JP3967766B2 - Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬 - Google Patents

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Description

ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的代替プロセッシングによって生み出される天然３７アミノ酸ペプチドであり、中枢および末梢神経系に広く分布している。ＣＧＲＰは、感覚求心性および中枢性ニューロンに主として局在しており、血管拡張を含む幾つかの生体活動を媒介する。ＣＧＲＰは、ラットおよびヒトにおいて、それぞれ、１個および３個のアミノ酸が異なるアルファ形およびベータ形で発現される。ＣＧＲＰ−アルファおよびＣＧＲＰ−ベータは、類似した生物学的特性を示す。細胞から放出されると、ＣＧＲＰは特異的細胞表面受容体に結合することによりこの生体応答を開始し、主として、これが、アデニリルシクラーゼの活性化につながる。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心臓血管、内皮および平滑筋由来のものを含む幾つかの組織および細胞において同定および薬理評価されている。
ＣＧＲＰは、偏頭痛および群発性頭痛などの脳血管疾患の病理に関係している強力な血管拡張薬である。臨床研究において、偏頭痛の発作中に頚静脈においてＣＧＲＰのレベル上昇が発生することが判明した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、これが血管拡張増大を導く。これが、偏頭痛発作中の頭痛の主因であると考えられている（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。中硬膜動脈、硬膜内の主動脈は、ＣＧＲＰを含む幾つかの神経ペプチドを有する三叉神経からの感覚線維によって刺激される。ネコでの三叉神経刺激は、結果としてＣＧＲＰレベルを上昇させ、ヒトでは、三叉神経の活性化に起因して顔面が潮紅し、外頚静脈中ＣＧＲＰレベルが上昇した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットでは硬膜の電気刺激により中硬膜動脈の径が増大し、この効果はＣＧＲＰ（８−３７）、ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬、の事前投与により阻害された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。ラットでは三叉神経刺激により顔面の血流が増加し、これはＣＧＲＰ（８−３７）によって抑制された（Ｅｓｃｏｔｔ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットでの三叉神経の電気刺激は、顔面血流の増加をもたらし、これは、非ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬ＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻害することができた（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このように、ＣＧＲＰの血管作用は、ＣＧＲＰ拮抗薬によって減弱、予防または反転させることができる。最近報告された臨床試験において、ＣＧＲＰ受容体拮抗薬ＢＩＢＮ ４０９６ ＢＳは、偏頭痛の急性発作の治療に有効であると報告された（Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００４，３５０：１１０４−１１１０）。
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰ媒介血管拡張は、尾部三叉神経核のニューロンを感作することが証明された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，「ＣＧＲＰファミリー：カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、アミリンおよびアドレノメデュリン（Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ： Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ）」，Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の拡張は、三叉神経を感作し得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛を含む偏頭痛の随伴症状には、感作された三叉神経によってもたらされるものもある（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰ拮抗薬は、ニューロン感作の影響の減弱、予防または反転に有益であり得る。
ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物の能力が、本発明の化合物を、人間および動物（しかし特に人間）におけるＣＧＲＰが関与する疾患に有用な薬物にする。こうした疾患には、偏頭痛および群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経原性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管疾患；炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）、関節炎、気管支反応亢進、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性および女性ののぼせ（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳の外傷、虚血、卒中、癲癇、および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９，６，１５−３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ ａｎｄ Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性皮膚発赤、皮膚ローゼイシャスネス（ｓｋｉｎ ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）ならびに膀胱炎が挙げられる。特に重要なのは、偏頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の急性または予防的治療である。
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のリガンド、特にＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用である化合物、これらの調製プロセス、治療におけるこれらの使用、これらを含む医薬組成物、およびこれらを使用する治療方法に関する。
（発明の要約）
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用な、ならびにＣＧＲＰが関与する疾病、例えば頭痛、偏頭痛および群発性頭痛の治療または予防に有用な、式Ｉ：
Figure 0003967766
 および式ＩＩ：
Figure 0003967766
 （これらの式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、本明細書で定義するとおりである）
の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関与するような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ：
Figure 0003967766
 （式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり、
Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり、
Ｒ１は、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１および、
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび複素環、
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１および、
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、
Ｒ２は、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１および、
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび複素環、
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１および、
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から独立して選択され、または
同じ原子もしくは隣接原子上のいずれか２個の独立したＲ２が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成していることがあり、
Ｒ１０およびＲ１１は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、この場合、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、非置換であるか、１から５個の置換基（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成していることがあり、
Ｒ４は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、
Ｗは、Ｏ、ＮＲ４、またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ｘは、ＣまたはＳであり、
Ｙは、Ｏ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３、ＮＣＯＮＨ２であり、またはＹは、ＸがＳであるときには、Ｏ２であり、
Ｒ６は、Ｈおよび
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１および、
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択され、
Ｇ−Ｊは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｎ；Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２およびＮ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）から選択され、
Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶは、各々独立して、炭素原子または窒素原子であり、この場合、Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶのうちの少なくとも１つ、しかし３つ以下は窒素原子であり、これらのうちの１つは、場合によりＮ−オキシドであることがあり、ならびにＱ、Ｔ、ＵまたはＶのうちのいずれかが炭素原子であるとき、これは非置換であるか、置換されており（この場合の置換基は、Ｒ６から独立して選択される）、
Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２およびＣＯ２Ｒ４から独立して選択され、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から独立して選択され、
ｐは、０から（ｑ個の炭素を有する置換基については）２ｑ＋１であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｓは、１、２または３である）
の化合物ならびにこれらの医薬適合性の塩および個々のジアステレオマーを含む、ＣＧＲＰ拮抗薬に関する。
本発明のさらなる実施態様は、式Ｉａ：
Figure 0003967766
 （式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり、
Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり、
Ｙは、ＯまたはＮＣＮであり；および
ｎは、０または１であり；ならびに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｙ、Ｒ３、Ｇ−Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖおよびｍは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体
を含む式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
本発明のなお、さらなる実施態様は、式Ｉｂ：
Figure 0003967766
 （式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり、
Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり、
ｎは、０または１であり；ならびに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｒ３、Ｇ−Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖおよびｍは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体を含む式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
本発明の追加の実施態様は、式Ｉｃ：
Figure 0003967766
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｒ３、Ｇ−Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖおよびｍは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体を含む式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
本発明の追加の実施態様は、式Ｉｄ：
Figure 0003967766
 （式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２
であり、ならびに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｒ３、Ｇ−Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖおよびｍは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体も含む式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
本発明の追加実施態様は、式Ｉｅ：
Figure 0003967766
 （式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり、ならびに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｒ３、Ｇ−Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖおよびｍは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体を含む式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
本発明のさらなる実施態様は、
Ｒ１が、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび複素環、ならびに
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮおよび
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、
Ｒ２が、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｌ）ＣＮ
ｍ）ＮＲ１０Ｒ１０、および
ｎ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび複素環、
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、または
同じ原子もしくは隣接原子上のいずれか２個の独立したＲ２が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成していることがあり、
Ｒ１０およびＲ１１が、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、この場合、Ｒ１０およびＲ１１が一緒になって、非置換であるか、１から５個の置換基（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成していることがあり、
Ｒ４が、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、
Ｗが、Ｏ、ＮＲ４、またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ｇ−Ｊが、
Ｇ−Ｊが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるときのような、Ｎ、
Ｇ−Ｊが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるときのような、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、
Ｇ−Ｊが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるときのような、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）、
Ｇ−Ｊが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるときのような、Ｃ＝Ｎ、
Ｇ−Ｊが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるときのような、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、
Ｇ−Ｊが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるときのような、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、
Ｇ−Ｊが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるときのような、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、および
Ｇ−Ｊが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるときのような、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）
から選択され、
Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶが、各々独立して、炭素原子または窒素原子であり、この場合、Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶのうちの少なくとも１つ、しかし３つ以下は窒素原子であり、これらのうちの１つは、場合によりＮ−オキシドであることがあり、ならびにＱ、Ｔ、ＵまたはＶのうちのいずれかが炭素原子であるとき、これは非置換であるか、置換されており（この場合の置換基は、Ｒ６から独立して選択される）、
Ｒ６が、Ｈおよび
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択され、
Ｒ５が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２およびＣＯ２Ｒ４から独立して選択され、
Ｒ３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から独立して選択され、
ｐが、０から（ｑ個の炭素を有する置換基については）２ｑ＋１であり、
ｍが、０から２であり、
ｓが、１から３である
式ＩａからＩｅのＣＧＲＰ拮抗薬ならびにこれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体である。
本発明のなお、さらなる実施態様は、
Ｒ１が、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているフェニル（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択され、ならびにこの場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択され、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび複素環、
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮおよび
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、
Ｒ２が、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているフェニル（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択され、ならびにこの場合のヘテロアリールは、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリゾールから選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択され、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび複素環、ならびに
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、フェニル、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、または
同じ原子もしくは隣接原子上のいずれか２個の独立したＲ２が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成していることがあり、
Ｒ１０およびＲ１１が、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、この場合、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、非置換であるか、１から５個の置換基（この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成していることがあり、
Ｒ４が、非置換であるか、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびフェニルから独立して選択され、
Ｗが、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ｇ−ＪおよびＱ−Ｔ−Ｕ−Ｖが、次のとおりであり：
Ｇ−ＪおよびＱ−Ｔ−Ｕ−Ｖが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるような、Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＮ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）であり、
Ｇ−ＪおよびＱ−Ｔ−Ｕ−Ｖが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるような、Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）であり、
Ｇ−ＪおよびＱ−Ｔ−Ｕ−Ｖが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるような、Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）であり、
Ｇ−ＪおよびＱ−Ｔ−Ｕ−Ｖが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるような、Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎであり、
Ｇ−ＪおよびＱ−Ｔ−Ｕ−Ｖが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるような、Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｎ＝Ｎであり、
Ｇ−ＪおよびＱ−Ｔ−Ｕ−Ｖが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるような、Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎであり、
Ｇ−ＪおよびＱ−Ｔ−Ｕ−Ｖが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるような、Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＮ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎであり、
Ｇ−ＪおよびＱ−Ｔ−Ｕ−Ｖが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるような、Ｇ−ＪはＮ−Ｃ（Ｒ５）２およびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎであり、
Ｇ−ＪおよびＱ−Ｔ−Ｕ−Ｖが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるような、Ｇ−ＪはＮ−Ｃ（Ｒ５）２およびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）であり、
Ｇ−ＪおよびＱ−Ｔ−Ｕ−Ｖが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるような、Ｇ−ＪはＣ＝Ｃ（Ｒ５）およびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎであり、
Ｇ−ＪおよびＱ−Ｔ−Ｕ−Ｖが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるような、Ｇ−ＪはＣ＝Ｃ（Ｒ５）およびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）であり、
Ｇ−ＪおよびＱ−Ｔ−Ｕ−Ｖが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるような、Ｇ−ＪはＣ＝ＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎであり、
Ｇ−ＪおよびＱ−Ｔ−Ｕ−Ｖが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるような、Ｇ−ＪはＣ＝ＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）であり、
Ｇ−ＪおよびＱ−Ｔ−Ｕ−Ｖが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるような、Ｇ−ＪはＮ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２およびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎであり、および
Ｇ−ＪおよびＱ−Ｔ−Ｕ−Ｖが次の構造形：
Figure 0003967766
 のように定義されるような、Ｇ−ＪはＮ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２およびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）であり、
Ｒ６が、Ｈおよび
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択され、
Ｒ５が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２およびＣＯ２Ｒ４から独立して選択され、
Ｒ３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から独立して選択され、
ｐが、０から（ｑ個の炭素を有する置換基については）２ｑ＋１であり、
ｍが、０から２であり、
ｓが、１から３である、
式ＩａからＩｅのＣＧＲＰ拮抗薬ならびにこれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体である。
本発明のもう１つの実施態様は、式ＩＩ：
Figure 0003967766
 （式中、Ｂ、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬適合性の塩および個々のジアステレオマーを含むＣＧＲＰ拮抗薬を含む。
上に挙げた構造または下位構造のうちの１つまたはそれ以上が、同じ名称を有する複数の置換基を挙げている場合、こうした各可変項は、同じであってもよいし、同じ様に表されている各可変項と異なっていてもよい。例えば、Ｒ２は、式Ｉにおいて４回挙げられており、式ＩにおけるＲ２は、各々独立して、Ｒ２のもとに定義された構造のいずれであってもよい。本発明は、各Ｒ２が、所定の構造に対して同じでなければならない構造および下位構造に限定されない。構造または下位構造に複数回出現するどの可変項についても同じことが言える。
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することがあり、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生ずる可能性がある。この分子上の様々な置換基の性質によっては、追加の不斉中心が存在することもある。こうした各不斉中心が、独立して２つの光学異性体を生じさせることとなり、混合物で、および純粋なまたは軽度に精製された化合物として、可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲に包含されると解釈する。本発明は、これらの化合物のこうしたすべての異性体形を包含するものとする。
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含有する。特にこれ以外の指定がない限り、ＥとＺ両方の位置異性体を包含するものとする。
これらのジアステレオマーの独立した合成またはこれらのクロマトグラフ分離は、本明細書に記載する方法論を適切に変形することにより、当該技術分野において公知であるとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、絶対配置が判っている不斉中心を有する試薬を必要な場合には用いて誘導される結晶質生成物または結晶質中間体のＸ線結晶学によって判定することができる。
所望の場合には、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物をカップリングさせてジアステレオマー混合物を作り、続いて、標準法、例えば分別結晶またはクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーに分離するなどの、当該技術分野では公知の方法によって行うことができる。多くの場合、このカップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次に、これらのジアステレオマー誘導体は、付加しているキラル残基を切断することにより、純粋なエナンチオマーに転化させることができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法によって直接分離することもでき、これらの方法は、当該技術分野では公知である。
また、化合物のあらゆるエナンチオマーは、当該技術分野では公知の方法による、立体配置が判っている光学的に純粋な出発原料または試薬を使用する立体選択的合成によって得ることができる。
当業者には理解されるように、すべてのＲ１０およびＲ１１置換基が、環構造を形成することができるとは限らない。さらに、環を形成することができる置換基であっても、環構造を形成することもあり、しないこともある。
同様に、当業者には理解されるように、ここで用いるハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むと解釈する。
ここで用いる「アルキル」は、二重および三重結合を有さない直鎖、分枝鎖および環状構造を意味すると解釈する。従って、Ｃ１−６アルキルは、この基を直鎖または分枝鎖配置にある１、２、３、４、５または６個の炭素を有するものと特定するために定義されており、例えば、具体的には、Ｃ１−６アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「シクロアルキル」は、この一部またはすべてが、原子数３個またはそれ以上の環を形成しているアルキルである。Ｃ０またはＣ０アルキルは、直接共有結合の存在を特定するために定義されている。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−対−炭素二重結合を有する、指示された炭素原子数の直鎖または分枝鎖構造およびこれらの組合せを意味し、この場合、水素が、さらなる炭素−炭素二重結合で置換されていてもよい。Ｃ２−６アルケニルには、例えば、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどが挙げられる。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−対−炭素三重結合を有する、指示された炭素原子数の直鎖または分枝鎖構造およびこれらの組合せを意味する。従って、Ｃ２−６アルキニルは、この基を直鎖または分枝鎖配置にある２、３、４、５または６個の炭素を有するものと特定するために定義されており、例えば、具体的には、Ｃ２−６アルキニルには、２−ヘキシニルおよび２−ペンチニルが挙げられる。
ここで用いる「アリール」は、各環の員数が７以下のあらゆる安定な単環式または二環式炭素環（この場合、少なくとも１方の環は、芳香族である）を意味すると解釈する。こうしたアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが挙げられる。
ここで用いる用語「複素環」または「複素環式」は、注記がある場合を除き、飽和しているか、不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から４個のヘテロ原子から成る（この場合、前記窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていることがあり、前記窒素へテロ原子は、場合により四級化されていることがある）、安定な５から７員単環式または安定な８から１１員二環式複素環式環構造を表し、また、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に融合しているあらゆる二環式の基を包含する。複素環は、結果的に安定な構造を作るいずれのヘテロ原子または炭素原子でも結合することができる。こうした複素環基の例には、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「ヘテロアリール」は、注記がある場合を除き、芳香族環を含有し、これらのうちのいずれかの環が、飽和していることがあり（例えば、ピペリジニル）、一部飽和していることがあり、または不飽和であり（例えば、ピリジニル）、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から４個のヘテロ原子から成る（この場合、前記窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていることがあり、前記窒素へテロ原子は、場合により四級化されていることがある）、安定な５から７員単環式または９から１０員融合二環式間構造を表し、また、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に融合しているあらゆる二環式の基を包含する。前記複素環は、結果的に安定な構造を作るいずれのヘテロ原子または炭素原子でも結合することができる。こうしたヘテロアリール基の例には、ベンズイミダゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、およびこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｃ１−Ｃ６アルコキシの場合のような用語「アルコキシ」は、直鎖、分枝鎖および環状配置の炭素原子１から６個のアルコキシ基を含むことを指すものと解釈する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
