CN1297558C - 新的4-氧代-4,6,7,8-四氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺化合物,其制备方法和包含它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物,其中:见右式(2)表示在2、3和4位的任一位置上被分子的其余部分取代的1-氧吡啶基,m和n可以相同或不同,分别表示1-3的整数,R1表示氢原子或烷基,R2和R3可以相同或不同,分别表示选自下述的原子或基团:氢和卤素原子、烷基、羟基、酰氧基和烷氧基,或与携带它们的碳原子一起形成具有3-6个碳原子的环烷基,R4和R5分别表示氢原子,或彼此相邻并且与携带它们的碳原子一起形成苯并环,Ar表示芳基或杂芳基。本发明还涉及含有该化合物的药物。
Description
技术领域
本发明涉及新的4-氧代-4,6,7,8-四氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺化合物,其制备方法和包含它们的药物组合物,以及它们作为凝血酶抑制剂的用途。
背景技术
凝血酶是血凝固的关键酶,在静脉和动脉形成血栓的病理学中起着重要作用,它能显著引起凝血级联反应的自动放大(F.Toti等,Sang,Thrombose,Vaisseaux 1992,4,483-494和T.M.Reilly等,BloodCoagulation and Fibrinolysis 1992,3,513-517)。
与采用肝素进行治疗相比,对凝血酶的直接和特异性抑制显得更为有效,且出血危险更低。目前,已有凝血酶的直接抑制剂,但是,这些肽物质的缺点在于,当通过口服给药时,它们无活性。
在文献中已报道了具有口服抗血栓形成活性的肽模拟化合物。例如,它们包括在下述专利文献中所述的硼酸化合物:EP 293 881、EP 471 651、EP 615 978和EP 792 883,和在下述专利文献中所述的化合物:WO 9429336、WO 95 23609和EP 1 069 132。
本发明要解决的问题是,找到新的通过口服给药也具有活性的凝血酶抑制剂,其还同时具有吸收好、有效、具有选择性以及使用可靠等优点。
就此而言,很重要的一点就是,化合物与食物或药物相互作用的危险很小。
发明内容
更具体地,本发明涉及式(I)化合物:
其中:
表示在2、3和4位的任一位置上被分子的其余部分取代的1-氧吡啶基,
*m和n可以相同或不同,分别表示1-3的整数,
*R1表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基,
*R2和R3可以相同或不同,分别表示选自下述的原子或基团:氢和卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)酰氧基和直链或支链(C1-C6)烷氧基,或与携带它们的碳原子一起形成具有3-6个碳原子的环烷基,
*R4和R5分别表示氢原子,或彼此相邻并且与携带它们的碳原子一起形成苯并环,
*Ar表示芳基或杂芳基,
其对映异构体和其与可药用酸的加成盐。
在可药用酸中,可提及的酸包括但不限于:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑酸等。
“芳基”是指苯基、联苯基或萘基,这些基团均任选地被一个或多个相同或不同的基团取代,所述基团选自:
卤素,
直链或支链(C1-C6)烷基,其可任选地被羟基、羧基或氨基甲酰基取代,氨基甲酰基本身可任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代,
直链或支链(C1-C6)烷氧基,
羟基,
三卤代-(C1-C6)烷基,其中,烷基部分可为直链或支链的,
任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基,
羧基甲氧基,和
氨基甲酰基甲氧基,其任选地被一个或两个选自下述的基团N-取代:直链或支链(C1-C6)烷基;羟基-(C1-C6)烷基,其中,烷基部分可为直链或支链的;烷氧基烷基,其中,烷氧基和烷基部分均为直链或支链的C1-C6;和吡啶基烷基,其中,烷基部分为直链或支链的C1-C6。
“杂芳基”是指单或二环芳族基团,其具有5-12个环原子并且包含1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子,可以理解,杂芳基可任选地被一个或多个相同或不同基团的基团取代,所述基团选自:
卤素,
直链或支链(C1-C6)烷基,其可任选地被羟基、羧基或氨基甲酰基取代,氨基甲酰基本身可任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代,
羟基,
氧代,
直链或支链(C1-C6)烷氧基,
三卤代-(C1-C6)烷基,其中,烷基部分可为直链或支链的,
任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基,
羧基甲氧基,和
氨基甲酰基甲氧基,其任选地被一个或两个选自下述的基团N-取代:直链或支链(C1-C6)烷基;羟基-(C1-C6)烷基,其中,烷基部分可为直链或支链的;烷氧基烷基,其中,烷氧基和烷基部分均为直链或支链的C1-C6;和吡啶基烷基,其中,烷基部分为直链或支链的C1-C6。
可提及的杂芳基包括但不限于:噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡略基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基和喹啉基。
m优选1。
n优选1。
R1、R2和R3分别优选氢原子。
本发明的优选实施方案涉及其中R4和R5分别表示氢原子的式(I)化合物。
本发明的另一个优选实施方案涉及其中R4和R5彼此相邻并且与携带它们的碳原子一起形成苯并环的式(I)化合物。
基团Ar优选苯基、噻吩基或吡啶基,这些基团均为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自下述的基团取代:
