CN1642961A - 氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物 - Google Patents
氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1642961A CN1642961A CNA038062445A CN03806244A CN1642961A CN 1642961 A CN1642961 A CN 1642961A CN A038062445 A CNA038062445 A CN A038062445A CN 03806244 A CN03806244 A CN 03806244A CN 1642961 A CN1642961 A CN 1642961A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- thiazole
- amino
- add
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 Aminomethyl-substituted thiazolobenzimidazole Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 48
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 46
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 8
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 abstract description 6
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 138
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 60
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 25
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 24
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 21
- 108010014719 metabotropic glutamate receptor type 1 Proteins 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 14
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 14
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 12
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 10
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 7
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 7
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 5
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide pyridine complex Chemical compound O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCCPVTVGEQLONB-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxolan-2-yl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1OCCO1 ZCCPVTVGEQLONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100036837 Metabotropic glutamate receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100038300 Metabotropic glutamate receptor 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100037636 Metabotropic glutamate receptor 8 Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OGXAKDPGJBGPMV-UHFFFAOYSA-N NC=1N(C(SC1)C)CC(C)(C)C Chemical compound NC=1N(C(SC1)C)CC(C)(C)C OGXAKDPGJBGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNOGYQAEJGADFJ-RXMQYKEDSA-N [(2r)-oxolan-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@H]1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 108010038421 metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010038450 metabotropic glutamate receptor 6 Proteins 0.000 description 2
- 108010038448 metabotropic glutamate receptor 8 Proteins 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- YFYNOWXBIBKGHB-FBCQKBJTSA-N (1s,3r)-1-aminocyclopentane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)CC[C@@H](C(O)=O)C1 YFYNOWXBIBKGHB-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZSYOPADROCMP-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=NC=CS1 JOZSYOPADROCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiane Chemical compound C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(3,5-dihydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC(O)=CC(O)=C1 HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical class NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVTVFQRMYJFXFK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(methylamino)benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C1=C(C=CC(=C1NC)C(=O)O)C KVTVFQRMYJFXFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZBHPUNQNKBOA-UHFFFAOYSA-N 5-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 PMZBHPUNQNKBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000003916 Arrestin Human genes 0.000 description 1
- 108090000328 Arrestin Proteins 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWUSXYRRDSCAL-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C1=C(N(C(S1)C)CC(C)(C)C)N Chemical compound C(CCC)C1=C(N(C(S1)C)CC(C)(C)C)N MWWUSXYRRDSCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001232809 Chorista Species 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical group NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010066786 Diabetic keratopathy Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102000034354 Gi proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006101 Gi proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100043639 Glycine max ACPD gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100038352 Metabotropic glutamate receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038354 Metabotropic glutamate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100038294 Metabotropic glutamate receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWUJGSRMXDBSPJ-UHFFFAOYSA-N O=C=C1NC=CN1 Chemical class O=C=C1NC=CN1 BWUJGSRMXDBSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032825 Ring chromosome 2 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-YFKPBYRVSA-N [(2s)-oxolan-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229950007692 lomerizine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 108010038445 metabotropic glutamate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010038422 metabotropic glutamate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010038449 metabotropic glutamate receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAJFNBWKBTRQE-UHFFFAOYSA-N methanamine;methanol Chemical compound NC.OC CEAJFNBWKBTRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- UQGXHNDRCRTZAC-UHFFFAOYSA-N n,2,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound CNCC(C)(C)C UQGXHNDRCRTZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N ornithyl group Chemical group N[C@@H](CCCN)C(=O)O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了以下通式(I)表示的新颖的氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物或其盐。前述衍生物或其盐具有促代谢的谷氨酸受体活性,作为口服活性优良的医药品有用。式中,R1:含氧饱和杂环等,Alk1:低级亚烷基,m:0或1,Alk2:可被氧代基取代的低级亚烷基,n:0或1,X:键、O、S或NR5,R3:H等,R2、R4、R5、R6及R7:可相同或不同,表示H等。但X为键且n为1时,R3不表示低级烷基或卤代低级烷基;此外,m为1、R1为OH或OMe、Alk1为C1-3亚烷基,且1)X为键、n为1、且R3为H时,或2)X为键、n为0、且R3为环己基时,R4表示Me以外的基团。
Description
技术领域
本发明涉及安全性高、作为医药品有用的新颖的氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物或其盐。
背景技术
