CN1802376A - Cgrp受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物(其中R1、R2、R3如说明书中定义)，其用作CGRP受体拮抗剂，用于治疗或预防涉及CGRP的疾病，例如头痛、偏头痛和丛集性头痛。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在治疗或预防涉及CGRP的疾病中的用途。

Description

CGRP受体拮抗剂
                      发明背景
CGRP(降钙素基因相关肽)是天然存在的37氨基酸肽，由降钙素mRNA经过组织特异性抉择加工而产生，广泛分布在中枢和外周神经系统中。CGRP主要位于感觉传入神经元和中枢神经元，调控几种生物学活动，包括血管舒张。CGRP以α型和β型表达，在大鼠和人中分别相差一个氨基酸和三个氨基酸。CGRP-α和CGRP-β的生物学性质相似。当CGRP从细胞中释放出来时，它通过结合主要和腺苷酸环化酶活化相偶联的特异性细胞表面受体而产生其生物学效应。在包括脑、心血管、内皮和平滑肌在内来源的某些组织和细胞中已鉴别出CGRP受体并作了药理学评估。
CGRP介导的大鼠脑膜中动脉舒张显示致敏三叉神经尾核的神经元(Williamson et al，The CGRP Family：Calcitoningene-RelatedPeptide(CGRP)，Amylin，and Adrenomedullin，Landes Bioscience，2000，245-247)。类似的，偏头痛时硬脑膜血管扩张可致敏三叉神经元。偏头痛相关的某些症状，包括颅外的疼痛和面部异常性疼痛，可能是三叉神经元致敏造成的(Burstein et al，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗剂有利于缓减、预防或逆转神经元性致敏的影响。
本发明的化合物能作为CGRP拮抗剂，使其在人和动物中涉及CGRP的病症方面成为有用的药物，尤其对人。这种病症包括偏头痛和丛集性头痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson et al，Cephalalgia，1994，14，320-327)；慢性紧张型头痛(Ashina et al，Neurology，2000，14，1335-1340)；疼痛(Yu et al，Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)；慢性疼痛(Hulsebosch et al，Pain，2000，86，163-175)；神经原性炎症和炎性痛(Holzer，Neurosci，1988，24，739-768；Delay-Goyet et al，Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon etal，Nature Neurosci.2001，4(4)，357-358)；眼痛(May et al，Cephalalgia，2002，22，195-196)，牙痛(Awawdeh et al，Int.Endocrin.J.2002，35，30-36)，非胰岛素依赖型糖尿病(Molina et al，Diabetes，1990，39，260-265)；血管疾病；炎症(Zhang et al，Pain，2001，89，265)，关节炎，哮喘(Foster et al，Ann.NY Acad.SCi.，1992，657，397-404；Schini et al，Am.J.Physiol.1994，267，H2483-H2490；Zheng et al，J.Virol.，1993，67，5786-5791)；休克，脓毒症(Beer et al，Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)；鸦片戒断综合症(Salmon et al，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)；吗啡耐受(Menard et al，J.Neurosci.，1996，16(7)，2342-2351)；男性和女性的热潮红(Chen et al，Lancet，1993，342，49；Spetz etal，J.Urology，2001，166，1720-1723)；过敏性皮炎(Wallengren，ContactDermatitis，2000，43(3)，137-143)；脑炎，脑损伤，局部缺血，中风，癫痫和神经退行性疾病(Rohrenbeck et al，Neurobiol.of Disease 1999，6，15-34)；皮肤病(Geppetti and Holzer，Eds，Neurogenic Inflammation，1996，CRC Press，Boca Raton，FL)，神经原性皮肤发红，皮肤rosaceousness和红斑。其中特别重要的是头痛的急性或预防性治疗，所述头痛包括偏头痛和丛集性头痛。
本发明涉及能用作CGRP受体配体、特别是CGRP受体拮抗剂的化合物，它们的制备方法，它们的治疗用途，包含它们的药物组合物和使用它们的治疗方法。
                     发明概述
本发明涉及式I化合物
Figure A20048001611500161
(其中变量R1、R2和R3如本文定义)，其用作CGRP受体拮抗剂，用于治疗或预防涉及CGRP的疾病，如头痛、偏头痛和丛集性头痛。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在预防和治疗涉及CGRP的疾病中的用途。
                    发明详述
本发明涉及CGRP拮抗剂，包括式I化合物及其药物可接受盐和单独的非对映异构体：
Figure A20048001611500171
其中：
R1选自：
氢、C1-C6烷基、C3-6环烷基和杂环，未取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代：
C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、杂芳基、杂环、(F)pC1-3烷基、卤素、OR4、O(CH2)sOR4、CO2R4、CN、NR10R11、O(CO)R4，其中所述苯基、杂芳基和杂环各自独立为未取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，
其中所述杂芳基选自：咪唑、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶和噻唑；
其中所述杂环选自：氮杂环丁烷、二噁烷、二氧杂环戊烷、吗啉、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氢呋喃和四氢吡喃；
芳基或杂芳基，选自：苯基、咪唑、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶和噻唑，
其中所述芳基和杂芳基各自独立为未取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、(F)pC1-3烷基、卤素、OR4、CO2R4、(CO)NR10R11、SO2NR10R11、N(R10)SO2R11、S(O)mR4、CN、NR10R11和O(CO)R4；
R2选自：
氢、C0-C6烷基，C3-6环烷基和杂环，未取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代：
C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、杂芳基、杂环、(F)pC1-3烷基、卤素、OR4、O(CH2)sOR4、CO2R4、CN、NR10R11和O(CO)R4，
其中所述苯基、杂芳基和杂环各自独立为未取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，
其中所述杂芳基选自：苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；
其中所述杂环选自：氮杂环丁烷、咪唑烷、咪唑啉、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、噁唑啉、噁唑烷、氧杂环丁烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、噻唑啉和噻唑烷；
芳基或杂芳基，选自：苯基、苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；
其中所述芳基和杂芳基各自独立为未取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、(F)pC1-3烷基、卤素、OR4、CO2R4、(CO)NR10R11、SO2NR10R11、N(R10)SO2R11、S(O)mR4、CN、NR10R11和O(CO)R4；
R10和R11独立选自：氢、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，未取代或被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代，R10和R11可以共同连接形成选自以下的环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，该环未取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代；
R4独立选自：氢、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苯基，未取代或被羟基或C1-C6烷氧基取代；
R3独立选自氢、取代或未取代的C1-C3烷基、氰基和CO2R4；
p为0至2q+1，对于具有q个碳原子的取代基而言；
m为0、1或2；
s为1、2或3。
在一个实施方案中，本发明涉及下式化合物及其药物可接受盐和单独的非对映异构体：
Figure A20048001611500191
其中：
R1选自：
C1-C6烷基，未取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、杂芳基、杂环、(F)pC1-3烷基、卤素、OR4、O(CH2)sOR4、CO2R4、CN、NR10R11和O(CO)R4，
R2选自：
芳基，未取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、(F)pC1-3烷基、卤素、OR4、CO2R4、(CO)NR10R11、SO2NR10R11、N(R10)SO2R11、S(O)mR4、CN、NR10R11和O(CO)R4；
