TW202132279A - 新穎雜環化合物、其製備方法和包含該雜環化合物之醫藥組成物 - Google Patents

新穎雜環化合物、其製備方法和包含該雜環化合物之醫藥組成物 Download PDF

Info

Publication number
TW202132279A
TW202132279A TW110116961A TW110116961A TW202132279A TW 202132279 A TW202132279 A TW 202132279A TW 110116961 A TW110116961 A TW 110116961A TW 110116961 A TW110116961 A TW 110116961A TW 202132279 A TW202132279 A TW 202132279A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
benzo
propyl
imidazol
piperidin
chloro
Prior art date
Application number
TW110116961A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI782525B (zh
Inventor
李峰鏞
趙玟在
李炯根
鄭名淇
吳玧珠
Original Assignee
南韓商大熊製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 南韓商大熊製藥股份有限公司 filed Critical 南韓商大熊製藥股份有限公司
Publication of TW202132279A publication Critical patent/TW202132279A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI782525B publication Critical patent/TWI782525B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本發明係關於一種由以下化學式1表示的可用於預防或治療由PRS（脯胺醯基-tRNA合成酶）活性之異常引起的疾病的雜環化合物或其醫藥學上可接受之鹽、製備該雜環化合物之方法及包含該雜環化合物之醫藥組成物。
Figure 110116961-A0101-11-0001-1
在化學式1中，n、L、X1 、X2 及A係如說明書中所定義。

Description

新穎雜環化合物、其製備方法和包含該雜環化合物之醫藥組成物
本發明係關於可用於預防或治療由脯胺醯基-tRNA合成酶（prolyl-tRNA synthetase；PRS）活性之異常引起的疾病的具有新穎結構之雜環化合物、製備該雜環化合物之方法及包含該雜環化合物之醫藥組成物。
脯胺醯基-tRNA合成酶（prolyl-tRNA synthetase；PRS）為胺基醯基-tRNA合成酶（aminoacyl-tRNA synthetase；ARS）族中之一者，並用以活化胺基酸以供蛋白質合成。亦即，ARS執行轉譯功能以形成胺基醯基腺苷酸（AA-AMP），並接著將活化之胺基酸轉移至對應tRNA之3端。由於ARS在蛋白質合成中起重要重要，故ARS抑制劑遏制所有細胞之生長。因此，ARS已被視為用於治療疾病之治療劑的有前景的靶劑，其應遏制抗生素或細胞過度表現（Nature, 2013, 494:121-125）。
PRS以EPR（麩胺醯基-脯胺醯基-tRNA合成酶）之形式存在於多合成酶錯合物（multi-synthetase complex；MSC）中或充當多合成酶錯合物。詳言之，在各種MSC當中，EPR充當遏止血管內皮生長因子A（VEGF A）之產生的轉譯靜止子，該血管內皮生長因子A係血管生成中之關鍵因素。另外，據報導，EPR與各種實體腫瘤密切相關（Nat. Rev. Cancer, 2011, 11, 708-718）。
只有被稱為PRS抑制劑之物質為鹵夫酮 鹵夫酮為衍生自天然產物之常山鹼之衍生物，並具有抗瘧效應及各種抗炎效應。其亦可用作動物飼料添加劑。另外，已報導鹵夫酮經由PRS抑制增加GCN2激酶之磷酸化，其誘發ATF4及CHOP表現，並因此促進細胞死亡（Nat. Chem. Biol. 2012, 8, 311-317）。目前，在臨床上將鹵夫酮作為抗癌劑、抗炎劑（J Immunol, 2014, 192(5), 2167-76）、用於治療自體免疫疾病之治療劑（Arthritis Rheumatol, 2014,66 (5), 1195-207）、用於治療纖維化疾病之治療劑（World J Gastroenterol, 2014,20 (40), 14778-14786）及其類似者（Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 1993-2004）來進行研究。
然而，已報導鹵夫酮作用於各種標靶並具有極嚴重毒性，並且另外存在基因毒性的風險（The EFSA Journal, 2003, 8: 1-45）。因此，在如同鹵夫酮的能夠抑制PRS的物質當中發現對人體更安全之PRS抑制劑在研發可單獨或與現有靶向抗癌劑組合之用作抗纖維化劑、抗炎劑、自體免疫治療劑的下一代抗癌劑方面具有顯著性。
就此而言，本發明人已進行研發毒性降低同時具有PRS酶抑制效應之新穎化合物的大量研究，且發現隨後將描述之具有新穎結構的化合物選擇性地抑制PRS，由此完成本發明。本身屬於本發明之化合物主要具有PRS酶抑制活性，但不排除作為有效試劑在吸收至身體中之後藉由特殊身體環境或藉由代謝過程之產物呈現藥理學作用的可能性。
[ 技術問題 ]
本發明之目的為提供可用於預防或治療癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病或纖維化之具有新穎結構之雜環化合物、製備該雜環化合物之方法及包含該雜環化合物之醫藥組成物。[ 技術解決方案 ]
為達成以上目的，本發明提供由以下化學式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： [化學式1]
Figure 02_image001
在化學式1中， n為1或2， L為-CH2 CH2 -、-CH=C(R')-或-C≡C-， 其中R'為氫、C1-4 烷基或鹵素， X1 為CR1 R2 、NR1 或-CO-， X2 為CR3 R4 或NR3 ， 其中R1 至R4 各獨立地為氫、C1-4 烷基、C1-4 羥烷基、羥基、胺基、羧基、-COO(C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CON(C1-4 烷基)2 或未經取代或經C1-4 鹵烷基取代之吡唑基；或R1 及R3 彼此一起經由雙鍵連接X1 及X2 ，及 A為苯、吡啶、嘧啶或嘧啶二酮環， 其中A未經取代或經一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自由以下組成之群組：環形取代基，其選自由呋喃基、咪唑基、異
Figure 110116961-A0304-12-01
唑基、苯基、吡唑基、吡啶酮基、吡啶基、吡咯基、噻唑基及噻吩基組成之群組；C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵代烷氧基、鹵素；二(C1-4 烷基)胺基、硝基；-COO(C1-4 烷基)；二氫哌喃基；
Figure 110116961-A0304-12-02
啉基；哌啶基；及吡咯啶基；以及 其中該環形取代基未經取代或經一或兩個取代基取代，該一或兩個取代基各自獨立地選自由以下組成之群組：C1-5 烷基、C1-4 鹵烷基、C3-6 環烷基、單價C2-5 碳酸烷二酯、-COO(C1-4 烷基)、鹵素、氰基、噻唑基及(1,3-二氧戊環-2-基)甲基。
較佳地，當環形取代基為呋喃基時，其未經取代或經-COO(C1-4 烷基)取代。當環形取代基為咪唑基時，其未經取代或經C1-5 烷基取代。當環形取代基為異
Figure 110116961-A0304-12-01
唑基時，其未經取代或經兩個C1-5 烷基取代。當環形取代基為苯基時，其未經取代或經鹵素或C1-4 鹵烷基取代。當環形取代基為吡唑基時，其未經取代或經C1-5 烷基、C1-4 鹵烷基、單價C2-5 碳酸烷二酯、噻唑基及(1,3-二氧戊環-2-基)甲基取代。當環形取代基為吡啶酮基時，其未經取代或經C1-5 烷基取代。當環形取代基為吡啶基時，其未經取代或經鹵素取代。當環形取代基為吡咯基時，其未經取代或經C1-5 烷基及-COO(C1-4 烷基)取代。當環形取代基為噻唑基時，其未經取代或經C1-5 烷基、C3-6 環烷基、氰基或單價C2-5 碳酸烷二酯取代。當環形取代基為噻吩基時，其未經取代或經一或兩個取代基取代，該一或兩個取代基各自獨立地選自由C1-5 烷基及-COO(C1-4 烷基)組成之群組。
較佳地，A未經取代或經一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自由以下組成之群組：C1-4 烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷基；鹵素；未經取代或經鹵素或C1-4 鹵烷基取代之苯基；未經取代或經C1-5 烷基、噻唑基或C1-4 鹵烷基取代之吡唑基；未經取代或經C1-5 烷基或-COO(C1-4 烷基)取代之噻吩基（thiopheny）；未經取代或經C1-5 烷基及/或-COO(C1-4 烷基)取代之吡咯基；二(C1-4 烷基)胺基；
Figure 110116961-A0304-12-02
啉基；哌啶基：呋喃基；及吡咯啶基。
較佳地，L為-CH2 CH2 -、-CH=CH-、-CH=CF-、-CH=C(CH3 )-或-C≡C-。
較佳地，根據X1 及X2 ，由化學式1表示之化合物係由以下化學式1-1至1-5表示： [化學式1-1]
Figure 02_image006
[化學式1-2]
Figure 02_image008
[化學式1-3]
Figure 02_image010
[化學式1-4]
Figure 02_image012
[化學式1-5]
Figure 02_image014
在化學式1-1至1-5中， n、L、R1 至R4 及A係如先前所定義。
較佳地，R1 至R4 各自獨立地為氫、甲基、羥甲基、羥基、胺基、羧基、-COOCH3 、-CONH2 、-CONHCH3 或-CON(CH3 )2 ；或R1 及R3 彼此一起經由雙鍵連接X1 及X2 。
較佳地，A為苯、吡啶、嘧啶或嘧啶二酮環，其中A未經取代或經一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丁基、甲氧基、三氟甲基、氟基、氯基、溴基、苯基、經氟基取代之苯基、經氯基取代之苯基、經三氟甲基取代之苯基、噻吩基、經甲基取代之噻吩基、經-COOCH3 取代之噻吩基、經二氟甲基取代之吡唑基、經甲基取代之吡唑基、經噻唑基取代之吡唑基、經甲基及-COOCH2 CH3 取代之吡咯基、呋喃基、二甲基胺基、二乙基胺基、甲基乙胺基、
Figure 110116961-A0304-12-02
啉基、哌啶基及吡咯啶基。
較佳地，A為苯，其中A未經取代或經一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自由以下組成之群組：C1-4 烷基；C1-4 烷氧基；鹵素；及未經取代或經鹵素或C1-4 鹵烷基取代之苯基。
較佳地，A為吡啶，其中A未經取代或經一或兩個取代基取代，該一或兩個取代基各自獨立地選自由以下組成之群組：C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；鹵素；及經鹵素取代之苯基。
較佳地，A為嘧啶，其中A經選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素；二(C1-4 烷基)胺基；
Figure 110116961-A0304-12-02
啉基；哌啶基；及吡咯啶基。
較佳地，A為嘧啶二酮，其中A未經取代或經一或兩個C1-4 烷基取代。
由化學式1表示之化合物之典型實例如下： 1)       (2R,3S)-2-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 2)       (2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 3)       (2R,3S)-2-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 4)       (2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 5)       (2R,3S)-2-(3-(7-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 6)       (2R,3S)-2-(3-(4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 7)       (2R,3S)-2-(3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 8)       (2R,3S)-2-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 9)       (2R,3S)-2-(3-(7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 10)     (2R,3S)-2-(3-(4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 11)     (2R,3S)-2-(3-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 12)     (2R,3S)-2-(3-(7-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 13)     (2R,3S)-2-(3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 14)     (2R,3S)-2-(3-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 15)     (2R,3S)-2-(3-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 16)     (2R,3S)-2-(3-(7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 17)     (2R,3S)-2-(3-(7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 18)     (2R,3S)-2-(3-(4-(吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 19)     (2R,3S)-2-(3-(4-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 20)     (2R,3S)-2-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 21)     (2R,3S)-2-(3-(4-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 22)     (2R,3S)-2-(3-(5-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 23)     (2R,3S)-2-(3-(6-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 24)     (2R,3S)-2-(3-(6-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 25)     (2R,3S)-2-(3-(6-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 26)     (2R,3S)-2-(3-(7-(2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 27)     (2R,3S)-2-(3-(7-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 28)     (2R,3S)-2-(3-(7-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 29)     (2R,3S)-2-(3-(5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 30)     (2R,3S)-2-(3-(6-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 31)     (2R,3S)-2-(3-(7-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 32)     (2R,3S)-2-(3-(6-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 33)     (2R,3S)-2-(3-(6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 34)     (2R,3S)-2-(3-(5-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 35)     (2R,3S)-2-(3-(5-溴-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 36)     (2R,3S)-2-(3-(6-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 37)     (2R,3S)-2-(3-(6-氯-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 38)     (2R,3S)-2-(3-(6-氟-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 39)     (2R,3S)-2-(3-(5-氟-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 40)     (2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 41)     (2S,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 42)     (2S,3R)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 43)     (2R,3R)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 44)     (2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 45)     (2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 46)     (2R,3S)-2-(3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 47)     (2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 48)     (2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 49)     (2R,3S)-2-(3-(4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 50)     (2R,3S)-2-(3-(6,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 51)     (2R,3S)-2-(3-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 52)     (2R,3S)-2-(3-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 53)     (2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 54)     (2R,3S)-2-(3-(5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 55)     (2R,3S)-2-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 56)     (2R,3S)-2-(3-(6,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 57)     (2R,3S)-2-(3-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 58)     (2R,3S)-2-(3-(5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 59)     (2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 60)     (2R,3S)-2-(3-(7-氯-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 61)     (2R,3S)-2-(3-(6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 62)     (2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 63)     (2R,3S)-2-(3-(6-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 64)     (2R,3S)-2-(3-(5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 65)     (2R,3S)-2-(3-(6-氟-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 66)     (2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 67)     (2R,3S)-2-(3-(7-氯-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 68)     7-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯， 69)     (2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 70)     (2R,3S)-2-(3-(5-溴-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 71)     (2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 72)     (2R,3S)-2-(3-(6-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 73)     (2R,3S)-2-(3-(5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 74)     (2R,3S)-2-(3-(7-氯-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 75)     (2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 76)     (2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 77)     (2R,3S)-2-(3-(4-氯-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 78)     (2R,3S)-2-(3-(7-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 79)     (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 80)     (2R,3S)-2-(3-(5,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 81)     (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 82)     (2R,3S)-2-(3-(7-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 83)     (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 84)     (2R,3S)-2-(3-(7-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 85)     (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 86)     (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 87)     (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(5-氟吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 88)     5-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮， 89)     (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 90)     (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(異
Figure 110116961-A0304-12-01
唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 91)     (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 92)     (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2-甲基噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 93)     (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(3,5-二甲基異
Figure 110116961-A0304-12-01
唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 94)     (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 95)     (2R,3S)-2-(3-(7-(1-((1,3-二氧戊環-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 96)     (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 97)     (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 98)     (2R,3S)-2-(3-(7-(吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 99)     (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 100)   (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2-環丙基噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 101)   (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 102)   (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 103)   (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 104)   (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 105)   4-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)噻唑-2-甲腈， 106)   (2R,3S)-2-(3-(7-(1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 107)   (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-異戊基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 108)   (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 109)   (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(4-甲基噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 110)   3-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)呋喃-2-羧酸乙酯， 111)   4-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)噻吩-2-羧酸甲酯， 112)   (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 113)   (2R,3S)-2-(3-(7-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 114)   (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 115)   (2R,3S)-2-(3-(5-氯-7-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 116)   4-(5-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯； 117)   (2R,3S)-2-(3-(5-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 118)   (2R,3S)-2-(3-(5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇， 119)   (2R,3S)-2-(3-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 120)   (2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 121)   (2R,3S)-2-(3-(5-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 122)   (2R,3S)-2-(3-(6-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇。 123)   (2R,3S)-2-(3-(6-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇， 124)   (2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 125)   (2R,3S)-2-(3-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇， 126)   (2R,3S)-2-(3-(7-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 127)   (2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 128)   (2R,3S)-2-(3-(7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 129)   (2R,3S)-2-(3-(5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇， 130)   (2R,3S)-2-(3-(6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇， 131)   (2R,3S)-2-(3-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇， 132)   (2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇， 133)   (2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇， 134)   (2R,3S)-2-(3-(7-氯-6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙基)哌啶-3-醇， 135)   (2R,3S)-2-(3-(2-氯-7H-嘌呤-7-基)丙基)哌啶-3-醇， 136)   (2R,3S)-2-(3-(2-氯-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇， 137)   (2R,3S)-2-(3-(6-(二甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇， 138)   (2R,3S)-2-(3-(6-(二乙胺基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇， 139)   (2R,3S)-2-(3-(6-(乙基(甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇， 140)   (2R,3S)-2-(3-(6-
Figure 110116961-A0304-12-02
啉基-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇， 141)   (2R,3S)-2-(3-(6-(哌啶-1-基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇， 142)   (2R,3S)-2-(3-(6-(吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-3-醇， 143)   1-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-醇， 144)   5,6-二氯-1-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-醇， 145)   (2R,3S)-2-(3-(2-(羥甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 146)   (2R,3S)-2-(3-(2-(羥甲基)-4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 147)   (2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-2-(羥甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 148)   (2R,3S)-2-(3-(2-胺基-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 149)   7-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯， 150)   5-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯， 151)   6-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯， 152)   4-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯， 153)   6-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯， 154)   7-氯-1-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯， 155)   (2R,3S)-2-(3-(5-氯-3-環丙基-1H-吲唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 156)   (2R,3S)-2-(3-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 157)   (2R,3S)-2-(3-(5-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 158)   (2R,3S)-2-(3-(6-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇， 159)   1-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮, 160)   5-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮， 161)   6-溴-1-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮， 162)   7-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮， 163)   7-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮， 164)   9-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,9H)-二酮， 165)   7-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙基)-3-異丁基-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮， 166)   (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 167)   (2R,3S)-2-((E)-3-(5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 168)   (2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 169)   (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 170)   (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 171)   (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 172)   (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 173)   (2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 174)   (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇， 175)   (2R,3S)-2-((E)-3-(4-氯-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇， 176)   (2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇， 177)   (2R,3S)-2-((E)-3-(6-溴-7-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇， 178)   (2R,3S)-2-((E)-3-(4-氯-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇， 179)   (2R,3S)-2-((E)-3-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇， 180)   (2R,3S)-2-((E)-3-(6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇， 181)   (2R,3S)-2-((E)-3-(7-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇， 182)   (2R,3S)-2-((E)-3-(5,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇， 183)   (2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇， 184)   (2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 185)   (2R,3S)-2-((E)-3-(7-氯-6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 186)   (2R,3S)-2-((E)-3-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 187)   (2R,3S)-2-((E)-3-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 