KR20180091770A - 신규한 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 PRS(prolyl-tRNA synthetase) 활성 이상에 의하여 야기되는 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00263

상기 화학식 1에서, n, L, X1, X2 및 A는 명세서 내에 정의한 바와 같다.

Description

신규한 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{Novel hetero-ring compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 PRS(prolyl-tRNA synthetase) 활성 이상에 의하여 야기되는 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있는 신규한 구조의 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
PRS(prolyl-tRNA synthetase)는 아미노아실-tRNA 합성효소(aminoacyl-tRNA synthetase; ARS) 패밀리 효소군 중의 하나로서, 단백질 합성을 위해 아미노산을 활성화시키는 역할을 한다. 즉, ARS는 아미노아실 아데닐레이트(AA-AMP)를 형성한 후 활성화된 아미노산을 대응하는 tRNA의 3번 말단으로 이동시키는 역할(translational function)을 수행한다. ARS는 단백질 합성에 핵심적인 역할을 수행하기 때문에, ARS 저해는 모든 세포의 생장과 성장을 억제한다. 이에 따라, ARS는 항생제나 세포 과발현을 억제해야 하는 질병 치료제의 유망한 타겟으로 인식되고 있다(Nature, 2013, 494: 121-125).
PRS는 EPRS(Glutamyl-Prolyl-tRNA Synthetase) 형태의 다중합성효소 복합체(multisynthetase complex, MSC) 상태로 존재하고 기능한다. 특히, 다양한 MSC 중에서도 EPRS는 혈관신생(angiogenesis)의 핵심인자인 VEGF A(vascular endothelial growth factor A)의 생성을 억제하는 전사침묵자(translational silencer)로서 기능을 하며, 또한 다양한 고형암과 밀접한 관련성이 있다고 보고되었다(Nat. Rev. Cancer, 2011, 11, 708-718).
상기 PRS 저해제로 알려진 물질은 할로퓨지논(halofuginone)이 유일하다. 할로퓨지논은 천연물로부터 유래된 페브리푸진(febrifugine)의 유도체로서 항말라리아 효과 및 다양한 항염 효과를 가지며, 동물 사료첨가제로 사용되기도 한다. 또한 할로퓨지논은 PRS 효소 저해를 통해 GCN2 키나제의 인산화를 증가시켜 ATF4와 CHOP 발현을 유도하여 세포사멸을 촉진시킨다고 보고되었다(Nat. Chem. Biol. 2012, 8, 311-317). 현재 항암제, 항염(J Immunol, 2014, 192(5), 2167-76), 자가면역질환(Arthritis Rheumatol, 2014, 66(5), 1195-207), 섬유화 질환(World J Gastroenterol, 2014, 20(40), 14778-14786) 등의 치료제로서 임상 연구 중에 있다(Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 1993-2004).
하지만, 할로퓨지논은 다양한 타겟에 작용하며 독성이 상당히 심하고, 심지어 유전독성의 위험성도 있는 것으로 보고되었다(The EFSA Journal, 2003, 8: 1-45). 따라서 상기 할로퓨지논과 같이 PRS를 저해할 수 있는 물질 중 인체에 보다 안전한 PRS 저해제를 발굴하는 것은 항섬유화제, 항염제, 자가면역 치료제, 또는 단독 또는 기존 표적 항암제와의 병용하여 사용할 수 있는 차세대 항암제를 개발한다는 점에서 의의를 갖는다.
이에 본 발명자들은 PRS 효소 저해효과를 가지면서도 독성이 감소된 신규한 화합물을 발굴하고자 연구 노력한 결과, 후술할 신규한 구조의 화합물이 PRS를 선택적으로 저해함을 확인하고 본 발명을 완성하였다. 본 발명에 속하는 화합물들은 주로 그 자체로는 PRS 효소 저해 활성을 가지나, 체내에 흡수된 후 특수한 체내 환경에 의해 혹은 대사과정의 산물 등이 효능제로서 약리작용을 나타낼 가능성도 배제하지는 않는다.
본 발명은 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 섬유화증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있는 신규한 구조의 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
n은 1, 또는 2이고,
L은 -CH2CH2-, -CH=C(R')-, 또는 -C≡C-이고,
여기서, R'는 수소, C1-4 알킬, 또는 할로겐이고,
X1은 CR1R2, NR1, 또는 -CO-이고,
X2는 CR3R4, 또는 NR3이고,
여기서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, 하이드록시, 아미노, 카르복시, -COO(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, 또는 비치환되거나 또는 C1-4 할로알킬로 치환된 피라졸릴이거나; 또는, R1 및 R3가 서로 결합하여 X1 및 X2를 이중결합으로 연결하고,
A는 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 또는 피리미딘디온 고리이고,
여기서, A는 비치환되거나, 또는 퓨라닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 페닐, 피라졸릴, 피리디노닐, 피리디닐, 피롤릴, 싸이아졸릴, 및 싸이오페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 고리형 치환기; C1-4 알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알킬; C1-4 할로알콕시; 할로겐; 디(C1-4 알킬)아미노; 니트로; -COO(C1-4 알킬); 디하이드로피라닐; 몰폴리노; 피페리디닐; 및 피롤리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되고,
여기서, 상기 고리형 치환기는 비치환되거나, 또는 C1-5 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 1가의 C2-5 알킬렌 카보네이트, -COO(C1-4 알킬), 할로겐, 시아노, 싸이아졸릴, 및 (1,3-디옥솔란-2-일)메틸로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, 상기 고리형 치환기가 퓨란인 경우, 비치환되거나 또는 -COO(C1-4 알킬)로 치환된다. 상기 고리형 치환기가 이미다졸릴인 경우, 비치환되거나 또는 C1-5 알킬로 치환된다. 상기 고리형 치환기가 이소옥사졸릴인 경우, 비치환되거나 또는 2개의 C1-4 알킬로 치환된다. 상기 고리형 치환기가 페닐인 경우, 비치환되거나 또는 할로겐, 또는 C1-4 할로알킬로 치환된다. 상기 고리형 치환기가 피라졸릴인 경우, 비치환되거나 또는 C1-5 알킬, C1-4 할로알킬, 1가의 C2-5 알킬렌 카보네이트, 싸이아졸릴, 및 (1,3-디옥솔란-2-일)메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된다. 상기 고리형 치환기가 피리디노닐인 경우, 비치환되거나 또는 C1-5 알킬로 치환된다. 상기 고리형 치환기가 피리디닐인 경우, 비치환되거나 또는 할로겐으로 치환된다. 상기 고리형 치환기가 피롤릴인 경우, 비치환되거나 또는 C1-5 알킬 및 -COO(C1-4 알킬)로 치환된다. 상기 고리형 치환기가 싸이아졸릴인 경우, 비치환되거나 또는 C1-5 알킬, C3-6 사이클로알킬, 시아노, 또는 1가의 C2-5 알킬렌 카보네이트로 치환된다. 상기 고리형 치환기가 싸이오페닐인 경우, 비치환되거나 또는 C1-5 알킬 및 -COO(C1-4 알킬)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, A는 비치환되거나, 또는 C1-4 알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알킬; 할로겐; 비치환되거나, 또는 할로겐, 또는 C1-4 할로알킬로 치환된 페닐; 비치환되거나, 또는 C1-5 알킬, 싸이아졸릴, 또는 C1-4 할로알킬로 치환된 피라졸릴; 비치환되거나, 또는 C1-5 알킬, 또는 -COO(C1-4 알킬)로 치환된 싸이오페닐; 비치환되거나, 또는 C1-5 알킬 및/또는 -COO(C1-4 알킬)로 치환된 피롤릴; 디(C1-4 알킬)아미노; 몰폴리노; 피페리디닐; 퓨라닐; 및 피롤리디닐으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, L은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CF-, -CH=C(CH3)-, 또는 -C≡C-이다.
바람직하게는, 상기 X1 및 X2에 따라, 상기 화학식 1은 하기 화학식 1-1 내지 1-5로 표시된다.
[화학식 1-1]
Figure pat00002
[화학식 1-2]
Figure pat00003
[화학식 1-3]
Figure pat00004
[화학식 1-4]
Figure pat00005
[화학식 1-5]
Figure pat00006
상기 화학식 1-1 내지 1-5에서,
n, L, R1 내지 R4 및 A의 정의는 앞서 정의한 바와 같다.
바람직하게는, R1 내지 R4는 각각 독립적으로, 수소, 메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시, 아미노, 카르복시, -COOCH3, -CONH2, -CONHCH3, 또는 -CON(CH3)2이거나; 또는, R1 및 R3가 서로 결합하여 X1 및 X2를 이중결합으로 연결한다.
바람직하게는, A는 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 또는 피리미딘디온 고리이고, 여기서, A는 비치환되거나, 또는 메틸, 이소부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 플루오로로 치환된 페닐, 클로로로 치환된 페닐, 트리플루오로메틸로 치환된 페닐, 싸이오페닐, 메틸로 치환된 싸이오페닐, -COOCH3로 치환된 싸이오페닐, 디플루오로메틸로 치환된 피라졸릴, 메틸로 치환된 피라졸릴, 싸이아졸릴로 치환된 피라졸릴, 메틸 및 -COOCH2CH3로 치환된 피롤릴, 퓨라닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 몰폴리노, 피페리디닐, 및 피롤리디닐으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, A는 벤젠이고, 여기서, A는 비치환되거나, 또는 C1-4 알킬; C1-4 알콕시; 할로겐; 및 비치환되거나, 또는 할로겐, 또는 C1-4 할로알킬로 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, A는 피리딘이고, 여기서, A는 비치환되거나, 또는 C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; 할로겐; 및 할로겐으로 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, A는 피리미딘이고, 여기서, A는 할로겐; 디(C1-4 알킬)아미노; 몰폴리노; 피페리디닐; 및 피롤리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된다.
바람직하게는, A는 피리미딘디온이고, 여기서, A는 비치환되거나, 1개 또는 2개의 C1-4 알킬로 치환된다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) (2R,3S)-2-(3-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
2) (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
3) (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
4) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
5) (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
6) (2R,3S)-2-(3-(4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
7) (2R,3S)-2-(3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
8) (2R,3S)-2-(3-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
9) (2R,3S)-2-(3-(7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
10) (2R,3S)-2-(3-(4-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
11) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
12) (2R,3S)-2-(3-(7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
13) (2R,3S)-2-(3-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
14) (2R,3S)-2-(3-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
15) (2R,3S)-2-(3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
16) (2R,3S)-2-(3-(7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
17) (2R,3S)-2-(3-(7-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
18) (2R,3S)-2-(3-(4-(피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
19) (2R,3S)-2-(3-(4-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
20) (2R,3S)-2-(3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
21) (2R,3S)-2-(3-(4-(3-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
22) (2R,3S)-2-(3-(5-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
23) (2R,3S)-2-(3-(6-(2-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
24) (2R,3S)-2-(3-(6-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
25) (2R,3S)-2-(3-(6-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
26) (2R,3S)-2-(3-(7-(2-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
27) (2R,3S)-2-(3-(7-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
28) (2R,3S)-2-(3-(7-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
29) (2R,3S)-2-(3-(5-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
30) (2R,3S)-2-(3-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
31) (2R,3S)-2-(3-(7-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
32) (2R,3S)-2-(3-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
33) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
34) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
35) (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
36) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
37) (2R,3S)-2-(3-(6-클로로-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
38) (2R,3S)-2-(3-(6-플루오로-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
39) (2R,3S)-2-(3-(5-플루오로-6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
40) (2R,3S)-2-(3-(4,5-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
41) (2S,3S)-2-(3-(4,5-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
42) (2S,3R)-2-(3-(4,5-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
43) (2R,3R)-2-(3-(4,5-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
44) (2R,3S)-2-(3-(4-클로로-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
45) (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
46) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
47) (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
48) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
49) (2R,3S)-2-(3-(4,5-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
50) (2R,3S)-2-(3-(6,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
51) (2R,3S)-2-(3-(4,5-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
52) (2R,3S)-2-(3-(5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
53) (2R,3S)-2-(3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
54) (2R,3S)-2-(3-(5,6-디브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
55) (2R,3S)-2-(3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
56) (2R,3S)-2-(3-(6,7-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
57) (2R,3S)-2-(3-(4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
58) (2R,3S)-2-(3-(5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
59) (2R,3S)-2-(3-(4-클로로-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
60) (2R,3S)-2-(3-(7-클로로-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
61) (2R,3S)-2-(3-(6-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
62) (2R,3S)-2-(3-(4-클로로-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
63) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
64) (2R,3S)-2-(3-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
65) (2R,3S)-2-(3-(6-플루오로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
66) (2R,3S)-2-(3-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
67) (2R,3S)-2-(3-(7-클로로-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
68) 메틸 7-브로모-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트,
69) (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
70) (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
71) (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
72) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
73) (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
74) (2R,3S)-2-(3-(7-클로로-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
75) (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
76) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-7-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
77) (2R,3S)-2-(3-(4-클로로-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
78) (2R,3S)-2-(3-(7-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
79) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
80) (2R,3S)-2-(3-(5,7-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
81) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
82) (2R,3S)-2-(3-(7-(1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
83) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
84) (2R,3S)-2-(3-(7-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
85) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(2-메틸싸이아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
86) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
87) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
88) 5-(5-클로로-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
89) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
90) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(이소옥사졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
91) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(싸이오펜-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
92) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(2-메틸싸이오펜-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
93) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
94) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
95) (2R,3S)-2-(3-(7-(1-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
96) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
97) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
98) (2R,3S)-2-(3-(7-(피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
99) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
100) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(2-사이클로프로필싸이아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
101) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1-(싸이아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
102) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
103) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)싸이아졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
104) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(퓨란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
105) 4-(5-클로로-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)싸이아졸-2-카르보니트릴,
106) (2R,3S)-2-(3-(7-(1-(터트-부틸)-1H-피라졸-4-일)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
107) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1-이소펜틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
108) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
109) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(4-메틸싸이오펜-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
110) 에틸 3-(5-클로로-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)퓨란-2-카르복실레이트,
111) 메틸 4-(5-클로로-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)싸이오펜-2-카르복실레이트,
112) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
113) (2R,3S)-2-(3-(7-(1-부틸-1H-피라졸-4-일)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
114) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(2,5-디메틸싸이오펜-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
115) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
116) 에틸 4-(5-클로로-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트,
117) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
118) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올,
119) (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
120) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
121) (2R,3S)-2-(3-(5-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
122) (2R,3S)-2-(3-(6-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
123) (2R,3S)-2-(3-(6-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올,
124) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
125) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올,
126) (2R,3S)-2-(3-(7-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
127) (2R,3S)-2-(3-(5,6-디클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
128) (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
129) (2R,3S)-2-(3-(5-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올,
130) (2R,3S)-2-(3-(6,7-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올,
131) (2R,3S)-2-(3-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올,
132) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올,
133) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올,
134) (2R,3S)-2-(3-(7-클로로-6-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올,
135) (2R,3S)-2-(3-(2-클로로-7H-퓨린-7-일)프로필)피페리딘-3-올,
136) (2R,3S)-2-(3-(2-클로로-9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올,
137) (2R,3S)-2-(3-(6-(디메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올,
138) (2R,3S)-2-(3-(6-(디에틸아미노)-9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올,
139) (2R,3S)-2-(3-(6-(에틸(메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올,
140) (2R,3S)-2-(3-(6-몰폴리노-9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올,
141) (2R,3S)-2-(3-(6-(피페리딘-1-일)-9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올,
142) (2R,3S)-2-(3-(6-(피롤리딘-1-일)-9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올,
143) 1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-올,
144) 5,6-디클로로-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-올,
145) (2R,3S)-2-(3-(2-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
146) (2R,3S)-2-(3-(2-(하이드록시메틸)-4,5-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
147) (2R,3S)-2-(3-(5,6-디클로로-2-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
148) (2R,3S)-2-(3-(2-아미노-5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
149) 메틸 7-브로모-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
150) 메틸 5-브로모-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
151) 메틸 6-브로모-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
152) 메틸 4-클로로-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
153) 메틸 6-클로로-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
154) 메틸 7-클로로-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
155) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-3-사이클로프로필-1H-인다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
156) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
157) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
158) (2R,3S)-2-(3-(6-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
159) 1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온,
160) 5-브로모-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온,
161) 6-브로모-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온,
162) 7-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온,
163) 7-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온,
164) 9-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,9H)-디온,
165) 7-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-3-이소부틸-1-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온,
166) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
167) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
168) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
169) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
170) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-디브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
171) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
172) (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
173) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
174) (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
175) (2R,3S)-2-((E)-3-(4-클로로-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
176) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-브로모-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
177) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-브로모-7-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
178) (2R,3S)-2-((E)-3-(4-클로로-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
179) (2R,3S)-2-((E)-3-(4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
180) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
181) (2R,3S)-2-((E)-3-(7-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
182) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,7-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
183) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-클로로-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
184) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
185) (2R,3S)-2-((E)-3-(7-클로로-6-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
186) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-브로모-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
187) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
188) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
189) (2R,3S)-2-((E)-3-(6,7-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
190) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
191) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
192) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
193) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-브로모-6,7-디플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
194) (2R,3S)-2-((E)-3-(인돌린-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
195) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-클로로인돌린-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
196) (2R,3S)-2-((E)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
197) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-클로로-1H-인돌-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
198) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-클로로-1H-인다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
199) (2R,3S)-2-((E)-3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
200) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
201) (2R,3S)-2-((E)-3-(3,5-디메틸-1H-인다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
202) 메틸 7-브로모-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
203) 7-브로모-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드,
204) 5-브로모-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드,
205) 4-클로로-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드,
206) 6-클로로-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드,
207) 7-클로로-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드,
208) 6-플루오로-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드,
209) 1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드,
210) 메틸 4-클로로-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
211) 메틸 6-클로로-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
212) 메틸 7-클로로-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
213) 메틸 5-브로모-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
214) 메틸 6-브로모-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
215) 5-브로모-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-N-메틸-1H-인돌-3-카르복사마이드,
216) 5-브로모-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-N,N-디메틸-1H-인돌-3-카르복사마이드,
217) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-플루오로프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
218) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-플루오로프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
219) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-플루오로프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
220) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-디클로로-2-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-플루오로프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
221) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메틸프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
222) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메틸프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
223) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메틸프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
224) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-디클로로-2-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메틸프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
225) (2R,3S)-2-(3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-이닐)피페리딘-3-올,
226) (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-이닐)피페리딘-3-올,
227) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-이닐)피페리딘-3-올,
228) (2R,3S)-2-(3-(5,6-디브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-이닐)피페리딘-3-올,
229) (2R,3S)-2-(3-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-이닐)피페리딘-3-올, 및
230) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피롤리딘-3-올.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄술폰산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다. 본 발명에서는 특히 염산염이 바람직하다.
약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1로 표시되는 화합물의 염 또는 용매화물은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물 및 수화물은 본 발명이 속하는 분야의 통상적인 방법들을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 화학식 1로 표시되는 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1과 같이 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure pat00007
(상기 반응식 1에서, n, L, X1, X2 및 A는 앞서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐(바람직하게는, 브로모)이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 보호기를 의미한다. 상기 보호기로는 터트-부틸디메틸실릴, 또는 터트-부틸옥시카보닐을 들 수 있다.)
상기 단계 1은, 상기 화학식 1-A로 표시되는 화합물과 상기 화학식 1-B로 표시되는 화합물을 염기 조건 하에 반응시켜 상기 화학식 1-C로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 염기로는 통상의 무기 염기, 유기 염기를 사용할 수 있으며, 유기 염기의 비제한적인 예로 디아이소프로필에틸아민, 트리에틸아민을 사용할 수 있으며, 무기 염기의 비제한적인 예로 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘, 탄산칼슘을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸포름설폭사이드, 클로로포름, 다이옥산, 아세토니트릴 디에틸에테르, 디클로로메탄 등의 극성 용매 중에서, 20℃ 내지 150℃에서, 10분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 2는, 상기 화학식 1-C로 표시되는 화합물을 산 조건 하에 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 산의 비제한적인 예로 염산, 브롬산, 불산 또는 트리플루오로아세트산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게, 반응 용매는 극성 유기 용매를 사용하거나, 사용하지 않을 수 있다. 바람직하게, 극성 유기 용매를 사용하는 경우, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란 등을 사용할 수 있으며, 20℃ 내지 100℃에서, 10분 내지 6시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
또 다른 예로서, 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 2과 같은 제조 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00008
(상기 반응식 2에서, n, L, R2, 및 A는 앞서 정의한 바와 같으며, R' 및 R"는 각각 독립적으로 보호기를 의미한다. 상기 보호기로는 터트-부틸디메틸실릴, 또는 터트-부틸옥시카보닐을 들 수 있다.)