R10和R11独立选自：氢、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，未取代或被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代，R10和R11可以共同连接形成选自以下的环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，该环未取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代；
R4独立选自：氢、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苯基，未取代或被羟基或C1-C6烷氧基取代；
p为0至2q+1，对于具有q个碳的取代基而言；
m为0、1或2；
s为1、2或3。
需要了解的是，一个或多个上述结构或亚结构列举多个具有相同名称的取代基团时，每个这种变量可以相同，也可以和相似命名的变量不同。例如，式I列举R24次，式I中每个R2可以独立是R2亚结构定义范围内的任何一种。对于给定的结构，本发明不限于其中各个R2必须相同的结构和亚结构。这点对于任何在结构或亚结构中多次出现的变量都适用。
本发明化合物可包含一个或多个不对称中心，因此存在外消旋体和外消旋混合物、对映异构体单体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。可存在额外的非对称中心，这取决于分子上各个取代基的性质。每个这种不对称中心会单独产生2种光学异构体，所有可能的混合物中的光学异构体和非对映异构体以及纯的和部分纯化的化合物都包含在本发明的范畴之内。本发明包含这些化合物的所有这种异构体形式。
本文描述的某些化合物中含有烯双键，除另有说明外，包括E和Z两种几何异构体。
本领域已知的是，通过合适地修改本文公开的方法可以实现这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离。通过结晶产物或结晶中间体的X射线晶体衍射可鉴定它们的绝对构型，如果需要，结晶产物或结晶中间体可用含有已知绝对构象的不对称中心的试剂衍化。
如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离单一的对映异构体。分离可采用本领域已知的方法，例如将化合物的外消旋混合物偶联到对映异构体纯的化合物上以形成非对映异构体混合物，随后用标准方法分离非对映异构体单体，例如使用分级结晶或色谱。偶联反应通常是用对映异构体纯的酸或碱形成盐。然后通过裂解所加手性残基可将非对映异构体衍生物转化为纯的对映异构体。化合物的外消旋混合物也可以使用手性固定相通过色谱方法直接分离，在本领域内这些方法众所周之。
或者，采用已知构型的光学纯原料或试剂，使用本领域已知方法，通过立体选择性合成获得化合物的任何对映异构体。
正如本领域技术人员所了解的，并非所有R10和R11取代基都能形成环结构。而且，即使能成环的取代基也可形成或不形成环结构。
如本领域技术人员所了解的，本文使用的卤素包括氯、氟、溴和碘。
本文使用的“烷基”指不含双键和三键的直链、支链和环状结构。因此C1-6烷基定义为含有直链或支链排列的1、2、3、4、5或6个碳原子的基团，因此C1-6烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。“环烷基”是烷基，其部分或全部形成三元或更多元的环。C0或C0烷基定义为直接的共价键。
术语“烯基”指具有所示碳原子数、含有至少一个碳碳双键的直链或支链结构和其组合，其中氢可以被另外的碳碳双键代替。C2-6烯基包括例如乙烯基、丙烯基、1-甲基乙烯基、丁烯基等。
术语“炔基”指具有所示碳原子数、含有至少一个碳碳三键的直链或支链结构和其组合。因此C2-6炔基定义为含有直链或支链排列的2、3、4、5、或6个碳原子的基团，因此C2-6炔基具体包括2-己炔基和2-戊炔基。
本文使用的“芳基”指任何稳定的单环或双环碳环，每个环上最多7个原子，其中至少一个环是芳性。这种芳基成分的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或联苯基。
除非注明，本文使用的术语“杂环”或“杂环的”表示稳定的5-7元单环或稳定的8-11元双环的杂环系统，其可以是饱和或不饱和的，由碳原子和1-4个杂原子组成，所述杂原子选自N、O和S，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，氮杂原子可任选被季铵化，并且包括其中任何如上定义的杂环稠合至苯环上形成的双环基团。杂环可以在任何杂原子或碳原子上连接，导致生成稳定结构。这种杂环基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷、苯并二氢吡喃、二氢呋喃、二氢吡喃、二噁烷、二氧杂环戊烷、六氢氮杂环庚因、咪唑烷、咪唑烷酮、咪唑啉、咪唑啉酮、二氢吲哚、异苯并二氢吡喃、异二氢吲哚、异噻唑啉、异噻唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、吗啉酮、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、氧杂环丁烷、2-氧代六氢氮杂环庚因、2-氧代哌嗪、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、硫杂吗啉、噻唑啉、噻唑烷、硫代吗啉和它们的N-氧化物。
除非注明，本文使用的术语“杂芳基”表示稳定的5-7元单环或稳定的9-10元稠合双环杂环系统，其含有芳环，任何环可以是饱和的(如哌啶基)、部分饱和的或不饱和的(如吡啶基)，由碳原子和1-4个选自N、O、S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，氮杂原子可任选被季铵化，而且包括任何其中任何如上定义的杂环稠合到苯环上而形成的双环基团。杂环可以在任何杂原子或碳原子上连接，导致生成稳定的结构。这种杂环基团的实例包括但不限于苯并咪唑、苯并异噻唑、苯异噁唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁唑、咔啉、噌啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑和它们的N-氧化物。
术语“烷氧基”，如在C1-C6烷氧基中，包括1-6个碳原子的直链、支链和环状构型的烷氧基基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、环己基氧基等。
本文使用的短语“药物可接受”指在可靠的医学判断范围之内，适合用于接触人和动物组织，没有过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题和并发症，与合理的收益/风险比相称的化合物、原料、组合物和/或剂型。
本文使用的“药物可接受的盐”指通过制备酸的盐或碱的盐来修饰母体化合物的衍生物。药物可接受的盐的实例包括但并不限于碱性残基如胺的矿物酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐等。药物可接受的盐包括常规的无毒性盐或母体化合物形成的季铵盐，例如由无毒性无机或有机酸形成的盐。例如，这种常规的无毒性盐包括由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等形成的盐；以及由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。
某些情况中某些变量数目根据存在的碳原子数目而定义。例如，变量“p”有时定义为：“p为0至2q+1，对于含有q个碳的取代基而言”。在取代基为“(F)pC1-3烷基”时，意味着当有一个碳原子时，就有2(1)+1＝3个氟原子。当有两个碳原子时，就有2(2)+1＝5个氟原子，有三个碳原子时，就有2(3)+1＝7个氟原子。
当本发明化合物为碱性时，可以用药物可接受的非毒性酸来制备盐，酸包括无机酸和有机酸。这种酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。在本发明的一方面，盐为柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸和酒石酸盐。应了解的是，本文引用的式I化合物也包括药物可接受的盐。
以本文和实施例中公开的化合物为例说明本发明。本发明中的具体化合物包括选自以下实施例中公开的化合物、它们的药物可接受的盐和单独的非对映异构体的化合物。
目标化合物用于在需要这种拮抗的患者(例如哺乳动物)中拮抗CGRP受体的方法，包括给予有剂量的化合物。本发明涉及本文公开的化合物用作CGRP受体拮抗剂的用途。除了灵长类、尤其是人之外，可按照本发明的方法来治疗各种其它哺乳动物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗、控制、改善或减少患者中涉及CGRP受体的疾病或病症风险的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的为CGRP受体拮抗剂的化合物。
本发明还涉及生产拮抗人和动物中CGRP受体活性的药物的方法，该方法包括将本发明化合物与药物载体或稀释剂组合。
本发明方法的治疗对象一般是哺乳动物，例如人类，男性或女性，其中需要拮抗CGRP受体活性。术语“治疗有效量”指引起组织、系统、动物或人的生物学或医学效应的目标化合物量，该效应为研究者、兽医、医生或其他临床医师所寻求。本文使用的术语“治疗”指针对上述病症的治疗和预防性的疗法，特别是在对这种疾病或病症易感的患者中。
本文使用的术语“组合物”包括包含特定量的特定成分的产品，也包括由特定量的特定成分组合而直接或间接形成的任何产品。涉及药物组合物的这种术语包括包含活性成分和充当载体的惰性成分的产品，还包括：由任何两种或更多种成分组合、混合或聚集而直接或间接形成的产品；或一种或多种成分分解而直接或间接形成的产品；或通过一种或多种成分的其它类型反应或相互作用而直接或间接形成的产品。相应地，本发明的药物组合物包括任何通过将本发明化合物和药物可接受载体混合而制备的组合物。通过“药物可接受的”其表示载体、稀释剂或赋形剂必须和制剂的其它成分兼容并且对它们的接受者无害。
术语“给予”化合物应该理解为向需要治疗的个体供给本发明化合物或本发明化合物的前药。
通过本领域内已知的方法学可以显示本发明化合物用作CGRP受体拮抗剂的用途。对125I-CGRP和受体结合的抑制和对CGRP受体的功能性拮抗用如下方法测定：
