KR100769030B1

KR100769030B1 - Ｃｇｒｐ 수용체 길항제

Info

Publication number: KR100769030B1
Application number: KR1020057019692A
Authority: KR
Inventors: 크리스토퍼 에스. 버기; 정우 제이. 덩; 디엠 엔. 응우옌; 대니얼 브이. 파오네; 앤토니 더블류. 쇼; 테레사 엠. 윌리암스
Original assignee: 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date: 2003-04-15
Filing date: 2004-04-09
Publication date: 2007-10-22
Also published as: JO2355B1; HK1090922A1; MXPA05011166A; WO2004092166A3; JP3967766B2; WO2004092168A1; ECSP056097A; MA27728A1; CO5640130A2; DK1638969T3; US7235545B2; KR20050121734A; US7534784B2; AR045887A1; SI1638969T1; HRP20080666T3; PL1638969T3; AU2004230926B2; EP2039694B1; EP1638969B1

Abstract

본 발명은 CGRP 수용체의 길항제로서 유용하고, 두통, 편두통 및 군발성 두통과 같은 CGRP가 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 데 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 CGRP가 관련된 질환을 예방 또는 치료하는 데 있어서의 당해 화합물과 조성물의 용도에 관한 것이기도 하다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R¹, R² 및 R³은 위에서 정의한 바와 같다.

CGRP 수용체 길항제, 두통 치료, 약제학적 조성물.

Description

ＣＧＲＰ 수용체 길항제 {CGRP receptor antagonists}

[발명의 배경]

CGRP(칼시토닌 유전자-관련 펩타이드)는 칼시토닌 메신저 RNA의 조직-특이성 교호 프로세싱에 의해 생성되며 중추신경계와 말초신경계에 널리 분포되어 있는 천연 37개 아미노산 펩타이드이다. CGRP는 주로 감각 구심성 및 중추 뉴런에 편재되어 있으며, 혈관 확장을 포함한 몇가지 생물학적 작용을 매개한다. CGRP는 알파형 및 베타형으로 발현되는데, 이는 랫트 및 사람에서 각각 1개 및 3개의 아미노산에 의해 변한다. CGRP-알파와 CGRP-베타는 유사한 생물학적 특성을 나타낸다. CGRP가 세포로부터 방출되면, 주로 아데닐 사이클라아제의 활성화와 커플링되는 특이적 세포 표면 수용체에 결합되어 이의 생물학적 반응을 개시한다. 뇌, 심혈관, 내피 및 평활근을 포함한 몇몇 조직 및 세포에서 CGRP 수용체를 동정하여 약리학적으로 평가한 바 있다.

CGRP-매개된, 랫트의 중간 뇌막동맥의 혈관 확장이 삼차신경핵 미부의 뉴런을 감작시키는 것으로 나타났다[문헌 참조: Williamson et al., The CGRP Family: Calcitonin Gene-Related Peptide(CGRP), Amylin, and Adrenomedullin, Landes Bioscience, 2000, 245-247]. 유사하게, 편두통 동안의 경막 혈관의 확장이 삼차신경 뉴런을 감작시킬 수 있다. 두개외통 및 안면 이질통을 포함한, 편두통의 관련 증상 중의 일부는 삼차신경 뉴런의 잠작화로 인한 결과일 수 있다[문헌 참조: Burstein et al., Ann. Neurol. 2000, 47, 614-624]. CGRP 길항제는 뉴런 감작화의 효과를 경감시키거나 예방하거나 역전시키는 데 유리할 수 있다.

본 발명의 화합물은 CGRP 길항제로서 작용할 수 있기 때문에 사람 및 동물, 특히 사람에서 CGRP가 관련된 질환용 약제로서 유용하다. 이러한 질환에는 편두통 및 군발성 두통[문헌 참조: Doods, Curr Opin Inves Drugs, 2001, 2 (9), 1261-1268; Edvinsson et al., Cephalalgia, 1994, 14, 320-327], 만성 긴장성 두통[문헌 참조: Ashina et al., Neurology, 2000, 14, 1335-1340], 동통[문헌 참조: Yu et al., Eur. J. Pharm., 1998, 347, 275-282], 만성 동통[문헌 참조: Hulsebosch et al., Pain, 2000, 86, 163-175], 신경성 염증 및 염증성 동통[문헌 참조: Holzer, Neurosci., 1988, 24, 739-768; Delay-Goyet et al., Acta Physiol. Scanda. 1992, 146, 537-538; Salmon et al., Nature Neurosci., 2001, 4(4), 357-358], 안구통[문헌 참조: May et al. Cephalalgia, 2002, 22, 195-196), 치통[문헌 참조: Awawdeh et al., Int. Endocrin. J. , 2002, 35, 30-36], 인슐린 비의존성 당뇨병[문헌 참조: Molina et al., Diabetes, 1990, 39, 260-265), 혈관 질환, 염증[문헌 참조: Zhang et al., Pain, 2001, 89, 265], 관절염, 천식[문헌 참조: Foster et al., Ann. NY Acad. Sci., 1992, 657, 397-404; Schini et al., Am. J. Physiol., 1994, 267, H2483-H2490; Zheng et al., J. Virol., 1993, 67, 5786-5791], 쇼크, 패혈증[문헌 참조: Beer et al., Crit. Care Med., 2002, 30(8), 1794-1798], 아편제 금단 증후군[문헌 참조: Salmon et al., Nature Neurosci., 2001, 4(4), 357-358], 모르핀 내성[문헌 참조: Menard et al., J. Neurosci., 1996, 16(7), 2342-2351], 남성 및 여성에서의 일과성 열감(hot flashes)[문헌 참조: Chen et al., Lancet, 1993, 342, 49; Spetz et al., J. Urology, 2001, 166, 1720-1723], 알러지성 피부염[문헌 참조: Wallengren, Contact Dermatitis, 2000, 43(3), 137-143], 뇌염, 뇌 손상, 허혈증, 발작, 간질 및 신경변성 질환[문헌 참조: Rohrenbeck et al., Neurobiol. of Disease 1999, 6, 15-34], 피부 질환[문헌 참조: Geppetti and Holzer, Eds., Neurogenic Inflammation, 1996, CRC Press, Boca Raton, FL], 신경성 피하 발적(neurogenic cutaneous redness), 피부 주사(skin rosaceousness) 및 홍반이 포함된다. 편두통 및 군발성 두통을 포함한 두통의 급성 또는 예방적 치료가 특히 중요하다.

본 발명은 CGRP 수용체용 리간드, 특히 CGRP 수용체용 길항제로서 유용한 화합물, 이의 제조방법, 치료에서의 이의 용도, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 사용한 치료방법에 관한 것이다.

[발명의 요지]

본 발명은 CGRP 수용체의 길항제로서 유용하고 CGRP가 관련된 질환, 예를 들면, 두통, 편두통 및 군발성 두통의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 CGRP가 관련되는 상기한 질환의 예방 또는 치료에 있어서 당해 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이기도 하다.

위의 화학식 I에서,

R¹, R² 및 R³은 아래에서 정의한 바와 같다.

본 발명은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 각각의 부분입체이성체를 포함하는 CGRP 길항제에 관한 것이다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R¹은
H, C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬 및 헤테로사이클{여기서, C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 치환되지 않거나 C_l-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, (F)_pC_l-3 알킬, 할로겐, OR⁴, O(CH₂)_sOR⁴, CO₂R⁴, CN, NR¹⁰R¹¹ 및 O(CO)R⁴[여기서, R⁴는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, (F)_pC_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 페닐(여기서, 이들은 치환되지 않거나 하이드록시 또는 C_l-6 알콕시로 치환된다)로부터 선택되고; R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, (F)_pC_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 벤질(여기서, 이들은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 또는 C_l-6 알콕시로 치환된다)로부터 선택되거나, R¹⁰과 R¹¹은 함께 결합하여, 치환되지 않거나 R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 환을 형성할 수 있고; p는 0 내지 2q+l(q개의 탄소를 갖는 치환체의 경우)이며; s는 1, 2 또는 3이다]로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 각각 독립적으로 치환되지 않거나 R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되며, 헤테로아릴은 이미다졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘 및 티아졸로부터 선택되고, 헤테로사이클은 아제티딘, 디옥산, 디옥솔란, 모르폴린, 옥제탄, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란으로부터 선택된다}; 및
페닐, 이미다졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘 및 티아졸로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, (F)_pC_l-3 알킬, 할로겐, OR⁴, CO₂R⁴, (CO)NR^l0R^ll, SO₂NR¹⁰R¹¹, N(R¹⁰)SO₂R¹¹, S(O)_mR⁴, CN, NR¹⁰R¹¹ 및 O(CO)R⁴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체(여기서, R⁴, R¹⁰, R¹¹및 p는 위에서 정의한 바와 같고, m은 0, 1, 또는 2이다)로 치환된다]로부터 선택되고,

R²는
H, C_0-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬 및 헤테로사이클[여기서, C_0-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 치환되지 않거나 C_l-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, (F)_pC_l-3 알킬, 할로겐, OR⁴, O(CH₂)_sOR⁴, CO₂R⁴, CN, NR¹⁰R¹¹ 및 O(CO)R⁴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체(여기서, R⁴, R¹⁰, R¹¹, p 및 s는 위에서 정의한 바와 같다)로 치환되고, 여기서 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 각각 독립적으로 치환되지 않거나 R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되며, 헤테로아릴은 벤즈이미다졸, 벤조티오펜, 푸란, 이미다졸, 인돌, 이소옥사졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 티아졸, 티오펜 및 트리아졸로부터 선택되고, 헤테로사이클은 아제티딘, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 이소옥사졸린, 이소옥사졸리딘, 모르폴린, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥제탄, 피라졸리딘, 피라졸린, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 티아졸린 및 티아졸리딘으로부터 선택된다]; 및
페닐, 벤즈이미다졸, 벤조티오펜, 푸란, 이미다졸, 인돌, 이소옥사졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 티아졸, 티오펜 및 트리아졸로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, (F)_pC_l-3 알킬, 할로겐, OR⁴, CO₂R⁴, (CO)NR^l0R^ll, SO₂NR¹⁰R¹¹, N(R¹⁰)SO₂R¹¹, S(O)_mR⁴, CN, NR¹⁰R¹¹ 및 O(CO)R⁴(여기서, R⁴, R¹⁰, R¹¹, p 및 m은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다]로부터 선택되며,

R³은 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C_l _-3 알킬, CN 및 CO₂R⁴로부터 선택된다.

한 가지 양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이들의 각각의 부분입체이성체에 관한 것이다.