상기 단계 1'는, 상기 화학식 2-A로 표시되는 화합물과 상기 화학식 2-B로 표시되는 화합물을 염기 조건 하에 반응시켜 상기 화학식 2-C로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 염기로는 통상의 무기 염기, 유기 염기를 사용할 수 있으며, 유기 염기의 비제한적인 예로 디아이소프로필에틸아민, 트리에틸아민을 사용할 수 있으며, 무기 염기의 비제한적인 예로 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘, 탄산칼슘을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸포름설폭사이드, 클로로포름, 다이옥산, 아세토니트릴 디에틸에테르, 디클로로메탄 등의 극성 용매 중에서, 20℃ 내지 150℃에서, 10분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 2'는, 상기 화학식 2-C로 표시되는 화합물의 아민기와 니트로기를 반응시켜 고리를 형성하여 상기 화학식 2-D로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계는 실질적으로 두 단계로 진행되며, 먼저 상기 화학식 2-C으로 표시되는 화합물을 레이니 니켈 존재 하에 수소와 반응시킨 후, 이어 트리메틸오르쏘포메이트와 반응시킨다. 상기 전자의 반응은, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸포름설폭사이드, 클로로포름, 다이옥산, 아세토니트릴 디에틸에테르, 디클로로메탄 등의 극성 용매 중에서, 20℃ 내지 150℃에서, 10분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다. 또한, 상기 후자의 반응은, 파라톨루엔설포닉에시드 존재 하에 수행하는 것이 바람직하며, 용매로는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸포름설폭사이드, 클로로포름, 다이옥산, 아세토니트릴 디에틸에테르, 디클로로메탄 등의 극성 용매 중에서, 20℃ 내지 150℃에서, 10분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 3'는, 상기 화학식 2-D로 표시되는 화합물을 산 조건 하에 반응시켜 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 3'의 구체적인 반응 조건은, 앞서 설명한 반응식 1의 단계 2의 반응 조건과 동일하게 적용할 수 있다.
또한, 일례로 상기 반응식 2의 화학식 2-A의 화합물 중, L이 에틸렌이고, R2가 수소인 화합물(하기 화학식 3으로 표시되는 화합물)의 경우에는, 하기 반응식 3과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00009
(상기 반응식 3에서, n은 앞서 정의한 바와 같으며, R' 및 R"는 각각 독립적으로 보호기를 의미한다. 상기 보호기로는 터트-부틸디메틸실릴, 또는 터트-부틸옥시카보닐을 들 수 있다.)
상기 단계 1"는 상기 화학식 3-A로 표시되는 화합물을 (카베톡시메틸렌)트리페닐포스포란과 반응시켜 상기 화학식 3-B로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 바람직하게는, 상기 화학식 3-A로 표시되는 화합물을 옥살릴 클로라이드와 먼저 반응시킨 후, 트리페닐포스포란과 반응시킨다. 상기 전자의 반응은, 메틸렌클로라이드, N,N-디메틸설폭사이드, 및 트리에틸아민의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 또한 상기 전자의 반응은 -78℃ 내지 20℃에서, 10분 내지 12시간 동안 수행할 수 있다. 또한, 트리페닐포스포란과 반응시, 용매는 디클로로메탄을 사용할 수 있으며, 20℃ 내지 150℃에서, 10분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 2"는 상기 화학식 3-B로 표시되는 화합물을 수소화 반응시켜, 상기 화학식 3-C로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 바람직하게는, 상기 반응은 수소 및 수소화 촉매(예를 들어, 팔라듐 하이드록사이드) 하에 수행한다. 또한, 상기 반응의 용매로는 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 20℃ 내지 150℃에서, 10분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 3"는 상기 화학식 3-C로 표시되는 화합물을 가수분해하여 상기 화학식 3-D로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 바람직하게는, 상기 반응은 염기 조건에서 수행할 수 있으며, 상기 염기로는 수산화나트륨을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응의 용매로는 물, 또는 메탄올을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 20℃ 내지 150℃에서, 10분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 4"는 상기 화학식 3-D로 표시되는 화합물을 카보닐 환원 반응시켜 상기 화학식 3-E로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 바람직하게는, 상기 반응은 리튬알루미늄하이드라이드 존재 하에 수행할 수 있다. 또한, 상기 반응의 용매로는 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 -78℃ 내지 20℃에서, 10분 내지 12시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 5"는 상기 화학식 3-E로 표시되는 화합물을 브롬화 반응시켜 상기 화학식 3-F로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 바람직하게는, 상기 반응은 트라이페닐포스핀, 및 테트라브로모메탄의 존재 하에 수행한다. 또한, 상기 반응의 용매로는 메틸렌클로라이드를 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 20℃ 내지 150℃에서, 10분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 6"는, 상기 화학식 3-F로 표시되는 화합물을 아지드화 반응시켜 상기 화학식 3-G로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 바람직하게는, 상기 반응은 아지드화나트륨의 존재 하에 수행한다. 또한, 상기 반응의 용매로는 N,N-디메틸포름아마이드를 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 20℃ 내지 150℃에서, 10분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 7"는, 상기 화학식 3-G로 표시되는 화합물을 아민화 반응시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 바람직하게는, 상기 반응은 트라이페닐포스핀의 존재 하에 수행한다. 또한, 상기 반응의 용매로는 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 20℃ 내지 150℃에서, 10분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 PRS(prolyl-tRNA synthetase) 활성 이상에 의하여 야기되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 PRS 효소 활성을 억제할 수 있으며, 이에 따라 PRS(prolyl-tRNA synthetase) 활성 이상에 의하여 야기되는 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 상기 PRS(prolyl-tRNA synthetase) 활성 이상에 의하여 야기되는 질환의 예로는, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 및 섬유화증을 들 수 있다.
후술할 실시예와 같이 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 PRS 효소 활성을 유의미하게 억제할 수 있고, 또한 암세포 성장을 억제할 수 있는바, 상기 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다. 적당한 담체로는 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
투여 방법에 따라, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 PRS 효소 활성을 억제할 수 있으며, 이에 따라 PRS(prolyl-tRNA synthetase) 활성 이상에 의하여 야기되는 질환, 예컨대 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 및 섬유화증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00010
단계 1-1: 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((E)-3-에톡시-3-옥소프로페-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
질소로 충진된 플라스크에 메틸렌클로라이드(47 mL, 0.12 M)와 옥살릴 클로라이드(1.0 mL, 11.6 mmol)를 넣은 후, 반응액을 -78℃로 낮추었다. 그 후 N,N-디메틸설폭사이드(1.7 mL, 23.2 mmol)를 같은 온도에서 넣어주고 30분 동안 교반하였다. 그 후 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 5.8 mmol)를 메틸렌클로라이드 소량에 녹여 천천히 가하였다. 같은 온도에서 1시간 동안 교반 후 트리에틸아민(3.3 mL, 23.2 mmol)을 넣고 반응액의 온도를 -78℃에서 상온으로 올렸다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 메틸렌클로라이드(47 mL, 0.12 M)에 녹이고 상온에서 (카베톡시메틸렌)트리페닐포스포란(4.0 g, 11.6 mmol)을 넣어주고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여, 표제 화합물(2.1 g, 두 단계 수율 89%)을 수득하였다.
단계 1-2: 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-에톡시-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 1-1로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((E)-3-에톡시-3-옥소프로페-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(3.2 g, 7.7 mmol)을 테트라하이드로퓨란(50 mL, 0.15 M)에 녹인 후 팔라듐 하이드록사이드(104 mg, 0.77 mmol)를 가하고 수소 풍선을 연결한 후에 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응액을 셀라이트로 여과하고 감압 농축한 후 정제 과정 없이 다음 반응을 수행하였다.
단계 1-3: 3-((2R,3S)-1-(터트-부톡시카르보닐)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-2-일)프로페노익 에시드의 제조
상기 단계 1-2로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-에톡시-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(3.0 g, 7.2 mmol)를 메탄올 (20 mL, 0.36 M)에 녹인 후 2N 수산화나트륨 수용액(10 mL)을 넣어주고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 1N 염산 수용액으로 중화하고 산성화 후 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후 정제 과정 없이 다음 반응을 수행하였다.
단계 1-4: 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 1-3로부터 수득한 3-((2R,3S)-1-(터트-부톡시카르보닐)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-2-일)프로페노익 에시드(1.6 g, 4.0 mmol)를 테트라히드로퓨란(50 mL, 0.08 M)에 녹인 후 반응액을 0℃로 냉각하였다. 그 후 리튬알루미늄하이드라이드 용액(1.6 mL, 4.0 mmol)을 천천히 넣고 같은 온도에서 30분간 반응 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 소량의 물을 넣어 반응을 완결하고 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물(1.3 g, 수율 85%)을 수득하였다.
단계 1-5: 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-브로모프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 1-4로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(5.1 g, 13.8 mmol)를 메틸렌클로라이드(100 mL, 0.14 M)에 넣었다. 반응액을 0℃로 냉각 후 트라이페닐포스핀(4.3 g, 16.5 mmol), 테트라브로모메탄(5.5 g, 16.5 mmol)을 같은 온도에서 순서대로 넣어 주고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여, 표제 화합물(4.6 g, 수율 76%)을 수득하였다.
단계 1-6: 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-아지도프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 1-5로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-브로모프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(7.4 g, 17.0 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(25 mL, 0.67 M)에 넣어 녹인 후, 아지드화나트륨(3.3 g, 17.0 mmol)을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=7:1)로 정제하여, 표제 화합물(5.8 g, 수율 85%)을 수득하였다.
단계 1-7: 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-아미노프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 1-6으로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-아지도프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(5.5 g, 13.8 mmol)를 테트라하이드로퓨란(24 mL, 0.57 M)에 넣어 녹인 후, 트라이페닐포스핀(4.3 g, 16.5 mmol)을 넣어주고 상온에서 30분간 교반하였다. 그 후 물(24 mL, 0.57 M)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1 + 트리에틸아민 2%)로 정제하여, 표제 화합물(4.0 g, 수율 78%)을 수득하였다.
단계 1-8: 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-((4-클로로-2-나이트로페닐)아미노)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 1-7로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-아미노프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 2.7 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(25 mL, 0.67 M)에 넣어 녹인 후 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠(518 mg, 3.0 mmol), N,N-디아이소프로필에틸아민(0.93 mL, 5.4 mmol)을 넣고 60℃로 2시간 동안 가열 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여, 표제 화합물(1.2 g, 수율 87%)을 수득하였다.
단계 1-9: 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 1-8로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-((4-클로로-2-나이트로페닐)아미노)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(2.6 mg, 4.9 mmol)를 메탄올(25 mL, 0.2 M)에 녹인 후 레이니니켈을 적당량 가하고 수소 풍선을 연결한 후에 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응액을 셀라이트로 여과하고 감압 농축한 후 정제 과정 없이 다음 반응을 수행하였다. 농축한 화합물을 톨루엔(30 mL, 0.16 M)에 넣어 녹인 후, 트리메틸오르쏘포메이트(1.6 mL, 14.6 mmol), 파라톨루엔설포닉에시드(168 mg, 0.98 mmol)를 넣어주고 50℃로 6시간 동안 가열 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(1.8 g, 수율 74%)을 수득하였다.
단계 1-10: (2R,3S)-2-(3-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
상기 단계 1-9로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(1.8 g, 3.6 mmol)를 소량의 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 4N 염화수소 다이옥산 용액(30 mL, 0.12 M)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면, 반응액을 감압 농축하여 용매를 제거하고 소량의 메탄올을 넣어 녹인 후 디에틸에테르로 결정화하여, 표제 화합물(1.1 g, 수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9.56 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 1H)
실시예 2: ( 2R,3S )-2-(3-(4- 브로모 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00011
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(15 mg, 수율 93%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.63(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.59(t, 1H), 4.61(t, 2H), 3.56(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.27(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.98(m, 1H), 1.78(m, 2H), 1.53(m, 1H)
실시예 3: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 브로모 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00012
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(13 mg, 수율 91%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.53(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 4.63(t, 2H), 3.74(t, 1H), 3.67(m, 1H), 3.58(m, 2H), 2.97(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.14(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.78(m, 2H), 1.55(m, 1H)
실시예 4: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 브로모 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00013
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(10 mg, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.51(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.81(m, 2H), 4.59(t, 2H), 3.58(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.12(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.59(m, 1H)
실시예 5: ( 2R,3S )-2-(3-(7- 브로모 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00014
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(14 mg, 수율 93%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.59(s, 1H), 7.89(dd, 2H), 7.56(t, 1H), 3.59(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.13(m, 2H), 2.04(m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.56(m, 1H)
실시예 6: ( 2R,3S )-2-(3-(4- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00015
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1,3-디플루오로-2-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(13 mg, 수율 92%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.52(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.65(m, 1H), 7.44(m, 1H), 4.61(t, 2H), 3.66(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.27(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.08(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.54(m, 1H)
실시예 7: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00016
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(11 mg, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.56(s, 1H), 8.07(m, 1H), 7.65(d, 1H), 7.50(t, 1H), 4.63(m, 2H), 3.58(m, 1H), 3.00(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.12(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.74(m, 2H), 1.54(m, 1H)
실시예 8: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00017
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(12 mg, 수율 91%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.56(s, 1H), 7.89(m, 2H), 7.48(t, 1H), 4.59(m, 2H), 3.57(m, 1H), 3.03(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.11(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.76(m, 2H), 1.54(m, 1H)
실시예 9: ( 2R,3S )-2-(3-(7- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00018
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1,2-디플루오로-3-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(10 mg, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.57(s, 1H), 7.68(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.46(m, 1H), 4.69(t, 2H), 3.58(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.15(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.54(m, 1H)
실시예 10: ( 2R,3S )-2-(3-(4- 클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00019
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1-클로로-3-플루오로-2-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(11 mg, 수율 91%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.55(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.63(m, 1H), 4.61(t, 2H), 3.60(m, 1H), 3.34(m, 1H), 3.00(m, 2H), 2.28(m, 2H), 2.14(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.54(m, 1H)
실시예 11: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00020
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(8 mg, 수율 87%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.55(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.93(s, 1H), 7.69(d, 1H), 4.61(m, 2H), 3.58(m, 1H), 3.01(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.09(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.74(m, 2H), 1.52(m, 1H)
실시예 12: ( 2R,3S )-2-(3-(7- 클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00021
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1-클로로-2-플루오로-3-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(10 mg, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.59(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.61(d, 1H), 3.59(m, 1H), 3.00(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.16(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.83(m, 2H), 1.55(m, 1H)
실시예 13: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00022
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 2-플루오로-4-메틸-1-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(14 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.42(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.52(d, 1H), 4.59(m, 2H), 3.57(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.24(m, 2H), 2.11(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.74(m, 2H), 1.54(m, 1H)
실시예 14: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00023
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1-플루오로-4-메틸-2-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(12 mg, 수율 82%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.41(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.52(m, 1H), 4.56(m, 2H), 3.36(m, 2H), 2.95(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.24(m, 2H), 2.07(m 3H), 1.95(m, 2H), 1.72(m, 1H)
실시예 15: ( 2R,3S )-2-(3-(6-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00024
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 2-플루오로-1-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(17 mg, 수율 92%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.62(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.95(d, 1H), 4.67(m, 2H), 3.62(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.22(m, 2H), 2.08(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.71(m, 2H), 1.54(m, 1H)
실시예 16: ( 2R,3S )-2-(3-(7-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00025
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 2-플루오로-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(15 mg, 수율 89%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.32(m, 1H), 8.35(m, 2H), 7.97(m, 1H), 5.02(m, 1H), 4.89(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.59(m, 2H), 3.01(m, 2H), 2.39(m, 4H), 1.78(m, 3H)
실시예 17: ( 2R,3S )-2-(3-(7-( 트리플루오로메톡시 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00026
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 2-플루오로-1-니트로-3-(트리플루오로메톡시)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(14 mg, 수율 87%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.68(s, 1H), 7.87-7.64(m, 3H), 4.81(m, 3H), 3.59(m, 1H), 2.99(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.08(m, 3H), 1.77(m, 2H), 1.56(m, 1H)
실시예 18: ( 2R,3S )-2-(3-(4-( 피롤리딘 -1-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00027
단계 18-1: 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상시 실시예 1의 단계 1-1에서 1-9까지 합성법과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 73%)을 수득하였다.
단계 18-2: 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-(4-(피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 18-1로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.2 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(2 mL, 0.09 M)에 녹인 후 피롤리딘(14 mg, 0.2 mmol), (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸)(25 mg, 0.04 mmol), 팔라듐아세테이트(II)(5 mg, 0.02 mmol), 탄산세슘(130 mg, 0.4 mmol)를 넣고 마이크로웨이브에서 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 셀라이트로 여과해 준 후 에틸아세테이트로 희석하고 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=1:5)로 정제하여, 표제 화합물(60 mg, 수율 45%)을 수득하였다.
단계 18-3: (2R,3S)-2-(3-(4-(피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 1-9와 동일한 방법으로 표제 화합물(10 mg, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.32(s, 1H), 7.45(t, 1H), 7.17(d, 1H), 6.76(d, 1H), 4.52(t, 2H), 3.64(m, 3H), 3.57(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.18(m, 4H), 2.11(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.72(m, 2H), 1.55(m, 1H)
실시예 19: ( 2R,3S )-2-(3-(4-(피페리딘-1-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00028
상기 실시예 18의 단계 18-2에서 피롤리딘 대신 피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 18과 동일한 방법으로 표제 화합물(15 mg, 수율 96%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.05(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.53(t, 1H), 7.35(d, 1H), 4.52(t, 2H), 3.50(m, 5H), 3.34(m, 1H), 3.26(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.09(m, 2H), 2.02(m, 4H), 1.75(m, 4H), 1.53(m, 1H)
실시예 20: ( 2R,3S )-2-(3-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00029
단계 20-1: 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상시 실시예 1의 단계 1-1에서 1-9까지 합성법과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 73%)을 수득하였다.
단계 20-2: 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 20-1로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.2 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(2 mL, 0.09 M)에 녹인 후 (3-플루오로페닐)보론산(22 mg, 0.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(23 mg, 0.04 mmol), 2N 탄산나트륨(0.3 mL, 0.76 mmol)를 넣고 마이크로웨이브에서 130℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 셀라이트로 여과해 준 후 에틸아세테이트로 희석하고 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=1:5)로 정제하여, 표제 화합물(60 mg, 수율 45%)을 수득하였다.
단계 20-3: (2R,3S)-2-(3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
상기 실시예 1단계 1-9와 동일한 방법으로 표제 화합물(19 mg, 수율 91%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.57(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.77(t, 1H), 7.72(d, 1H), 7.62(m, 1H), 7.49(d, 1H), 7.45(m, 1H), 7.29(t, 1H), 4.66(t, 2H), 3.57(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.14(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.55(m, 1H)
실시예 21: ( 2R,3S )-2-(3-(4-(3- 클로로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00030
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 (3-플루오로페닐)보론산 대신 (3-클로로페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 89%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.63(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.79(t, 1H), 7.71(m, 2H), 7.58(m, 3H), 4.67(t, 2H), 3.60(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.28(m, 2H) 2.10(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.85(m, 2H), 1.55(m, 1H)
실시예 22: ( 2R,3S )-2-(3-(5-(3- 플루오로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00031
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(7 mg, 수율 26%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.56(s, 1H), 8.11(m, 2H), 7.98(m, 1H), 7.54(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.16(m,1H), 4.67(m, 2H), 3.61(m, 2H), 3.03(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.12(m, 2H), 1.98(m, 1H), 1.78(m, 2H), 1.59(m, 1H)
실시예 23: ( 2R,3S )-2-(3-(6-(2- 플루오로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00032
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것과 (3-플루오로페닐)보론산 대신 (2-플루오로페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(13 mg, 수율 34%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 7.98(s, 1H), 7.88(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.25(m, 1H), 4.58(m, 2H), 3.55(m, 1H), 2.94(m, 2H), 2.19(m, 2H), 2.06(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.53(m, 1H)
실시예 24: ( 2R,3S )-2-(3-(6-(3- 플루오로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00033
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(11 mg, 수율 30%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.27(s, 1H), 8.18(m, 1H), 7.91(m, 2H), 7.58(m, 1H), 7.52(m, 2H), 7.17(t, 1H), 4.65(m, 2H), 3.57(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.23(m, 2H), 2.08(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.73(m, 2H), 1.57(m, 1H)
실시예 25: ( 2R,3S )-2-(3-(6-(4- 플루오로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00034
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신 (4-플루오로페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(8 mg, 수율 28%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 7.97(s, 1H), 7.83-7.74(m, 4H), 7.23(m, 2H), 4.55(m, 2H), 3.54(m, 1H), 2.94(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.05(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.69(m, 2H), 1.53(m, 1H)
실시예 26: ( 2R,3S )-2-(3-(7-(2- 플루오로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00035
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신 (2-플루오로페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(11 mg, 수율 30%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.50(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.75(t, 1H), 7.62(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.53(d, 1H), 7.43(m, 1H), 7.38(t, 1H), 4.27(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.73(m, 1H), 1.97(m, 2H), 1.77-1.62(m, 3H), 1.47(m, 2H), 1.27(m, 1H)
실시예 27: ( 2R,3S )-2-(3-(7-(3- 플루오로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00036
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(7 mg, 수율 28%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.49(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.72(t, 1H), 7.59(m, 1H), 7.50(d, 1H), 7.36(m, 3H), 4.17(m, 2H), 3.37(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.73(m, 1H), 1.96(m, 2H), 1.67(m, 3H), 1.50(m, 2H), 1.32(m, 1H)
실시예 28: ( 2R,3S )-2-(3-(7-(4- 플루오로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00037
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신 (4-플루오로페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(13 mg, 수율 32%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.48(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.68(t, 1H), 7.54(m, 2H), 7.50(d, 1H), 7.33(t, 2H), 4.14(m, 2H), 3.42(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.72(m, 1H), 1.97(m, 2H), 1.72(m, 3H), 1.50(m, 2H), 1.31(m, 1H)
실시예 29: ( 2R,3S )-2-(3-(5-(1H- 피라졸 -4-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00038
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신 (1H-피라졸-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(7 mg, 수율 19%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.53(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.07(m, 1H), 7.70(m, 2H), 7.58(m, 1H), 4.63(m, 2H), 3.60(m, 1H), 3.00(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.14(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.78(m, 2H), 1.55(m, 1H)
실시예 30: ( 2R,3S )-2-(3-(6-(1H- 피라졸 -4-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00039
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신 (1H-피라졸-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(6 mg, 수율 15%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.52(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.68(m, 1H), 7.58(m, 1H), 4.66(m, 2H), 3.60(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.31(m, 2H), 2.14(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.77(m, 2H), 1.54(m, 1H)
실시예 31: ( 2R,3S )-2-(3-(7-(1H- 피라졸 -4-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00040
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신 (1H-피라졸-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(5 mg, 수율 12%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.55(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.69(t, 1H), 7.51(d, 1H), 4.35(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.21(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.01(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.55(m, 1H), 1.45(m, 1H)
실시예 32: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 클로로 -5- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00041