结合分析：125I-CGRP和SK-N-MC细胞膜上受体的结合基本按现有描述进行(Edvinsson et al，(2001)Eur.J.Pharmacol.415，39-44)。简单的说，细胞膜 在1mL含有10pM 125I-CGRP和抑制剂的结合缓冲液(10mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl2和0.2％牛血清白蛋白(BSA))中孵育。在室温下孵育3小时后，通过事先用0.5％聚乙烯亚胺封闭过3小时的GFB玻璃纤维过滤板(Millipore)终止测定。用冰冷却的测定缓冲液洗涤过滤板三次，接着风干。加入闪烁液
Figure A20048001611500252
用Topcount(Packard Instrument)对放射性计数。使用Prism分析数据，用Cheng-Prusoff方程式(Cheng & Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)计算Ki值。
功能性分析：SK-N-MC细胞在补充有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酸、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、100单位/mL青霉素和 链霉素的最低必须培养基(MEM)中生长，温度37℃，湿度95％，二氧化碳含量为5％。cAMP测定中，将细胞以5×105个细胞/孔的密度铺在聚D-赖氨酸包被的96孔板(Becton-Dickinson)上，在测定前培养大约18小时。细胞用磷酸缓冲液(PBS，Sigma)洗涤然后在37℃下用无血清MEM中的
Figure A20048001611500254
异丁基甲基黄嘌呤预孵育30分钟。加入
Figure A20048001611500255
并在加入CGRP前让细胞孵育10分钟。继续孵育15分钟，然后用PBS洗涤细胞并按照制造商的推荐方法进行cAMP测定。用100nM CGRP定义相对于基线的最大刺激。量效曲线用Prism生成。计算剂量比(DR)用于构建完整的Schild图(Arunlakshana & Schild(1959)Br.J.Pharmacol.14，48-58)。
具体的说，以下实施例的化合物在上述的测定中具有CGRP受体拮抗活性，一般它们的Ki或IC50值小于约 这种结果预示了这些化合物用作CGRP受体拮抗剂的内在活性。
本发明化合物用作CGRP拮抗剂的能力使它们成为有价值的药物，用于治疗人和动物、但尤其是人中涉及CGRP的紊乱。
本发明的化合物用于的治疗、预防、改善、控制以下的一种或多种症状或疾病或减少其风险：头痛；偏头痛；丛集性头痛；慢性紧张型头痛；疼痛；慢性疼痛；神经原性炎症和炎性痛；神经性疼痛；眼痛；牙痛；糖尿病；非胰岛素依赖型糖尿病；血管紊乱；炎症；关节炎；哮喘；休克；脓毒症；鸦片戒断综合症；吗啡耐受；男性和女性的热潮红；过敏性皮炎；脑炎；脑损伤；癫痫；神经退行性疾病；皮肤病；神经原性皮肤发红；皮肤rosaceousness和红斑；以及其它可用CGRP拮抗剂治疗或预防的病症。其中特别重要的是急性或预防性治疗头痛，包括偏头痛和丛集性头痛。
目标化合物还用于本文提到的疾病、紊乱和病症的预防、治疗、控制、改善或减少风险的方法。
目标化合物还与其它药物联合用于上述疾病、紊乱和病症的预防、治疗、控制、改善或减少风险的方法。
本发明的化合物可与一种或多种其它药物联合用于疾病或病症的治疗、预防、控制、改善或减少风险，对所述病症或疾病本发明化合物或其它药物有用，其中药物的组合比单独使用更安全或更有效。这种其它药物可以采用其常用的给药途径和剂量给药，和发明化合物同时或依次给药。当发明化合物和一种或多种其它药物同时给予时，可使用含有这种其它药物和本发明化合物的单位剂量形式的药物组合物。不过，联合疗法也包括将本发明化合物和一种或多种其它药物按不同重叠时间表给予的疗法。还要注意的是，当本发明的化合物和其它一种或多种活性成分联用时，本发明的化合物和其它一种或多种活性成分的剂量可以比各自单独使用时低。相应的，本发明的药物组合物包括除含有本发明化合物外还含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。
例如，本发明化合物可以和抗炎或止痛药物或抗偏头痛的药物联用，如麦角胺或5-HT1激动剂，特别是5-HT1B/1D激动剂，例如舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依来曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲普坦、多尼普曲坦和利扎曲坦；环加氧酶抑制剂，如选择性环加氧酶-2抑制剂，罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔或帕瑞考昔；非甾体抗炎药或细胞因子抑制抗炎药，例如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、双氯芬酸、奥沙丙秦、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁美酮、替尼达普、依那西普、托美丁、保泰松、羟基保泰松、双氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦或柳氮磺吡啶等；或是甾体类止痛剂。类似的，本发明化合物可以和止痛剂一起给予，如对乙酰氨基酚、非那西汀、可待因、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、醋美沙朵、丁丙诺啡或吗啡。
此外，本发明化合物可以和白介素抑制剂联用，如白介素-1抑制剂；NK-1受体拮抗剂，例如阿瑞吡坦；NMDA拮抗剂；NR2B拮抗剂；缓激肽-1受体拮抗剂；腺苷A1受体激动剂；钠通道阻断剂，例如拉莫三嗪；阿片激动剂如左醋美沙朵或醋美沙朵；脂加氧酶抑制剂，如5-脂加氧酶抑制剂；α受体拮抗剂，例如吲哚拉明；α受体激动剂；香草酸受体拮抗剂；mGluR5激动剂、拮抗剂或增效剂；GABA A受体调节剂，例如阿坎酸钙；包括烟碱在内的烟碱拮抗剂或激动剂；毒蕈碱激动剂或拮抗剂；选择性5-HT再摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西丁、舍曲林、度洛西汀、依他普仑、西酞普兰；三环抗抑郁药物，例如阿米替林、多塞平、普罗替林、地昔帕明、曲米帕明或丙米嗪；白三烯拮抗剂，例如孟鲁司特或扎鲁司特；一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成的抑制剂。
本发明化合物还可以和麦角生物碱联用，例如麦角胺、麦角新碱、麦角新碱、甲麦角新碱、甲麦角林、甲磺酸二氢麦角碱、双氢麦角胺、二氢麦角柯尔宁、双氢麦角汀、二氢麦角隐亭、二氢-I-麦角隐亭、二氢-θ-麦角隐亭、麦角毒、麦角柯宁碱、麦角克碱、麦角隐亭碱、I-麦角隐亭碱、θ-麦角隐亭碱、麦角生碱、麦角甾烷、溴隐亭或美西麦角。
此外，本发明化合物也可以和β-肾上腺素能拮抗剂联用，如噻吗洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、纳多洛尔等；MAO抑制剂，例如苯乙肼；钙通道阻断剂，例如氟桂利嗪、尼莫地平、洛美利嗪、维拉帕米、硝苯地平、丙氯拉嗪或加巴喷丁；精神安定药如奥氮平和喹硫平；抗惊厥剂如托吡酯、唑尼沙胺、托那博沙、卡拉博沙或双丙戊酸钠；血管紧缩素II拮抗剂，例如氯沙坦和坎地沙坦西酯；血管紧张素转化酶抑制剂如赖诺普利；或A型肉毒毒素。
本发明化合物可以和增效剂联用，如咖啡因、H2拮抗剂、二甲基硅油、氢氧化铝或氢氧化镁；减充血药如去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素、萘唑啉、赛洛唑啉、丙己君或左旋去氧麻黄碱；镇咳药如可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维林或右美沙芬；利尿药；促运动药物如甲氧氯普胺或多潘立酮，镇静剂或非镇静的抗组胺药。
在一个实施方案中，本发明化合物和抗偏头痛药物联用，例如：麦角胺；5-HT1激动剂，特别是5-HT1B/1D激动剂，尤其是舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依来曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲普坦、多尼普曲坦和利扎曲坦；环加氧酶抑制剂，如选择性环加氧酶-2抑制剂，尤其是罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、美洛昔康、伐地考昔或帕瑞考昔。
以上的组合不仅包括本发明化合物和一种其它活性化合物的组合，还包括本发明化合物和两种或更多种其它活性化合物的组合。同样的，本发明的化合物和其它药物联合用于疾病或病症的预防、治疗、控制、改善或减少风险，其中本发明化合物对所述疾病或病症有用。这种其它药物可以采用其常用给药途径和剂量给予，和本发明化合物同时或依次给予。当本发明的化合物和一种或多种其它药物同时使用时，药物组合物可包含本发明的化合物和其它药物。相应的，本发明的药物组合物包括除含有本发明的化合物外还含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。
本发明化合物和其它活性成分的重量比是可变的，这取决于各种成分的有效剂量。一般来说，将使用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物和另一种药物组合时，本发明化合物和另外药物的重量比通常在1000∶1至1∶1000的范围内，或在200∶1至1∶200的范围内。本发明化合物和其它活性成分的组合通常也在上述范围内，但在每种情形中，应该使用各种活性成分的有效剂量。
在这种组合中本发明的化合物和其它活性药物可以单独或联合给予。另外，一种成分的给予可以先于、同时或后于其它药物的给予，并且可采用同一给药途径或不同的给药途径。
本发明的化合物可以通过口服、胃肠外(如肌内、腹腔内、静脉内、脑室、脑池内注射或输液、皮下注射或植入)、吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给予，可以单独或共同的配制成合适剂量的单位制剂，其含有对于每种给药途径常规的无毒药物可接受载体、辅药和赋形剂。本发明的化合物除了治疗温血动物之外，对于人也有效。
用于给予本发明化合物的药物组合物可以方便地以剂量单位的形式存在，可以用药学领域内任何熟知的方法制备。所有方法中包括将活性成分和构成一种或多种辅助成分的载体组合的步骤。一般来说，通过将活性成分和液态载体或细小分散的固体载体或两者均匀紧密地混合来制备药物组合物，然后，如果必要，将产品成型为所需制剂。在药物组合物中包含的活性化合物的量足以对疾病进程或情况产生所需效果。本文使用的术语“组合物”包括包含特定量的特定成分的产品，还包括由特定量的特定成分的组合直接或间接形成的任何产品。
