 가하여 추출하였다. 유기층은 농축한 후, 메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1(v:v)로 컬럼 분리하여 화합물 1-8(5.5 g, 수율 74%)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 581
1H NMR(500 MHz, CDCl3) 7.39-7.24 (m, 10H), 5.19-4.89 (m, 4H), 4.75-4.35 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.6-3.45 (m, 1H), 3.43-3.30 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.65-2.20 (m, 1H), 2.0-1.8 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 9H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.25-1.10 (m, 1H), 0.95-0.65 (m, 2H)
단계 9) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-(터트-부톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000019
화합물 1-8(5.5 g)을 메탄올(50 ml)에 용해하였다. 10% Pd/C(2 g)을 가하고 수소 풍선을 이용하여 실온에서 4시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 생성물을 하기 단계 10에 바로 사용하였다.
MS: [M+H]+= 357
단계 10) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000020
상기 단계 9의 생성물을 메탄올로 세척하며 셀라이트로 여과하고 농축하였다. 6 N HCl 수용액을 가하여 실온에서 2시간 교반한 후, 농축하였다. H2O(5 ml)에 용해한 후, 디에틸 에테르(5 ml)를 이용하여 3회 추출하여 유기층을 제거하였다. 수용액은 농축 후, 감압 건조하여 화합물 1(2.5 g, 수율 80%(단계 9 및 10))을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 257
1H NMR(500 MHz, MeOD) 4.73-4.73 (m, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.51-1.45 (m, 3H), 1.32 (m, 1H), 0.9-0.8 (m, 2H)
실시예 2: (3aS,4R,6aR)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000021
단계 1) 디벤질 (3aS,4R,6aR)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부틸)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4,5(1H)-디카르복실레이트. HCl의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000022
화합물 1-7(800 mg)을 1,4-다이옥산(10 ml)에 용해한 후, 4 N HCl(in dioxane; 12 ml)을 가하였다. 50℃에서 1시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 농축하고 감압 건조하여 화합물 2-1(723 mg, 수율 100%)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 563
1H NMR(500 MHz, MeOD) 7.2-7.3 (m, 10H), 5.3-5.2 (m, 4H), 3.65-3.40 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 4H), 1.65-1.40 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.20 m, 2H), 0.6~0.8 (m, 2H)
단계 2) 디벤질 (3aS,4R,6aR)-1-((터트-부톡시카보닐)-L-alanyl)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부틸)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4,5(1H)-디카르복실레이트의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000023
화합물 2-1(54 mg)을 메틸렌 클로라이드(1 ml)에 용해하였다. 트리메틸아민(36 uL), 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 (터트-부톡시카보닐)-L-알라니네이트(37 mg)을 가한 후, 실온에서 12시간 교반하여 반응을 완결시켰다. NH4Cl 포화 수용액을 가한 후, 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층은 농축 후, 에틸 아세테이트(in hexane 40~50%)을 이용하여 컬럼 분리하여 화합물 2-2(47 mg, 수율 74%)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 734
1H NMR(500 MHz, CDCl3) 7.3-7.2 (m, 10H), 5.3-5.3 (m, 4H), 4.6-4.5 (m, 1H), 4.0-3.5 (m, 3H), 3.4-3.35 (m, 2H), 3.2-3.1 (m, 1H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.45 (m, 3H), 1.35-1.25 (m, 4H), 1.20 (s, 12H), 0.7-0.9 (m, 2H)
단계 3) (3aS,4R,6aR)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000024
화합물 2-2를 이용하여, 실시예 1의 단계 8 내지 10의 방법과 동일한 방법으로 화합물 2를 수득하였다.
MS: [M+H]+= 328, [M-H2O+H]+= 310
1H NMR(500 MHz, MeOD) 4.73 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.25-3.23 (1H), 2.30-2.29 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.30 (m, 1H), 0.84 (m, 2H)
실시예 3: (3aS,4R,6aR)-1-((S)-2-아미노-3-페닐프로파노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000025
화합물 2-1(100 mg)과 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 (터트-부톡시카보닐)-L-페닐알라니네이트(97.8 mg)을 이용하여, 실시예 2의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 화합물 3을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 368 [M-H2O+H]+= 386
1H NMR(500 MHz, MeOD) 7.40-7.29 (m, 5H), 4.89 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 3H), 1.48-1.44 (m, 3H), 1.44 (m, 2H)
실시예 4: (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((S)-피롤리딘-2-카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 디하이드클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000026
화합물 2-1(60 mg)과 1-(터트-부틸) 2-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(40 mg)을 이용하여, 실시예 2의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 화합물 4를 수득하였다.
MS: [M+H]+= 354 [M-H2O+H]+= 336
1H NMR(500 MHz, MeOD) 3.70-3.60 (m, 1H), 3.55-3.30 (m, 3H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.20-2.0 (m, 4H), 1.95-1.70 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.30-1.20 (m, 4H), 0.80-0.70 (m, 2H)
실시예 5: (3aS,4R,6aR)-1-((2R,3S)-2-아미노-3-하이드록시부타노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000027
화합물 2-1(60 mg)과 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 (터트-부톡시카보닐)-L-트레오니네이트(40 mg)을 이용하여, 실시예 2의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 화합물 5를 수득하였다.