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1-클로로-2,5-디플루오로-4-나이트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 83%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9.55 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 4.58 (td, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.76 (m, 1H)
실시예 33: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 브로모 -5- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00042
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1-브로모-2,5-디플루오로-4-나이트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(15 mg, 수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9.55 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.59 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)
실시예 34: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -6- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00043
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1-클로로-2,4-디플루오로-5-나이트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(20 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9.55 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)
실시예 35: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 브로모 -6- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00044
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1-브로모-2,4-디플루오로-5-나이트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(22 mg, 수율 83%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9.58 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)
실시예 36: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 브로모 -5- 클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00045
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1-브로모-2-클로로-5-플루오로-4-나이트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(22 mg, 수율 83%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9.54 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)
실시예 37: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 클로로 -5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00046
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4-나이트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.56 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.58 (t, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.54 (m, 1H)
실시예 38: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 플루오로 -5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00047
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1,5-디플루오로-2-메톡시-4-나이트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9.45 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.77 (m, 2H)
실시예 39: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 플루오로 -6- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00048
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1,4-디플루오로-2-메틸-5-나이트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(15 mg, 수율 79%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9.49 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)
실시예 40: ( 2R,3S )-2-(3-(4,5- 디클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00049
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1,2-디클로로-4-플루오로-3-나이트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(26 mg, 수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.67 (s, 1H). 8.02 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.54 (m, 1H)
실시예 41: ( 2S,3S )-2-(3-(4,5- 디클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00050
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2S,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(19 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.58(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.81(d, 1H), 4.59(m, 2H), 4.02(s, 1H), 3.27(s, 1H), 3.20(m, 1H), 3.00(t, 1H), 2.18-2.05(m, 3H), 1.94(m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.72-1.67(m, 3H)
실시예 42: ( 2S,3R )-2-(3-(4,5- 디클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00051
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 상기 실시예 1의 단계 1-5에서 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2S,3R)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(33 mg, 수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.64(d, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.82(d, 1H), 4.61(m, 2H), 3.59(m, 1H), 3.27(s, 1H), 3.02-2.93(m, 2H), 2.29-2.18(m, 2H), 2.07(m, 2H), 1.99(m, 1H), 1.58(m, 2H), 1.51(m, 1H)
실시예 43: ( 2R,3R )-2-(3-(4,5- 디클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00052
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3R)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(23 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.66(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.83(d, 1H), 4.60(t, 2H), 4.01(s, 1H), 3.27(s, 1H), 3.20(t, 1H), 3.00(t, 1H), 2.20-2.05(m, 3H), 1.94(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.73-1.66(m, 3H)
실시예 44: ( 2R,3S )-2-(3-(4- 클로로 -5- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00053
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 2-클로로-4-플루오로-1-메틸-3-나이트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.61 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.60 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.54 (m, 1H)
실시예 45: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 브로모 -4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00054
단계 45-1: 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 1-5로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-브로모프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(40 mg, 0.09 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(2 mL, 0.05 M)에 넣어 녹인 후, 탄산칼륨 (25 mg, 0.18 mmol), 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(18 mg, 0.09 mmol)을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(43 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
단계 45-2: (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
상기 단계 45-1로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(43 mg, 0.08 mmol)를 소량의 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 4N 염화수소 다이옥산 용액(2.0 mL, 0.04 M)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면, 반응액을 감압 농축하여 용매를 제거하고 소량의 메탄올을 넣어 녹인 후 디에틸에테르로 결정화하여, 표제 화합물(27 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 9.19 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.37 (m, 1H)
실시예 46: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00055
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(30 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.53 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)
실시예 47: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 브로모 -4- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00056
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-브로모-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(10 mg, 수율 40%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.47 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 4.60 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)
실시예 48: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 브로모 -7- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00057
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-브로모-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(11 mg, 수율 43%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.53 (S, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 4.67 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.54 (m, 1H)
실시예 49: ( 2R,3S )-2-(3-(4,5- 디플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00058
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 4,5-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(9 mg, 수율 39%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.36 (m, 1H)
실시예 50: ( 2R,3S )-2-(3-(6,7- 디플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00059
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(10 mg, 수율 41%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.76 (d, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.35 (m, 1H)
실시예 51: ( 2R,3S )-2-(3-(4,5-디메틸-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00060
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 4,5-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(30 mg, 수율 86%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.48 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.57 (t, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)
실시예 52: ( 2R,3S )-2-(3-(5,6- 디플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00061
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(32 mg, 수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.58 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)
실시예 53: ( 2R,3S )-2-(3-(5,6- 디클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00062
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(37 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.35 (m, 1H)
실시예 54: ( 2R,3S )-2-(3-(5,6- 디브로모 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00063
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5,6-디브로모-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(31 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (2, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.10(d, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.77 (d, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.35 (m, 1H)
실시예 55: ( 2R,3S )-2-(3-(5,6-디메틸-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00064
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(36 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.38 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.59 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)
실시예 56: ( 2R,3S )-2-(3-(6,7- 디클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00065
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6,7-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(15 mg, 수율 30%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.43 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 4.83 (m, 2H), 3.58 (t, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.76 (m, 1H)
실시예 57: ( 2R,3S )-2-(3-(4,6- 디플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00066
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(26 mg, 수율 92%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.56(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.39(t, 1H), 4.57(m, 2H), 3.62(m, 1H), 2.99(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.28(m, 2H), 2.12(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.80(m, 2H), 1.55(m, 1H)
실시예 58: ( 2R,3S )-2-(3-(5,7- 디플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00067
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.60(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.42(t, 1H), 4.66(m, 2H), 3.58(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.12(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.74(m, 2H), 1.54(m, 1H)
실시예 59: ( 2R,3S )-2-(3-(4- 클로로 -5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00068
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 4-클로로-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(23 mg, 수율 91%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.55(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.52(d, 1H), 4.59(t, 2H), 4.04(s, 3H), 3.57(m, 1H), 2.99(m, 2H), 2.31(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.55(m, 1H)
실시예 60: ( 2R,3S )-2-(3-(7- 클로로 -6- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00069
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 4-클로로-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(22 mg, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.48(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.52(d, 1H), 4.82(m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.62(m, 1H), 2.99(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.14(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.80(m, 2H), 1.55(m, 1H)
실시예 61: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 클로로 -4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00070
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(24 mg, 수율 91%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.59(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.52(s, 1H), 4.58(m, 2H), 3.59(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.20(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.76(m, 2H), 1.55(m, 1H)
실시예 62: ( 2R,3S )-2-(3-(4- 클로로 -5- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00071
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 4-클로로-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(19 mg, 수율 89%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.54(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.50(d, 1H), 4.58(t, 2H), 3.56(m, 1H), 3.42(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.08(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.72(m, 2H), 1.52(m, 1H)
실시예 63: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 브로모 -4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00072
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(26 mg, 수율 93%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.58(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.66(s, 1H), 4.57(m, 2H), 3.60(m, 1H), 2.99(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.24(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.59(m, 1H)
실시예 64: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 플루오로 -4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00073
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-플루오로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(22 mg, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.62(s, 1H), 7.88(dd, 1H), 7.46(t, 1H), 4.61(m, 2H), 3.58(m, 1H), 2.99(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.25(m, 2H), 2.12(m 2H), 2.01(m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.59(m, 1H)
실시예 65: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 플루오로 -7- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00074
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-플루오로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(20 mg, 수율 88%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.50(s, 1H), 7.69(dd, 1H), 7.46(t, 1H), 4.76(m, 2H), 3.61(m, 1H), 3.00(m, 2H), 2.77(s, 3H), 2.25(m, 2H), 2.13(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.57(m, 1H)
실시예 66: ( 2R,3S )-2-(3-(4- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤조[d] 이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00075
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(27 mg, 수율 95%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.65(s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.01(d, 1H), 4.64(m, 2H), 3.61(m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.10(m, 2H), 1.98(m, 1H), 1.76(m, 2H), 1.56(m, 1H)
실시예 67: ( 2R,3S )-2-(3-(7- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤조[d] 이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00076
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(23 mg, 수율 91%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.59(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.96(d, 1H), 4.91(m, 2H), 3.61(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.27(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.80(m, 2H), 1.56(m, 1H)
실시예 68: 메틸 7- 브로모 -1-(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00077
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 메틸 3-브로모-4-플루오로-5-니트로벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(22 mg, 수율 89%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 8.85(s, 1H),8.38(s, 1H), 8.27(s, 1H), 4.75(m, 2H), 3.96(s, 3H), 3.57(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.25-1.98(m, 5H), 1.72(m, 2H), 1.54(m, 1H)
실시예 69: ( 2R,3S )-2-(3-(7- 브로모 -5- 클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00078
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1-브로모-5-클로로-2-플루오로-3-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(24 mg, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.28(s, 1H), 7.87(m, 2H), 4.77(m, 2H), 3.59(m, 1H), 2.93(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.08(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.55(m, 1H)
실시예 70: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 브로모 -7- 클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00079
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 5-브로모-1-클로로-2-플루오로-3-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(23 mg, 수율 89%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.35(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.84(s, 1H), 4.78(m, 2H), 3.58(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.21(m, 2H), 2.08(m, 2H), 1.99(m, 1H), 1.74(m, 2H), 1.53(m, 1H)
실시예 71: ( 2R,3S )-2-(3-(7- 브로모 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤조[d] 이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00080
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1-브로모-2-플루오로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(19 mg, 수율 89%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.26(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.02(s, 1H), 3.55(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.94(m, 1H), 1.71(m, 2H), 1.52(m, 1H)
실시예 72: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 브로모 -4- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00081
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-브로모-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(23 mg, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.44(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.65(d, 1H), 4.55(m, 2H), 3.65(m, 1H), 3.57(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.10(m, 2H), 1.98(m, 1H), 1.74(m, 2H), 1.54(m, 1H)
실시예 73: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 브로모 -7- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00082
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-브로모-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(24 mg, 수율 92%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.55(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.69(d, 1H), 4.65(m, 2H), 3.61(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.15(m, 2H), 2.07(m, 2H), 1.98(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.53(m, 1H)
실시예 74: ( 2R,3S )-2-(3-(7- 클로로 -4- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00083
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 7-클로로-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(9 mg, 수율 45%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.43(s, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.38(t, 1H), 4.82(m, 2H), 3.54(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.16(m, 2H), 1.99(m, 1H), 1.72(m, 2H), 1.55(m, 1H)
실시예 75: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 브로모 -4-니트로-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00084
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-브로모-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(23 mg, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 8.81(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.82(d, 1H), 4.51(m, 2H), 3.53(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.04(m, 3H), 1.68(m, 2H), 1.57(m, 1H)
실시예 76: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 브로모 -7-니트로-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00085
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-브로모-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 87%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 8.51(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.68(d, 1H), 4.24(t, 1H), 3.52(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.00(m, 5H), 1.73(m, 1H), 1.63(m, 1H), 1.53(m, 1H)
실시예 77: ( 2R,3S )-2-(3-(4- 클로로 -5-니트로-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00086
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 4-클로로-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(23 mg, 수율 92%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 8.76(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.86(d, 1H), 4.51(m, 2H), 3.66(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.08(m, 2H), 1.99(m 3H), 1.74(m, 3H), 1.56(m, 1H)
실시예 78: ( 2R,3S )-2-(3-(7- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤조[d] 이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00087
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1-클로로-2-플루오로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(19 mg, 수율 87%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.32(m, 1H), 8.07(d, 1H), 7.83(d, 1H), 4.78(s, 1H), 3.58(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.93(m, 2H), 2.20-2.05(m, 4H), 2.02(m, 1H), 1.97(m, 2H), 1.52(m, 1H)
실시예 79: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00088
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 5-클로로-1,2-디플루오로-3-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(22 mg, 수율 88%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.39(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.49(m, 1H), 4.59(m, 2H), 3.57(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.29(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.07(m, 1H), 1.72(m, 2H), 1.51(m, 1H)
실시예 80: ( 2R,3S )-2-(3-(5,7- 디클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00089
상기 실시예 1의 단계 1-8에서 4-클로로-2-플루오로-1-나이트로벤젠 대신 1,5-디클로로-2-플루오로-3-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(7 mg, 수율 31%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.30(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.69(s, 1H), 4.78(m, 2H), 3.69(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.99(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.16(m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.78(m, 2H), 1.51(m, 1H)
실시예 81: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(1H- 피라졸 -4-일)-1H- 벤조[d]이 미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00090
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (1H-피라졸-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(8 mg, 수율 14%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.37(s, 1H), 7.97(s, 2H), 7.88(s, 1H), 7.49(s, 1H), 4.28(m, 2H), 3.44(m, 1H), 2.91(m, 1H), 2.75(m, 1H), 1.96(m, 2H), 1.74-1.62(m, 3H), 1.50(m, 1H), 1.36(m, 1H)
실시예 82: ( 2R,3S )-2-(3-(7-(1H- 피라졸 -4-일)-5-( 트리플루오로메틸 )-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00091
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(9 mg, 수율 15%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.06(m, 1H), 8.10(s, 1H), 7.97(s, 2H), 7.61(s, 1H), 4.26(m, 2H), 3.44(m, 1H), 3.17(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.76(m, 1H), 1.99(m, 2H), 1.67(m, 3H), 1.53(m, 1H), 1.49(m, 1H)
실시예 83: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(3- 플루오로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00092
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (3-플루오로페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(13 mg, 수율 22%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.39(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.64(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.39(m, 2H), 7.34(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.05(m, 2H), 3.44(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.91(t, 1H), 2.87(s, 1H), 2.01(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.33(m, 1H)
실시예 84: ( 2R,3S )-2-(3-(7-(3- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00093
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(11 mg, 수율 20%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.62(s, 1H), 8.24(m, 2H), 7.74(m, 1H), 7.64(m, 1H), 7.42(m, 3H), 4.15(m, 2H), 3.43(m, 1H), 3.21(m, 1H), 2.91(m, 1H), 2.74(m, 1H), 1.97(m, 2H), 1.73(m, 3H), 1.52(m, 2H), 1.33(m, 1H)
실시예 85: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(2- 메틸싸이아졸 -5-일)-1H- 벤 조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올의 제조
Figure pat00094
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (2-메틸싸이아졸-5-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(6 mg, 수율 12%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.68(s, 1H), 8.06(m, 2H), 7.71(s, 1H), 4.30(t, 2H), 3.52(m, 1H), 3.27(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.83(s, 1H), 2.05-1.89(m, 4H), 1.88(m, 2H), 1.74(m, 2H)
실시예 86: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(피리딘-3-일)-1H- 벤조[d]이미다 졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 트리하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00095
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 피리딘-3-일보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(8 mg, 수율 15%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.55(s, 1H), 9.16(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.68(s, 1H), 4.10(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.95-1.93(m, 3H), 1.52(m, 1H), 1.44(m 2H)
실시예 87: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-1H- 벤 조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 트리하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00096
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (5-플루오로피리딘-3-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(9 mg, 수율 16%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.70(s, 1H), 8.86-8.75(m, 2H), 8.19(m, 1H), 8.07(s, 1H), 7.67(s, 1H), 4.11(m, 2H), 3.47(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.93(td, 1H), 2.77(s, 1H), 2.01-2.00 (m, 2H), 1.93-1.82(m, 3H), 1.73(s, 1H), 1.65(m, 1H)
실시예 88: 5 -(5- 클로로 -1-(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 디하이드로클로라이 드의 제조
Figure pat00097
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(10 mg, 수율 16%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.55(m, 1H), 7.98(d, 2H), 7.74(d, 1H), 7.57(s, 1H), 6.71(d, 1H), 4.32(m, 2H), 3.67(s, 3H), 3.44(s, 1H), 3.24(m, 1H), 2.88(t, 1H), 2.80(s, 1H), 2.03-1.89(m, 4H), 1.71(m, 2H), 1.49(m, 2H)
실시예 89: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(1-( 디플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드 의 제조