含有活性成分的药物组合物可以以适合于口服的形式存在，例如，片剂、含片、锭剂、水混悬剂或油混悬剂、可分散性粉末或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂或酏剂。用于口服的组合物可以按照药物组合物生产领域任何已知的方法来制备，这种组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药剂上精致和口感好的制品。片剂含有和无毒药物可接受赋形剂混合的活性成分，该赋形剂适合于生产片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣也可以用已知的技术包衣，以在胃肠道延迟崩解和吸收，因此在更长的时间内提供持久的效力。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯。它们也可以用美国专利4,256,108；4,166,452和4,265,874中描述的技术包衣，形成渗透治疗片剂用于控释。口服片剂也可以制成速释，如速融片或糯米纸囊剂、速溶片或速溶薄膜片。
口服剂型也可以是硬明胶胶囊，其中活性成分和惰性固体稀释剂混合，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土，也可以是软胶囊，其中活性成分和水或油介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
水混悬剂含有与适合生产水混悬剂的赋形剂混合的活性原料。这种赋形剂为混悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或是烯化氧和脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸，或是环氧乙烷和长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或是环氧乙烷和脂肪酸衍生偏酯以及己糖醇的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或是环氧乙烷和脂肪酸衍生偏酯以及己糖醇酐的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水混悬剂也可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
药物组合物可以为无菌可注射水混悬剂或油混悬剂的形式。该混悬剂可以按照已知技术用上述合适分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌可注射制品也可以是无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中可以使用水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油常用作溶剂或悬浮介质。对于此目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外脂肪酸如油酸也可用于可注射剂制品。
本发明的药物组合物和方法还包括本文提到的其它治疗活性化合物，它们通常用于治疗上述的病理学症状。
在需要拮抗CGRP受体活性的病症的治疗、预防、控制、改善或减少风险中，适当的剂量水平通常为每天0.01-500mg/kg患者体重，可以单剂量给药或是多剂量给药。适当的剂量水平为每天约0.01-250mg/kg、每天约0.05-100mg/kg或每天约0.1-50mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg。对口服给药，组合物可以以片剂形式提供，其中含有1.0-1000毫克的活性成分，具体为1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，用于针对待治疗患者而作剂量调整。化合物可按每天1-4次的方案给予，或可给予每天1次或2次。
在头痛、偏头痛、丛集性头痛或其它适用本发明化合物的疾病的治疗、预防、控制、改善或降低风险中，当本发明化合物以约0.1-100mg/kg动物体重的日剂量给予，以单日剂量或每日2-6次的分剂量给药或以缓释形式给药时，通常可以得到满意的效果。对于大多数大型哺乳动物，单日总剂量为约1.0mg-1000mg，或为约1mg-50mg。对于70kg的成年人，单日总剂量通常为约7mg-350mg。为达到最佳治疗效果可以调整剂量方案。
然而，需要了解的是，任何具体患者的具体剂量水平和给药频率可以不同，这取决于各种因素，包括具体采用的化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长短、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药的模式和时间、排泄率、联合用药、具体病症的严重性和接受治疗的主体。
以下的流程和实施例说明了制备本发明化合物的几种方法。起始原料按照本领域内已知的方法或本文说明的方法制备。
按照以下的流程和具体的实施例或其修改，用容易得到的起始化合物、试剂和常规的合成方法，可以容易地制备本发明的化合物。在这些反应中，也可使用为本领域的普通技术人员所知但没有详细提到的衍生物。通过查看以下的流程，本领域技术人员容易理解和领会本发明要求保护的化合物的一般制备方法。
己内酰胺氮杂苯并咪唑酮中间体的合成如流程1-6的描述执行。
本文描述了通过中间体如式I中间体和式II中间体制备最终化合物和各中间体的合成。
                      反应流程
本文描述了通过中间体如式III中间体和式IV中间体制备最终化合物和各中间体的合成。
Figure A20048001611500331
一般来说，式III中间体和式IV中间体可以通过脲键偶联，如流程1所示。胺中间体1可转化为可反应的氨基甲酸酯，例如氨基甲酸对硝基苯基酯2，后者随后和类似于中间体3的胺反应得到尿素4。其它本领域技术人员已知的活化中间体可用于制备类似于4的化合物。例如，胺1可用合适的氨甲酰氯直接酰化。
                        流程1
Figure A20048001611500332
按照类似Henning等，J.Med.Chem.，1987，30，814-819；Carpino等，WO 96/35713；Brown等，J.Chem.Soc.1957，682-686；Barlin等，Aust.J.Chem.1982，35(11)，2299-2306；以及其中引用的参考文献中所描述的方法，可以合成中间体II代表的化合物。
此外，中间体II代表的化合物可以按照流程2合成。例如，二氨基杂环，如2，3二氨基吡啶5，可以用酮如6还原性烷基化得到单烷基化产物7。用羰基二咪唑闭环得到咪唑酮8。最后在标准条件下脱保护得到终产物9。
                        流程2
Figure A20048001611500341
可以按照如流程3概述的烯烃复分解策略合成己内酰胺。在温和的碱性环境下用2，3-二溴丙烯烷基化盐酸2，4-二甲氧基苄胺，得到胺11。按照已知方法(J.Chem.Soc.，1962，3963-3968)用商品化的D-烯丙基甘氨酸一步制得(2R)-2-{[(苯甲氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸12，12在各种条件下可和胺11偶联，得到酰胺13。各种过渡金属催化的交叉偶联反应可以在溴乙烯上进行，例如钯介导下用苯基硼酸和碳酸钠进行的芳基化，得到苯乙烯衍生物14。Grubbs第二代钌催化剂存在下在二氯甲烷中缓慢加热，发生复分解闭环，生成内酰胺15。去除二甲氧基苄基并在原位保护伯胺的同时氢化，得到相应的饱和内酰胺17。酰胺氮原子用各种亲电子试剂如溴代烷选择性烷基化，在酸性条件下脱保护，得到通式19的化合物。
                        流程3
采用相似的策略可以在己内酰胺的6-位上引入变化(流程4)。采用Grubbs第二代钌催化剂在溴乙烯13上可直接实现闭环复分解，得到环状溴乙烯20。去除二甲氧基苄基和钯介导的交叉偶联反应(本例中采用硼酸)，得到通式22的化合物。从21向22的转化反应不限于硼酸衍生物。经过标准的加氢反应后，用氢化钠作为碱，酰胺氮原子可用各种亲电子试剂如溴代烷选择性烷基化。脱保护得到通式25的内酰胺。
                        流程4
Figure A20048001611500361
在某些情况下最终产物可以被进一步的修饰，例如，通过操作取代基。这些操作可包括但不限于本领域技术人员熟知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。
                      实施例
在某些情况下可以改变上述反应流程的实施顺序，以方便反应的进行或避免生成不想要的反应产物。为了更充分的了解本发明，提供以下实施例。这些实施例只是说明性的，在任何方面都不应该理解为对本发明的限制。
                      中间体1
Figure A20048001611500371
二盐酸2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
步骤A.2-氨基-3-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基]吡啶
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(14.5g，68.7mmol)加入2，3-二氨基吡啶(5.00g，45.8mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(9.58g，48.1mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液中。5小时后，额外加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g)，随后的2.5小时后再加一次。反应物搅拌过夜，用5％氢氧化钠水溶液终止反应。用二氯甲烷萃取，用5％氢氧化钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥后，过滤溶液并蒸发，得到粗产物。该产物用层析纯化(硅胶，含有3-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)，得到标题化合物(4.44g)。MS 293(M+1)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.32(dd，J＝1，5Hz，1H)，6.85(dd，J＝1，8Hz，1H)，6.59(dd，J＝5，8Hz，1H)，4.04(d，J＝13Hz，2H)，3.46(m，1H)，2.98(br s，2H)，2.01(dd，J＝2，12Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.37(qd，J＝4，12Hz，2H).