위의 화학식 Ia에서,

R¹은 치환되지 않거나 C_l _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, (F)_pC_l _-3 알킬, 할로겐, OR⁴, O(CH₂)_sOR⁴, CO₂R⁴, CN, NR¹⁰R¹¹ 및 O(CO)R⁴{여 기서, R⁴는 각각 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, (F)_pC₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 페닐(여기서, 이들은 치환되지 않거나 하이드록시 또는 C_l _-6 알콕시로 치환된다)로부터 선택되며; R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, (F)_pC₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 벤질(여기서, 이들은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 또는 C_l _-6 알콕시로 치환된다]로부터 선택되거나, R¹⁰과 R¹¹은 함께 결합하여, 치환되지 않거나 R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 환을 형성할 수 있고; p는 0 내지 2q+l(q개의 탄소를 갖는 치환체의 경우)이고; s는 1, 2 또는 3이다}로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₁ _-6 알킬로부터 선택되고,

R²는 치환되지 않거나 C_l-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, (F)_pC_l-3 알킬, 할로겐, OR⁴, CO₂R⁴, (CO)NR¹⁰R¹¹, SO₂NR¹⁰R¹¹, N(R¹⁰)SO₂R¹¹, S(O)_mR⁴, CN, NR¹⁰R¹¹ 및 O(CO)R⁴(여기서, R⁴, R¹⁰, R¹¹ 및 p는 위에서 정의한 바와 같고, m은 0, 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴로부터 선택된다.

앞서 언급한 하나 이상의 구조 또는 하위구조가 동일한 명칭을 갖는 다수의 치환체를 나타내는 경우에 이러한 각각의 변수는 각각의 유사하게 지칭된 변수와 동일하거나 상이할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들면, R²가 화학식 I에서 4회 언급되는데, 이때 화학식 I의 R²는 각각 독립적으로 R²하에 정의된 어떠한 하위구조라도 가능하다. 본 발명은 R²가 각각 소정의 구조에 대해 동일한 구조 또는 하위구조로 제한되는 것은 아니다. 이는 구조 또는 하위구조에 다수회 나타나는 어떠한 변수에 대해서도 적용된다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로, 라세미체 및 라세미 혼합물, 단독 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 생성될 수 있다. 분자상의 각종 치환체의 성질에 따라, 추가의 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 이러한 각각의 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학이성체를 생성할 것이며, 혼합물 중의 가능한 모든 광학이성체 및 부분입체이성체와 순수 화합물 또는 부분적으로 정제된 화합물도 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명은 이러한 화합물의 모든 이성체 형태를 포함한다.

본원에 명시된 화합물 중의 일부는 올레핀성 이중결합을 함유하며, 달리 언급하지 않는 한, E 및 Z 기하이성체 둘 다를 포함한다.

이러한 부분입체이성체의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피에 의한 분리는 본원에 명시된 방법을 적절하게 변경하여 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 성취할 수 있다. 이들의 절대 입체화학은, 필요에 따라, 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체화된 결정성 생성물 또는 결정성 중간체의 x선 결정학에 의해 결정될 수 있다.

경우에 따라, 화합물의 라세미 혼합물을 분리하여 각각의 에난티오머를 분리할 수 있다. 분리는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법, 예를 들면, 화합물의 라세미 혼합물을 에난티오머적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성체 혼합물을 형성한 다음, 각각의 부분입체이성체를 분별 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법에 의해 분리함으로써 수행할 수 있다. 커플링 반응은 종종 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기를 사용하여 염을 형성하는 것이다. 그후, 부가된 키랄 잔기를 절단함으로써, 부분입체이성체 유도체를 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다. 화합물의 라세미 혼합물을 당해 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법인 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피법에 의해 직접 분리할 수도 있다.

또는, 화합물의 에난티오머는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법에 의해 공지된 배위의 광학적으로 순수한 물질 또는 시약을 사용하여 입체선택적 합성법으로 수득할 수 있다.

당해 기술분야의 숙련가들에 의해 인지되는 바와 같이, R¹⁰과 R¹¹ 치환체가 전부 환 구조를 형성할 수 있는 것은 아니다. 더욱이, 환을 형성할 수 있는 치환체조차도 환 구조를 형성할 수 있거나 그렇지 않을 수 있다.

또한, 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 인지되는 바와 같이, 본원에서 사용되는 할로 또는 할로겐은 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

본원에서 사용되는 "알킬"은 이중결합 또는 삼중결합이 없는 직쇄, 분지쇄 및 사이클릭 구조를 의미한다. 따라서, C_1-6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소가 직쇄 또는 분지쇄 배열되어 있는 그룹을 나타내는 것으로 정의되며, C_1-6 알킬은 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. "사이클로알킬"은 알킬의 일부 또는 전부가 3개 이상의 원소로 이루어진 환을 형성하는 알킬이다. C₀ 또는 C₀알킬은 직접 공유결합의 존재를 의미하는 것으로 정의된다.

"알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는, 제시된 탄소수의 직쇄 또는 분지쇄 구조 및 이의 조합을 의미하며, 여기서 수소는 추가의 탄소-탄소 이중결합에 의해 치환될 수 있다. C_2-6 알케닐은, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 1-메틸에테닐, 부테닐 등을 포함한다.

"알키닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는, 제시된 탄소수의 직쇄 또는 분지쇄 구조 및 이의 조합을 의미한다. 따라서, C_2-6 알키닐은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소가 직쇄 또는 분지쇄 배열되어 있는 그룹을 나타내는 것으로 정의되며, C_2-6 알키닐은, 예를 들면, 2-헥시닐 및 2-펜티닐을 포함한다.

본원에서 사용되는 "아릴"은 각 환이 7개 이하의 구성원으로 이루어진 안정한 모노사이클릭 또는 비사이클릭 탄소 환을 의미하며, 여기서 하나 이상의 환은 방향족이다. 이러한 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 비페닐을 포함한다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"이라는 용어는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자와 탄소원자로 이루어진, 포화되거나 불포화된 안정한 5원 내지 7원 모노사이클릭- 또는 안정한 8원 내지 11원 비사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서 질소와 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 사급화될 수 있으며, 앞서 정의한 헤테로사이클릭 환이 벤젠 환에 융합되어 있는 비사이클릭 그룹을 포함한다. 헤테로사이클릭 환이 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 결합하여 안정한 구조를 생성할 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭 그룹의 예는 아제티딘, 크로만, 디하이드로푸란, 디하이드로피란, 디옥산, 디옥솔란, 헥사하이드로아제핀, 이미다졸리딘, 이미다졸리디논, 이미다졸린, 이미다졸리논, 인돌린, 이소크로만, 이소인돌린, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 이소옥사졸린, 이소옥사졸리딘, 모르폴린, 모르폴리논, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 옥세탄, 2-옥소헥사하이드로아제핀, 2-옥소피페라진, 2-옥소피페리딘, 2-옥소피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라졸리딘, 피라졸린, 피롤리딘, 피롤린, 퀴누클리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 티아모르폴린, 티아졸린, 티아졸리딘, 티오모르폴린 및 이의 N-옥사이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 "헤테로아릴"이라는 용어는 방향족 환을 함유하는 안정한 5원 내지 7원 모노사이클릭- 또는 안정한 9원 또는 10원 융합 비사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서 환은 포화되거나(예: 피페리디닐), 부분 포화되거나 불포화되고(예: 피리디닐), N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자와 탄소원자로 이루어지며, 질소와 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 사급화될 수 있으며, 앞서 정의한 임의의 헤테로사이클릭 환이 벤젠 환에 융합되어 있는 비사이클릭 그룹을 포함한다. 헤테로사이클릭 환이 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 결합하여 안정한 구조를 생성할 수 있다. 이러한 헤테로아릴 그룹의 예는 벤즈이미다졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이소옥사졸, 벤조푸란, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조트리아졸, 벤즈옥사졸, 카볼린, 신놀린, 푸란, 푸라잔, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌리진, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이소옥사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀸옥살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아진, 트리아졸 및 이의 N-옥사이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

C_1-6 알콕시에서와 같은 "알콕시"라는 용어는 직쇄, 분지쇄 및 사이클릭 배위의 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹을 포함한다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시 등이 포함된다.

"약제학적으로 허용되는"이라는 용어는 유효한 의학적 판단 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타의 문제나 합병증없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 유익/위험 비가 합당한 화합물, 물질, 조성물 및 용량 형태를 나타내기 위해 본원에 사용된다.

본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물을 산 또는 염기 염을 생성하도록 개질시킨 유도체를 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염, 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염은 통상의 비독성 염 또는, 예를 들면, 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 4급 암모늄염을 포함한다. 예를 들면, 이러한 통상의 비독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설파모산, 인산, 질산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기 산으로부터 제조된 염을 포함한다.

특정 경우에 존재하는 특정 변수의 수는 존재하는 탄소수의 측면에서 정의된다. 예를 들면, 변수 "p"는 때때로 다음과 같이 정의된다: "p는 0 내지 2q+1(q개의 탄소를 갖는 치환체의 경우)이다". 치환체가 "(F)_pC_1-3알킬"인 경우, 이는 1개의 탄소가 존재할 때 2(1)+1 = 3개의 불소가 존재함을 의미한다. 2개의 탄소가 존재할 때는 2(2)+1 = 5개의 불소가 존재하고, 3개의 탄소가 존재할 경우 2(3)+1 = 7개의 불소가 존재한다.

본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 무기산 및 유기산을 포함한, 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 염을 제조할 수 있다. 이러한 산에는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산(mucic acid), 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다. 본 발명의 한 가지 양태에서, 염은 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산 및 타르타르산의 염이다. 본원에 사용되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염도 포함하는 것으로 이해해야 한다.

발명을 예시하기 위해 실시예 및 본원 명세서에 기재된 화합물을 사용한다. 본 발명내의 특정 화합물은 하기 실시예에 기재된 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 각각의 부분입체이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 유효량의 화합물을 투여함을 포함하여, CGRP 수용체의 길항 작용을 필요로 하는 환자(예를 들면, 포유동물)에서 CGRP 수용체를 길항시키는 방법에 있어서 유용하다. 본 발명은 CGRP 수용체의 길항제로서의, 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다. 영장류, 특히 사람 이외에, 각종 다른 포유동물을 본 발명의 방법에 따라 치료할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 CGRP 수용체의 길항제인 화합물을 치료학적 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 CGRP 수용체가 관련된 질환 또는 장애의 위험을 치료, 억제, 완화 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 약제학적 담체 또는 희석제와 배합함을 포함하여, 사람 및 동물에서 CGRP 수용체 활성 길항용 약제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에서 치료되는 피검자는 일반적으로, CGRP 수용체 활성을 길항시키는 것이 요구되는 포유동물, 예를 들면, 사람(남성 또는 여성)이다. "치료학적 유효량"이라는 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 산출된, 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어내는 당해 화합물의 양을 의미한다. 본원에서 사용되는 "치료"라는 용어는 특히 상기한 질환 또는 장애에 걸리기 쉬운 환자에서, 앞서 명시한 질환의 치료와 방지 또는 예방적 치료 두 다를 나타낸다.