Figure pat00098
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(9 mg, 수율 14%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.46(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.94(s, H), 7.56(s, 1H), 4.28(m, 2H), 3.49(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.94(t, 1H), 2.89(m, 1H), 2.01(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.64(m, 1H), 1.55(m, 1H)
실시예 90: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-( 이소옥사졸 -3-일)-1H- 벤조[d]이 미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00099
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 이소옥사졸-3-일보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(7 mg, 수율 12%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.53(s, 1H), 8.04(m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.69(m, 1H), 4.61(m, 2H), 3.61(m, 1H), 3.02(m, 2H), 2.28(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.99(m, H), 1.78(m, 2H), 1.52(m, 1H)
실시예 91: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-( 싸이오펜 -3-일)-1H- 벤조[d]이미 다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00100
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 싸이오펜-3-일보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(24 mg, 수율 31%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.52 (s 1H), 7.93(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.52(s, 1H), 7.36(d, 1H), 4.22(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.93(t, 1H), 2.76(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.78-1.63(m, 3H), 1.62(m, 1H), 1.57(m, 1H), 1.55(m, 1H)
실시예 92: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(2- 메틸싸이오펜 -3-일)-1H- 벤 조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00101
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (2-메틸싸이오펜-3-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(20 mg, 수율 25%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.56(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.47(d, 2H), 7.15(d, 1H), 4.22(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.91(t, 1H), 2.81(m, 1H), 2.34(d, 3H), 2.01(m, 2H), 1.99-1.96(m, 3H), 1.79(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.56(m, 1H)
실시예 93: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(3,5- 디메틸이소옥사졸 -4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00102
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(19 mg, 수율 24%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.58(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.71(s, 1H), 4.23(m, 2H), 3.61(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.17-2.11(m, 3H), 2.04(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.71(m, 2H)
실시예 94: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(3,6- 디하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00103
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(22 mg, 수율 27%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.60(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.51(s, 1H), 6.08(s, 1H), 4.60(t, 2H), 4.39(s, 2H), 4.03(t, 2H), 3.61(m, 1H), 2.99(m,2H), 2.58(s, 2H), 2.12-1.96(m, 5H), 1.72(m, 2H), 1.51(m, 1H)
실시예 95: ( 2R,3S )-2-(3-(7-(1-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클 로라이드의 제조
Figure pat00104
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (1-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(17 mg, 수율 22%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.62(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.53(s, 1H), 4.43(m, 2H), 4.41(m, 2H), 3.97(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.96(t, 1H), 2.96(s, 1H), 2.01(m, 1H), 1.82-1.65(m, 5H), 1.56(m, 1H), 1.51(m, 1H)
실시예 96: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(1- 메틸 -1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 트리하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00105
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(20 mg, 수율 29%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.20(s, 1H), 9.12(d, 1H), 8.01(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.68(s, 1H), 4.20(s, 1H), 3.94(s, 1H), 3.78(s, 3H), 3.47(m, 1H), 2.94(t, 1H), 2.89(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.85(m, 2H), 1.83-1.74(m, 3H), 1.53(m, 2H)
실시예 97: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 벤 조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00106
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(15 mg, 수율 25%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.30(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.45(s, 1H), 4.32(m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.24(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.00(m, 2H), 1.71(m, 4H), 1.51(m, 1H), 1.40(m, 1H)
실시예 98: ( 2R,3S )-2-(3-(7-( 피롤리딘 -1-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00107
상기 실시예 18의 단계 18-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 18과 동일한 방법으로 표제 화합물(12 mg, 수율 20%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.44(s, 1H), 7.55(m, 3H), 4.76(t, 2H), 3.56(m, 1H), 3.20(m, 4H), 2.94(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.07(m, 5H), 2.00(m, 3H), 1.74(m, 2H), 1.53(m, 1H)
실시예 99: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-( 피롤리딘 -1-일)-1H- 벤조[d]이미 다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00108
상기 실시예 18의 단계 18-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 18과 동일한 방법으로 표제 화합물(13 mg, 수율 21%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.46(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.47(d, 1H), 4.72(m, 2H), 3.53(m, 1H), 3.21(m, 4H), 2.94(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.11(m, 5H), 1.96(m, 2H), 1.77(m, 1H), 1.63(m, 1H), 1.52(m, 1H)
실시예 100: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(2- 사이클로프로필싸이아졸 -5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00109
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (2-사이클로프로필싸이아졸-5-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(12 mg, 수율 25%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.51(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.70(s, 1H), 4.63(m, 2H), 3.42(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.50(m, 1H), 1.95(m, 2H), 1.68(m, 4H), 1.50(m, 2H), 1.23(m, 2H), 1.11(m, 2H)
실시예 101: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(1-( 싸이아졸 -2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00110
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (1-(싸이아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(17 mg, 수율 30%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.41(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.47(s, 1H), 4.37(m, 2H), 3.44(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.78(m, 1H), 1.92(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.43(m, 2H)
실시예 102: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(1-( 옥세탄 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00111
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(12 mg, 수율 23%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.58(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.54(s, 1H), 4.68(m, 1H), 4.34(m, 2H), 4.03(m, 2H), 3.50(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.85(m, 1H), 1.95(m, 2H), 1.78(m, 4H), 1.64(m, 1H), 1.42(m, 1H)
실시예 103: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 싸이아졸 -4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드 로클로라이드의 제조
Figure pat00112
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)싸이아졸-5-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(10 mg, 수율 18%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.63(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.73(S, 1H), 7.21(s, 1H), 4.65(m, 2H), 3.84(m, 4H), 3.62(m, 4H), 3.48(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.81(m, 1H), 1.99(m, 3H), 1.82(m, 4H), 1.54(m, 2H)
실시예 104: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-( 퓨란 -3-일)-1H- 벤조[d]이미다 졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00113
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 퓨란-3-일보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(9 mg, 수율 15%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.55(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.93(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.50(m, 1H), 7.32(m, 1H), 4.63(m, 2H), 3.61(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.26(m, 2H), 2.09(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.78(m, 2H), 1.53(m, 1H)
실시예 105: 4 -(5- 클로로 -1-(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)싸이아졸-2-카르보니트릴 디하이드로클로라이 드의 제조
Figure pat00114
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (2-시아노싸이아졸-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(14 mg, 수율 20%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.54(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.79(s, 1H), 4.57(m, 2H), 3.42(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.91(m, 1H), 2.76(m, 1H), 1.95(m, 2H), 1.60(m, 4H), 1.52(m, 1H), 1.41(m, 1H)
실시예 106: ( 2R,3S )-2-(3-(7-(1-( 터트 -부틸)-1H- 피라졸 -4-일)-5- 클로 로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00115
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (1-(터트-부틸)-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(10 mg, 수율 18%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.52(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.51(s, 1H), 4.36(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.01(m, 2H), 1.81(m, 2H), 1.73(m, 11H), 1.53(m, 1H), 1.43(m, 1H)
실시예 107: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(1- 이소펜틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00116
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (1-이소펜틸-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(17 mg, 수율 25%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.47(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.50(s, 1H), 4.32(m, 4H), 3.45(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.00(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.64(m, 4H), 1.54(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.02(s, 6H)
실시예 108: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00117
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(15 mg, 수율 21%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.48(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.52(s, 1H), 4.70(m, 1H), 4.30(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.80(m, 1H), 1.99(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.59(s, 6H), 1.53(m, 1H), 1.40(m, 1H)
실시예 109: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(4- 메틸싸이오펜 -3-일)-1H- 벤 조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00118
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (4-메틸싸이오펜-3-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(20 mg, 수율 31%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.53(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.34(s, 1H), 4.23(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.96(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.06(d, 3H), 1.99(m, 2H), 1.76(m, 3H), 1.57(m, 2H), 1.42(m, 1H)
실시예 110: 에틸 3-(5- 클로로 -1-(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)퓨란-2-카르복실레이트 디하이드로클로 라이드의 제조
Figure pat00119
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (2-(에톡시카보닐)퓨란-3-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(10 mg, 수율 21%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.53(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.55(s, 1H), 6.96(s, 1H), 4.29(m, 1H), 4.15(m, 3H), 3.47(m, 1H), 3.24(m, 2H), 2.94(m, 1H), 2.79(m, 1H), 1.97(m, 3H), 1.84(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.53(m, 2H), 1.08(t, 3H)
실시예 111: 메틸 4-(5- 클로로 -1-(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)싸이오펜-2-카르복실레이트 디하이드로 클로라이드의 제조
Figure pat00120
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (5-(메톡시카보닐)싸이오펜-3-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(9 mg, 수율 19%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.54(s, 1H), 8.05(d, 2H), 7.97(s, 1H), 7.57(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.22(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.43(m, 1H), 3.22(m, 2H), 2.93(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.01(m, 2H), 1.78(m, 3H), 1.63(m, 1H), 1.53(m, 1H), 1.41(m, 1H)
실시예 112: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(1-(2- 플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드 의 제조
Figure pat00121
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(15 mg, 수율 29%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.53(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.53(s, 1H), 4.92(m, 1H), 4.64(m, 1H), 4.56(m, 1H), 4.32(m, 2H), 3.49(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.80(m, 1H), 1.96(m, 3H), 1.74(m, 4H), 1.54(m, 1H), 1.47(m, 1H)
실시예 113: ( 2R,3S )-2-(3-(7-(1-부틸-1H- 피라졸 -4-일)-5- 클로로 -1H- 벤 조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00122
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (1-부틸-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 34%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.43(s, 1H), 8.02(S, 1H), 7.89(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.50(s, 1H), 4.30(m, 3H), 3.45(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.01(m, 4H), 1.75(m, 4H), 1.54(m, 1H), 1.42(m, 3H), 1.01(m, 3H)
실시예 114: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(2,5- 디메틸싸이오펜 -3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00123
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (2,5-디메틸싸이오펜-3-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(12 mg, 수율 20%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.54(m, 1H), 7.92(s, 1H), 7.44(s, 1H), 6.80(s, 1H), 4.25(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.95(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.24(d, 3H), 1.99(m, 3H), 1.80(m, 2H), 1.66(m, 3H), 1.56(m, 1H), 1.47(m, 1H)
실시예 115: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -7-(1-이소부틸-1H- 피라졸 -4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00124
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 27%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.53(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.50(s, 1H), 4.33(m, 2H), 4.10(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.30(m, 1H), 1.99(m, 2H), 1.81(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.54(m, 1H), 1.44(m, 1H), 0.99(d, 6H)
실시예 116: 에틸 4-(5- 클로로 -1-(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 디하 이드로클로라이드의 제조
Figure pat00125
상기 실시예 20의 단계 20-2에서 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것과, (3-플루오로페닐)보론산 대신에 (5-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 31%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.50(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.15(s, 1H), 4.41(m, 2H), 4.32(m, 2H), 4.04(s, 3H), 3.42(m, 1H), 3.21(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.76(m, 1H), 1.96(m, 2H), 1.88-1.62(m, 5H), 1.52(m, 2H), 1.40(m, 3H)
실시예 117: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00126
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(17 mg, 수율 35%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.48 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)
실시예 118: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00127
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(15 mg, 수율 40%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.50 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.73 (m, H), 1.54 (m, 1H)
실시예 119: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 브로모 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00128
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(30 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.54 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)
실시예 120: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 브로모 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00129
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(33 mg, 수율 82%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.50 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 4.60 (t, 2H), 3.56 (t, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)
실시예 121: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00130
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(19 mg, 수율 49%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.55 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.63 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)
실시예 122: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 클로로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00131
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(15 mg, 수율 40%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.30 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.62 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)
실시예 123: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 클로로 -3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -3-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00132
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 37%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.21 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)
실시예 124: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 브로모 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00133
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 35%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.43 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.64 (t, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)
실시예 125: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 브로모 -3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -3-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00134
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-브로모-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(20 mg, 수율 40%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.18 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)
실시예 126: ( 2R,3S )-2-(3-(7- 클로로 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00135
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 7-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(25mg, 수율 32%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.27 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.57 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)
실시예 127: ( 2R,3S )-2-(3-(5,6- 디클로로 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00136
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5,6-디클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(35 mg, 수율 48%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.10 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 4.50 (t, 2H), 3.56 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (m, 1H)
실시예 128: ( 2R,3S )-2-(3-(7- 브로모 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00137
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 7-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 35%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.66 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 4.62 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)
실시예 129: ( 2R,3S )-2-(3-(5-( 트리플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00138
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(20 mg, 수율 45%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.71 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 4.67 (t, 2H), 3.59 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)
실시예 130: ( 2R,3S )-2-(3-(6,7- 디클로로 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00139
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6,7-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.55 (m, 3H)
실시예 131: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 클로로 -7- 메틸 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00140
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(31 mg, 수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.68 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 4.62 (t, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (m, 1H)
실시예 132: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 브로모 -7- 메틸 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00141
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-브로모-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(35 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.74 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 4.63 (t, 2H), 3.57 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)
실시예 133: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 브로모 -7- 클로로 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00142
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(30 mg, 수율 78%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.24 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 4.55 (t, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.54 (m, 1H)
실시예 134: ( 2R,3S )-2-(3-(7- 클로로 -6-(3- 클로로페닐 )-3H- 이미다 조[4,5-b]피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00143
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 7-클로로-6-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(28 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.69 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 4.66 (t, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)
실시예 135: ( 2R,3S )-2-(3-(2- 클로로 -7H-퓨린-7-일)프로필)피페리딘-3-올 트리하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00144
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 2-클로로-7H-퓨린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(15 mg, 수율 35%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 4.44 (t, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)
실시예 136: ( 2R,3S )-2-(3-(2- 클로로 -9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올 트리하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00145
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 2-클로로-9H-퓨린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(12 mg, 수율 30%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.19 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)
실시예 137: ( 2R,3S )-2-(3-(6-(디메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올 트리하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00146
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 N,N-디메틸-9H-퓨린-6-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.38 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 4.41 (t, 2H), 3.98 (br, 2H), 3.56 (t, 1H), 3.42 (br, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.19 (m, 5H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.53 (m, 1H)
실시예 138: ( 2R,3S )-2-(3-(6-( 디에틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올 트리하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00147
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 N,N-디에틸아미노-9H-퓨린-6-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(27 mg, 수율 77%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.66 (br, 4H), 3.55 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 6H), 1.68 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.38 (br, 6H)
실시예 139: ( 2R,3S )-2-(3-(6-( 에틸(메틸)아미노 )-9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올 트리하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00148
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 N-에틸-N-메틸-9H-퓨린-6-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(28 mg, 수율 78%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.51 (br, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.27 (m, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.19-1.99 (m, 5H), 1.75 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.53 (t, 3H)
실시예 140: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 몰폴리노 -9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올 트리하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00149
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 4-(9H-퓨린-6-일)몰포린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(27 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.35 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.54 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.14-1.98 (m, 5H), 1.84 (s, 6H), 1.72 (m, 2H), 1.53 (m, 1H)
실시예 141: ( 2R,3S )-2-(3-(6-(피페리딘-1-일)-9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올 트리하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00150
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-(피페리딘-1-일)-9H-퓨린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(30 mg, 수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.43 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 4.40 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 3.66 (s, 6H), 3.27 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.03 (m, 5H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (m, 1H)
실시예 142: ( 2R,3S )-2-(3-(6-( 피롤리딘 -1-일)-9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올 트리하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00151
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-(피롤리딘-1-일)-9H-퓨린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(29 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.33 (br, 2H), 4.37 (m, 4H), 3.75 (br, 2H), 3.66 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.17 (br, 6H), 2.00 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.53 (m, 1H)
실시예 143: 1 -(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-1H- 벤 조[d]이미다졸-2-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00152
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 1H-벤조[d]이미다졸-2-올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 79%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.16 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.00 (m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.51 (m, 1H)