卤素,
直链或支链(C1-C6)烷基,其可任选地被羟基、羧基或氨基甲酰基取代,氨基甲酰基本身可任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代,
直链或支链(C1-C6)烷氧基,
羟基,
三卤代-(C1-C6)烷基,其中,烷基部分可为直链或支链的,
任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基,
羧基甲氧基,和
氨基甲酰基甲氧基,其任选地被一个或两个选自下述的基团N-取代:直链或支链(C1-C6)烷基;羟基-(C1-C6)烷基,其中,烷基部分可为直链或支链的;烷氧基烷基,其中,烷氧基和烷基部分均为直链或支链的C1-C6;和吡啶基烷基,其中,烷基部分为直链或支链的C1-C6。
更优选地,Ar表示未取代的或被一个或多个相同或不同的选自氟和氯的卤素原子取代的苯基。
式(I)的优选化合物是:
3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺,和其(6S)对映异构体,
3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2,6-二氟苄基)-4-氧代4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺,和其(6S)对映异构体,
3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氯苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺,和其(6S)对映异构体,
3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2,5-二氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺,和其(6S)对映异构体,
3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2,3-二氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺,和其(6S)对映异构体,和
3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2,3,6-三氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺,和其(6S)对映异构体。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法,其特征在于,用还原剂还原式(II)的化合物:
其中,R2和R3如式(I)所定义,P1表示氨基官能团保护基且Bn表示苄基获得式(III)化合物:
其中,R2、R3、P1和Bn如前所定义,
通过有机化学中的常规反应将羟基转化成甲氧基,然后再转化成氰基,在脱除氨基官能团的保护之后,获得式(IV)化合物:
其中,R2、R3和Bn如前所定义,
将其与草酰氯反应,获得式(V)化合物:
其中,R2、R3和Bn如前所定义,
将其进行催化氢化,获得式(VI)化合物:
其中,R2和R3如前所定义,
将其酯化形成式(VII)化合物:
其中,R2和R3如前所定义并且P2表示直链或支链(C1-C6)烷基,
将其与溴化剂反应,获得式(VIII)化合物:
其中,R2、R3和P2如前所定义,
将其与2-巯基吡啶反应,获得式(IX)化合物:
其中,R2、R3和P2如前所定义,
将其与式(X)的N-氧化物反应:
其中,m、R1、R4和R5如式(I)所定义,获得式(XI)化合物:
其中,m、R1、R2、R3、R4、R5和P2如前所定义,
将其酸官能团脱保护,获得式(XII)化合物:
其中,m、R1、R2、R3、R4和R5如前所定义,
在偶联剂存在下,将其与式(XIII)化合物反应:
其中,n和Ar如式(I)所定义,
获得式(I)化合物。
式(I)化合物的加成盐是通过使化合物与可药用酸反应获得的。
式(I)化合物具有不对称中心,从而能够以外消旋混合物或以旋光形式存在。
式(I)的旋光化合物例如可通过用相应的式(II)的旋光化合物作为原料制备,或者,例如通过手性HPLC色谱分离式(I)的相应外消旋混合物获得。
式(I)的优选化合物为在酰胺α位的不对称中心的构型为(S)的化合物。
式(II)的化合物是通过使相应的酸进行苄基化反应获得的。
本发明的化合物具有特别有价值的药理学性质。
它们也是通过口服给药具有活性的强效凝血酶抑制剂。
这些性质使得它们可用于治疗稳定或不稳定型心绞痛、血栓形成引起的疾病和/或引起血栓形成并发症的疾病,用于治疗或预防心肌梗塞和静脉或动脉血栓形成,治疗血管和心血管疾病并发症如动脉粥样硬化、动脉炎、静脉疾病,以及治疗涉及凝血酶形成和/或活性的任何疾病。
它们也可用于结合溶解血栓的治疗。
本发明也涉及药物组合物,其包含作为活性成分的式(I)化合物,还包含一种或多种适宜的惰性、无毒的载体。
在本发明的药物组合物中,可具体提及的药物组合物是适用于以下给药方式的药物组合物:口服、非肠道(静脉内或皮下)或鼻给药,片剂或糖衣药丸、舌下含片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶、可注射制剂、可饮用混悬液等。
可根据疾病的性质和严重程度、给药方式和患者的年龄和体重选择所采用的剂量。每天的给药剂量为1-500mg,单次或分多次给药。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明。
所采用的原料是公知产品,或者是通过公知方法制得的。
在实施例中描述的化合物的结构按照常规光谱学技术确定(红外、NMR、质谱)。
实施例1:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟-苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
步骤A:N-叔丁氧羰基-5-氧代脯氨酸苄酯