「医薬適合性の」という言い回しは、健全な医学的判断の範囲内で、人間および動物の組織と接触させる用途に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な損益比に見合っている化合物、物質、組成物、投与形態を指すためにここでは用いる。
ここで用いる用語「医薬適合性の塩」は、この親化合物が、この酸または塩基の塩を作ることにより変性されている誘導体を指す。医薬適合性の塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残留物のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬適合性の塩は、例えば非毒性無機または有機酸から作られた、親化合物の通常の非毒性塩または第四アンモニウム塩を包含する。例えば、こうした通常の非毒性塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導されたもの；有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製された塩が挙げられる。
一定の例の中に存在する一定の可変項の数は、存在する炭素の数によって定義されている。例えば、可変項「ｐ」は、時には次のように定義される：「ｐは、０から（ｑ個の炭素を有する置換基については）２ｑ＋１である」。この置換基が、「（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル」である場合、これは、１個の炭素があるとき、２（１）＋１＝３のフッ素があるという意味である。２個の炭素があるときには、２（２）＋１＝５のフッ素があり、３個の炭素があるときには、２（３）＝１＝７のフッ素がある。
可変項ＧおよびＪが、「Ｇ−Ｊ」として与えられている、または示されているとき、これは、ＧとＪとが一緒に、特定の部分を表すことを示す。Ｇ−Ｊは、単一の環原子を表すことがあり、または複数の環原子の様々な配列を表すことがある。例えば、本明細書中で、Ｇ−Ｊは、単一の環原子Ｎと定義されるときもあり、複数の環原子Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｎなどと定義されるときもある。
同様に、可変項Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶが、「Ｑ−Ｔ−Ｕ−Ｖ」として与えられている、または示されているとき、これは、これらの可変項が一緒に、特定の部分を表すことを示す。本明細書では、Ｑ−Ｔ−Ｕ−Ｖは、複数の環原子の様々な配列、例えば、数ある中でも、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）およびＣ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）を表すことができる。
本発明の化合物が塩基性である場合、無機および有機酸を含む医薬適合性の非毒性酸から塩を調製することができる。こうした酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の１つの側面において、塩は、クエン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、フマル酸塩および酒石酸塩である。ここで用いる場合、式Ｉの化合物への言及は、この医薬適合性の塩も包含する意味を持つことは、理解されよう。
本発明のよりよい例となるのは、本実施例および本明細書において開示する化合物の使用である。本発明の範囲内の具体的な化合物には、以下の実施例において開示する化合物から成る群より選択された化合物ならびにこの医薬適合性の塩およびこの個々のジアステレオマーが挙げられる。
本主題化合物は、患者のＣＧＲＰ受容体の拮抗方法に有用であり、この場合、前記患者は、例えばこうした拮抗が必要な哺乳類であり、前記方法は、本化合物の有効量の投与を含む。本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として本明細書に開示する化合物の使用に関する。霊長類、特に人間、に加えて、様々な他の哺乳類を本発明の方法に従って治療することができる。
本発明のもう１つの実施態様は、患者におけるＣＧＲＰ受容体が関与する疾病または疾患を治療する、制御する、改善する、またはこうした疾病または疾患のリスクを低減するための方法に関し、この方法は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬である化合物の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
さらに、本発明は、人間および動物におけるＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗用の薬物を製造するための方法に関し、この方法は、本発明の化合物を製薬用担体または希釈剤と併せることを含む。
一般に、本方法での治療を受ける被験者は、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が望まれる哺乳類、例えば人間、男性または女性である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって探求されている、組織、系、動物または人間の生物学的または医学的応答を惹起する主題化合物の量を意味する。ここで用いる用語「治療」は、上述の状態についての、特に、こうした疾病または疾患に罹患しやすい患者における、治療と予防または予防的治療の両方を指す。
ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびにこの特定の成分をこの特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含すると解釈する。医薬組成物に関連して、前述の用語は、活性成分（複数を含む）、および担体を形成する不活性成分（複数を含む）を含む製品、ならびにいずれか２つまたはそれ以上の前記成分の組合せ、錯化もしくは凝集から、または１つまたはそれ以上の前記成分の解離から、または１つまたはそれ以上の前記成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含すると解釈する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬適合性担体を混合することによって製造されるあらゆる組成物を包含する。「医薬適合性の」とは、この担体、希釈剤または賦形剤が、この調合物の他の成分と相溶性でなければならず、この受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
化合物「の投与」およびまたは「を投与すること」という用語は、治療の必要がある個体に本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを与えること意味すると理解すべきである。
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗薬としての本発明の化合物の有用性は、当該技術分野において公知である方法論によって示すことができる。受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合の阻害およびＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗は、次のように判定した：
天然受容体結合アッセイ： ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜において、受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合を、本質的には記載されているとおり（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）行った。簡単に言えば、膜（２５μｇ）を、１０ｐＭの１２５Ｉ−ＣＧＲＰおよび拮抗薬を含有する１ｍＬの結合バッファ［１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］中でインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、このアッセイを、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしたＧＦＢガラス繊維フィルタプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）による濾過によって、終了させた。フィルタを氷冷アッセイバッファで３回洗浄し、次いで、プレートを空気乾燥させた。シンチレーション液（５０μＬ）を添加し、この放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）でカウントした。Ｐｒｉｓｍを使用してデータ分析を行い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を使用してこのＫｉを決定した。
天然受容体機能アッセイ： １０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ 可欠アミノ酸、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍＬ ペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシンを補足した最小必須培地（ＭＥＭ）中、３７℃、湿度９５％、ＣＯ２ ５％で、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を増殖させた。ｃＡＭＰアッセイのために、細胞を、９６ウエルのポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に細胞数５ｘ１０５／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に、〜１８時間、培養した。細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いで、無血清ＭＥＭ中、３００μＭのイソブチルメチルキサンチンと共に、３０分間、３７℃でプレインキュベートした。拮抗薬を添加し、細胞を１０分間インキュベートした後、ＣＧＲＰを添加した。インキュベーションをさらに４分間継続し、次いで、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者推奨のプロトコルに従ってｃＡＭＰを判定するために処理した。１００ｎＭ ＣＧＲＰを使用して基底細胞に対する最大刺激を定義した。Ｐｒｉｓｍを使用して用量反応曲線を作成した。用量比（ＤＲ）を計算し、全Ｓｃｈｉｌｄプロット（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ ＆ Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，４８−５８）を作成するために使用した。
組換え受容体： ヒトＣＲＬＲ（ゲンバンク・アクセッション番号Ｌ７６３８０）を発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩフラグメントとしてサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（ゲンバンク・アクセッション番号ＡＪ００１０１４）を発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩフラグメントとしてサブクローニングした。１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬ ペニシリンおよび１００ｕｇ／ｍＬ ストレプトマイシンを補足し、３７℃、湿度９５％に維持し、４．５ｇ／Ｌ グルコース、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭ グルタミン酸を含有するＤＭＥＭ中で、２９３細胞（ヒト胎児腎細胞；ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ−１５７３）を培養した。ＨＢＳＳ中、０．１％ ＥＤＴＡを含有する０．２５％トリプシンでの処理により、細胞を二次培養した。７５ｃｍ２フラスコ内での１０ｕｇのＤＮＡと３０ｕｇのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のコトランスフェクションにより、安定な細胞株の生成を達成した。ＣＲＬＲおよびＲＡＭＰ１発現構成体を、等量でコトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、細胞を１：５に分け、翌日、選択培地（増殖培地＋３００ｕｇ／ｍＬ ヒグロマイシンおよび１ｕｇ／ｍＬ ピューロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して、単一細胞析出により、クローン細胞株を生じさせた。増殖培地は、細胞増殖のために、１５０ｕｇ／ｍＬ ヒグロマイシンおよび０．５ｕｇ／ｍＬに調整した。
組換え受容体結合アッセイ： 組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現している細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡおよびＣｏｍｐｌｅｔｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（Ｒｏｃｈｅ）を含有するハーベストバッファに回収した。この細胞浮遊液を実験室用ホモジナイザーで粉砕し、４８，０００ｇで遠心分離して、膜を単離した。これらのペレットをハーベストバッファ＋２５０ｍＭ スクロースに再び浮遊させ、−７０℃で保管した。結合アッセイのために、１０ｕｇの膜を、１０ｐＭ １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）および阻害剤を含有する１ｍＬの結合バッファ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、および０．２％ＢＳＡ）中、３時間、室温でインキュベートした。アッセイを、０．０５％ポリエチレンイミンでブロックした９６ウエルＧＦＢガラス繊維フィルタプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）による濾過によって、終了させた。フィルタを氷冷アッセイバッファ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））で３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、このプレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。非特異的結合を判定し、ならびに結合したＣＰＭのデータを下の方程式：
Figure 0003967766
（式中、Ｙは、実測ＣＰＭ結合であり、Ｙｍａｘは、全結合数であり、Ｙｍｉｎは、非特異的結合数であり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は、特異的結合数であり、％Ｉｍａｘは、最大阻害率であり、％Ｉｍｉｎは、最小阻害率であり、放射性標識は、プローブであり、Ｋｄは、Ｈｏｔ飽和実験によって決定されるようなこの受容体の放射性リガンドについての見掛けの解離定数である）
に当てはめる非線最小二乗法の使用により決定した見掛けの解離定数（Ｋｉ）を用いてデータを分析した。
組換え受容体機能アッセイ： 完全培養培地中の細胞を、９６ウエルのポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に細胞数８５，０００／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に、〜１９時間、培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、Ｌ−グルタミンおよび１ｇ／Ｌ ＢＳＡを含有するＣｅｌｌｇｒｏ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｅｄｉｕｍ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）中、３７℃、湿度９５％で３０分間、阻害剤と共にインキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを３００ｕＭの濃度でこれらの細胞に添加し、３０分間、３７℃でインキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度でこれらの細胞に添加し、３７℃で５分間、インキュベートしておいた。α−ＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者推奨のプロトコルに従って二段階アッセイ法（ｃＡＭＰ ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ））を使用して、ｃＡＭＰを判定するために処理した。用量反応曲線をプロットし、方程式 ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ［式中、ｙ＝反応、ｘ＝用量、ａ＝最大反応、ｄ＝最小反応、ｃ＝変曲点、およびｂ＝勾配］によって定義されるような４変数論理計算の当てはめからＩＣ５０値を決定した。
特に、以下の実施例の化合物は、一般に約５０μＭ未満のＫｉまたはＩＣ５０値で、上述のアッセイにおいてＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての活性を有した。こうした結果は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての使用における本化合物の固有活性を示している。
ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物の能力が、本発明の化合物を、人間および動物（しかし特に人間）におけるＣＧＲＰが関与する疾患に有用な薬物にする。
本発明の化合物は、次の状態または疾病の１つまたはそれ以上の治療、予防、改善、制御、またはこれらのリスクの低減に有用である：頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、慢性緊張型頭痛、疼痛、慢性疼痛、神経原性炎症および炎症性疼痛、神経障害性疼痛、眼痛、歯痛、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、血管疾患、炎症、関節炎、気管支反応亢進、喘息、ショック、敗血症、アヘン剤禁断症候群、モルヒネ耐性、男性および女性ののぼせ、アレルギー性皮膚炎、脳炎、脳の外傷、癲癇、神経変性疾患、皮膚病、神経性皮膚発赤、皮膚ローゼイシャスネス（ｓｋｉｎ ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑、耳鳴り、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎、ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗により治療または予防することができる他の状態。特に重要なのは、偏頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の急性または予防的治療である。
さらに、本主題化合物は、本明細書において特に言及されている疾病、疾患および状態を予防、治療、制御、改善、またはこれらのリスクの低減する方法において有用である。
さらに、本主題化合物は、他の薬剤と併用で、上述の疾病、疾患および状態を予防、治療、制御、改善、またはこれらのリスクの低減する方法において有用である。
本発明の化合物は、式Ｉの化合物または他の薬物が有用であり得る疾病または状態を治療、予防、制御、改善、またはこれらのリスクの低減する際、１つまたはそれ以上の他の薬物と併用することが、前記薬物との併用がいずれの薬物の単独使用よりも安全であるか、有効である場合、できる。こうした他の薬物（複数を含む）は、これ（ら）が通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時に、または逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用する場合、こうした他の薬物および式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、この併用療法は、部分的に重なる別スケジュールで式Ｉの化合物と１つまたはそれ以上の他の薬物を投与する療法も包含する。１つまたはそれ以上の他の活性成分と併用すると、本発明の化合物および他の活性成分を各々単独で使用するときより低い用量で使用することができるということも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１つまたはそれ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
例えば、本化合物は、抗炎症薬、抗アレルギー薬もしくは抗偏頭痛薬、例えば、エルゴタミンもしくは５−ＨＴ１作動薬、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブもしくはパラコキシブ）；非ステロイド性抗炎症薬もしくはサイトカイン抑制性抗炎症薬、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロロノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェニム酸、フルフェニム酸、トルフェニアム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジンもしくはスルファサラジンなどの化合物を伴うもの；またはステロイド性鎮痛薬と併用することができる。同様に、本化合物は、疼痛寛解薬、例えば、アセトアミノフェン、フェナセチン、コデイン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドン、ブプレノルフィンまたはモルヒネと共に投与することができる。
加えて、本化合物は、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体拮抗薬、例えばアプレピタント；ＮＭＤＡ拮抗薬；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；ブラジキニン−１受容体拮抗薬；アデノシンＡ１受容体作動薬；ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリジン；アヘン剤作動薬、例えば酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤；アルファ受容体拮抗薬、例えばインドラミン；アルファ受容体作動薬；バニロイド受容体拮抗薬；ｍＧｌｕＲ５作動薬、拮抗薬または強化剤；ＧＡＢＡ Ａ受容体モジュレータ、例えば、アカンプロセートカルシウム；ニコチンを含む、ニコチン性拮抗薬または作動薬；ムスカリン性作動薬または拮抗薬；選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオロキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエン拮抗薬、例えばモンテルカストまたはザフィルルーカスト；酸化窒素阻害剤または酸化窒素合成抑制剤と併用することができる。
また、本化合物は、麦角アルカロイド、例えばエルゴタミン、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシレート、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴドルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−Ｉ−エルゴクリプチン、ジヒドロ−θ−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、Ｉ−エルゴクリプチン、θ−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセルギドと併用することができる。
加えて、本化合物は、ベータ−アドレナリン作動性拮抗薬、例えばチモロール、プロパノロール、アテノロールもしくはナドロールなど；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えばフルナリジン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジンもしくはガバペンチン；神経弛緩薬、例えばオランザピンおよびキエチアピン；抗痙攣薬、例えばトピラメート、ゾニサミド、トナベルサット、カラベルサットもしくはジバルプロエックスナトリウム；アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、例えばロサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル；アンギオテンシン変換酵素阻害物質、例えばリシノプリル；またはボツリヌス毒素Ａ型と併用することができる。
本化合物は、強化剤、例えばカフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；うっ血除去薬、例えばフェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿薬；運動促進薬、例えばメトクロプラミドまたはドンペリドン、鎮静性および非鎮静性抗ヒスタミン薬と併用することができる。
特に好ましい実施態様において、本化合物は、抗偏頭痛薬：例えば、エルゴタミン；５−ＨＴ１作動薬、とりわけ５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン；およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、メロキシカム、バルデコキシブまたはパラコキシブと併用される。
上記併用は、本発明の化合物と１つの他の活性化合物との併用ばかりでなく、２つまたはそれ以上の他の活性化合物との併用も包含する。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病または状態を予防する、治療する、制御する、改善する、またはこれらのリスクを低減する際に使用される他の薬物と併用することができる。こうした他の薬物は、これらが通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時に、または逐次的に投与することができる。本発明の化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用するときは、本発明の化合物に加えてこうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１つまたはそれ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。
本発明の化合物の他の活性成分（複数を含む）に対する化合物の重量比は変化させることができ、これは各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、各々の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用するとき、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、または約２００：１から約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物と他の活性成分の併用も一般には上述の範囲内であろうが、各場合、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
こうした併用において、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々に投与してもよいし、一緒に投与してもよい。加えて、１つの要素の投与は、他の薬剤（複数を含む）の投与の前であってもよいし、同時であってもよいし、後であってもよく、同じ投与経路によってもよいし、異なる投与経路によってもよい。
本発明の化合物は、経口投与経路、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）投与経路、吸入スプレーによる投与経路、経鼻投与経路、経膣投与経路、直腸内投与経路、舌下投与経路または局所投与経路により投与することができ、ならびに単独でまたは一緒に、各投与経路に適する通常の非毒性医薬適合性担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適する投薬単位調合物に調合することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、人間での使用に有効である。
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、通常、投薬単位形で提供することができ、調剤技術分野では公知の方法のいずれによって調製してもよい。すべての方法が、１つまたはそれ以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体単体もしくは微紛固体担体またはこれら両方と均一および密接に会合させること、従って、必要な場合には、この生成物を所望の調合物に成形することによって調製される。医薬組成物中には、活性化合物が、疾病の経過または状態に望ましい影響をもたらすために充分な量で含まれている。ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびにこの特定の成分の特定の量での組合せから直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含すると解釈する。
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口用途に適する形であり得る。経口用途のための組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野に公知であるいずれの方法に従って調製してもよく、こうした組成物は、医薬品として上品で味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択される１つまたはそれ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性医薬適合性賦形剤との混合物で、活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；顆粒化および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーチングされていなくてもよいし、胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、これによって長時間にわたる持続作用をもたらす公知の技法によってコーチングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を利用することができる。米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載されている技法によりこれらをコーチングして、制御放出用の浸透圧治療薬を形成することもできる。経口錠は、ファーストメルト錠もしくはオブラート、急速溶解錠または急速溶解フィルムなど、即時放出用に調合することもできる。
経口用途のための調合物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセルとして、提供することもできる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で、活性材料を含有する。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、１つまたはそれ以上の保存薬、例えばエチルもしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の着香剤、および１つまたはそれ以上の甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリンを含有することもできる。
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブオイル、ごま油もしくは椰子油に、または鉱物油、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって調合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。味のよい経口製剤を提供するために、上に挙げたものなどの甘味剤、および着香剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により、保存することができる。
水の添加により水性懸濁液を調製することに適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたはそれ以上の保存薬との混合物で活性成分をもたらす。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤の例は、既に上で言及したものである。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であることもできる。この油相は、植物油、例えばオリーブオイルもしくは落花生油、または鉱物油、例えば液体パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。適する乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆油、レシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤は、甘味剤および着香剤も含有することができる。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。こうした調合物は、緩和薬、保存薬、着香剤および着色剤も含有することができる。
本医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であることもできる。この懸濁液は、上で言及した適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技法に従って調合することができる。無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性非経口投与適合性の希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であることもできる。水を利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、リンガー溶液および等張食塩水などがある。加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌固定油が通常利用される。このために、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無菌性固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の製剤に使用されている。