188)   (2R,3S)-2-((E)-3-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 189)   (2R,3S)-2-((E)-3-(6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 190)   (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 191)   (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 192)   (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 193)   (2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-6,7-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 194)   (2R,3S)-2-((E)-3-(吲哚啉-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 195)   (2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯吲哚啉-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 196)   (2R,3S)-2-((E)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 197)   (2R,3S)-2-((E)-3-(6-氯-1H-吲哚-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 198)   (2R,3S)-2-((E)-3-(6-氯-1H-吲唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 199)   (2R,3S)-2-((E)-3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 200)   (2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 201)   (2R,3S)-2-((E)-3-(3,5-二甲基-1H-吲唑-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 202)   7-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯， 203)   7-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸， 204)   5-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸， 205)   4-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸， 206)   6-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸， 207)   7-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸， 208)   6-氟-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸， 209)   1-((E)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸， 210)   4-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯， 211)   6-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯， 212)   7-氯-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯， 213)   5-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯， 214)   6-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)烯丙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯， 215)   5-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)烯丙基)-N-甲基-1H-吲哚-3-羧醯胺， 216)   5-溴-1-((E)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)烯丙基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-3-羧醯胺， 217)   (2R,3S)-2-((Z)-3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 218)   (2R,3S)-2-((Z)-3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 219)   (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 220)   (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-二氯-2-(羥甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 221)   (2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 222)   (2R,3S)-2-((E)-3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 223)   (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 224)   (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-2-(羥甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙-1-烯基)哌啶-3-醇， 225)   (2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔基)哌啶-3-醇， 226)   (2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔基)哌啶-3-醇， 227)   (2R,3S)-2-(3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔基)哌啶-3-醇， 228)   (2R,3S)-2-(3-(5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔基)哌啶-3-醇， 229)   (2R,3S)-2-(3-(5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔基)哌啶-3-醇，及 230)   (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯基)吡咯啶-3-醇。
另外，本發明之化合物可以醫藥學上可接受之鹽的形式存在。作為鹽，藉由醫藥學上可接受之自由酸形成之酸加成鹽係有用的。作為自由酸，可使用無機酸及有機酸。無機酸之實例可包括鹽酸、溴酸、硫酸、磷酸及其類似者。有機酸之實例可包括檸檬酸、乙酸、乳酸、順丁烯二酸、葡萄糖酸、甲磺酸、丁二酸、4-甲苯磺酸、麩胺酸、天冬胺酸或其類似者。
由化學式1表示之化合物之醫藥學上不可接受的鹽或溶劑合物可在由化學式1表示之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之製備中用作中間物。
根據本發明之由化學式1表示之化合物包括其醫藥學上可接受之鹽以及可自其製備的溶劑合物及水合物兩者。由化學式1表示之化合物之鹽或溶劑合物可使用本發明所屬之技術領域中之習知方法自由化學式1表示之化合物製備。
此外，根據本發明之由化學式1表示之化合物可以結晶形態或非結晶形態製備。在由化學式1表示之化合物以結晶形態產生時，其可視情況水合或溶合。本發明可不僅包括由化學式1表示之化合物之化學計算量水合物，而且包括含有不同量之水的化合物。根據本發明之由化學式1表示之化合物的溶劑合物包括化學計算量溶劑合物及非化學計算量溶劑合物兩者。
本發明亦提供一種用於製備由化學式1表示之化合物的方法，如以下反應流程1中所展示： [反應流程1]
Figure 02_image016
（在反應流程1中，n、L、X1 、X2 及A如先前所定義，X為鹵素（較佳地，溴基），且R'及R''意謂各自獨立地為保護基。該保護基可為第三丁基二甲基矽烷基或第三丁氧基羰基。）
步驟1為藉由在鹼的存在下，使由化學式1-A表示之化合物與由化學式1-B表示之化合物反應而製備由化學式1-C表示之化合物的步驟。習知無機鹼及有機鹼可用作鹼。有機鹼之非限制性實例可包括二異丙基乙胺或三乙胺。無機鹼之非限制性實例可包括碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫或碳酸鈣。此外，該反應可在諸如甲醇、乙醇、丁醇、四氫呋喃、丙酮、甲苯、二甲基甲醯胺、二甲基甲亞碸、氯仿、二
Figure 110116961-A0304-12-01
Figure 110116961-A0304-12-03
、乙腈二乙醚或二氯甲烷之極性溶劑中在20℃至150℃下進行10分鐘至24小時。
步驟2為藉由在酸的存在下使由化學式1-C表示之化合物反應而製備由化學式1表示之化合物的步驟。酸之非限制性實例可包括鹽酸、溴酸、氫氟酸、三氟乙酸或其類似者。較佳地，該反應溶劑可或可不使用極性有機溶劑。較佳地，在使用極性有機溶劑時，可使用二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲基甲醯胺、二
Figure 110116961-A0304-12-01
Figure 110116961-A0304-12-03
、四氫呋喃或其類似者，且該反應可在20℃至100℃下進行10分鐘至6小時。
作為另一實例，由化學式1-1表示之化合物可如以下反應方流程2中所展示製備： [反應流程2]
Figure 02_image018
（在反應流程2中，n、L、R2 及A如先前所定義，且R'及R''意謂各自獨立地為保護基。該保護基可為第三丁基二甲基矽烷基或第三丁氧基羰基。）
步驟1'為藉由在鹼的存在下，使由化學式2-A表示之化合物與由化學式2-B表示之化合物反應而製備由化學式2表示之化合物的步驟。習知無機鹼及有機鹼可用作鹼。有機鹼之非限制性實例可包括二異丙基乙胺或三乙胺。無機鹼之非限制性實例可包括碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫或碳酸鈣。此外，該反應可在諸如甲醇、乙醇、丁醇、四氫呋喃、丙酮、甲苯、二甲基甲醯胺、二甲基甲亞碸、氯仿、二
Figure 110116961-A0304-12-01
Figure 110116961-A0304-12-03
、乙腈二乙醚或二氯甲烷之極性溶劑中在20℃至150℃下進行10分鐘至24小時。
步驟2'為藉由使由化學式2-C表示之化合物之胺基與硝基反應形成環而製備由化學式2-D由表示之化合物的步驟。以上步驟實質上以兩個階段進行。首先，在雷氏鎳的存在下使由化學式2-C表示之化合物與氫反應，並接著與原甲酸三甲酯反應。前一反應在諸如甲醇、乙醇、丁醇、四氫呋喃、丙酮、甲苯、二甲基甲醯胺、二甲基甲亞碸、氯仿、二
Figure 110116961-A0304-12-01
Figure 110116961-A0304-12-03
、乙腈二乙醚或二氯甲烷之極性溶劑中在20℃至150℃下進行10分鐘至24小時。後一反應較佳地在對甲苯磺酸之存在下進行，且該反應可在諸如甲醇、乙醇、丁醇、四氫呋喃、丙酮、甲苯、二甲基甲醯胺、二甲基甲亞碸、氯仿、二
Figure 110116961-A0304-12-01
Figure 110116961-A0304-12-03
、乙腈二乙醚或二氯甲烷之極性溶劑中在20℃至150℃下進行10分鐘至24小時。
步驟3'為藉由在酸的存在下使由化學式2-D表示之化合物反應而製備由化學式1-1表示之化合物的步驟。步驟3'之特定反應條件可類似地適用於上述反應流程1之步驟2的反應條件。
此外，作為一實例，在反應流程2中所展示之化學式2-A的化合物當中，其中L為伸乙基且R2 為氫之化合物（由以下化學式3表示之化合物）可藉由如以下反應流程3中所展示之方法來製備： [反應流程3]
Figure 02_image020
（在反應流程3中，n如先前所定義，且R'及R''意謂各自獨立地為保護基。該保護基可為第三丁基二甲基矽烷基或第三丁氧基羰基。）
步驟1''為藉由使由化學式3-A表示之化合物與(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷反應而製備由化學式3-B表示之化合物的步驟。較佳地，首先使由化學式3-A表示之化合物與乙二醯氯反應，並接著與三苯基磷烷反應。前一反應較佳地在二氯甲烷、N,N-二甲亞碸及三乙胺之存在下進行。前一反應亦可在-78℃至20℃下進行10分鐘至12小時。此外，在與三苯基磷烷之反應中，二氯甲烷可用作溶劑，且該反應可在20℃至150℃下進行10分鐘至24小時。
步驟2''為藉由氫化由化學式3-B表示之化合物製備由化學式3-C表示之化合物的步驟。較佳地，該反應在氫及氫化催化劑（例如氫氧化鈀）的存在下進行。另外，四氫呋喃可用作溶劑以供反應。此外，該反應可在20℃至150℃下進行10分鐘至24小時。
步驟3''為藉由水解由化學式3-C表示之化合物製備由化學式3-D表示之化合物的步驟。較佳地，該反應可在鹼性條件下進行，且氫氧化鈉可用作鹼。另外，水或甲醇可用作溶劑以供反應。此外，該反應可在20℃至150℃下進行10分鐘至24小時。
步驟4''為藉由使由化學式3-D表示之化合物經受羰基還原反應而製備由化學式3-E表示之化合物的步驟。較佳地，該反應可在氫化鋰鋁之存在下進行。另外，四氫呋喃可用作溶劑以供反應。此外，該反應可在-78℃至20℃下進行10分鐘至12小時。
步驟5''為藉由溴化由化學式3-F表示之化合物製備由化學式3-F表示之化合物的步驟。較佳地，該反應在三苯膦及四溴甲烷之存在下進行。另外，二氯甲烷可用作溶劑以供反應。此外，該反應可在20℃至150℃下進行10分鐘至24小時。
步驟6''為藉由使由化學式3-F表示之化合物經受疊氮化物反應而製備由化學式3-G表示之化合物的步驟。較佳地，該反應在疊氮化鈉之存在下進行。另外，N,N-二甲基甲醯胺可用作溶劑以供反應。此外，該反應可在20℃至150℃下進行10分鐘至24小時。
步驟7''為藉由胺化由化學式3-G表示之化合物製備由化學式3表示之化合物的步驟。較佳地，該反應在三苯膦之存在下進行。另外，四氫呋喃可用作溶劑以供反應。此外，該反應可在20℃至150℃下進行10分鐘至24小時。
此外，本發明提供用於預防或治療由PRS（脯胺醯基-tRNA合成酶）活性之異常引起的疾病的醫藥組成物，其包含由化學式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之由化學式1表示之化合物可抑制PRS酶活性，並因此可用於預防或治療由PRS（脯胺醯基-tRNA合成酶）活性之異常引起的疾病。由PRS（脯胺醯基-tRNA合成酶）活性之異常引起的疾病之實例可包括癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病及纖維化。
如下文將描述之實例中所展示，根據本發明之由化學式1表示之化合物可顯著抑制PRS酶活性並且亦抑制癌細胞之生長。因此，此化合物可有效地用於預防或治療該等疾病。
根據本發明之醫藥組成物可根據標準醫藥實踐以用於經口或非經腸投予之類型調配。此等調配物除了活性成分之外可含有諸如醫藥學上可接受之載劑、佐劑或稀釋劑的添加劑。合適之載劑可包括（例如）生理鹽水、聚乙二醇、乙醇、植物油及十四烷酸異丙酯，且稀釋劑可包括（例如）乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸，但不限於此。此外，本發明之化合物可溶解於油、丙二醇或常用於製備可注射溶液之其他溶劑中。另外，本發明之化合物可調配為軟膏或乳膏以供局部施用。
根據本發明之由化學式1表示之化合物之較佳劑量可取決於患者之健康狀況及體重、疾病之嚴重程度、藥物之類型，及投予之途徑及持續時間而變化，但其可由熟習此項技術者適當選擇。然而，為了達成所需效果，根據本發明之由化學式1表示之化合物可每天以0.0001至100 mg/kg（體重）及較佳地0.001至100 mg/kg（體重）的劑量投予。可經由經口或非經腸途徑一日一次或每日分次給藥來執行該投予。
取決於投予方法，根據本發明之醫藥組成物可含有由化學式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其量為0.001至99重量%，較佳為0.01至60重量%。
根據本發明之醫藥組成物可經由各種途徑投予給哺乳動物，諸如鼠、小鼠、家畜、人類或其類似者。該投予可經由所有可能的方法（例如，經口、經直腸、靜脈內、肌內、皮下、子宮內膜內、腦室內注射）來進行。[ 有利功效 ]
根據本發明之由化學式1表示之化合物可抑制PRS酶活性，並因此可有效地用於預防或治療由PRS（脯胺醯基-tRNA合成酶）活性之異常引起的疾病，例如癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病及纖維化。
下文將藉助於實施例更詳細地描述本發明。然而，提供此等實施例僅為說明本發明且不應解釋為將本發明之範圍限制於此等實施例。實施例 1 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image022
步驟1-1：製備(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
漿二氯甲烷（47mL，0.12 M）及乙二醯氯（1.0mL，11.6 mmol）添加至充氮燒瓶中，並將反應溶液冷卻至-78℃。接著在相同溫度下添加N,N-二甲亞碸（1.7 mL，23.2 mmol）並攪拌30分鐘。接著，將(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(羥甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（2.0 g，5.8 mmol）溶解於少量二氯甲烷中且緩慢添加。在於相同溫度下攪拌1小時後，添加三乙胺（3.3 mL，23.2 mmol）並使反應溶液之溫度自-78℃升高至室溫。當反應完成時，移除溶劑，且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鎂脫水，過濾並減壓濃縮，且接著溶解於二氯甲烷（47mL，0.12 M）中。在室溫下，向其中添加(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷（4.0 g，11.6 mmol）並攪拌2小時。當反應完成時，移除溶劑，且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鎂脫水，過濾並減壓濃縮，且接著藉由管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=4：1）純化，得到標題化合物（2.1 g ，89%產量，經兩個步驟）。 步驟1-2：製備(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將從步驟1-1獲得的(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（3.2 g，7.7 mmol）溶解於四氫呋喃（50 mL，0.15 M）中，並接著向其中添加氫氧化鈀（104 mg，0.77 mmol）。在連接氫氣球之後，在室溫下攪拌混合物5小時。當反應完成時，反應溶液經由矽藻土過濾並經減壓濃縮。在無純化程序之情況下進行後續反應。 步驟1-3：製備3-((2R,3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-(第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-2-基)丙烯酸
將從步驟1-2獲得的(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（3.0 g，7.2 mmol）溶解於甲醇（20 mL，0.36 M）中，且接著向其中添加2N氫氧化鈉水溶液（10 mL），並在室溫下攪拌3小時。當反應完成時，將反應溶液用1N鹽酸水溶液中和，酸化並接著用乙酸乙酯稀釋，並且用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鎂脫水，過濾且減壓濃縮。在無純化程序之情況下進行後續反應。 步驟1-4：製備(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-羥丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將自步驟1-1獲得的3-((2R,3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-(第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-2-基)丙烯酸（1.6 g，4.0 mmol）溶解於四氫呋喃（50 mL，0.08 M）中，並將反應溶液冷卻至0℃。接著，向其中緩慢添加氫化鋰鋁溶液（1.6 mL，4.0 mmol），在相同溫度下反應30分鐘，且接著在室溫下攪拌2小時。添加少量水以完成該反應，用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鎂脫水，過濾並減壓濃縮，且接著藉由管柱層析法（二氯甲烷：甲醇=10：1）純化，得到標題化合物（1.3 g，產量：85%）。 步驟1-5：製備(2R,3S)-2-(3-溴丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將自步驟1-4獲得的(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-羥丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（5.1 g，13.8 mmol）添加至二氯甲烷（100 mL，0.14 M）中。將反應溶液冷卻至0℃，且接著在相同溫度下循序添加三苯膦（4.3 g，16.5 mmol）及四溴甲烷（5.5 g，16.5 mmol），隨後在室溫下攪拌2小時。當反應完成時，移除溶劑，且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鎂脫水，過濾且接著減壓濃縮，並藉由管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=5：1）純化，得到標題化合物（4.6 g，產量：76%）。 步驟1-6：製備(2R,3S)-2-(3-疊氮基丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將自步驟1-5獲得的(2R,3S)-2-(3-溴丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（7.4 g，17.0 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（25 mL，0.67 M）中。接著，向其中添加疊氮化鈉（3.3 g，17.0 mmol），並在室溫下攪拌混合物4小時。當反應完成時，移除溶劑，且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鈉脫水，過濾且接著減壓濃縮，並藉由管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=7：1）純化，得到標題化合物（5.8 g，產量：85%）。 步驟1-7：製備(2R,3S)-2-(3-胺丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將自步驟1-6獲得的(2R,3S)-2-(3-疊氮基丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（5.5 g，13.8 mmol）溶解於四氫呋喃（24 mL，0.57 M）中，並接著向其中添加三苯膦（4.3 g，16.5 mmol），並且在室溫下攪拌30分鐘。接著，向其中添加水（24 mL，0.57 M），並在室溫下攪拌1小時。當反應完成時，將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鈉脫水，過濾且接著減壓濃縮，並藉由管柱層析法（二氯甲烷：甲醇=10：1 + 三乙胺2%）純化，得到標題化合物（4.0 g，產量：78%）。 步驟1-8：製備(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-((4-氯-2-硝基苯基)胺基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將自步驟1-7獲得的(2R,3S)-2-(3-胺丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.0 g，2.7 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（25 mL，0.67 M）中。接著向其中添加4-氯-2-氟-1-硝基苯（518 mg，3.0 mmol）及N,N-二異丙基乙胺（0.93 mL，5.4 mmol），且加熱混合物並在60℃下攪拌2小時。當反應完成時，將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鈉脫水，過濾並減壓濃縮，且藉由管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=5：1）純化，得到標題化合物（1.2 g，產量：87%）。 步驟1-9：製備(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-l-羧酸第三丁酯
將自步驟1-8獲得的(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-((4-氯-2-硝基苯基)胺基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（2.6 mg，4.9 mmol）溶解於甲醇（25 mL，0.2 M）中，且接著向其中添加適量雷氏鎳。在連接氫氣球後，在室溫下攪拌混合物1小時。當反應完成時，反應溶液經由矽藻土過濾並經減壓濃縮。在無純化程序之情況下進行後續反應。將濃縮化合物溶解於甲苯（30 mL，0.16 M）中，且接著向其中添加原甲酸三甲酯（1.6 mL，14.6 mmol）及對甲苯磺酸（168mg，0.98 mmol），隨後加熱並在50℃下攪拌6小時。當反應完成時，移除溶劑，且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鎂脫水，過濾並減壓濃縮，且藉由管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1：1）純化，得到標題化合物（1.8 g,產量：74%）。 步驟1-10：製備(2R,3S)-2-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽
將自步驟1-9獲得的(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-l-羧酸第三丁酯（1.8 g，3.6 mmol）溶解於少量四氫呋喃中。接著向其中添加4N氯化氫二
Figure 110116961-A0304-12-01
Figure 110116961-A0304-12-03
溶液（30 mL，0.12 M），並在室溫下攪拌混合物12小時。在反應完成時，將反應溶液減壓濃縮以移除溶劑，藉由添加少量甲醇溶解，且接著用二乙醚結晶，得到標題化合物（1.1 g，產量：81%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9.56 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 1H)實施例 2 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(4- 溴 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image024
除使用1-溴-3-氟-2-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（15 mg，產量：93%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): 9.63(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.59(t, 1H), 4.61(t, 2H), 3.56(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.27(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.98(m, 1H), 1.78(m, 2H), 1.53(m, 1H)實施例 3 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 溴 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image026
除使用4-溴-1-氟-2-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（13 mg，產量：91%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.53(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 4.63(t, 2H), 3.74(t, 1H), 3.67(m, 1H), 3.58(m, 2H), 2.97(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.14(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.78(m, 2H), 1.55(m, 1H)實施例 4 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 溴 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image028
除使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（10 mg，產量：90%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): 9.51(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.81(m, 2H), 4.59(t, 2H), 3.58(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.12(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.59(m, 1H)實施例 5 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7- 溴 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image030
除使用1-溴-2-氟-3-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（14 mg，產量：93%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): 9.59(s, 1H), 7.89(dd, 2H), 7.56(t, 1H), 3.59(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.13(m, 2H), 2.04(m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.56(m, 1H)實施例 6 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image032
除使用1,3-二氟-2-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（13 mg，產量：92%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.52(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.65(m, 1H), 7.44(m, 1H), 4.61(t, 2H), 3.66(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.27(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.08(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.54(m, 1H)實施例 7 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image034
除使用1,4-二氟-2-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（11 mg，產量：90%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.56(s, 1H), 8.07(m, 1H), 7.65(d, 1H), 7.50(t, 1H), 4.63(m, 2H), 3.58(m, 1H), 3.00(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.12(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.74(m, 2H), 1.54(m, 1H)實施例 8 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image036
除使用2,4-二氟-1-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（12 mg，產量：91%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.56(s, 1H), 7.89(m, 2H), 7.48(t, 1H), 4.59(m, 2H), 3.57(m, 1H), 3.03(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.11(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.76(m, 2H), 1.54(m, 1H)實施例 9 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image038
除使用1,2-二氟-3-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（10 mg，產量：90%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.57(s, 1H), 7.68(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.46(m, 1H), 4.69(t, 2H), 3.58(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.15(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.54(m, 1H)實施例 10 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(4- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image040
除使用1-氯-3-氟-2-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（11 mg，產量：91%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.55(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.63(m, 1H), 4.61(t, 2H), 3.60(m, 1H), 3.34(m, 1H), 3.00(m, 2H), 2.28(m, 2H), 2.14(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.54(m, 1H)實施例 11 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image042
除使用4-氯-1-氟-2-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（8 mg，產量：87%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.55(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.93(s, 1H), 7.69(d, 1H), 4.61(m, 2H), 3.58(m, 1H), 3.01(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.09(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.74(m, 2H), 1.52(m, 1H)實施例 12 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image044
除使用1-氯-2-氟-3-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（10 mg，產量：90%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.59(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.61(d, 1H), 3.59(m, 1H), 3.00(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.16(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.83(m, 2H), 1.55(m, 1H)實施例 13 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image046
除使用2-氟-4-甲基-1-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（14 mg，產量：85%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.42(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.52(d, 1H), 4.59(m, 2H), 3.57(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.24(m, 2H), 2.11(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.74(m, 2H), 1.54(m, 1H)實施例 14 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image048
除使用1-氟-4-甲基-2-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（12 mg，產量：82%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.41(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.52(m, 1H), 4.56(m, 2H), 3.36(m, 2H), 2.95(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.24(m, 2H), 2.07(m 3H), 1.95(m, 2H), 1.72(m, 1H)實施例 15 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image050
除使用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（17 mg，產量：92%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.62(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.95(d, 1H), 4.67(m, 2H), 3.62(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.22(m, 2H), 2.08(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.71(m, 2H), 1.54(m, 1H)實施例 16 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image052
除使用2-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（15 mg，產量：89%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.32(m, 1H), 8.35(m, 2H), 7.97(m, 1H), 5.02(m, 1H), 4.89(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.59(m, 2H), 3.01(m, 2H), 2.39(m, 4H), 1.78(m, 3H)實施例 17 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7-( 三氟甲氧基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image054