在0℃下,将11mmol的二甲基氨基吡啶和11mmol的二碳酸二叔丁酯加至10mmol的5-氧代脯氨酸苄酯(其制备方法描述于下述文献:E.Campaigne等(J.Heterocyd.Chem.1975,12,391))的二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌24小时后,将反应混合物洗涤,然后干燥并蒸发,获得目的产物,为粘性油。
步骤B:N-叔丁氧羰基-5-羟基脯氨酸苄酯
在氩气氛和-78℃下,将18mmol的1M二异丁基氢化铝的己烷溶液加至10mmol上述步骤获得的化合物的四氢呋喃溶液中。在-78℃下搅拌20分钟后,加入氯化铵饱和水溶液,随后加入10%碳酸钠水溶液。在室温下搅拌过夜后,将反应混合物过滤并将滤液蒸发,然后置于二氯甲烷中。将有机相洗涤,干燥,然后蒸发。将残余物进行硅胶色谱纯化,采用95/5二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。获得目的产物,为黄色油。
步骤C:N-叔丁氧羰基-5-甲氧基脯氨酸苄酯
将0.1%对甲苯磺酸的无水甲醇溶液(88ml)加至10mmol上述步骤获得的化合物中。在搅拌半个小时后,加入10%碳酸钠水溶液,将产物用二氯甲烷萃取。获得目的产物,为浅黄色油。
步骤D:5-氰基脯氨酸苄酯盐酸盐
在-40℃和氩气氛下,将5%v/v四氯化锡的无水二氯甲烷溶液(7.1ml),然后是三甲基甲硅烷基氰化物(20.6mmol)加至10mmol上述步骤获得的化合物中。在-40℃下搅拌2小时后,加入10%碳酸钠水溶液,将水相用二氯甲烷萃取,将有机相洗涤,干燥,然后蒸发。将获得的残余物进行硅胶色谱纯化,采用95/5二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。将获得的黄色油溶解于乙酸乙酯,然后,在0℃下,通入HCl气流30分钟。在室温下搅拌过夜后,滤出形成的沉淀,用乙酸乙酯洗涤并采用干燥器进行真空干燥。
步骤E:1-氯-3,4-二氧代-2,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸苄酯
在0℃下,将草酰氯(144ml)加至200g上述步骤获得的化合物的甲苯溶液中。然后,将混合物升至室温并搅拌15小时,随后将溶剂蒸出。将获得的残余物进行硅胶色谱纯化,采用9/1二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂,获得目的产物。
步骤F:3,4-二氧代-2,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸
将3g上述步骤获得的化合物溶解于50ml乙醇中,然后加入1.43ml的三乙胺,随后加入0.5g的钯/炭。然后,将混合物在室温及常压下置于氢气氛中5小时。在滤除催化剂后,将溶剂蒸发,获得目的产物。
步骤G:3,4-二氧代-2,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯
0℃下,将11.83ml三甲基甲硅烷基氯化物滴加至1.83g上述步骤获得的化合物的20ml无水乙醇悬浮液中。然后,将反应混合物在室温下搅拌15小时。将溶剂蒸发并将残余物置于二氯甲烷中。将有机相洗涤,干燥,过滤并蒸发,然后将粗产物进行硅胶色谱纯化(洗脱剂:二氯甲烷/乙醇95/5),获得目的产物。
步骤H:3-溴-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯
将90ml二氯乙烷中的34.7g的磷酸氢二钠(Na2HPO4),然后是340ml二氯乙烷中的100g的三溴氧化磷(POBr3)加至悬浮于400ml二氯乙烷中的73g上述步骤获得的化合物中。然后,将反应混合物在50℃下加热16小时,随后采用水和冰浴冷却至0℃,加入650ml 10%碳酸钠水溶液。
将有机相用水洗涤,然后合并水相,并用乙酸异丙酯萃取。将合并后的有机相浓缩至160ml,然后加入160ml乙酸异丙酯,再将混合物浓缩至160ml。随后,将混合物置于50℃的浴中,并在1小时内加入250ml正庚烷。在50℃下1小时后,滤出获得的沉淀,用1/3乙酸异丙酯和正庚烷的混合物洗涤,干燥,获得目的产物。
步骤I:4-氧代-3-(2-吡啶基硫基)-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯
以20分钟的间隔,分三次将34.3g的2-巯基吡啶加至80.5g上述步骤获得的化合物的410ml乙腈溶液中。加入过程是放热过程,反应混合物的温度升至35℃。混合物变成多相。搅拌1小时45分钟后,将溶剂蒸发并将残余物置于乙酸乙酯和水中。将有机相洗涤,干燥,过滤并蒸发至干。将获得的残余物用色谱柱纯化(二氯甲烷/乙醇98/2,然后是95/5),获得目的产物,为橙色油,其会缓慢结晶。
步骤J:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯
将2.78g的2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙胺,然后是1.5g氯化锌加至悬浮于30ml乙腈中的4.6g上述步骤获得的化合物中。然后,将混合物加热回流15小时。反应混合物变得澄清。然后将溶剂蒸出并将残余物置于二氯甲烷中。将有机相洗涤,干燥,过滤并蒸发,将获得的残余物进行硅胶色谱纯化(洗脱剂:二氯甲烷/异丙醇9/1),获得目的产物。
步骤K:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸
将2当量的1N氢氧化钠溶液加至9g上述步骤获得的化合物的100ml二烷和20ml水溶液中。室温下24小时后,用2当量的1N盐酸酸化,然后将反应混合物蒸发。将残余物两次置于30ml甲苯中,干燥,获得目的产物,为白色固体。
步骤L:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