MS: [M+H]+= 358 [M-H2O+H]+= 340
1H NMR(500 MHz, MeOD) 3.94-3.40 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 4H), 1.20-1.15 (m, 3H), 0.9-0.8 (m, 2H)
실시예 6: (3aS,4R,6aR)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000028
화합물 2-1(60 mg)과 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 (터트-부톡시카보닐)-L-발리네이트(40 mg)을 이용하여, 실시예 2의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 화합물 6을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 356 [M-H2O+H]+= 338
1H NMR(500 MHz, MeOD) 4.74 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.09-1.04 (m, 6H), 0.81 (m, 2H)
실시예 7: (3aS,4R,6aR)-1-((S)-2-아미노-4-메틸펜타노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000029
화합물 2-1(83 mg)과 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 (터트-부톡시카보닐)-L-류시네이트(56 mg)을 이용하여, 실시예 2의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 화합물 7을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 370,[M-H2O+H]+= 352
1H NMR(500 MHz, MeOD) 4.71 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.80 (m, 1H) 3.55 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.00-1.02 (m, 6H), 0.81-0.78 (m, 2H)
실시예 8: (3aS,4R,6aR)-1-((2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000030
화합물 2-1(83 mg)과 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 (터트-부톡시카보닐)-L-이소류시네이트(56 mg)을 이용하여, 실시예 2의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 화합물 8을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 370, MS: [M-H2O+H]+= 352
1H NMR(500 MHz, MeOD) 4.72 (m, 1H), 4.09-3.95 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.70-2.40 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.07 (m, 3H), 0.96 (m, 3H), 0.81 (m, 2H)
실시예 9: (3aS,4R,6aR)-1-((R)-2-아미노프로파노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000031
화합물 2-1(167 mg)과 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 (터트-부톡시카보닐)-D-알라니네이트(134 mg)을 사용하여, 실시예 2의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 화합물 9(15 mg)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 328
1H NMR(500 MHz, MeOD) 4.8(1H, m), 4.2(1H, m), 3.8(1H, m), 3.7(2H, m), 3.4(1H, m), 3.2(1H, m), 2.3(1H, m), 2.2(2H, m), 2.0-1.9(1H, m), 1.6-1.4(6H, m), 1.3(1H, m), 0.8(2H, m)
실시예 10: 4-((3aS,4R,6aR)-4-(에톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-일)카르복시산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000032
단계 1) (3aS,4R,6aR)-5-((벤조일옥시)카르보닐)-1-(터트-부톡시카르보닐)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000033
화합물 1-7(1.0 g)을 메탄올(20.0 ml)에 용해하였다. 10% Pd/C(100.0 mg)을 가하고 수소 풍선을 이용하여 실온에서 4시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응액을 메탄올로 세척하며 셀라이트로 여과하고 농축하였다. THF(20.0 ml)에 용해한 후, 1N-KOH(5.7 ml)을 가하고 벤질 카르보노클로리데이트(0.43 ml)을 천천히 적가한 후, 실온에서 12시간 교반하여 반응을 완결하였다. 0~5℃로 반응액을 냉각한 후, 에틸 아세테이트(10.0 ml)와 H2O(5.0 ml)을 가하였다. 6 N HCl 수용액을 이용하여 pH 2~3으로 조절한 후, 층분리하여 유기층을 분리하였다. 수층에 에틸 아세테이트(10 ml)를 2회 가하여 층분리하여 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조한 후, 농축하였다. 감압 건조하여 화합물 9-1(1.21 g, 수율 70%)을 수득하였다. 수득한 화합물은 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
MS: [M+H]+= 573
단계 2) 5-벤질 1-(터트-부틸) 4-에틸 (3aS,4R,6aR)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)부틸)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1,4,5-트리카르보레이트의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000034
화합물 10-1(100.0 mg)을 N,N-다이메틸포름아마이드(2.0 ml)에 용해하였다. 세슘 카보네이트(114.0 mg), 에틸 아이오다이드(70.0 uL)을 가하고 50℃에서 4시간 교반하였다. 0~10℃로 냉각한 후, 포화 암모늄클로라이드 수용액(1.0 ml)과 에틸 아세테이트(5.0 ml)를 가하여 유기층을 분리하였다. 유기층은 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 농축하고 에틸 아세테이트:헥산=1:2를 이용하여 컬럼 분리하여 화합물 9-2(80.0 mg. 수율 76%)를 수득하였다.
MS: [M+H]+= 601
단계 3) 4-((3aS,4R,6aR)-4-(에톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-일)카르복시산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000035
화합물 10-2를 이용하여 실시예 1의 단계 8 내지 10과 동일한 방법으로 화합물 10(12.0 mg)를 수득하였다.