谷氨酸在哺乳类的中枢神经系统中作为神经递质发挥作用(Mayer M.L.和Westbrook G.L.,Prog.Neurobiol.,28(1987)197-276)。由最近的研究明确了谷氨酸在高级脑神经机能中的重要性。谷氨酸由神经末梢释放,通过存在于突触后膜或神经末梢的谷氨酸受体,调节神经细胞活性或神经递质的释放。谷氨酸受体从各种药理学和生理学上的研究来看,目前大体分为两种类型。其中一种为离子通道内藏型受体,另一种为代谢调节型(促代谢的,metabotropic)受体(Hollmann M.和Heinemann S.,Annu.Rev.Neurosci.,17(1994)31-108)。
由分子生物学的研究报道,促代谢的谷氨酸受体(以下有时简称为mGluR)目前至少存在mGluR1至mGluR8的不同的8种亚型。mGluR分为通过G蛋白质与磷脂酶偶联、产生肌醇三磷酸(IP3)并促进钙离子向细胞内转移的受体(组I:mGluR1以及mGluR5),与Gi蛋白质偶联、抑制cAMP产生的受体(组II:mGluR2、mGluR3,组III:mGluR4、mGluR6、mGluR7及mGluR8)。这些受体分别显示不同的脑内分布,例如,mGluR6不存在于脑内而仅存在于视网膜上等,由此推断各种受体担当着不同的生理作用(Nakanishi S.,Neuron 13(1995)1031-037)。
目前,报道了与离子通道内藏型谷氨酸受体相比较、对于mGluR有选择性的化合物(Hayashi Y.等.,Br.J.Pharmacol.107(1992)539-543;Hayashi Y.等.,Neurosci.14(1995)3370-3377);通过使用这些化合物的研究,对于mGluR与各种病症之间的相关性作了如下①至⑥的报道。
①通过给予作为mGluR激动剂的(1S,3R)-1-氨基环戊烷-1,3-二羧酸(以下称为(1S,3R)-ACPD),癫痫被诱发(Tizzano J.P.等.,Neurosci.Lett.,162(1993)12-16;McDonald J.W.等.,J.Neurosci.,13(1993)4445-4455)。另外,报道了作为mGluR1的拮抗剂和mGluR2的激动剂的(S)-4-羧基-3-羟基苯基甘氨酸(以下称为(S)-CHPG)在各种癫痫模型中的有效性(Dalby,N.O.和Thomsen,C.J.Pharmacol.Exp.Ther.,276(1996)516-522)。
②由电生理学实验证明痛觉剌激向脊髓后角神经细胞的传导与mGluR有关(Young,M.R.等.,Neuropharmacology,33(1994)141-144;ibid,34(1995)1033-1041)。据报道,在大鼠的实验中,(S)-CHPG具有延缓热及机械性痛觉剌激的回避反应的作用(Young,M.R.等.,Br.J.Pharmacol.,114(1995)316P)。
③据报道,对大鼠和小鼠的脑实质微量给药或全身给药作为(1S,3R)-ACPD和作为mGluR激动剂的(RS)-3,5-二羟基苯基甘氨酸(以下称为3,5-DHPG),伴着痉挛引起了神经细胞的死亡(Lipartit,M.等.,Life Sci.,52(1993)PL85-90;McDonald,J.W.等.,J.Neurosci.,13(1993)4445-4455;Tizzano,J.P.,等.,Neuropharmacology,34(1995)1063-3067)。推断是因为mGluR1及mGluR5被活化的结果。
④众所周知,苯并二氮的长期给药可形成依赖性。有报道在苯并二氮连续给药7天后的第2天和第3天,(1S,3R)-ACPD通过mGluR的肌醇/磷脂的代谢周转上升,这暗示了苯并二氮的戒断综合征的出现与mGluR有关(Mortensen,M.等.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,274(1995)155-163)。
⑤另据报道,在脑室内给予作为mGluR组I的拮抗剂的1-氨基茚满-1,5-二羧酸,可抑制N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱发的黑质多巴胺神经细胞的死亡(Aguirre,J.A.等.,Neuroreport.12(2001)2615-2617)。
⑥另据报道,mGluR1的拮抗剂通过三叉神经节的电刺激可抑制蛋白向硬膜血管外漏出(WO 01/32632)。
即,以上报道显示了作用于mGluR1的化合物对癫痫、疼痛、神经细胞死亡的抑制、苯并二氮的戒断综合征和偏头痛有效。
又,在大鼠脑梗塞模型中,确认了mGluR1拮抗剂的有效性,所以,mGluR1拮抗剂可作为脑梗塞的预防·治疗剂使用(专利文献1)。
又,mGluR1拮抗剂在神经因性疼痛模型中具有改善痛觉阈值的下降的作用,因此可作为带状疱疹后的神经痛、伴随着糖尿病性神经障碍的疼痛、癌症疼痛、术后慢性疼痛等神经因性疼痛的治疗剂使用(专利文献2)。
作为具有mGluR1拮抗作用的化合物,在上述专利文献1、2、3及专利文献4中揭示了噻唑并苯并咪唑衍生物。
但是,上述专利文献1、3及4中揭示的噻唑并苯并咪唑衍生物是以非口服给药为主要给药形式、脑梗塞为主要适应症的化合物。
又,专利文献2中报道了噻唑并苯并咪唑环的苯环部分取代了有取代或无取代的氨基的噻唑并苯并咪唑衍生物经口服给药具有神经因性疼痛的治疗效果。
[专利文献1]
PCT国际公开WO 99/44639
[专利文献2]
PCT国际公开WO 01/08705
[专利文献3]
PCT国际公开WO 00/59913
[专利文献4]
特开2000-351782号公报
发明的揭示
本发明的目的是提供作为具有优异口服活性的促代谢的谷氨酸受体拮抗剂,在临床上有用的新颖的噻唑并苯并咪唑衍生物及其盐。
上述专利文献2的化合物虽然具有口服活性,但本会社的研究确认其具有基因突变诱发性,所以具有致癌作用。该基因突变诱发性通过具有苯胺性氨基的结构上的特征而显现,具有苯胺性氨基的化合物是具有口服活性的化合物,但存在不能够作为医药品用于临床的缺点。
本发明者对上述课题进行认真研究后发现,本发明的被氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物作为促代谢的谷氨酸受体拮抗剂具有较强的口服活性,且没有诱变性,是临床上有用的化合物,从而完成了本发明。
本发明化合物是在噻唑并苯并咪唑环的苯环部分具有作为取代基的含氧饱和杂环或含硫饱和杂环等或被这些饱和杂环取代的烷基取代的氨基甲基这点上,上述专利文献1及3未具体揭示的化合物。
即,本发明涉及以下通式(I)表示的氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物或其盐,以及以它们为有效成分的医药品。
具体涉及以下通式(I)表示的氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物或其盐。
式中符号的含义如下所述。
R1:可取代的含氧饱和杂环-、可取代的含硫饱和杂环-、可取代的环烷基、-O-R6或-S-R7,Alk1:低级亚烷基,m:0或1,Alk2:可被氧代基取代的低级亚烷基,n:0或1,X:键、O、S或NR5,R3:H、低级烷基、卤代低级烷基、低级链烯基、低级炔基、可取代的环烷基、氰基或饱和杂环-,R2、R4、R5、R6及R7:可相同或不同,表示H或低级烷基,但X为键且n为1时,R3不表示低级烷基或卤代低级烷基;此外,m为1、R1为OH或甲氧基、Alk1为C1-3亚烷基,且1)X为键、n为1、且R3为H时,或2)X为键、n为0、且R3为环己基时,R4表示甲基以外的基团。
通式(I)中,较好的是R1为可取代的含氧饱和杂环-、R3为低级烷基或饱和杂环-的氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物或其盐。
更好的是N-甲基-N-新戊基-6-[(氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺、6-{[(1,3-二氧戊环-2-基甲基)氨基]甲基}-N-甲基-N-新戊基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺、N-新戊基-6-({[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺或其盐。
本发明还涉及以上述通式(I)表示的氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物或其盐为有效成分的医药品,较好的是涉及mGluR1受体拮抗剂。
更好的是涉及具备含有上述氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物或其盐的mGluR1受体结合抑制量的mGluR1受体拮抗作用的医药组合物。
更好的是涉及以上述氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物或其盐为有效成分的与mGluR1受体的活化有关的疾病的治疗剂,具体涉及神经因性疼痛的治疗剂。
实施发明的最佳方式
对本发明化合物的具体说明如下。
本说明书的通式的定义中,如无特别限定,“低级”一词表示碳原子数1~6个的直链或支链状的碳链。
“低级烷基”表示C1-6烷基,较好为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等直链或支链状的C1-4烷基,更好的是C1-3烷基。
“低级亚烷基”表示C1-6亚烷基,较好为亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、乙基亚乙基、四亚丁基等直链或支链状的C1-4亚烷基,更好的是C1-3亚烷基。
“可被氧代基取代的低级亚烷基”表示用氧代基取代了上述低级亚烷基中的直链或支链状的C2-6亚烷基的任意的碳原子的基团,较好为-CH2-C(O)-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-CH2-、-(CH2)2-C(O)-、-C(O)-(CH2)2-。
“低级链烯基”表示C2-6链烯基,较好为乙烯基、丙烯基、丁烯基等直链或支链状的C2-4链烯基,更好为C2-3链烯基。
“低级炔基”表示C2-6炔基,较好为乙炔基、丙炔基、丁炔基等直链或支链状的C2-4炔基,更好为C2-3炔基。
“卤素”表示卤原子,例如,氟、氯、溴、碘原子。
“卤代低级烷基”表示前述低级烷基的任意的1个以上的氢原子被上述卤原子取代的基团,较好为三氟甲基。
“环烷基”表示3~8元环烷基,较好为环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。
“饱和杂环”表示含有1~4个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的3~8元饱和杂环,可例举吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌嗪(homopiperazine)、咪唑烷、吗啉、硫代吗啉、环氧乙烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、[1,3]二氧戊环、[1,4]二噁烷、四氢噻吩、[1,4]二噻烷、六氢氮杂、六氢-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪等。
较好的是5元含氧饱和杂环及含硫饱和杂环。
“含氧饱和杂环”表示上述饱和杂环中作为环中杂原子必须含有氧原子的饱和杂环。即,除了1~3个氧原子,还可含有1~2个氮原子或硫原子的3~8元饱和杂环。较好的是4~6元含氧饱和杂环,更好的是氧杂环丁烷、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、四氢吡喃、吗啉。
“含硫饱和杂环”表示上述饱和杂环中作为环中杂原子必须含有硫原子的饱和杂环。即,除了1~3个硫原子之外,还可含有1~2个氮原子或氧原子的3~8元饱和杂环。较好的是4~6元饱和杂环,更好的是硫杂环丁烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢噻吩、噻唑烷、硫代吗啉。
可取代的含氧饱和杂环、可取代的含硫饱和杂环、可取代的环烷基的环上的任意的碳原子或杂原子上可带有1~3个取代基。
取代基表示被取代的基团的领域中惯用的一般的取代基,最好的取代基可例举卤原子、氰基、卤代低级烷基、低级烷基、OH、低级烷基-O-、氧代基、低级烷基-C(O)-、羧基、低级烷基-O-C(O)-、低级烷基-O-低级烷基-、硝基、可被1或2个低级烷基取代的氨基等。
较好的是低级烷基、低级烷基-O-。
本发明化合物因不同种类的基团而存在光学异构体(光学活性体、非对映异构体等)。本发明化合物还有具有酰胺键和双键的化合物,也存在互变异构体和几何异构体。本发明包含这些异构体的分离体或它们的混合物。
本发明化合物可与酸或碱形成盐。作为与酸形成的盐,可例举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸,甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐。
作为与碱形成的盐,可例举与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱,甲胺、乙胺、葡甲胺、乙醇胺等有机碱或赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐和铵盐。此外,本发明化合物可形成水合物、与乙醇等形成溶剂合物或多晶形物质。
此外,本发明化合物还包含药理学允许的前体药物。作为形成本发明化合物的药理学允许的前体药物的基团,可例举Prog.Med.5:2157-2161(1985)记载的基团,或广川书店1990年刊《医药品的开发》第7卷,分子设计163页~198页记载的基团。具体包括利用水解、溶剂分解或在生理学条件下可转化为本发明的伯胺或仲胺、OH、COOH等的基团,以OH基的前体药物为例,可例举-OC(O)-可被取代的低级亚烷基-C(O)OR(R为H或低级烷基,下同)、-OC(O)-可被取代的低级亚链烯基-C(O)OR、-OC(O)-可被取代的芳基、-OC(O)-低级亚烷基-O-低级亚烷基-C(O)OR、-OC(O)-C(O)R、-OC(O)-可被取代的低级烷基、-OSO2-可被取代的低级亚烷基-C(O)OR、-O-酞酮基、5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮-4-基-甲氧基等。