실시예 144: 5 ,6- 디클로로 -1-(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00153
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(27 mg, 수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.38 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.20 (m, 3H), 2.89 (m, 3H), 2.04-1.92 (m, 7H), 1.67 (m, 5H)
실시예 145: ( 2R,3S )-2-(3-(2-( 하이드록시메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00154
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.99 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.51 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.08 (m, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)
실시예 146: ( 2R,3S )-2-(3-(2-( 하이드록시메틸 )-4,5-디메틸-1H- 벤조[d] 이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00155
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 (4,5-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(31 mg, 수율 83%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.67 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.54 (m, 1H)
실시예 147: ( 2R,3S )-2-(3-(5,6- 디클로로 -2-( 하이드록시메틸 )-1H- 벤 조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00156
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 (5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(28 mg, 수율 79%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.35 (m, 1H)
실시예 148: ( 2R,3S )-2-(3-(2-아미노-5,6- 디클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00157
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.84 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 5H), 1.77 (m, 2H), 1.54 (m, 1H)
실시예 149: 메틸 7- 브로모 -1-(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-1H-인돌-3-카르복실레이트 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00158
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 메틸 7-브로모-1H-인돌-3-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(30 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.13 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.00 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.52 (m, 1H)
실시예 150: 메틸 5- 브로모 -1-(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-1H-인돌-3-카르복실레이트 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00159
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 메틸 5-브로모-1H-인돌-3-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(29 mg, 수율 73%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.90 (m, 2H), 1.99 (m, 5H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (m, 2H)
실시예 151: 메틸 6- 브로모 -1-(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-1H-인돌-3-카르복실레이트 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00160
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 메틸 6-브로모-1H-인돌-3-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 77%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.91 (m, 2H), 1.97 (m, 5H), 1.67 (m, 1H), 1.53 (m, 2H)
실시예 152: 메틸 4- 클로로 -1-(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-1H-인돌-3-카르복실레이트 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00161
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 메틸 4-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(27 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.07 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.00 (m, 5H), 1.67 (m, 1H), 1.52 (m, 2H)
실시예 153: 메틸 6- 클로로 -1-(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-1H-인돌-3-카르복실레이트 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00162
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 메틸 6-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(21 mg, 수율 73%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.04 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.19 (d, 1H), 2.91 (m, 2H), 1.97 (m, 5H), 1.65 (m, 1H), 1.53 (m, 2H)
실시예 154: 메틸 7- 클로로 -1-(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-1H-인돌-3-카르복실레이트 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00163
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 메틸 7-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(19 mg, 수율 77%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.07 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 4.66 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.91 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.08 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)
실시예 155: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -3- 사이클로프로필 -1H- 인다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00164
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-클로로-3-사이클로프로필-1H-인다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(20 mg, 수율 65%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 7.93(s, 1H), 7.47(s, 2H), 4.35(m, 2H), 3.51(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.22(m, 1H), 2.10-1.91(m, 4H), 1.68(m, 1H), 1.51(m, 2H), 1.04)m, 2H), 0.97(m, 2H)
실시예 156: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 인다졸 -1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00165
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(17 mg, 수율 31%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 7.96(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.65(d, 1H), 4.57(m, 2H), 3.52(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.20(m, 1H), 2.12(m, 1H), 2.00(m, 3H), 1.68(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.50(m, 1H)
실시예 157: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -3-(1-( 디플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-1H-인다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00166
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(16 mg, 수율 29%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 8.69(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.44(d, 1H), 4.52(m, 2H), 3.50(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.21(m, 1H), 2.12(m, 1H), 2.07(m, 3H), 1.66(m, 2H), 1.50(m, 1H)
실시예 158: ( 2R,3S )-2-(3-(6- 클로로 -3-(1-( 디플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-1H-인다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00167
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(17 mg, 수율 30%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 8.66(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.23(d, 1H), 4.51(m, 2H), 3.50(m, 1H), 3.21(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.18(m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.07(m, 3H), 1.66(m, 2H), 1.55(m, 1H)
실시예 159: 1 -(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-3- 메틸 -1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00168
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 1-메틸-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 69%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.16 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.52 (m, 1H)
실시예 160: 5 - 브로모 -1-(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00169
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-브로모-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(15 mg, 수율 42%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.05-1.87 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 1H)
실시예 161: 6 - 브로모 -1-(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00170
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-브로모-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(14 mg, 수율 40%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.23 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 5H), 1.66 (m, 2H), 1.53 (m, 1H)
실시예 162: 7 -(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-1,3-디메틸-3,7-디하이드로-1H-퓨린-2,6-디온 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00171
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 1,3-디메틸-3,7-디하이드로-1H-퓨린-2,6-디온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(21 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.15 (s, 1H), 4.40 (br, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.26 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.00 (m, 5H), 1.72 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)
실시예 163: 7 -(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-3- 메틸 -3,7-디하이드로-1H-퓨린-2,6-디온 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00172
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 3-메틸-3,7-디하이드로-1H-퓨린-2,6-디온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(21 mg, 수율 72%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.95 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.48 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 1.95 (m, 5H), 1.68 (m, 1H), 1.52 (m, 2H)
실시예 164: 9 -(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-1- 메틸 -3,9-디하이드로-1H-퓨린-2,6-디온 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00173
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 1-메틸-3,9-디하이드로-1H-퓨린-2,6-디온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.89 (s, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 1.99 (m, 5H), 1.69 (m, 1H), 1.56 (m, 2H)
실시예 165: 7 -(3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로필)-3-이소부틸-1-메틸-3,7-디하이드로-1H-퓨린-2,6-디온 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00174
상기 실시예 45의 단계 45-1에서 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 대신 3-이소부틸-1-메틸-3,7-디하이드로-1H-퓨린-2,6-디온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.95 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.90 (m, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.04 (m, 5H), 1.69 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 0.94 (m, 8H)
실시예 166: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(5,6- 디클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00175
단계 166-1: 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((E)-3-에톡시-3-옥소프로페-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
질소로 충진된 플라스크에 메틸렌클로라이드(47 mL, 0.12 M)와 옥살릴 클로라이드(1.0 mL, 11.6 mmol)를 넣은 후, 반응액을 -78℃로 낮추었다. 그 후 디메틸설폭사이드(1.7 mL, 23.2 mmol)를 같은 온도에서 넣어주고 30분 동안 교반하였다. 그 후 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 5.8 mmol)를 메틸렌클로라이드 소량에 녹여 천천히 가하였다. 같은 온도에서 1시간 동안 교반 후 트리에틸아민(3.3 mL, 23.2 mmol)을 넣고 반응액의 온도를 -78℃에서 상온으로 올렸다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 메틸렌클로라이드(47 mL, 0.12 M)에 녹이고 상온에서 (카베톡시메틸렌)트리페닐포스포란(4.0 g, 11.6 mmol)을 넣어주고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여, 표제 화합물(2.1 g, 수율 89%)을 수득하였다.
단계 166-2: (E)-3-((2R,3S)-1-(터트-부톡시카르보닐)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-2-일)아크릴릭에시드의 제조
상기 단계 166-1로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((E)-3-에톡시-3-옥소프로페-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(3.0 g, 7.2 mmol)를 메탄올(20 mL, 0.36 mmol)에 녹인 후 2N 수산화나트륨 수용액(10 mL)을 넣어주고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 1N 염산 수용액으로 중화하고 산성화 후 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후 정제 과정 없이 다음 반응을 수행하였다.
단계 166-3: 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((E)-3-하이드록시프로페-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 166-2로부터 수득한 (E)-3-((2R,3S)-1-(터트-부톡시카르보닐)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-2-일)아크릴릭에시드(1.6 g, 4.0 mmol)를 테트라히드로퓨란(50 mL, 0.08 M)에 녹인 후 반응액을 0℃로 냉각하였다. 그 후 리튬알루미늄하이드라이드 용액(1.6 mL, 4.0 mmol)을 천천히 넣고 같은 온도에서 30분간 반응 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 소량의 물을 넣어 반응을 완결하고 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물(1.3 g, 수율 85%)을 수득하였다.
단계 166-4: 터트-부틸 (2R,3S)-2-((E)-3-브로모프로페-1-엔-1-일)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 166-3로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((E)-3-하이드록시프로페-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.27 mmol)를 메틸렌클로라이드(10 mL, 0.03 M)에 넣었다. 반응액을 0℃로 냉각 후 트라이페닐포스핀 (106 mg, 0.40 mmol), 테트라브로모메탄 (134 mg, 0.40 mmol)을 같은 온도에서 순서대로 넣어 주고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여, 표제 화합물(89 mg, 수율 76%)을 수득하였다.
단계 166-5: 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((E)-3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 166-4로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-2-((E)-3-브로모프로페-1-엔-1-일)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(83 mg, 0.19 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(3 mL, 0.06 M)에 넣어 녹인 후, 탄산칼륨(53 mg, 0.38 mmol), 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸(35 mg, 0.19 mmol)을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:2)로 정제하여, 표제 화합물(88 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
단계 166-6: (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
상기 단계 166-5로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((E)-3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(85 mg, 0.16 mmol)를 소량의 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 4N 염화수소 다이옥산 용액(5 mL, 0.03 M)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면, 반응액을 감압 농축하여 용매를 제거하고 소량의 메탄올을 넣어 녹인 후 디에틸에테르로 결정화하여, 표제 화합물(51 mg, 수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.86 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.11 (dt,1H), 5.85 (d, 1H), 5.03 (d, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.79 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.41 (m, 1H)
실시예 167: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(5- 플루오로 -4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00176
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-플루오로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(24 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.45 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.00 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)
실시예 168: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(5- 브로모 -4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00177
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(30 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.38 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.97 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.48 (m, 1H)
실시예 169: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(5,6-디메틸-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00178
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(30 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.64 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.45 (s, 6H), 2.09 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)
실시예 170: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(5,6- 디브로모 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00179
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5,6-디브로모-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(24 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.21 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)
실시예 171: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(5,6- 디플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00180
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(20 mg, 수율 86%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.76 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 3.57 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.20 (m, 4H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)
실시예 172: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(4,5-디메틸-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00181
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 4,5-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(19 mg, 수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.42 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.21 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.53 (m, 1H)
실시예 173: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(5- 클로로 -4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00182
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 82%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.50 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.23 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.53 (m, 1H)
실시예 174: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(4,5- 디클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 프로프 -1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00183
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 4,5-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(20 mg, 수율 89%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.58(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.79(d, 1H), 6.30(m, 1H), 6.03(m, 1H), 5.25(d, 2H), 3.69(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.11(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.55(m, 1H)
실시예 175: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(4- 클로로 -5- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00184
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 4-클로로-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(23 mg, 수율 91%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.52(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.70(d, 1H), 6.25(m, 1H), 6.01(m, 1H), 5.20(d, 2H), 3.62(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.05(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.51(m, 1H)
실시예 176: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(5- 브로모 -4-니트로-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00185
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-브로모-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(9 mg, 수율 45%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 8.94(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.83(d, 1H), 6.27(m, 1H), 5.84(m, 1H), 5.20(m, 2H), 3.62(m, 2H), 3.58(m 1H), 2.99(m, 1H), 2.11(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.59(m, 1H)
실시예 177: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(6- 브로모 -7-니트로-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00186
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-브로모-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(10 mg, 수율 51%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 8.45(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.69(d, 1H), 6.11(m, 1H), 5.59(m, 1H), 4.28(m, 2H), 3.62(m, 2H), 2.96(m 1H), 2.24(m, 1H), 1.72(m, 2H), 1.58(m, 1H), 1.53(m, 1H)
실시예 178: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(4- 클로로 -5-니트로-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00187
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 4-클로로-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(11 mg, 수율 52%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.06(s, 1H), 8.04(m, 1H), 7.92(m, 1H), 7.87(m, 1H), 6.26(m, 1H), 5.86(m, H), 5.26(m, 2H), 3.60(m, 2H), 2.96(m, 2H), 2.07(m, 1H), 1.99(m 2H), 1.77(m, 1H), 1.51(m, 1H)
실시예 179: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(4,6- 디플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00188
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(15 mg, 수율 62%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.22(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.32(m, 1H), 6.38(m, 1H), 5.99(m, 1H), 5.27(d, 1H), 3.65(m, 2H), 2.99(t, 1H), 2.19(m, 1H), 2.08(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.65(m, 1H)
실시예 180: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(6- 클로로 -4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00189
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(14 mg, 수율 58%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.53(m, 1H), 7.85(m, 1H, 7.50(m, 1H), 6.31(m, 1H), 6.01(m, 1H), 5.41(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.00(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.08(m, 3H), 1.73(m, 1H)
실시예 181: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(7- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤 조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00190
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 7-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(19 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.51(m, 1H), 8.20(m, 1H, 7.99(m, 1H), 6.37(m, 1H), 5.89(m, 1H), 5.47(m, 2H), 3.59(m, 2H), 2.93(m, 1H), 2.08(m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.51(m, 1H)
실시예 182: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(5,7- 디클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00191
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5,7-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(22 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.04(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.61(s, 1H), 6.36(m, 1H), 5.74(m, 1H), 5.42(m, 1H). 3.63-3.53(m, 2H), 2.99(m, 1H), 2.09(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.51(m, 1H)
실시예 183: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(5- 클로로 -7- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다 졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00192
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-클로로-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 72%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) : δ 9.56(s, 1H), 7.75(m, 1H), 7.47(m, 1H), 6.33(m, 1H), 6.02(m, 1H), 5.28(m, 2H), 3.66(m, 2H), 2.99(m, 1H), 2.11(m, 2H). 1.78(m, 2H), 1.55(m, 1H)
실시예 184: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(5- 브로모 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00193
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 40%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.37 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.08 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.51 (m, 1H)
실시예 185: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(7- 클로로 -6-(3- 클로로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드 의 제조
Figure pat00194
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 7-클로로-6-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(20 mg, 수율 41%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.42 (m, 4H), 6.26 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.34 (m 1H), 2.92 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.53 (m, 2H)
실시예 186: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(6- 브로모 -7- 메틸 -3H- 이미다조[4,5-b]피 리딘-3-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00195
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-브로모-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 40%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.08 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.51 (m, 1H)
실시예 187: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(6- 브로모 -7- 클로로 -3H- 이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00196
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 45%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.58 (m, 2H), 6.24 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.08 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.51 (m, 1H)
실시예 188: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(6- 클로로 -7- 메틸 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00197
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(32 mg, 수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.06 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.48 (m, 1H)
실시예 189: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(6,7- 디클로로 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00198
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6,7-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 60%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.76 (dd, 1H), 4.98 (d, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.37 (m, 1H)
실시예 190: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(6-(3- 클로로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00199
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-(3-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 40%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.53 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.45 (d, 1H) 6.34 (dd, 1H), 6.00 (dd, 1H), 5.32 (d, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.30 (m, 1H)
실시예 191: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(6-(3- 플루오로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다 졸-1-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00200
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(15 mg, 수율 42%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.35 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.31 (m, 2H), 3.56 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.55 (m, 1H)
실시예 192: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(6-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1H- 벤 조[d]이미다졸-1-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00201
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(15 mg, 수율 40%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.48 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.73 (m, 2H), 6.34 (td, 1H), 5.99 (dd, 1H), 5.34 (m, 2H), 3.60 (td, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.10 (d, 1H), 2.01 (d, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.31 (m, 1H)
실시예 193: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(5- 브로모 -6,7- 디플루오로 -2- 메틸 -1H- 벤 조[d]이미다졸-1-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00202
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-브로모-6,7-디플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(12 mg, 수율 40%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.06 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.48 (m, 1H)
실시예 194: ( 2R,3S )-2-((E)-3-( 인돌린 -1-일) 프로페 -1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00203
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 인돌린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.29 (m, 4H), 6.89 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.25 (m, 5H), 2.95 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m 1H), 1.56 (m, 1H)
실시예 195: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(5- 클로로인돌린 -1-일) 프로페 -1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00204