步骤B.2-氧代-1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-味唑并[4，5-b]吡啶
室温下，将羰基二咪唑(0.70g，4.33mmol)加入2-氨基-3-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基]吡啶(1.15g，3.93mmol)的乙腈溶液(150mL)。几小时后，额外加入羰二咪唑(0.81g)，将反应物搅拌过夜。真空蒸发乙腈，残留物在水和氯仿之间分配，有机相用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥。粗产物用色谱纯化(硅胶，含1.2-2.5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)，得到标题化合物(1.09g)。
                                                                              1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.39(br s，1H)，8.04(dd，J＝1，5Hz，1H)，7.33(dd，J＝1，8Hz，1H)，6.99(dd，J＝5，8Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.32(br s，2H)，2.86(br s，2H)，2.20(m，2H)，1.86(d，J＝12Hz，2H)，1.50(s，9H).
步骤C.二盐酸2-氧代-1-(4-哌啶)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
室温下，将2-氧代-1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.03g，3.23mmol)溶于甲醇(25mL)，将2N氯化氢的乙醚溶液(8mL)加入其中。2小时后，真空除去挥发物，得到标题化合物(0.92g)。MS 219(M+1)。
                                    1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.01(dd，J＝1，6Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.28(dd，J＝6，8Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.59(d，J＝12Hz，2H)，3.21(t，J＝12Hz，2H)，2.70(dq，J＝4，13Hz，2H)，2.12(d，J＝13Hz，2H).
                        中间体2
(3R，6S)-3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮
步骤A：2-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)丙-2-烯-1-胺
将三乙胺(16.0mL，114mmol)加入盐酸2，4-二甲氧基苄胺(11.1g，54.5mmol)和2，3-二溴丙烯(10.9g，54.5mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液。18小时后，加入水并用二氯甲烷萃取该混合物(3x)。合并后的有机相萃取物用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶层析纯化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氢氧化铵/甲醇)]得到标题化合物(7.85g)。
步骤B：(1R)-1-{[2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基苄基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄酯
将盐酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(55mg，0.285mmol)加入2-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)丙-2-烯-1-胺(73mg，0.256mmol)和(2R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸(71mg，0.285mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。18小时后浓缩混合物。经过硅胶层析纯化(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(77mg)。MS517(M+1)。
步骤C：(1R)-1-{[(2，4-二甲氧基苄基)(2-苯丙-2-烯基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄酯
四(三苯基膦)合钯(O)(1.11g，0.962mmol)加入(1R)-1-{[(2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基苄基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄酯(2.49g，4.81mmol)、苯基硼酸(0.65g，5.29mmol)和碳酸钠(2M的水溶液；4.81mL，9.63mmol)的四氢呋喃(54mL)和水(20mL)的溶液中，将混合物加热到60℃。一小时后，将混合物冷却至环境温度，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机相萃取物用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经过硅胶层析纯化(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(2.02g)。MS 515(M+1)。
步骤D：(3R)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂环庚烯-3-基氨基甲酸苄酯
将[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)-(三环己基膦)合钌](Grubbs第二代催化剂)(0.68g，0.79mmol)加入(1R)-1-{[(2，4-二甲氧基苄基)(2-苯丙-2-烯基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄酯(2.02g，3.93mmol)的二氯甲烷(395mL)溶液，并加热到40℃。40小时后，将混合物冷却至环境温度并浓缩。经过硅胶层析纯化(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(1.00g)。MS487(M+1)。
                       1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.39-7.31(m，5H)，7.26-7.19(m，3H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(d，J＝7.1Hz，2H)，6.41(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.22(d，J＝6.4Hz，1H)，5.77-5.76(m，1H)，5.16-5.09(m，3H)，4.82(d，J＝14.7Hz，1H)，4.65(dd，J＝17.6，2.7Hz，1H)，4.54(d，J＝14.4Hz，1H)，3.93(d，J＝17.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.64(s，3H)，2.91-2.86(m，1H)，2.42-2.36(m，1H).
步骤E：(3R)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂环庚烯-3-基氨基甲酸苄酯
将L-甲硫氨酸(2.56g，17.2mmol)的三氟乙酸溶液(15mL)加入(3R)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂环庚烯-3-基氨基甲酸苄酯(0.84g，1.72mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。18小时后，浓缩混合物并加入水。混合物用乙酸乙酯萃取，用水(2x)/饱和的碳酸氢钠(2x)和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经过硅胶层析纯化(5％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(0.44g)。MS 337(M+1)。
步骤F：(3R，6S)-2-氧代-6-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
将10％碳载钯(75mg)加入(3R)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂环庚烯-3-基氨基甲酸苄酯(596mg，1.77mmol)和二碳酸二叔丁酯(773mg，3.54mmol)的乙酸乙酯溶液(30mL)。将反应容器抽成真空再充满氮气(3x)，随后再充满氢气(1atm)。2小时后，过滤混合物并浓缩。经过硅胶层析纯化(30％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(289mg)。
步骤G：(3R，6S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将氢化钠(60％分散在矿物油中；6.2mg，0.158mmol)加入(3R，6R)-2-氧代-6-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.131mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.013mL，0.138mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中。加完以后，让混合物的温度升至环境温度。4小时后，用水终止反应，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水(3x)、饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经过硅胶层析纯化(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(41mg)。MS 363(M+1)。
步骤H：(3R，6S)-3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮
将三氟乙酸(2.5mL)加入(3R，6S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.113mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)。1小时后，浓缩溶液。加入饱和碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机萃取物用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。MS 263(M+1)。
                                                                                1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32(t，J＝7.3Hz，2H)，7.25-7.22(m，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，2H)，3.83-3.76(m，3H)，3.56-3.49(m，3H)，3.35(s，3H)，3.34-3.30(m，1H)，2.77-2.72(m，1H)，2.13-2.10(m，1H)，2.03-1.94(m，2H)，1.74-1.68(m，1H).
基本遵从制备中间体2的方法，制备表I-1中的中间体。
                     表I-1
Figure A20048001611500421
Figure A20048001611500422
                    中间体12
Figure A20048001611500423
(3R)-3-氨基-6-(4-羟苯基)氮杂环庚烷-2-酮
步骤A：(3R)-6-溴-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂环庚烯-3-基氨基甲酸苄酯
将[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)-(三环己基膦)合钌](Grubbs第二代催化剂)(1.78g，2.05mmol)加入(1R)-1-{[(2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基苄基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄酯(5.29g，10.2mmol)的二氯甲烷溶液(1000mL)，加热到40℃。18小时后，让混合物冷却至环境温度并浓缩。经过硅胶层析纯化(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(0.79g)。MS 489(M+1)。
                            1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36-7.35(m，4H)，7.33-7.30(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，6.46-6.43(m，2H)，6.13(d，J＝6.1Hz，1H)，6.04-6.03(m，1H)，5.13-5.07(m，2H)，4.93-4.88(m，1H)，4.75(d，J＝14.4Hz，1H)，4.644.60(m，1H)，4.47(d，J＝14.4Hz，1H)，3.86(d，J＝18.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，2.68-2.63(m，1H)，2.24-2.05(m，1H).