本发明化合物还可与镇痛剂、抗病毒剂或糖尿病治疗剂等并用。
作为镇痛剂,可例举吡唑酮类或非吡唑酮类等非甾体类消炎镇痛剂(NSAID:non-steroid anti-inflammatory drugs)、中枢性镇痛剂(镇痛新等)、鸦片类镇痛剂(吗啡等)。
作为糖尿病治疗剂可例举磺酰脲类药物(甲苯磺丁脲等)、α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖等)、噻唑烷二酮类药物(曲格列酮等)、双胍类药物(二甲双胍等)。
抗病毒剂可例举无环鸟苷、伐昔洛韦、泛昔洛韦等。
其它可并用的药物制剂如下所述。
卡马西平等抗痉挛剂、丙咪嗪等抗抑郁药、美西律等抗心律失常药、利多卡因等局麻药、黄嘌呤制剂(咖啡因等)、麦角胺类药物、钙拮抗剂(盐酸洛美利嗪等)。
制备方法
本说明书中,一般的制法、参考例、实施例及表中的符号含义如下所述。
DMF:二甲基甲酰胺,DMSO:二甲亚砜,THF:四氢呋喃。
制法1:还原胺化
式中,Ra表示OH或低级烷基-O-,或N(R4)(Alk2)n-X-R3。除此以外的符号含义如前所述下同。
由(II)至(I-a)是通常的还原胺化反应。即,在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、THF、甲醇、乙醇等溶剂中,根据需要在乙酸、盐酸等酸催化剂,或四异丙醇钛等路易斯酸存在下,用三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠等还原剂使醛(II)和对应的胺反应,获得所希望的(I-a)。在甲苯、苯等惰性溶剂中,根据需要在分子筛等脱水剂或Dean-Stark脱水装置等脱水反应条件下,在10℃至150℃使(II)和对应的胺反应,形成亚胺,然后在甲醇、乙醇等溶剂中,用硼氢化钠等还原剂对其进行处理也可合成(I-a)。此外,用通常的接触还原条件,具体包括在氢气氛中、使用钯等金属催化剂替代上述还原剂也可合成(I-a)。
制法2:烷基化
式中,A表示卤原子或磺酰氧基等离去基。
由(III)至(I-a)为通常的N-烷基化反应。即,在DMF、乙腈、氯仿、THF等惰性溶剂中,在碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、乙基二异丙胺等碱存在下,在冰冷却下至200℃使(III)和对应的胺进行反应,获得所希望的(I-a)。该反应也可使用过量的对应的胺。
制法3:酰胺化
式中,B表示OH或N(R2′)(Alk1)m-R1,R2′表示H、可取代的低级烷基或氨基的一般的保护基。
由(IV)至(I-b)是通常的酰胺化反应。即,在DMF、THF、1,2-二氯乙烷、氯仿等惰性溶剂中,利用二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二苯基磷酰基三叠氮、1,1′-羰基-1H-咪唑、1-羟基苯并三唑等缩合剂使羧酸(IV)活化,然后使该活性体和对应的胺反应,获得所希望的(I-b)。羧酸的活化也可采用利用亚硫酰二氯或草酰氯等的酰氯化物法,混合酸酐法、利用氯氧化磷等的活性磷酸酯法等。
制法4:N-烷基化
由(I-c)至(I)是通常的N-烷基化反应。即,在DMF、DMSO、THF、丙酮、乙腈等惰性溶剂中,使用碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钾等碱,在冰冷却下至加温条件下,与对应的卤烷、磺酸烷基酯等烷基化剂反应,获得所希望的(I)。
羟基、氨基及酯基等一般的保护基等,在THEODORA W.GREENE和PETERG.M.WUTS著的PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS中有详细记载,本说明书引用了该文献所揭示的内容。
上述制备方法广泛适用于对式中的取代基无特别限定、具有与本发明化合物同样的取代基的情况或反应物和反应试剂相反的情况。
以上制得的本发明化合物可以游离体使用,也可以其盐的形式被分离精制。
分离、精制可采用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作进行。
各种异构体可通过选择适当的原料化合物或利用异构体间的物理性质差异分离。例如,光学异构体可通过选择适当的原料,或利用外消旋化合物的消旋拆分法(例如,与一般的具有光学活性的碱形成非对映异构体盐的光学拆分法)获得立体化学纯的异构体。
含有1种或2种以上的本发明化合物或其盐为有效成分的制剂,采用通常制剂化所用的载体、赋形剂及其它添加剂制得。
制剂用载体和赋形剂可以是固体或液体中的任一种,可例举乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、蓖麻油、可可油、乙二醇等及其它常用材料。
给药时可采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等经口给药,或静注、肌注等注射剂,栓剂,经皮等非经口给药中的任一种方式。给药量可考虑症状、给药对象的年龄和性别等根据不同情况适当决定,通常1个成人1天为1~1000mg,较好为50~200mg,1天1次或分数次经口给药,或1个成人1天1~500mg,1天1次或分数次静脉注射给药,或者1天1小时~24小时静脉内持续给药。当然如前所述,给药量可根据不同条件改变,也有以少于上述给药量范围的量就足够的情况。
本发明的口服固体组合物采用片剂、散剂和颗粒剂等剂型。该固体组合物中,1种或1种以上的活性物质与至少1种惰性稀释剂,例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅铝酸镁混合。根据常规方法,组合物中除了惰性稀释剂以外,还可含有硬脂酸镁等润滑剂,淀粉、纤维素乙醇酸钙等崩解剂,乳糖等稳定剂,谷氨酸或天冬氨酸等助溶剂。片剂或丸剂根据需要可用蔗糖、明胶、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯等糖衣或胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
口服液体组合物含有药物制剂中允许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等,包含常用的惰性稀释剂,例如精制水和乙醇。该组合物除了惰性稀释剂以外还可含有湿润剂、悬浮剂等助剂,甜味剂,矫味剂,芳香剂和防腐剂。
非口服的注射剂含有无菌的水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳浊剂。水性溶液剂、悬浮剂例如含有注射用蒸馏水及生理食盐水。非水性溶液剂、悬浮剂例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、多乙氧基醚等。该组合物还可含有防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如,乳糖)、助溶剂(例如,谷氨酸、天冬氨酸)等助剂。它们例如可通过除菌滤器过滤、配合杀菌剂或照射而灭菌。此外,也可制造无菌的固体组合物,在使用前以无菌水或无菌的注射用溶剂溶解后使用。
实施例
以下,基于实施例对本发明进行更详细的说明,但本发明并不仅限于这些实施例。此外,实施例所用的原料化合物的制备方法作为参考例进行说明。(以下所用的略号与制备方法所述下同)。
1H-NMR:1H-核磁共振光谱(以DMSO-d6或氘化氯仿(以下称为CDCl3)为测定溶剂,以四甲基硅烷为内标,以300MHz或400MHz进行测定,用ppm表示化学位移。br:broad,宽峰,s:singlet,单峰,d:doublet,二重峰,t:triplet,三重峰,q:quartet,四重峰,m:multiplet,多重峰)。
MS:质谱(FAB+:阳离子快速原子轰击质谱。M:分子量)
Ex:实施例编号,Salt:盐,Data:物理化学性状(质谱)。
精制时所用的柱色谱采用硅胶作为填充剂。
参考例1
6-羟基甲基-N-甲基-N-新戊基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺
冰浴中,在6-羟基甲基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-羧酸(2.48g)的DMF(25ml)悬浮液中,加入1-羟基苯并三唑(2.03g)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.75g)。将反应混合物在冰浴中搅拌30分钟后,撤走冰浴再搅拌2小时。然后,在反应混合物中加入甲基新戊基胺盐酸盐(2.75g)和三乙胺(2.8ml),在相同温度下对反应混合物搅拌2小时。搅拌结束后,将反应混合物注入1M的氢氧化钠水溶液(50ml)中。滤取不溶物,用水(150ml)洗涤后,减压加热下干燥,获得淡黄色标题化合物(1.98g)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.96(s,9H),3.41(br,2H),3.46(br,3H),4.67(d.2H),5.33(t,1H),7.31(d,2H),7.62(d,2H),8.10(s,1H),9.09(s,1H)。
参考例2
6-甲酰基-N-甲基-N-新戊基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺
在参考例1的化合物(3.31g)的DMSO(50ml)溶液中加入三乙胺(5.58ml)及三氧化硫·吡啶混合物(7.96g)。对反应混合物进行6小时的搅拌,其间伴随反应混合物的放热。搅拌结束后,小心地将反应混合物注入碳酸氢钠水溶液中。滤取不溶物,用水(500ml)洗涤后,减压加热下干燥,获得淡象牙色的标题化合物(3.21g)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,9H),3.42(br,2H),3.48(br,3H),7.85(d,1H),7.95(dd,1H),8.69(d,1H),9.22(s,1H),10.09(s,1H)。
参考例3
6-氯甲基-N-甲基-N-新戊基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺盐酸盐
在参考例1的化合物(994mg)的亚硫酰二氯(5ml)的溶液中加入DMF(1滴)。对反应混合物进行30分钟的搅拌,其间伴随反应化合物的放热和发泡。搅拌结束后,用甲苯(40ml)稀释反应混合物。滤取析出物,用甲苯洗涤后,减压加热下干燥,获得标题化合物(1105mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,9H),3.42(br,2H),3.48(br,3H),4.98(s,2H),7.51(d,1H),7.74(d,1H),8.27(s,1H),9.20(s,1H)。
参考例4
6-甲酰基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-羧酸乙酯
在6-羟基甲基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-羧酸乙酯(19.34g)的DMSO(300ml)溶液中加入三乙胺(39.02ml)及三氧化硫·吡啶混合物(55.71g)。对反应混合物进行2小时的搅拌,其间伴随反应混合物的放热。搅拌结束后,小心地将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中。滤取不溶物,用水洗涤后,减压加热下干燥,获得淡象牙色的标题化合物(19.10g)。
1H-NMR(DMS0-d6):1.36(t,3H),4.39(q,2H),7.87(d,1H),7.97(dd,1H),8.76(d,1H),9.51(s,1H),10.08(s,1H)。
参考例5
6-({[((R)-四氢-2-呋喃基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-羧酸乙酯
在参考例4的化合物(5.49g)的二氯乙烷(200ml)溶液中加入(R)-四氢糠胺(3.1ml),室温下搅拌1小时。然后,在反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.49g),室温下搅拌一昼夜。搅拌结束后,在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取。收集有机层,用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥,减压下浓缩。残渣用柱色谱(洗脱液先用乙酸乙酯,再用乙酸乙酯∶甲醇=95∶5,然后用氯仿∶甲醇=10∶1)精制,获得标题化合物(6.10g)。
1H-NMR(CDCl3):1.42(t,3H),1.52-1.61(m,1H),1.85-2.02(m,3H),2.68(dd,1H),2.75(dd,1H),3.72-3.79(m,1H),3.82-3.88(m,1H),4.00(s,2H),4.02-4.09(m,1H),4.42(q,2H),7.37(dd,1H),7.72(d,1H),7.75(d,1H),8.41(s,1H)。
参考例6
6-({叔丁氧基羰基-[((R)-四氢-2-呋喃基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-羧酸乙酯
在参考例5的化合物(6.10g)的氯仿(60ml)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(3.71g)的氯仿(30ml)溶液,室温下搅拌2小时。搅拌结束后,减压下浓缩反应混合物,获得淡茶色的标题化合物(7.74g)。
1H-NMR(CDCl3):1.43(t,3H),1.36-1.57(m,9H),1.81-2.02(m,3H),3.02-3.22(m,1H),3.28-3.65(m,1H),3.73-3.80(m,1H),3.81-3.91(m,1H),4.10-4.18(m,1H),4.43(t,2H),4.64(d,1H),4.84(d,1H),7.33(br,1H),7.61(br,1H),7.73(d,1H),8.41(s,1H)。
参考例7
6-({叔丁氧基羰基-[((R)-四氢-2-呋喃基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-羧酸