除使用2-氟-1-硝基-3-(三氟甲氧基)苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（14 mg，產量：87%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.68(s, 1H), 7.87-7.64(m, 3H), 4.81(m, 3H), 3.59(m, 1H), 2.99(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.08(m, 3H), 1.77(m, 2H), 1.56(m, 1H)實施例 18 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(4-( 吡咯啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image056
步驟18-1：製備(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
以與實施例1之步驟1-1至1-9中相同的方式獲得標題化合物（1.7 g，產量：73%）。 步驟18-2：製備(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-(4-(吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將步驟18-1中獲得的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸酯（100 mg，0.2 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL，0.09 M）中。向其中添加吡咯啶（14 mg，0.2 mmol）、2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘（25 mg，0.04 mmol）、乙酸鈀(II)（5 mg，0.02 mmol）及碳酸銫（130 mg，0.4 mmol），且接著在微波中在100℃下攪拌30分鐘。當反應完成時，將其用矽藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，且將其經硫酸鎂脫水，過濾並減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：5)純化殘餘物，得到標題化合物（60 mg，產量：45%）。 步驟18-3：製備(2R,3S)-2-(3-(4-(吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽
以與實施例1之步驟1-9中相同的方式獲得標題化合物（10 mg，產量：90%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.32(s, 1H), 7.45(t, 1H), 7.17(d, 1H), 6.76(d, 1H), 4.52(t, 2H), 3.64(m, 3H), 3.57(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.18(m, 4H), 2.11(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.72(m, 2H), 1.55(m, 1H)實施例 19 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(4-( 哌啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image058
除使用哌啶代替實施例18之步驟18-2中的吡咯啶以外，以與實施例18中相同的方式獲得標題化合物（15 mg，產量：96%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.05(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.53(t, 1H), 7.35(d, 1H), 4.52(t, 2H), 3.50(m, 5H), 3.34(m, 1H), 3.26(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.09(m, 2H), 2.02(m, 4H), 1.75(m, 4H), 1.53(m, 1H)實施例 20 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(4-(3- 氟苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image060
步驟20-1：(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
以與實施例1之步驟1-1至1-9中相同的方式獲得標題化合物（1.7 g，產量：73%）。 步驟20-2：(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將步驟20-1中獲得的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（100 mg，0.2 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL，0.09 M）中。向其中添加(3-氟苯基)硼酸（22 mg，0.2 mmol）、肆(三苯基膦)鈀(0)（23 mg，0.04 mmol）及2N碳酸鈉（0.3 mL，0.76 mmol），並在微波中在130℃下攪拌45分鐘。當反應完成時，將其用矽藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，且將其經硫酸鎂脫水，過濾並減壓濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：5)純化殘餘物，得到標題化合物（60 mg，產量：45%）。 步驟20-3：製備(2R,3S)-2-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽
以與實施例1之步驟1-9中相同的方式獲得標題化合物（19 mg，產量：91%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.57(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.77(t, 1H), 7.72(d, 1H), 7.62(m, 1H), 7.49(d, 1H), 7.45(m, 1H), 7.29(t, 1H), 4.66(t, 2H), 3.57(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.14(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.55(m, 1H)實施例 21 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(4-(3- 氯苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶-3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image062
除使用(3-氯苯基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中的(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同的方式獲得標題化合物（18mg，產量：89%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.63(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.79(t, 1H), 7.71(m, 2H), 7.58(m, 3H), 4.67(t, 2H), 3.60(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.28(m, 2H) 2.10(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.85(m, 2H), 1.55(m, 1H)實施例 22 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5-(3- 氟苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image064
除使用(2R,3S)-2-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替實施例20之步驟20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯以外，以與實施例20中相同的方式獲得標題化合物（7 mg，產量：26%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.56(s, 1H), 8.11(m, 2H), 7.98(m, 1H), 7.54(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.16(m,1H), 4.67(m, 2H), 3.61(m, 2H), 3.03(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.12(m, 2H), 1.98(m, 1H), 1.78(m, 2H), 1.59(m, 1H)實施例 23 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6-(2- 氟苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image066
除使用(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替實施例20之步驟20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基))哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(2-氟苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同的方式獲得標題化合物（13 mg，產量：34%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 7.98(s, 1H), 7.88(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.25(m, 1H), 4.58(m, 2H), 3.55(m, 1H), 2.94(m, 2H), 2.19(m, 2H), 2.06(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.53(m, 1H)實施例 24 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6-(3- 氟苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image068
除使用(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替實施例20之步驟20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯以外，以與實施例20中相同的方式獲得標題化合物（11 mg，產量：30%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.27(s, 1H), 8.18(m, 1H), 7.91(m, 2H), 7.58(m, 1H), 7.52(m, 2H), 7.17(t, 1H), 4.65(m, 2H), 3.57(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.23(m, 2H), 2.08(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.73(m, 2H), 1.57(m, 1H)實施例 25 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6-(4- 氟苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image070
除使用(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替實施例20之步驟20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基))哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(4-氟苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同的方式獲得標題化合物（8 mg，產量：28%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 7.97(s, 1H), 7.83-7.74(m, 4H), 7.23(m, 2H), 4.55(m, 2H), 3.54(m, 1H), 2.94(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.05(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.69(m, 2H), 1.53(m, 1H)實施例 26 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7-(2- 氟苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image072
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替實施例20之步驟20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基))哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(2-氟苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同的方式獲得標題化合物（11 mg，產量：30%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.50(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.75(t, 1H), 7.62(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.53(d, 1H), 7.43(m, 1H), 7.38(t, 1H), 4.27(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.73(m, 1H), 1.97(m, 2H), 1.77-1.62(m, 3H), 1.47(m, 2H), 1.27(m, 1H)實施例 27 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7-(3- 氟苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image074
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替實施例20之步驟20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯以外，以與實施例20中相同的方式獲得標題化合物（7 mg，產量：28%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.49(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.72(t, 1H), 7.59(m, 1H), 7.50(d, 1H), 7.36(m, 3H), 4.17(m, 2H), 3.37(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.73(m, 1H), 1.96(m, 2H), 1.67(m, 3H), 1.50(m, 2H), 1.32(m, 1H)實施例 28 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7-(4- 氟苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image076
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替實施例20之步驟20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基))哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(4-氟苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同的方式獲得標題化合物（13 mg，產量：32%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.48(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.68(t, 1H), 7.54(m, 2H), 7.50(d, 1H), 7.33(t, 2H), 4.14(m, 2H), 3.42(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.72(m, 1H), 1.97(m, 2H), 1.72(m, 3H), 1.50(m, 2H), 1.31(m, 1H)實施例 29 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image078
除使用(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替實施例20之步驟20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基))哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(1H-吡唑-4-基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同的方式獲得標題化合物（7 mg，產量：19%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.53(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.07(m, 1H), 7.70(m, 2H), 7.58(m, 1H), 4.63(m, 2H), 3.60(m, 1H), 3.00(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.14(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.78(m, 2H), 1.55(m, 1H)實施例 30 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image080
除使用(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替實施例20之步驟20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基))哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(1H-吡唑-4-基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同的方式獲得標題化合物（6 mg，產量：15%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.52(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.68(m, 1H), 7.58(m, 1H), 4.66(m, 2H), 3.60(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.31(m, 2H), 2.14(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.77(m, 2H), 1.54(m, 1H)實施例 31 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image082
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替實施例20之步驟20-2中的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基))哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(1H-吡唑-4-基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同的方式獲得標題化合物（5 mg，產量：12%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.55(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.69(t, 1H), 7.51(d, 1H), 4.35(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.21(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.01(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.55(m, 1H), 1.45(m, 1H)實施例 32 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 氯 -5- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image084
除使用1-氯-2,5-二氟-4-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（25 mg，產量：83%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9.55 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 4.58 (td, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.76 (m, 1H)實施例 33 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 溴 -5- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image086
除使用1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（15 mg，產量：81%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9.55 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.59 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)實施例 34 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image088
除使用1-氯-2,4-二氟-5-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（20 mg，產量：80%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9.55 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)實施例 35 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 溴 -6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image090
除使用1-溴-2,4-二氟-5-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（22 mg，產量：83%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9.58 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)實施例 36 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 溴 -5- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image092
除使用1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（22 mg，產量：83%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9.54 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)實施例 37 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 氯 -5- 甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image094
除使用1-氯-5-氟-2-甲氧基-4-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（18 mg，產量：81%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.56 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.58 (t, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.54 (m, 1H)實施例 38 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 氟 -5- 甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image096
除使用1,5-二氟-2-甲氧基-4-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（18 mg，產量：81%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9.45 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.77 (m, 2H)實施例 39 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氟 -6- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image098
除使用1,4-二氟-2-甲基-5-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（15 mg，產量：79%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9.49 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)實施例 40 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(4,5- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image100
除使用1,2-二氯-4-氟-3-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（26 mg，產量：81%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.67 (s, 1H). 8.02 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.54 (m, 1H)實施例 41 ： 製備 (2S,3S)-2-(3-(4,5- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image102
除使用(2S,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-羥丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替實施例1之步驟1-5中的(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-羥丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯以外，以與實施例1中相同的方式獲得標題化合物（19 mg，產量：85%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.58(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.81(d, 1H), 4.59(m, 2H), 4.02(s, 1H), 3.27(s, 1H), 3.20(m, 1H), 3.00(t, 1H), 2.18-2.05(m, 3H), 1.94(m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.72-1.67(m, 3H)實施例 42 ： 製備 (2S,3R)-2-(3-(4,5- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image104
除使用(2S,3R)-3-(第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-羥丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替實施   例1之步驟1-5中的(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-羥丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之外，以與實施例1中相同的方式獲得標題化合物（33 mg，產量：84%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.64(d, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.82(d, 1H), 4.61(m, 2H), 3.59(m, 1H), 3.27(s, 1H), 3.02-2.93(m, 2H), 2.29-2.18(m, 2H), 2.07(m, 2H), 1.99(m, 1H), 1.58(m, 2H), 1.51(m, 1H)實施例 43 ： 製備 (2R,3R)-2-(3-(4,5- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image106
除使用(2S,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-羥丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替實施例1之步驟1-5中的(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-羥丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯以外，以與實施例1中相同的方式獲得標題化合物（23 mg，產量：85%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.66(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.83(d, 1H), 4.60(t, 2H), 4.01(s, 1H), 3.27(s, 1H), 3.20(t, 1H), 3.00(t, 1H), 2.20-2.05(m, 3H), 1.94(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.73-1.66(m, 3H)實施例 44 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(4- 氯 -5- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image108
除使用2-氯-4-氟-1-甲基-3-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（25 mg，產量：80%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.61 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.60 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.54 (m, 1H)實施例 45 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 溴 -4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image110
步驟45-1：製備(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-(第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將自實施例1之步驟1-5獲得的(2R,3S)-2-(3-溴丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（40 mg，0.09 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL，0.05 M）中。接著，向其中添加碳酸鉀（25 mg，0.18 mmol）及5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑（18 mg，0.09 mmol），並在室溫下攪拌混合物4小時。當反應完成時，移除溶劑，且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鈉脫水，過濾並減壓濃縮，且接著藉由管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1：1）純化，得到標題化合物（4 3mg，產量：85%）。 步驟45-2：製備(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽
將自步驟45-1獲得的(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-(第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（43 mg，0.08 mmol）溶解於少量四氫呋喃中。接著，向其中添加4N氯化氫二
Figure 110116961-A0304-12-01
Figure 110116961-A0304-12-03
溶液（2.0 mL，0.04 M），並在室溫下攪拌混合物12小時。在反應完成時，將反應溶液減壓濃縮以移除溶劑，藉由添加少量甲醇溶解，且接著用二乙醚結晶，獲得標題化合物（27 mg，產量：85%）。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) : δ 9.19 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.37 (m, 1H)實施例 46 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image112
除使用5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（30 mg，產量：80%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.53 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)實施例 47 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 溴 -4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image114
除使用5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（10 mg，產量：40%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.47 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 4.60 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)實施例 48 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 溴 -7- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image116
除使用6-溴-7氟-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（11 mg，產量：43%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.53 (S, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 4.67 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.54 (m, 1H)實施例 49 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(4,5- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image118
除使用4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（9 mg，產量：39%）。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.58 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.36 (m, 1H)實施例 50 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6,7- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image120
除使用6,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（10 mg，產量：41%）。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.94 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.76 (d, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.35 (m, 1H)實施例 51 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(4,5- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image122
除使用4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（30 mg，產量：86%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.48 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.57 (t, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)實施例 52 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image124
除使用5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（32 mg，產量：84%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.58 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)實施例 53 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5,6- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image126
除使用5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（37 mg，產量：85%）。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.35 (m, 1H)實施例 54 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5,6- 二溴 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image128