MS: [M+H]+= 285
1H NMR(500 MHz, MeOD) : 4.7 (1H, m), 4.4(2H, m), 3.9(1H, m), 3.8(1H, m), 3.6(1H, m), 3.5(1H, m), 3.4(1H, m), 2.3(1H, m), 2.1(1H, m), 2.0(2H, m), 1.5(3H,m), 1.4(3H, m), 1.2(1H, m), 0.8(2H, m)
실시예 11: 4-((3aS,4R,6aR)-4-(이소프로폭시카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-일)카르복시산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000036
화합물 9-1(100.0 mg)을 이용하여 실시예 9의 단계 2 및 단계 3과 동일한 방법으로 화합물 11(17.7 mg)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 299
1H NMR(500 MHz, MeOD) 5.2(1H, m), 4.8(1H, m),3.9-3.8(2H, m), 3.7-3.6(2H, m), 3.5(1H, m), 3.4(1H, m), 2.3(1H, m), 2.2-2.1(1H, m), 2.1-2.0(2H, m), 1.5(3H, m), 1.4(6H, m), 0.8(2H, m)
실시예 12: 4-((3aS,4R,6aR)-4-(((이소프로폭시카보닐옥시)메톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000037
화합물 9-1(100.0 mg)과 클로로메틸 이소프로필 카보네이트(35.0 uL)을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 화합물 12(40.0 mg)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 373
1H NMR(500 MHz, MeOD) : 6.0(2H, m), 4.7(1H, m), 3.9-3.8(2H, m), 3.5-3.4(3H,m), 3.4(1H, m), 2.4(1H, m), 2.1(3H,m), 1.5(3H, m), 1.25(1H,m), 1.2(6H, d), 0.8(2H, m)
실시예 13: 4-((3aS,4R,6aR)-4-(((터트-부톡시카보닐옥시)메톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000038
화합물 9-1(100.0 mg)과 터트-부틸(클로로메틸)카보네이트(37.8 uL)을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 화합물 13(10.0 mg)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 387
1H NMR(500 MHz, MeOD) 6.0(2H, m), 4.7(1H, m), 3.9-3.8(2H, m), 3.5-3.4(2H, m), 3.4(1H, m), 2.4-2.3(1H, m), 2.1-2.0(3H, m), 1.5-1.4(3H, m), 1.25(1H, m), 1.2(9H, s), 0.8(2H,m)
실시예 14: 4-((3aS,4R,6aR)-4-((1-(에톡시카보닐옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000039
화합물 9-1(100.0 mg)과 1-클로로에틸 에틸카보네이트(34.7 uL)을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 화합물 14(15.0 mg)를 수득하였다.
MS: [M+H]+= 373
1H NMR(500 MHz, MeOD)6.9(1H, m), 4.7(1H, m), 3.9-3.8(2H, q), 3.7-3.5(2H, m), 3.5-3.4(3H, m), 2.3(1H, m), 2.2-2.1(3H, m), 1.6(3H d), 1.6-1.5(4H, m), 1.4-1.3(6H, d), 0.8(2H, m)
실시예 15: 4-((3aS,4R,6aR)-4-((1-(사이클로헥실옥시카보닐옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000040
화합물 9-1 (100.0 mg)과 1-클로로에틸 사이클로헥실 카보네이트(48.0 uL)을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 화합물 15(12.0 mg)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 427
1H NMR(500 MHz, MeOD) 6.9(1H, m), 4.7(1H, m), 3.9-3.8(2H, m), 3.5(2H, m), 3.4(1H, m), 2.3(1H, m), 2.2-2.0(3H, m), 1.9(2H, m), 1.7-1.6(2H, m), 1.5(3H, m), 1.5-1.3(11H, m), 0.8(2H, m)
실시예 16: 4-((3aS,4R,6aR)-4-((1-(이소프로폭시카보닐옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000041
화합물 9-1(150.0 mg)과 1-클로로에틸 이소프로필 카보네이트(60.0 uL)을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 화합물 16(15.0 mg)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 387
1H NMR(500 MHz, MeOD) 6.9(1H, m), 4.7(1H, m), 3.9-3.8(2H, m), 3.7-3.5(2H,m), 3.5-3.4(2H, m), 2.4-2.3(1H, m), 2.2-2.0(3H, m), 1.6(3H, m), 1.6-1.5(4H, m), 1.4-1.3(6H, d), 0.8(2H, m)
실시예 17: 4-((3aS,4R,6aR)-4-((1-(피발로일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000042
화합물 9-1(100.0 mg)과 1-클로로에틸 1-클로로에틸 피발레이트(47.0 uL)을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 화합물 17(20.0 mg)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 385
1H NMR(500 MHz, MeOD) 7.0(1H, m), 4.8(1H, m), 4.0-3.8(2H, m), 3.6-3.5(2H, m), 3.4(1H, m), 2.3-2.1(1H, m), 2.2-2.0(4H, m), 1.6(3H, m), 1.5(3H, m), 1.3-1.2(9H, s), 0.8(2H, m)
실시예 18: 4-((3aS,4R,6aR)-4-((2-(피발로일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000043
단계 1) 5-벤질 1-(터트-부틸) 4-(2-하이드록시에틸) (3aS,4R,6aR)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)부틸)헥사하이드로프롤로[3,4-b]피롤-1,4,5-트리카복실레이트의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000044
화합물 9-1(200.0 mg)과 2-브로모에탄-1-올(125.0 uL)을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 화합물 18-1(197.0 mg, 수율 91%)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 617
단계 2) 5-벤질 1-(터트-부틸) 4-(2-(피발로일옥시)에틸) (3aS,4R,6aR)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)부틸)헥사하이드로프롤로[3,4-b]피롤-1,4,5-트리카복실레이트의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000045
화합물 18-1(200.0 mg)을 테트라하이드로퓨란(3.0 ml)에 용해한 후, 트리에틸아민(136.0 uL), 피발로일 클로라이드(90.8 uL)을 가하였다. 실온에서 12시간 반응한 후, 농축하고 에틸 아세테이트:헥산=1:1 로 컬럼 분리하여 화합물 18-2(60.0 mg)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 701
단계 3) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((2-(피발로일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산 디하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000046
화합물 18-2(60.0 mg)을 실시예 1의 단계 8 내지 10과 동일한 방법으로 화합물 18(14.0 mg)를 수득하였다.