本発明の化合物は、薬物の直腸内投与用の座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と混合することにより、調製することができる。こうした材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
局所用途には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが利用される。同様に、経皮パッチも局所投与に使用することができる。
本発明の医薬組成物および方法は、上述の病的状態の治療に通常適用される、本明細書で特に言及するような他の治療活性化合物を、さらに含むことができる。
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を必要とする状態を治療、予防、制御、改善、またはこうした状態のリスクを低減する際に適切な投薬レベルは、一般には１日に患者の体重のｋｇあたり約０．０１から５００ｍｇであり、これを１回量でまたは複数回用の用量で投与することができる。適する投薬レベルは、１日に約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日に約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日に約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日に０．０５から０．５ｍｇ／ｋｇであってもよいし、０．５から５ｍｇ／ｋｇであってもよいし、または５から５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与のための組成物は、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、特に、治療をすべき患者の投薬量を対症的に調整するために、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。本化合物は、１日に１から４回の投与計画で投与してもよいし、１日に１回または２回投与してもよい。
頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、または本発明の化合物が指示される他の疾病を治療する、予防する、制御する、改善する、またはこれらのリスクを低減する際、本発明の化合物が、単一の日用量として、または１日２回から６回の分割量で、または持続放出形で与えられる、動物の体重のｋｇあたり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの日用量で投与されると、一般に、満足な結果が得られる。最も大きな哺乳類については、一日あたりの全投薬量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、この全日用量は、一般に、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムであろう。この薬剤投与計画は、最適な治療応答を生じさせるように調整することができる。
しかし、個々のいずれの患者についてもこの具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変化させることができ、利用される具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の方式および回数、排泄率、薬物の組合せ、個々の状態の重症度、ならびにこの宿主が受けている治療法を含む様々な要因に依存するであろう。
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を以下の図式および実施例において説明する。出発原料は、当該技術分野において公知である、または本明細書において説明する手順に従って製造する。
本発明の化合物は、容易に入手できる出発原料、試薬および通常の合成手順を使用し、以下の図式および具体的な実施例、またはこれらの変型に従って容易に調製することができる。これらの反応において、それ自体、通常の当業者に公知であるが、然程詳細には言及しない異形を使用することも可能である。本発明の特許請求の範囲に記載の化合物を製造するための一般的な手順は、以下の図式を見ることにより当業者には容易に理解し、正しく認識することができる。
中間体および最終化合物の合成は、図式１から１６に記載するとおり、行うことができる。
反応図式
最終化合物の調製は、式ＩＩＩおよび式ＩＶのものなどの中間体を通して進行する。代表的合成を本明細書に記載する。
Figure 0003967766
一般に、式ＩＩＩおよびＩＶの中間体は、図式１に示すような尿素結合によってカップリングさせることができる。アミン中間体１は、反応性カルバメート、例えばｐ−ニトロフェニルカルバメート２に転化させることができ、これを、続いて、中間体３のもののようなアミンと反応させて、尿素４を生成させる。当業者に公知である他の活性中間体を使用して、４のような化合物を調製することができる。例えば、アミン１は、適切な塩化カルボニルで直接アシル化することができる。
Figure 0003967766
中間体ＩＶによって表される化合物の合成は、Ｈｅｎｎｉｎｇら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０，８１４−８１９；Ｃａｒｐｉｎｏら，国際公開公報第９６／３５７１３号；Ｂｒｏｗｎら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７，６８２−６８６；Ｂａｒｌｉｎら，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８２，３５（１１），２２９９−２３０６；およびこれらに引用されている参考文献に記載されているものに類似した手順によって遂行することができる。
加えて、中間体ＩＶによって表される化合物の合成は、図式２から６に従って遂行することができる。例えば、２，３−ジアミノピリジン５などのジアミノ複素環を、６などのケトンで還元アルキル化して、モノアルキル化生成物７を得ることができる（図式２）。カルボニルジイミダゾールでの閉環によってイミダゾール８が生じる。標準条件下での最終的な脱保護によって中間体９が得られる。
Figure 0003967766
また、図式３に記載するように、１０のような適切に保護された４−ケトピペリジンは、適切なα−アミノエステルで、例えばアリルグリシンメチルエステル（１１、Ｒ６＝Ｈ）によって還元アルキル化することができ、これによって、次いで、１２が生じることとなる。イソシアン酸トリメチルシリルでの処理により、ヒダントイン１３が生じる。この末端二重結合の酸化開裂を標準条件下で遂行して、アルデヒド１４を生じさせることができ、これを温酢酸中、ヒドラジンの存在下で環化して、１５を導出することができる。この保護基の除去により、１６のような化合物が得られる。
Figure 0003967766
図式４では、適切に保護された４−アミノピペリジン１７を、例えば２−ブロモピラジン−３−カルボン酸メチルを使用してＳｎＡｒ反応によりアリール化することができる。得られた生成物１８を、アシルヒドラジド１９経由でアジ化アシルに転化させることができる。このアジ化アシルの熱転位（クルチウス転位）と同時に閉環が発生して、２０をもたらす。標準条件下での最終的な脱保護により、所望の複素環２１が得られる。
Figure 0003967766
類似の手法で、さらなる複素環を合成することができる。例えば、図式５の２２（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３１，２１３６−４５）などの複素環カルボキシアルデヒドを２３などのアミンで還元アミノ化して、モノアルキル化生成物２４を得ることができる。酸での脱保護およびカルボニルジイミダゾールでの閉環により、ピリドジヒドロピリミジノン２６が生じる。標準塩基性条件下での最終的な脱保護により、生成物２７が得られる。
Figure 0003967766
市販のアルデヒド２８から出発し、類似の合成戦略を用いて、式２９の関連ピリドジヒドロピリミジノンを構成することができる。
Figure 0003967766
また、市販のクロロピリジン３０への３１などの適切に保護されたアミンの付加、続くニトリル還元により、ジアミン３３が生じる（図式６）。このジアミノ複素環を６などのケトンで還元アルキル化して、モノアルキル化生成物３４を得ることができる。カルボニルジイミダゾールでの閉環により、ピリドジヒドロピリミジノン３５が生じる。トリフルオロ酢酸での最終的な脱保護により、生成物３６が得られる。
Figure 0003967766
公知ニトリル３７から出発し、類似の合成戦略を用いて、式３８の関連ピリドジヒドロピリミジノンを構成することができる。
Figure 0003967766
図式７に概略を示すオレフィンメタセシス戦略に従って、カプロラクタムを組み立てることができる。塩酸２，４−ジメトキシベンジルアミンを弱塩基性条件下、２，３−ジブロモプロペンでアルキル化して、アミン３９を得る。公知の手順（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６２，３９６３−３９６８）に従って市販のＤ−アリルグリシンから一段階で調製した（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペント−４−エン酸４０を、様々な条件下でアミン３０とカップリングさせて、アミド４１を得ることができる。臭化ビニルを用いて、様々な遷移金属触媒クロスカップリング、例えばフェニルボロン酸と炭酸ナトリウムのパラジウム媒介アリール化を行って、スチレン誘導体４２を生じさせることができる。ジクロロメタン中、グラブス第二世代ルテニウム触媒の存在下で穏やかに加熱すると閉環メタセシスが発生して、ラクタム４３が生じる。このジメトキシベンジル基を除去し、インサイチューでこの第一アミンを脱保護して水素化することにより、対応する飽和ラクタム４５が得られる。このアミド窒素を、様々な求電子試薬、例えば臭化アルキルで、選択的にアルキル化した後、酸性条件下で脱保護することにより、一般式４７の化合物が生じる。
Figure 0003967766
また、図式８に概略を示すとおり、Ｃ６−アリール基を導入することができる。公知グルタミン酸由来アルデヒド４８（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９８，３３８１−９４）へのニトロメタンの付加、続くインサイチューでの除去により、ニトロオレフィン４９が生じる。ボロン酸誘導体または類似の等価物によるアリール基の付加は、キラル配位子−Ｒｈ触媒による立体選択的手法で遂行することができる。同時に生じるニトロ還元とベンジルエステル水素化分解によって、アミノ酸５１が生じる。標準条件下での閉環、続くｔ−ブトキシカルボニル基１個のみの除去により、ラクタム４５が生じる。５１などの中間体は、図式９にあるように、さらに処理することができる。
Figure 0003967766
また、アミノ酸５１を、還元的にまたはＳＮ２置換によりアルキル化して、５３などの中間体を生じさせることができる（図式９）。標準条件下での閉環、続く保護基の除去により、ラクタム５５が生じる。
Figure 0003967766
類似の戦略を利用することにより、カプロラクタムの６位における変異を導くことができる（図式１０）。グラブス第二世代ルテニウム触媒を使用し、臭化ビニル４１で直接、閉環メタセシスを行って、環状臭化ビニル５６を得ることができる。ジメトキシベンジル基の除去およびパラジウム媒介クロスカップリング（この場合、ボロン酸を用いる）によって、一般式５８の化合物が生じる。５７の５８への変換は、ボロン酸誘導体に限定されない。標準的な水素化後、このアミド窒素は、塩基として水素化ナトリウムを使用して、様々な求電子試薬、例えば臭化アルキルで選択的にアルキル化することができる。脱保護により、一般式６１のラクタムが生じる。
Figure 0003967766
また、ニトロオレフィン４９へのグリニャール試薬または類似の試薬の付加、続くニトロ還元およびベンジルエステル水素化分解により、６３などの様々なアミノ酸が生じる（図式１１）。ＥＤＣでの閉環により、カプロラクタム６４が生じる。トリフルオロ酢酸での最終的な脱保護により、生成物６５が得られる。
Figure 0003967766
カプロラクタムのＣ７位は、図式１２に概略を示すとおり、変化させることができる。アルデヒドＲ２ＣＨＯへのニトロアルカンの付加により、６６などのアルコールが生じる。同時に生じるニトロ還元とベンジルエステル水素化分解によって、アミノ酸６７が生じる。標準条件下での閉環、続くｔ−ブトキシカルボニル基の除去により、ラクタム６９が生じる。
Figure 0003967766
図式１３に従って、オキサゼパノンを調製することができる。イソプロパノール溶媒中での様々な第一アミンとの反応により、（Ｓ）−（−）−スチレンオキシド（または置換誘導体）７０を開環して、対応するアミノアルコール７１を生じさせることができる。選択的Ｎ−保護、続く三フッ化ホウ素エーテラートを触媒とする７３（公知の手順：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ．１，１９９４，７，８０７−８１６に従って調製したもの）のアジリジン開環によって、エーテル７４が生じる。このメチルエステルの加水分解、選択的アミン脱保護、およびアジ化ジフェニルホスホリルでのアミド結合形成により７６が得られ、次に、標準水素化条件によってアミン７７が生じる。
Figure 0003967766
３−アセチルカプロラクタム誘導体は、図式１４に概略を示すとおり、調製することができる。塩基として水素化ナトリウムを用い、様々な求電子試薬、例えば臭化アルキルでラクタム７８（公知の手順：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，４２２−４２８に従って調製したもの）をこのアミド窒素で選択的にアルキル化することができる。リチウムジイソプロピルアミドでこのエノレートを生じさせ、次いで、ブロモ酢酸ｔ−ブチルで反応を停止させることにより、Ｃ−アルキル化を達成して、エステル７９を得ることができる。このカルボキシル基の脱保護は、トリフルオロ酢酸を用いて遂行する。得られたカルボン酸を標準条件下でアミン９とカップリングさせることにより、一般式８２の３−アセチルラクタムが生じる。
Figure 0003967766
ピペリジノンは、図式１５に概略を示すとおり調製する。様々な求電子試薬と炭酸セシウムを使用して、市販のヒドロキシピリジン８９を選択的にＮ−アルキル化することができる。異なるアリール、ヘテロアリールおよびアルキル基とのパラジウム媒介クロスカップリングにより、置換ピリジノンが生じる。白金を触媒とする５６ｐｓｉでの水素化の結果、オレフィンとニトロ基の両方が還元され、これによって第一アミン９２のジアステレオマー混合物が得られる。標準条件下、適切なアミン（例えば９）での尿素形成により、最終ターゲット９３が生じる。
Figure 0003967766
ジアゼピノン誘導体は、図式１６に概略を示すとおり調製することができる。市販のジアゼピノン９４のアミン脱保護後、水素化ナトリウムでの様々な求電子試薬のアルキル化によって、置換アミン９６が得られる。Ｃｂｚ基の除去、および様々なアルデヒドの還元アミノ化または異なるハロゲン化物のアルキル化によって、９８などの二置換ジアゼピノンが生じ、トリフルオロ酢酸でのこの第一アミンの最終的な脱保護により、尿素カップリング前駆体９９が生じる。
Figure 0003967766
最終生成物は、場合によっては、例えば置換基の操作によってさらに変性することができる。これらの操作には、当業者に一般に公知である、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、場合によっては、上記反応図式を行う順序を変えて、反応を促進することができ、または望ましくない反応生成物を回避することができる。
中間体および実施例
本発明をより完全に理解することができるように、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、単に実例となるものであり、いかなる点においても本発明を制限するものと解釈すべきではない。
Figure 0003967766
二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
段階Ａ．２−アミノ−３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．５ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロエタン（７５ｍＬ）中の２，３−ジアミノピリジン（５．００ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（９．５８ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５時間後、追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し（１．８ｇ）、さらに２．５時間後、再び添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、５％水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止させた。これを塩化メチレンで抽出し、５％水酸化ナトリウム水溶液、水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、この溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中、３から５％のメタノールの傾斜溶離）によって精製し、これによって表題化合物を得た（４．４４ｇ）。ＭＳ ２９３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｑｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，２Ｈ）。
段階Ｂ．２−オキソ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
カルボニルジイミダゾール（０．７０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン（１．１５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。数時間後、追加量のカルボニルジイミダゾールを添加し（０．８１ｇ）、この反応混合物を一晩攪拌した。アセトニトリルを真空下で蒸発させ、残留物を水とクロロホルムとで分配して、有機相を飽和ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中、１．２から２．５％のメタノールの傾斜溶離）で精製し、これによって表題化合物を得た（１．０９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
段階Ｃ．二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−オキソ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−ｙｌ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．０３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、エーテル中の２Ｎの塩酸の溶液（８ｍＬ）を室温で添加した。２時間後、真空下で揮発成分を除去して、表題化合物（０．９２ｇ）を得た。ＭＳ ２１９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１，６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｑ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 0003967766
塩化４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル
ホスゲン（トルエン中２０重量％；１．８ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）中の二塩化２−オキソ−１−ピペリジニウム−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イウム（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．５０ｍＬ、４．２９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。２時間後、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を濾過して、表題化合物を固体として得た（４８ｍｇ）。ＭＳ ２８１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0003967766
１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン４−オキシド
段階Ａ．４−（４−オキシド−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
２−オキソ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（１３７ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温に温めて、４時間攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で反応を停止させ、塩化メチレン（３ｘ）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た（４５ｍｇ）。ＭＳ ３３５．１（Ｍ＋１）。
段階Ｂ．１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン４−オキシド
４−（４−オキシド−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を室温で添加した。３時間後、真空下で揮発成分を除去して、表題化合物をこのＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ２３５．２（Ｍ＋１）。
Figure 0003967766
二臭化水素酸２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
段階Ａ．４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
トルエン（４０ｍＬ）中の４−アミノピペリジン−１−カルボ酸エチル（２．２０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン（３．４７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４．５４ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３９８ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．１４３ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水とで分配した。水性層を塩化メチレンで３回洗浄し、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０から１０％の｛メタノール中５％の水酸化アンモニウム｝の傾斜溶離）によって精製し、これによって表題化合物を得た（１．３ｇ、収率４１％）。
段階Ｂ．４−［３−（ニトロピリン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル
９０％硫酸（１７ｍＬ）中の４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（１．３０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。これに、９０％硫酸（８ｍＬ）中の７０％硝酸（１．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次いで、氷水（１５０ｍＬ）に注入した。固体炭酸ナトリウムを添加して、この溶液を塩基性にした。この混合物を塩化メチレンで４回抽出し、乾燥させて、濾過し、濃縮した。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中、０から１０％の｛メタノール中５％の水酸化アンモニウム｝の傾斜溶離）によって精製し、これによって表題化合物を得た（１．０９ｇ、収率７１％）。
段階Ｃ．４−［３−（アミノピリン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル
エタノール中の４−［３−（ニトロピリン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル（１．０９ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、３０％パラジウム／炭素（３００ｍｇ）を用いて４時間水素化（水素圧１気圧）した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た（０．９８ｇ、１００％）。
段階Ｄ．４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の４−［３−（アミノピリン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル（０．９８ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（１．８０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、出発原料が消費されるまで還流させた。真空下で溶媒を除去し、この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中、０から１０％の｛メタノール中５％の水酸化アンモニウム｝の傾斜溶離）によって精製した。生成物を含有する画分を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄して、共溶出イミダゾールを除去した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（０．３６０ｇ、収率３３％）。
段階Ｅ．二臭化水素酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
３０％臭化水素／酢酸（１ｍＬ）中の４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（０．１２０ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。得られた固体を塩化メチレンと研和し、乾燥させて、表題化合物を得た（０．１２３ｇ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｍ，溶媒ピークにより部分的に曖昧な），２．８１（ｄｑ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 0003967766
２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
段階Ａ．４−アミノ−３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の３，４−ジアミノピリジン（１．１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ピペリドン（３．２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および酢酸（１０．７ｍＬ）の混合物を約６日間、室温で攪拌した。この反応混合物を濃縮してほぼ乾固させ、クロロホルム（５ｘ５０ｍＬ）と１Ｎの水酸化トリウム（５０ｍＬ）とで分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た（２．８ｇ）。ＭＳ ２８３（Ｍ＋１）。
段階Ｂ．２−オキソ−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−アミノ−３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン（２．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（３．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流させた。この反応混合物を冷却し、濃縮して、クロロホルム（５００ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）とで分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た（２．８ｇ）。ＭＳ ２０９（Ｍ＋１）。
段階Ｃ．２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
メタノール（２５０ｍＬ）中の２−オキソ−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下、４８時間、室温で、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２と共に振盪した。この反応混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（０．３ｇ）。ＭＳ ２１９（Ｍ＋１）。
Figure 0003967766
２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
段階Ａ．３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
２−ブロモピラジン−３−カルボン酸メチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，１２，２８５）（２．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を２−プロパノール中で一晩還流させた。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル中１０％のメタノール）は、反応の完了を示した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、これを炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ゴムとして表題化合物を得た（３．８ｇ）。ＭＳ ３２７（Ｍ＋１）。
段階Ｂ．３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−カルボヒドラジド
エタノール（１００ｍＬ）中の３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物（６ｍＬ）の混合物を攪拌しながら２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮して、表題化合物を得た（３．０ｇ）。ＭＳ ３２７（Ｍ＋１）。
段階Ｃ．２−オキソ−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−カルボヒドラジド（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これに、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム水溶液（０．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、重炭酸ナトリウムを添加して、この塩基性溶液をクロロホルム（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、これを硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗製アジ化アシルをメトキシエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１８０℃で３時間加熱した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム中、１０％のメタノール）でモニターした。反応混合物を冷却して、濃縮し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、７５：２５のテトラヒドロフラン：ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た（１．７ｇ）。ＭＳ ３１０（Ｍ＋１）。
段階Ｄ．２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
２−オキソ−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン（１．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、２０％パラジウム／炭素（０．５ｇ）を用いて５５ｐｓｉの水素で一晩水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た（１．５ｇ）。
Figure 0003967766
塩酸７−ピペリジン−４−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
段階Ａ．４−アミノ−５−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン
ジクロロエタン（６０ｍＬ）中の４，５−ジアミノピリミジン（１．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間攪拌した。この反応混合物をクロロホルム（２００ｍＬ）と３Ｎの水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）とで分配した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有機相を濃縮して、表題化合物を黄褐色のゴムとして得た。ＭＳ ２９４（Ｍ＋１）。
段階Ｂ．７−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
段階Ａからの粗生成物、４−アミノ−５−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジンを、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中で２日間、カルボニルジイミダゾール（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）と共に還流し、冷却して、濃縮した。この粗生成物を酢酸エチル（２５から５０ｍＬ）に溶解し、４収量で、表題化合物を白色の結晶質固体として得た（１．３ｇ）。ＭＳ ３２０（Ｍ＋１）。
段階Ｃ．塩酸７−ピペリジン−４−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ジオキサン（５０ｍＬ）中４Ｎの塩化水素中の７−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間、激しく攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ ２２０（Ｍ＋１）。
Figure 0003967766
５−ピペリジン−４−イル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−オン
段階Ａ．４−｛［１−（メトキシカルボニル）ブト−３−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．２ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロエタン（６０ｍＬ）中の２−アミノペント−４−エン酸メチル（３．４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、酢酸（２．３７ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（９．２１ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応を停止させ、塩化メチレン（３ｘ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０から８％のメタノールの傾斜溶離）によって精製し、これによって表題化合物を得た（９．４２ｇ）。ＭＳ ３４７．２（Ｍ＋１）。