除使用5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（31 mg，產量：80%）。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (2, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.10(d, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.77 (d, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.35 (m, 1H)實施例 55 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5,6- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image130
除使用5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（36 mg，產量：85%）。.1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.38 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.59 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)實施例 56 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6,7- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image132
除使用6,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（15 mg，產量：30%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.43 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 4.83 (m, 2H), 3.58 (t, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.76 (m, 1H)實施例 57 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(4,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image134
除使用4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（26 mg，產量：92%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.56(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.39(t, 1H), 4.57(m, 2H), 3.62(m, 1H), 2.99(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.28(m, 2H), 2.12(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.80(m, 2H), 1.55(m, 1H)實施例 58 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5,7- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image136
除使用4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（25 mg，產量：90%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.60(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.42(t, 1H), 4.66(m, 2H), 3.58(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.12(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.74(m, 2H), 1.54(m, 1H)實施例 59 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(4- 氯 -5- 甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image138
除使用4-氯-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（23 mg，產量：91%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.55(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.52(d, 1H), 4.59(t, 2H), 4.04(s, 3H), 3.57(m, 1H), 2.99(m, 2H), 2.31(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.55(m, 1H)實施例 60 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7- 氯 -6- 甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image140
除使用4-氯-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（22 mg，產量：90%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.48(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.52(d, 1H), 4.82(m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.62(m, 1H), 2.99(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.14(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.80(m, 2H), 1.55(m, 1H)實施例 61 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 氯 -4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image142
除使用6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（24 mg，產量：91%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.59(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.52(s, 1H), 4.58(m, 2H), 3.59(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.20(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.76(m, 2H), 1.55(m, 1H)實施例 62 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(4- 氯 -5- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image144
除使用4-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（19 mg，產量：89%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.54(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.50(d, 1H), 4.58(t, 2H), 3.56(m, 1H), 3.42(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.08(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.72(m, 2H), 1.52(m, 1H)實施例 63 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 溴 -4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image146
除使用6-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（26 mg，產量：93%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.58(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.66(s, 1H), 4.57(m, 2H), 3.60(m, 1H), 2.99(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.24(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.59(m, 1H)實施例 64 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氟 -4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image148
除使用5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（22 mg，產量：90%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.62(s, 1H), 7.88(dd, 1H), 7.46(t, 1H), 4.61(m, 2H), 3.58(m, 1H), 2.99(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.25(m, 2H), 2.12(m 2H), 2.01(m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.59(m, 1H)實施例 65 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 氟 -7- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image150
除使用5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（20 mg，產量：88%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.50(s, 1H), 7.69(dd, 1H), 7.46(t, 1H), 4.76(m, 2H), 3.61(m, 1H), 3.00(m, 2H), 2.77(s, 3H), 2.25(m, 2H), 2.13(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.57(m, 1H)實施例 66 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(4- 氯 -5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image152
除使用4-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（27 mg，產量：95%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.65(s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.01(d, 1H), 4.64(m, 2H), 3.61(m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.10(m, 2H), 1.98(m, 1H), 1.76(m, 2H), 1.56(m, 1H)實施例 67 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7- 氯 -6-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image154
除使用4-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中的5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（23 mg，產量：91%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.59(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.96(d, 1H), 4.91(m, 2H), 3.61(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.27(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.80(m, 2H), 1.56(m, 1H)實例 68 ： 7- 溴 -1-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 羧酸甲酯二鹽酸鹽
Figure 02_image156
除使用3-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（22 mg，產量：89%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 8.85(s, 1H),8.38(s, 1H), 8.27(s, 1H), 4.75(m, 2H), 3.96(s, 3H), 3.57(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.25-1.98(m, 5H), 1.72(m, 2H), 1.54(m, 1H)實施例 69 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7- 溴 -5- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇 二鹽酸鹽
Figure 02_image158
除使用1-溴-5-氯-2-氟-3-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中的4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（24 mg，產量：90%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.28(s, 1H), 7.87(m, 2H), 4.77(m, 2H), 3.59(m, 1H), 2.93(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.08(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.55(m, 1H)實施例 70 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 溴 -7- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image160
除使用5-溴-1-氯-2-氟-3-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中之4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（23 mg，產量：89%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.35(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.84(s, 1H), 4.78(m, 2H), 3.58(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.21(m, 2H), 2.08(m, 2H), 1.99(m, 1H), 1.74(m, 2H), 1.53(m, 1H)實施例 71 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7- 溴 -5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image162
除使用1-溴-2-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯代替實施例1之步驟1-8中之4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（19 mg，產量：89%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.26(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.02(s, 1H), 3.55(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.94(m, 1H), 1.71(m, 2H), 1.52(m, 1H)實施例 72 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 溴 -4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image164
除使用6-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（23 mg，產量：90%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.44(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.65(d, 1H), 4.55(m, 2H), 3.65(m, 1H), 3.57(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.10(m, 2H), 1.98(m, 1H), 1.74(m, 2H), 1.54(m, 1H)實施例 73 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 溴 -7- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image166
除使用6-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（24 mg，產量：92%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.55(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.69(d, 1H), 4.65(m, 2H), 3.61(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.15(m, 2H), 2.07(m, 2H), 1.98(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.53(m, 1H)實施例 74 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7- 氯 -4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image168
除使用7-氯-4-氟-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（9 mg，產量：45%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.43(s, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.38(t, 1H), 4.82(m, 2H), 3.54(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.16(m, 2H), 1.99(m, 1H), 1.72(m, 2H), 1.55(m, 1H)實施例 75 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 溴 -4- 硝基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image170
除使用5-溴-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（23 mg，產量：90%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 8.81(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.82(d, 1H), 4.51(m, 2H), 3.53(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.04(m, 3H), 1.68(m, 2H), 1.57(m, 1H)實施例 76 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 溴 -7- 硝基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image172
除使用5-溴-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（18 mg，產量：87%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 8.51(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.68(d, 1H), 4.24(t, 1H), 3.52(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.00(m, 5H), 1.73(m, 1H), 1.63(m, 1H), 1.53(m, 1H)實施例 77 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(4- 氯 -5- 硝基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image174
除使用4-氯-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（23 mg，產量：92%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 8.76(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.86(d, 1H), 4.51(m, 2H), 3.66(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.08(m, 2H), 1.99(m 3H), 1.74(m, 3H), 1.56(m, 1H)實施例 78 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7- 氯 -5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image176
除使用1-氯-2-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯代替實施例1之步驟1-8中之4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（19 mg，產量：87%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.32(m, 1H), 8.07(d, 1H), 7.83(d, 1H), 4.78(s, 1H), 3.58(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.93(m, 2H), 2.20-2.05(m, 4H), 2.02(m, 1H), 1.97(m, 2H), 1.52(m, 1H)實施例 79 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image178
除使用5-氯-1,2-二氟-3-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中之4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（22 mg，產量：88%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.39(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.49(m, 1H), 4.59(m, 2H), 3.57(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.29(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.07(m, 1H), 1.72(m, 2H), 1.51(m, 1H)實施例 80 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5,7- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image180
除使用1,5-二氯-2-氟-3-硝基苯代替實施例1之步驟1-8中之4-氯-2-氟-1-硝基苯以外，以與實施例1中相同之方式獲得標題化合物（7 mg，產量：31%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.30(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.69(s, 1H), 4.78(m, 2H), 3.69(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.99(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.16(m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.78(m, 2H), 1.51(m, 1H)實施例 81 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image182
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(1H-吡唑-4-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（8 mg，產量：14%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.37(s, 1H), 7.97(s, 2H), 7.88(s, 1H), 7.49(s, 1H), 4.28(m, 2H), 3.44(m, 1H), 2.91(m, 1H), 2.75(m, 1H), 1.96(m, 2H), 1.74-1.62(m, 3H), 1.50(m, 1H), 1.36(m, 1H)實施例 82 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image184
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替實施例20之步驟20-2中之(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（9 mg，產量：15%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.06(m, 1H), 8.10(s, 1H), 7.97(s, 2H), 7.61(s, 1H), 4.26(m, 2H), 3.44(m, 1H), 3.17(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.76(m, 1H), 1.99(m, 2H), 1.67(m, 3H), 1.53(m, 1H), 1.49(m, 1H)實施例 83 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(3- 氟苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image186
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替實施例20之步驟20-2中之(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（13 mg，產量：22%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.39(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.64(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.39(m, 2H), 7.34(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.05(m, 2H), 3.44(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.91(t, 1H), 2.87(s, 1H), 2.01(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.33(m, 1H)實施例 84 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7-(3- 氟苯基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image188
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替實施例20之步驟20-2中之(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（11 mg，產量：20%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.62(s, 1H), 8.24(m, 2H), 7.74(m, 1H), 7.64(m, 1H), 7.42(m, 3H), 4.15(m, 2H), 3.43(m, 1H), 3.21(m, 1H), 2.91(m, 1H), 2.74(m, 1H), 1.97(m, 2H), 1.73(m, 3H), 1.52(m, 2H), 1.33(m, 1H)
實施例 85 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(2- 甲基噻唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇
Figure 02_image190
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(2-甲基噻唑-5-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（6 mg，產量：12%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.68(s, 1H), 8.06(m, 2H), 7.71(s, 1H), 4.30(t, 2H), 3.52(m, 1H), 3.27(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.83(s, 1H), 2.05-1.89(m, 4H), 1.88(m, 2H), 1.74(m, 2H)實施例 86 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇三鹽酸鹽
Figure 02_image192
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用吡啶-3-基硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（8 mg，產量：15%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.55(s, 1H), 9.16(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.68(s, 1H), 4.10(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.95-1.93(m, 3H), 1.52(m, 1H), 1.44(m 2H)實施例 87 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇三鹽酸鹽
Figure 02_image194
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(5-氟吡啶-3-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（9 mg，產量：16%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.70(s, 1H), 8.86-8.75(m, 2H), 8.19(m, 1H), 8.07(s, 1H), 7.67(s, 1H), 4.11(m, 2H), 3.47(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.93(td, 1H), 2.77(s, 1H), 2.01-2.00 (m, 2H), 1.93-1.82(m, 3H), 1.73(s, 1H), 1.65(m, 1H)實施例 88 ： 5-(5- 氯 -1-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 基 )-1- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮二鹽酸鹽
Figure 02_image196
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（10 mg，產量：16%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.55(m, 1H), 7.98(d, 2H), 7.74(d, 1H), 7.57(s, 1H), 6.71(d, 1H), 4.32(m, 2H), 3.67(s, 3H), 3.44(s, 1H), 3.24(m, 1H), 2.88(t, 1H), 2.80(s, 1H), 2.03-1.89(m, 4H), 1.71(m, 2H), 1.49(m, 2H)實施例 89 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image198
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（9 mg，產量：14%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.46(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.94(s, H), 7.56(s, 1H), 4.28(m, 2H), 3.49(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.94(t, 1H), 2.89(m, 1H), 2.01(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.64(m, 1H), 1.55(m, 1H)實施例 90 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-( 異
Figure 110116961-A0304-12-01
 唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image200
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用異
Figure 110116961-A0304-12-01
唑-3-基硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（7 mg，產量：12%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.53(s, 1H), 8.04(m, 2H), 7.92(s, 1H), 7.69(m, 1H), 4.61(m, 2H), 3.61(m, 1H), 3.02(m, 2H), 2.28(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.99(m, H), 1.78(m, 2H), 1.52(m, 1H)實施例 91 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-( 噻吩 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image202
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用噻吩-3-基硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（24 mg，產量：31%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.52 (s 1H), 7.93(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.52(s, 1H), 7.36(d, 1H), 4.22(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.93(t, 1H), 2.76(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.78-1.63(m, 3H), 1.62(m, 1H), 1.57(m, 1H), 1.55(m, 1H)實施例 92 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(2- 甲基噻吩 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image204
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(2-甲基噻吩-3-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（20 mg，產量：25%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.56(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.47(d, 2H), 7.15(d, 1H), 4.22(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.91(t, 1H), 2.81(m, 1H), 2.34(d, 3H), 2.01(m, 2H), 1.99-1.96(m, 3H), 1.79(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.56(m, 1H)實施例 93 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(3,5- 二甲基異
Figure 110116961-A0304-12-01
 唑 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image206
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(3,5-二甲基異
Figure 110116961-A0304-12-01
唑-4-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（19 mg，產量：24%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.58(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.71(s, 1H), 4.23(m, 2H), 3.61(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.17-2.11(m, 3H), 2.04(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.71(m, 2H)實施例 94 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image208