MS: [M+H]+= 385
1H NMR(500 MHz, MeOD) 4.7(1H,m), 4.6-4.5(2H, m), 4.4(2H, m), 4.0-3.8(3H, m), 3.8-3.6(2H, m), 2.4(1H, m), 2.1-2.0(3H, m), 1.4-1.4(3H, m), 1.3(1H, m), 1.3-1.2(9H, m), 0.8(2H, m)
실시예 19: (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((1-((사이클로헥산카보닐)옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로프롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000047
단계 1) 4,5-디벤질 1-(1-클로로에틸) (3aS,4R,6aR)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)부틸)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1,4,5-트리카복실레이트의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000048
화합물 2-1(431.1 mg)을 디메틸클로라이드(5.0 ml)에 용해시켰다. 0~10℃로 냉각한 후, 트리에틸아민(300.0 uL)을 가하였다. 1-클로로에틸 카본클로리데이트(118.0 ㎕)을 천천히 적가한 후, 실온에서 12시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 0~10℃로 냉각한 후, 포화된 암모늄 클로라이드 수용액을 가하고 유기층을 분리하였다. MgSO4로 유기층을 건조한 후, 농축하고 감압 건조하여 화합물 19-1(455.0 mg)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 670
단계 2) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((1-((사이클로헥산카보닐)옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로프롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000049
화합물 19-1(235.4 mg)을 디메틸클로라이드(3.0 ml)에 용해시켰다. 세슘 카보네이트(234.0 mg), 소듐 아이오다이드(5.4 mg), 사이클로헥산카르복시산(67.0 uL)을 가하였다. 50℃에서 2시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 0~10℃로 냉각한 후, 에틸 아세테이트(5.0 ml), 및 포화된 암모늄클로라이드 수용액(5.0 ml)을 가하여 층분리하고 유기층을 농축하였다. 에틸 아세테이트:헥산 = 3:7 로 컬럼 분리하고 실시예 1의 단계 8 내지 10과 동일한 방법으로 화합물 19(20.0 mg)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 455
1H NMR(500 MHz, MeOD) 6.7(1H, m), 4.8-4.7(1H,m), 3.8-3.7(1H, m), 3.6-3.5(1H, m), 3.4(2H, m), 3.2(1H, m), 2.3(1H, m), 2.2(1H, m), 2.1(1H,m), 1.9-1.8(4H, m), 1.7(2H, m), 1.6(1H, m), 1.4(8H, m), 1.3(4H, m), 0.8(2H, m)
실시예 20: (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((1-(펜타노일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000050
화합물 19-1(100.0 mg)과 펜타노익 엑시드(35.0 uL)를 이용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 화합물 20(7.0 mg)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 429
1H NMR(500 MHz, MeOD) 6.5(1H, m), 4.5-4.4(1H, m), 3.6(2H, m), 3.5-3.4(2H, m), 3.0(1H, m), 2.4(2H, m), 2.2(1H, m), 2.1-2.0(2H, m), 1.9-1.8(1H, m), 1.7(1H, m), 1.6(2H,m), 1.5-1.3(5H, m), 1.0-0.9(9H, m), 0.8-0.6(2H, m)
실시예 21: (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((1-(피발로일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-카르복시산 하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000051
화합물 19-1(200.0 mg)과 피발로익 엑시드(70.0 uL)를 이용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 화합물 21(15.0 mg)를 수득하였다.