在参考例6的化合物(7.74g)的甲醇(100ml)悬浮液中加入1M的氢氧化钠水溶液(40ml),室温下搅拌2小时。搅拌结束后,在反应混合物中加入1M的盐酸水溶液(40ml)。滤取析出物,用水洗涤后,加热减压下干燥,获得无色标题化合物(6.57g)。
1H-NMR(DMSO-d6):1.37(br,3H),1.45(br,6H),1.73-1.93(m,3H),3.06-3.48(m,3H),3.65(dd,1H),3.77(dd,1H),3.98-4.07(m,1H),4.55(d,1H),4.69(d,1H),7.27(dd,1H),7.67(d,1H),8.01(d,1H),9.31(s,1H),13.84(br,1H)。
参考例8
6-羟基甲基-N-新戊基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺
在6-羟基甲基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-羧酸(12.4g)的DMF(500ml)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(10.1g)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(28.8g),室温下对反应混合物搅拌2小时。然后,在反应混合物中加入新戊胺(17.7ml),相同温度下对反应混合物搅拌2小时。反应结束后,将反应混合物注入0.5M的氢氧化钠水溶液(2L)中。滤取不溶物,依次用水、己烷和乙醚的混合溶剂(混合比为3∶1)洗涤后,减压加热下干燥,获得标题化合物(12.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.94(s,9H),3.13(d,2H),4.68(d,2H),5.33(t,1H),7.33(d,1H),7.65(d,2H),7.88(br,1H),8.52(t,1H),9.14(s,1H)。
参考例9
6-甲酰基-N-新戊基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺
在参考例8的化合物(12.0g)的DMSO(200ml)溶液中加入三乙胺(21.1ml),然后室温下慢慢添加三氧化硫·吡啶混合物(30.0g)。添加结束后,室温下对反应混合物搅拌1个半小时。搅拌结束后,将反应混合物加入到0.1M的氢氧化钠水溶液(2L)中。滤取析出物,用水和乙醚依次洗涤后,加热减压下干燥,获得标题化合物(10.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.94(s,9H),3.14(d,2H),7.87(d,1H),7.96(d,2H),8.51(br,1H),8.67(t,1H),9.25(s,1H),10.11(s,1H)。
参考例10
N-(1,3-二氧戊环-2-基甲基)-6-羟基甲基-N-甲基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺
在6-羟基甲基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-羧酸(12.4g)的DMF(500ml)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(10.1g)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(28.8g),室温下对反应混合物搅拌1个半小时。然后,在反应混合物中加入N-(1,3-二氧戊环-2-基甲基)-N-甲胺(17.1ml),相同温度下对反应混合物搅拌1小时。搅拌结束后,将反应混合物注入0.5M的氢氧化钠水溶液(2L)中。滤取不溶物,依次用水、己烷和乙醚的混合溶剂(混合比为3∶1)洗涤后,减压加热下干燥,获得标题化合物(8.62g)。
1H-NMR(DMSO-d6):3.07-3.98(m,9H),4.67(d,2H),5.08(br,1H),5.32(t,1H),7.31(d,1H),7.62(d,1H),8.09(br,1H),9.04(br,1H)。
参考例11
N-(1,3-二氧戊环-2-基甲基)-6-甲酰基-N-甲基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺
在参考例10的化合物(8.6g)的DMSO(180ml)溶液中加入三乙胺(13.8ml),然后在室温下慢慢添加三氧化硫·吡啶混合物(19.7g)。添加结束后,室温下对反应混合物搅拌1个半小时。添加结束后,将反应混合物加入到0.07M的氢氧化钠水溶液(2.15L)中。滤取析出物,依次用水和乙醚洗涤后,加热减压下干燥,获得标题化合物(4.41g)。
1H-NMR(DMSO-d6):3.30-3.98(m,9H),5.09(br,1H),7.86(d,1H),7.96(d,1H),8.71(br,1H),9.20(br,1H),10.01(s,1H)。
参考例12
(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)甲胺
冰冷却下,用20分钟将4-氰基-4-甲氧基四氢吡喃(600mg,ChemistryLetters,pp.937-940,1984)的乙醚(5ml)溶液滴入到氢化铝锂(242mg)的乙醚(10ml)悬浮液中,滴加结束后,室温下搅拌4小时。搅拌结束后,用冰冷却反应混合物,将硫酸钠十水合物慢慢添加到反应混合物中直至不出现发泡现象。添加结束后过滤不溶物,用乙醚洗涤过滤物。合并滤液和洗液,减压下浓缩,获得标题化合物(597mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):1.17(br,2H),1.40-1.47(m,2H),1.57-1.62(m,2H),2.53(br,2H),3.07(s,3H),3.47-3.66(m,4H)。
参考例13
2-(叔丁氧基羰基)氨基甲基-1,3-二硫杂环戊烷
室温下,在1,3-二硫杂环戊环-2-基甲胺(1.0g)的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(1.69g),搅拌一昼夜。搅拌结束后,使反应溶液在乙酸乙酯和水的混合液中进行分配,有机层用水和饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸钠干燥,减压下浓缩,获得标题化合物(1.85g)。
1H-NMR(DMSO-d6):1.38(s,9H),3.10(t,2H),3.18(br,4H),4.49(t,1H),7,11(br,1H)。
参考例14
2-甲基氨基甲基-1,3-二硫杂环戊烷
冰冷却下,用20分钟将参考例13的化合物(1.85g)的四氢呋喃(20ml)溶液滴入氢化铝锂(597mg)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中,滴加结束后加热回流一昼夜。回流结束后,用冰冷却反应混合物,在反应混合物中慢慢添加硫酸钠十水合物直至不出现发泡现象。添加结束后过滤不溶物,用乙醚洗涤过滤物。合并滤液和洗液,减压下浓缩后,加热减压下干燥,获得标题化合物(782mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):1.75(br,1H),2.28(d,3H),2.67(dd,2H),3.14-3.19(m,4H),4.55(t,1H)。
参考例15
N-甲基-6-[(2-吗啉-4-基乙氧基)甲基]-N-新戊基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐
冰浴中,在参考例3的化合物(566mg)的DMF(10ml)悬浮液中加入氢化钠(68mg),在冰浴中搅拌5分钟(反应混合物1)。此外,冰浴中,在2-吗啉-4-基乙醇(0.178ml)的DMF(10ml)溶液中加入氢化钠(68mg),在冰浴中搅拌35分钟(反应混合物2)。然后,在冰浴中,在反应混合物1中滴入反应混合物2,升温至室温后,慢慢添加氢化钠(51mg),在室温下搅拌一昼夜。搅拌结束后,将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中,用乙酸乙酯萃取。有机层用水及饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸钠干燥,减压下浓缩。残渣用柱色谱(洗脱液先用氯仿,然后用氯仿∶甲醇=90∶10,接着用氯仿∶甲醇=85∶15)精制。按照常规方法形成生成物的盐酸盐,结晶化的残渣用乙醇和乙酸乙酯重结晶,获得标题化合物(92mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,9H),3.09-3.18(m,2H),3.38-3.49(m,9H),3.85-3.96(m,6H),4.72(s,2H),7.41(dd,1H),7.72(d,1H),8.35(br,1H),9.27(s,1H),11.19(br,1H)。
实施例5
N-甲基-6-甲氧基丁基氨基甲基-N-新戊基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐
在实施例4的化合物(304mg)的THF(10ml)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(166mg),室温下搅拌1小时。搅拌结束后,减压下浓缩反应混合物,所得残渣用柱色谱(洗脱液为己烷∶乙酸乙酯=50∶50~0∶100)精制,获得N-甲基-6-[(N-叔丁氧基羰基)-4-羟基丁基]氨基甲基-N-新戊基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺(380mg)。冰浴中,在该化合物(380mg)的DMF(5ml)溶液中加入甲基碘(71μl)及氢化钠(36mg),冰浴中搅拌1小时。然后,在反应混合物中再加入甲基碘(213μl),室温下搅拌一昼夜。搅拌结束后,在反应混合物中加入冰的饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯萃取。收集有机层,用水及饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥,减压下浓缩。残渣用柱色谱(洗脱液为己烷∶乙酸乙酯=70∶30~10∶90)精制,获得N-甲基-6-[(N-叔丁氧基羰基)-6-甲氧基丁基]氨基甲基-N-新戊基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺(50mg)。冰浴中,在该化合物(50mg)的乙酸乙酯(2ml)溶液中加入4M盐酸-乙酸乙酯溶液(6ml),撤走冰浴搅拌1小时。搅拌结束后,将反应混合物溶于乙醇后,减压下浓缩。残渣用温的乙醇-乙酸乙酯的混合溶剂洗涤后,获得标题化合物(40mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,1H),1.50-1.58(m,2H),1.67-1.77(m,2H),2.91(br,2H),3.31(t,1H),3.42(br,2H),3.48(br,3H),4.22-4.28(m,2H),6.52(br,2H),7.69(dd,1H),7.79(d,1H),8.25(s,1H),9.16(s,1H),9.44(br,2H)。
MS(FAB+):417(M+1)。
实施例6
N-甲基-N-新戊基-6-[(氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺1.5富马酸盐
在参考例3的化合物(386mg)的DMF(40ml)溶液中加入氧杂环丁烷-3-基胺盐酸盐(548mg)、碳酸钾(691mg)及三乙胺(0.67ml),在50℃的油浴中搅拌一昼夜。搅拌结束后,将反应混合物注入乙酸乙酯和水的混合液中,滤出不溶物,水层用乙酸乙酯萃取。收集有机层,用水和饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥,减压下浓缩。残渣用制备薄层色谱(展开液为氯仿∶甲醇=9∶1)精制。利用常规方法使生成物形成富马酸盐,用乙醇和乙酸乙酯重结晶,获得标题化合物(65mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,9H),3.42(br,2H),3.47(br,3H),3.84(s,2H),3.93-4.01(m,1H),4.35(t,2H),4.59(t,2H),6.62(s,3H),7.34(dd,1H),7.62(d,1H),8.07(br,1H),9.06(s,1H)。
MS(FAB+):387(M+1)。
实施例8、9、16、19采用与实施例6同样的方法合成。
实施例6(另一种方法)
N-甲基-N-新戊基-6-[(氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺1.5富马酸盐
在参考例2的化合物(329mg)的二氯乙烷(10ml)溶液中加入氧杂环丁烷-3-基胺盐酸盐(329mg)、三乙胺(418μl)及乙酸(171μl),室温下搅拌2小时。然后,在反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1060mg),室温下再搅拌22小时。搅拌结束后,在反应混合物中加入水及1M的氢氧化钠水溶液,用含有5%甲醇的氯仿萃取。收集有机层用饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥,减压下浓缩。残渣用柱色谱(洗脱液为氯仿∶甲醇=100∶0~100∶10)精制,获得N-甲基-N-新戊基-6-[(氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺(343mg)。将所得化合物溶于乙醇,在其中加入富马酸(165mg)后,减压下浓缩混合物。所得残渣用乙醇和乙酸乙酯重结晶,获得标题化合物(298mg)。
实施例7