본원에서 사용되는 "조성물"이라는 용어는 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 명시된 성분을 명시된 양으로 배합하여 직접 또는 간접적으로 생성되는 생성물을 포함한다. 약제학적 조성물과 관련하여 이러한 용어는 활성 성분(들)과, 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 두 가지 이상의 성분들을 배합, 착화 또는 응집시키거나 하나 이상의 성분을 분해시키거나 하나 이상의 성분을 다른 유형과 반응시키거나 상호 작용시킴으로써 직접 또는 간접적으로 생성되는 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 제조된 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용되는"이란 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분들과 상용성이면서 이의 수용자에게 유해하지 않아야함을 의미한다.

화합물의 "투여(administration)"라는 용어는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 프로드럭을 치료를 필요로 하는 피검자에게 제공함을 의미하는 것으로 이해해야 한다.

CGRP 수용체 활성의 길항제로서의 본 발명에 따르는 화합물의 유용성은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 입증할 수 있다. 수용체로의 ¹²⁵I-CGRP의 결합 억제 및 CGRP 수용체의 길항 작용은 다음과 같이 측정하였다:

결합 검정 : SK-N-MC 세포막에서의 수용체로의 ¹²⁵I-CGRP의 결합은 본질적으로 문헌[참조: Edvinsson et al. (2001) Eur. J. Pharmacol. 415, 39-44]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 요약하면, 막(25㎍)을 10pM ¹²⁵I-CGRP와 억제제를 함유하는 결합 완충액[10mM HEPES, pH 7.4, 5mM MgCl₂ 및 0.2% 소 혈청 알부민(BSA)] 1mL 속에서 항온처리하였다. 실온에서 3시간 동안 항온처리한 후, 3시간 동안 0.5% 폴리에틸렌이민으로 블럭킹된 GFB 유리 섬유 필터 플레이트(제조원: Millipore)를 통해 여과하여 검정을 종료하였다. 필터를 빙냉 검정 완충액으로 3회 세척한 다음, 플레이트를 공기 건조시켰다. 신틸레이션액(Scintillation fluid)(50㎕)을 가하여, 탑카운트(Topcount)(제조원: Packard Instrument)에서 방사능을 계수하였다. 프리즘(Prism)을 사용하여 데이타 검정을 수행하였으며, K_i는 챙-프러소프 방정식(Cheng-Prusoff equation)(문헌 참조: Cheng & Prusoff (1973) Biochenl. Plzarrnacol. 22, 3099-3108)을 사용하여 결정하였다.

작용 검정 : SK-N-MC 세포를 37℃, 95% 습도 및 5% CO₂에서 10% 소 태아 혈청, 2mM L-글루타민, 0.1mM 비-필수 아미노산, 1mM 나트륨 피루베이트, 100단위/ml 페니실린 및 100㎍/ml 스트렙토마이신이 보충된 MEM(minimal essential medium) 속에서 성장시켰다. cAMP 검정을 위해, 세포를 96-웰 폴리-D-리신-피복된 플레이트(제조원: Becton-Dickinson)에서 5 ×10⁵세포/웰로 접종하여 검정 전에 ~18시간 동안 배양하였다. 세포를 인산염-완충된 염수(PBS, 제조원: Sigma)로 세척한 다음 37℃에서 30분 동안 혈청-비함유 MEM 속에서 300μM 이소부틸메틸크산틴과 함께 예비항온처리하였다. α-CGRP-(8-37)을 가하고, CGRP를 가하기 전에 10분 동안 세포를 항온처리하였다. 15분 동안 항온처리를 계속한 다음, 세포를 PBS로 세척하고, 제조업체의 권장 프로토콜에 따라 cAMP 측정을 위해 프로세싱하였다. 100nM CGRP를 사용하여, 기초값을 능가하는 최대 자극을 정하였다. 프리즘을 사용하여 용량-반응 곡선을 작성하였다. 용량-비(DR)를 계산하여, 전체 쉴드 플롯(Schild plot)(문헌 참조: Arunlakshana & Schild (1959) Br. J. Pharmacol. 14, 48-58)을 구성하는 데 사용하였다.

특히, 하기 실시예의 화합물은 상기한 검정에서 CGRP 수용체의 길항제로서 활성을 나타내며, 일반적으로 K_i 또는 IC₅₀ 값은 약 50μM 미만이었다. 이러한 결과는 CGRP 수용체의 길항제로서 사용하는 데 있어서의 화합물의 고유 활성을 나타낸다.

본 발명의 화합물이 CGRP 길항제로서 작용할 수 있는 능력으로 인해, 본 발명의 화합물은 사람 및 동물, 특히 사람에서 CGRP가 관련된 질환용 약제로서 유용하다.

본 발명의 화합물은 다음의 하나 이상의 증상 또는 질환의 위험을 치료, 예방, 경감, 억제 또는 감소시키는 데 유용하다: 두통, 편두통, 군발성 두통, 만성 긴장성 두통, 동통, 만성통, 신경성 염증 및 염증성 동통, 신경병성 동통, 안구통, 치통, 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 혈관 장애, 염증, 관절염, 천식, 쇼크, 패혈증, 아편제 금단 증후군, 모르핀 내성, 남성 및 여성에서의 일과성 열감, 알러지성 피부염, 뇌염, 뇌 손상, 간질, 신경변성 질환, 피부 질환, 신경성 피하 발적, 피부 주사 및 홍반, 및 CGRP 수용체의 길항 작용에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 그외의 증상. 편두통 및 군발성 두통을 포함한 두통의 급성 또는 예방적 치료가 특히 중요하다.

본 발명의 화합물은 본원에 명시된 질환, 장애 및 증상의 위험을 예방, 치료, 억제, 완화 또는 경감시키기 위한 방법에 있어서 더욱 유용하다.

본 발명의 화합물은, 다른 제제와 배합되어, 상기한 질환, 장애 및 증상의 위험을 예방, 치료, 억제, 완화 또는 경감시키기 위한 방법에 있어서 더욱 유용하다.

본 발명의 화합물은, 약제들을 함께 배합하는 것이 약제 단독으로 사용하는 것보다 안전하거나 더욱 효과적인 경우에, 본 발명의 화합물 또는 다른 약제가 효능을 나타낼 수 있는 질환 또는 증상의 위험을 치료, 예방, 억제, 완화 또는 경감시키는 데 있어서 하나 이상의 다른 약제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 다른 약제(들)는, 본 발명의 화합물에 대해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약제와 동시에 사용되는 경우, 이러한 다른 약제와 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 용량 형태의 약제학적 조성물이 사용될 수 있다. 그러나, 병용요법(combination therapy)은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 약제를 상이한 중복 스케쥴로 투여하는 요법을 포함할 수도 있다. 본 발명의 화합물을 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 사용하는 경우에, 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분을, 각각을 단독으로 사용하는 경우보다도 적은 양으로 사용할 수 있음을 주지해야 한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 본 발명의 화합물(들) 이외에, 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 조성물을 포함한다.

예를 들면, 본 발명의 화합물은 에르고타민 또는 5-HT₁ 효능제, 특히 5-HT_1B/1D 효능제, 예를 들면, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄, 엘레트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 도니트립탄 및 리자트립탄과 같은 항염증제 또는 진통제 또는 항편두통제; 선택적 사이클로옥시게나아제 2 억제제, 예를 들면, 로페콕십, 에토리콕십, 셀레콕십, 발데콕십 또는 파라콕십과 같은 사이클로옥시게나아제 억제제; 아스피린, 이부프로펜, 케토프로펜, 펜노프로펜, 나프록센, 인도메타신, 술린닥, 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄, 케토롤락, 에토돌락, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 디클로페낙, 옥사프로진, 아파존, 니메설라이드, 나부메톤, 테니답, 에타네르셉트, 톨메틴, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진 또는 설파살라진 등과 같은 화합물을 갖는 비스테로이드성 항염증제, 또는 사이토킨-억제 항염증제; 또는 스테로이드성 진정제와 함께 사용될 수 있다. 유사하게도, 본 발명의 화합물은 아세트아미노펜, 펜아세틴, 코데인, 펜타닐, 수펜타닐, 메타돈, 아세틸 메타돌, 부프레노르핀 또는 모르핀과 같은 동통 완화제와 함께 투여될 수 있다.

추가로, 본 발명의 화합물은 인터루킨 억제제(예를 들면, 인터루킨-1 억제제), NK-1 수용체 길항제(예를 들면, 아프레피탄트), NMDA 길항제, NR2B 길항제, 브라디키닌-1 수용체 길항제, 아데노신 A1 수용체 효능제, 나트륨 채널 차단제(예를 들면, 라모트리긴), 아편제 효능제(예를 들면, 레보메타딜 아세테이트 또는 메타딜 아세테이트), 리포옥시게나아제 억제제(예를 들면, 5-리포옥시게나아제의 억제제), 알파 수용체 길항제(예를 들면, 인도라민), 알파 수용체 효능제, 바닐로이드 수용체 길항제, mGluR5 효능제, 길항제 또는 강화제(potentiator), GABA A 수용체 조절제(예를 들면, 아캄프로세이트 칼슘), 니코틴을 포함한 니코틴 길항제 또는 효능제, 무스카린 효능제 또는 길항제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(예를 들면, 플루옥세틴, 파로옥세틴, 세르트랄린, 둘로옥세틴, 에시탈로프람 또는 시탈로프람), 트리사이클릭 항우울제(예를 들면, 아미트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 데시프라민, 트리미프라민 또는 이미프라민), 루코트리엔 길항제(예를 들면, 몬텔루카스트 또는 자피를루카스트), 산화질산의 억제제 또는 산화질산의 합성 억제제와 함께 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 맥각 알칼로이드, 예를 들면, 에르고타민, 에르고노빈, 메틸에르고노빈, 메테르골린, 에르골로이드 메실레이트, 디하이드로에르고타민, 디하이드로에르고코르닌, 디하이드로에르고크리스틴, 디하이드로에르고크립틴, 디하이드로-I-에르고크립틴, 디하이드로-θ-에르고크립틴, 에르고톡신, 에르고코르닌, 에르고크리스틴, 에르고크립틴, I-에르고크립틴, θ-에르고크립틴, 에르고신, 에르고스탄, 브로모크립틴 또는 메티세르기드와 함께 사용될 수 있다.