段階Ｂ．４−（５−アリル−２，４−ジオキソイミダゾリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
イソシアン酸トリメチルシリル（１．６６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−｛［１−（メトキシカルボニル）ブト−３−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．００ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を５０℃で４８時間加熱した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応を停止させ、塩化メチレン（３ｘ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０から２０％のメタノールの傾斜溶離）によって精製し、これによって表題化合物を得た（１．６６ｇ）。ＭＳ ３５８．２（Ｍ＋１）。
段階Ｃ．４−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
４−（５−アリル−２，４−ジオキソイミダゾリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．４８０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、四酸化オスミウム（０．０５ｍＬ；ｔ−ブタノール中２．５％の溶液）を添加し、次いで、水（４ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．８６２ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２４時間後、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（４ｘ）で抽出した。併せた有機洗液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させて、粗製アルデヒド（０．３５２ｇ）を得た。酢酸（１０ｍＬ）中のこの材料の一部（０．２５０ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）にヒドラジン（０．４４６ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で２４時間加熱し、次いで、濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（０．１％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル））による精製によって、生成物（０．０３２ｇ）を得た。ＭＳ ３５４．２（Ｍ＋１）。
段階Ｄ．５−ピペリジン−４−イル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−オン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の溶液をバルーンのもとで一晩水素化した。この反応混合物をさらなるＥｔＯＨでＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮して、表題化合物（２６ｍｇ）を生じさせた。ＭＳ ２２０．２（Ｍ＋１）。
Figure 0003967766
二塩酸５−メトキシ−２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
段階Ａ．２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン
水（４５ｍＬ）中の水酸化アンモニウム（６．６ｇ、０．１２４ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４．８ｇ、０．１２０ｍｏｌ）の溶液を、エタノール（２４０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１２．０ｇ、０．６２ｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を２時間還流させて、室温に冷却し、濾過した。この薄黄色の固体を一晩乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
段階Ｂ．２−アミノ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン
金属ナトリウム（０．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水メタノール（３０ｍＬ）に少しずつ添加した。ナトリウムが消費されたら、１−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン（３．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）を添加し、この懸濁液を２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、３時間攪拌した。この黄色の固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ １７０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
段階Ｃ．２，３−ジアミノ−６−メトキシピリジン
２−アミノ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（２．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を温かい１：１ メタノール／エタノール（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液を冷却し、アルゴンでパージして、１０％パラジウム／炭素を添加した（０．４５ｇ）。水素を導入して（１気圧）、この反応混合物を反応が完了するまで攪拌した。触媒を濾過し、濾液から溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ １４０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
段階Ｄ．２−アミノ−３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−メトキシピリジン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．３９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロエタン（５０ｍＬ）中の２，３−ジアミノ−６−メトキシピリジン（２．２３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（７．６６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。水（５０ｍＬ）で反応を停止させて、一晩攪拌し、クロロホルムで抽出して、５％水酸化ナトリウム水溶液、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーによって精製し、ここで、より高い極性の生成物を単離して（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ＝０．３６）、表題化合物を得た。ＭＳ ３２３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，Ｊ−８Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｓ），４．０３（ｂｒ ｓ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．５（ｂｒ ｓ，１１Ｈ），１．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
段階Ｅ．５−メトキシ−２−オキソ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
カルボニルジイミダゾール（１．６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（１００ｍＬ）中の２−アミノ−３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ］−６−メトキシピリジン（１．２９ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を、すべての出発原料が消費されるまで攪拌した。反応混合物にメタノールを添加し、この溶液を数時間攪拌し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水および飽和ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中２．５％から５％のメタノールの傾斜溶離）によって精製し、これによって表題化合物を得た。ＭＳ ３４９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
段階Ｆ．５−メトキシ−２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
５−メトキシ−２−オキソ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、エーテル中２Ｎの塩酸の溶液（３ｍＬ）を室温で添加した。２時間後、真空下で揮発成分を除去して、表題化合物を得た（６１ｍｇ）。ＭＳ ２４９．１（Ｍ＋１）。
Figure 0003967766
４−フルオロ−２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
段階Ａ．Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−フルオロピリジン（１．００ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、塩化トリメチルアセチル（１．２９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を放置して室温に温めた。４時間後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、層を分離して、水性相をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た（１．３４ｇ）。ＭＳ １９７．３（Ｍ＋１）。
段階Ｂ．Ｎ−（３−アジド−５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．３４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１．３ｍＬの１．７Ｍ溶液、２０．５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。−７８℃で３時間後、アジ化４−ドデシルベンゼンスルホニル（３．６０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を放置して、室温に温めた。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、テトラヒドロフランをロータリーエバポレータによって除去した。ジクロロメタンを添加し、層を分離して、水性相をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮し、２回の逐次的シリカゲルクロマトグラフィー（１０％→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、５％→４２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た（０．２７５ｇ）。ＭＳ ２３４．０（Ｍ＋１）。
段階Ｃ．３−アジド−５−フルオロピリジン−２−アミン
３ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）中のＮ−（３−アジド−５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（２７５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を１００℃に加熱した。２時間後、揮発成分を真空下で蒸発させて、表題化合物をこのＨＣｌ塩として得た（１８０ｍｇ）。ＭＳ １５４．２（Ｍ＋１）。
段階Ｄ．５−フルオロピリジン−２，３−ジアミン
３−アジド−５−フルオロピリジン−２−アミンの塩酸塩（１．９０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、ＭＰ−カーボネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１１．５ｇ）で処理した。１時間後、この混合物を濾過し、さらなるテトラヒドロフランですすぎ、濃縮した。この残留物をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、アルゴンでパージして、１０％パラジウム／炭素を添加した（０．１５ｇ）。水素を導入し（１気圧）、この反応混合物を反応が完了するまで攪拌した。触媒を濾過し、この濾液から溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た（１．１８ｇ）。ＭＳ １２８．０（Ｍ＋１）。
段階Ｅ．４−［（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．９５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、室温で１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−２，３−ジアミン（１．１８ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５６ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）およびＩ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（１．８５ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、水（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、この溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、５％→１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；次いで、Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５５％水／（０．１％トリフルオロ酢酸を伴なうアセトニトリル））によって精製して、表題化合物を得た（０．７３ｇ）。ＭＳ ３１１．２（Ｍ＋１）。
段階Ｆ．４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
カルボニルジイミダゾール（１．５３ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−［（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．７３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を、すべての出発原料が消費されるまで（約２時間）攪拌し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濃縮した。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１％から１０％のメタノールの傾斜溶離）によって精製し、これによって表題化合物を得た（０．３０９ｇ）。ＭＳ ３３７．２（Ｍ＋１）。
段階Ｇ．４−フルオロ−２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈して、１，４−ジオキサン中１Ｎの塩酸の溶液（２ｍＬ）を室温で添加した。濃縮により、表題化合物を生じさせた（３０２ｍｇ）。ＭＳ ２３７．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＯＤｌ３）δ７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，２Ｈ）。
Figure 0003967766
３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
段階Ａ．４−［（｛４−［ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２９、４．８２ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロエタン（５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−アミノ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．３６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および４−アミノピペリジン−１−カルボン酸エチル（０．３３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応を停止させた。これを分離し、酢酸エチルで抽出して、併せた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０％から１２％のメタノールの傾斜溶離）により精製し、これによって表題化合物を得た（０．２４ｇ）。ＭＳ ３７９．２。
段階Ｂ．４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の段階Ａからの材料（０．２４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩攪拌した後、別の０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。さらに２時間後、この反応混合物を濃縮した。この材料をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．３１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、アセトニトリルを真空下で蒸発させて、この残留物を１ＮのＮａＯＨとジクロロメタンとで分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１０％から１５％のメタノールの傾斜溶離）により精製し、これによって表題化合物を得た（０．０８９ｇ）。ＭＳ ３０５．３。
段階Ｃ．３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（０．０８９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、加熱して還流させた。４時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ：ＤＣＭで希釈して、濾過し、濃縮した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８；５％から９５％の０．１％トリフルオロ酢酸／０．１％トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルの傾斜溶離）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（０．１２ｇ）。ＭＳ ２３３．３（Ｍ＋１）。
Figure 0003967766
３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
段階Ａ．４−［（｛３−［ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル］アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４１、６．７５ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロエタン（５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−３−アミノ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．５０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および４−アミノピペリジン−１−カルボン酸エチル（０．４７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応を停止させた。これを分離し、酢酸エチルで抽出して、併せた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１％から１２％のメタノールの傾斜溶離）により精製し、これによって表題化合物を得た（０．４７ｇ）。ＭＳ ３７９．３。
段階Ｂ．４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
トリフルオロ酢酸（１．４３ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の段階Ａからの材料（０．４７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩攪拌した後、この反応混合物を濃縮した。この材料をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．６２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２日後、アセトニトリルを真空下で蒸発させて、この残留物を１ＮのＮａＯＨとジクロロメタンとで分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１％から２０％のメタノールの傾斜溶離）により精製し、これによって表題化合物を得た（０．１５ｇ）。ＭＳ ３０５．２。
段階Ｃ．３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、加熱して還流させた。５時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ：ＤＣＭで希釈して、濾過し、濃縮した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８；５％から９５％の０．１％トリフルオロ酢酸／０．１％トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルの傾斜溶離）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（０．１７ｇ）。ＭＳ ２３３．３（Ｍ＋１）。
Figure 0003967766
３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
段階Ａ．２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ニコチノニトリル
２，４−ジメトキシベンジルアミン（２．９０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２９ｍＬ）中の２−クロロニコチノニトリル（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加した。この反応混合物を８０℃で４時間加熱し、水で反応を停止させて、ジエチルエーテル（３ｘ）で抽出した。併せた有機部分を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０から５％の酢酸エチル（０．１のトリエチルアミンを伴う）の傾斜溶離）によって精製して、表題化合物を生成させた（２．８０ｇ）。ＭＳ ２７０．３（Ｍ＋１）。
段階Ｂ．３−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２−アミン
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１．４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ニコチノニトリル（２．８０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を放置してゆっくりと室温に温め、４時間攪拌した。硫酸ナトリウムの飽和水溶液で注意深く反応を停止させ、豊富なジクロロメタンを用いて濾過し、濃縮して、表題化合物を生成させた（２．９２ｇ）。ＭＳ ２７４．３（Ｍ＋１）。
段階Ｃ．４−［（｛２−［２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロエタン（２０ｍＬ）中の段階Ｂからの材料の一部（１．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ未満）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（０．７３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、この溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た（１．８３ｇ）。ＭＳ ４５７．３（Ｍ＋１）。
段階Ｄ．４−［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
カルボニルジイミダゾール（０．６５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド中の段階Ｃからの材料の溶液（２０ｍＬ）に添加し、この反応混合物を１５０℃に加熱した。１日後、さらなるカルボニルジイミダゾール（０．６５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中２０％から８０％の酢酸エチルの傾斜溶離）により精製し、これによって表題化合物を得た（０．３５ｇ）。ＭＳ ４８３．３（Ｍ＋１）。
段階Ｅ．３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．２１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、一晩攪拌した。次に、この反応混合物を３時間、５０℃に加熱し、濃縮して、表題化合物のビスＴＦＡ塩を生じさせた（０．１１ｇ）。ＭＳ ２３３．３（Ｍ＋１）。
Figure 0003967766
３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
段階Ａ．３−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル
２，４−ジメトキシベンジルアミン（３．２９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２９ｍＬ）中の２−シアノ−３−フルオロピリジン（２．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）（Ｓａｋａｍｏｔｏら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８５，３３，５６５−７１）の溶液に順次添加した。この反応混合物を８０℃で４時間加熱し、水で反応を停止させて、ジエチルエーテル（３ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０から１２％の酢酸エチル（０．１のトリエチルアミンを伴う）の傾斜溶離）によって精製して、表題化合物を生成させた（３．２５ｇ）。ＭＳ ２７０．３（Ｍ＋１）。
段階Ｂ．２−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−３−アミン
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１３．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の３−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル（３．２５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温め、４時間攪拌した。硫酸ナトリウムの飽和水溶液で注意深く反応を停止させ、豊富なジクロロメタンを用いて濾過し、濃縮して、表題化合物を生成させた（２．６８ｇ）。ＭＳ ２７４．３（Ｍ＋１）。
段階Ｃ．４−［（｛３−［２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル］アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロエタン（２０ｍＬ）中の段階Ｂからの材料の一部（１．７２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（０．８８ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、この溶液を濾過し、蒸発させて、生成物を得た（１．７２ｇ）。ＭＳ ４５７．３（Ｍ＋１）。
段階Ｄ．４−［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
カルボニルジイミダゾール（１．２２ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド中の段階Ｃからの材料の溶液（２０ｍＬ）に添加し、この反応混合物を一晩、１５０℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中３０％から１００％の酢酸エチルの傾斜溶離）により生成し、これによって表題化合物を得た（０．１０ｇ）。ＭＳ ４８３．３（Ｍ＋１）。
段階Ｅ．３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮して、表題化合物のビスＴＦＡ塩を生じさせた（０．０４８ｇ）。ＭＳ ２３３．２（Ｍ＋１）。
Figure 0003967766
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン
段階Ａ．２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロプ−２−エン−１−アミン
トリエチルアミン（１６．０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の塩酸２，４−ジメトキシベンジルアミン（１１．１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）および２，３−ジブロモプロペン（１０．９ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、水を添加し、この混合物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（７．８５ｇ）。
段階Ｂ．（１Ｒ）−１−｛［（２−ブロモプロプ−２−エニル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル
塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（５５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロプ−２−エン−１−アミン（７３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペント−４−エン酸（７１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（７７ｍｇ）。ＭＳ ５１７（Ｍ＋１）。
段階Ｃ．（１Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（２−フェニルプロプ−２−エニル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１１ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５４ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛［（２−ブロモプロプ−２−エニル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル（２．４９ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．６５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（水中２Ｍ；４．８１ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を６０℃に加熱した。１時間後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（２．０２ｇ）。ＭＳ ５１５（Ｍ＋１）。
段階Ｄ．（３Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル
［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム］（グラブス第二世代触媒）（０．６８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３９５ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（２−フェニルプロプ−２−エニル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル（２．０２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、４０℃に加熱した。４０時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（１．００ｇ）。ＭＳ ４８７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．０９（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，１Ｈ）。
段階Ｅ．（３Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）中のＬ−メチオニン（２．５６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（０．８４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を濃縮し、水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出して、水（２ｘ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（０．４４ｇ）。ＭＳ ３３７（Ｍ＋１）。
段階Ｆ．（３Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
１０％パラジウム／炭素（７５ｍｇ）を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中の（３Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（５９６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７７３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を充填しなおし（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を充填しなおした。２時間後、混合物を濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン→５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（２８９ｍｇ）。