MS: [M+H]+= 429
1H NMR(500 MHz, MeOD) 6.7(1H, m), 4.7(1H, m), 3.8-3.7(1H, m), 3.6-3.5(1H, m), 3.5-3.4(2H, m), 3.2(1H, m), 2.2(1H, m), 2.1(1H, m), 2.0(2H,m), 1.5-1.4(6H, m), 1.3-1.2(1H,m), 1.2(9H, m), 0.8(2H, m)
실시예 22: (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((1-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부타노일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000052
화합물 19-1(240 mg)과 다이메틸-L-발린(78.4 mg)을 이용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 화합물 22(15.5 mg)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 472
1H NMR(500 MHz, MeOD) 6.9(1H,m), 4.8-4.7(1H, m), 4.1-4.0(1H, m), 3.9-3.5(2H, m), 3.5-3.4(2H, m), 3.2-3.1(1H, m), 2.9(6H, s), 2.5(1H, m), 2.2-1.8(3H, m), 1.7-1.5(3H, m), 1.5(2H, m), 1.4(2H, m), 1.2(3H, m), 1.1(3H, m), 0.8(2H, m)
실시예 23: (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((1-(사이클로헥산카보닐옥시)-2-메틸프로폭시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000053
단계 1) 4,5-디벤질 1-(1-클로로-2-메틸프로필) (3aS,4R,6aR)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸l-1,3,2-디옥사보로란-2-일)부틸)헥사하이드로프롤로[3,4-b]피롤-1,4,5-트리카복실레이트의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000054
화합물 2-1(300 mg)을 디메틸클로라이드(3.0 ml)에 용해시켰다. 0~10℃로 냉각한 후, 트리에틸아민(200.0 uL)을 가하였다. 1-클로로-2-메틸프로필 카본클로리데이트(125.0 uL)을 천천히 적가한 후, 실온에서 12시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 0~10℃로 냉각한 후, 포화된 암모늄 클로라이드 수용액을 가하고 유기층을 분리하였다. MgSO4로 유기층을 건조한 후, 농축하고 감압 건조하여 화합물 23-1(350.0 mg)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 698
단계 2) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((1-(사이클로헥산카보닐옥시)-2-메틸프로폭시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000055
화합물 23-1(115.0 mg)을 디메틸포름아미드(1.0 ml)에 용해시켰다. 세슘 카보네이트(108.0 mg), 소듐 아이오다이드 3.0 mg), 사이클로헥산카복실릭 애시드(32.0 uL)를 가하였다. 70℃에서 2시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 0~10℃로 냉각한 후, 에틸 아세테이트(5.0 ml), 포화된 암모늄 클로라이드 수용액(3.0 ml)을 가하여 층분리하고 유기층을 농축하였다. 에틸 아세테이트:헥산 = 3:7 로 컬럼 분리하고 실시예 1의 단계 8 내지 10과 동일한 방법으로 화합물 23(20.0 mg)를 수득하였다.
MS: [M+H]+= 483
1H NMR(500 MHz, MeOD) 6.8(1H, m), 4.8-4.5(1H, m), 3.6(2H,m), 3.4(2H,m), 3.1-2.9(2H, m) 2.3(2H, m), 2.1-2.0(2H,m), 1.9(3H, m), 2.8-2.6(4H, m), 1.5-1.3(4H, m), 1.3-1.2(3H, m), 1.0(6H, m), 0.9-0.8(2H, m)
실시예 24: (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((2-메틸-1-(피발로일옥시)프로폭시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000056
화합물 23-1(115 mg)과 피발로익 엑시드(25.6 mg)를 이용하여 실시예 23과 동일한 방법으로 화합물 24(5.6 mg)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 457
1H NMR(500 MHz, MeOD) 6.5(1H, m), 4.5-4.4(1H, m), 3.6(1H, m), 3.5-3.4(2H, m), 3.1-2.9(2H, m), 2.2-2.0(2H, m), 1.9-1.8(1H, m), 1.7(2H, m), 1.5-1.4(3H, m), 1.2(9H, m), 1.0(6H, m), 0.8-0.6(2H,m)
실시예 25: (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-(에톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000057
화합물 2-1(50 mg)과 에틸 카르보클로리데이트(12 uL)을 이용하여 실시예 19의 1단계, 실시예 1의 단계 8 내지 10과 동일한 방법으로 화합물 25(14 mg)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 329
1H NMR(500 MHz, MeOD) 4.6(1H, m), 4.1(2H, m), 3.7(1H, m), 3.6(1H, m),3.5-3.4(2H, m), 3.2(1H, m), 2.2(1H, m), 2.1(1H, m), 1.9(2H, m), 1.5(3H, m), 1.3(4H, m), 0.8(2H, m)
실시예 26: (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-(이소부톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산 하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000058
화합물 2-1(50 mg)과 이소부틸 카르보클로리데이트(15 uL)을 이용하여 실시예 19의 1단계, 실시예 1의 단계 8 내지 10과 동일한 방법으로 화합물 26(6.7 mg)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 357