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-클로로인돌린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(27 mg, 수율 82%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.10 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.20 (m, 5H), 2.84 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.52 (m, 1H)
실시예 196: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 프로페 -1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00205
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(30 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.21 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)
실시예 197: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(6- 클로로 -1H-인돌-1-일) 프로페 -1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00206
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-클로로-1H-인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(37 mg, 수율 83%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.36 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.48 (m, 1H)
실시예 198: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(6- 클로로 -1H- 인다졸 -1-일) 프로페 -1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00207
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-클로로-1H-인다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 79%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.02 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.21 (m 2H), 3.54 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)
실시예 199: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(4- 클로로 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00208
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(27 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.53 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.04 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)
실시예 200: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(5- 클로로 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -1-일)프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00209
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.52 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.21 (m 2H), 3.54 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)
실시예 201: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(3,5-디메틸-1H- 인다졸 -1-일) 프로페 -1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00210
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 3,5-디메틸-1H-인다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(28 mg, 수율 79%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.74 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.02 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.49 (m, 1H)
실시예 202: 메틸 7- 브로모 -1-((E)-3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실레이트 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00211
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 메틸 7-브로모-1H-인돌-3-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(30 mg, 수율 82%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.14 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)
실시예 203: 7 - 브로모 -1-((E)-3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00212
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 7-브로모-1H-인돌-3-카르복실릭에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(28 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.02 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.52 (m, 1H)
실시예 204: 5 - 브로모 -1-((E)-3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00213
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-브로모-1H-인돌-3-카르복실릭에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(35 mg, 수율 82%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.18 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.21 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.89 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.53 (m, 1H)
실시예 205: 4 - 클로로 -1-((E)-3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00214
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 4-클로로-1H-인돌-3-카르복실릭에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(31 mg, 수율 83%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.06 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.20 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)
실시예 206: 6 - 클로로 -1-((E)-3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00215
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-클로로-1H-인돌-3-카르복실릭에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(27 mg, 수율 79%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.01 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)
실시예 207: 7 - 클로로 -1-((E)-3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00216
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 7-클로로-1H-인돌-3-카르복실릭에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 77%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.00 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.22 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.90 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.71 (m 1H), 1.55 (m, 1H)
실시예 208: 6 - 플루오로 -1-((E)-3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00217
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 6-플루오로-1H-인돌-3-카르복실릭에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(24 mg, 수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.99 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)
실시예 209: 1 -((E)-3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00218
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 1H-인돌-3-카르복실릭에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(20 mg, 수율 78%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.05 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.22 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.53 (m, 1H)
실시예 210: 메틸 4- 클로로 -1-((E)-3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실레이트 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00219
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 메틸 4-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 82%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.05 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.17 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)
실시예 211: 메틸 6- 클로로 -1-((E)-3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실레이트 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00220
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 메틸 6-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(28 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.02 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.96 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.51 (m, 1H)
실시예 212: 메틸 7- 클로로 -1-((E)-3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실레이트 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00221
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 메틸 7-클로로-1H-인돌-3-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(28 mg, 수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.08 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.28 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)
실시예 213: 메틸 5- 브로모 -1-((E)-3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실레이트 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00222
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 메틸 5-브로모-1H-인돌-3-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(30 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.19 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.17 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 4.97 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.51 (m, 1H)
실시예 214: 메틸 6- 브로모 -1-((E)-3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실레이트 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00223
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 메틸 6-브로모-1H-인돌-3-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(31 mg, 수율 83%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.96 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 4.96 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.51 (m, 1H)
실시예 215: 5 - 브로모 -1-((E)-3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)알릴)-N-메틸-1H-인돌-3-카르복사마이드 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00224
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-브로모-N-메틸-1H-인돌-3-카르복사마이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(21 mg, 수율 860%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.25 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.89 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.86 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.48 (m, 1H)
실시예 216: 5 - 브로모 -1-((E)-3-(( 2R,3S )-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)알릴)-N,N-디메틸-1H-인돌-3-카르복사마이드 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00225
상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-브로모-N,N-디메틸-1H-인돌-3-카르복사마이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(21 mg, 수율 86%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.95 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.96 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.16 (m, 7H), 2.89 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)
실시예 217: ( 2R,3S )-2-((Z)-3-(5- 클로로 -4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-2-플루오로프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00226
상기 실시예 166의 단계 166-1에서 (카베톡시메틸렌)트리페닐포스포란 대신 트리에틸 2-플루오로-2-포스포노아세테이트를 사용하고, 상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.30 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.36 (t, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)
실시예 218: ( 2R,3S )-2-((Z)-3-(5- 브로모 -4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-2-플루오로프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00227
상기 실시예 166의 단계 166-1에서 (카베톡시메틸렌)트리페닐포스포란 대신 트리에틸 2-플루오로-2-포스포노아세테이트를 사용하고, 상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(27 mg, 수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.29 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 5.35 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.54 (t, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.12 (d, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)
실시예 219: ( 2R,3S )-2-((Z)-3-(5,6- 디클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-2-플루오로프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00228
상기 실시예 166의 단계 166-1에서 (카베톡시메틸렌)트리페닐포스포란 대신 트리에틸 2-플루오로-2-포스포노아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(35 mg, 수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.26 (m, 3H), 3.59 (t, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.83 (t, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.89 (d, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.58 (m, 1H)
실시예 220: ( 2R,3S )-2-((Z)-3-(5,6- 디클로로 -2-( 하이드록시메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-2-플루오로프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드 로클로라이드의 제조
Figure pat00229
상기 실시예 166의 단계 166-1에서 (카베톡시메틸렌)트리페닐포스포란 대신 트리에틸 2-플루오로-2-포스포노아세테이트를 사용하고, 상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 (5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(30 mg, 수율 79%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.41 (m, 3H), 4.85 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.96 (t, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.63 (m, 1H)
실시예 221: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(5- 클로로 -4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-2-메틸프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00230
상기 실시예 166의 단계 166-1에서 (카베톡시메틸렌)트리페닐포스포란 대신 (1-에톡시카르보닐에틸리디엔)트리페닐포스포란을 사용하고, 상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(27 mg, 수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.21 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.93 (m, 2H), 3.62 (t, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.06 (m, 1H) 1.93 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.57 (m, 1H)
실시예 222: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(5- 브로모 -4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-2-메틸프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00231
상기 실시예 166의 단계 166-1에서 (카베톡시메틸렌)트리페닐포스포란 대신 (1-에톡시카르보닐에틸리디엔)트리페닐포스포란을 사용하고, 상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 116과 동일한 방법으로 표제 화합물(34 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.20 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.93 (m, 2H), 3.62 (t, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)
실시예 223: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(5,6- 디클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-2-메틸프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00232
상기 실시예 166의 단계 166-1에서 (카베톡시메틸렌)트리페닐포스포란 대신 (1-에톡시카르보닐에틸리디엔)트리페닐포스포란을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(28 mg, 수율 78%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.28 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 5.18 (d, 1H), 4.91 (m, 2H), 3.48 (t, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.76 (t, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.46 (m, 1H)
실시예 224: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(5,6- 디클로로 -2-( 하이드록시메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-2-메틸프로페-1-엔-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클 로라이드의 제조
Figure pat00233
상기 실시예 166의 단계 166-1에서 (카베톡시메틸렌)트리페닐포스포란 대신 (1-에톡시카르보닐에틸리디엔)트리페닐포스포란을 사용하고, 상기 실시예 166의 단계 166-5에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 (5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 166과 동일한 방법으로 표제 화합물(31 mg, 수율 78%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.79 (s, 2H), 5.03 (m, 2H), 4.89 (m, 3H), 3.70 (t, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.55 (m, 1H)
실시예 225: ( 2R,3S )-2-(3-(5,6- 디클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 프 로페-1-인-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00234
단계 225-1: 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((E)-3-에톡시-3-옥소프로페-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
질소로 충진된 플라스크에 메틸렌클로라이드(47 mL, 0.12 M)와 옥살릴 클로라이드(1.0 mL, 11.6mmol)를 넣은 후, 반응액을 -78℃로 낮추었다. 그 후 디메틸설폭사이드(1.7 mL, 23.2 mmol)를 같은 온도에서 넣어주고 30분 동안 교반하였다. 그 후 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 5.8 mmol)를 메틸렌클로라이드 소량에 녹여 천천히 가하였다. 같은 온도에서 1시간 동안 교반 후 트리에틸아민(3.3 mL, 23.2 mmol)을 넣고 반응액의 온도를 -78℃에서 상온으로 올렸다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 메틸렌클로라이드(47 mL, 0.12 M)에 녹이고 상온에서 (카베톡시메틸렌)트리페닐포스포란(4.0 g, 11.6 mmol)을 넣어주고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여, 표제 화합물(2.1 g, 두 단계 수율 89%)을 수득하였다.
단계 225-2: 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-에톡시-3-옥소프로페-1-인-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 225-1로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((E)-3-에톡시-3-옥소프로페-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(3.2 g, 7.7 mmol)를 메탄올(50 mL, 0.15 M)에 녹인 후 lindlar catalyst(82 mg, 0.77 mmol)을 가하고 수소 풍선을 연결한 후에 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응액을 셀라이트로 여과하고 감압 농축한 후 정제 과정 없이 다음 반응을 수행하였다.
단계 225-3: 3-((2R,3S)-1-(터트-부톡시카르보닐)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-2-일)프로피올릭에시드의 제조
상기 단계 225-2로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-에톡시-3-옥소프로페-1-인-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(3.0 g, 7.2 mmol)를 메탄올(20 mL, 0.36 mmol)에 녹인 후 2N 수산화나트륨 수용액(10 mL)을 넣어주고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 1N 염산 수용액으로 중화하고 산성화 후 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후 정제 과정 없이 다음 반응을 수행하였다.
단계 225-4: 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-하이드록시프로페-1-인-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 225-3로부터 수득한 3-((2R,3S)-1-(터트-부톡시카르보닐)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-2-일)프로피올릭에시드(1.6 g, 4.0 mmol)를 테트라히드로퓨란(50 mL, 0.08 M)에 녹인 후 반응액을 0℃로 냉각하였다. 그 후 리튬알루미늄하이드라이드 용액(1.6 mL, 4.0 mmol)을 천천히 넣고 같은 온도에서 30분간 반응 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 소량의 물을 넣어 반응을 완결하고 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물(1.3 g, 수율 85%)을 수득하였다.
단계 225-5: 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-브로모프로페-1-인-1-일)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 225-4로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-하이드록시프로페-1-인-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.27 mmol)를 메틸렌클로라이드(10 mL, 0.03 M)에 넣었다. 반응액을 0℃로 냉각 후 트라이페닐포스핀(107 mg, 0.41 mmol), 테트라브로모메탄(135 mg, 0.41 mmol)을 같은 온도에서 순서대로 넣어 주고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여, 표제 화합물(89 mg, 수율 76%)을 수득하였다.
단계 225-6: 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로페-1-인-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 225-5로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-2-(3-브로모프로페-1-인-1-일)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.46 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(5 mL, 0.09 M)에 넣어 녹인 후, 탄산칼륨(127 mg, 0.92 mmol), 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸(86 mg, 0.46 mmol)을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:2)로 정제하여, 표제 화합물(293 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
단계 225-7: (2R,3S)-2-(3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로페-1-인-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
상기 단계 225-6으로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로페-1-인-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(293 mg, 0.54 mmol)를 소량의 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 4N 염화수소 다이옥산 용액(5 mL, 0.10 M)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면, 반응액을 감압 농축하여 용매를 제거하고 소량의 메탄올을 넣어 녹인 후 디에틸에테르로 결정화하여, 표제 화합물(176 mg, 수율 82%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.44 (br, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)
실시예 226: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 브로모 -4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로페-1-인-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00235
상기 실시예 225의 단계 225-6에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 225와 동일한 방법으로 표제 화합물(42 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.61 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 5.57 (d, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)
실시예 227: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 클로로 -4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로페-1-인-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00236
상기 실시예 225의 단계 225-6에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 225와 동일한 방법으로 표제 화합물(35 mg, 수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.65 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.63 (m, 2H)
실시예 228: ( 2R,3S )-2-(3-(5,6- 디브로모 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 프로페 -1-인-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00237
상기 실시예 225의 단계 225-6에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5,6-디브로모-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 225와 동일한 방법으로 표제 화합물(30 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.18 (br, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)
실시예 229: ( 2R,3S )-2-(3-(5- 플루오로 -4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로페-1-인-1-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00238
상기 실시예 225의 단계 225-6에서 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 5-플루오로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 225와 동일한 방법으로 표제 화합물(28 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.44 (br, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)
실시예 230: ( 2R,3S )-2-((E)-3-(5,6- 디클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 프로 페-1-엔-1-일)피롤리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00239
단계 230-1: (2S,3S)-1-(터트-부톡시카르보닐)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-카르복실릭에시드의 제조
(2S,3S)-1-(터트-부톡시카르보닐)-3-하이드록시피롤리딘-2-카르복실릭에시드(10.7 g, 46.2 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(100 mL, 0.46 M)에 녹인 후, 반응액을 0℃로 낮춰주고 터트-부틸디메틸실릴 클로라이드(20.9 g, 138.6 mmol), 트리에틸아민(32.2 mL, 231.0 mmol)을 넣었다. 반응액을 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=7:1)로 정제하여, 표제 화합물(14.4 g, 수율 90%)을 수득하였다.
단계 230-2: 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 230-1로부터 수득한 (2S,3S)-1-(터트-부톡시카르보닐)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-카르복실릭에시드(2.0 g, 4.3 mmol)를 테트라하이드로퓨란(50 mL, 0.09 M)에 녹인 후, 반응액을 0℃로 낮춰주고 보란 용액(5.2 mL, 4.7 mmol)을 넣었다. 반응액을 같은 온도에서 1시간 동안 교반 후 상온에서 2시간 교반하였다. 소량의 메탄올을 넣어 반응을 완결하고 용매를 제거 후, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여, 표제 화합물(1.1 g, 수율 80%)을 수득하였다.
단계 230-3: 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((E)-3-에톡시-3-옥소프로페-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
질소로 충진된 플라스크에 메틸렌클로라이드(61 mL, 0.12 M)와 옥살릴 클로라이드(0.76 mL, 8.7 mmol)를 넣은 후, 반응액을 -78℃로 낮추었다. 그 후 N,N-디메틸설폭사이드(1.2 mL, 17.4 mmol)를 같은 온도에서 넣어주고 30분 동안 교반하였다. 그 후 상기 단계 230-2에서 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.4 g, 4.3 mmol)를 메틸렌클로라이드 소량에 녹여 천천히 가하였다. 같은 온도에서 1시간 동안 교반 후 트리에틸아민(2.4 mL, 17.4 mmol)을 넣고 반응액의 온도를 -78℃에서 상온으로 올렸다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 메틸렌클로라이드(20 mL, 0.22 M)에 녹이고 상온에서 (카베톡시메틸렌)트리페닐포스포란(3.0 g, 8.7 mmol)을 넣어주고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여, 표제 화합물(1.5 g, 수율 87%)을 수득하였다.
단계 230-4: (E)-3-((2R,3S)-1-(터트-부톡시카르보닐)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)아크릴릭에시드의 제조
상기 단계 230-3으로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((E)-3-에톡시-3-옥소프로페-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 3.8 mmol)를 에탄올(27 mL, 0.14 M)에 녹인 후 2N 수산화나트륨 수용액(8 mL)을 넣어주고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 1N 염산 수용액으로 중화하고 산성화 후 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후 정제 과정 없이 다음 반응을 수행하였다.
단계 230-5: 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((E)-3-하이드록시프로페-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 230-4로부터 수득한 (E)-3-((2R,3S)-1-(터트-부톡시카르보닐)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-일)아크릴릭에시드(400 mg, 1.1 mmol)를 테트라히드로퓨란(10 mL, 0.1 M)에 녹인 후 반응액을 0℃로 냉각하였다. 그 후 리튬알루미늄하이드라이드 용액(0.43 mL, 1.1 mmol)을 천천히 넣고 같은 온도에서 30분간 반응 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 소량의 물을 넣어 반응을 완결하고 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물(328 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
단계 230-6: 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((E)-3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로페-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 230-5로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((E)-3-하이드록시프로페-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(177 mg, 0.49 mmol)를 메틸렌클로라이드(5 mL, 0.1 M)에 넣었다. 반응액을 0℃로 냉각 후 수산화칼륨 50% 수용액(0.05 mL, 0.49 mmol), 파라-톨루엔설포닐 클로라이드(104 mg, 0.55 mmol)을 같은 온도에서 순서대로 넣어 주고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, N,N-디메틸포름아마이드(3 mL, 0.16 M)에 넣어 녹인다. 그 후, 포타슘카보네이트(53 mg, 0.38 mmol), 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸(92 mg, 0.49 mmol)을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(155 mg, 수율 60%)을 수득하였다.
단계 230-7: (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로페-1-엔-1-일)피롤리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조
상기 단계 230-6으로부터 수득한 터트-부틸 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((E)-3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로페-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(43 mg, 0.08 mmol)를 소량의 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 4N 염화수소 다이옥산 용액(2 mL, 0.04 M)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면, 반응액을 감압 농축하여 용매를 제거하고 소량의 메탄올을 넣어 녹인 후 디에틸에테르로 결정화하여, 표제 화합물(25 mg, 수율 79%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.02 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.79 (m, 1H)
실험예 : PRS 효소 활성 억제 실험
상기 실시예에서 제조한 화합물의 생물학적 활성을 확인하기 위하여, PRS 효소(phosphoribosylpyrophosphate synthetase enzyme) 활성에 대한 % 저해 또는 IC50 값을 산출하였다.
구체적으로, EPRS의 cDNA 중에서 PRS에 상응하는 부분을 서브클로닝하여 수득한 고순도의 PRS 단백질을 정제하여 실험에 사용하였다. 반응 완충액(20 mM KPO4(pH 7.4), 6 mM MgAc, 5 mM ATP, 400 mg/mL tRNA, 0.5 mM DTT, 20 mCi[3H]프롤린(1 mCi/mL))에 상기 실시예에서 제조한 화합물(1 μM)을 넣고 37℃에서 5분 내지 10분 동안 반응시켰다. 반응은 5% TCA를 첨가하여 미리 말려둔 3M 페이퍼에서 종결시켰다. 방사성(radioactivity)은 액체섬광계수기(liquid scintillation counter)를 이용하여 측정하였다.
각 화합물에 대한 % 저해 및 IC50 값의 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀 또는 시그마플롯 8.0을 이용하여 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 1 내지 3에 나타내었다. 하기 표 1 내지 3에서, IC50 범위에 따라 A, B 및 C로 구분하여 나타내었으며, 도출된 IC50 값이 100 nM 미만인 경우를 A, 100 내지 500 nM인 경우를 B, 500 nM 초과인 경우를 C로 표기하였다.
실시예
번호		 PRS IC50 실시예
번호		 PRS IC50 실시예
번호		 PRS IC50 실시예
번호		 PRS IC50
1 B 21 C 41 C 61 A
2 B 22 C 42 C 62 B
3 C 23 B 43 A 63 A
4 B 24 A 44 B 64 A
5 B 25 C 45 B 65 B
6 C 26 C 46 A 66 C
7 B 27 B 47 B 67 A
8 C 28 B 48 B 68 C
9 C 29 C 49 B 69 A
10 B 30 B 50 B 70 A
11 B 31 B 51 C 71 B
12 B 32 B 52 B 72 B
13 C 33 B 53 B 73 B
14 C 34 B 54 C 74 B
15 B 35 B 55 C 75 C
16 B 36 B 56 B 76 C
17 C 37 B 57 C 77 B
18 C 38 C 58 A 78 B
19 C 39 B 59 B 79 A
20 C 40 A 60 B 80 A
실시예
번호		 PRS IC50 실시예
번호		 PRS IC50 실시예
번호		 PRS IC50 실시예
번호		 PRS IC50
81 C 101 A 121 B 141 C
82 C 102 B 122 B 142 C
83 A 103 C 123 C 143 C
84 C 104 A 124 C 144 C
85 B 105 C 125 C 145 C
86 B 106 B 126 B 146 C
87 B 107 B 127 B 147 C
88 C 108 B 128 C 148 B
89 A 109 A 129 C 149 B
90 B 110 C 130 B 150 C
91 A 111 A 131 B 151 B
92 B 112 B 132 B 152 C
93 C 113 B 133 C 153 B
94 B 114 B 134 C 154 B
95 B 115 B 135 C 155 C
96 C 116 A 136 C 156 C
97 A 117 B 137 C 157 C
98 B 118 C 138 C 158 C
99 A 119 C 139 C 159 C
100 B 120 C 140 C 160 C
실시예
번호		 PRS IC50 실시예
번호		 PRS IC50 실시예
번호		 PRS IC50 실시예
번호		 PRS IC50
161 C 181 B 201 C 221 C
162 C 182 A 202 B 222 C
163 C 183 B 203 C 223 C
164 C 184 C 204 C 224 C
165 C 185 C 205 C 225 C
166 B 186 B 206 C 226 C
167 B 187 A 207 C 227 C
168 B 188 C 208 C 228 C
169 C 189 B 209 C 229 C
170 B 190 B 210 C 230 C
171 C 191 B 211 C
172 C 192 B 212 C
173 B 193 C 213 C
174 A 194 C 214 B
175 B 195 C 215 C
176 C 196 C 216 C
177 C 197 C 217 C
178 B 198 C 218 C
179 B 199 C 219 C
180 B 200 C 220 C