추가로, 본 발명의 화합물은 베타-아드레날린성 길항제(예를 들면, 티몰롤, 프로판올롤, 에테놀롤 또는 나돌롤 등), MAO 억제제(예를 들면, 페넬진), 칼슘 채널 차단제(예를 들면, 플루나리진, 니모디핀, 로메리진, 베라파밀, 니페디핀, 프로클로르페라진 또는 가바펜틴), 신경 이완제(예를 들면, 올란자핀 및 퀘티아핀), 항경련제(예를 들면, 토피라메이트, 조니사미드, 토나베르사트, 카라베르사트 또는 디발프로엑스 나트륨), 안지오텐신 II 길항제(예를 들면, 로사르탄 및 칸데사르탄 실렉세틸), 안지오텐신 전환 효소 억제제(예를 들면, 리시노프릴) 또는 보툴리늄 톡신 타입 A와 함께 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 강화제(예를 들면, 카페인, H2 길항제, 시메티콘, 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘), 충혈 완화제(예를 들면, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린 또는 레보-데스옥시-에페드린), 진해제(예를 들면, 코데인, 하이드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄 또는 덱스트로메토르판), 희석제, 위장 운동 촉진제(prokinetic agent)(예를 들면, 메토클로프라미드 또는 돔페리돈) 및 진정성 또는 비진정성 안티히스타민과 함께 사용될 수 있다.

한 가지 양태에서, 본 발명의 화합물은 항편두통제, 예를 들면, 에르고타민, 5-HT₁ 효능제, 특히 5-HT_1B/1D 효능제, 특히 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄, 엘레트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 도니트립탄 및 리자트립탄, 및 사이클로옥시게나아제 억제제, 예를 들면, 선택적 사이클로옥시게나아제-2 억제제, 특히 로페콕십, 에토리콕십, 셀레콕십, 멜록시캄, 발데콕십 또는 파라콕십과 함께 사용된다.

상기한 배합물은 본 발명의 화합물과, 다른 하나의 활성 화합물 뿐만 아니라 다른 두 개 이상의 활성 화합물과의 배합물을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물이 유용하게 사용되는 질환 또는 증상의 위험을 예방, 치료, 억제, 완화 또는 경감시키는 데 사용되는 다른 약제와 배합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 약제는, 본 발명의 화합물에 대해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 다른 하나 이상의 약제와 동시에 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 이외에 이러한 다른 약제를 함유하는 약제학적 조성물이 가능하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 본 발명의 화합물 이외에, 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 조성물을 포함한다.

다른 활성 성분(들)에 대한 본 발명의 화합물의 중량비는 다양할 수 있으며, 이는 각 성분의 유효량에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 다른 제제와 배합되는 경우, 다른 제제에 대한 본 발명의 화합물의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000 또는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분과의 배합도 일반적으로 상기한 범위내에 포함될 것이지만, 각각의 경우에, 각 활성 성분의 유효량이 사용되어야 한다.

이러한 배합물에서, 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분을 단독으로 또는 함께 투여할 수 있다. 또한, 한 가지 성분을 다른 제제(들)를 투여하기 전에, 투여함과 동시에 또는 투여한 후에 동일하거나 상이한 투여 경로로 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구 투여, 비경구(예를 들면, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 임플란트) 투여, 흡입 스프레이, 비강, 질, 직장, 설하 투여 또는 국소 투여 경로로 투여할 수 있으며, 각각의 투여 경로에 적합한 통상의 약제학적으로 허용되는 비독성 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 적당한 용량 단위 제형으로 단독으로 또는 함께 제형화시킬 수 있다. 항온 동물을 치료하는 이외에, 본 발명의 화합물은 사람에 사용하기에도 효과적이다.

본 발명의 화합물 투여용 약제학적 조성물은 통상적으로 용량 단위 형태로 존재할 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부성분을 구성하는 담체와 함께 도입하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 함께 균일하고 긴밀하게 도입한 다음, 필요에 따라, 생성물을 목적하는 제형으로 성형함으로써 제조된다. 약제학적 조성물에서, 활성 화합물은 질환의 진행 또는 증상에 대해 목적하는 효과를 초래하기에 충분한 양으로 포함된다. 본원에서 사용되는 "조성물"이라는 용어는 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 명시된 성분을 명시된 양으로 배합하여 직접 또는 간접적으로 생성되는 생성물을 포함한다.

활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 사용하기에 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 구내정제, 로젠제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 산제 또는 입제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 일릭서제일 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물을 제조하기 위해 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은, 약제학적으로 엘레강스하고 맛있는 제제를 제공하기 위해, 감미제, 방향제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제를 제조하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 비독성 부형제와 함께 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들면, 불활성 희석제(예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨), 과립제 및 붕해제(예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예를 들면, 전분, 젤라틴 또는 아카시아 고무) 및 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석)일 수 있다. 정제는 피복시키지 않거나, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 보다 장시간에 걸친 지속적인 작용을 제공하기 위해, 공지된 기법으로 피복시킬 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 이들은 미국 특허 제4,256,108호, 제4,166,452호 및 제4,265,874호에 기재된 기법으로 피복시킬 수도 있다. 또한, 경구 정제는 급속 용융 정제 또는 웨이퍼, 급속 용해 정제 또는 급속 용해 필름과 같이 즉시 방출용으로 제형화시킬 수 있다.

경구용 제형은, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인 산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질(예를 들면, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유)과 함께 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수도 있다.

수성 현탁액은 활성 물질을, 수성 현탁액을 제조하는 데 적합한 부형제와 함께 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시-프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐 피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무이며, 분산제 또는 습윤제는 천연 인지질(예를 들면, 레시틴) 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트) 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물(예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올) 또는 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트) 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물(예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들면, 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 감미제, 예를 들면, 수크로오즈 또는 사카린을 함유할 수 있다.

약제학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 앞서 명시되어 있는 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 비경구적으로 허용 가능한 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 부형제 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제를 제조하는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 앞서 명시한 병리 증상을 치료하는 데 통상적으로 적용되는, 본원에 주지된 바와 같은 기타의 치료학적으로 허용되는 화합물을 추가로 포함할 수 있다.

CGRP 수용체 활성의 길항 작용을 필요로 하는 질환의 위험을 치료, 예방, 억제, 완화 또는 경감시키는 데 있어서, 적당한 투여량 수준은 일반적으로 1일 환자 체중 kg당 약 0.01 내지 500mg이며, 이는 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적당한 투여량 수준은 1일 약 0.01 내지 250mg/kg, 약 0.05 내지 100mg/kg 또는 약 0.1 내지 50mg/kg일 수 있다. 이러한 범위내에서, 투여량은 1일 0.05 내지 0.5mg/kg, 0.5 내지 5mg/kg 또는 5 내지 50mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 증상 조절을 위한 활성 성분을 1.0 내지 1000mg, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0. 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0mg 함유하는 정제 형태로 치료하고자 하는 환자에게 제공될 수 있다. 화합물은 1일 1 내지 4회의 섭생으로 투여하거나, 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.

두통, 편두통, 군발성 두통 또는 본 발명의 화합물이 나타내는 기타의 질환의 위험을 치료, 예방, 억제, 완화 또는 경감시키고자 하는 경우에, 일반적으로 본 발명의 화합물을 동물 체중 kg당 약 0.1 내지 약 100mg의 1일 투여량으로 단일 1일 용량 또는 1일에 2 내지 6회 분할된 용량으로 또는 서방형으로 투여하면 만족스러운 결과가 수득된다. 대부분의 포유동물에서, 총 1일 투여량은 약 1.0 내지 약 1000mg 또는 약 1 내지 약 50mg이다. 70kg 성인의 경우, 총 1일 용량은 일반적으로 약 7 내지 약 350mg일 것이다. 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 이러한 용량 섭생은 조절할 수 있다.

그러나, 특성 환자를 위한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 변할 수 있으며, 사용되는 특정 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 모드, 투여 시간, 배설 속도, 약제 병용 여부, 특정 질환의 중증도 및 주 치료법에 따라 좌우될 것이다.

하기 반응식 및 실시예에는 본 발명의 화합물을 제조하는 몇 가지 방법이 예시되어 있다. 출발 물질은 당해 기술분야에 공지되어 있거나, 본원에 예시되어 있는 과정에 따라 제조한다.

본 발명의 화합물은 용이하게 입수 가능한 출발 물질, 시약 및 통상의 합성 과정을 사용하여 하기의 반응식 및 특정 실시예 또는 이의 변형에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 이러한 반응에서, 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 자체 공지되어 있는 다른 방법을 사용하는 것도 가능하지만 본원에는 더욱 상세하게 명시하지 않았다. 본 발명에 청구된 화합물을 제조하기 위한 일반적인 과정은 하기의 반응식을 참조로 하여 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 용이하게 이해되고 인지될 수 있다.

카프로락탐 아자벤즈이미다졸론 중간체의 합성은 반응식 1 내지 6에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.

최종 화합물의 제조는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물과 같은 중간체를 경유하여 진행되며, 각 중간체의 합성법은 본원에 기재되어 있다.

반응식

최종 생성물의 제조는 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물과 같은 중간체를 경유하여 진행하며, 각 중간체의 합성법은 본원에 기재되어 있다.

일반적으로, 화학식 III 및 화학식 IV의 중간체를 반응식 1에 도시되어 있는 바와 같이 우레아 결합을 통해 커플링시킬 수 있다. 아민 중간체(1)를 반응성 카 바메이트, 예를 들면, p-니트로페닐카바메이트로 전환시킬 수 있으며, 이어서 이를 중간체(3)의 아민과 반응시켜 우레아(4)를 제조한다. 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 기타의 활성화된 중간체를 사용하여 화합물(4)를 제조할 수 있다. 예를 들면, 아민(1)을 적당한 카바모일 클로라이드로 직접 아실화시킬 수 있다.

중간체 II로 나타내어진 화합물의 합성은 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조: Henning et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 814-819; Carpino et al., WO 96/35713; Brown et al., J. Chem. Soc. 1957, 682-686; Barlin et al., Aust. J. Chem. 1982, 35(11), 2299-2306]에 기재된 바와 유사한 과정에 의해 수행할 수 있다.

추가로, 중간체 II로 나타내어지는 화합물의 합성은 반응식 2에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 2,3-디아미노피리딘(5)과 같은 디아미노 헤테로사이클을 케 톤(예를 들면, (6))으로 환원적 알킬화시켜 모노알킬화 생성물(7)을 수득할 수 있다. 카보닐디이미다졸로 폐환시키면 이미다졸론(8)이 수득된다. 표준 조건하에서 최종 탈보호시키면 최종 생성물(9)이 수득된다.