步骤B：(3R)6-溴-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂环庚烯-3-基氨基甲酸苄酯
将L-甲硫氨酸(274mg，1.84mmol)的三氟乙酸溶液(5mL)加入(3R)-6-溴-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂环庚烯-3-基氨基甲酸苄酯(90mg，0.184mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)。18小时后，浓缩混合物。经反相HPLC纯化(C-18，含有0.1％三氟乙酸的95％水/乙腈→5％水/乙腈)得到标题化合物(17mg)。MS 339(M+1)。
步骤C：(3R)-6-(4-羟苯基)-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂环庚烯-3-基氨基甲酸苄酯
将乙酸钯(1mg，0.003mmol)加入(3R)-6-溴-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂环庚烯-3-基氨基甲酸苄酯(18mg，0.053mmol)、4-羟苯基硼酸(9mg，0.064mmol)、碳酸钠(2M的水溶液；0.066mL，0.133mmol)和3-[双(3-磺基苯)膦基]苯磺酸三钠(5mg，0.088mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.45mL)和水(0.15mL)的溶液中，并加热到80℃。1.5小时后，让混合物冷却至环境温度并过滤。经过反相HPLC纯化(C-18，含有0.1％三氟乙酸的95％水/乙腈→5％水/乙腈)得到标题化合物(15mg)。MS 353(M+1)。
步骤D：(3R)-3-氨基-6-(4-羟苯基)氮杂环庚烷-2-酮
将10％碳载钯(10mg)加入(3R)-6-(4-羟苯基)-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂环庚烯-3-基氨基甲酸苄酯(15mg，0.043mmol)的甲苯(5mL)和甲醇(1mL)溶液中。将反应容器抽成真空再充满氮气(3x)，随后再充满氢气(1atm)。18小时后，过滤混合物并浓缩。MS 221(M+1)。
基本遵从制备中间体12的方法，制备表I-2中的中间体。
                        表I-2
Figure A20048001611500442
                     中间体22
(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)氮杂环庚烷-2-酮
步骤A：2-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)丙-2-烯-1-胺
将三乙胺(16.0mL，114mmol)加入盐酸2，4-二甲氧基苄胺(11.1g，54.5mmol)和2，3-二溴丙烯(10.9g，54.5mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)。18小时后，加入水，用二氯甲烷萃取混合物(3x)。合并后的萃取物用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶层析纯化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氢氧化铵/甲醇)]得到标题化合物(7.85g)。
步骤B：(1R)-1-{[(2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氢基苄基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄酯
将盐酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(55mg，0.285mmol)加入2-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)丙-2-烯-1-胺(73mg，0.256mmol)和(2R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸(71mg，0.285mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)。18小时后，浓缩混合物。经硅胶层析纯化(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(77mg)。MS 517(M+1)。
步骤C：(1R)-1-{[[2-(2，3-二氟苯基)丙-2-烯基](2，4-二甲氧基苄基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄酯
将二氯[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]合钯的二氯甲烷加合物(0.726g，0.889mmol)加入(1R)-1-{[(2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基苄基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄酯(9.2g，17.8mmol)、2，3-二氟苯基硼酸(2.95g，18.7mmol)和碳酸钠(2M的水溶液；19.6mL，39.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，混合物加热至75℃。2小时后，让混合物冷却至环境温度并用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机相萃取物用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(5％乙酸乙酯/己烷→55％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(6.8g)。MS 551.2(M+1)。
步骤D：(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂环庚烯-3-基氨基甲酸苄酯
将[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)-(三环己基膦基)合钌](Grubbs第二代催化剂)(2.62g，3.09mmol)加入(1R)-1-{[[2-(2，3-二氟苯基)丙-2-烯基](2，4-二甲氧基苄基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄酯(6.8g，12.35mmol)的二氯甲烷溶液(1800mL)，将溶液加热至40℃。48小时后，额外加入催化剂(0.52g，0.61mmol)，反应在40℃的加热状态下持续48小时。让混合物冷却至环境温度并浓缩。经硅胶层析纯化(5％乙酸乙酯/己烷→55％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(3.71g)。MS 523.1(M+1)。
步骤E：(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂环庚烯-3-基氨基甲酸苄酯
将三氟乙酸(60mL)加入(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂环庚烯-3-基氨基甲酸苄酯(3.70g，7.08mmol)的二氯甲烷溶液(40mL)。18小时后，在25℃下浓缩混合物，加入甲醇(150mL)，过滤沉淀物。浓缩滤液，用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(2x)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2x)、饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(5％乙酸乙酯/己烷→65％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(1.75g)。MS 373.1(M+1)。
步骤F：(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
将10％碳载钯(700mg)加入(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂环庚烯-3-基氨基甲酸苄酯(2.6g，6.98mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.03g，23.0mmol)的甲苯(200mL)溶液。将反应容器抽成真空后充满氮气(3x)，随后再充满氢气(1atm)。24小时后，过滤混合物并浓缩。经过制备型反相层析纯化(DeltaPak C18，
Figure A20048001611500471
47mm ×300mm，70mL/min：一小时内从80％水/乙酸胺：20％乙腈至100％乙腈)得到纯的反式标题化合物(1.2g)。MS 341.2(M＋1)。
                                               1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.07-7.04(m，2H)，6.91-6.89(m，1H)，6.04(br s，1H)，5.93(d，J＝5.6Hz，1H)，4.46(dd，J＝10.5，4.6Hz，1H)，3.65-3.59(m，1H)，3.21(dd，J＝15.1，7.3Hz，1H)，3.05-3.00(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，2.17-2.10(m，2H)，1.79-1.71(m，1H)，1.46(s，9H).
步骤G：(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)氮杂环庚烷-2-酮将三氟乙酸(4mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.241mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液。1小时后浓缩溶液。加入饱和的碳酸氢钠水溶液用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机相用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。MS241.0(M+1)。
                         中间体23
Figure A20048001611500481
(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]氮杂环庚烷-2-酮
步骤A：(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下将氢化钠(60％分散于矿物油；40mg，0.600mmol)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.500mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液。5分钟后将混合物冷却至-30℃，加入1-碘-2-(甲硫基)乙烷[按照已知方法制备：J.Org.Chem.，1987，52，2299-2301(158mg，0.782mmol)]。4小时后，额外加入氢化钠(33mg，0.50mmol)和1-碘-2-(甲硫基)乙烷(75.6mg，0.374mmol)，在-20℃下将混合物搅拌过夜。用水终止反应，用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用水(3x)和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(0％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(77mg)。MS 415(M+1)。
步骤B：(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]氮杂环庚烷-2-酮
将三氟乙酸(2mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(77mg，0.186mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。30分钟后，浓缩溶液，和甲苯共沸(2x)。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机相萃取物用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。MS 315.2(M+1)。
                        中间体24
(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲基亚硫酰基)乙基]氮杂环庚烷-2-酮
步骤A：(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲基亚硫酰基)乙基]-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
将高碘酸钠(11.3mg，0.053mmol)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.053mmol)的甲醇(2mL)和水(2mL)溶液。30分钟后加入过量的高碘酸钠(22mg，0.11mmol)。18小时后，加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸钠水溶液(3x)和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤浓缩后得到标题化合物。MS 431(M+1)。
步骤B：(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲基亚硫酰基)乙基]氮杂环庚烷-2-酮
将三氟乙酸(1mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲基亚硫酰基)乙基]-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.053mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。3小时后，浓缩溶液。加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机相萃取物用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤浓缩后得到标题化合物。MS 331(M+1)。
                        中间体25
Figure A20048001611500501
(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]氮杂环庚烷-2-酮
步骤A：(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
将Oxone(16.1mg，0.11mmol)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.053mmol)的甲醇(2mL)和水(2mL)的溶液。6小时后，加入过量的Oxone(32mg，0.22mmol)。18小时后，用亚硫酸钠水溶液终止反应，混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸钠水溶液(3x)和饱和盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤浓缩后得到标题化合物。MS 447(M+1)。
步骤B：(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲磺酰基)乙基]氮杂环庚烷-2-酮
将三氟乙酸(1mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(23.7mg，0.053mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。4小时后，浓缩溶液。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机相萃取物用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤浓缩后得到目标化合物。MS 347(M+1)。
                        中间体26
Figure A20048001611500511
(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)氮杂环庚烷-2-酮
步骤A：(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下将氢化钠(60％分散于矿物油；17.6mg，0.264mmol)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.220mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。5分钟后，加入2-溴乙基甲基醚(0.025mL，0.264mmol)，让混合物升至环境温度。3小时后，用水终止反应，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水(2x)和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤浓缩后得到标题化合物。MS 421(M+Na)。
步骤B：(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)氮杂环庚烷-2-酮
将三氟乙酸(2.5mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(99mg，0.248mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。1小时后，浓缩溶液，和甲苯共沸(2x)。加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机相萃取物用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。MS 299.2(M+1)。
                        中间体27
(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮
步骤A：(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
在-35℃下将氢化钠(60％分散于矿物油；70.7mg，1.06mmol)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(301mg，0.884mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液。15分钟后，加入三氯甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.314mL，1.91mmol)，在-35℃下搅拌反应物。30分钟后，额外加入氢化钠(27mg，0.40mmol)和三氯甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.140mL，0.85mmol)。2小时后，用水终止反应，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相萃取物用水(3x)和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤浓缩。经硅胶层析纯化(0％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(306mg)。MS 423(M+1)。
步骤B：(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮
将三氟乙酸(2.5mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(135mg，0.320mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。30分钟后，浓缩溶液，和甲苯共沸(2x)。加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取(3x)。合并的有机相萃取物用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。MS 323.1(M+1)。
                                                              1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.11-7.03(m，2H)，6.93-6.89(m，1H)，4.21-4.13(m，1H)，4.10-3.98(m，2H)，3.85(d，J＝11.0Hz，1H)，3.35(d，J＝15.4Hz，1H)，3.04-2.99(m，1H)，2.13-2.09(m，2H)，2.08-2.02(m，1H)，1.78-1.70(m，3H).