使3g上述步骤获得的化合物与1.18g 2-氟苄基胺反应,反应在60ml二甲基甲酰胺中在3.57g的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)和1.64ml二异丙基乙基胺的存在下进行。室温下搅拌15小时后,将溶剂蒸发并将获得的残余物置于乙酸乙酯和水中。将有机相洗涤,干燥,然后蒸发,将残余物进行硅胶色谱纯化,获得目的产物,为外消旋混合物。
元素微量分析:
%C %H %N
计算值: 57.52 4.39 15.24
实测值: 57.63 4.18 15.05
实施例2:(6R)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟-苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
通过手性相制备型HPLC色谱分离实施例1的外消旋混合物(Chiralpak AD柱,洗脱剂:乙腈/异丙醇/二乙胺500/500/1)。
目的产物是所获得的第一部分对映异构体。
实施例3:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟-苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
通过手性相制备型HPLC色谱分离实施例1的外消旋混合物(Chiralpak AD柱,洗脱剂:乙腈/异丙醇/二乙胺500/500/1)。
目的产物是所获得的第二部分对映异构体。
旋光指数:αD=-116.07°(甲醇,20℃,c=1.4)
实施例4:(6R)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-{2-[2-(乙基氨基)-2-氧代乙氧基]苄基}-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
按照实施例1所述方法获得目的产物,其中,在步骤L中采用2-[2-(氨基甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺代替2-氟苄基胺,随后通过制备型手性HPLC色谱分离所获得的外消旋混合物(Chiralpak AD柱,洗脱剂:乙腈/异丙醇/二乙胺500/500/1)。
目的产物是所获得的第一部分对映异构体。
元素微量分析:
%C %H %N
计算值: 57.56 5.20 15.49
实测值: 58.11 5.15 15.55
旋光指数:αD=+93.1°(甲醇,20℃,c=0.7)
实施例5:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-{2-[2-(乙基氨基)-2-氧代乙氧基]苄基}-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
目的产物是实施例4中分离出来的第二部分对映异构体。
旋光指数:αD=-98.8°(甲醇,20℃,c=0.8)
实施例6:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2,4-二氟-苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
按照实施例1所述方法获得目的产物,其中,在步骤L中采用2,4-二氟苄基胺代替2-氟苄基胺。
质谱ESI(乙腈/水):[M+H]+=478.15。
实施例7:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2,6-二氟-苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
按照实施例1所述方法获得目的产物,其中,在步骤L中采用2,6-二氟苄基胺代替2-氟苄基胺。
熔点:227-228℃
元素微量分析:
%C %H %N
计算值: 55.35 4.01 14.67
实测值: 55.04 4.04 14.28
实施例8:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氯-苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
按照实施例1所述方法获得目的产物,其中,在步骤L中采用2-氯苄基胺代替2-氟苄基胺。
元素微量分析:
C% %H %N %Cl
计算值: 55.53 4.24 14.72 7.45
实测值: 55.32 4.33 14.33 7.73
实施例9:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(3,4-二氯-苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
按照实施例1所述方法获得目的产物,其中,在步骤L中采用3,4-二氟苄基胺代替2-氟苄基胺。
熔点:204℃
元素微量分析:
%C %H %N
计算值: 55.35 4.01 14.67
实测值: 55.07 3.92 14.40
实施例10:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2,5-二氟-苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
按照实施例1所述方法获得目的产物,其中,在步骤L中采用2,5-二氟苄基胺代替2-氟苄基胺。
熔点:189℃
元素微量分析:
%C %H %N
计算值: 55.35 4.01 14.67
实测值: 55.95 4.41 14.13
实施例11:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2,6-二氯-苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
按照实施例1所述方法获得目的产物,其中,在步骤L中采用2,6-二氯苄基胺代替2-氟苄基胺。
熔点:122℃
元素微量分析:
C% %H %N %Cl
计算值: 51.78 3.75 13.72 13.89
实测值: 52.23 3.73 13.66 14.06