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（22 mg，產量：27%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.60(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.51(s, 1H), 6.08(s, 1H), 4.60(t, 2H), 4.39(s, 2H), 4.03(t, 2H), 3.61(m, 1H), 2.99(m,2H), 2.58(s, 2H), 2.12-1.96(m, 5H), 1.72(m, 2H), 1.51(m, 1H)實施例 95 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7-(1-((1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image210
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(1-((1,3-二氧戊環-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（17 mg，產量：22%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.62(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.53(s, 1H), 4.43(m, 2H), 4.41(m, 2H), 3.97(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.96(t, 1H), 2.96(s, 1H), 2.01(m, 1H), 1.82-1.65(m, 5H), 1.56(m, 1H), 1.51(m, 1H)實施例 96 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇三鹽酸鹽
Figure 02_image212
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（20 mg，產量：29%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.20(s, 1H), 9.12(d, 1H), 8.01(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.68(s, 1H), 4.20(s, 1H), 3.94(s, 1H), 3.78(s, 3H), 3.47(m, 1H), 2.94(t, 1H), 2.89(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.85(m, 2H), 1.83-1.74(m, 3H), 1.53(m, 2H)實施例 97 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image214
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（15 mg，產量：25%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.30(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.45(s, 1H), 4.32(m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.24(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.00(m, 2H), 1.71(m, 4H), 1.51(m, 1H), 1.40(m, 1H)實施例 98 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7-( 吡咯啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image216
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替實施例18之步驟18-2中之(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯以外，以與實施例18中相同之方式獲得標題化合物（12 mg，產量：20%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.44(s, 1H), 7.55(m, 3H), 4.76(t, 2H), 3.56(m, 1H), 3.20(m, 4H), 2.94(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.07(m, 5H), 2.00(m, 3H), 1.74(m, 2H), 1.53(m, 1H)實施例 99 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-( 吡咯啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image218
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替實施例18之步驟18-2中之(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯以外，以與實施例18中相同之方式獲得標題化合物（13 mg，產量：21%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.46(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.47(d, 1H), 4.72(m, 2H), 3.53(m, 1H), 3.21(m, 4H), 2.94(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.11(m, 5H), 1.96(m, 2H), 1.77(m, 1H), 1.63(m, 1H), 1.52(m, 1H)實施例 100 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(2- 環丙基噻唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image220
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(2-環丙基噻唑-5-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（12 mg，產量：25%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.51(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.70(s, 1H), 4.63(m, 2H), 3.42(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.50(m, 1H), 1.95(m, 2H), 1.68(m, 4H), 1.50(m, 2H), 1.23(m, 2H), 1.11(m, 2H)實施例 101 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(1-( 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image222
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（17 mg，產量：30%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.41(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.47(s, 1H), 4.37(m, 2H), 3.44(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.78(m, 1H), 1.92(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.43(m, 2H)實施例 102 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(1-( 氧雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image224
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（12 mg，產量：23%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.58(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.54(s, 1H), 4.68(m, 1H), 4.34(m, 2H), 4.03(m, 2H), 3.50(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.85(m, 1H), 1.95(m, 2H), 1.78(m, 4H), 1.64(m, 1H), 1.42(m, 1H)實施例 103 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 噻唑 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image226
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-5-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（10 mg，產量：18%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.63(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.73(S, 1H), 7.21(s, 1H), 4.65(m, 2H), 3.84(m, 4H), 3.62(m, 4H), 3.48(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.81(m, 1H), 1.99(m, 3H), 1.82(m, 4H), 1.54(m, 2H)實施例 104 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-( 呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image228
除使用(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用呋喃-3-基硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（9 mg，產量：15%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.55(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.93(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.50(m, 1H), 7.32(m, 1H), 4.63(m, 2H), 3.61(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.26(m, 2H), 2.09(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.78(m, 2H), 1.53(m, 1H)實施例 105 ： 4-(5- 氯 -1-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 基 ) 噻唑 -2- 甲腈二鹽酸鹽
Figure 02_image230
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(2-氰基噻唑-4-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（14 mg，產量：20%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.54(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.79(s, 1H), 4.57(m, 2H), 3.42(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.91(m, 1H), 2.76(m, 1H), 1.95(m, 2H), 1.60(m, 4H), 1.52(m, 1H), 1.41(m, 1H)實施例 106 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7-(1-( 第三丁基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image232
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（10 mg，產量：18%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.52(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.51(s, 1H), 4.36(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.01(m, 2H), 1.81(m, 2H), 1.73(m, 11H), 1.53(m, 1H), 1.43(m, 1H)實施例 107 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(1- 異戊基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image234
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(1-異戊基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（17 mg，產量：25%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.47(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.50(s, 1H), 4.32(m, 4H), 3.45(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.00(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.64(m, 4H), 1.54(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.02(s, 6H)實施例 108 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image236
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（15 mg，產量：21%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.48(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.52(s, 1H), 4.70(m, 1H), 4.30(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.80(m, 1H), 1.99(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.59(s, 6H), 1.53(m, 1H), 1.40(m, 1H)實施例 109 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(4- 甲基噻吩 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image238
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(4-甲基噻吩-3-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（20 mg，產量：31%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.53(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.34(s, 1H), 4.23(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.96(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.06(d, 3H), 1.99(m, 2H), 1.76(m, 3H), 1.57(m, 2H), 1.42(m, 1H)實施例 110 ： 3-(5- 氯 -1-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 基 ) 呋喃 -2- 羧酸乙酯二鹽酸鹽
Figure 02_image240
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(2-(乙氧羰基)呋喃-3-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（10 mg，產量：21%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.53(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.55(s, 1H), 6.96(s, 1H), 4.29(m, 1H), 4.15(m, 3H), 3.47(m, 1H), 3.24(m, 2H), 2.94(m, 1H), 2.79(m, 1H), 1.97(m, 3H), 1.84(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.53(m, 2H), 1.08(t, 3H)實施例 111 ： 4-(5- 氯 -1-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 基 ) 噻吩 -2- 羧酸甲酯二鹽酸鹽
Figure 02_image242
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(5-(甲氧羰基)噻吩-3-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（9 mg，產量：19%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.54(s, 1H), 8.05(d, 2H), 7.97(s, 1H), 7.57(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.22(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.43(m, 1H), 3.22(m, 2H), 2.93(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.01(m, 2H), 1.78(m, 3H), 1.63(m, 1H), 1.53(m, 1H), 1.41(m, 1H)實施例 112 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(1-(2- 氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image244
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（15 mg，產量：29%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.53(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.53(s, 1H), 4.92(m, 1H), 4.64(m, 1H), 4.56(m, 1H), 4.32(m, 2H), 3.49(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.80(m, 1H), 1.96(m, 3H), 1.74(m, 4H), 1.54(m, 1H), 1.47(m, 1H)實施例 113 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7-(1- 丁基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-5- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image246
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(1-丁基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（18 mg，產量：34%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.43(s, 1H), 8.02(S, 1H), 7.89(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.50(s, 1H), 4.30(m, 3H), 3.45(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.01(m, 4H), 1.75(m, 4H), 1.54(m, 1H), 1.42(m, 3H), 1.01(m, 3H)實施例 114 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(2,5- 二甲基噻吩 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image248
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(2,5-二甲基噻吩-3-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（12 mg，產量：20%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.54(m, 1H), 7.92(s, 1H), 7.44(s, 1H), 6.80(s, 1H), 4.25(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.95(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.24(d, 3H), 1.99(m, 3H), 1.80(m, 2H), 1.66(m, 3H), 1.56(m, 1H), 1.47(m, 1H)實施例 115 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -7-(1- 異丁基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image250
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（18 mg，產量：27%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.53(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.50(s, 1H), 4.33(m, 2H), 4.10(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.30(m, 1H), 1.99(m, 2H), 1.81(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.54(m, 1H), 1.44(m, 1H), 0.99(d, 6H)實施例 116 ： 4-(5- 氯 -1-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 羧酸乙酯二鹽酸鹽
Figure 02_image252
除使用(2R,3S)-2-(3-(7-溴-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯且使用(5-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)硼酸代替實施例20之步驟20-2中之(3-氟苯基)硼酸以外，以與實施例20中相同之方式獲得標題化合物（18 mg，產量：31%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.50(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.15(s, 1H), 4.41(m, 2H), 4.32(m, 2H), 4.04(s, 3H), 3.42(m, 1H), 3.21(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.76(m, 1H), 1.96(m, 2H), 1.88-1.62(m, 5H), 1.52(m, 2H), 1.40(m, 3H)實施例 117 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image254
除使用5-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（17 mg，產量：35%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.48 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)實施例 118 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image256
除使用5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（15 mg，產量：40%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.50 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.73 (m, H), 1.54 (m, 1H)實施例 119 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 溴 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image258
除使用5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（30 mg，產量：80%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.54 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)實施例 120 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 溴 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image260
除使用6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（33 mg，產量：82%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.50 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 4.60 (t, 2H), 3.56 (t, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)實施例 121 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image262
除使用5-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（19 mg，產量：49%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.55 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.63 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)實施例 122 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 氯 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image264
除使用6-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（15 mg，產量：40%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.30 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.62 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)實施例 123 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 氯 -3H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -3- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image266
除使用6-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（18 mg，產量：37%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.21 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)實施例 124 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 溴 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image268
除使用6-溴-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（18 mg，產量：35%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.43 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.64 (t, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)實施例 125 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 溴 -3H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -3- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image270
除使用6-溴-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（20 mg，產量：40%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.18 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.56 (m, 1H)實施例 126 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7- 氯 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image272
除使用7-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替實施例45之45-1步驟中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（25 mg，產量：32%）。實施例 127 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5,6- 二氯 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image274
除使用5,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（35 mg，產量：48%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.10 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 4.50 (t, 2H), 3.56 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (m, 1H)實施例 128 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7- 溴 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image276
除使用7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（18 mg，產量：35%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.66 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 4.62 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)實施例 129 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5-( 三氟甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image278
除使用5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（20 mg，產量：45%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.71 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 4.67 (t, 2H), 3.59 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)實施例 130 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6,7- 二氯 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image280
除使用6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（25 mg，產量：80%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.55 (m, 3H)實施例 131 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 氯 -7- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image282
除使用6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（31 mg，產量：84%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.68 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 4.62 (t, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (m, 1H)實施例 132 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 溴 -7- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image284
除使用6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（35 mg，產量：85%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.74 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 4.63 (t, 2H), 3.57 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)實施例 133 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 溴 -7- 氯 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image286
除使用6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（30 mg，產量：78%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.24 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 4.55 (t, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.54 (m, 1H)實施例 134 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(7- 氯 -6-(3- 氯苯基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image288
除使用7-氯-6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（28 mg，產量：70%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.69 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 4.66 (t, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)實施例 135 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(2- 氯 -7H- 嘌呤 -7- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇三鹽酸鹽
Figure 02_image290
除使用2-氯-7H-嘌呤代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（15 mg，產量：35%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 4.44 (t, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)實施例 136 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(2- 氯 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇三鹽酸鹽
Figure 02_image292
除使用2-氯-9H-嘌呤代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（12 mg，產量：30%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.19 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)實施例 137 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6-( 二甲基胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇三鹽酸鹽
Figure 02_image294
除使用N,N-二甲基-9H-嘌呤-6-胺代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（25 mg，產量：75%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.38 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 4.41 (t, 2H), 3.98 (br, 2H), 3.56 (t, 1H), 3.42 (br, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.19 (m, 5H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.53 (m, 1H)實施例 138 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6-( 二乙胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇三鹽酸鹽
Figure 02_image296