                        中间体28
Figure A20048001611500531
(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)氮杂环庚烷-2-酮
步骤A：(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下将氢化钠(60％分散于矿物油；30mg，1.175mmol)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.470mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液。30分钟后，加入2-溴甲基吡啶(0.125mg，0.494mmol)。1小时后，用水终止反应，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水(2x)和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(202mg)。MS 432.2(M+1)。
步骤B：(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)氮杂环庚烷-2-酮
将三氟乙酸(3mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(吡啶基-2-甲基)氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(202mg，0.468mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液。18小时后，浓缩溶液。加入饱和的碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机相萃取物用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤浓缩。MS 332.2(M+1)。
                       中间体29
Figure A20048001611500541
(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-吡啶-4-基氮杂环庚烷-2-酮
步骤A：(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-吡啶-4-基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
将4-溴吡啶(286mg，1.47mmol)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.588mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(20mg，0.035mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(22mg，0.024mmol)和碳酸铯(268mg，0.823mmol)的二噁烷(6mL)溶液，在Personal Chemistry Smith Creator微波反应器中150℃下加热混合物。30分钟后，额外加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(20mg，0.035mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(22mg，0.024mmol)。30分钟后，混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水(2x)和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(55mg)。MS 418.2(M+1)。
步骤B：(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-吡啶-4-基氮杂环庚烷-2-酮
将三氟乙酸(2mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-吡啶-4-基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.132mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。1小时后，浓缩溶液。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机相萃取物用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。MS 318.2(M+1)。
基本遵从制备中间体23-28的方法，制备表I-3中的中间体。
                      表I-3
Figure A20048001611500561
Figure A20048001611500562
                         实施例1
N-[(3R，6S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯基氮杂环庚烷-3-基-]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
在0℃下将三乙胺(0.015mL，0.107mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮(28mg，0.107mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(22mg，0.107mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。30分钟后，加入二氯2-氧代-1-哌啶鎓-4-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-鎓(37mg，0.128mmol)、二异丙基乙胺(0.074mL，0.427mmol)和二氯甲烷(2.5mL)，让混合物升至环境温度。18小时后，加入饱和碳酸钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸钠水溶液(3x)和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→93％二氯甲烷/甲醇)得到标题化合物(45mg)。MS 507.2737(M+1)。
基本遵从制备实施例1的方法，制备表E-1中的实施例化合物。
                       表E-1
Figure A20048001611500581
                      实施例14
N-[(3R)-6-(4-羟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
在0℃下将三乙胺(0.009mL，0.091mmol)加入(3R)-3-氨基-6-(4-羟苯基)氮杂环庚烷-2-酮(10mg，0.045mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(18mg，0.091mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)和四氢呋喃(0.2mL)溶液。1小时后，加入二氯2-氧代-1-哌啶鎓-4-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-鎓(26mg，0.091mmol)和二异丙基乙胺(0.032mL，0.182mmol)，让混合物升至环境温度。18小时后，混合物用反相HPLC纯化(C-18，含有0.1％三氟乙酸的95％水/乙腈→5％水/乙腈)得到标题化合物(7mg)。MS 465.2243(M+1)。
基本遵从制备实施例14的方法，制备表E-2中的实施例化合物。
                       表E-2
                         实施例34
Figure A20048001611500611
N-(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代氮杂环庚烷-3-基}-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
在0℃下将三乙胺(0.020mL，0.143mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]氮杂环庚烷-2-酮(45mg，0.143mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(29mg，0.143mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)。15分钟后，加入二氯2-氧代-1-哌啶鎓-4-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-鎓(46mg，0.157mmol)、三乙胺(0.080mL，0.572mmol)和二氯甲烷(5mL)，加热该混合物到50℃。30分钟后，混合物冷却至环境温度并浓缩。经硅胶层析纯化(100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇(10％氢氧化铵/甲醇))得到标题化合物(60mg)。用乙醚中的2M盐酸将标题化合物转化为盐酸盐。MS 559.2(M+1)。
                                                                            1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.11(dd，J＝7.8Hz，1.0Hz，1H)，7.99(dd，J＝6.1Hz，1.0Hz，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.18-7.14(m，3H)，4.76(d，J＝10.7Hz，1H)，4.61-4.54(m，1H)，4.31-4.26(m，2H)，4.15-4.09(m，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.67-3.58(m，1H)，3.37(d，J＝15.4Hz，1H)，3.20-3.16(m，1H)，3.08-2.96(m，2H)，2.75-2.70(m，2H)，2.49-2.41(m，1H)，2.34-2.26(m，1H)，2.21-2.16(m，1H)，2.14(s，3H)，2.11-2.07(m，2H)，1.90-1.85(m，3H).
                         实施例35
Figure A20048001611500621
N-{(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲基亚硫酰基)乙基]-2-氧代氮杂环庚烷-3-基}-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
在0℃下将三乙胺(0.010mL，0.027mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲基亚硫酰基)乙基]氮杂环庚烷-2-酮(8.9mg，0.027mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(5.4mg，0.027mmol)的四氢呋喃溶液(0.700mL)。45分钟后，加入二氯2-氧代-1-哌啶鎓-4-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-鎓(7.9mg，0.027mmol)和三乙胺(0.040mL，0.108mmol)，混合物升至环境温度。16小时后，浓缩混合物。经反相HPLC纯化(C-18，含有0.1％三氟乙酸的95％水/乙腈→5％水/乙腈)得到标题化合物。MS 575(M+1)。
                         实施例36
Figure A20048001611500622
N-{(3R，6S)-6-(23-二氟苯基)-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-2-氧代氮杂环庚烷-3-基}-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
在0℃下将三乙胺(0.010mL，0.023mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲磺酰基)乙基]氮杂环庚烷-2-酮(8mg，0.023mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(4.6mg，0.023mmol)的四氢呋喃(0.700mL)溶液。15分钟后，加入二氯2-氧代-1-哌啶鎓-4-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-鎓(6.7mg，0.023mmol)和三乙胺(0.040mL，0.092mmol)，让混合物升至环境温度。16小时后，浓缩混合物。经反相HPLC纯化(C-18，含有0.1％三氟乙酸的95％水/乙腈→5％水/乙腈)得到标题化合物。MS 591(M+1)。
                         实施例37
N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
在0℃下将三乙胺(0.030mL，0.218mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)氮杂环庚烷-2-酮(65mg，0.218mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(44mg，0.218mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。30分钟后，加入二氯2-氧代-1-哌啶鎓-4-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-鎓(70mg，0.240mmol)、三乙胺(0.120mL，0.872mmol)和二氯甲烷(5mL)，让混合物升至环境温度。4.5小时后，浓缩混合物。经硅胶层析纯化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇(10％氢氧化铵/甲醇)]得到标题化合物(88mg)。用乙醚中的2M盐酸将标题化合物转化为盐酸盐。MS 543.3(M+1)。
                                       1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.09(dd，J＝7.8Hz，1.0Hz，1H)，7.99(dd，J＝6.1Hz，1.0Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.17-7.10(m，3H)，4.78(d，J＝11.0Hz，1H)，4.61-4.54(m，1H)，4.31-4.24(m，2H)，4.18-4.13(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.57-3.53(m，2H)，3.48-3.43(m，1H)，3.39(d，J＝15.1Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.19-3.15(m，1H)，3.07-2.96(m，2H)，2.49-2.41(m，1H)，2.35-2.26(m，1H)，2.19-2.06(m，3H)，1.90-1.76(m，3H).