1H NMR(500 MHz, MeOD) 4.5(1H, m), 3.9(2H, m), 3.7-3.5(2H, m), 3.4(2H, m), 3.2(1H, m), 2.2(1H, m), 2.1(1H, m), 2.0-1.9(3H, m), 1.6-1.5(3H, m), 1.3(1H, m), 1.0(6H, m), 0.8(2H, m)
실시예 27: (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-메틸옥타하이드로피롤[3,4-b]피롤-4-카르복시산 하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000059
화합물 2-1(100 mg)를 다이클로로메탄(2 ml)에 용해한 후, 포름알데하이드(12.3 uL), 아세틱엑시드(40.0 uL)을 가한 후, 40℃에서 3시간 교반하였다. 소듐 아세톡시보로하이드라이드(96 mg)를 가한 후, 40℃에서 3시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 0~10℃로 냉각한 후, H2O을 가하여 유기층을 분리하였다. 농축 후, 에틸 아세테이트:헥산=9:1 로 분리한 후, 실시예 1의 단계 8 내지 10과 동일한 방법으로 화합물 27(4.0 mg)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 271
1H NMR(500 MHz, MeOD) 4.5(1H, m), 4.2(1H, m), 3.9(1H, m), 3.8(1H, m), 3.7-3.5(2H, m), 3.1(3H, s), 2.5(1H, m), 2.2-2.1(2H, m), 2.0(1H, m), 1.6(1H, m), 1.5(2H, m), 1.3(1H, m), 0.8(2H, m)
실시예 28: ((3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-(2-(메틸아미노)에틸)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-카르복시산 하이드로클로라이드의 제조
Figure PCTKR2023007804-appb-img-000060
화합물 2-1(200 mg)를 다이클로로메탄(2 ml)에 용해한 후, 터트-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트(115.6 uL), 아세틱엑시드(95 uL)을 가한 후, 40℃에서 3시간 교반하였다. 소듐 아세톡시보로하이드라이드(200 mg)를 가한 후, 40℃에서 3시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 0~10℃로 냉각한 후, H2O을 가하여 유기층을 분리하였다. 농축 후, 에틸 아세테이트:헥산=5:1 로 분리한 후, 실시예 1의 단계 8 내지 10과 동일한 방법으로 화합물 28(20.0 mg)을 수득하였다.
MS: [M+H]+= 314
1H NMR(500 MHz, D2O) 4.3(1H, m), 3.8(1H, m), 3.7(1H, m), 3.6-3.4(3H, m), 3.4-3.3(2H, m), 3.2(1H, m), 3.1(1H, m), 2.3(1H, m), 2.0(1H, m), 1.8(2H, m), 1.5-1.3(2H, m), 1.1(1H, m), 0.7-0.6(2H, m)
실험예 1: 아르기나아제 저해활성 시험
본 발명에 따른 화합물에 대하여 아르기나아제 저해활성 시험을 진행하였다. 또한, 본 발명에 따른 화합물 외에, 비교를 위하여 화합물 CB-1158(Numidargistat)도 함께 시험을 진행하였다.
구체적으로, 평가에 필요한 시약은 모두 reaction buffer(8 mM NAHPO4, 2 mM KH2PO4, pH 7.5, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, and 0.05% Tween-20)에 희석하였고, 화합물은 DMSO에 녹인 후 희석하였으며, 이후 원하는 농도에 맞게 reaction buffer에 희석하였다. 투명한 96-well plate(SPL)에 10 uL의 화합물과 10 uL의 30 nM Arginase-1을 섞어주고 상온에서 1시간 이상 배양하였다. 그 후 10 uL의 15 mM L-arginine과 3 mM MnCl2를 plate에 첨가한 후 상온에서 30분 이상 반응시켰다. 마지막으로 30 uL의 reagent A(10 mM o-phthaldialdehyde, 0.4% polyoxyethylene lauryl ether, and 1.8 M Sulfuric acid in DW)와 reagent B(1.3 mM primaquine diphosphate, 0.4% polyoxyethylene lauryl ether, and 3.6 M Sulfuric acid in DW)의 1:1 혼합물을 추가하여 효소 반응을 끝내고, 상온에서 1시간 이상 배양하였다. 배양을 마친 plate는 Flexstation3 multi-mode microplate reader(Molecular Devices)를 사용하여 450 nM에서의 흡광도를 측정하였다.
모든 판독 값에서 background control(BC) 판독 값을 빼서 각 판독 값에 대한 ΔOD를 얻었고, enzyme control(EC)의 ΔOD를 최대값으로 설정한 후 다음의 수식을 활용하여 각 화합물(S)의 % relative Arginase-1 활성을 계산하였으며, PRISM (GraphPad software)을 사용하여 화합물의 IC50값을 결정하였다.
Relative Arginase-1 activity (%) = (ΔOD of S/ΔOD of EC)*100
아래 표 1에 A에서 C까지의 척도로 화합물의 효능을 나열하였다. A의 효능 값은 100 nM 미만의 IC50 값을 갖는 본 발명의 화합물을 지칭하고, 효능 값이 B인 화합물은 100 nM에서 1,000 nM 범위의 IC50 값을 나타내며, 1000 nM을 초과하는 IC50 값을 갖는 화합물에는 C의 효능 값이 할당되었다.
화합물 IC50
CB-1158 (Numidargistat) A
실시예 1 A
실시예 2 B
실시예 3 B
실시예 4 B
실시예 5 B
실시예 6 C
실시예 7 C
실시예 9 C
실시예 27 A
실시예 28 B
실험예 2: PBMC 활성 평가 시험
본 발명에 따른 화합물에 대하여 Primary Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC) 활성 시험을 진행하였다. α-CD3와 α-CD28 항체를 이용하여 유도한 T 세포 분화를 합성 arginase1을 통해 저해시킨 후, 화합물이 arginase1을 저해하여 T 세포 분화 및 증식을 유도함을 확인하였다. T 세포의 증식을 평가하기 위해 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability (Promega, Catalog #G7571) 평가법을 이용하였으며, 이는 세포에 존재하는 ATP를 정량 함으로써 세포의 증식을 확인할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물 외에, 비교를 위하여 화합물 CB-1158(Numidargistat)도 함께 시험을 진행하였다.