카프로락탐을 반응식 3에 요약된 바와 같은 올레핀 복분해법에 따라 제조할 수 있다. 2,4-디메톡시벤질아민 하이드로클로라이드를 약염기성 조건하에서 2,3-디브로모프로펜으로 알킬화시켜 아민(11)을 수득한다. 공지된 과정[문헌 참조: J. Chem. Soc., 1962, 3963-3968]에 따라 시판 D-알릴 글리신으로부터 1단계로 제조된 (2R)-2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜트-4-엔산(12)을 다양한 조건하에서 아민(11)에 커플링시켜 아미드(13)를 수득할 수 있다. 각종 전이금속 촉매된 가교 커플링은 비닐 브로마이드 상에서 수행할 수 있으며, 예를 들면, 페닐보론산 및 탄산나트륨을 사용한 팔라듐-매개된 아릴화에 의해 스티렌 유도체(14)를 수득할 수 있다. 적당히 가열하면서, 그럽스(Grubbs) 차세대 루테늄 촉매의 존재하에 디클로로메탄 속에서 폐환 복분해하여 락탐(15)을 수득한다. 디메톡시벤질 그룹을 제거하고 동일 반응계내에서 1급 아민을 보호하여 수소화시킴으로써 상응하는 포화 락탐(17)을 수득한다. 아미드 질소를 알킬 브로마이드와 같은 각종 친전자체로 선택적으로 알킬화시킨 후, 산성 조건하에서 탈보호하여 화학식 19의 화합물을 수득한다.

유사한 방법을 사용하여 카프로락탐의 6위치에 변화를 가져올 수 있다(반응식 4). 그럽스 차세대 루테늄 촉매를 사용하여 폐환 복분해를 비닐 브로마이드(13) 상에서 직접 수행하여 사이클릭 비닐 브로마이드(20)를 수득할 수 있다. 디메톡시벤질 그룹을 제거하고 팔라듐-매개된 가교 커플링(이 경우 보론산 사용)하여 화학식 22의 화합물을 제공한다. 화합물(21)의 화합물(22)로의 전환은 브론산 유도체에 제한되는 것은 아니다. 표준 수소화후, 아미드 질소를 염기로서 수소화나트륨을 사용하여, 각종 친전자체, 예를 들면, 알킬 브로마이드로 선택적으로 알킬화시킬 수 있다. 탈보호하여 화학식 25의 락탐을 수득한다.

몇몇 경우에, 최종 생성물을, 예를 들면, 치환체 조작에 의해 더욱 개질시킬 수 있다. 이러한 조작에는 당해 기술분야의 숙련가들에게 통상적으로 공지되어 있는 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응이 포함될 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.

몇몇 경우에, 반응을 촉진시키거나 바람직하지 않은 반응 생성물을 피하기 위해 상기한 반응식을 수행하는 순서를 변화시킬 수 있다. 하기 실시예는 본 발명을 더욱 충분히 이해하도록 하기 위해 제공된 것이다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

중간체 1

2-옥소-1-(4-피페리디닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 디하이드로클로라이드

단계 A. 2-아미노-3-[(1-t-부톡시카보닐피페리딘-4-일)아미노)피리딘

수소화붕소트리아세톡시나트륨(14.5g, 68.7mmol)을 실온에서 디클로로에탄(75mL) 중의 2,3-디아미노피리딘(5.00g, 45.8mmol) 및 N-(t-부톡시카보닐)-4-피페리돈(9.58g, 48.1mmol)의 용액에 가하였다. 5시간 후, 추가의 수소화붕소트리아세톡시나트륨(1.8g)을 가하고 2.5시간 후 다시 수행하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음 5% 수성 수산화나트륨으로 급냉시켰다. 이것을 메틸렌 클로라이드로 추출하여 5% 수성 수산화나트륨, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용액을 여과하고 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 중의 3 내지 5% 메탄올의 농도 구배로 용출)로 정제하여 표제 화합물(4.44g)을 수득하였다. MS 293 (M+1) ¹H NMR (500 MHz, CD₃0D) δ7.32 (dd, J=l, 5Hz, 1H), 6.85 (dd, J=1, 8Hz, 1H), 6.59 (dd, J=5, 8Hz, 1H), 4.04 (d, J=13Hz, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.98 (br s, 2H), 2.01 (dd, J=2, 12Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.37 (qd, J=4, 12Hz, 2H).

단계 B. 2-옥소-1-(1-t- 부톡시카보닐피페리딘 -4-일)-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘

카보닐디이미다졸(0.70g, 4.33mmol)을 실온에서 아세토니트릴(150mL) 중의 2-아미노-3-[(1-t-부톡시카보닐피페리딘-4-일)아미노]피리딘(1.15g, 3.93mmol)의 용액에 가하였다. 수 시간 후, 추가량의 카보닐디이미다졸(0.81g)을 가하여 반응물을 밤새 교반하였다. 아세토니트릴을 진공에서 증발시킨 다음, 잔류물을 물과 클로로포름 사이에 분배하고, 유기 상을 포화 염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 중의 1.2 내지 2.5% 메탄올의 농도 구배로 용출)로 정제하여 표제 화합물(1.09g)을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.39 (br s, 1H), 8.04 (dd, J=l, 5Hz, 1H), 7.33 (dd, J=l, 8Hz, 1H), 6.99 (dd, J=5, 8Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.32 (br s, 2H), 2.86 (br s, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.86 (d, J=12Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).

단계 C. 2-옥소-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 디하이드로클로라이드

2-옥소-1-(1-t-부톡시카보닐피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(1.03g, 3.23mmol)을 메탄올(25mL)에 용해시키고, 에테르(8mL) 중의 2N 염산의 용액을 실온에서 가하였다. 2시간 후, 휘발성 물질을 진공에서 건조시켜 표제 화합물(0.92g)을 수득하였다. MS 219 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, CD₃0D) δ 8.01 (dd, J=1, 6Hz, 1H), 7.83 (d, J=8Hz, 1H), 7.28 (dd, J=6, 8Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.59 (d, J=12Hz, 2H), 3.21 (t, J=12Hz, 2H), 2.70 (dq, J=4, 13Hz, 2H), 2.12 (d, J=13Hz, 2H).

중간체 2

(3R,6S)-3-아미노-1-(2- 메톡시에틸 )-6- 페닐아제판 -2-온

단계 A : 2- 브로모 -N-(2,4- 디메톡시벤질 ) 프로프 -2-엔-1-아민

트리에틸아민(16.0mL, 114mmol)을 디클로로메탄(200mL) 중의 2,4-디메톡시벤질아민 하이드로클로라이드(11.1g, 54.5mmol) 및 2,3-디브로모프로펜(10.9g, 54.5mmol)의 용액에 가하였다. 18시간 후, 물을 가하여 혼합물을 디클로로메탄(3 ×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[100% 디클로로메 탄 -> 95% 디클로로메탄/5%(10% 수산화암모늄/메탄올)]로 정제하여 표제 화합물(7.85g)을 수득하였다.

단계 B : 벤질 (1R)-1-{[(2- 브로모프로프 -2- 에닐 )(2,4- 디메톡시벤질 )아미노] 카보닐 } 부트 -3- 에닐카바메이트

1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(55mg, 0.285mmol)를 디클로로메탄(5mL) 중의 2-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)프로프-2-엔-1-아민(73mg, 0.256mmol) 및 (2R)-2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜트-4-엔산(71mg, 0.285mmol)의 용액에 가하였다. 18시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산 -> 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(77mg)을 수득하였다. MS 517 (M+1).

단계 C : 벤질 (1R)-1-{[(2,4- 디메톡시벤질 )(2- 페닐프로프 -2- 에닐 )아미노] 카보닐 }부트-3-에닐카바메이트

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.11g, 0.962mmol)을 테트라하이드로푸란(54mL)과 물(20mL) 중의 벤질 (1R)-1-{[(2-브로모프로프-2-에닐)(2,4-디메톡시벤질)아미노]카보닐}부트-3-에닐카바메이트(2.49g, 4.81mmol), 페닐보론산(0.65g, 5.29mmol) 및 탄산나트륨(물 중의 2M, 4.81mL, 9.63mmol)의 용액에 가하여, 이들 혼합물을 60℃로 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜 디클로로메탄(3 ×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하여 황산마그 네슘으로 건조시킨 다음 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산 -> 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.02g)을 수득하였다. MS 515 (M+1).

단계 D : 벤질 (3R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소-6-페닐-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일카바메이트

[1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(페닐메틸렌)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄](그럽스 차세대 촉매)(0.68g, 0.79mmol)을 디클로로메탄(395mL) 중의 벤질 (1R)-1-{[(2,4-디메톡시벤질)(2-페닐프로프-2-에닐)아미노]카보닐}부트-3-에닐카바메이트(2.02g, 3.93mmol)의 용액에 가하여 40℃로 가열하였다. 40시간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산 -> 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.00g)을 수득하였다. MS 487 (M+l). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.39-7.31 (m, 5H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.1Hz, 2H), 6.41 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.22 (d, J = 6.4Hz, 1H), 5.77-5.76 (m, 1H), 5.16-5.09 (m, 3H), 4.82 (d, J = 14.7Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 17.6, 2.7Hz, 1H), 4.54 (d, J = 14.4Hz, 1H), 3.93 (d, J = 17.6Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H).

단계 E : 벤질 (3R)-2-옥소-6- 페닐 -2,3,4,7- 테트라하이드로 -1H- 아제핀 -3- 일카바메이트

트리플루오로아세트산(15mL) 중의 L-메티오닌(2.56g, 17.2mmol)의 용액을 디클로로메탄(20mL) 중의 벤질 (3R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소-6-페닐-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일카바메이트(0.84g, 1.72mmol)의 용액에 가하였다. 18시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 물을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물(2 ×), 포화 수성 중탄산나트륨(2 ×), 포화 염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산 -> 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.44g)을 수득하였다. MS 337 (M+1).

단계 F : 3급 부틸 (3R,6S)-2-옥소-6- 페닐아제판 -3- 일카바메이트

10% 탄소상 팔라듐(75mg)을 에틸 아세테이트(30mL) 중의 벤질 (3R)-2-옥소-6-페닐-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일카바메이트(596mg, 1.77mmol) 및 디-3급 부틸 디카보네이트(773mg, 3.54mmol)의 용액에 가하였다. 반응 용기를 배기시키고 질소(3 ×)로 재충전한 다음, 수소(1atm)로 재충전하였다. 2시간 후, 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산 -> 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(289mg)을 수득하였다.