段階Ｇ．（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；６．２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｒ）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０１３ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加後、この混合物を放置して周囲温度に温めた。４時間後、水で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（４１ｍｇ）。ＭＳ ３６３（Ｍ＋１）。
段階Ｈ．（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（４１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この溶液を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。ＭＳ ２６３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ）。
中間体１４の調製について略述した手順に本質的に従って、表Ｉ−１にある中間体を調製した。
Figure 0003967766
Figure 0003967766
Figure 0003967766
Figure 0003967766
（３Ｒ）−３−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）アゼパン−２−オン
段階Ａ．（３Ｒ）−６−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル
［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム］（グラブス第二世代触媒）（１．７８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛［（２−ブロモプロプ−２−エニル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル（５．２９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、４０℃に加熱した。１８時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（０．７９）。ＭＳ ４８９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４３（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４−６．０３（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．９３−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
段階Ｂ．（３Ｒ）−６−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のＬ−メチオニン（２７４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３Ｒ）−６−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（９０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８；９５％水／アセトニトリル→５％水／（０．１％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル））による精製によって、表題化合物を得た（１７ｍｇ）。ＭＳ ３３９（Ｍ＋１）。
段階Ｃ．（３Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル
酢酸パラジウム（１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４５ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）中の（３Ｒ）−６−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（水中２Ｍ；０．０６６ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）および３−［ビス（３−スルホナトフェニル）ホスフィノ］ベンゼンスルホン酸三ナトリウム（５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、８０℃に加熱した。１．５時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濾過した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（０．１％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル））による精製によって、表題化合物を得た（１５ｍｇ）。ＭＳ ３５３（Ｍ＋１）。
段階Ｄ．（３Ｒ）−３−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）アゼパン−２−オン
１０％パラジウム／炭素（１０ｍｇ）を、トルエン（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の（３Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を充填しなおし（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を充填しなおした。１８時間後、混合物を濾過し、濃縮した。ＭＳ ２２１（Ｍ＋１）。
中間体４３の調製について略述した手順に本質的に従って、表Ｉ−２にある中間体を調製した。表Ｉ−２にある中間体への経路に沿う化合物は、当業者によれば、上で略述したものと同じ手順に本質的に従ってさらに処理（例えば、Ｎ１のアルキル化）して、中間体の別のセットを生じさせることができる。
Figure 0003967766
Figure 0003967766
Figure 0003967766
（３Ｒ）−３−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）アゼパン−２−オン
段階Ａ．（５ＲまたはＳ）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ニトロ−Ｄ−ノルロイシン酸ベンジル
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３−ジクロロベンゼン（１．４６ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のスラリーに、マグネシウム（０．１５７ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）およびヨウ素の結晶を添加した。この混合物を３時間還流させ、次いで、室温に冷却した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｅ）−２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ニトロヘクス−５−エン酸ベンジル（０．５０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、上で調製した２．０ｍＬのグリニャール溶液を添加した。１時間後および２時間後、それぞれ、２．０ｍＬおよび１．０ｍＬの前記グリニャール溶液を添加した。塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応を停止させ、相を分離して、有機相を酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０％→３％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、表題化合物を得た（０．５２ｇ）。ＭＳ ４１１．０（Ｍ＋１−２Ｂｏｃ）。
段階Ｂ．Ｎ２，Ｎ２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｄ−リシン酸ベンジル
ラネーＮｉのスラリー（１ｍＬ）ですすいだＥｔＯＨ（４ｘ５ｍＬ）に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（５ＲまたはＳ）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ニトロ−Ｄ−ノルロイシン酸ベンジル（０．５２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。このスラリーを、水素バルーンのもとで２時間、水素化した。反応混合物をさらなるＥｔＯＨでＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮して、表題化合物を生じさせた（０．４５ｇ）。ＭＳ ５８１（Ｍ＋１）。
段階Ｃ．（３Ｒ）−３−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）アゼパン−２−オン
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＮ２，Ｎ２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｄ−リシン酸ベンジル（０．４５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６時間、４０℃に加熱し、次いで、１ＮのＨＣｌで中和して、濃縮した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの残留物の溶液に、ＥＤＣ（０．１９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、ＮａＨＣＯ３を添加し、層を分離して、水性相をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０．５％→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ジ−ｔ−ブチル［（３Ｒ）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イル］イミドジカーボネート（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ ４７３（Ｍ＋１）。この材料の一部の標準的な脱保護によって、表題生成物を得た。ＭＳ ２７３（Ｍ＋１）。
中間体５７の調製について略述した手順に本質的に従って、表Ｉ−３にある中間体を調製した。表Ｉ−３にある中間体への経路に沿う化合物は、当業者によれば、上で略述したものと同じ手順に本質的に従ってさらに処理（例えば、Ｎ１のアルキル化）して、中間体の別のセットを生じさせることができる。
Figure 0003967766
Figure 0003967766
Figure 0003967766
（２Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン
段階Ａ．シクロプロピルメチル［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
（Ｓ）−スチレンオキシド（４．８３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンメチルアミン（４．００ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）に溶解し、加熱して還流させた。８時間後、反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。トリエチルアミン（５．６１ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のこの粗製アミンおよびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８．７８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（５．４８ｇ）。
段階Ｂ．Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−｛（１Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−Ｄ−セリン酸メチル
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．１０ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２０ｍＬ）中のシクロプロピルメチル［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２．４５ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−アジリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル（１．９７ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、この反応混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（１．２１ｇ）。
段階Ｃ．Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−｛（１Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−Ｄ−セリン
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ；３．８１ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−｛（１Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−Ｄ−セリン酸メチル（１．３０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、塩酸水溶液（１Ｎ；３．８１ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（１．２７ｇ）。ＭＳ ５３５（Ｍ＋Ｎａ）。
段階Ｄ．（２Ｓ，６Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イルカルバミン酸ベンジル
トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−｛（１Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−Ｄ−セリン（１．２７ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、この混合物を濃縮し、トルエンと共沸させて（３ｘ）、粗製アミンを得た。アジ化ジフェニルホスホリル（１．０７ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のこの粗製アミンおよび４−メチルモルホリン（０．８２ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を濃縮し、水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水（２ｘ）および飽和ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（０．４２６ｇ）。ＭＳ ３９５（Ｍ＋１）。
段階Ｅ．（２Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン
１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）をエタノール（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（１７９ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を充填しなおし（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を充填しなおした。１８時間後、この混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（１１３ｍｇ）。ＭＳ ２６１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３１（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０６−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．２５（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0003967766
（２Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−オキサゼパン−５−オン
表題化合物は、中間体６４と類似の手順を用いて調製した。ＭＳ ３２５（Ｍ＋１）。
Figure 0003967766
［１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］酢酸ｔ−ブチル
段階Ａ．１−（２−メトキシエチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；０．３２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の６−フェニルアゼパン−２−オン（０．７６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．８３７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。２１時間後、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を水（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。ＭＳ ２４８（Ｍ＋１）。
段階Ｂ．［１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］酢酸ｔ−ブチル
リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中１．８Ｍ；０．５８ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を、−７８℃でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１−（２−メトキシエチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン（１．０３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、ブロモ酢酸ｔ−ブチルを添加した。さらに１．５時間後、メタノールで反応を停止させ、放置して周囲温度に温め、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（０．１％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル））による精製によって、４５０ｍｇ（シス異性体）および３５０ｍｇ（トランス異性体）の表題化合物を得た。ＭＳ ３６２（Ｍ＋１）。シス異性体：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。トランス異性体：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｔ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２２．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0003967766
［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］酢酸ｔ−ブチル
表題化合物（シスおよびトランスの両方）は、臭化シクロプロピルメチルおよび６−フェニルアゼパン−２−オンを用い、中間体６６と類似の手順を用いて調製した。ＭＳ ３５８（Ｍ＋１）。
Figure 0003967766
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オン
段階Ａ．２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロプ−２−エン−１−アミン
トリエチルアミン（１６．０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の塩酸２，４−ジメトキシベンジルアミン（１１．１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）および２，３−ジブロモプロペン（１０．９ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（７．８５ｇ）。
段階Ｂ．（１Ｒ）−１−｛［（２−ブロモプロプ−２−エニル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル
塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（５５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロプ−２−エン−１−アミン（７３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペント−４−エン酸（７１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（７７ｍｇ）。ＭＳ ５１７（Ｍ＋１）。
段階Ｃ．（１Ｒ）−１−｛［［２−（２，３−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エニル］（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル
ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加体（０．７２６ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛［（２−ブロモプロプ−２−エニル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル（９．２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（２．９５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（水中２Ｍ；１９．６ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を７５℃に加熱した。２時間後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→５５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（６．８ｇ）。ＭＳ ５５１．２（Ｍ＋１）。
段階Ｄ．（３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル
［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム］（グラブス第二世代触媒）（２．６２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１８００ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛［［２−（２，３−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エニル］（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル（６．８ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この溶液を４０℃に加熱した。４８時間後、追加の触媒（０．５２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃でさらに４８時間加熱し続けた。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→５５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（３．７１ｇ）。ＭＳ ５２３．１（Ｍ＋１）。
段階Ｅ．（３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル
トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（３．７０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を２５℃で濃縮し、メタノール（１５０ｍＬ）を添加し、沈殿を濾過した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→６５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（１．７５ｇ）。ＭＳ ３７３．１（Ｍ＋１）。
段階Ｆ．（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
１０％パラジウム／炭素（７００ｍｇ）を、トルエン（２００ｍＬ）中の（３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（２．６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５．０３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を充填しなおし（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を充填しなおした。２４時間後、混合物を濾過し、濃縮した。分取逆相クロマトグラフィー（ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８、１５μ、４７ｍｍ ｘ ３００ｍｍ、７０ｍＬ／分： ６０分かけて８０％Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＡｃ：２０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮ）による精製によって、純粋なトランス表題化合物を生じさせた（１．２ｇ）。ＭＳ ３４１．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
段階Ｇ．（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オン
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（８２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この溶液を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。ＭＳ ２４１．０（Ｍ＋１）。
また、中間体６８は、次の手法で作ることができる。
段階Ｈ．Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−グルタミン酸１−ベンジル５−メチル
ＤＣＭ（４００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＢｎ（５０．０ｇ、１４８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリメチルシリルジアゾメタン（８８．９ｍＬのヘキサン中２．０Ｍ溶液、１１７．８ｍｍｏｌ）を添加漏斗によって一滴ずつ添加した。６０分後、この反応混合物を濃縮した。この残留物をＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）で希釈し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４８．５ｇ、２２２．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＡＰ（１８．１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た（４８．２０ｇ、７２％）。ＭＳ ２５２．２（Ｍ＋１−２Ｂｏｃ）。
段階Ｉ．（２Ｒ，５Ｅ）−２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ニトロヘクス−５−エン酸ベンジル
−７８℃のＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−グルタミン酸１−ベンジル５−メチル（４８．２ｇ、１０６．８ｍｍｏｌ）に、内部温度が−６５℃を超えないように、ゆっくりと、ＤＩＢＡＬ（１３３．４ｍＬのトルエン中１．０Ｍ溶液、１３３．４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、さらに２０ｍＬのＤＩＢＡＬを添加した。さらに２０分間攪拌した後、水（３００ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温に温めて、３０分間攪拌した。この混合物をＥｔ２ＯおよびＨ２Ｏでさらに希釈し、層を分離して、水性相をさらなるＥｔ２Ｏで抽出した。併せた有機抽出物を酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液（２ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−Ｄ−ノルバリン酸ベンジル（４４．４ｇ）を得、これを直接次の段階に持っていった。ＭＳ ４４４．１（Ｍ＋Ｎａ）。この材料をトルエン（３１０ｍＬ）に溶解し、ニトロメタン（５７．１ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１．３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分攪拌した後、このニトロアルドール反応は完了したので、塩化メタンスルホニル（１２．２ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、０℃でトリエチルアミン（２２．０ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を放置して室温に温めた。１時間後、４ｍＬのＭｓＣｌおよび５．５ｍＬのトリエチルアミンを添加した。さらに３０分間攪拌した後、この混合物をＥｔ２ＯおよびＮａＨＣＯ３で希釈し、相を分離して、水性層を別の分のＥｔ２Ｏで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％→５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（３４．３ｇ、７０％）。ＭＳ ４８７．１（Ｍ＋Ｎａ）。
段階Ｊ．（５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ニトロ−Ｄ−ノルロイシン酸ベンジル
ジオキサン（２４０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｅ）−２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ニトロヘクス−５−エン酸ベンジル（３４．０ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（２８．９ｇ、１８３．０ｍｍｏｌ）および水（４．６２ｍＬ、２５６．２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１５分間脱気した。この溶液に重炭酸ナトリウム（３．０８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（１．２８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびアセチルアセタノトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（０．４７２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２分間攪拌し、次いで、３５℃に加熱した。４時間後、２５５ｍｇの（Ｓ）−ＢＩＮＡＰおよび９４ｍｇのアセチルアセタノトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）を添加した。さらに２時間後、この反応混合物をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離して、水性相を別の分のＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、５％以下の５Ｒ異性体で汚染された表題化合物を得た（３７．０ｇ、８７％）。ＭＳ ３７９．１（Ｍ＋１−２Ｂｏｃ）。
段階Ｋ．（５Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｄ−リシン
ＥｔＯＨ（１７５ｍＬ、ＡｌｄｒｉｃｈからのＳｕｒｅＳｅａｌ）中の（５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ニトロ−Ｄ−ノルロイシン酸ベンジル（１５．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．０ｇ）の溶液を一晩、５５ｐｓｉで水素化した。１８時間後、さらに４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、この反応混合物をさらに１８時間、５５ｐｓｉで水素化した。反応混合物をさらなるＥｔＯＨでＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（１２．０ｇ）。ＭＳ ４５９．２（Ｍ＋１）。
段階Ｌ．（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
ＤＣＭ（７００ｍＬ）中の（５Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｄ−リシン（２２．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１１．０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（３．２７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（１０．０ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）を添加した。６０分後、ＮａＨＣＯ３を添加し、層を分離して、水性相をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、環化化合物（１８．０ｇ）を得た。この材料の一部（２．６０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（１．２０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＮａＨＣＯ３を添加し、層を分離して、水性相をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％→５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た（１．１４ｇ）。ＭＳ ３４１．１（Ｍ＋１）。
Figure 0003967766
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルチオ）エチル］アゼパン−２−オン