구체적으로, clear 96-well microplate에 α-CD3 antibody를 코팅하였다. 1x105개의 PBMC 세포를 각 well에 넣었다. 세포 배양액은 RPMI media (10% FBS, 1% penicillin/streptomycin)을 사용하였다. α-CD28 antibody와 합성 arginase 1을 각 well에 넣었다. 실시예에서 제조한 화합물을 농도별(2, 1, 0.5, 0.25, 0.125, 0.0625, 0.03125 uM)로 처리하였다. 72시간 동안 배양 후 각 well의 세포 50 uL를 white 96-well microplate에 옮기고, CellTiter-Glo® solution을 50 uL 섞었다. 10분 동안 빛을 차단한 상온에서 반응시킨 후 luminescene를 측정하였다. 각 화합물에 대한 측정 결과는 엑셀로 계산하였으며, EC50 값은 GraphPad Prism 소프트웨어를 이용해 계산하였다.
아래 표 2에 A와 B의 척도로 화합물의 효능을 나열하였다. A의 효능 값은 100 nM 미만의 EC50 값을 갖는 본 발명의 화합물을 지칭하고, 100 nM에서 500 nM 범위의 EC50 값을 갖는 화합물에는 B의 효능 값이 할당되었다.
In vitro activity CB-1158 실시예 1
EC50 B A

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023007804-appb-img-000061
    상기 화학식 1에서,
    R1, R2는 각각 독립적으로 수소; 비치환되거나, 또는 아미노, (C1-4 알킬)아미노, 또는 디(C1-4 알킬)아미노로 치환된 C1-4 알킬; 또는 -L1-R'1이고,
    L1은 -CO-, -CO-O-, ―(CO)-O-(C1-4 알킬렌)-O-(CO)-, 또는 -CH2-O-CO-이고,
    R'1은 -CH(NH2)-RA, -CH(N(CH3)2)-RA, RB, 또는 RC이고,
    R3는 하이드록시, 또는 -L3-R'3이고,
    L3은 -NH-, -O-, 또는 -O-(CH2)n3-O-CO-이고,
    R'3은 -CH(COOH)-RA, -CH(NH2)-RA, RB, 또는 RC이고,
    RA는 각각 독립적으로 수소; 또는 비치환되거나 또는 하이드록시, 머캅토, 하이드로셀레노, 구아니디노, 아미노, 카르복시, 카바모일, C1-6 알킬티오, 페닐, 하이드록시페닐, 또는 N을 하나 또는 두 개 포함하는 C4-10 헤테로아릴로 치환된 C1-6 알킬이고,
    RB는 각각 독립적으로 N을 포함하는 C4-10 헤테로사이클로알킬이고,
    RC는 각각 독립적으로 비치환되거나, 또는 C6-10 아릴, 또는 N을 포함하는 C4-10 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-6 알킬; 비치환되거나 또는 C1-6 알콕시로 치환된 C6-10 아릴; 또는 C3-6 사이클로알킬이고,
    n3은 1 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메틸아미노에틸, 또는 하기 중 어느 하나로 표시되는 치환기인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure PCTKR2023007804-appb-img-000062
    상기에서,
    RA, RB, 및 RC 은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    n1은 1 내지 3의 정수이다.