实施例12:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氯-6-氟-苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
按照实施例1所述方法获得目的产物,其中,在步骤L中采用2-氯-6-氟苄基胺代替2-氟苄基胺。
熔点:221℃
元素微量分析:
C% %H %N %Cl
计算值: 53.50 3.88 14.18 7.18
实测值: 53.93 3.97 14.06 7.28
实施例13:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2,3-二氟-苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
按照实施例1所述方法获得目的产物,其中,在步骤L中采用2,3-二氟苄基胺代替2-氟苄基胺。
熔点:142℃
元素微量分析:
%C %H %N
计算值: 55.35 4.01 14.67
实测值: 55.34 4.26 14.42
实施例14:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(3,5-二氟-苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
按照实施例1所述方法获得目的产物,其中,在步骤L中采用3,5-二氟苄基胺代替2-氟苄基胺。
熔点:218-219℃
元素微量分析:
%C %H %N
计算值: 55.35 4.01 14.67
实测值: 54.72 3.82 14.40
实施例15:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-4-氧代-N-[2-(2-氧代-2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}乙氧基)苄基]-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐
步骤A:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-4-氧代-N-[2-(2-氧代-2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}乙氧基)苄基]-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
按照实施例1所述方法获得目的产物,其中,在步骤L中采用2-[2-(氨基甲基)苯氧基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]乙酰胺代替2-氟苄基胺。
步骤B:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-4-氧代-N-[2-(2-氧代-2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}乙氧基)苄基]-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐
采用盐酸酸化上述步骤中获得的化合物,获得目的产物。
元素微量分析:
C% %H %N %Cl
计算值: 56.75 4.92 14.94 5.40
实测值: 57.22 4.85 14.87 5.82
实施例16:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2,6-二氟-苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
在手性HPLC柱上分离实施例7的外消旋混合物,获得目的产物。
旋光指数:αD=-1 18.46(甲醇,20℃,c=0.95)
实施例17:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2,5-二氟-苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
在手性HPLC柱上分离实施例10的外消旋混合物,获得目的产物。
旋光指数:αD=-89.65(甲醇,20℃,c=0.57)
实施例18:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氯-6-氟-苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
在手性HPLC柱上分离实施例12的外消旋混合物,获得目的产物。
旋光指数:αD=-101.49°(甲醇,20℃,c=1.3)
实施例19:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2,3-二氟-苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
在手性HPLC柱上分离实施例13的外消旋混合物,获得目的产物。
旋光指数:αD=-102.06°(甲醇,20℃,c=0.8)
实施例20:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氯-苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
在手性HPLC柱上分离实施例8的外消旋混合物,获得目的产物。
旋光指数:αD=-105.65°(甲醇,20℃,c=0.85)
实施例21:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2,3,6-三氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
步骤A.3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2,3,6-三氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