N-甲基-6-({[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}甲基)-N-新戊基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺
在参考例3的化合物(1.62g)的DMF(10ml)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(2.31g)及碳酸钾(2.87g),室温下搅拌14小时。搅拌结束后,将反应混合物注入水(100ml)中,室温下搅拌30分钟。滤取析出物,用水、己烷和乙醚的混合溶剂(混合比为3∶1)洗涤后,加热减压下干燥,获得N-甲基-N-新戊基-6-[(邻苯二甲酰亚胺基)甲基]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺(1.76g)。冰冷却下,在该化合物(1.75g)的甲醇(20ml)溶液中滴加40%甲胺-甲醇溶液(2.4ml),滴加结束后加热回流1小时。回流结束后,减压下浓缩反应混合物,残渣用柱色谱(洗脱液为氯仿∶甲醇∶29%氨水=100∶0∶0~93∶7∶0.7~90∶10∶1)精制,获得6-氨基甲基-N-甲基-新戊基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺(702mg)。在该化合物(524mg)的甲醇(30ml)溶液中加入甲烷磺酸(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基酯(286mg)及碳酸钠(496mg),在100℃的油浴中搅拌6天。搅拌结束后,在反应混合物中加水,用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸钠干燥,减压下浓缩。残渣用己烷和乙酸乙酯重结晶,获得标题化合物(316mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.96(s,9H),1.25(s,3H),2.27(br,1H),2.67(br,2H),3.41(br,2H),3.47(br,3H),3.88(br,2H),4.17(d,2H),4.34(d,2H),7.39(dd,1H),7.63(d,1H),8.05(s,1H),9.05(s,1H)。
MS(FAB+):415(M+1)
实施例10
N-甲基-N-新戊基-6-({[((R)-四氢-2-糠基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐
在参考例3的化合物(386mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸钾(691mg)及(R)-四氢糠胺(506mg),室温下搅拌3小时。搅拌结束后,将反应混合物注入乙酸乙酯和水的混合液中。滤出不溶物,水层用乙酸乙酯萃取。收集有机层,用水及饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥,减压下浓缩。残渣用柱色谱(洗脱液先用乙酸乙酯,再用氯仿∶甲醇=10∶1)精制。生成物按照常规方法形成盐酸盐,再用乙醇和乙酸乙酯重结晶,获得标题化合物(192mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,9H),1.52-1.62(m,1H),1.77-1.89(m,2H),1.95-2.05(m,1H),2.80-2.92(m,1H),2.98-3.08(m,1H),3.42(br,2H),3.48(br,3H),3.71(dd,1H),3.80(dd,1H),4.17-4.36(m,3H),7.69(d,1H),7.79(d,1H),8.27(s,1H),9.18(s,1H),9.34(br,1H),9.68(br,1H)。
MS(FAB+):415(M+1)
实施例11
N-甲基-N-新戊基-6-({[((S)-四氢-2-糠基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐
在参考例3的化合物(340mg)的DMF(12ml)溶液中加入(S)-四氢糠胺(492mg)及碳酸钾(672mg),于50℃的油浴中搅拌13小时。搅拌结束后,在反应混合物中加水,用乙酸乙酯萃取。滤出不溶物,水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤后,用1M的盐酸水溶液萃取。水层用氯仿洗涤后,用饱和碳酸氢钠水溶液使水层呈碱性(pH9~11),再用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥,减压下浓缩。生成物按照常规方法形成盐酸盐,再用2-丙醇重结晶,获得标题化合物(165mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,9H),1.51-1.60(m,1H),1.79-1.86(m,2H),1.96-2.04(m,1H),2.86-2.91(m,1H),3.04-3.07(m,1H),3.42(br,2H),3.47(br,3H),3.72(dd,1H),3.80(dd,1H),4.19-4.31(m,3H),7.62(d,1H),7.78(d,1H),8.20(s,1H),9.10(s,1H),9.20-9.46(m,2H)。
MS(FAB+):415(M+1)
实施例12
6-{[(1,3-二氧戊环-2-基甲基)氨基]甲基}-N-甲基-N-新戊基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐
在参考例3的化合物(340mg)的DMF(12ml)溶液中加入1,3-二氧戊环-2-基甲胺(167mg)及碳酸钾(672mg),于50℃的油浴中搅拌12个半小时。搅拌结束后,在反应混合物中加水,用乙酸乙酯萃取。滤出不溶物,水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤后,用1M的盐酸水溶液萃取。水层用氯仿洗涤后,用饱和碳酸氢钠水溶液使水层呈碱性(pH9~11),再用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后,减压下浓缩。生成物按照常规方法形成盐酸盐,再用2-丙醇重结晶,获得标题化合物(104mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,9H),3.12-3.13(m,2H),3.42(br,2H),3.47(br,3H),3.85-3.93(m,2H),3.96-4.04(m,2H),4.33(br,2H),5.19(t,1H),7.59(dd,1H),7.77(d,1H),8.19(s,1H),9.08(s,1H),9.30(br,1H),9.37(br,1H)。
MS(FAB+):417(M+1)
实施例12(另一种方法)
在参考例2的化合物(1364mg)的二氯乙烷(40ml)溶液中加入1,3-二氧戊环-2-基甲胺(1281mg)及乙酸(711μl),室温下搅拌2小时。然后,在反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(4387mg),室温下再搅拌20小时。搅拌结束后,在反应混合物中加入1M的氢氧化钠水溶液,用含有5%甲醇的氯仿萃取。收集有机层,用饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥,减压下浓缩。残渣用柱色谱(洗脱液为氯仿∶甲醇=95∶5)精制,获得6-{[(1,3-二氧戊环-2-基甲基)氨基]甲基}-N-甲基-N-新戊基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺(1564mg)。将所得化合物溶于乙醇中,在其中加入1M的盐酸水溶液后,减压下浓缩混合物。所得残渣用乙醇和乙酸乙酯重结晶,获得标题化合物(1410mg)。
实施例13
N-甲基-N-新戊基-6-({甲基[((R)-四氢-2-糠基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐
冰冷却下,在实施例24的化合物(448mg)的DMF(20ml)溶液中加入甲基碘(146μl)和氢化钠(88mg)。同样在冰冷却下搅拌2个半小时。搅拌结束后,将反应混合物注入碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯萃取。有机层用水及饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸钠干燥,减压下浓缩。残渣用柱色谱(洗脱液先用氯仿,再用氯仿∶甲醇=90∶10,然后用氯仿∶甲醇=85∶15)精制。生成物按照常规方法形成盐酸盐后,用乙醇和乙酸乙酯对结晶化的残渣进行重结晶,获得标题化合物(140mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,9H),1.48-1.55(m,1H),1.79-1.86(m,2H),2.01-2.07(m,1H),2.74-2.75(m,3H),3.03-3.37(m,2H),3.42(brs,2H),3.49(brs,3H),3.71-3.86(m,2H),4.39-4.47(m,2H),4.53-4.63(m,1H),7.72(ddd,1H),7.81(d,1H),8.36(d,1H),9.22(s,1H),10.67(br,1H),11.06(br,1H)。
MS(FAB+):429(M+1)
实施例15
N-甲基-N-新戊基-6-{[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐
在参考例3的化合物(340mg)的DMF(12ml)溶液中加入四氢吡喃-4-基胺盐酸盐(367mg)及碳酸钾(672mg),于50℃的油浴中搅拌36小时。搅拌结束后,在反应混合物中加水,用乙酸乙酯萃取。滤出不溶物,水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤后,用1M的盐酸水溶液萃取。水层用氯仿洗涤后,用饱和碳酸氢钠水溶液使水层呈碱性(pH9~11),再用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥,减压下浓缩。生成物用常规方法形成盐酸盐,再用乙醇重结晶,获得标题化合物(77mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,9H),1.71(ddd,2H),2.06-2.12(m,2H),3.27-3.38(m,3H),3.43(br,2H),3.47(br,3H),3.94(dd,2H),4.28-4.32(m,2H),7.66(d,1H),7.79(d,1H),8.24(s,1H),9.11(s,1H),9.32-9.54(m,2H)。
MS(FAB+):415(M+1)
实施例17
N-甲基-N-新戊基-6-({[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐
在参考例2的化合物(230mg)的二氯乙烷(10ml)溶液中加入乙酸(208μl)和(四氢吡喃-4-基)甲胺(252mg),室温下搅拌1个半小时。在反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(278mg),室温下再搅拌1个半小时。搅拌结束后,在反应溶液中加入1M盐酸水溶液(30ml),使反应液呈酸性(pH1~3)后,用1M的盐酸水溶液萃取,再用氯仿洗涤。用3M的氢氧化钠水溶液使水层呈碱性(pH11~13)后,用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥,减压下浓缩。残渣用柱色谱(洗脱液为氯仿∶甲醇∶29%氨水=100∶0∶0~93∶7∶0.7~90∶10∶1)精制。生成物用常规方法形成盐酸盐后,用乙醇和乙酸乙酯重结晶,获得标题化合物(220mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,9H),1.14-1.26(m,2H),1.67-1.75(m,2H),1.97-2.10(m,1H),2.76-2.83(m,2H),3.26(dt,2H),3.42(br,2H),3.48(br,3H),3.83(dd,2H),4.23-4.32(m,2H),7.76(d,1H),7.80(d,1H),8.31(s,1H),9.21(s,1H),9.48-9.70(m,2H)。
MS(FAB+):429(M+1)
实施例14、18采用与实施例17同样的方法合成。
实施例23
(R)-N-新戊基-6-{[(四氢-3-呋喃基)氨基]甲基}噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐
在参考例9的化合物(400mg)的二氯乙烷(15ml)溶液中加入乙酸(362μl)、(R)-(四氢呋喃-3-基)胺对甲苯磺酸盐(988mg)、三乙胺(530μl),室温下搅拌1小时。然后,加入三乙酰氧基硼氢化钠(485mg),室温下再搅拌2小时。搅拌结束后,在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,搅拌后,滤出不溶物,用氯仿洗涤。合并滤液和洗液,减压下浓缩后,残渣用柱色谱(洗脱液为氯仿∶甲醇∶29%氨水=100∶0∶0~93∶7∶0.7~90∶10∶1)精制。生成物用氯仿萃取,用1M的氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤后,有机层用无水硫酸钠干燥,减压下浓缩。生成物用常规方法形成盐酸盐后,用乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤,获得标题化合物(346mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.92(s,9H),2.09-2.25(m,2H),3.12(d,2H),3.66(dd,1H),3.74-3.85(m,2H),3.81-3.98(m,2H),4.25-4.40(m,2H),7.68(d,1H),7.78(d,1H),8.20(s,1H),9.08(t,1H),9.44(s,1H),9.92(br,2H)。