除使用N,N-二乙胺基-9H-嘌呤-6-胺代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（27 mg，產量：77%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.66 (br, 4H), 3.55 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 6H), 1.68 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.38 (br, 6H)實施例 139 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6-( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇三鹽酸鹽
Figure 02_image298
除使用N-乙基-N-甲基-9H-嘌呤-6-胺代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（28 mg，產量：78%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.51 (br, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.27 (m, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.19-1.99 (m, 5H), 1.75 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.53 (t, 3H)實施例 140 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6-
Figure 110116961-A0304-12-02
 啉基 -9H- 嘌呤 -9- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇三鹽酸鹽
Figure 02_image300
除使用4-(9H-嘌呤-6-基)
Figure 110116961-A0304-12-02
啉代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（27 mg，產量：80%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.35 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.54 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.14-1.98 (m, 5H), 1.84 (s, 6H), 1.72 (m, 2H), 1.53 (m, 1H)實施例 141 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6-( 哌啶 -1- 基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇三鹽酸鹽
Figure 02_image302
除使用6-(哌啶-1-基)-9H-嘌呤代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（30 mg，產量：81%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.43 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 4.40 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 3.66 (s, 6H), 3.27 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.03 (m, 5H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (m, 1H)實施例 142 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6-( 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 嘌呤 -9- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇三鹽酸鹽
Figure 02_image304
除使用6-(吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（29 mg，產量：80%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.33 (br, 2H), 4.37 (m, 4H), 3.75 (br, 2H), 3.66 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.17 (br, 6H), 2.00 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.53 (m, 1H)實施例 143 ： 製備 1-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image306
除使用1H-苯并[d]咪唑-2-醇代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（25 mg，產量：79%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.16 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.00 (m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.51 (m, 1H)實施例 144 ： 製備 5,6- 二氯 -1-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image308
除使用5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-醇代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（27 mg，產量：84%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.38 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.20 (m, 3H), 2.89 (m, 3H), 2.04-1.92 (m, 7H), 1.67 (m, 5H)實施例 145 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(2-( 羥甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image310
除使用(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（25 mg，產量：80%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.99 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.51 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.08 (m, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)實施例 146 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(2-( 羥甲基 )-4,5- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image312
除使用(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（31 mg，產量：83%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.67 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.54 (m, 1H)實施例 147 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5,6- 二氯 -2-( 羥甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image314
除使用(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（28 mg，產量：79%）。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.37 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.35 (m, 1H)實施例 148 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(2- 胺基 -5,6- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image316
除使用5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-胺代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（25 mg，產量：81%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.84 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 5H), 1.77 (m, 2H), 1.54 (m, 1H)實施例 149 ： 製備 7- 溴 -1-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吲哚 -3- 羧酸甲酯二鹽酸鹽
Figure 02_image318
除使用7-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（30 mg，產量：75%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.13 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.00 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.52 (m, 1H)實施例 150 ： 製備 5- 溴 -1-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吲哚 -3- 羧酸甲酯二鹽酸鹽
Figure 02_image320
除使用5-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（29 mg，產量：73%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.90 (m, 2H), 1.99 (m, 5H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (m, 2H)實施例 151 ： 製備 6- 溴 -1-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吲哚 -3- 羧酸甲酯二鹽酸鹽
Figure 02_image322
除使用6-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（25 mg，產量：77%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.91 (m, 2H), 1.97 (m, 5H), 1.67 (m, 1H), 1.53 (m, 2H)實施例 152 ： 製備 4- 氯 -1-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吲哚 -3- 羧酸甲酯二鹽酸鹽
Figure 02_image324
除使用4-氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（27 mg，產量：70%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.07 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.00 (m, 5H), 1.67 (m, 1H), 1.52 (m, 2H)實施例 153 ： 製備 6- 氯 -1-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吲哚 -3- 羧酸甲酯二鹽酸鹽
Figure 02_image326
除使用6-氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（21 mg，產量：73%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.04 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.19 (d, 1H), 2.91 (m, 2H), 1.97 (m, 5H), 1.65 (m, 1H), 1.53 (m, 2H)實施例 154 ： 製備 7- 氯 -1-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吲哚 -3- 羧酸甲酯二鹽酸鹽
Figure 02_image328
除使用7-氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（19 mg，產量：77%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.07 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 4.66 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.91 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.08 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)實施例 155 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -3- 環丙基 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image330
除使用5-氯-3-環丙基-1H-吲唑代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（20 mg，產量：65%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 7.93(s, 1H), 7.47(s, 2H), 4.35(m, 2H), 3.51(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.22(m, 1H), 2.10-1.91(m, 4H), 1.68(m, 1H), 1.51(m, 2H), 1.04)m, 2H), 0.97(m, 2H)實施例 156 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image332
除使用5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吲唑代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（17 mg，產量：31%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 7.96(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.65(d, 1H), 4.57(m, 2H), 3.52(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.20(m, 1H), 2.12(m, 1H), 2.00(m, 3H), 1.68(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.50(m, 1H)實施例 157 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5- 氯 -3-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image334
除使用5-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（16 mg，產量：29%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 8.69(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.44(d, 1H), 4.52(m, 2H), 3.50(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.21(m, 1H), 2.12(m, 1H), 2.07(m, 3H), 1.66(m, 2H), 1.50(m, 1H)實施例 158 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(6- 氯 -3-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image336
除使用6-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（17 mg，產量：30%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 8.66(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.23(d, 1H), 4.51(m, 2H), 3.50(m, 1H), 3.21(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.18(m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.07(m, 3H), 1.66(m, 2H), 1.55(m, 1H)實施例 159 ： 製備 1-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-3- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2(3H)- 酮二鹽酸鹽
Figure 02_image338
除使用1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（18 mg，產量：69%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.16 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.52 (m, 1H)實施例 160 ： 製備 5- 溴 -1-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2(3H)- 酮二鹽酸鹽
Figure 02_image340
除使用5-溴-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（15 mg，產量：42%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.05-1.87 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 1H)實施例 161 ： 製備 6- 溴 -1-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2(3H)- 酮二鹽酸鹽
Figure 02_image342
除使用5-溴-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（14 mg，產量：40%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.23 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 5H), 1.66 (m, 2H), 1.53 (m, 1H)實施例 162 ： 製備 7-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-1,3- 二甲基 -1H- 嘌呤 -2,6(3H,7H)- 二酮二鹽酸鹽
Figure 02_image344
除使用1,3-二甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（21 mg，產量：75%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.15 (s, 1H), 4.40 (br, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.26 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.00 (m, 5H), 1.72 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)實施例 163 ： 製備 7-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-3- 甲基 -1H- 嘌呤 -2,6(3H,7H)- 二酮二鹽酸鹽
Figure 02_image346
除使用3-甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（21 mg，產量：72%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.95 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.48 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 1.95 (m, 5H), 1.68 (m, 1H), 1.52 (m, 2H)實施例 164 ： 製備 9-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-1- 甲基 -1H- 嘌呤 -2,6(3H,9H)- 二酮二鹽酸鹽
Figure 02_image348
除使用1-甲基-3,9-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（25 mg，產量：70%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.89 (s, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 1.99 (m, 5H), 1.69 (m, 1H), 1.56 (m, 2H)實施例 165 ： 製備 7-(3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 丙基 )-3- 異丁基 -1- 甲基 -1H- 嘌呤 -2,6(3H,7H)- 二酮二鹽酸鹽
Figure 02_image350
除使用3-異丁基-1-甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮代替實施例45之步驟45-1中之5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例45中相同之方式獲得標題化合物（25 mg，產量：70%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.95 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.90 (m, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.04 (m, 5H), 1.69 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 0.94 (m, 8H)實施例 166 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image352
步驟166-1：製備(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將二氯甲烷（47 mL，0.12 M）及乙二醯氯（1.0 mL，11.6 mmol）添加至充氮燒瓶且將反應溶液冷卻至-78℃。接著在相同溫度下添加二甲亞碸（1.7 mL，23.2 mmol）且攪拌30分鐘。接著，將(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(羥甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（2.0 g，5.8 mmol）溶解於少量二氯甲烷中且緩慢添加。在相同溫度下攪拌1小時之後，添加三乙胺（3.3 mL，23.2 mmol）且將反應溶液之溫度自-78℃升高至室溫。當反應完成時，移除溶劑，且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鎂脫水，過濾且減壓濃縮，且接著溶解於二氯甲烷（47 mL，0.12 M）中。接著，向其中添加(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷（4.0 g，11.6 mmol）且攪拌2小時。當反應完成時，移除溶劑，且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鎂脫水，過濾且接著減壓濃縮，且藉由管柱層析法(己烷:乙酸乙酯=4:1)純化，得到標題化合物（2.1 g，產量：89%）。 步驟166-2：製備(E)-3-((2R,3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-2-基)丙烯酸
將自步驟166-1獲得的(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（3.0 g，7.2 mmol）溶解於甲醇（20 mL，0.36 mmol）中。接著，向其中添加2N氫氧化鈉水溶液(10 mL)且在室溫下攪拌3小時。當反應完成時，將反應溶液用1N鹽酸水溶液中和，酸化，用乙酸乙酯稀釋，並接著用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鎂脫水，過濾且減壓濃縮。在無純化程序之情況下進行後續反應。 步驟166-3：製備(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((E)-3-羥基丙-烯-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將自步驟166-2獲得的(E)-3-((2R,3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-2-基)丙烯酸（1.6 g，4.0 mmol）溶解於四氫呋喃（50 mL，0.08 M）中，且將反應溶液冷卻至0℃。接著，向其中緩慢添加氫化鋰鋁溶液（1.6 mL，4.0 mmol），在相同溫度下反應30分鐘，且接著在室溫下攪拌2小時。添加少量水以完成反應，用乙酸乙酯稀釋且用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鎂脫水，過濾且減壓濃縮，並接著藉由管柱層析法（二氯甲烷:甲醇=10:1）純化，得到標題化合物（1.3 g，產量：85%）。 步驟166-4：製備(2R,3S)-2-((E)-3-溴丙-1-烯-1-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將自步驟166-3獲得的(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((E)-3-羥基丙-烯-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（100 mg，0.27 mmol）添加至二氯甲烷（10 mL，0.03 M）。將反應溶液冷卻至0℃，且接著在相同溫度下依序添加三苯膦（106 g，0.40 mmol）及四溴甲烷（134 mg，0.40 mmol），隨後在室溫下攪拌2小時。當反應完成時，移除溶劑，且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鎂脫水，過濾且減壓濃縮，並接著藉由管柱層析法(己烷:乙酸乙酯=5:1)純化，得到標題化合物（89 mg，產量：76%）。 步驟166-5：製備(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將自步驟166-4獲得的(2R,3S)-2-((E)-3-溴丙-1-烯-1-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（83 mg，0.19 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL，0.06 M）中。向其中添加碳酸鉀（53 mg，0.38 mmol）及5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑（35 mg，0.19 mmol）且在室溫下攪拌混合物4小時。當反應完成時，移除溶劑，且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮，並接著藉由管柱層析法(己烷:乙酸乙酯=1:2)純化，得到標題化合物（88 g，產量：85%）。 步驟166-6：製備(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽
將自步驟166-5獲得的(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（85 mg，0.16 mmol）溶解於少量四氫呋喃中。接著，向其中添加4N氯化氫二
Figure 110116961-A0304-12-01
Figure 110116961-A0304-12-03
溶液（5 mL，0.03 M）且在室溫下攪拌12小時。當反應完成時，將反應溶液減壓濃縮以移除溶劑，藉由添加少量甲醇溶解，且接著用二乙醚結晶，以獲得標題化合物（51 mg，產量：81%）。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) : δ 8.86 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.11 (dt,1H), 5.85 (d, 1H), 5.03 (d, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.79 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.41 (m, 1H)實施例 167 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(5- 氟 -4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image354
除使用5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（24 mg，產量：80%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.45 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.00 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)實施例 168 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(5- 溴 -4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image356
除使用5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（30 mg，產量：85%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.38 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.97 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.48 (m, 1H)實施例 169 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image358
除使用5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（30 mg，產量：85%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.64 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.45 (s, 6H), 2.09 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)實施例 170 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6- 二溴 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image360
除使用5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（24 mg，產量：80%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.21 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)實施例 171 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image362
除使用5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（20 mg，產量：86%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.76 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 3.57 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.20 (m, 4H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)實施例 172 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image364
除使用4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（19 mg，產量：81%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.42 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.21 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.53 (m, 1H)實施例 173 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(5- 氯 -4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇鹽酸鹽
Figure 02_image366
除使用5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（25 mg，產量：82%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.50 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.23 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.53 (m, 1H)實施例 174 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image368
除使用4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（20 mg，產量：89%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.58(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.79(d, 1H), 6.30(m, 1H), 6.03(m, 1H), 5.25(d, 2H), 3.69(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.11(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.55(m, 1H)實施例 175 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(4- 氯 -5- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image370
除使用4-氯-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（23 mg，產量：91%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.52(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.70(d, 1H), 6.25(m, 1H), 6.01(m, 1H), 5.20(d, 2H), 3.62(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.05(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.51(m, 1H)實施例 176 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(5- 溴 -4- 硝基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image372
除使用5-溴-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（9 mg，產量：45%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 8.94(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.83(d, 1H), 6.27(m, 1H), 5.84(m, 1H), 5.20(m, 2H), 3.62(m, 2H), 3.58(m 1H), 2.99(m, 1H), 2.11(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.59(m, 1H)實施例 177 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(6- 溴 -7- 硝基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image374
除使用5-溴-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（10 mg，產量：51%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 8.45(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.69(d, 1H), 6.11(m, 1H), 5.59(m, 1H), 4.28(m, 2H), 3.62(m, 2H), 2.96(m 1H), 2.24(m, 1H), 1.72(m, 2H), 1.58(m, 1H), 1.53(m, 1H)實施例 178 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(4- 氯 -5- 硝基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image376
除使用4-氯-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（11 mg，產量：52%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.06(s, 1H), 8.04(m, 1H), 7.92(m, 1H), 7.87(m, 1H), 6.26(m, 1H), 5.86(m, H), 5.26(m, 2H), 3.60(m, 2H), 2.96(m, 2H), 2.07(m, 1H), 1.99(m 2H), 1.77(m, 1H), 1.51(m, 1H)實施例 179 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(4,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image378