段階Ａ．（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；４０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分後、この混合物を−３０℃に冷却し、１−ヨード−２−（メチルチオ）エタン［公知手順：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２，２２９９−２３０１に従って調製したもの（１５８ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）］を添加した。追加の水素化ナトリウム（３３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、４時間後、過剰な水素化ナトリウム（３３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および１−ヨード−２−（メチルチオ）エタン（７５．６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、最後の分の水素化ナトリウム（３３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および１−ヨード−２−（メチルチオ）エタン（７５．６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を−２０℃で一晩攪拌した。水で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサン→５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（７７ｍｇ）。ＭＳ ４１５（Ｍ＋１）。
段階Ｂ．（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルチオ）エチル］アゼパン−２−オン
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（７７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、この溶液を濃縮し、トルエンと共沸した（２ｘ）。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。ＭＳ ３１５．２（Ｍ＋１）。
Figure 0003967766
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルスルフィニル）エチル］アゼパン−２−オン
段階Ａ．（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルスルフィニル）エチル］−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
過ヨウ素酸ナトリウム（１１．３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、過剰の過ヨウ素酸ナトリウム（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム飽和水溶液（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ ４３１（Ｍ＋１）。
段階Ｂ．（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルスルフィニル）エチル］アゼパン−２−オン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルスルフィニル）エチル］−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（２３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、この溶液を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ ３３１（Ｍ＋１）。
Figure 0003967766
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］アゼパン−２−オン
段階Ａ．（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
オキソン（登録商標）（１６．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。６時間後、過剰のオキソン（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、亜硫酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム飽和水溶液（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ ４４７（Ｍ＋１）。
段階Ｂ．（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］アゼパン−２−オン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（２３．７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、この溶液を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ ３４７（Ｍ＋１）。
Figure 0003967766
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）アゼパン−２−オン
段階Ａ．（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；１７．６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分後、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０２５ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。３時間後、水で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ ４２１（Ｍ＋Ｎａ）。
段階Ｂ．（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）アゼパン−２−オン
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキサゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（９９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この溶液を濃縮し、トルエンと共沸させた（２ｘ）。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。ＭＳ ２９９．２（Ｍ＋１）。
Figure 0003967766
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン
段階Ａ．（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；７０．７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、−３５℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（３０１ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、トリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．３１４ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を−３５℃で攪拌した。３０分後、追加量の水素化ナトリウム（２７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．１４０ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、水で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（３０６ｍｇ）。ＭＳ ４２３（Ｍ＋１）。
段階Ｂ．（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（１３５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、この溶液を濃縮し、トルエンと共沸させた（２ｘ）。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。ＭＳ ３２３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，３Ｈ）。
Figure 0003967766
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）アゼパン−２−オン
段階Ａ．（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）アゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；３０ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、２−ブロモメチルピリジン（０．１２５ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、水で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（２０２ｍｇ）。ＭＳ ４３２．２（Ｍ＋１）。
段階Ｂ．（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）アゼパン−２−オン
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）アゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（２０２ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この溶液を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。ＭＳ ３３２．２（Ｍ＋１）。
Figure 0003967766
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−ピリジン−４−イルアゼパン−２−オン
段階Ａ．（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
４−ブロモピリジン（２８６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキサゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６８ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物をＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒ（商標）マイクロ波反応装置において１５０℃で加熱した。３０分後、追加量の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、酢酸エチルと水とでこの混合物を分配した。有機層を水（２ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（５５ｍｇ）。ＭＳ ４１８．２（Ｍ＋１）。
段階Ｂ．（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−ピリジン−４−イルアゼパン−２−オン
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（５５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この溶液を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。ＭＳ ３１８．２（Ｍ＋１）。
中間体６９から７５の調製について略述した手順に本質的に従って、表Ｉ−４にある中間体を調製した。
Figure 0003967766
Figure 0003967766
Figure 0003967766
Figure 0003967766
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼパン−２−オン
段階Ａ．ジ−ｔ−ブチル［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキサゼパン−３−イル］イミドジカーボネート
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（５Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｄ−リシン（０．５９６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール（０．２０２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５２９ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮乾固させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＥＤＣ（０．３５８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）で希釈して、ＨＯＡＴ（０．２５２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（０．６５０ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、ＮａＨＣＯ３を添加して、層を分離し、水性相をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た（０．２１ｇ）。ＭＳ ５１３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，３Ｈ），１．５（ｓ，１８Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）。
段階Ｂ．（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼパン−２−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチル［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキサゼパン−３−イル］イミドジカーボネート（０．０９５ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。１時間後、この反応混合物を濃縮乾固して、表題化合物をＴＦＡ塩として生じさせた。ＭＳ ３１３．２（Ｍ＋１）。
Figure 0003967766
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アゼパン−２−オン
段階Ａ．ジ−ｔ−ブチル［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アゼパン−３−イル］イミドジカーボネート
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の（５Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｄ−リシン（０．８７１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、２−ホルミルチアゾール（０．１８３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１３７ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６０４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈して、層を分離し、水性相をＤＣＭで抽出した（２ｘ）。有機洗液を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＥＤＣ（０．５６９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）で希釈して、ＨＯＡＴ（０．４０１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、ＮａＨＣＯ３を添加し、層を分離して、水性相をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た（０．４９ｇ）。ＭＳ ５３８．０（Ｍ＋１）。）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，１Ｈ），２．０（ｍ，４Ｈ），１．５（ｓ，１８Ｈ）。
段階Ｂ．（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アゼパン−２−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチル［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（１，３−ジアゾール−２−イルメチル）アゼパン−３−イル］イミドジカーボネート（０．４８１ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。１時間後、この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、層を分離して、水性相をＤＣＭで抽出した（２ｘ）。有機洗液を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を生じさせた（０．３０ｍｇ）。ＭＳ ３３８．２（Ｍ＋１）。
中間体１０７から１０８の調製について略述した手順に本質的に従って、表Ｉ−５にある中間体を調製した。
Figure 0003967766
Figure 0003967766
Figure 0003967766
（実施例１）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン（２８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１８時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム飽和水溶液（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９３％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（４５ｍｇ）。ＭＳ ５０７．２７３７（Ｍ＋１）。
実施例１の調製について略述した手順に本質的に従って、表Ｅ−１にある実施例を調製した。
Figure 0003967766
Figure 0003967766
Figure 0003967766
Figure 0003967766
（実施例３５）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．００９ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ，Ｎジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）アゼパン−２−オン（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１８時間後、この混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（０．１％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル））によって精製して、表題化合物を得た（７ｍｇ）。ＭＳ ４６５．２２４３（Ｍ＋１）。
実施例１から３５の調製について略述した手順に本質的に従って、表Ｅ−２にある実施例を調製した。
Figure 0003967766
Figure 0003967766
Figure 0003967766
Figure 0003967766
Figure 0003967766
（実施例７２）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−６−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１から３５と類似の手順を用いて調製した。ＭＳ ５０１（Ｍ＋１）。
（実施例７３）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１から３５と類似の手順を用いて調製した。ＭＳ ５０２（Ｍ＋１）。
（実施例７４）
Figure 0003967766
Ｎ−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−オキソアゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（２７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０．５時間後、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７２ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）、二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）を添加し、この混合物を周囲温度に温めた。１８時間後、この混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（４５ｍｇ）。ＭＳ ５０５．２５５９（Ｍ＋１）。
（実施例７５）
Figure 0003967766
Ｎ−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−オキサゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例７４と類似の手順を用いて調製した。ＭＳ ５６９．１９４３（Ｍ＋１）。
（実施例７６）
Figure 0003967766
三フルオロ酢酸トランス−１−（１−｛［１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イウム
段階Ａ．トランス−［１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］酢酸
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の［１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］酢酸（トランス）−ｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、溶液を濃縮した。ＭＳ ３０６（Ｍ＋１）。
段階Ｂ．三フルオロ酢酸トランス−１−（１−｛［１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イウム
トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のトランス−［１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］酢酸（１４３．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１３６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（１８０ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、反応混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（０．１％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル））による精製によって、表題化合物を得た（１８７ｍｇ）。ＭＳ ５０６（Ｍ＋１）。
（実施例７７）
Figure 0003967766
三フルオロ酢酸シス−１−（１−｛［１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イウム
表題化合物は、［１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］酢酸（シス）−ｔ−ブチルを用い、実施例７６と類似の手順を用いて調製した。ＭＳ ５０６（Ｍ＋１）。
実施例７６の調製について略述した手順に本質的に従って、表Ｅ−３にある実施例を調製した。
Figure 0003967766
（実施例８２）
Figure 0003967766
Ｎ−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキサゼパン−３−イル｝−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルチオ）エチル］アゼパン−２−オン（４５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２９ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、この混合物を５０℃に加熱した。３０分後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（６０ｍｇ）。エーテル中２ＭのＨＣｌで、表題化合物をこのＨＣｌ塩に転化させた。ＭＳ ５５９．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，３Ｈ）。
（実施例８３）
Figure 0003967766
Ｎ−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルスルフィニル）エチル］−２−オキソアゼパン−３−イル｝−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．０１０ｍＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（０．７００ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルスルフィニル）エチル］アゼパン−２−オン（８．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（５．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４５分後、二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１６時間後、混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（０．１％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル））による精製によって、表題化合物を得た。ＭＳ ５７５（Ｍ＋１）。
（実施例８４）
Figure 0003967766
Ｎ−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソアゼパン−３−イル｝−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．０１０ｍＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（０．７００ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］アゼパン−２−オン（８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（４．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１６時間後、混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（０．１％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル））による精製によって、表題化合物を得た。ＭＳ ５９１（Ｍ＋１）。
（実施例８５）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）アゼパン−２−オン（６５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（４４ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．８７２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。４．５時間後、混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（８８ｍｇ）。エーテル中２ＭのＨＣｌで、表題化合物をこのＨＣｌ塩の転化させた。ＭＳ ５４３．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，３Ｈ）。
（実施例８６）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン（８９ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（５６ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８８ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５２ｍＬ、１．１０４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。４８時間後、混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（９８ｍｇ）。エーテル中２ＭのＨＣｌで、表題化合物をこのＨＣｌ塩の転化させた。ＭＳ ５６７．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．８６−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，３Ｈ）。
（実施例８７）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）アゼパン−２−オン（１８０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（９４ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１３６ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９５ｍＬ、１．４０４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１８時間後、混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水（２ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（２４０ｍｇ）。エーテル中２ＭのＨＣｌで、表題化合物をこのＨＣｌ塩の転化させた。ＭＳ ５７６．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６．１，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，３Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２８（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例８８）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−ピリジン−４−イルアゼパン−２−オン（４２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１８時間後、混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水（２ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（５３ｍｇ）。エーテル中２ＭのＨＣｌで、表題化合物をこのＨＣｌ塩の転化させた。ＭＳ ５６２．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，３Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。
（実施例８９）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．１５６ｍＬ、０．１．１２ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アゼパン−２−オン（３０２ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２１７ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７８２ｍｇ、２．６８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．３７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。この反応混合物を一晩攪拌して、濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈して、ジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％→８％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（４００ｍｇ）。ＭＳ ５８２．２１０９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０（ｂｒ ｄｄ，１ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２−１．６（ｍ，８Ｈ）。
（実施例９０）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼパン−２−オン（５４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（４０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１５１ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０４ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（１５ｍＬ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。この反応混合物を２時間、５０℃に加熱し、濃縮して、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１．５％→１１％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（７０ｍｇ）。ＭＳ ５５７．２６５３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．０−６．９（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．３（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．３−１．９（ｍ，８Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例８２から９０の調製について略述した手順に本質的に従って、表Ｅ−４にある実施例を調製した。
Figure 0003967766
Figure 0003967766
Figure 0003967766
Figure 0003967766
Figure 0003967766
Figure 0003967766