MS(FAB+):387(M+1)
实施例1、2、3、4、20、21、22、25、27、29、32、81采用与实施例23同样的方法合成。
实施例24
(R)-N-新戊基-6-({[(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐
在参考例7的化合物(3.10g)的DMF(70ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(1.42g)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.03g),室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入新戊胺(2.47ml),室温下再搅拌2小时。搅拌结束后,将反应混合物在水和乙酸乙酯的混合物中进行分配,水层用乙酸乙酯萃取。收集有机层,用5%柠檬酸水溶液、水和1M的氢氧化钠水溶液、水及饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥,减压下浓缩。残渣用柱色谱(洗脱液为己烷∶乙酸乙酯=7∶3~3∶7)精制,获得(R)-N-新戊基-6-({叔丁氧基羰基-[(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺(3.40g)。冰浴中,在该化合物(250mg)的乙酸乙酯(5ml)溶液中加入4M盐酸-乙酸乙酯溶液(15ml),撤走冰浴再搅拌1小时。在反应混合物中加入乙醇,溶解后减压下浓缩。所得结晶用乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤,获得标题化合物(175mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.94(s,9H),1.50-1.60(m,1H),1.77-1.88(m,2H),1.94-2.04(m,1H),2.80-2.89(m,1H),2.97-3.06(m,1H),3.14(d,2H),3.68-3.74(m,1H),3.77-3.83(m,1H),3.15-4.23(m,1H),7.60(dd,1H),7.78(d,1H),8.11(s,1H),8.89-8.96(m,1H),9.34(s,1H)。
MS(FAB+):401(M+1)
实施例48、49、50、52、53、55、57、58、59、69、70、72、73、77、78、80采用与实施例24同样的方法合成。
实施例26
6-{[(1,3-二氧戊环-2-基甲基)氨基]甲基}-N-新戊基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐
在参考例9的化合物(315mg)的二氯乙烷(15ml)溶液中加入乙酸(285μl)、1,3-二氧戊环-2-基甲胺(282μl),室温下搅拌1小时。然后,加入三乙酰氧基硼氢化钠(382mg),室温下再搅拌1个半小时。搅拌结束后,在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,搅拌后过滤不溶物,用氯仿洗涤。合并滤液和洗液,减压下浓缩后,残渣用柱色谱(洗脱液为氯仿∶甲醇∶29%氨水=100∶0∶0~93∶7∶0.7~90∶10∶1)精制。生成物按照常规方法形成盐酸盐后,用乙醇和乙酸乙酯重结晶,获得标题化合物(364mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.94(s,9H),3.04-3.11(m,2H),3.14(d,2H),3.85-3.92(m,2H),3.96-4.02(m,2H),4.33-4.41(m,2H),5.24(t,1H),7.63(dd,1H),7.79(d,1H),8.15(d,1H),9.07(t,1H),9.46(s,1H),9.64(br,2H)。
MS(FAB+):403(M+1)
实施例28
N-新戊基-6-({[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐
在参考例9的化合物(315mg)的二氯乙烷(15ml)溶液中加入乙酸(285μl)、(四氢吡喃-4-基)甲胺(346mg),室温下搅拌2小时。然后,加入三乙酰氧基硼氢化钠(382mg),室温下再搅拌1小时。搅拌结束后,在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,搅拌后过滤不溶物,用氯仿洗涤。合并滤液和洗液,减压下浓缩后,残渣用柱色谱(洗脱液为氯仿∶甲醇∶29%氨水=100∶0∶0~93∶7∶0.7~90∶10∶1)精制。生成物按照常规方法形成盐酸盐后,用乙醇和乙酸乙酯重结晶,获得标题化合物(260mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.94(s,9H),1.14-1.26(m,2H),1.70(d,2H),1.95-2.10(m,1H),2.73-2.84(m,2H),3.13(d,2H),3.26(t,2H),3.83(dd,2H),4.32(br,2H),7.67(br,1H),7.96(br,1H),8.46(br,1H),9.01(br,1H),9.52(br,3H)。
MS(FAB+):415(M+1)
实施例31
N-(1,3-二氧戊环-2-基甲基)-N-甲基-6-[(氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺
在参考例11的化合物(440mg)的二氯乙烷(15ml)溶液中加入乙酸(362μl)、3-氨基氧杂环丁烷盐酸盐(417mg)、三乙胺(530μl),室温下搅拌1小时。然后,加入三乙酰氧基硼氢化钠(485mg),室温下再搅拌4小时。搅拌结束后,在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,搅拌后过滤不溶物,用氯仿洗涤。合并滤液和洗液,减压下浓缩后,残渣用柱色谱(洗脱液为氯仿∶甲醇∶29%氨水=100∶0∶0~93∶7∶0.7~90∶10∶1)精制。生成物用2-丙醇和二异丙醚重结晶,获得标题化合物(132mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):3.25-4.00(m,12H),4.33(t,2H),4.58(t,2H),5.08(br,1H),7.33(dd,1H),7.61(d,1H),8.05(br,1H),9.01(br,1H)。
MS(FAB+):403(M+1)
实施例30、33、36、38、40、41、42、43、44、45、46、47采用与实施例31同样的方法合成。
实施例34
N-(1,3-二氧戊环-2-基甲基)-N-甲基-6-{[(R)-(四氢-3-呋喃基)氨基]甲基}噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐
在参考例11的化合物(439mg)的二氯乙烷(15ml)溶液中加入乙酸(362μl)、(R)-(四氢呋喃-3-基)胺对甲苯磺酸盐(988mg)、三乙胺(530μl),室温下搅拌1小时。然后,加入三乙酰氧基硼氢化钠(485mg),室温下再搅拌2小时。搅拌结束后,在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,搅拌后过滤不溶物,用氯仿洗涤。合并滤液和洗液,减压下浓缩后,残渣用柱色谱(洗脱液为氯仿∶甲醇∶29%氨水=100∶0∶0~93∶7∶0.7~90∶10∶1)精制。生成物按照常规方法形成盐酸盐后,用乙醇和乙酸乙酯重结晶,获得标题化合物(400mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):2.10-2.30(m,2H),3.00-4.00(m,14H),4.25-4.35(m,2H),5.09(br,1H),7.76(d,1H),7.81(d,1H),8.36(s,1H),9.20(br,1H),9.95(br,2H)。
MS(FAB+):417(M+1)
实施例35
N-(1,3-二氧戊环-2-基甲基)-N-甲基-6-({[((R)-四氢-2-呋喃基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐
在参考例7的化合物(800mg)的乙醇(50ml)溶液中加入4M盐酸-乙酸乙酯溶液(70ml),搅拌3小时。搅拌结束后,减压下浓缩反应混合物,减压下干燥,获得6-({[(R)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐(753mg)。在该化合物(375mg)的DMF(20ml)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(163mg)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(533mg),室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入N-(1,3-二氧戊环-2-基甲基)-N-甲胺(317μl),室温下再搅拌2个半小时。搅拌结束后,将反应混合物注入水中,水层用乙酸乙酯萃取。收集有机层,用水和饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸钠干燥,减压下浓缩。残渣用柱色谱(洗脱液为氯仿∶甲醇=100∶0~90∶10~85∶15)精制。生成物用常规方法形成盐酸盐后,用乙醇和乙腈重结晶,获得标题化合物(28mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):1.51-1.60(m,1H),1.76-1.92(m,2H),1.95-2.04(m,1H),2.84-2.74(m,1H),3.00-3.09(m,1H),3.68-4.10(m,11H),4.15-4.24(m,1H),4.25-4.36(m,2H),5.09(br,1H),7.61(dd,1H),7.76(d,1H),8.20(br,1H),8.95-9.50(m,3H)。
MS(FAB+):431(M+1)
实施例37
N-(1,3-二氧戊环-2-基甲基)-6-{[(1,3-二氧戊环-2-基甲基)氨基]甲基}-N-甲基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐
在参考例11的化合物(345mg)的二氯乙烷(15ml)溶液中加入乙酸(285μl)、2-氨基甲基-1,3-二氧戊环(282μl),室温下搅拌1小时。然后,加入三乙酰氧基硼氢化钠(382mg),室温下再搅拌1个半小时。搅拌结束后,在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,搅拌后过滤不溶物,用氯仿洗涤。合并滤液和洗液,减压下浓缩后,残渣用柱色谱(洗脱液为氯仿∶甲醇∶29%氨水=100∶0∶0~93∶7∶0.7~90∶10∶1)精制。生成物用常规方法形成盐酸盐后,用乙醇和乙酸乙酯重结晶,获得标题化合物(363mg)。
1H-NMR(DMS0-d6):3.06-3.13(m,2H),3.30-4.03(m,13H),4.33(br,2H),5.10(br,1H),5.25(t,1H),7.67(d,1H),7.79(d,1H),8.27(s,1H),9.13(br,1H),9.58(br,2H)。
MS(FAB+):433(M+1)
实施例39
N-(1,3-二氧戊环-2-基甲基)-N-甲基-6-({[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐
在参考例11的化合物(345mg)的二氯乙烷(15ml)溶液中加入乙酸(285μl)、(四氢吡喃-4-基)甲胺(346mg),室温下搅拌2小时。然后,加入三乙酰氧基硼氢化钠(382mg),室温下再搅拌1小时。搅拌结束后,在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,搅拌后过滤不溶物,用氯仿洗涤。合并滤液和洗液,减压下浓缩后,残渣用柱色谱(洗脱液为氯仿∶甲醇∶29%氨水=100∶0∶0~93∶7∶0.7~90∶10∶1)精制。生成物用常规方法形成盐酸盐后,用乙醇和乙酸乙酯重结晶,获得标题化合物(309mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):1.15-1.25(m,2H),1.71(d,2H),1.96-2.10(m,1H),2.76-2.84(m,2H),3.26-4.06(m,18H),4.25-4.30(m,2H),5.10(br,1H),7.73(d,1H),7.79(d,1H),8.29(s,1H),9.14(br,1H),9.44-9.62(m,2H)。
MS(FAB+):445(M+1)
实施例61
N-(4-甲氧基丁基)-N-甲基-6-({[((R)-四氢-2-糠基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3.2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐
实施例64
N-(4-羟基丁基)-N-甲基-6-({[((R)-四氢-2-糠基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3.2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐
在参考例7的化合物(400mg)的DMF(5ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(163mg)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(535mg),室温下搅拌40分钟。在反应混合物中加入4-氨基-1-丁醇(257μl),室温下再搅拌20分钟。搅拌结束后,将反应混合物加入到水和乙酸乙酯的混合物中,水层用乙酸乙酯萃取。收集有机层,用水、1M氢氧化钠水溶液及饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸钠干燥,减压下浓缩。残渣用己烷和乙酸乙酯重结晶,获得N-(4-羟基丁基)-6-({叔丁氧基羰基-[((R)-四氢-2-糠基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3.2-a]苯并咪唑-2-酰胺(380mg)。冰冷却下,在该化合物(360mg)的DMF(10ml)溶液中加入甲基碘(223μl)和氢化钠(60~72%,油性)(52mg),冰冷却下搅拌1个半小时。搅拌结束后,将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中,用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸钠干燥,减压下浓缩。残渣用柱色谱(洗脱液氯仿∶甲醇=100∶0~90∶10~85∶15)精制,获得N-(4-甲氧基丁基)-N-甲基-6-({叔丁氧基羰基-[((R)-四氢-2-糠基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3.2-a]苯并咪唑-2-酰胺(214mg)及N-(4-羟基丁基)-N-甲基-6-({叔丁氧基羰基-[((R)-四氢-2-糠基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3.2-a]苯并咪唑-2-酰胺(165mg)。室温下,在N-(4-甲氧基丁基)-N-甲基-6-({叔丁氧基羰基-[((R)-四氢-2-糠基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3.2-a]苯并咪唑-2-酰胺(200mg)的乙醇(10ml)溶液中加入4M盐酸-乙酸乙酯溶液(10ml),室温下搅拌2小时。搅拌结束后,减压下浓缩反应混合物。残渣按照常规方法形成盐酸盐,再用乙醇和乙腈重结晶,获得实施例61的化合物(86.0mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):1.49-1.70(m,5H),1.76-1.90(m,2H),1.95-2.04(m,1H),2.80-2.92(m,1H),2.98-3.08(m,1H),3.22-3.54(m,10H),3.71(dd,1H),3.80(dd,1H),4.17-4.35(m,3H),7.67(dd,1H),7.77(d,1H),8.25(br,1H),9.06(br,1H),9.34(br,1H),9.67(br,1H)。
MS(FAB+):431(M+1)
然后,室温下在N-(4-羟基丁基)-N-甲基-6-({叔丁氧基羰基-[((R)-四氢-2-糠基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3.2-a]苯并咪唑-2-酰胺(150mg)的乙醇(10ml)溶液中加入4M盐酸-乙酸乙酯溶液(10ml),室温下搅拌2小时。搅拌结束后,减压下浓缩反应混合物。残渣按照常规方法形成盐酸盐,再用乙醇和乙腈重结晶,获得实施例64的化合物(42.0mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):1.41-2.03(m,8H),2.82-2.92(m,1H),2.99-3.08(m,1H),3.35-3.54(m,7H),3.70(dd,1H),3.80(dd,1H),4.19-4.37(m,3H),7.68(d,1H),7.78(d,1H),8.28(s,1H),9.09(br,1H),9.35(br,1H),9.68(br,1H)。
MS(FAB+):417(M+1)
实施例62、65、63、66、67采用与实施例61、64同样的方法合成。
实施例76
(R)-N-甲基-N-(2-甲基-2-甲硫基丙基)-6-({[(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺二盐酸盐
在可通过与实施例24同样的方法、由参考例7的化合物和2-甲基-2-甲硫基丙胺合成的(R)-N-(2-甲基-2-甲硫基丙基)-6-({叔丁氧基羰基-[(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺(413mg)的DMF(5ml)溶液中加入甲基碘(73μl)。然后,在冰浴中,在其中加入氢化钠(60~72%,油性)(35mg),在冰浴中搅拌1小时。搅拌结束后,在反应混合物中加入冰的饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯萃取。收集有机层,先用水再用饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥,减压下浓缩。残渣用柱色谱(洗脱液为己烷∶乙酸乙酯=75∶25~25∶75)精制,获得(R)-N-甲基-N-(2-甲基-2-甲硫基丙基)-6-({叔丁氧基羰基-[(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺(398mg)。冰浴中,在该化合物(398mg)的乙酸乙酯(5ml)溶液中加入4M盐酸-乙酸乙酯溶液(15ml),撤走冰浴再搅拌2小时。在反应混合物中加入乙醇,溶解后减压下浓缩。所得结晶用乙醇和乙酸乙酯重结晶,获得标题化合物(318mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):1.29(s,6H),1.51-1.61(m,1H),1.78-1.89(m,2H),1.95-2.09(m,4H),2.81-2.92(m,1H),3.00-3.09(m,1H),3.52(br,3H),3.67-3.74(m,3H),3.77-3.84(m,1H),4.16-4.24(m,1H),4.27-4.33(m,2H),7.65(dd,1H),7.78(d,1H),8.24(br,1H),9.15(s,1H)。
MS(FAB+):447(M+1)
实施例51、54、56、68、71、74、75、79采用与实施例76同样的方法合成。
下表所示为上述实施例的结构及物性值。
表(1)
(试验法)
1.mGluR1结合活性
本发明化合物对mGluR1的效果基于专利文献3揭示的方法加以确认。
本发明化合物的作用通过使用了对于mGluR1具有选择性、且具有强力作用的(6-氨基-N-环己基-N,3-二甲基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺)的氚标记物(比活性:81Ci/mmol(Amersham))的结合实验加以确认。
上述化合物在使用mGluR1α表达细胞的磷脂酰肌醇(P1)水解系统(Nature,383,89-92,1996)中,对于谷氨酸的反应具有IC50=24nM这样高的抑制活性。
(大鼠小脑P2膜部分的制作)
将大鼠(Wistar,雄性,9-12周龄)断头,取出小脑。测定其重量,用7~10倍量的0.32M蔗糖溶液均质化。以900×g进行15分钟的离心,将上清液保留在另一容器中(冰中)。沉淀物用与第一次等量的0.32M的蔗糖溶液再次进行均质化,以900×g进行15分钟的离心。将此时获得的上清液与前一次获得的上清液合并,以15000×g离心20分钟。然后,用5mM Tris-HCl、pH7.4对沉淀物进行均质化处理,再以15000×g离心15分钟。将该操作重复一次。接着,用50mM Tris-HCl、pH7.4对沉淀物进行均质化处理,再以15000×g离心15分钟。沉淀物用适量的50mM Tris-HCl、pH7.4进行均质化处理,分成小份,保存于-80℃。
(结合实验)
试验缓冲液使用50mM Tris-HCl,2.5mM CaCl2,pH7.4。将[3H]-(6-氨基-N-环己基-N,3-二甲基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺)(比活性:81Ci/mmol,Amersham)、试验化合物及约0.1mg的大鼠小脑P2膜部分悬浮于96孔微孔板中,全量为100μl,室温下(约25℃)培养45分钟。通过使用了Whatman GF/B滤纸的过滤法结束培养。放射性用液体闪烁计数器测定。竞争实验使用约20nM的[3H]-6-氨基-N-环己基-N,3-二甲基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺,特异结合是全结合量中被10μM的6-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-N-新戊基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺(专利文献3,实施例75记载的化合物)置换的部分。试验化合物的评价通过求得影响特异结合的结合抑制率进行。
蛋白定量采用BIO-RAD DC蛋白质鉴定(BIO-RAD)试剂盒进行。作为标准物质使用牛血清白蛋白。
结果见表4。
参考文献:Thomsen-C;Mulvihill-ER;Haldeman-B;Pickering-DS;Hampson-DR;Suzdak-PD,A pharmacological characterization of the mGluR1alpha subtype of the metabotropic glutamate receptor expressed in acloned baby hamster kidney cell line.,Brain-Res.1993 Aug 13;619(1-2):22-8
2.对神经因性疼痛的抑制效果
1)链佐星(Streptozotocin,以下称为STZ)诱发的糖尿病模型
改变部分现有技术(Pharmacol Biochem Behav 39,541-544,1991)进行实验。以STZ 200mg/kg对4周龄的ICR小鼠腹腔内给药。给药2周后的下午进行夹尾实验(tail pinch test)的预实验,仅将反应延迟3秒以下的动物用于次日的实验。给供试动物口服负荷量10mg/kg的药物,给药后30分钟进行夹尾实验,求出与预实验中测定的延迟时间之差。
本实验中,未给予STZ的正常小鼠显现出平均6~7秒的反应延迟。用于本次实验的给予了STZ的小鼠采用出现明显的痛觉阈值下降的反应延迟在3秒以下的小鼠。
结果示于表4。平均反应延迟时间之差在2秒以上的记为+(有作用),在1.5秒以上未满2秒的记为±,未满1.5秒的记为-(无作用)。
表4
实施例 | mGluR1结合实验IC50(nM) | 给药量(p.o.) | 平均反应延迟时间之差 |
6 | 2 | 10mg/kg | + |
7 | 9 | 10mg/kg | + |
11 | 3 | 10mg/kg | + |
15 | 26 | 10mg/kg | + |
17 | 6 | 10mg/kg | + |
23 | 30 | 10mg/kg | + |
24 | 11 | 10mg/kg | + |
26 | 8 | 10mg/kg | + |
28 | 48 | 10mg/kg | + |
31 | 43 | 10mg/kg | + |
34 | 37 | 10mg/kg | + |
35 | 12 | 10mg/kg | + |
37 | 8 | 10mg/kg | + |
39 | 26 | 10mg/kg | + |
对照化合物A | 22 | 100mg/kg | - |
对照化合物B | 25 | 100mg/kg | - |
对照化合物C | 7 | 100mg/kg | - |
对照化合物D | 25 | 100mg/kg | - |
对照化合物A:专利文献4、实施例112揭示的化合物
对照化合物B:专利文献4、实施例116揭示的化合物
对照化合物C:专利文献4、实施例126揭示的化合物
对照化合物D:专利文献4、实施例133揭示的化合物
根据上述实验,确认本发明化合物是与mGluR1特异性结合的化合物。
此外,确认本发明化合物通过口服对糖尿病引起的神经因性疼痛具有治疗效果。
本发明化合物与不具有苯胺性氨基的结构近似的对照化合物相比,是口服活性在10倍以上的很好的化合物,确认其是可作为口服剂使用的化合物。
2)L5/L6脊神经结扎大鼠
改变现有技术(PAIN 50,355-363,1992)的一部分进行实验。使用SD大鼠,在戊巴比妥麻醉下用丝线结扎其左侧腰神经(L5及L6)。术后第7天到第14天间实施以下实验。
口服药物,30分钟后进行von Frey hair(VFH)实验,求得机械伤害刺激的痛觉阈值。测定在左右后肢实施。
假手术大鼠的痛觉阈值在左右无差别,为17~20g(log(g):1.23~1.30),确认L5/L6脊神经结扎大鼠的手术侧足对机械伤害刺激的痛觉阈值下降。
采用Dunnett法测定差异显著性,在对照组和给药组间分别对左右足进行。
结果
实施例15、17、28的化合物以30mg/kg口服对手术侧的阈值下降显现出有效性。
这样可确认具有mGluR1拮抗作用的化合物对因为神经压迫而造成的神经因性疼痛的治疗有效。
3.遗传毒性
本发明化合物的基因突变诱发性通过使用细菌的回复突变实验确认。
实验方法是按照医药品的遗传毒性实验指南(医药审,第1604号,平成11年11月1日),在代谢活化系的存在下及不存在下,采用预培养法实施。但是,实验菌株仅使用鼠伤寒沙门氏菌TA98及TA100。
(使用细菌的回复突变实验)
在试管内装入0.1M磷酸钠缓冲液(pH7.4)0.5ml和培养了一晚的试验菌悬浮液0.1ml及试验物质溶液0.1ml,于37℃振荡20分钟(60次往复/分钟)后,加入保温于约45℃的软琼脂2ml,将其扩大到最低葡萄糖琼脂平板培养基(板)中,于37℃培养约48小时。在进行代谢活化试验时,加入等量的S9Mix代替0.1M的磷酸钠缓冲液,同样进行操作。
结果
用于代谢活化试验的S9Mix使用S-9/cofactor A组(用苯巴比妥及5,6-苯并黄酮诱导了药物代谢酶的大鼠肝匀浆的9000×g上清液和Cofactor,Ames试验用,オリエンタル酵母株式会社)调制。S9Mix中的S9量为0.1ml/ml,溶剂使用硫酸二甲酯。
培养48小时后计数生长于平板上的菌落数目。经供试物质处理过的平板的回复变异菌落数(平均值)增加到作为对照的溶剂的回复变异菌落数(平均值)的2倍以上,确认其有剂量依赖性。在确认再现性的情况下,判断具有基因突变诱发性。
另一方面,确认本发明的实施例12的化合物具有与专利文献2记载的化合物同等或以上的口服活性(在STZ诱发糖尿病模型中10mg/kg有效),而且,其基因突变诱发性呈阴性。