按照实施例1所述方法获得目的产物,其中,在步骤L中采用2,3,6-三氟苄基胺代替2-氟苄基胺。
步骤B:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2,3,6-三氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
通过手性HPLC柱分离在上述步骤中获得的外消旋混合物,获得目的产物。
旋光指数:αD=-118.25°(甲醇,20℃,c=1)
实施例22:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-苄基-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐
步骤A:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-苄基-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
按照实施例1所述方法获得目的产物,其中,在步骤L中采用苄基胺代替2-氟苄基胺。
步骤B:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-苄基-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
通过手性HPLC柱分离在上述步骤中获得的外消旋混合物,获得目的产物。
步骤C:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-苄基-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐
用盐酸酸化在上述步骤中获得的化合物,获得目的产物。
元素微量分析:
C% %H %N %Cl
计算值: 55.29 4.64 14.65 7.42
实测值: 54.84 4.81 14.16 7.16
实施例23:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(3-噻吩基甲基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐
按照实施例22所述方法获得目的产物,其中,在步骤A中采用3-噻吩基甲基胺代替苄基胺。
元素微量分析:
C% %H %N %Cl %S
计算值: 49.64 4.17 14.47 7.33 6.63
实测值: 49.09 4.17 14.14 8.16 6.59
实施例24:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-噻吩基甲基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐
按照实施例22所述方法获得目的产物,其中,在步骤A中采用2-噻吩基甲基胺代替苄基胺。
元素微量分析:
C% %H %N %Cl %S
计算值: 49.64 4.17 14.47 7.33 6.63
实测值: 50.61 4.12 14.35 7.98 6.65
实施例25:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-4-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
步骤A:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-4-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
按照实施例1所述方法获得目的产物,其中,在步骤J中采用2,2-二氟-2-(1-氧-4-吡啶基)乙胺代替2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙胺。
步骤B:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-4-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
通过手性HPLC柱分离在上述步骤中获得的外消旋混合物,获得目的产物。
元素微量分析:
%C %H %N
计算值: 57.52 4.39 15.24
实测值: 57.73 4.61 15.05
实施例26:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-3-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
按照实施例25所述方法获得目的产物,其中,在步骤J中采用2,2-二氟-2-(1-氧-3-吡啶基)乙胺代替2,2-二氟-2-(1-氧-4-吡啶基)乙胺。
元素微量分析:
%C %H %N
计算值: 57.52 4.39 15.24
实测值: 57.34 4.49 14.99
实施例27:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-8,8-二甲基-N-(2-氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
按照实施例1所述方法获得目的产物,其中,在步骤A中采用4,4-二甲基-5-氧代-2-吡咯烷-甲酸苄酯代替5-氧代脯氨酸苄酯。
实施例28:(6R)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-8,8-二甲基-N-(2-氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
通过手性相制备型HPLC色谱分离实施例27的外消旋混合物。目的产物是获得的第一部分对映异构体。
元素微量分析:
%C %H %N
计算值: 59.13 4.96 14.37
实测值: 58.88 4.99 14.08