除使用4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（15 mg，產量：62%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.22(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.32(m, 1H), 6.38(m, 1H), 5.99(m, 1H), 5.27(d, 1H), 3.65(m, 2H), 2.99(t, 1H), 2.19(m, 1H), 2.08(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.65(m, 1H)實施例 180 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(6- 氯 -4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image380
除使用6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（14 mg，產量：58%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.53(m, 1H), 7.85(m, 1H, 7.50(m, 1H), 6.31(m, 1H), 6.01(m, 1H), 5.41(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.00(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.08(m, 3H), 1.73(m, 1H)實施例 181 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(7- 氯 -5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image382
除使用7-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（19 mg，產量：75%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.51(m, 1H), 8.20(m, 1H, 7.99(m, 1H), 6.37(m, 1H), 5.89(m, 1H), 5.47(m, 2H), 3.59(m, 2H), 2.93(m, 1H), 2.08(m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.51(m, 1H)實施例 182 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(5,7- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image384
除使用5,7-二氯-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（22 mg，產量：85%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.04(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.61(s, 1H), 6.36(m, 1H), 5.74(m, 1H), 5.42(m, 1H). 3.63-3.53(m, 2H), 2.99(m, 1H), 2.09(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.51(m, 1H)實施例 183 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(5- 氯 -7- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image386
除使用5-氯-7-氟-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(18 mg，產量：72%）。1 H NMR (500MHz, MeOD): δ 9.56(s, 1H), 7.75(m, 1H), 7.47(m, 1H), 6.33(m, 1H), 6.02(m, 1H), 5.28(m, 2H), 3.66(m, 2H), 2.99(m, 1H), 2.11(m, 2H). 1.78(m, 2H), 1.55(m, 1H)實施例 184 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(5- 溴 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image388
除使用5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(18 mg，產量：40%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.37 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.08 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.51 (m, 1H)實施例 185 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(7- 氯 -6-(3- 氯苯基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image390
除使用7-氯-6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(20 mg，產量：41%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.42 (m, 4H), 6.26 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.34 (m 1H), 2.92 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.53 (m, 2H)實施例 186 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(6- 溴 -7- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image392
除使用6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(18 mg，產量：40%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.08 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.51 (m, 1H)實施例 187 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(6- 溴 -7- 氯 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image394
除使用6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(25 mg，產量：45%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.58 (m, 2H), 6.24 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.08 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.51 (m, 1H)實施例 188 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(6- 氯 -7- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image396
除使用6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(32 mg，產量：84%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.06 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.48 (m, 1H)實施例 189 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(6,7- 二氯 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image398
除使用6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(25 mg，產量：60%）。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.76 (dd, 1H), 4.98 (d, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.37 (m, 1H)實施例 190 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3- 氯苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image400
除使用6-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(18 mg，產量：40%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.53 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.45 (d, 1H) 6.34 (dd, 1H), 6.00 (dd, 1H), 5.32 (d, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.30 (m, 1H)實施例 191 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3- 氟苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image402
除使用6-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(15 mg，產量：42%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.35 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.31 (m, 2H), 3.56 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.55 (m, 1H)實施例 192 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image404
除使用6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(15 mg，產量：40%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.48 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.73 (m, 2H), 6.34 (td, 1H), 5.99 (dd, 1H), 5.34 (m, 2H), 3.60 (td, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.10 (d, 1H), 2.01 (d, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.31 (m, 1H)實施例 193 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(5- 溴 -6,7- 二氟 -2- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image406
除使用5-溴-6,7-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(12 mg，產量：40%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.06 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.48 (m, 1H)實施例 194 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-( 吲哚啉 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image408
除使用吲哚啉代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(25 mg，產量：80%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.29 (m, 4H), 6.89 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.25 (m, 5H), 2.95 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m 1H), 1.56 (m, 1H)實施例 195 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(5- 氯吲哚啉 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image410
除使用5-氯吲哚啉代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(27 mg，產量：82%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.10 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.20 (m, 5H), 2.84 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.52 (m, 1H)實施例 196 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image412
除使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(30 mg，產量：80%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.21 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)實施例 197 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(6- 氯 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image414
除使用6-氯-1H-吲哚代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(37 mg，產量：83%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.36 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.48 (m, 1H)實施例 198 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(6- 氯 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image416
除使用6-氯-1H-吲唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(25 mg，產量：79%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.02 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.21 (m 2H), 3.54 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)實施例 199 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(4- 氯 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image418
除使用4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(27 mg，產量：85%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.53 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.04 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)實施例 200 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(5- 氯 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image420
除使用氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(25 mg，產量：81%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.52 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.21 (m 2H), 3.54 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)實施例 201 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(3,5- 二甲基 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image422
除使用3,5-二甲基-1H-吲唑代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(28 mg，產量：79%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.74 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.02 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.49 (m, 1H)實施例 202 ： 製備 7- 溴 -1-((E)-3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 烯丙基 )-1H- 吲哚 -3- 羧酸甲酯二鹽酸鹽
Figure 02_image424
除使用7-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(30 mg，產量：82%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.14 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)實施例 203 ： 製備 7- 溴 -1-((E)-3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 烯丙基 )-1H- 吲哚 -3- 羧酸二鹽酸鹽
Figure 02_image426
除使用7-溴-1H-吲哚-3-羧酸代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(28 mg，產量：80%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.02 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.52 (m, 1H)實施例 204 ： 製備 5- 溴 -1-((E)-3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 烯丙基 )-1H- 吲哚 -3- 羧酸二鹽酸鹽
Figure 02_image428
除使用5-溴-1H-吲哚-3-羧酸代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(35 mg，產量：82%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.18 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.21 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.89 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.53 (m, 1H)實施例 205 ： 製備 4- 氯 -1-((E)-3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 烯丙基 )-1H- 吲哚 -3- 羧酸二鹽酸鹽
Figure 02_image430
除使用4-氯-1H-吲哚-3-羧酸代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(31 mg，產量：83%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.06 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.20 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)實施例 206 ： 製備 6- 氯 -1-((E)-3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 烯丙基 )-1H- 吲哚 -3- 羧酸二鹽酸鹽
Figure 02_image432
除使用6-氯-1H-吲哚-3-羧酸代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(27 mg，產量：79%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.01 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)實施例 207 ： 製備 7- 氯 -1-((E)-3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 烯丙基 )-1H- 吲哚 -3- 羧酸二鹽酸鹽
Figure 02_image434
除使用7-氯-1H-吲哚-3-羧酸代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(25 mg，產量：77%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.00 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.22 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.90 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.71 (m 1H), 1.55 (m, 1H)實施例 208 ： 製備 6- 氟 -1-((E)-3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 烯丙基 )-1H- 吲哚 -3- 羧酸二鹽酸鹽
Figure 02_image436
除使用6-氟-1H-吲哚-3-羧酸代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(24 mg，產量：81%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.99 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)實施例 209 ： 製備 1-((E)-3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 烯丙基 )-1H- 吲哚 -3- 羧酸二鹽酸鹽
Figure 02_image438
除使用1H-吲哚-3-羧酸代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(20 mg，產量：78%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.05 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.22 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.53 (m, 1H)實施例 210 ： 製備 4- 氯 -1-((E)-3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 烯丙基 )-1H- 吲哚 -3- 羧酸甲酯二鹽酸鹽
Figure 02_image440
除使用4-氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(18 mg，產量：82%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.05 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.17 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)實施例 211 ： 製備 6- 氯 -1-((E)-3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 烯丙基 )-1H- 吲哚 -3- 羧酸甲酯二鹽酸鹽
Figure 02_image442
除使用6-氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(28 mg，產量：80%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.02 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.96 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.51 (m, 1H)實施例 212 ： 製備 7- 氯 -1-((E)-3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 烯丙基 )-1H- 吲哚 -3- 羧酸甲酯二鹽酸鹽
Figure 02_image444
除使用7-氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物(28 mg，產量：84%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.08 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.28 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)實施例 213 ： 製備 5- 溴 -1-((E)-3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 烯丙基 )-1H- 吲哚 -3- 羧酸甲酯二鹽酸鹽
Figure 02_image446
除使用5-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（30 mg，產量：85%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.19 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.17 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 4.97 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.51 (m, 1H)實施例 214 ： 製備 6- 溴 -1-((E)-3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 烯丙基 )-1H- 吲哚 -3- 羧酸甲酯二鹽酸鹽
Figure 02_image448
除使用6-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（31 mg，產量：83%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.96 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 4.96 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.51 (m, 1H)實施例 215 ： 製備 5- 溴 -1-((E)-3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 烯丙基 )-N- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽
Figure 02_image450
除使用5-溴-N-甲基-1H-吲哚-3-甲醯胺代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（21 mg，產量：86%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.25 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.89 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.86 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.48 (m, 1H)實施例 216 ： 製備 5- 溴 -1-((E)-3-((2R,3S)-3- 羥基哌啶 -2- 基 ) 烯丙基 )-N,N- 二甲基 -1H- 吲哚 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽
Figure 02_image452
除使用5-溴-N,N-二甲基-1H-吲哚-3-甲醯胺代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（21 mg，產量：86%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.95 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.96 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.16 (m, 7H), 2.89 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)實施例 217 ： 製備 (2R,3S)-2-((Z)-3-(5- 氯 -4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2- 氟丙 -1- 烯基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image454
除使用2-氟-2-膦醯基乙酸三乙酯代替實施例166之步驟166-1中之(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷且使用5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟中166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（25 mg，產量：80%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.30 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.36 (t, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)實施例 218 ： 製備 (2R,3S)-2-((Z)-3-(5- 溴 -4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2- 氟丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image456
除使用2-氟-2-膦醯基乙酸三乙酯代替實施例166之步驟166-1中之(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷且使用5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟中166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（27 mg，產量：81%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.29 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 5.35 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.54 (t, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.12 (d, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)實施例 219 ： 製備 (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2- 氟丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image458
除使用2-氟-2-膦醯基乙酸三乙酯代替實施例166之步驟166-1中之(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（35 mg，產量：84%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.26 (m, 3H), 3.59 (t, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.83 (t, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.89 (d, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.58 (m, 1H)實施例 220 ： 製備 (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6- 二氯 -2-( 羥甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2- 氟丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image460
除使用2-氟-2-膦醯基乙酸三乙酯代替實施例166之步驟166-1中之(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷且使用(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇代替實施例166之步驟中166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（30 mg，產量：79%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.41 (m, 3H), 4.85 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.96 (t, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.63 (m, 1H)實施例 221 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(5- 氯 -4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image462
除使用(1-乙氧基羰基亞乙基二烯)三苯基磷烷代替實施例166之步驟166-1中之(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷且使用5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟中166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（27 mg，產量：81%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.21 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.93 (m, 2H), 3.62 (t, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.06 (m, 1H) 1.93 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.57 (m, 1H)實施例 222 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(5- 溴 -4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image464
除使用(1-乙氧基羰基亞乙基二烯)三苯基磷烷代替實施例166之步驟166-1中之(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷且使用5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例166之步驟中166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（34 mg，產量：80%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.20 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.93 (m, 2H), 3.62 (t, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)實施例 223 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image466
除使用(1-乙氧基羰基亞乙基)三苯基磷烷代替實施例166之步驟166-1中之(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（28 mg，產量：78%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.28 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 5.18 (d, 1H), 4.91 (m, 2H), 3.48 (t, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.76 (t, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.46 (m, 1H)實施例 224 ： 製備 (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6- 二氯 -2-( 羥甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image468
除使用(1-乙氧基羰基亞乙基)三苯基磷烷代替實施例166之步驟166-1中之(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷且使用5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇代替實施例166之步驟166-5中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例166中相同之方式獲得標題化合物（31 mg，產量：78%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.79 (s, 2H), 5.03 (m, 2H), 4.89 (m, 3H), 3.70 (t, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.55 (m, 1H)實施例 225 ： 製備 (2R,3S)-2-(3-(5,6- 二氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 哌啶 -3- 醇二鹽酸鹽
Figure 02_image470