                         实施例38
N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
在0℃下将三乙胺(0.038mL，0.276mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮(89mg，0.276mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(56mg，0.276mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。30分钟后，加入二氯2-氧代-1-哌啶鎓-4-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-鎓(88mg，0.304mmol)、三乙胺(0.152mL，1.104mmol)和二氯甲烷(5mL)，让混合物升至环境温度。48小时后，浓缩反应物。经硅胶层析纯化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇(10％氢氧化铵/甲醇)]得到标题化合物(98mg)。用乙醚中的2M盐酸将标题化合物转化为盐酸盐。MS 567.2(M+1)。
                                     1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.11(dd，J＝7.8Hz，1.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝5.9Hz，1.0Hz，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.19-7.13(m，3H)，4.86-4.83(m，1H)，4.62-4.57(m，1H)，4.49-4.41(m，1H)，4.33-4.25(m，3H)，4.12-4.04(m，1H)，3.51-3.46(m，1H)，3.18-3.14(m，1H)，3.09-2.96(m，2H)，2.51-2.44(m，1H)，2.33-2.25(m，1H)，2.22-2.10(m，3H)，1.90-1.81(m，3H).
                         实施例39
N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
在0℃下将三乙胺(0.065mL，0.468mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)氮杂环庚烷-2-酮(180mg，0.417mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(94mg，0.468mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。1小时后，加入二氯2-氧代-1-哌啶鎓-4-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-鎓(136mg，0.468mmol)和三乙胺(0.195mL，1.404mmol)，让混合物升至环境温度。18小时后，让混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水(2x)和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶层析纯化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇(10％氢氧化铵/甲醇)]得到标题化合物(240mg)。用乙醚中的2M盐酸将标题化合物转化为盐酸盐。MS 576.3(M+1)。
                                           1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.78(d，J＝5.9Hz，1H)，8.62-8.59(m，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，8.03-7.98(m，3H)，7.32(dd，J＝8.1Hz，6.1，1H)，7.18-7.15(m，3H)，5.43(d，J＝16.9Hz，1H)，4.75(d，J＝17.1Hz，1H)，4.56-4.51(m，1H)，4.36-4.28(m，3H)，3.51(d，J＝15.1Hz，1H)，3.48(s，1H)，3.22-3.17(m，1H)，3.05-2.98(m，2H)，2.44-2.40(m，1H)，2.34-2.23(m，2H)，2.18-2.14(m，2H)，1.97-1.92(m，1H)，1.89-1.88(m，2H).
                         实施例40
N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-吡啶-4-基氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
在0℃下将三乙胺(0.018mL，0.132mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-吡啶-4-基氮杂环庚烷-2-酮(42mg，0.132mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(27mg，0.132mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。1小时后，加入二氯2-氧代-1-哌啶鎓-4-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-鎓(38mg，0.132mmol)和三乙胺(0.054mL，0.396mmol)，让混合物升至环境温度。18小时后，让混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水(2x)和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶层析纯化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇(10％氢氧化铵/甲醇)]得到标题化合物(53mg)。用乙醚中的2M盐酸将标题化合物转化为盐酸盐。MS562.2(M+1)。
                                              1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.76(d，J＝7.6Hz，2H)，8.11(d，J＝7.3Hz，2H)，8.00(d，J＝6.4Hz，2H)，7.30(t，J＝7.0Hz，1H)，7.27-7.21(m，3H)，5.11(d，J＝11.5Hz，1H).4.72-4.65(m，1H)，4.60-4.55(m，1H)，4.35-4.33(m，2H)，4.14(d，J＝16.1Hz，1H)，3.42-3.39(m，1H)，3.09-3.02(m，2H)，2.47-2.44(m，1H)，2.37-2.30(m，2H)，2.24-2.18(m，2H)，2.06-2.03(m，1H)，1.91(br.s，2H).
基本遵从制备实施例34-40的方法，制备表E-4中的实施例化合物。
                     表E-4
Figure A20048001611500671
虽然本发明根据其特定具体实施方案来描述和说明，但是本领域技术人员能了解，可对方法和方案作各种修改、改变、修饰、代替、删除或添加而不脱离本发明的精神和范围。例如，根据用本发明上述化合物治疗哺乳动物的适应症时的变化，可以采用除本文所述具体剂量之外的有效剂量。

Claims (5)

1.一种式I化合物和其药物可接受盐和单独的非对映异构体
其中：
R1选自：
氢、C1-C6烷基、C3-6环烷基和杂环，未取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代：
C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、杂芳基、杂环、(F)pC1-3烷基、卤素、OR4、O(CH2)sOR4、CO2R4、CN、NR10R11、O(CO)R4，其中所述苯基、杂芳基和杂环各自独立为未取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，
其中所述杂芳基选自：咪唑、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶和噻唑；
其中所述杂环选自：氮杂环丁烷、二噁烷、二氧杂环戊烷、吗啉、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氢呋喃和四氢吡喃；
芳基或杂芳基，选自：苯基、咪唑、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶和噻唑，
其中所述芳基和杂芳基各自独立为未取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、(F)pC1-3烷基、卤素、OR4、CO2R4、(CO)NR10R11、SO2NR10R11、N(R10)SO2R11、S(O)mR4、CN、NR10R11和O(CO)R4；
R2选自：
氢、C0-C6烷基，C3-6环烷基和杂环，未取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代：
C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、杂芳基、杂环、(F)pC1-3烷基、卤素、OR4、O(CH2)sOR4、CO2R4、CN、NR10R11和O(CO)R4，其中所述苯基、杂芳基和杂环各自独立为未取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，
其中所述杂芳基选自：苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；
其中所述杂环选自：氮杂环丁烷、咪唑烷、咪唑啉、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、噁唑啉、噁唑烷、氧杂环丁烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、噻唑啉和噻唑烷；
芳基或杂芳基，选自：苯基、苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；
其中所述芳基和杂芳基各自独立为未取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、(F)pC1-3烷基、卤素、OR4、CO2R4、(CO)NR10R11、SO2NR10R11、N(R10)SO2R11、S(O)mR4、CN、NR10R11和O(CO)R4；
R10和R11独立选自：氢、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，未取代或被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代，R10和R11可以共同连接形成选自以下的环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，所述环未取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代；
R4独立选自：氢、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苯基，未取代或被羟基或C1-C6烷氧基取代；
R3独立选自氢、取代或未取代的C1-C3烷基、氰基和CO2R4；
p为0至2q+1，对于具有q个碳原子的取代基而言；
m为0、1或2；
s为1、2或3。
2.一种下式化合物和其药物可接受盐和单独的非对映异构体：
其中：
R1选自：
C1-C6烷基，未取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、杂芳基、杂环、(F)pC1-3烷基、卤素、OR4、O(CH2)sOR4、CO2R4、CN、NR10R11和O(CO)R4，
R2选自：
芳基，未取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、(F)pC1-3烷基、卤素、OR4、CO2R4、(CO)NR10R11、SO2NR10R11、N(R10)SO2R11、S(O)mR4、CN、NR10R11和O(CO)R4；
R10和R11独立选自：氢、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，未取代或被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代，R10和R11可以共同连接形成选自以下的环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，所述环未取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代；
R4独立选自：氢、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苯基，未取代或被羟基或C1-C6烷氧基取代；
p为0至2q+1，对于具有q个碳的取代基而言；
m为0、1或2；
s为1、2或3。
3.一种选自以下的化合物
Figure A2004800161150005C1
Figure A2004800161150007C1
Figure A2004800161150008C1
Figure A2004800161150011C1
Figure A2004800161150012C1
Figure A2004800161150013C1
和其药物可接受盐和单独的非对映异构体。
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含惰性载体和权利要求1的化合物。
5.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗头痛、偏头痛或丛集性头痛。
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