因此,确认本发明化合物具有良好的口服活性,且无基因突变诱发性,是在临床上有用的化合物。
产业上利用的可能性
本发明化合物是对促代谢的谷氨酸受体显现出较强作用、口服活性良好的化合物,对糖尿病性或神经压迫造成的神经因性疼痛也具有良好的治疗效果,是作为医药品有用的化合物。
此外,本发明化合物是无苯胺性氨基的、口服活性得到了改善的化合物,由于没有基于苯胺性氨基的基因突变诱发性,所以在临床上有用。
因此,本发明化合物作为与mGluR1受体有关的疾病,例如,癫痫、疼痛、神经细胞死亡的抑制、苯并二氮类的戒断综合征、帕金森病、偏头痛、焦虑性障碍、脑梗塞(较好是在脑梗塞急性期使用的防止梗塞病灶发展的药物)或神经因性疼痛(较好是伴随糖尿病性神经障碍的疼痛、带状疱疹后神经痛、癌性疼痛、术后慢性疼痛)的预防·治疗剂有用。
Claims (4)
1.以下通式(I)表示的氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物或其盐,其特征在于,
式中符号的含义如下所述:
R1:可取代的含氧饱和杂环-、可取代的含硫饱和杂环-、可取代的环烷基、-O-R6或-S-R7,Alk1:低级亚烷基,m:0或1,Alk2:可被氧代基取代的低级亚烷基,n:0或1,X:键、O、S或NR5,R3:H、低级烷基、卤代低级烷基、低级链烯基、低级炔基、可取代的环烷基、氰基或饱和杂环-,R2、R4、R5、R6及R7:可相同或不同,表示H或低级烷基,但X为键且n为1时,R3不表示低级烷基或卤代低级烷基;此外,m为1、R1为OH或甲氧基、Alk1为C1-3亚烷基,且1)X为键、n为1、且R3为H时,或2)X为键、n为0、且R3为环己基时,R4表示甲基以外的基团。
2.如权利要求1所述的氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物或其盐,其特征还在于,通式(I)中,R1为可取代的含氧饱和杂环-、R3为低级烷基或饱和杂环-。
3.N-甲基-N-新戊基-6-[(氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺、6-{[(1,3-二氧戊环-2-基甲基)氨基]甲基}-N-甲基-N-新戊基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺、N-新戊基-6-({[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}甲基)噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-酰胺或其盐。
4.医药品,其特征在于,以权利要求1所述的氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物或其盐为有效成分。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002077431 | 2002-03-20 | ||
JP77431/2002 | 2002-03-20 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2008100864107A Division CN101311181A (zh) | 2002-03-20 | 2003-03-19 | 氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1642961A true CN1642961A (zh) | 2005-07-20 |
CN100381446C CN100381446C (zh) | 2008-04-16 |
Family
ID=28035512
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2008100864107A Pending CN101311181A (zh) | 2002-03-20 | 2003-03-19 | 氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物 |
CNB038062445A Expired - Fee Related CN100381446C (zh) | 2002-03-20 | 2003-03-19 | 氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2008100864107A Pending CN101311181A (zh) | 2002-03-20 | 2003-03-19 | 氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7250429B2 (zh) |
EP (1) | EP1486501B1 (zh) |
JP (1) | JPWO2003078441A1 (zh) |
KR (1) | KR20040099342A (zh) |
CN (2) | CN101311181A (zh) |
AT (1) | ATE407936T1 (zh) |
AU (1) | AU2003221434A1 (zh) |
CA (1) | CA2477732A1 (zh) |
DE (1) | DE60323470D1 (zh) |
WO (1) | WO2003078441A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2004106348A1 (ja) * | 2003-05-28 | 2006-07-20 | アステラス製薬株式会社 | アミノメチル置換フルオロチアゾロベンゾイミダゾール誘導体 |
JPWO2009151069A1 (ja) * | 2008-06-12 | 2011-11-17 | 第一三共株式会社 | 4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体 |
WO2010077295A1 (en) * | 2008-12-09 | 2010-07-08 | King Faisal Specialist Hospital & Research Centre | Substituted tricyclic heterocycles and uses to treat tumors and proliferative disorders |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1059090A4 (en) | 1998-03-03 | 2002-02-27 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | DRUGS AGAINST BLEEDING OF THE BRAIN |
AU2241400A (en) | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel thiazolobenzoimidazole derivative |
JP2000351782A (ja) | 1999-04-06 | 2000-12-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | メタボトロピックグルタメート受容体作用薬及び新規チアゾロベンゾイミダゾール誘導体 |
CA2379918A1 (en) | 1999-08-02 | 2001-02-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceuticals for neuropathic pain |
-
2003
- 2003-03-19 AU AU2003221434A patent/AU2003221434A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-19 CA CA002477732A patent/CA2477732A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-19 CN CNA2008100864107A patent/CN101311181A/zh active Pending
- 2003-03-19 EP EP03710430A patent/EP1486501B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-19 WO PCT/JP2003/003348 patent/WO2003078441A1/ja active IP Right Grant
- 2003-03-19 AT AT03710430T patent/ATE407936T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-19 CN CNB038062445A patent/CN100381446C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-19 KR KR10-2004-7014696A patent/KR20040099342A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-03-19 JP JP2003576446A patent/JPWO2003078441A1/ja not_active Withdrawn
- 2003-03-19 DE DE60323470T patent/DE60323470D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-19 US US10/508,329 patent/US7250429B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7250429B2 (en) | 2007-07-31 |
CA2477732A1 (en) | 2003-09-25 |
EP1486501A1 (en) | 2004-12-15 |
CN100381446C (zh) | 2008-04-16 |
CN101311181A (zh) | 2008-11-26 |
JPWO2003078441A1 (ja) | 2005-07-14 |
DE60323470D1 (de) | 2008-10-23 |
WO2003078441A1 (fr) | 2003-09-25 |
AU2003221434A1 (en) | 2003-09-29 |
ATE407936T1 (de) | 2008-09-15 |
KR20040099342A (ko) | 2004-11-26 |
EP1486501B1 (en) | 2008-09-10 |
EP1486501A4 (en) | 2006-03-22 |
US20050148642A1 (en) | 2005-07-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10618901B2 (en) | LRRK2 inhibitors for the treatment of Parkinson's disease | |
RU2725616C2 (ru) | Соединения | |
CN1045601C (zh) | 新颖奎宁环衍生物及其医药组合物 | |
CN1914208A (zh) | 取代的8′-嘧啶基-二氢螺-[环烷基胺]-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-6-酮衍生物 | |
CN1582277A (zh) | 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的酰胺衍生物 | |
CN1571787A (zh) | 奎宁环衍生物、制备它们的方法和它们作为m2和/或m3毒蕈碱受体抑制剂的用途 | |
CN1426398A (zh) | 稠合杂芳基衍生物 | |
CN87102972A (zh) | 治疗老年性痴呆有效的二唑 | |
CN101050215A (zh) | 作为单胺受体调节剂的螺氮杂环化合物 | |
CN1551881A (zh) | 新颖二氢喋啶酮,其制备方法及作为药物组合物的用途 | |
CN101044123A (zh) | 与非芳香环稠合的嘧啶衍生物 | |
US10858367B2 (en) | Compounds | |
CN1820010A (zh) | 作为γ-分泌素酶抑制剂的桥联N-芳基磺酰基哌啶 | |
CN1845921A (zh) | 金刚烷和氮杂双环-辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp-iv抑制剂的用途 | |
CN1914204A (zh) | 萘啶衍生物及其作为毒蕈碱性受体调节剂的用途 | |
CN1802375A (zh) | 用于治疗炎性疾病的β-咔啉 | |
CN1117092C (zh) | 氮杂双环化合物,其药物组合物及医药用途 | |
CN1020900C (zh) | 制备新的取代n-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺的方法 | |
CN1113240A (zh) | 噁唑烷酮衍生物的制备方法 | |
CN1052482C (zh) | 喜树碱衍生物及其制备方法和抗肿瘤剂 | |
CN1656091A (zh) | 四氢吡喃衍生物 | |
CN1642961A (zh) | 氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物 | |
CN1297558C (zh) | 新的4-氧代-4,6,7,8-四氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺化合物,其制备方法和包含它们的药物组合物 | |
CN1531546A (zh) | 肽化合物 | |
CN1148349C (zh) | N-取代-N′-取代脲衍生物及其用作TNF-α生成抑制剂的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080416 |