단계 G : 3급 부틸 (3R,6S)-1-(2- 메톡시에틸 )-2-옥소-6- 페닐아제판 -3- 일카바메이트

수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 6.2mg, 0.158mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 중의 3급 부틸 (3R,6R)-2-옥소-6-페닐아제판-3-일카바메이트(40mg, 0.131mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.013mL, 0.138mmol)의 용액에 가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 4시간 후, 반응물을 물로 급냉시킨 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물(3 ×), 포화 염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(41mg)을 수득하였다. MS 363 (M+1).

단계 H : (3R,6S)-3-아미노-1-(2- 메톡시에틸 )-6- 페닐아제판 -2-온

트리플루오로아세트산(2.5mL)을 디클로로메탄(5mL) 중의 3급 부틸 (3R,6S)-1-(2-메톡시에틸)-2-옥소-6-페닐아제판-3-일카바메이트(41mg, 0.113mmol)의 용액에 가하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 ×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켰다. MS 263 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.32 (t, J = 7.3Hz, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3Hz, 2H), 3.83-3.76 (m, 3H), 3.56-3.49 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.34-3.30 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 1H).

필수적으로 중간체 2의 제조에 대해 요약된 과정에 따라, 표 I-1의 중간체를 제조하였다.

중간체 12

(3R)-3-아미노-6-(4-하이드록시페닐)아제판-2-온

단계 A: 벤질 (3R)-6- 브로모 -1-(2,4- 디메톡시벤질 )-2-옥소-2,3,4,7- 테트라하이드로 -1H-아제핀-3-일카바메이트

[1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(페닐메틸렌)-(트리사이클로헥실포스핀)루테늄](그럽스 차세대 촉매)(1.78g, 2.05mmol)을 디클로로메탄(1000mL) 중의 벤질 (1R)-1-{[(2-브로모프로프-2-에닐)(2,4-디메톡시벤질)아미노]카보닐}부트-3-에닐카바메이트(5.29g, 10.2mmol)의 용액에 가하여 40℃로 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산 -> 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.79g)을 수득하였다. MS 489 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.35 (m, 4H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.46-6.43 (m, 2H), 6.13 (d, J = 6.1Hz, 1H), 6.04-6.03 (m, 1H), 5.13-5.07 (m, 2H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.75 (d, J = 14.4Hz, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.47 (d, J = 14.4Hz, 1H), 3.86 (d, J = 18.3Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, lH).

단계 B: 벤질 (3R)-6- 브로모 -2-옥소-2,3,4,7- 테트라하이드로 -1H- 아제핀 -3- 일카바메이트

트리플루오로아세트산(5mL) 중의 L-메티오닌(274mg, 1.84mmol)의 용액을 디클로로메탄(5mL) 중의 벤질 (3R)-6-브로모-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일카바메이트(90mg, 0.184mmol)의 용액에 가하였다. 18시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 역상 HPLC(C-18, 95% 물/아세토니트릴 -> 5% 물/0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물(17mg)을 수득하였다. MS 339 (M+1).

단계 C: 벤질 (3R)-6-(4- 하이드록시페닐 )-2-옥소-2,3,4,7- 테트라하이드로 -1H- 아제핀 -3-일카바메이트

팔라듐 아세테이트(1mg, 0.003mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.45mL)와 물(0.15mL) 중의 벤질 (3R)-6-브로모-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일카바메이트(18mg, 0.053mmol), 4-하이드록시페닐보론산(9mg, 0.064mmol), 탄산나트륨(물 중의 2M; 0.066mL, 0.133mmol) 및 트리나트륨 3-[비스(3-설포네이토페닐)포스피노]벤젠설포네이트(5mg, 0.088mmol)의 용액에 가하여 80℃로 가열하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 여과하였다. 역상 HPLC(C-18, 95% 물/ 아세토니트릴 -> 5% 물/0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물(15mg)을 수득하였다. MS 353 (M+1).

단계 D: (3R)-3-아미노-6-(4- 하이드록시페닐 ) 아제판 -2-온

10% 탄소상 팔라듐(10mg)을 톨루엔(5mL) 및 메탄올(1mL) 중의 벤질 (3R)-6-(4-하이드록시페닐)-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일카바메이트(15mg, 0.043mmol)의 용액에 가하였다. 반응 용기를 배기시키고 질소(3 ×)로 재충전한 다음, 수소(1atm)로 재충전하였다. 18시간 후, 혼합물을 여과하고 농축시켰다. MS 221 (M+1).

필수적으로 중간체 12의 제조에 대해 요약된 과정에 따라, 표 I-2의 중간체를 제조하였다.

중간체 22

(3R,6S)-3-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)아제판-2-온

단계 A: 2-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)프로프-2-엔-1-아민

트리에틸아민(16.0mL, 114mmol)을 디클로로메탄(200mL) 중의 2,4-디메톡시벤질아민 하이드로클로라이드(11.1g, 54.5mmol) 및 2,3-디브로모프로펜(10.9g, 54.5mmol)의 용액에 가하였다. 18시간 후, 물을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 ×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[100% 디클로로메탄 -> 95% 디클로로메탄/5%(10% 수산화암모늄/메탄올)]로 정제하여 표제 화합물(7.85g)을 수득하였다.

단계 B: 벤질 (1R)-1-{[(2-브로모프로프-2-에닐)(2,4-디메톡시벤질)아미노]카보닐}부트-3-에닐카바메이트

단계 C: 벤질 (1R)-1-{[[2-(2,3- 디플루오로페닐 ) 프로프 -2- 에닐 ](2,4- 디메톡시벤질 )아미노]카보닐}부트-3-에닐카바메이트

디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물(0.726g, 0.889mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(60mL) 중의 벤질 (1R)-1-{[(2-브로모프로프-2-에닐)(2,4-디메톡시벤질)아미노]카보닐}부트-3-에닐카바메이트(9.2g, 17.8mmol), 2,3-디플루오로페닐보론산(2.95g, 18.7mmol) 및 탄산나트륨(물 중의 2M; 19.6mL, 39.1mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜 디클로로메탄(3 ×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산 -> 55% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(6.8g)을 수득하였다. MS 551.2 (M+1).

단계 D: 벤질 (3R)-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-1-(2,4- 디메톡시벤질 )-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일카바메이트

[1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(페닐메틸렌)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄](그럽스 차세대 촉매)(2.62g, 3.09mmol)을 디클로로메탄(1800mL) 중의 벤질 (1R)-1-{[[2-(2,3-디플루오로페닐)프로프-2-에닐](2,4-디메톡시벤질)아미노]카보닐}부트-3-에닐카바메이트(6.8g, 12.35mmol)의 용액에 가하여, 용액을 40℃로 가열하였다. 48시간 후, 추가의 촉매(0.52g, 0.61mmol)를 가하여, 반응물을 추가로 48시간 동안 40℃에서 계속 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산 -> 55% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(3.71g)을 수득하였다. MS 523.1 (M+1).

단계 E: 벤질 (3R)-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-2-옥소-2,3,4,7- 테트라하이드로 -1H- 아제핀 -3- 일카바메이트

트리플루오로아세트산(60mL)을 디클로로메탄(40mL) 중의 벤질 (3R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일카바메이트(3.70g, 7.08mmol)의 용액에 가하였다. 18시간 후, 혼합물을 25℃에서 농축시키고, 메탄올(150mL)을 가하여, 침전물을 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 디클로로메탄(100mL)으로 희석하여, 물(2 ×), 포화 수성 중탄산나트륨(2 ×), 포화 염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산 -> 65% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.75g)을 수득하였다. MS 373.1 (M+1).

단계 F: 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-2- 옥소아제판 -3- 일카바메이트

10% 탄소상 팔라듐(700mg)을 톨루엔(200mL) 중의 벤질 (3R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-3-일카바메이트(2.6g, 6.98mmol) 및 디-3급 부틸 디카보네이트(5.03g, 23.0mmol)의 용액에 가하였다. 반응 용기를 배기시키고 질소(3 ×)로 재충전한 다음, 수소(1atm)로 재충전하였다. 24시간 후, 혼합물을 여과하여 농축시켰다. 예비 역상 크로마토그래피[델타팩(DeltaPak) C18, 15μ, 47mm × 300mm, 70mL/분 : 60분에 걸쳐 80% H₂O/NH₄OAc:20% CH₃CN 내지 100% CH₃CN]로 정제하여 순수한 트랜스 표제 화합물(1.2g)을 수득하였다. MS 341.2 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.07-7.04 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, lH), 6.04 (br s, 1H), 5.93 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.5, 4.6Hz, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 15.1, 7.3Hz, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).

단계 G: (3R,6S)-3-아미노-6-(2,3- 디플루오로페닐 ) 아제판 -2-온

트리플루오로아세트산(4mL)을 디클로로메탄(4mL) 중의 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소아제판-3-일카바메이트(82mg, 0.241mmol)의 용액에 가하였다. 1시간 후, 용액을 농축시켰다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 혼합물을 디클로로메탄(3 ×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. MS 241.0 (M+1).

중간체 23

(3R,6S)-3-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸티오)에틸]아제판-2-온

단계 A: 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-1-[2-( 메틸티오 )에틸]-2- 옥소아제판 -3-일카바메이트

수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액; 40mg, 0.600mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(4mL) 중의 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소아제판-3-일카바메이트(170mg, 0.500mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 -30℃로 냉각시킨 후, 1-요오도-2-(메틸티오)에탄[문헌(참조: J. Org. Chem. , 1987, 52, 2299-2301]의 공지된 과정에 따라 제조함(158mg, 0.782mmol)]을 가하였다. 추가의 수소화나트륨(33mg, 0.50mmol)을 가하고, 4시간 후 과량의 수소화나트륨(33mg, 0.50mmol)과 1-요오도-2-(메틸티오)에탄(75.6mg, 0.374mmol)을 가하였다. 3시간 후, 최종 분량의 수소화나트륨(33mg, 0.50mmol) 및 1-요오도-2-(메틸티오)에탄(75.6mg, 0.374mmol)을 가하고, 혼합물을 -20℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 급냉시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물(3 ×), 포화 염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0% 에틸 아세테이트/헥산 -> 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(77mg)을 수득하였다. MS 415 (M+1).

단계 B : (3R,6S)-3-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸티오)에틸]아제판-2-온

트리플루오로아세트산(2mL)을 디클로로메탄(10mL) 중의 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소아제판-3-일카바메이트(77mg, 0.186mmol)의 용액에 가하였다. 30분 후, 용액을 농축시키고, 톨루엔(2 ×)으로 공비화시켰다. 포화 중탄산 수용액을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 ×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. MS 315.2 (M+1).