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00240

    상기 화학식 1에서,
    n은 1, 또는 2이고,
    L은 -CH2CH2-, -CH=C(R')-, 또는 -C≡C-이고,
    여기서, R'는 수소, C1-4 알킬, 또는 할로겐이고,
    X1은 CR1R2, NR1, 또는 -CO-이고,
    X2는 CR3R4, 또는 NR3이고,
    여기서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, 하이드록시, 아미노, 카르복시, -COO(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, 또는 비치환되거나 또는 C1-4 할로알킬로 치환된 피라졸릴이거나; 또는, R1 및 R3가 서로 결합하여 X1 및 X2를 이중결합으로 연결하고,
    A는 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 또는 피리미딘디온 고리이고,
    여기서, A는 비치환되거나, 또는 퓨라닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 페닐, 피라졸릴, 피리디노닐, 피리디닐, 피롤릴, 싸이아졸릴, 및 싸이오페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 고리형 치환기; C1-4 알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알킬; C1-4 할로알콕시; 할로겐; 디(C1-4 알킬)아미노; 니트로; -COO(C1-4 알킬); 디하이드로피라닐; 몰폴리노; 피페리디닐; 및 피롤리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되고,
    여기서, 상기 고리형 치환기는 비치환되거나, 또는 C1-5 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 1가의 C2-5 알킬렌 카보네이트, -COO(C1-4 알킬), 할로겐, 시아노, 싸이아졸릴, 및 (1,3-디옥솔란-2-일)메틸로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 비치환되거나, 또는 C1-4 알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알킬; 할로겐; 비치환되거나, 또는 할로겐, 또는 C1-4 할로알킬로 치환된 페닐; 비치환되거나, 또는 C1-5 알킬, 싸이아졸릴, 또는 C1-4 할로알킬로 치환된 피라졸릴; 비치환되거나, 또는 C1-5 알킬, 또는 -COO(C1-4 알킬)로 치환된 싸이오페닐; 비치환되거나, 또는 C1-5 알킬 및/또는 -COO(C1-4 알킬)로 치환된 피롤릴; 디(C1-4 알킬)아미노; 몰폴리노; 피페리디닐; 퓨라닐; 및 피롤리디닐으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    L은 -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CF-, -CH=C(CH3)-, 또는 -C≡C-인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1은 하기 화학식 1-1 내지 1-5로 표시되는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1-1]
    Figure pat00241