（実施例１４６）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン（８０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（４４ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０．５時間後、二塩酸７−ピペリジン−４−イル−７．９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（７３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．８６０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１８時間後、混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水（２ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（１１４ｍｇ）。ＭＳ ５６７．２１２３（Ｍ＋１）。
実施例１４６の調製について略述した手順に本質的に従って、表Ｅ−５にある実施例を調製した。
Figure 0003967766
（実施例１５８）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１４６の調製について略述した手順に本質的に従って調製した。ＭＳ ５３２．２２５０（Ｍ＋１）。
（実施例１５９）
Figure 0003967766
４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−６−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１４６の調製について略述した手順に本質的に従って調製した。ＭＳ ５３２．２２９２（Ｍ＋１）。
（実施例１６０）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１４６の調製について略述した手順に本質的に従って調製した。ＭＳ ５４４．２４６５（Ｍ＋１）。
（実施例１６１）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１４６の調製について略述した手順に本質的に従って調製した。ＭＳ ５５７．２６４５。
（実施例１６２）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１４６の調製について略述した手順に本質的に従って調製した。ＭＳ ５５７．２６８３。
（実施例１６３）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１４６の調製について略述した手順に本質的に従って調製した。ＭＳ ５５７．２７０１。
（実施例１６４）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１４６の調製について略述した手順に本質的に従って調製した。ＭＳ ５９７．２２２８（Ｍ＋１）。
（実施例１６５）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１４６の調製について略述した手順に本質的に従って調製した。ＭＳ ５７５．２５８４（Ｍ＋１）。
（実施例１６６）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（４−オキシド−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１４６の調製について略述した手順に本質的に従って調製した。ＭＳ ５８３．２０７６（Ｍ＋１）。
（実施例１６７）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（４−オキシド−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１４６の調製について略述した手順に本質的に従って調製した。ＭＳ ５１５．２２０５（Ｍ＋１）。
（実施例１６８）
Figure 0003967766
段階Ａ．Ｎ’−シアノ−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル］イミドカルバミン酸フェニル
ジクロロメタン中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルアゼパン−２−オン（１３５ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）およびジフェニルＮ−シアノカーボンイミデート（２０４ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）で処理した。５時間後、０．５ＮのＮａＯＨで反応を停止させ、有機層を水およびブラインで洗浄した。併せた水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機部分を乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（１６６ｍｇ）。ＭＳ ４１３．３（Ｍ＋１）。
段階Ｂ．Ｎ’−シアノ−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシイミドアミド
１−ペンタノール（１０ｍＬ）中のＮ’−シアノ−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル］イミドカルバミン酸フェニル（１６６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）および二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１１６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を加熱して、２４時間還流させた。濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィー（０％→１０％メタノール／ジクロロメタン）による精製、続く逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（０．１％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル））による精製によって、表題化合物を得た（１０ｍｇ）。ＭＳ ５３７．５（Ｍ＋１）。
（実施例１６９）
Figure 0003967766
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
段階Ａ．（２Ｒ，５Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−６−ニトロヘプタン酸ベンジル
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロ）−６−ニトロ−Ｄ−ノルロイシネート（２．３０ｇ、３．９７５ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアルデヒド（０．１５ｍＬ、３７％水溶液）を添加した。６０分間攪拌した後、さらなるホルムアルデヒド（０．０５０ｍＬ、３７％水溶液）を添加した。さらに６０分間攪拌した後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２５％→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た（１．４４ｇ）。ＭＳ ４０９．１（Ｍ＋１−２Ｂｏｃ）。
段階Ｂ．（５Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−リシン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ、ＡｌｄｒｉｃｈからのＳｕｒｅＳｅａｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−６−ニトロヘプタン酸ベンジル（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の溶液を５５ｐｓｉで７日間水素化した（２００ｍｇのさらなるＰｄ／Ｃを３日後に追加した）。反応混合物をさらなるＥｔＯＨでＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮して、表題化合物を生じさせた（１８０ｍｇ）。ＭＳ ４８９．１（Ｍ＋１）。
段階Ｃ．ジ−ｔ−ブチル［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−２−オキソアゼパン−３−イル］イミドジカーボネート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（５Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−リシン（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＮａＨＣＯ３を添加し、層を分離して、水性相をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た（１００ｍｇ）。ＭＳ ４７１．１（Ｍ＋１）。
段階Ｄ．（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）アゼパン−２−オン
ジ−ｔ−ブチル［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−２−オキサゼパン−３−イル］イミドジカーボネート（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（８ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を濃縮して、表題化合物をこのＴＦＡ塩として得た（５７ｍｇ）。ＭＳ ２７１．０（Ｍ＋１）。
段階Ｅ．Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−２−オキサゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）アゼパン−２−オン（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８４ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。この反応混合物を一晩攪拌し、濃縮して、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％→１２％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（１７ｍｇ）。ＭＳ ５１５．２２０３（Ｍ＋１）。
（実施例１７０）
Figure 0003967766
Ｎ−［５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
段階Ａ．５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
炭酸セシウム（１４．８８ｇ、４５．６６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−オール（１０．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（４．２９ｍＬ、４５．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、追加の２−ブロモエチルメチルエーテル（４．２９ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃に加熱した。４時間後、水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（７．３９ｇ）。ＭＳ２７７（Ｍ）。
段階Ｂ．５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
酢酸パラジウム（４１．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（５７０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．７５９ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）および３，３’，３’’−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩（３１０ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、８０℃に加熱した。２時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濾過した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（０．１％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル））よる精製によって、表題化合物を得た（３３５ｍｇ）。ＭＳ ３１１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）。
段階Ｃ．３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−２−オン
１０％白金／炭素（３２０ｍｇ）を、酢酸（１０ｍＬ）中の５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を充填しなおし（３ｘ）、次いで、水素（５６ｐｓｉ）を充填しなおした。６５時間後、混合物を濾過し、濃縮した。ＭＳ ２８５（Ｍ＋１）。
段階Ｄ．Ｎ−［５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（８３μＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−２−オン（１７０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１２１ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１７４ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４９μＬ、１．７９４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１８時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（０．１３５ｇ）。ＭＳ ５２９．２３５３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１７０の調製につて略述した手順に本質的に従って、表Ｅ−６にある実施例を調製した。
Figure 0003967766
Figure 0003967766
Figure 0003967766
（実施例１８０）
Figure 0003967766
Ｎ−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
段階Ａ．６−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジル
トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の６−アミノ−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジル（１．０５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．３１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（１．３５ｇ）。ＭＳ ３６４（Ｍ＋１）。
段階Ｂ．６−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；１８０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を、−３５℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の６−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジル（１．３４ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、トリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．９１１ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を−３５℃で攪拌した。２時間後、追加量の水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリクロロメタンスルホン酸エステル（０．５００ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、水で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（６９０ｍｇ）。ＭＳ ４４６（Ｍ＋１）。
段階Ｃ．７−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−６−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
１０％パラジウム／炭素（７７ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）中の６−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジル（５９０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を充填しなおし（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を充填しなおした。１８時間後、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（４２０ｍｇ）。ＭＳ ３１２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８３（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
段階Ｄ．１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−６−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
メタノール（５ｍＬ）中の７−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−６−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（０．０５３ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸でｐＨ４に調整した。０．５時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（６２ｍｇ）。ＭＳ ４３８（Ｍ＋１）。
段階Ｅ．６−アミノ−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−５−オン
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−６−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（６２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この溶液を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（４５ｍｇ）。ＭＳ ３３８（Ｍ＋１）。
段階Ｆ．Ｎ−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の６−アミノ−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−５−オン（４５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２７ｍｇ、１３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．５３２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１８時間後、混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水（２ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９２％ジクロロメタン／メタノール（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（６７ｍｇ）。ＭＳ ５８２．２２６２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，３Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝３２．７，１４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１８０の調製について略述して手順に本質的に従って、表Ｅ−７にある実施例を調製した。
Figure 0003967766

Claims (27)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0003967766
    （式中、
    Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、ＯまたはＮＲ２であり、
    Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり、
    Ｒ１は、
    １）Ｈ、非置換であるか、
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４’、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４’、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｍ）Ｎ（Ｒ４’）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
    ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
    ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
    ｓ）ＣＮ、
    ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４’Ｒ１１および、
    ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４’
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび複素環、
    ２）非置換であるか、
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４’、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４’、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｍ）Ｎ（Ｒ４’）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
    ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
    ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
    ｓ）ＣＮ、
    ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４’Ｒ１１および、
    ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４’
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
    から選択され、
    Ｒ２は、
    １）Ｈ、非置換であるか、
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４’、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４’、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｍ）Ｎ（Ｒ４’）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
    ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
    ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
    ｓ）ＣＮ、
    ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４’Ｒ１１および、
    ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４’
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび複素環（ただし、Ａに隣接する炭素原子に結合する２つのＲ２のうち１つは存在しなくてもよく、その場合Ａと前記Ａに隣接する炭素原子との間の結合は二重結合であり、且つｎは１である）、
    ２）非置換であるか、
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４’、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４’、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｍ）Ｎ（Ｒ４’）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
    ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
    ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
    ｓ）ＣＮ、
    ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４’Ｒ１１および、
    ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４’
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
    から独立して選択され、
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立してＨまたは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４は、Ｈであり、
    Ｒ４’は、Ｈ、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルおよび（Ｆ）ｐＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、
    Ｗは、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり、
    Ｘは、Ｃであり、
    Ｙは、ＯまたはＮＣＮであり、
    Ｇ−Ｊは、ＮまたはＮ−Ｃ（Ｒ５）２であり、
    Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶは、各々独立して、ＣＨまたは窒素であり、この場合、Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶのうちの少なくとも１つ、しかし３つ以下は窒素であり、これらのうちの１つは、場合によりＮ−オキシドであることがあり、
    Ｒ５は、Ｈであり、
    Ｒ３は、Ｈであり、
    ｐは、０から（ｑ個の炭素を有する置換基については）２ｑ＋１であり、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｎは、０または１であり（ただし、Ａが結合のときｎは１である）、
    ｓは、１、２または３である）
    の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々のジアステレオマー。
  2. 式Ｉａ：
    Figure 0003967766
    （式中、
    Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、ＯまたはＮＲ２であり、
    Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり、
    Ｙは、ＯまたはＮＣＮであり；および
    ｎは、０または１である（ただし、Ａが結合のときｎは１である））
    の請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  3. 式Ｉｂ：
    Figure 0003967766
    （式中、
    Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、ＯまたはＮＲ２であり、
    Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり；および
    ｎは、０または１である（ただし、Ａが結合のときｎは１である））
    の請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  4. 式Ｉｃ：
    Figure 0003967766
     （式中、
    Ｒ １ は、
    １）Ｈ、非置換であるか、
    ａ）Ｃ １−６ アルキル、
    ｂ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ １−３ アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ ４ ’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ ２ ） ｓ ＯＲ ４ ’、
    ｊ）ＣＯ ２ Ｒ ４ ’、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｍ）Ｎ（Ｒ ４ ’）（ＣＯ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｎ）Ｎ（Ｒ １０ ）（ＣＯ）Ｒ １１ 、
    ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（ＣＯ）ＯＲ １１ 、
    ｐ）ＳＯ ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｑ）Ｎ（Ｒ １０ ）ＳＯ ２ Ｒ １１ 、
    ｒ）Ｓ（Ｏ） ｍ Ｒ １０ 、
    ｓ）ＣＮ、
    ｔ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｕ）Ｎ（Ｒ １０ ）（ＣＯ）ＮＲ ４ ’Ｒ １１ および、
    ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ ４ ’
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ ６ シクロアルキルおよび複素環、
    ２）非置換であるか、
    ａ）Ｃ １−６ アルキル、
    ｂ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ １−３ アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ ４ ’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ ２ ） Ｓ ＯＲ ４ ’、
    ｊ）ＣＯ ２ Ｒ ４ ’、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｍ）Ｎ（Ｒ ４ ’）（ＣＯ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｎ）Ｎ（Ｒ １０ ）（ＣＯ）Ｒ １１ 、
    ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（ＣＯ）ＯＲ １１ 、
    ｐ）ＳＯ ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｑ）Ｎ（Ｒ １０ ）ＳＯ ２ Ｒ １１ 、
    ｒ）Ｓ（Ｏ） ｍ Ｒ １０ 、
    ｓ）ＣＮ、
    ｔ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｕ）Ｎ（Ｒ １０ ）（ＣＯ）ＮＲ ４ ’Ｒ １１ および、
    ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ ４ ’
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
    から選択され、
    Ｒ ２ は、
    １）Ｈ、非置換であるか、
    ａ）Ｃ １−６ アルキル、
    ｂ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ １−３ アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ ４ ’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ ２ ） ｓ ＯＲ ４ ’、
    ｊ）ＣＯ ２ Ｒ ４ ’、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｍ）Ｎ（Ｒ ４ ’）（ＣＯ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｎ）Ｎ（Ｒ １０ ）（ＣＯ）Ｒ １１ 、
    ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（ＣＯ）ＯＲ １１ 、
    ｐ）ＳＯ ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｑ）Ｎ（Ｒ １０ ）ＳＯ ２ Ｒ １１ 、
    ｒ）Ｓ（Ｏ） ｍ Ｒ １０ 、
    ｓ）ＣＮ、
    ｔ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｕ）Ｎ（Ｒ １０ ）（ＣＯ）ＮＲ ４ ’Ｒ １１ および、
    ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ ４ ’
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ ６ シクロアルキルおよび複素環（ただし、Ａに隣接する炭素原子に結合する２つのＲ ２ のうち１つは存在しなくてもよく、その場合Ａと前記Ａに隣接する炭素原子との間の結合は二重結合である）、
    ２）非置換であるか、
    ａ）Ｃ １−６ アルキル、
    ｂ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ １−３ アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ ４ ’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ ２ ） ｓ ＯＲ ４ ’、
    ｊ）ＣＯ ２ Ｒ ４ ’、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｍ）Ｎ（Ｒ ４ ’）（ＣＯ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｎ）Ｎ（Ｒ １０ ）（ＣＯ）Ｒ １１ 、
    ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ）（ＣＯ）ＯＲ １１ 、
    ｐ）ＳＯ ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｑ）Ｎ（Ｒ １０ ）ＳＯ ２ Ｒ １１ 、
    ｒ）Ｓ（Ｏ） ｍ Ｒ １０ 、
    ｓ）ＣＮ、
    ｔ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｕ）Ｎ（Ｒ １０ ）（ＣＯ）ＮＲ ４ ’Ｒ １１ および、
    ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ ４ ’
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
    から独立して選択され、
    Ｒ １０ およびＲ １１ は、独立してＨまたは非置換のＣ １ −Ｃ ６ アルキルであり、
    Ｒ ４ は、Ｈであり、
    Ｒ ４ ’は、Ｈ、非置換のＣ １ −Ｃ ６ アルキルおよび（Ｆ）ｐＣ １ −Ｃ ６ アルキルから独立して選択され、
    Ｗは、ＮＲ ４ またはＣ（Ｒ ４ ） ２ であり、
    Ｇ−Ｊは、ＮまたはＮ−Ｃ（Ｒ ５ ） ２ であり、
    Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶは、各々独立して、ＣＨまたは窒素であり、この場合、Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶのうちの少なくとも１つ、しかし３つ以下は窒素であり、これらのうちの１つは、場合によりＮ−オキシドであることがあり、
    Ｒ ５ は、Ｈであり、
    Ｒ ３ は、Ｈであり、
    ｐは、０から（ｑ個の炭素を有する置換基については）２ｑ＋１であり、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｓは、１、２または３である）
    の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  5. 式Ｉｄ：
    Figure 0003967766
    （式中、
    Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、ＯまたはＮＲ２
    である）
    の請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  6. 式Ｉｅ：
    Figure 0003967766
    （式中、
    Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、ＯまたはＮＲ２である）
    の請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  7. Ｒ１が、
    １）Ｈ、非置換であるか、
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２） Ｓ ＯＲ４’、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４’、
    ｋ）ＣＮ、
    ｌ）ＮＲ１０Ｒ １１ 、および
    ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４’
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび複素環；ならびに
    ２）非置換であるか、
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｄ）ハロゲン、
    ｅ）ＯＲ４’、
    ｆ）ＣＯ２Ｒ４’、
    ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４’、
    ｋ）ＣＮおよび
    ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
    ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４’
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
    から選択され；ならびに
    Ｒ２が、
    １）Ｈ、非置換であるか、
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２） Ｓ ＯＲ４’、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４’、
    ｋ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４’、
    ｌ）ＣＮ
    ｍ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
    ｎ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４’
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび複素環（ただし、Ａに隣接する炭素原子に結合する２つのＲ２のうち１つは存在しなくてもよく、その場合Ａと前記Ａに隣接する炭素原子との間の結合は二重結合であり、且つｎは１である）；ならびに
    ２）非置換であるか、
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｄ）ハロゲン、
    ｅ）ＯＲ４’、
    ｆ）ＣＯ２Ｒ４’、
    ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４’、
    ｋ）ＣＮ
    ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４’
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
    から選択され、
    Ｇ−Ｊが、ＮまたはＮ−Ｃ（Ｒ５）２である、
    請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  8. 式Ｉａ：
    Figure 0003967766
    （式中、
    Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、ＯまたはＮＲ２であり、
    Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり、
    Ｙは、ＯまたはＮＣＮであり；および
    ｎは、０または１である（ただし、Ａが結合のときｎは１である））
    の請求項７に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  9. 式Ｉｂ：
    Figure 0003967766
    （式中、
    Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、ＯまたはＮＲ２であり、
    Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり、
    ｎは、０または１である（ただし、Ａが結合のときｎは１である））
    の請求項７に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  10. 式Ｉｃ：
    Figure 0003967766
     （式中、
    Ｒ １ が、
    １）Ｈ、非置換であるか、
    ａ）Ｃ １−６ アルキル、
    ｂ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ １−３ アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ ４ ’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ ２ ） Ｓ ＯＲ ４ ’、
    ｊ）ＣＯ ２ Ｒ ４ ’、
    ｋ）ＣＮ、
    ｌ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、および
    ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ ４ ’
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ −Ｃ ６ シクロアルキルおよび複素環；ならびに
    ２）非置換であるか、
    ａ）Ｃ １−６ アルキル、
    ｂ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、
    ｃ）（Ｆ）ｐＣ １−３ アルキル、
    ｄ）ハロゲン、
    ｅ）ＯＲ ４ ’、
    ｆ）ＣＯ ２ Ｒ ４ ’、
    ｇ）（ＣＯ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｈ）ＳＯ ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｉ）Ｎ（Ｒ １０ ）ＳＯ ２ Ｒ １１ 、
    ｊ）Ｓ（Ｏ） ｍ Ｒ ４ ’、
    ｋ）ＣＮおよび
    ｌ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、および
    ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ ４ ’
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
    から選択され；ならびに
    Ｒ ２ が、
    １）Ｈ、非置換であるか、
    ａ）Ｃ １−６ アルキル、
    ｂ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ １−３ アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ ４ ’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ ２ ） Ｓ ＯＲ ４ ’、
    ｊ）ＣＯ ２ Ｒ ４ ’、
    ｋ）Ｓ（Ｏ） ｍ Ｒ ４ ’、
    ｌ）ＣＮ
    ｍ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、および
    ｎ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ ４ ’
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ −Ｃ ６ シクロアルキルおよび複素環（ただし、Ａに隣接する炭素原子に結合する２つのＲ ２ のうち１つは存在しなくてもよく、その場合Ａと前記Ａに隣接する炭素原子との間の結合は二重結合である）；ならびに
    ２）非置換であるか、
    ａ）Ｃ １−６ アルキル、
    ｂ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、
    ｃ）（Ｆ）ｐＣ １−３ アルキル、
    ｄ）ハロゲン、
    ｅ）ＯＲ ４ ’、
    ｆ）ＣＯ ２ Ｒ ４ ’、
    ｇ）（ＣＯ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｈ）ＳＯ ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｉ）Ｎ（Ｒ １０ ）ＳＯ ２ Ｒ １１ 、
    ｊ）Ｓ（Ｏ） ｍ Ｒ ４ ’、
    ｋ）ＣＮ
    ｌ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ ４ ’
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
    から選択され、
    Ｇ−Ｊが、ＮまたはＮ−Ｃ（Ｒ ５ ） ２ であり、
    Ｒ １０ およびＲ １１ は、独立してＨまたは非置換のＣ １ −Ｃ ６ アルキルであり、
    Ｒ ４ は、Ｈであり、
    Ｒ ４ ’は、Ｈ、非置換のＣ １ −Ｃ ６ アルキルおよび（Ｆ）ｐＣ １ −Ｃ ６ アルキルから独立して選択され、
    Ｗは、ＮＲ ４ またはＣ（Ｒ ４ ） ２ であり、
    Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶは、各々独立して、ＣＨまたは窒素であり、この場合、Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶのうちの少なくとも１つ、しかし３つ以下は窒素であり、これらのうちの１つは、場合によりＮ−オキシドであることがあり、
    Ｒ ５ は、Ｈであり、
    Ｒ ３ は、Ｈであり、
    ｐは、０から（ｑ個の炭素を有する置換基については）２ｑ＋１であり、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｓは、１、２または３である）
    の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  11. 式Ｉｄ：
    Figure 0003967766
    （式中、
    Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、ＯまたはＮＲ２である）
    の請求項７に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  12. 式Ｉｅ：
    Figure 0003967766
    （式中、
    Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、ＯまたはＮＲ２である）
    の請求項７に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  13. Ｒ１が、
    １）Ｈ、非置換であるか、
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているフェニル（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択され、ならびにこの場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択され、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４’、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４’、
    ｋ）ＣＮ、および
    ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび複素環；ならびに
    ２）非置換であるか、
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｄ）ハロゲン、
    ｅ）ＯＲ４’、
    ｆ）ＣＯ２Ｒ４’、
    ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４’、
    ｋ）ＣＮおよび
    ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される、アリールまたはヘテロアリール
    から選択され、
    Ｒ２が、
    １）Ｈ、非置換であるか、
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているフェニル（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択され、ならびにこの場合のヘテロアリールは、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリゾールから選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択され、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４’、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４’、
    ｋ）ＣＮ、および
    ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび複素環（ただし、Ａに隣接する炭素原子に結合する２つのＲ２のうち１つは存在しなくてもよく、その場合Ａと前記Ａに隣接する炭素原子との間の結合は二重結合であり、且つｎは１である）；ならびに
    ２）非置換であるか、
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｄ）ハロゲン、
    ｅ）ＯＲ４’、
    ｆ）ＣＯ２Ｒ４’、
    ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４’、
    ｋ）ＣＮおよび
    ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、フェニル、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される、アリールまたはヘテロアリール
    から選択され、
    Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＮ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｎ＝Ｎ、Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＮ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｇ−ＪはＮ−Ｃ（Ｒ５）２およびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｇ−ＪはＮ−Ｃ（Ｒ５）２およびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）であり、
    Ｒ６が、Ｈである、
    請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  14. 式Ｉａ：
    Figure 0003967766
    の請求項１３に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  15. 式Ｉｂ：
    Figure 0003967766
    の請求項１３に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  16. 式Ｉｃ：
    Figure 0003967766
     （式中、
    Ｒ １ が、
    １）Ｈ、非置換であるか、
    ａ）Ｃ １−６ アルキル、
    ｂ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているフェニル（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択され、ならびにこの場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択され、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ １−３ アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ ４ ’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ ２ ） ｓ ＯＲ ４ ’、
    ｊ）ＣＯ ２ Ｒ ４ ’、
    ｋ）ＣＮ、および
    ｌ）ＮＲ １０ Ｒ １１
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ −Ｃ ６ シクロアルキルおよび複素環；ならびに
    ２）非置換であるか、
    ａ）Ｃ １−６ アルキル、
    ｂ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、
    ｃ）（Ｆ）ｐＣ １−３ アルキル、
    ｄ）ハロゲン、
    ｅ）ＯＲ ４ ’、
    ｆ）ＣＯ ２ Ｒ ４ ’、
    ｇ）（ＣＯ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｈ）ＳＯ ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｉ）Ｎ（Ｒ １０ ）ＳＯ ２ Ｒ １１ 、
    ｊ）Ｓ（Ｏ） ｍ Ｒ ４ ’、
    ｋ）ＣＮおよび
    ｌ）ＮＲ １０ Ｒ １１
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される、アリールまたはヘテロアリール
    から選択され、
    Ｒ ２ が、
    １）Ｈ、非置換であるか、
    ａ）Ｃ １−６ アルキル、
    ｂ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているフェニル（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択され、ならびにこの場合のヘテロアリールは、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピ ロール、チアゾール、チオフェンおよびトリゾールから選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ ４ ’から独立して選択され、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ １−３ アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ ４ ’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ ２ ） ｓ ＯＲ ４ ’、
    ｊ）ＣＯ ２ Ｒ ４ ’、
    ｋ）ＣＮ、および
    ｌ）ＮＲ １０ Ｒ １１
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ −Ｃ ６ シクロアルキルおよび複素環（ただし、Ａに隣接する炭素原子に結合する２つのＲ ２ のうち１つは存在しなくてもよく、その場合Ａと前記Ａに隣接する炭素原子との間の結合は二重結合である）；ならびに
    ２）非置換であるか、
    ａ）Ｃ １−６ アルキル、
    ｂ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、
    ｃ）（Ｆ）ｐＣ １−３ アルキル、
    ｄ）ハロゲン、
    ｅ）ＯＲ ４ ’、
    ｆ）ＣＯ ２ Ｒ ４ ’、
    ｇ）（ＣＯ）ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｈ）ＳＯ ２ ＮＲ １０ Ｒ １１ 、
    ｉ）Ｎ（Ｒ １０ ）ＳＯ ２ Ｒ １１ 、
    ｊ）Ｓ（Ｏ） ｍ Ｒ ４ ’、
    ｋ）ＣＮおよび
    ｌ）ＮＲ １０ Ｒ １１
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、フェニル、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される、アリールまたはヘテロアリール
    から選択され、
    Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＮ＝Ｃ（Ｒ ６ ）−Ｃ（Ｒ ６ ）＝Ｃ（Ｒ ６ ）、Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ ６ ）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ ６ ）＝Ｃ（Ｒ ６ ）、Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ ６ ）＝Ｃ（Ｒ ６ ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ ６ ）、Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ ６ ）＝Ｃ（Ｒ ６ ）−Ｃ（Ｒ ６ ）＝Ｎ、Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ ６ ）＝Ｃ（Ｒ ６ ）−Ｎ＝Ｎ、Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ ６ ）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ ６ ）＝Ｎ、Ｇ−ＪはＮおよびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＮ＝Ｃ（Ｒ ６ ）−Ｃ（Ｒ ６ ）＝Ｎ、Ｇ−ＪはＮ−Ｃ（Ｒ ５ ） ２ およびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ ６ ）＝Ｃ（Ｒ ６ ）−Ｃ（Ｒ ６ ）＝Ｎ、Ｇ−ＪはＮ−Ｃ（Ｒ ５ ） ２ およびＱ−Ｔ−Ｕ−ＶはＣ（Ｒ ６ ）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ ６ ）＝Ｃ（Ｒ ６ ）であり、
    Ｒ ６ が、Ｈであり、
    Ｒ １０ およびＲ １１ は、独立してＨまたは非置換のＣ １ −Ｃ ６ アルキルであり、
    Ｒ ４ は、Ｈであり、
    Ｒ ４ ’は、Ｈ、非置換のＣ １ −Ｃ ６ アルキルおよび（Ｆ）ｐＣ １ −Ｃ ６ アルキルから独立して選択され、
    Ｗは、ＮＲ ４ またはＣ（Ｒ ４ ） ２ であり、
    Ｒ ５ は、Ｈであり、
    Ｒ ３ は、Ｈであり、
    ｐは、０から（ｑ個の炭素を有する置換基については）２ｑ＋１であり、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｓは、１、２または３である）
    の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  17. 式Ｉｄ：
    Figure 0003967766
    の請求項１３に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  18. 式Ｉｅ：
    Figure 0003967766
    の請求項１３に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  19. 式ＩＩ：
    Figure 0003967766
    （式中、
    Ｂは、独立して（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり、
    Ｒ１は、
    １）Ｈ、非置換であるか、
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４’、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４’、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｍ）Ｎ（Ｒ４’）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
    ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
    ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
    ｓ）ＣＮ、
    ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
    ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４’Ｒ１１
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび複素環；ならびに
    ２）非置換であるか、
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４’、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４’、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｍ）Ｎ（Ｒ４’）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
    ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
    ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
    ｓ）ＣＮ、
    ｗ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
    ｘ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４’Ｒ１１
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
    から選択され、
    Ｒ２は、
    １）Ｈ、非置換であるか、
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４’、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４’、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｍ）Ｎ（Ｒ４’）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
    ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
    ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
    ｓ）ＣＮ、
    ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
    ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４’Ｒ１１
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび複素環；ならびに
    ２）非置換であるか、
    ａ）Ｃ１−６アルキル、
    ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ４’から独立して選択される）、
    ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
    ｇ）ハロゲン、
    ｈ）ＯＲ４’、
    ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４’、
    ｊ）ＣＯ２Ｒ４’、
    ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｍ）Ｎ（Ｒ４’）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
    ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
    ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
    ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
    ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
    ｓ）ＣＮ、
    ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
    ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４’Ｒ１１
    から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
    から独立して選択され、
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立してＨまたは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４は、Ｈであり、
    Ｒ４’は、Ｈ、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルおよび（Ｆ）ｐＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、
    Ｗは、ＮＲ４、またはＣ（Ｒ４）２であり、
    Ｘは、Ｃであり、
    Ｙは、ＯまたはＮＣＮであり、
    Ｇ−Ｊは、ＮまたはＮ−Ｃ（Ｒ５）２であり、
    Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶは、各々独立して、ＣＨまたは窒素であり、この場合、Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶのうちの少なくとも１つ、しかし３つ以下は窒素であり、
    Ｒ５は、Ｈであり、
    Ｒ３は、Ｈであり、
    ｐは、０から（ｑ個の炭素を有する置換基については）２ｑ＋１であり、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｎは、１であり、
    ｓは、１、２または３である）
    の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々のジアステレオマー。
  20. Figure 0003967766
    Figure 0003967766
    Figure 0003967766
    Figure 0003967766
    から選択される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  21. 式中のＣ−３炭素の立体配置、Ｃ−６炭素の立体配置、およびＲ１が、次の表の個々の行：
    Figure 0003967766
    Figure 0003967766
    Figure 0003967766
    から選択される、式：
    Figure 0003967766
    の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  22. 式中のＣ−６の立体配置、ならびにＲ１およびＲ２が、次の表の個々の行：
    Figure 0003967766
    Figure 0003967766
    Figure 0003967766
    Figure 0003967766
    から選択される、式：
    Figure 0003967766
    の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  23. 式中のＣ−３炭素の立体配置、Ｃ−６炭素の立体配置、およびＲ１が、次の表の個々の行：
    Figure 0003967766
    から選択される、式：
    Figure 0003967766
    の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  24. 式中のＲが、
    Figure 0003967766
    Figure 0003967766
    Figure 0003967766
    から選択される、式：
    Figure 0003967766
    の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  25. 式中のＲが、
    Figure 0003967766
    から選択される、式：
    Figure 0003967766
    の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  26. 式中のＣ−３炭素の立体配置、Ｃ−５炭素の立体配置、Ｒ１およびＲ２が、次の表の個々の行：
    Figure 0003967766
    Figure 0003967766
    から選択される、式：
    Figure 0003967766
    の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
  27. 式中のＲ２が、
    Figure 0003967766
    から選択される、式：
    Figure 0003967766
    の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは個々の立体異性体。
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