实施例29:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-8,8-二甲基-N-(2-氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
通过手性相制备型HPLC色谱分离实施例27的外消旋混合物。目的产物是获得的第二部分对映异构体。
元素微量分析:
%C %H %N
计算值: 59.13 4.96 14.37
实测值: 58.92 4.93 14.14
实施例30:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-4-氧代-N-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
步骤A:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-4-氧代-N-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
按照实施例1所述方法获得目的产物,其中,在步骤L中采用5-(氨基甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮代替2-氟苄基胺。
步骤B:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-4-氧代-N-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
通过手性HPLC柱分离在上述步骤中获得的外消旋混合物,获得目的产物。
元素微量分析:
%C %H %N
计算值: 48.22 4.05 24.99
实测值: 48.61 4.34 24.56
实施例31:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-喹啉基)乙基]氨基}-N-(2-氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
步骤A:3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-喹啉基)乙基]氨基}-N-(2-氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
按照实施例1所述方法获得目的产物,在步骤J中采用2,2-二氟-2-(1-氧-2-喹啉基)乙胺代替2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙胺。
步骤B:(6S)-3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-喹啉基)乙基]氨基}-N-(2-氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
通过手性HPLC柱分离在上述步骤中获得的外消旋混合物,获得目的产物。
元素微量分析:
%C %H %N
计算值: 61.29 4.35 13.75
实测值: 61.65 4.51 13.50
本发明化合物的药理学研究
实施例32:对凝血酶和纤维蛋白溶解丝氨酸蛋白酶的抑制作用
为了体外评价本发明产物对人凝血酶(Sigma,比活性3230UNIH/mg)的抑制活性,将纯化的人纤维蛋白原(4mM,Stago)(Fg)加至预定量的预先与或未与待测试的抑制剂一起培养(20℃,10分钟)的凝血酶(0.7nM)中。
将抑制剂、酶和底物在相同的缓冲液中稀释(0.01mM磷酸盐缓冲液,pH 7.4,包含0.12M氯化钠和0.05%牛血清白蛋白),然后以50μl的体积在聚苯乙烯微量滴定板上进行分配。
在20℃下反应10-15分钟后,在405nm下,采用分光光度计测量由凝血酶形成的纤维蛋白。
下表给出了与无产物的对照相比,抑制凝血酶的酶活性达50%的化合物的浓度(IC50)。获得的结果表明,本发明的化合物为人旋血酶对人纤维蛋白原的活性的有效抑制剂。
表
实施例 | IC50(nM) |
13815212431 | 2816381.411608.4 |
实施例33:药物组合物
制备1000片制剂,每片包含10mg的剂量:
实施例3的化合物 10g
羟丙基纤维素 2g
小麦淀粉 10g
乳糖 100g
硬脂酸镁 3g
滑石 3g。
Claims (16)
1.下式(I)的化合物、其对映异构体和其与可药用酸的加成盐:
其中:
表示在2、3和4位的任一位置上被分子的其余部分取代的1-氧吡啶基,
*m和n可以相同或不同,分别表示1-3的整数,
*R1表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基,
*R2和R3可以相同或不同,分别表示选自下述的原子或基团:氢和卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)酰氧基和直链或支链(C1-C6)烷氧基,或与携带它们的碳原子一起形成具有3-6个碳原子的环烷基,
*R4和R5分别表示氢原子,或彼此相邻并且与携带它们的碳原子一起形成苯并环,
*Ar表示芳基或杂芳基,
“芳基”是指苯基、联苯基或萘基,这些基团均任选地被一个或多个相同或不同的基团取代,所述基团选自:
卤素,
直链或支链(C1-C6)烷基,其可任选地被羟基、羧基或氨基甲酰基取代,氨基甲酰基本身可任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代,
直链或支链(C1-C6)烷氧基,
羟基,
三卤代-(C1-C6)烷基,其中,烷基部分可为直链或支链的,
任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基,
羧基甲氧基,和
氨基甲酰基甲氧基,其任选地被一个或两个选自下述的基团N-取代:直链或支链(C1-C6)烷基;羟基-(C1-C6)烷基,其中,烷基部分可为直链或支链的;烷氧基烷基,其中,烷氧基和烷基部分均为直链或支链的C1-C6;和吡啶基烷基,其中,烷基部分为直链或支链的C1-C6,