중간체 24

(3R,6S)-3-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸설피닐)에틸]아제판-2-온

단계 A: 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-1-[2-( 메틸설피닐 )에틸]-2- 옥소아제판 -3- 일카바메이트

과요오드산나트륨(11.3mg, 0.053mmol)을 메탄올(2mL)과 물(2mL) 중의 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소아제판-3-일카바메이트(22 mg, 0.053mmol)의 용액에 가하였다. 30분 후, 과량의 과요오드산나트륨(22mg, 0.11mmol)을 가하였다. 18시간 후, 포화 수성 탄산나트륨을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 탄산나트륨(3 ×), 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS 431 (M+1).

단계 B : (3R,6S)-3-아미노-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-1-[2-( 메틸설피닐 )에틸] 아제판 -2-온

트리플루오로아세트산(1mL)을 디클로로메탄(2mL) 중의 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸설피닐)에틸]-2-옥소아제판-3-일카바메이트(23mg, 0.053mmol)의 용액에 가하였다. 3시간 후, 용액을 농축시켰다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 ×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS 331 (M+1).

중간체 25

(3R,6S)-3-아미노-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-1-[2-( 메틸설포닐 )에틸] 아제판 -2-온

단계 A: 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-1-[2-( 메틸설포닐 )에틸]-2- 옥소아제판 -3-일카바메이트

옥손(16.1mg, 0.11mmol)을 메탄올(2mL)과 물(2mL) 중의 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소아제판-3-일카바메이트(22mg, 0.053mmol)의 용액에 가하였다. 6시간 후, 과량의 옥손(32mg, 0.22mmol)을 가하였다. 18시간 후, 반응물을 아황산나트륨 수용액으로 급냉시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 탄산나트륨(3 ×)으로 세척하고, 포화 염수로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS 447 (M+1).

단계 B : (3R,6S)-3-아미노-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-1-[2-( 메틸설포닐 )에틸] 아제판 -2-온

트리플루오로아세트산(1mL)을 디클로로메탄(2mL) 중의 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸설포닐)에틸]-2-옥소아제판-3-일카바메이트(23.7mg, 0.053mmol)의 용액에 가하였다. 4시간 후, 용액을 농축시켰다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 ×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS 347 (M+1).

중간체 26

(3R,6S)-3-아미노-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 아제판 -2-온

단계 A : 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )-2- 옥소아제판 -3-일카바메이트

수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액; 17.6mg, 0.264mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸 포름아미드(2mL) 중의 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소아제판-3-일카바메이트(75mg, 0.220mmol)의 용액에 가하였다. 5분 후, 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.025mL, 0.264mmol)를 가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 3시간 후, 반응물을 물로 급냉시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물(2 ×), 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 농축시킨 다음, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS 421 (M+Na).

단계 B: (3R,6S)-3-아미노-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 아제판 -2-온

트리플루오로아세트산(2.5mL)을 디클로로메탄(5mL) 중의 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-옥소아제판-3-일카바메이트(99mg, 0.248mmol)의 용액에 가하였다. 1시간 후, 용액을 농축시키고, 톨루엔(2 ×)으로 공비화시킨다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 ×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켰다. MS 299.2 (M+1).

중간체 27

(3R,6S)-3-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-2-온

단계 A: 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-2-옥소-1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아제판-3-일카바메이트

수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액; 70.7mg, 1.06mmol)을 -35℃에서 N,N-디메틸포름아미드(7mL) 중의 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소아제판-3-일카바메이트(301mg, 0.884mmol)의 용액에 가하였다. 15분 후, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리클로로메탄설포네이트(0.314mL, 1.91mmol)를 가하여 반응물을 -35℃에서 교반하였다. 30분 후, 추가량의 수소화나트륨(27mg, 0. 40mmol)과 2,2,2-트리플루오로에틸 트리클로로메탄설포네이트(0.140mL, 0.85mmol)를 가하였다. 2시간 후, 반응물을 물로 급냉시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물(3 ×), 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0% 에틸 아세테이트/헥산 -> 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(306mg)을 수득하였다. MS 423 (M+1).

단계 B : (3R,6S)-3-아미노-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 아제판 -2-온

트리플루오로아세트산(2.5mL)을 디클로로메탄(5mL) 중의 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일카바메이트(135mg, 0.320mmol)의 용액을 가하였다. 30분 후, 용액을 농축시키고, 톨루엔(2 ×)으로 공비화시켰다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 ×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켰다. MS 323.1 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.11-7.03 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.0Hz, 1H), 3.35 (d, J = 15.4Hz, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 3H).

중간체 28

(3R,6S)-3-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일메틸)아제판-2-온

단계 A: 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-2-옥소-1-(피리딘-2- 일메틸 ) 아제판 -3-일카바메이트

수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액; 30mg, 1.175mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(6mL) 중의 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소아제판-3-일카바메이트(160mg, 0.470mmol)의 용액에 가하였다. 30분 후, 2-브로모메틸 피리딘(0.125mg, 0.494mmol)을 가하였다. 1시간 후, 반응물을 물로 급냉시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물(2 ×), 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜, 표제 화합물(202mg)을 수득하였다. MS 432.2 (M+l).

단계 B: (3R,6S)-3-아미노-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-1-(피리딘-2- 일메틸 ) 아제판 -2-온

트리플루오로아세트산(3mL)을 디클로로메탄(4mL) 중의 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)아제판-3-일카바메이트(202mg, 0.468mmol)의 용액에 가하였다. 18시간 후, 용액을 농축시켰다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 ×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하여 농축시켰다. MS 332.2 (M+1).

중간체 29

(3R,6S)-3-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-피리딘-4-일아제판-2-온

단계 A: 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-2-옥소-1-피리딘-4- 일아제판 -3-일카바메이트

4-브로모피리딘(286mg, 1.47mmol)을 디옥산(6mL) 중의 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소아제판-3-일카바메이트(200mg, 0.588mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(20mg, 0.035mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(22mg, 0.024mmol) 및 탄산세슘(268mg, 0.823mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 퍼스널 케미스트리 스미스 크리에이터(Personal Chemistry Smith Creator) 마이크로파 반응기 속에서 150℃에서 가열하였다. 30분 후, 추가량의 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(20mg, 0.035mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(22mg, 0.024mmol)을 가하였다. 30분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물(2 ×), 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜, 표제 화합물(55mg)을 수득하였다. MS 418.2 (M+1).

단계 B: (3R,6S)-3-아미노-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-1-피리딘-4- 일아제판 -2-온

트리플루오로아세트산(2mL)을 디클로로메탄(2mL) 중의 3급 부틸 (3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-피리딘-4-일아제판-3-일카바메이트(55mg, 0.132mmol)의 용액에 가하였다. 1시간 후, 용액을 농축시켰다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 ×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켰다. MS 318.2 (M+1).

필수적으로 중간체 23 내지 28의 제조에 대해 요약된 과정에 따라, 표 I-3의 중간체를 제조하였다.

실시예 1

N-[(3R,6S)-1-(2-메톡시에틸)-2-옥소-6-페닐아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드

트리에틸아민(0.015mL, 0.107mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(2mL) 중의 (3R,6S)-3-아미노-1-(2-메톡시에틸)-6-페닐아제판-2-온(28mg, 0.107mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트(22mg, 0.107mmol)의 용액에 가하였다. 30분 후, 2-옥소-1-피페리디늄-4-일-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-4-윰 디클로라이드(37mg, 0.128mmol), 디이소프로필에틸아민(0.074mL, 0.427mmol) 및 디클로로메탄(2.5mL)을 가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 18시간 후, 포화 수성 탄산나트륨을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 탄산나트륨(3 ×), 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(100% 디클로로메탄 -> 93% 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(45mg)을 수득하였다. MS 507.2737 (M+1).

필수적으로 실시예 1의 제조에 대해 요약된 과정에 따라, 표 E-1의 실시예의 화합물을 제조하였다.

실시예 14

N-[(3R)-6-(4- 하이드록시페닐 )-2- 옥소아제판 -3-일]-4-(2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)피페리딘-1- 카복스아미드

트리에틸아민(0.009mL, 0.091mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(0.2mL)와 테트라하이드로푸란(0.2mL) 중의 (3R)-3-아미노-6-(4-하이드록시페닐)아제판-2-온(10mg, 0.045mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트(18mg, 0.091mmol)의 용액에 가하였다. 1시간 후, 2-옥소-1-피페리디늄-4-일-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-4-윰 디클로라이드(26mg, 0.091mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.032mL, 0.182mmol)을 가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 18시간 후, 혼합물을 역상 HPLC(C-18, 95% 물/아세토니트릴 -> 5% 물/0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(7mg). MS 465.2243 (M+1).

필수적으로 실시예 14의 제조에 대해 요약된 과정에 따라, 표 E-2의 실시예의 화합물을 제조하였다.

실시예 34

N-(3R,6S)-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-1-[2-( 메틸티오 )에틸]-2- 옥소아제판 -3-일}-4-(2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)피페리딘-1- 카복스아미드

트리에틸아민(0.020mL, 0.143mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(3mL) 중의 (3R,6S)-3-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸티오)에틸]아제판-2-온(45mg, 0.143mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트(29mg, 0.143mmol)의 용액을 가하였다. 15분 후, 2-옥소-1-피페리디늄-4-일-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-4-윰 디클로라이드(46mg 0.157mmol), 트리에틸아민(0.080mL, 0.572mmol) 및 디클로로메탄(5mL)을 가하고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 30분 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[100% 디클로로메탄 -> 95% 디클로로메탄/메탄올(10% 수산화암모늄/메탄올)]로 정제하여 표제 화합물(60mg)을 수득하였다. 표제 화합물을 에테르 중의 2M HCl를 사용하여 HCl염으로 전환시켰다. MS 559.2 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, CD₃0D) δ 8.11 (dd, J = 7.8Hz, 1.0Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6.1Hz, 1.0Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 3H), 4.76 (d, J = 10.7Hz, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.37 (d, J = 15.4Hz, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 3H).

실시예 35

N-{(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸설피닐)에틸]-2-옥소아제판-3-일}-4-(2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)피페리딘-1- 카복스아미드

트리에틸아민(0.010mL, 0.027mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(0.700mL) 중의 (3R,6S)-3-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸설피닐)에틸]아제판-2-온(8.9mg, 0.027mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트(5.4mg, 0.027mmol)의 용액에 가하였다. 45분 후, 2-옥소-1-피페리디늄-4-일-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-4-윰 디클로라이드(7.9mg, 0.027mmol) 및 트리에틸아민(0.040mL, 0.108mmol)을 가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 16시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 역상 HPLC(C-18, 95% 물/아세토니트릴 -> 5% 물/0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS 575 (M+1).