  3. 제1항에 있어서,
    R3은 하이드록시, 또는 하기 중 어느 하나로 표시되는 치환기인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure PCTKR2023007804-appb-img-000063
    상기에서,
    RA, RB, RC 및 n3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서,
    RA는 각각 독립적으로 수소; 또는 비치환되거나 또는 하이드록시, 머캅토, 하이드로셀레노, 구아니디노, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메틸티오, 페닐, 하이드록시페닐, 인돌, 또는 이미다졸로 치환된 C1-6 알킬인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    RA는 각각 독립적으로 천연 아미노산의 잔기이고,
    상기 천연 아미노산의 잔기는 말단 -CH(NH2)(COOH)를 제외한 구조를 의미하는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    RB는 피롤리디닐인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    RC는 각각 독립적으로 비치환되거나, 또는 페닐, 또는 피페니디닐로 치환된 C1-6 알킬; 비치환되거나 또는 메톡시로 치환된 C6-10 아릴; 또는 C3-6 사이클로알킬인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고, R2는 수소이거나,
    R1은 수소이고, R3은 하이드록시이거나, 또는
    R2는 수소이고, R3은 하이드록시인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1은 하기 화학식 2 내지 5 중 어느 하나로 표시되는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2023007804-appb-img-000064
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2023007804-appb-img-000065
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2023007804-appb-img-000066
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2023007804-appb-img-000067
    상기 화학식 2 내지 5에서,
    RA는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
    1) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-카르복시산,
    2) (3aS,4R,6aR)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    3) (3aS,4R,6aR)-1-((S)-2-아미노-3-페닐프로파노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    4) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((S)-피롤리딘-2-카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    5) (3aS,4R,6aR)-1-((2R,3S)-2-아미노-3-하이드록시부타노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    6) (3aS,4R,6aR)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    7) (3aS,4R,6aR)-1-((S)-2-아미노-4-메틸펜타노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    8) (3aS,4R,6aR)-1-((2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    9) (3aS,4R,6aR)-1-((R)-2-아미노프로파노일)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    10) 4-((3aS,4R,6aR)-4-(에톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-일)카르복시산,
    11) 4-((3aS,4R,6aR)-4-(이소프로폭시카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-일)카르복시산,
    12) 4-((3aS,4R,6aR)-4-(((이소프로폭시카보닐옥시)메톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
    13) 4-((3aS,4R,6aR)-4-(((터트-부톡시카보닐옥시)메톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
    14) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((1-(에톡시카보닐옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
    15) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((1-(사이클로헥실옥시카보닐옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
    16) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((1-(이소프로폭시카보닐옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
    17) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((1-(피발로일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
    18) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((2-(피발로일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
    19) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((1-(사이클로헥산카보닐옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    20) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((1-(펜타노일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    21) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((1-(피발로일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-카르복시산,
    22) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((1-((S)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부타노일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    23) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((1-(사이클로헥산카보닐옥시)-2-메틸프로폭시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    24) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((2-메틸-1-(피발로일옥시)프로폭시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    25) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-(에톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    26) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-(이소부톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    27) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    28) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-(2-(메틸아미노)에틸)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-카르복시산,
    29) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-(부티릴옥시메틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    30) (3aS,4R,6aR)-1-((아세톡시메톡시)카보닐)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    31) (S)-2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복스아미도)프로판산,
    32) (S)-2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복스아미도)-3-메틸부탄산,
    33) (S)-2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-카르복스아미도)-4-메틸펜탄산,
    34) (2S,3R)-2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복스아미도)-3-메틸펜탄산,
    35) (S)-2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복스아미도)-3-페닐프로판산,
    36) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((2-((S)-2-아미노프로파노일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-일)카르복시산,
    37) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((2-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
    38) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((2-((2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-일)카르복시산,
    39) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((2-((S)-2-아미노-4-메틸펜타노일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-일)카르복시산,
    40) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((2-((S)-2-아미노-3-페닐프로파노일옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-일)카르복시산,
    41) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((2-((S)-피롤리딘-2-카보닐옥시)에톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
    42) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((프로피오닐옥시메톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-일)카르복시산,
    43) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((이소부티릴옥시메톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
    44) 4-((3aS,4R,6aR)-4-(벤질옥시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
    45) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((피페리딘-4-일메톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
    46) 4-((3aS,4R,6aR)-4-(페녹시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
    47) 4-((3aS,4R,6aR)-4-((2-메톡시페녹시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸보론산,
    48) (3aS,4R,6aR)-1-((((S)-2-아미노-3-페닐프로파노일옥시)메톡시)카보닐)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    49) (3aS,4R,6aR)-1-((((S)-2-아미노프로파노일옥시)메톡시)카보닐)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    50) (3aS,4R,6aR)-4-(4-보로노부틸)-1-((((S)-피롤리딘-2-카보닐옥시)메톡시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    51) (3aS,4R,6aR)-1-((((2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시부타노일옥시)메톡시)카보닐)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    52) (3aS,4R,6aR)-1-((((S)-2-아미노-3-메틸부타노일옥시)메톡시)카보닐)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    53) (3aS,4R,6aR)-1-((((S)-2-아미노-4-메틸펜타노일옥시)메톡시)카보닐)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-4-카르복시산, 또는
    54) (3aS,4R,6aR)-1-((((2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일옥시)메톡시)카보닐)-4-(4-보로노부틸)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암 또는 종양의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물:
    Figure PCTKR2023007804-appb-img-000068
    상기에서,
    PG1 및 PG2는 각각 독립적으로 동일하거나 상이하고, 보호기를 의미한다.
  13. 상기 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인,
    화합물:
    (3aR,4R,6aR)-1-(터트-부톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    (3aS,4R,6aR)-5-((벤질옥시)카보닐)-1-(터트-부톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산,
    4,5-디벤질 1-(터트-부틸) (3aS,4R,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1,4,5-트리카르복실레이트,
    4,5-디벤질 1-(터트-부틸) (3aS,4R,6aR)-4-((E)-부트-2-엔-1-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1,4,5-트리카르복실레이트,
    4,5-디벤질 1-(터트-부틸) (3aS,4R,6aR)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부틸)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1,4,5-트리카르복실레이트,
    (4-((3aS,4R,6aR)-4,5-비스((벤질옥시)카보닐)-1-(터트-부톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-일)부틸)보론산, 및
    (3aS,4R,6aR)-5-(벤질옥시카보닐)-4-(4-보로노부틸)-1-(터트-부톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-4-카르복시산.
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