    [화학식 1-2]
    Figure pat00242

    [화학식 1-3]
    Figure pat00243

    [화학식 1-4]
    Figure pat00244

    [화학식 1-5]
    Figure pat00245

    상기 화학식 1-1 내지 1-5에서,
    n, L, R1 내지 R4 및 A의 정의는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서,
    R1 내지 R4는 각각 독립적으로, 수소, 메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시, 아미노, 카르복시, -COOCH3, -CONH2, -CONHCH3, 또는 -CON(CH3)2이거나; 또는, R1 및 R3가 서로 결합하여 X1 및 X2를 이중결합으로 연결하는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    A는 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 또는 피리미딘디온 고리이고,
    여기서, A는 비치환되거나, 또는 메틸, 이소부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 플루오로로 치환된 페닐, 클로로로 치환된 페닐, 트리플루오로메틸로 치환된 페닐, 싸이오페닐, 메틸로 치환된 싸이오페닐, -COOCH3로 치환된 싸이오페닐, 디플루오로메틸로 치환된 피라졸릴, 메틸로 치환된 피라졸릴, 싸이아졸릴로 치환된 피라졸릴, 메틸 및 -COOCH2CH3로 치환된 피롤릴, 퓨라닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 몰폴리노, 피페리디닐, 및 피롤리디닐으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    A는 벤젠이고,
    여기서, A는 비치환되거나, 또는 C1-4 알킬; C1-4 알콕시; 할로겐; 및 비치환되거나, 또는 할로겐, 또는 C1-4 할로알킬로 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    A는 피리딘이고,
    여기서, A는 비치환되거나, 또는 C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; 할로겐; 및 할로겐으로 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    A는 피리미딘이고,
    여기서, A는 할로겐; 디(C1-4 알킬)아미노; 몰폴리노; 피페리디닐; 및 피롤리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    A는 피리미딘디온이고,
    여기서, A는 비치환되거나, 1개 또는 2개의 C1-4 알킬로 치환되는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
    1) (2R,3S)-2-(3-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    2) (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    3) (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    4) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    5) (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    6) (2R,3S)-2-(3-(4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    7) (2R,3S)-2-(3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    8) (2R,3S)-2-(3-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    9) (2R,3S)-2-(3-(7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    10) (2R,3S)-2-(3-(4-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    11) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    12) (2R,3S)-2-(3-(7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    13) (2R,3S)-2-(3-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    14) (2R,3S)-2-(3-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    15) (2R,3S)-2-(3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    16) (2R,3S)-2-(3-(7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    17) (2R,3S)-2-(3-(7-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    18) (2R,3S)-2-(3-(4-(피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    19) (2R,3S)-2-(3-(4-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    20) (2R,3S)-2-(3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    21) (2R,3S)-2-(3-(4-(3-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    22) (2R,3S)-2-(3-(5-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    23) (2R,3S)-2-(3-(6-(2-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    24) (2R,3S)-2-(3-(6-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    25) (2R,3S)-2-(3-(6-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    26) (2R,3S)-2-(3-(7-(2-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    27) (2R,3S)-2-(3-(7-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    28) (2R,3S)-2-(3-(7-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    29) (2R,3S)-2-(3-(5-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    30) (2R,3S)-2-(3-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    31) (2R,3S)-2-(3-(7-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    32) (2R,3S)-2-(3-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    33) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    34) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    35) (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    36) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    37) (2R,3S)-2-(3-(6-클로로-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    38) (2R,3S)-2-(3-(6-플루오로-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    39) (2R,3S)-2-(3-(5-플루오로-6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    40) (2R,3S)-2-(3-(4,5-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    41) (2S,3S)-2-(3-(4,5-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    42) (2S,3R)-2-(3-(4,5-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    43) (2R,3R)-2-(3-(4,5-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    44) (2R,3S)-2-(3-(4-클로로-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    45) (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    46) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    47) (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    48) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    49) (2R,3S)-2-(3-(4,5-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    50) (2R,3S)-2-(3-(6,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    51) (2R,3S)-2-(3-(4,5-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    52) (2R,3S)-2-(3-(5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    53) (2R,3S)-2-(3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    54) (2R,3S)-2-(3-(5,6-디브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    55) (2R,3S)-2-(3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    56) (2R,3S)-2-(3-(6,7-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    57) (2R,3S)-2-(3-(4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    58) (2R,3S)-2-(3-(5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    59) (2R,3S)-2-(3-(4-클로로-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    60) (2R,3S)-2-(3-(7-클로로-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    61) (2R,3S)-2-(3-(6-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    62) (2R,3S)-2-(3-(4-클로로-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    63) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    64) (2R,3S)-2-(3-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    65) (2R,3S)-2-(3-(6-플루오로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    66) (2R,3S)-2-(3-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    67) (2R,3S)-2-(3-(7-클로로-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    68) 메틸 7-브로모-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트,
    69) (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    70) (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    71) (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    72) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    73) (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    74) (2R,3S)-2-(3-(7-클로로-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    75) (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    76) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-7-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    77) (2R,3S)-2-(3-(4-클로로-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    78) (2R,3S)-2-(3-(7-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    79) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    80) (2R,3S)-2-(3-(5,7-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    81) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    82) (2R,3S)-2-(3-(7-(1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    83) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    84) (2R,3S)-2-(3-(7-(3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    85) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(2-메틸싸이아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    86) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    87) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    88) 5-(5-클로로-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    89) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    90) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(이소옥사졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    91) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(싸이오펜-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    92) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(2-메틸싸이오펜-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    93) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    94) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    95) (2R,3S)-2-(3-(7-(1-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    96) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    97) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    98) (2R,3S)-2-(3-(7-(피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    99) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    100) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(2-사이클로프로필싸이아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    101) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1-(싸이아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    102) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    103) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)싸이아졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    104) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(퓨란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    105) 4-(5-클로로-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)싸이아졸-2-카르보니트릴,
    106) (2R,3S)-2-(3-(7-(1-(터트-부틸)-1H-피라졸-4-일)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    107) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1-이소펜틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    108) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    109) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(4-메틸싸이오펜-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    110) 에틸 3-(5-클로로-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)퓨란-2-카르복실레이트,
    111) 메틸 4-(5-클로로-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)싸이오펜-2-카르복실레이트,
    112) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    113) (2R,3S)-2-(3-(7-(1-부틸-1H-피라졸-4-일)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    114) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(2,5-디메틸싸이오펜-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    115) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-7-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    116) 에틸 4-(5-클로로-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트,
    117) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    118) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올,
    119) (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    120) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    121) (2R,3S)-2-(3-(5-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    122) (2R,3S)-2-(3-(6-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    123) (2R,3S)-2-(3-(6-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올,
    124) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    125) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올,
    126) (2R,3S)-2-(3-(7-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    127) (2R,3S)-2-(3-(5,6-디클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    128) (2R,3S)-2-(3-(7-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    129) (2R,3S)-2-(3-(5-(트리플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올,
    130) (2R,3S)-2-(3-(6,7-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올,
    131) (2R,3S)-2-(3-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올,
    132) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올,
    133) (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올,
    134) (2R,3S)-2-(3-(7-클로로-6-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로필)피페리딘-3-올,
    135) (2R,3S)-2-(3-(2-클로로-7H-퓨린-7-일)프로필)피페리딘-3-올,
    136) (2R,3S)-2-(3-(2-클로로-9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올,
    137) (2R,3S)-2-(3-(6-(디메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올,
    138) (2R,3S)-2-(3-(6-(디에틸아미노)-9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올,
    139) (2R,3S)-2-(3-(6-(에틸(메틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올,
    140) (2R,3S)-2-(3-(6-몰폴리노-9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올,
    141) (2R,3S)-2-(3-(6-(피페리딘-1-일)-9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올,
    142) (2R,3S)-2-(3-(6-(피롤리딘-1-일)-9H-퓨린-9-일)프로필)피페리딘-3-올,
    143) 1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-올,
    144) 5,6-디클로로-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-올,
    145) (2R,3S)-2-(3-(2-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    146) (2R,3S)-2-(3-(2-(하이드록시메틸)-4,5-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    147) (2R,3S)-2-(3-(5,6-디클로로-2-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    148) (2R,3S)-2-(3-(2-아미노-5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    149) 메틸 7-브로모-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    150) 메틸 5-브로모-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    151) 메틸 6-브로모-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    152) 메틸 4-클로로-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    153) 메틸 6-클로로-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    154) 메틸 7-클로로-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    155) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-3-사이클로프로필-1H-인다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    156) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    157) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    158) (2R,3S)-2-(3-(6-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올,
    159) 1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온,
    160) 5-브로모-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온,
    161) 6-브로모-1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온,
    162) 7-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온,
    163) 7-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온,
    164) 9-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-1-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,9H)-디온,
    165) 7-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로필)-3-이소부틸-1-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온,
    166) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    167) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    168) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    169) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    170) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-디브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    171) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    172) (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    173) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    174) (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
    175) (2R,3S)-2-((E)-3-(4-클로로-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
    176) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-브로모-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
    177) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-브로모-7-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
    178) (2R,3S)-2-((E)-3-(4-클로로-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
    179) (2R,3S)-2-((E)-3-(4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
    180) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
    181) (2R,3S)-2-((E)-3-(7-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
    182) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,7-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
    183) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-클로로-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)피페리딘-3-올,
    184) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    185) (2R,3S)-2-((E)-3-(7-클로로-6-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    186) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-브로모-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    187) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    188) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-클로로-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    189) (2R,3S)-2-((E)-3-(6,7-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    190) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    191) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    192) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    193) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-브로모-6,7-디플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    194) (2R,3S)-2-((E)-3-(인돌린-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    195) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-클로로인돌린-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    196) (2R,3S)-2-((E)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    197) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-클로로-1H-인돌-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    198) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-클로로-1H-인다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    199) (2R,3S)-2-((E)-3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    200) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    201) (2R,3S)-2-((E)-3-(3,5-디메틸-1H-인다졸-1-일)프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    202) 메틸 7-브로모-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    203) 7-브로모-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드,
    204) 5-브로모-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드,
    205) 4-클로로-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드,
    206) 6-클로로-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드,
    207) 7-클로로-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드,
    208) 6-플루오로-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드,
    209) 1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실릭에시드,
    210) 메틸 4-클로로-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    211) 메틸 6-클로로-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    212) 메틸 7-클로로-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    213) 메틸 5-브로모-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    214) 메틸 6-브로모-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-1H-인돌-3-카르복실레이트,
    215) 5-브로모-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-N-메틸-1H-인돌-3-카르복사마이드,
    216) 5-브로모-1-((E)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)알릴)-N,N-디메틸-1H-인돌-3-카르복사마이드,
    217) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-플루오로프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    218) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-플루오로프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    219) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-플루오로프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    220) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-디클로로-2-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-플루오로프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    221) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메틸프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    222) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메틸프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    223) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메틸프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    224) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-디클로로-2-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메틸프로프-1-에닐)피페리딘-3-올,
    225) (2R,3S)-2-(3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-이닐)피페리딘-3-올,
    226) (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-이닐)피페리딘-3-올,
    227) (2R,3S)-2-(3-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-이닐)피페리딘-3-올,
    228) (2R,3S)-2-(3-(5,6-디브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-이닐)피페리딘-3-올,
    229) (2R,3S)-2-(3-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-이닐)피페리딘-3-올, 및
    230) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로프-1-에닐)피롤리딘-3-올
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 섬유화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 하기 화학식 1-A로 표시되는 화합물과 하기 화학식 1-B로 표시되는 화합물을 염기 조건 하에 반응시켜, 하기 화학식 1-C로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    하기 화학식 1-C로 표시되는 화합물을 산 조건 하에 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
    하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00246

    [화학식 1-A]
    Figure pat00247

    [화학식 1-B]
    Figure pat00248

    [화학식 1-C]
    Figure pat00249

    상기 화학식 1, 1-A, 1-B, 및 1-C에서,
    n, L, X1, X2 및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    X는 할로겐이고,
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 보호기이다.
  14. 하기 화학식 2-A로 표시되는 화합물과 하기 화학식 2-B로 표시되는 화합물을 염기 조건 하에 반응시켜 하기 화학식 2-C로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    하기 화학식 2-C로 표시되는 화합물의 아민기와 니트로기를 반응시켜 고리를 형성하여 하기 화학식 2-D로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    하기 화학식 2-D로 표시되는 화합물을 산 조건 하에 반응시켜 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
    하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1-1]
    Figure pat00250

    [화학식 2-A]
    Figure pat00251

    [화학식 2-B]
    Figure pat00252

    [화학식 2-C]
    Figure pat00253

    [화학식 2-D]
    Figure pat00254

    상기 화학식 1-1, 2-A, 2-B, 2-C, 및 2-D에서,
    n, L, R2 및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 보호기이다.
  15. 하기 화학식 3-A로 표시되는 화합물을 (카베톡시메틸렌)트리페닐포스포란과 반응시켜 하기 화학식 3-B로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    하기 화학식 3-B로 표시되는 화합물을 수소화 반응시켜 하기 화학식 3-C로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    하기 화학식 3-C로 표시되는 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 3-D로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    하기 화학식 3-D로 표시되는 화합물을 카보닐 환원 반응시켜 하기 화학식 3-E로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    하기 화학식 3-E로 표시되는 화합물을 브롬화 반응시켜 하기 화학식 3-F로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    하기 화학식 3-F로 표시되는 화합물을 아지드화 반응시켜 하기 화학식 3-G로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    하기 화학식 3-G로 표시되는 화합물을 아민화 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
    하기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 3]
    Figure pat00255

    [화학식 3-A]
    Figure pat00256

    [화학식 3-B]
    Figure pat00257

    [화학식 3-C]
    Figure pat00258

    [화학식 3-D]
    Figure pat00259

    [화학식 3-E]
    Figure pat00260

    [화학식 3-F]
    Figure pat00261

    [화학식 3-G]
    Figure pat00262

    상기 화학식 3, 3-A, 3-B, 3-C, 3-D, 3-E, 3-F, 및 3-G에서,
    n은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 보호기이다.
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