실시예 36

N-{(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸설포닐)에틸]-2-옥소아제판-3-일}-4-(2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)피페리딘-1- 카복스아미드

트리에틸아민(0.010mL, 0.023mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(0.700mL) 중의 (3R,6S)-3-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸설포닐)에틸]아제판-2-온(8mg, 0.023mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트(4.6mg, 0.023mmol)의 용액에 가하였다. 15분 후, 2-옥소-1-피페리디늄-4-일-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-4-윰 디클로라이드(6.7mg, 0.023mmol) 및 트리에틸아민(0.040mL, 0.092mmol)을 가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 16시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 역상 HPLC(C-18, 95% 물/아세토니트릴 -> 5% 물/0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS 591 (M+1).

실시예 37

N-[(3R,6S)-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )-2- 옥소아제판 -3-일]-4-(2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)피페리딘-1- 카복스아미드

트리에틸아민(0.030mL, 0.218mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(3mL) 중의 (3R,6S)-3-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)아제판-2-온(65mg, 0.218mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트(44mg, 0.218mmol)의 용액에 가하였다. 30분 후, 2-옥소-1-피페리디늄-4-일-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-4-윰 디클로라이드(70mg, 0.240mmol), 트리에틸아민(0.120 mL, 0.872mmol) 및 디클로로메탄(5mL)을 가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 4.5시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[100% 디클로로메탄 -> 95% 디클로로메탄/메탄올(10% 수산화암모늄/메탄올)]로 정제하여 표제 화합물(88mg)을 수득하였다. 에테르 중의 2M HCl을 사용하여 표제 화합물을 HCl염으로 전환시켰다. MS 543.3 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, CD₃0D) δ 8.09 (dd, J = 7.8Hz, 1.0Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6.1Hz, 1.0Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 3H), 4.78 (d, J = 11.0Hz, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 2H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.39 (d, J = 15.1Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.19-3.15 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 3H), 1.90-1.76 (m, 3H).

실시예 38

N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)피페리딘-l- 카복스아미드

트리에틸아민(0.038 mL, 0.276mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(3mL) 중의 (3R,6S)-3-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-2-온(89mg, 0.276mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트(56mg, 0.276mmol)의 용액에 가하였다. 30분 후, 2-옥소-1-피페리디늄-4-일-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-4-윰 디클로라이드(88mg, 0.304mmol), 트리에틸아민(0.152mL, 1.104mmol) 및 디클로로메탄(5mL)을 가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 48시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[100% 디클로로메탄 -> 95% 디클로로메탄/메탄올(10% 수산화암모늄/메탄올)]로 정제하여 표제 화합물(98mg)을 수득하였다. 에테르 중의 2M HCl을 사용하여 표제 화합물을 HCl염으로 전환시켰다. MS 567.2 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.11 (dd, J = 7.8Hz, 1.0Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 5.9Hz, 1.0Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 3H), 4.86-4.83 (m, lH), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.33-4.25 (m, 3H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 3H), 1.90-1.81 (m, 3H).

실시예 39

N-[(3R,6S)-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-2-옥소-1-(피리딘-2- 일메틸 ) 아제판 -3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드

트리에틸아민(0.065mL, 0.468mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(3mL) 중의 (3R,6S)-3-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일메틸)아제판-2-온(180mg, 0.417mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트(94mg, 0.468mmol)의 용액에 가하였다. 1시간 후, 2-옥소-l-피페리디늄-4-일-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-4-윰 디클로라이드(136mg, 0.468mmol) 및 트리에틸아민(0.195mL, 1.404mmol)을 가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 18시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물(2 ×), 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하여 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[100% 디클로로메탄 -> 95% 디클로로메탄/메탄올(10% 수산화암모늄/메탄올)]로 정제하여 표제 화합물(240mg)을 수득하였다. 에테르 중의 2M HCl를 사용하여 표제 화합물을 HCl염으로 전환시켰다. MS 576.3 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.78 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.62-8.59 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.03-7.98 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.1Hz, 6.1, 1H), 7.18-7.15 (m, 3H), 5.43 (d, J = 16.9Hz, 1H), 4.75 (d, J = 17.1Hz, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 3H), 3.51 (d, J = 15.1Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.89-1.88 (m, 2H).

실시예 40

N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-피리딘-4-일아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이디로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드

트리에틸아민(0.018mL, 0.132mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(2mL) 중의 (3R,6S)-3-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-1-피리딘-4-일아제판-2-온(42mg, 0.132mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트(27mg, 0.132mmol)의 용액에 가하였다. 1시간 후, 2-옥소-1-피페리디늄-4-일-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-4-윰 디클로라이드(38mg, 0.132mmol) 및 트리에틸아민(0.054mL, 0.396mmol)을 가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 18시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물(2 ×), 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하여 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[100% 디클로로메탄 -> 95% 디클로로메탄/메탄올(10% 수산화암모늄/메탄올)]로 정제하여 표제 화합물(53mg)을 수득하였다. 에테르 중의 2M HCl을 사용하여 표제 화합물을 HCl염으로 전환시켰다. MS 562.2 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, CD₃0D) δ 8.76 (d, J = 7.6Hz, 2H), 8.11 (d, J = 7.3Hz, 2H), 8.00 (d, J = 6. Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.0Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 5.11 (d, J = 11.5Hz, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 2H), 4.14 (d, J = 16.1Hz, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 2H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.91 (br. s, 2H).

필수적으로 실시예 34 내지 40의 제조에 대해 요약된 과정에 따라, 표 E-4의 실시예의 화합물을 제조하였다.

본 발명을 이의 몇 가지 특정 양태를 참고로 하여 기재하고 예시하였지만, 당해 기술분야의 숙련가들은, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서, 방법 및 프로토골의 다양한 적용, 변화, 개질, 치환, 삭제 또는 추가가 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 치료하고자 하는 특정 증상을 갖는 포유동물의 앞서 명시한 본 발명의 화합물에 대한 반응의 변화 결과로서, 본원에 명시된 특정 투여량 이외의 유효량도 적용 가능할 수 있다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R¹은

H, C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬 및 헤테로사이클{여기서, C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 치환되지 않거나 C_l-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, (F)_pC_l-3 알킬, 할로겐, OR⁴, O(CH₂)_sOR⁴, CO₂R⁴, CN, NR¹⁰R¹¹ 및 O(CO)R⁴[여기서, R⁴는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, (F)_pC_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 페닐(여기서, 이들은 치환되지 않거나 하이드록시 또는 C_l-6 알콕시로 치환된다)로부터 선택되고; R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, (F)_pC_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 벤질(여기서, 이들은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 또는 C_l-6 알콕시로 치환된다)로부터 선택되거나, R¹⁰과 R¹¹은 함께 결합하여, 치환되지 않거나 R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 환을 형성할 수 있고; p는 0 내지 2q+l(q개의 탄소를 갖는 치환체의 경우)이며; s는 1, 2 또는 3이다]로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 각각 독립적으로 치환되지 않거나 R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되며, 헤테로아릴은 이미다졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘 및 티아졸로부터 선택되고, 헤테로사이클은 아제티딘, 디옥산, 디옥솔란, 모르폴린, 옥제탄, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란으로부터 선택된다}; 및

페닐, 이미다졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘 및 티아졸로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, (F)_pC_l-3 알킬, 할로겐, OR⁴, CO₂R⁴, (CO)NR^l0R^ll, SO₂NR¹⁰R¹¹, N(R¹⁰)SO₂R¹¹, S(O)_mR⁴, CN, NR¹⁰R¹¹ 및 O(CO)R⁴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체(여기서, R⁴, R¹⁰, R¹¹및 p는 위에서 정의한 바와 같고, m은 0, 1 또는 2이다)로 치환된다]로부터 선택되고,

R²는

H, C_0-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬 및 헤테로사이클[여기서, C_0-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 치환되지 않거나 C_l-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, (F)_pC_l-3 알킬, 할로겐, OR⁴, O(CH₂)_sOR⁴, CO₂R⁴, CN, NR¹⁰R¹¹ 및 O(CO)R⁴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체(여기서, R⁴, R¹⁰, R¹¹, p 및 s는 위에서 정의한 바와 같다)로 치환되고, 여기서 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 각각 독립적으로 치환되지 않거나 R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되며, 헤테로아릴은 벤즈이미다졸, 벤조티오펜, 푸란, 이미다졸, 인돌, 이소옥사졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 티아졸, 티오펜 및 트리아졸로부터 선택되고, 헤테로사이클은 아제티딘, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 이소옥사졸린, 이소옥사졸리딘, 모르폴린, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥제탄, 피라졸리딘, 피라졸린, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 티아졸린 및 티아졸리딘으로부터 선택된다]; 및

페닐, 벤즈이미다졸, 벤조티오펜, 푸란, 이미다졸, 인돌, 이소옥사졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 티아졸, 티오펜 및 트리아졸로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, (F)_pC_l-3 알킬, 할로겐, OR⁴, CO₂R⁴, (CO)NR^l0R^ll, SO₂NR¹⁰R¹¹, N(R¹⁰)SO₂R¹¹, S(O)_mR⁴, CN, NR¹⁰R¹¹ 및 O(CO)R⁴(여기서, R⁴, R¹⁰, R¹¹, p 및 m은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다]로부터 선택되며,

R³은 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C_l-3 알킬, CN 및 CO₂R⁴로부터 선택된다.
화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

위의 화학식 Ia에서,

R¹은 치환되지 않거나 C_l-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, (F)_pC_l-3 알킬, 할로겐, OR⁴, O(CH₂)_sOR⁴, CO₂R⁴, CN, NR¹⁰R¹¹ 및 O(CO)R⁴{여기서, R⁴는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, (F)_pC_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 페닐(여기서, 이들은 치환되지 않거나 하이드록시 또는 C_l-6 알콕시로 치환된다)로부터 선택되며; R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, (F)_pC_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 벤질(여기서, 이들은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 또는 C_l-6 알콕시로 치환된다]로부터 선택되거나, R¹⁰과 R¹¹은 함께 결합하여, 치환되지 않거나 R⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 환을 형성할 수 있고; p는 0 내지 2q+l(q개의 탄소를 갖는 치환체의 경우)이고; s는 1, 2 또는 3이다}로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C_1-6 알킬로부터 선택되고,

R²는 치환되지 않거나 C_l-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, (F)_pC_l-3 알킬, 할로겐, OR⁴, CO₂R⁴, (CO)NR¹⁰R¹¹, SO₂NR¹⁰R¹¹, N(R¹⁰)SO₂R¹¹, S(O)_mR⁴, CN, NR¹⁰R¹¹ 및 O(CO)R⁴(여기서, R⁴, R¹⁰, R¹¹및 p는 위에서 정의한 바와 같고, m은 0, 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴로부터 선택된다.
다음 화학식으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
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