步驟225-1：製備(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將二氯甲烷（47 mL，0.12 M）及乙二醯氯（1.0 mL，11.6 mmol）添加至充氮燒瓶且將反應溶液冷卻至-78℃。接著在相同溫度下添加二甲亞碸（1.7 mL，23.2 mmol）且攪拌30分鐘。接著，將(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(羥甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（2.0 g，5.8 mmol）溶解於少量二氯甲烷中且緩慢添加。在相同溫度下攪拌1小時之後，添加三乙胺（3.3 mL，23.2 mmol）且將反應溶液之溫度自-78℃升高至室溫。當反應完成時，移除溶劑，且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層且將其經硫酸鎂脫水，過濾且減壓濃縮，並接著溶解於二氯甲烷（47 mL，0.12 M）中，且在室溫下向其中添加（乙氧羰基亞甲基）三苯基磷烷（4.0 g，11.6 mmol）並攪拌2小時。當反應完成時，移除溶劑，且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鎂脫水，過濾且減壓濃縮，並藉由管柱層析法（己烷:乙酸乙酯=4:1）純化，得到標題化合物（2.1 g，89%產量，經兩個步驟）。 步驟225-2：製備(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將自步驟225-1獲得的(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（3.2 g，7.7 mmol）溶解於甲醇（50 mL，0.15 M）中，且向其中添加林德拉催化劑（82 mg，0.77 mmol）。在連接氫氣球之後，在室溫下攪拌混合物5小時。當反應完成時，反應溶液經由矽藻土過濾且經減壓濃縮。在無純化程序之情況下進行後續反應。 步驟225-3：製備3-((2R,3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-(第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-2-基)丙烯酸
將自步驟225-2獲得的(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（3.0 g，7.2 mmol）溶解於甲醇（20 mL，0.36 M）中，且接著向其中添加2N氫氧化鈉水溶液（10 mL）並在室溫下攪拌3小時。當反應完成時，將反應溶液用1N鹽酸水溶液中和，酸化，用乙酸乙酯稀釋，並接著用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鎂脫水，過濾且減壓濃縮。在無純化程序之情況下進行後續反應。 步驟225-4：製備(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-羥基丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將自步驟225-3獲得的3-((2R,3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-(第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-2-基)丙烯酸（1.6 g，4.0 mmol）溶解於四氫呋喃（50 mL，0.08 M）中，且將反應溶液冷卻至0℃。接著，向其中緩慢添加氫化鋰鋁溶液（1.6 mL，4.0 mmol），在相同溫度下反應30分鐘且接著在室溫下攪拌2小時。添加少量水以完成反應，用乙酸乙酯稀釋且用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鎂脫水，過濾且減壓濃縮，並接著藉由管柱層析法（二氯甲烷:甲醇=10:1)純化，得到標題化合物（1.3 g，產量：85%）。 步驟225-5：製備(2R,3S)-2-(3-溴丙-1-炔-1-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將自步驟225-4獲得的(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-羥基丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（100 mg，0.27 mmol）添加至二氯甲烷（100 mL，0.0.3 M）。將反應溶液冷卻至0℃，且接著在相同溫度下依序添加三苯膦（107 g，0.41 mmol）及四溴甲烷（135 g，0.41 mmol），隨後在室溫下攪拌2小時。當反應完成時，移除溶劑，且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層且將其經硫酸鎂脫水，過濾且減壓濃縮，並接著藉由管柱層析法純化（己烷:乙酸乙酯=5:1)，得到標題化合物（89 g，產量：76%）。 步驟225-6：製備(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將自步驟225-5獲得的(2R,3S)-2-(3-溴丙-1-炔-1-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（200 mg，0.46 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL，0.69 M）中。接著，向其中添加碳酸鉀（127 mg，0.92 mmol）及5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑（86 mg，0.46 mmol），且在室溫下攪拌混合物4小時。當反應完成時，移除溶劑，且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮，並接著藉由管柱層析法（己烷:乙酸乙酯=1:2)純化，得到標題化合物（293 mg，產量85%）。 步驟225-7：製備(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽
將自步驟225-6獲得的(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（293 mg，0.54 mmol）溶解於少量四氫呋喃中且向其中添加4N氯化氫二
Figure 110116961-A0304-12-01
Figure 110116961-A0304-12-03
溶液（5 mL，0.10 M），且混合物經加熱並在室溫下攪拌12小時。當反應完成時，將反應溶液減壓濃縮以移除溶劑，藉由添加少量甲醇溶解，且接著用二乙醚結晶，得到標題化合物（176 mg，產量：82%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.44 (br, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.65 (m, 2H) 實施例226：製備(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽
Figure 02_image472
除使用5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例225之步驟225-6中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例225中相同之方式獲得標題化合物（42 mg，產量：85%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.61 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 5.57 (d, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.65 (m, 2H) 實施例227：製備(2R,3S)-2-(3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽
Figure 02_image474
除使用5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例225之步驟225-6中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例225中相同之方式獲得標題化合物（35 mg，產量：81%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.65 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.63 (m, 2H) 實施例228：製備(2R,3S)-2-(3-(5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽
Figure 02_image476
除使用5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑代替實施例225之步驟225-6中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例225中相同之方式獲得標題化合物（30 mg，產量：80%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.18 (br, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.68 (m, 2H) 實施例229：製備(2R,3S)-2-(3-(5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽
Figure 02_image478
除使用5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替實施例225之步驟225-6中之5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑以外，以與實施例225中相同之方式獲得標題化合物（28 mg，產量：75%）。1 H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.44 (br, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.65 (m, 2H) 實施例230：製備(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)吡咯啶-3-醇二鹽酸鹽
Figure 02_image480
步驟230-1：製備(2R,3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡咯啶-2-羧酸
將(2R,3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-羥基吡咯啶-2-羧酸（10.7 g，46.2 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（100 mL，0.46 M）中。接著，將反應溶液冷卻至0℃，且向其中添加第三丁基二甲基氯矽烷（20.9 g，138.6 mmol）及三乙胺（32.2 mL，231.0 mmol）。在室溫下攪拌反應溶液12小時。當反應完成時，移除溶劑，且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鎂脫水，過濾且減壓濃縮，並接著藉由管柱層析法（二氯甲烷:甲醇=7:1)純化，得到標題化合物（14.4 g，產量：90%）。 步驟230-2：製備(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將自步驟230-1獲得的(2R,3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡咯啶-2-羧酸（2.0 g，4.3 mmol）溶解於四氫呋喃（50 mL，0.09 M）中。接著，將反應溶液冷卻至0℃且向其中添加甲硼烷溶液（5.2 mL，4.7 mmol）。在相同溫度下攪拌反應溶液1小時且接著在室溫下攪拌2小時。添加少量甲醇以完成反應。在移除溶劑之後，反應溶液用乙酸乙酯稀釋且用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，且將所得混合物經硫酸鎂脫水，過濾且減壓濃縮，並接著藉由管柱層析法（己烷:乙酸乙酯=3:1）純化，得到標題化合物（1.1 g，產量80%）。 步驟230-3：製備(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將二氯甲烷（61 mL，0.12 M）及乙二醯氯（0.76 mL，8.7 mmol）添加至充氮燒瓶且將反應溶液冷卻至-78℃。接著在相同溫度下添加N,N-二甲亞碸（1.2 mL，17.4 mmol）且攪拌30分鐘。接著，將自步驟230-2獲得的(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（1.4 g，4.3 mmol）溶解於少量二氯甲烷中且緩慢添加。在相同溫度下攪拌1小時之後，添加三乙胺（2.4 mL，17.4 mmol）且將反應溶液之溫度自-78℃升高至室溫。當反應完成時，移除溶劑，且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鎂脫水，過濾且減壓濃縮，並接著溶解於二氯甲烷（20 mL，0.22 M）中，且在室溫下向其中添加（乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷（3.0 g，8.7 mmol）並攪拌2小時。當反應完成時，移除溶劑，且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鎂脫水，過濾且減壓濃縮，並接著藉由管柱層析法（己烷:乙酸乙酯=4:1)純化，得到標題化合物（1.5 g，產量：87%）。 步驟230-4：製備(E)-3-((2R,3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡咯啶-2-基)丙烯酸
將自步驟230-3獲得的(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（1.5 g，3.8 mmol）溶解於乙醇（27 mL，0.14 M）中，且接著向其中添加2N氫氧化鈉水溶液（8 mL)並在室溫下攪拌3小時。當反應完成時，將反應溶液用1N鹽酸水溶液中和，酸化且接著用乙酸乙酯稀釋，且用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鎂脫水，過濾且減壓濃縮。在無純化程序之情況下進行後續反應。 步驟230-5：製備(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((E)-3-羥基丙-1-烯-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將自步驟230-4獲得的(E)-3-((2R,3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡咯啶-2-基)丙烯酸（400 mg，1.1 mmol）溶解於四氫呋喃（10 mL，0.1 M）中，且將反應溶液冷卻至0℃。接著，向其中緩慢添加氫化鋰鋁溶液（0.43 mL，1.1 mmol），在相同溫度下反應30分鐘且接著在室溫下攪拌2小時。添加少量水以完成反應，用乙酸乙酯稀釋且用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鎂脫水，過濾且減壓濃縮，並接著藉由管柱層析法（二氯甲烷:甲醇=10:1)純化，得到標題化合物（328 g，產量：85%）。 步驟230-6：製備(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將自步驟230-5獲得的(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((E)-3-羥基丙-1-烯-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（177 mg，0.49 mmol）添加至二氯甲烷（5 mL，0.1 M）。將反應溶液冷卻至0℃，且接著在相同溫度下依序添加氫氧化鉀（0.05 mL，0.49 mmol）之50%水溶液及對甲苯磺醯基氯化物（104 mg，0.55 mmol），隨後在室溫下攪拌2小時。當反應完成時，移除溶劑，且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層且將其經硫酸鎂脫水，過濾並接著減壓濃縮，且溶解於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL，0.16 M）中。接著，向其中添加碳酸鉀（53 mg，0.38 mmol）及5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑（92 mg，0.49 mmol）且在室溫下攪拌4小時。當反應完成時，移除溶劑，且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，並用氯化鈉飽和溶液洗滌。收集有機層，將其經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮，並接著藉由管柱層析法（己烷:乙酸乙酯=1:1)純化，得到標題化合物（155 mg，產量：60%）。 步驟230-7：製備(2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)吡咯啶-3-醇二鹽酸鹽
將自步驟230-6獲得的(2R,3S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((E)-3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（43 mg，0.08 mmol）溶解於少量四氫呋喃中且接著向其中添加4N氯化氫二
Figure 110116961-A0304-12-01
Figure 110116961-A0304-12-03
溶液（2 mL，0.04 M）且在室溫下攪拌混合物12小時。當反應完成時，將反應溶液減壓濃縮以移除溶劑，藉由添加少量甲醇溶解，且接著用二乙醚結晶，得到標題化合物（25 mg，產量79%）。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.80 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.02 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.79 (m, 1H)實驗實施例 ： PRS 酶活性抑制實驗
為確認實施例中所製備之化合物之生物活性，計算PRS酶（磷酸核糖焦磷酸合成酶）活性之抑制%或IC50 值。
特定言之，次選殖對應於EPR之cDNA中之PRS的部分，且純化所獲得之高純度PRS蛋白並用於實驗。將實施例中所製備之化合物（1 μM）添加至反應緩衝液（20 mM KP04 （pH 7.4），6 mM MgAc，5 mM ATP，400 mg/mL tRNA，0.5 mM DTT，20 mCi[3 H]脯胺酸（1 mCi/mL））中且使其在37℃下反應5至10分鐘。用預先藉由添加5% TCA脫水之3 M紙終止反應。使用液體閃爍計數器來量測放射能。
計算各別化合物之抑制%及IC50 值且使用微軟Excel或Sigma Plot 8.0分析。結果展示於下表1至3中。在表1至3中，根據IC50 之範圍將結果劃分成A、B及C。推導出的IC50 為100 nM或更低的情況由「A」表示，IC50 為100至500 nM的情況由「B」表示，且IC50 為500 nM或更高的情況由「C」表示。 [表1]
實施例編號 PRS IC50 實施例編號 PRS IC50 實施例編號 PRS IC50 實施例編號 PRS IC50
1 B 21 C 41 C 61 A
2 B 22 C 42 C 62 B
3 C 23 B 43 A 63 A
4 B 24 A 44 B 64 A
5 B 25 C 45 B 65 B
6 C 26 C 46 A 66 C
7 B 27 B 47 B 67 A
8 C 28 B 48 B 68 C
9 C 29 C 49 B 69 A
10 B 30 B 50 B 70 A
11 B 31 B 51 C 71 B
12 B 32 B 52 B 72 B
13 C 33 B 53 B 73 B
14 C 34 B 54 C 74 B
15 B 35 B 55 C 75 C
16 B 36 B 56 B 76 C
17 C 37 B 57 C 77 B
18 C 38 C 58 A 78 B
19 C 39 B 59 B 79 A
20 C 40 A 60 B 80 A
[表2]
實施例編號 PRS IC50 實施例編號 PRS IC50 實施例編號 PRS IC50 實施例編號 PRS IC50
81 C 101 A 121 B 141 C
82 C 102 B 122 B 142 C
83 A 103 C 123 C 143 C
84 C 104 A 124 C 144 C
85 B 105 C 125 C 145 C
86 B 106 B 126 B 146 C
87 B 107 B 127 B 147 C
88 C 108 B 128 C 148 B
89 A 109 A 129 C 149 B
90 B 110 C 130 B 150 C
91 A 111 A 131 B 151 B
92 B 112 B 132 B 152 C
93 C 113 B 133 C 153 B
94 B 114 B 134 C 154 B
95 B 115 B 135 C 155 C
96 C 116 A 136 C 156 C
97 A 117 B 137 C 157 C
98 B 118 C 138 C 158 C
99 A 119 C 139 C 159 C
100 B 120 C 140 C 160 C
[表3]
實施例編號 PRS IC50 實施例編號 PRS IC50 實施例編號 PRS IC50 實施例編號 PRS IC50
161 C 181 B 201 C 221 C
162 C 182 A 202 B 222 C
163 C 183 B 203 C 223 C
164 C 184 C 204 C 224 C
165 C 185 C 205 C 225 C
166 B 186 B 206 C 226 C
167 B 187 A 207 C 227 C
168 B 188 C 208 C 228 C
169 C 189 B 209 C 229 C
170 B 190 B 210 C 230 C
171 C 191 B 211 C      
172 C 192 B 212 C      
173 B 193 C 213 C      
174 A 194 C 214 B      
175 B 195 C 215 C      
176 C 196 C 216 C      
177 C 197 C 217 C      
178 B 198 C 218 C      
179 B 199 C 219 C      
180 B 200 C 220 C      
無
無。
Figure 110116961-A0101-11-0002-3

Claims (7)

  1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物由以下化學式1-4表示： [化學式1-4]
    Figure 03_image012
    在化學式1-4中， n為1或2， L為-CH=CH-， 其中R1 至R4 各獨立地為氫、C1-4 烷基、C1-4 羥烷基、羥基、胺基、羧基、-COO(C1-4 烷基)、-CONH2 、-CONH(C1-4 烷基)、-CON(C1-4 烷基)2 或未經取代或經C1-4 鹵烷基取代之吡唑基；或R1 及R3 彼此一起經由雙鍵連接X1 及X2 ，及 A為苯， 其中A未經取代或經一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自由以下組成之群組：環形取代基，該環形取代基選自由呋喃基、咪唑基、異
    Figure 110116961-A0304-12-01
    唑基、苯基、吡唑基、吡啶酮基、吡啶基、吡咯基、噻唑基及噻吩基組成之群組；C1-4 烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷基；C1-4 鹵代烷氧基；鹵素；二(C1-4 烷基)胺基；硝基；-COO(C1-4 烷基)；二氫哌喃基；
    Figure 110116961-A0304-12-02
    啉基；哌啶基；及吡咯啶基；以及 其中該環形取代基未經取代或經一或兩個取代基取代，該一或兩個取代基各自獨立地選自由以下組成之群組：C1-5 烷基、C1-4 鹵烷基、C3-6 環烷基、單價C2-5 碳酸烷二酯、-COO(C1-4 烷基)、鹵素、氰基、噻唑基及(1,3-二氧戊環-2-基)甲基。
  2. 如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中，A未經取代或經一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自由以下組成之群組：C1-4 烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷基；鹵素；未經取代或經鹵素或C1-4 鹵烷基取代之苯基；未經取代或經C1-5 烷基、噻唑基或C1-4 鹵烷基取代之吡唑基；未經取代或經C1-5 烷基或-COO(C1-4 烷基)取代之噻吩基；未經取代或經C1-5 烷基及/或-COO(C1-4 烷基)取代之吡咯基；二(C1-4 烷基)胺基；
    Figure 110116961-A0304-12-02
    啉基；哌啶基；呋喃基；及吡咯啶基。
  3. 如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R1 至R4 各自獨立地為氫、甲基、羥甲基、羥基、胺基、羧基、-COOCH3 、-CONH2 、-CONHCH3 或-CON(CH3 )2 ，或R1 及R3 彼此一起經由雙鍵連接X1 及X2 。
  4. 如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中A為苯，及 A未經取代或經一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丁基、甲氧基、三氟甲基、氟基、氯基、溴基、苯基、經氟基取代之苯基、經氯基取代之苯基、經三氟甲基取代之苯基、噻吩基、經甲基取代之噻吩基、經-COOCH3 取代之噻吩基、經二氟甲基取代之吡唑基、經甲基取代之吡唑基、經噻唑基取代之吡唑基、經甲基及-COOCH2 CH3 取代之吡咯基、呋喃基、二甲基胺基、二乙基胺基、甲基乙胺基、
    Figure 110116961-A0304-12-02
    啉基、哌啶基及吡咯啶基。
  5. 如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中A為苯，及 A未經取代或經一至三個取代基取代，該一至三個取代基各自獨立地選自由以下組成之群組：C1-4 烷基；C1-4 烷氧基；鹵素；及未經取代或經鹵素或C1-4 鹵烷基取代之苯基。
  6. 如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中由化學式1-4表示之化合物選自由以下組成之群組： 1)       (2R,3S)-2-((E)-3-(吲哚啉-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇，及 2)       (2R,3S)-2-((E)-3-(5-氯吲哚啉-1-基)丙-1-烯基)哌啶-3-醇。
  7. 一種醫藥組成物，其係用於治療由脯胺醯基-tRNA合成酶（PRS）活性之異常引起的癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病或纖維化，其包含如請求項1至6中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
TW110116961A 2017-02-07 2018-02-07 新穎雜環化合物、其製備方法和包含該雜環化合物之醫藥組成物 TWI782525B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2017-0016971 2017-02-07
KR20170016971 2017-02-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202132279A true TW202132279A (zh) 2021-09-01
TWI782525B TWI782525B (zh) 2022-11-01

Family

ID=63107680

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107104338A TWI694070B (zh) 2017-02-07 2018-02-07 新穎雜環化合物、其製備方法和包含該雜環化合物之醫藥組成物
TW109107089A TWI772759B (zh) 2017-02-07 2018-02-07 新穎雜環化合物、其製備方法和包含該雜環化合物之醫藥組成物
TW110116961A TWI782525B (zh) 2017-02-07 2018-02-07 新穎雜環化合物、其製備方法和包含該雜環化合物之醫藥組成物
TW108107266A TWI700280B (zh) 2017-02-07 2018-02-07 新穎雜環化合物、其製備方法和包含該雜環化合物之醫藥組成物

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107104338A TWI694070B (zh) 2017-02-07 2018-02-07 新穎雜環化合物、其製備方法和包含該雜環化合物之醫藥組成物
TW109107089A TWI772759B (zh) 2017-02-07 2018-02-07 新穎雜環化合物、其製備方法和包含該雜環化合物之醫藥組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108107266A TWI700280B (zh) 2017-02-07 2018-02-07 新穎雜環化合物、其製備方法和包含該雜環化合物之醫藥組成物

Country Status (31)

Country Link
US (1) US10981917B2 (zh)
EP (1) EP3580208B1 (zh)
JP (1) JP6785384B2 (zh)
KR (1) KR102084772B1 (zh)
CN (1) CN110191882B (zh)
AR (1) AR110963A1 (zh)
AU (1) AU2018218965B2 (zh)
BR (1) BR112019016291A2 (zh)
CA (1) CA3049643C (zh)
CL (1) CL2019002019A1 (zh)
CO (1) CO2019007834A2 (zh)
DO (1) DOP2019000193A (zh)
EC (1) ECSP19051409A (zh)
ES (1) ES2899665T3 (zh)
HR (1) HRP20211483T1 (zh)
HU (1) HUE056218T2 (zh)
MA (1) MA47469B1 (zh)
MX (1) MX2019009185A (zh)
MY (1) MY196538A (zh)
PE (1) PE20191477A1 (zh)
PH (1) PH12019501811A1 (zh)
PL (1) PL3580208T3 (zh)
PT (1) PT3580208T (zh)
RS (1) RS62541B1 (zh)
RU (1) RU2733384C1 (zh)
SA (1) SA519402180B1 (zh)
SG (1) SG11201906436VA (zh)
SI (1) SI3580208T1 (zh)
TN (1) TN2019000204A1 (zh)
TW (4) TWI694070B (zh)
WO (1) WO2018147626A1 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018213211A1 (en) * 2017-05-15 2018-11-22 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo[2,3-c]pyridines and related analogs as lsd-1 inhibitors
KR102346187B1 (ko) * 2019-12-26 2021-12-31 울산과학기술원 디히드로퓨란 유도체 및 이의 합성 방법
WO2022240035A1 (ko) 2021-05-13 2022-11-17 주식회사 대웅제약 섬유화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
BR112023023670A2 (pt) 2021-05-13 2024-01-30 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Composição farmacêutica para prevenir ou tratar fibrose
CN117693343A (zh) 2021-07-23 2024-03-12 株式会社大熊制药 用于预防或治疗系统性硬化症的药物组合物
KR20230047910A (ko) * 2021-10-01 2023-04-10 주식회사유한양행 바이사이클릭 융합환 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20230092630A (ko) * 2021-12-17 2023-06-26 주식회사 대웅제약 (2R, 3S)-2-(벤조[d]이미다졸일프로필)피페리딘-3-올 유도체의 제조 방법
TW202334112A (zh) * 2021-12-17 2023-09-01 南韓商大熊製藥股份有限公司 (2R, 3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的新穎酸加成鹽及晶形
WO2023239166A1 (ko) * 2022-06-08 2023-12-14 주식회사 대웅제약 아르기나아제 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2024080777A1 (ko) * 2022-10-12 2024-04-18 주식회사 대웅제약 신장염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8900719D0 (en) 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
DE59504622D1 (de) 1994-10-31 1999-02-04 Merck Patent Gmbh Benzylpiperidinderivate mit hoher Affinität zu Bindungsstellen von Aminosäure-Rezeptoren
IL114951A (en) 1995-08-15 1999-08-17 Hadasit Med Res Service Quinazolinone-containing pharmaceutical compositions for prevention of neovascularization
WO1997034895A1 (de) * 1996-03-15 1997-09-25 Novartis Ag NEUE N-7 HETEROCYCLYL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE UND IHRE VERWENDUNG
CN1333028C (zh) * 1999-08-20 2007-08-22 Csl硅树脂公司 用作防腐蚀涂层的单组分有机聚硅氧烷橡胶组合物
MXPA03008180A (es) 2001-03-15 2003-12-12 Astrazeneca Ab Inhibidores de metaloproteinasa.
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
CN101247853B (zh) 2005-04-13 2014-11-12 轴突公司 具有nos抑制活性的取代的吲哚化合物
EP1939199A4 (en) * 2005-09-22 2010-10-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
WO2008101867A1 (en) 2007-02-19 2008-08-28 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives as immunomodulators
KR101649881B1 (ko) * 2008-08-11 2016-08-30 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규의 아데닌 유도체
CA2737219C (en) 2008-08-11 2017-02-28 Tracy Keller Halofuginone analogs for inhibition of trna synthetases and uses thereof
US20130338201A1 (en) 2009-11-02 2013-12-19 Ahr Pharmaceuticals, Inc. Method of Cancer Treatment with 2-(1H-Indole-3-Carbonyl)-Thiazole-4-Carboxylic Acid Methyl Ester
AU2013237881B2 (en) 2012-03-29 2017-10-12 Akashi Therapeutics, Inc. Dosage forms of halofuginone and methods of use
WO2014145576A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Northwestern University Substituted pyrrolo(2,3-d)pyrimidines for the treatment of cancer
WO2015199418A2 (ko) * 2014-06-23 2015-12-30 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로고리 화합물
KR102277538B1 (ko) * 2015-06-08 2021-07-14 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
TWI782525B (zh) 2022-11-01
CA3049643C (en) 2021-07-06
MY196538A (en) 2023-04-19
TN2019000204A1 (en) 2021-01-07
HUE056218T2 (hu) 2022-02-28
SA519402180B1 (ar) 2022-02-14
KR20180091770A (ko) 2018-08-16
TWI772759B (zh) 2022-08-01
CN110191882B (zh) 2022-09-13
WO2018147626A1 (en) 2018-08-16
US10981917B2 (en) 2021-04-20
MA47469A (fr) 2021-06-02
SG11201906436VA (en) 2019-08-27
RS62541B1 (sr) 2021-12-31
BR112019016291A2 (pt) 2020-04-07
PL3580208T3 (pl) 2021-12-27
TW201831463A (zh) 2018-09-01
EP3580208A4 (en) 2020-08-26
JP2020506197A (ja) 2020-02-27
SI3580208T1 (sl) 2021-11-30
CO2019007834A2 (es) 2019-07-31
AU2018218965B2 (en) 2020-06-18
EP3580208A1 (en) 2019-12-18
AU2018218965A1 (en) 2019-07-25
TWI694070B (zh) 2020-05-21
HRP20211483T1 (hr) 2021-12-24
MA47469B1 (fr) 2021-11-30
DOP2019000193A (es) 2019-08-15
CL2019002019A1 (es) 2019-12-13
MX2019009185A (es) 2019-09-26
TW202030185A (zh) 2020-08-16
EP3580208B1 (en) 2021-09-01
TW201922723A (zh) 2019-06-16
RU2733384C1 (ru) 2020-10-01
JP6785384B2 (ja) 2020-11-18
NZ755300A (en) 2021-10-29
PT3580208T (pt) 2021-11-18
KR102084772B1 (ko) 2020-03-04
AR110963A1 (es) 2019-05-22
PH12019501811A1 (en) 2020-09-14
US20190359617A1 (en) 2019-11-28
CA3049643A1 (en) 2018-08-16
ES2899665T3 (es) 2022-03-14
TWI700280B (zh) 2020-08-01
PE20191477A1 (es) 2019-10-16
CN110191882A (zh) 2019-08-30
ECSP19051409A (es) 2019-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI782525B (zh) 新穎雜環化合物、其製備方法和包含該雜環化合物之醫藥組成物
AU2019219850B2 (en) Viral replication inhibitors
AU2007209689B2 (en) Pyrrolo [3,2-c] pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors
CA2451678C (en) Azaindoles
KR101875238B1 (ko) 포스포디에스테라아제 （ｐｄｅｓ） 저해제로서의 융합 헤테로시클릭 화합물
KR20190038841A (ko) 시클린-의존성 키나제 7 (cdk7)의 억제제
MX2011001019A (es) Derivados de imidazopiridin-2-ona.
EP4313983A1 (en) (s)-1-(5-((pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2-yl)-4'h,6'h-spiro[piperidine-4,5'-pyrrolo [1,2-b]pyrazol]-4'-amine derivatives and similar compounds as shp2 inhibitors for the treatment of e.g. cancer
WO2021108581A1 (en) Potent and selective azaindole inhibitors of cdk8 and cdk19
NZ755300B2 (en) Novel heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same
OA16765A (en) Viral replication inhibitors.