“杂芳基”是指单或二环芳族基团,其具有5-12个环原子并且包含1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子,可以理解,杂芳基可任选地被一个或多个相同或不同的基团取代,所述基团选自:
卤素,
直链或支链(C1-C6)烷基,其可任选地被羟基、羧基或氨基甲酰基取代,氨基甲酰基本身可任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代,
羟基,
氧代,
直链或支链(C1-C6)烷氧基,
三卤代-(C1-C6)烷基,其中,烷基部分可为直链或支链的,
任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基N-取代的氨基,
羧基甲氧基,和
氨基甲酰基甲氧基,其任选地被一个或两个选自下述的基团N-取代:直链或支链(C1-C6)烷基;羟基-(C1-C6)烷基,其中,烷基部分可为直链或支链的;烷氧基烷基,其中,烷氧基和烷基部分均为直链或支链的C1-C6;和吡啶基烷基,其中,烷基部分为直链或支链的C1-C6。
2.根据权利要求1的式(I)化合物,其中,在酰胺α位的不对称中心的构型为(S)。
3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物、其对映异构体和其与可药用酸的加成盐,其中,m为1。
4.根据权利要求1或2的式(I)化合物、其对映异构体和其与可药用酸的加成盐,其中,n为1。
5.根据权利要求1或2的式(I)化合物、其对映异构体和其与可药用酸的加成盐,其中,R1表示氢原子。
6.根据权利要求1或2的式(I)化合物、其对映异构体和其与可药用酸的加成盐,其中,R2表示氢原子。
7.根据权利要求1或2的式(I)化合物、其对映异构体和其与可药用酸的加成盐,其中,R3表示氢原子。
8.根据权利要求1或2的式(I)化合物、其对映异构体和其与可药用酸的加成盐,其中,R4和R5分别表示氢原子。
9.根据权利要求1或2的式(I)化合物、其对映异构体和其与可药用酸的加成盐,其中,R4和R5彼此相邻并且与携带它们的碳原子一起形成苯并环。
10.根据权利要求1或2的式(I)化合物、其对映异构体和其与可药用酸的加成盐,其中,Ar表示苯基、噻吩基或吡啶基,这些基团均为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自下述的基团取代:
卤素,
直链或支链(C1-C6)烷基,其可任选地被羟基、羧基或氨基甲酰基取代,氨基甲酰基本身可任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代,
直链或支链(C1-C6)烷氧基,
羟基,
三卤代-(C1-C6)烷基,其中,烷基部分可为直链或支链的,
任选地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基,
羧基甲氧基,和
氨基甲酰基甲氧基,其任选地被一个或两个选自下述的基团N-取代:直链或支链(C1-C6)烷基;羟基-(C1-C6)烷基,其中,烷基部分可为直链或支链的;烷氧基烷基,其中,烷氧基和烷基部分均为直链或支链的C1-C6;和吡啶基烷基,其中,烷基部分为直链或支链的C1-C6。
11.根据权利要求10的式(I)的化合物、其对映异构体和其与可药用酸的加成盐,其中,Ar表示未取代的或被一个或多个相同或不同的选自氟和氯的卤素原子取代的苯基。
12.根据权利要求1的式(I)化合物,其选自:
3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺,和其(6S)对映异构体,
3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2,6-二氟苄基)-4-氧代4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺,和其(6S)对映异构体,
3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2-氯苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺,和其(6S)对映异构体,
3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2,5-二氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺,和其(6S)对映异构体,
3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2,3-二氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺,和其(6S)对映异构体,和
3-{[2,2-二氟-2-(1-氧-2-吡啶基)乙基]氨基}-N-(2,3,6-三氟苄基)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺,和其(6S)对映异构体。
13.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法,其中,用还原剂还原式(II)的化合物:
其中,R2和R3如式(I)所定义,P1表示氨基官能团保护基并且Bn表示苄基,获得式(III)化合物:
其中,R2、R3、P1和Bn如前所定义,
通过有机化学中的常规反应将羟基转化成甲氧基,然后再转化成氰基,在脱除氨基官能团的保护之后,获得式(IV)化合物:
其中,R2、R3和Bn如前所定义,
将其与草酰氯反应,获得式(V)化合物:
其中,R2、R3和Bn如前所定义,
将其进行催化氢化,获得式(VI)化合物:
其中,R2和R3如前所定义,
将其酯化形成式(VII)化合物:
其中,R2和R3如前所定义并且P2表示直链或支链(C1-C6)烷基,
将其与溴化剂反应,获得式(VIII)化合物:
其中,R2、R3和P2如前所定义,
将其与2-巯基吡啶反应,获得式(IX)化合物:
其中,R2、R3和P2如前所定义,
将其与式(X)的N-氧化物反应:
其中,m、R1、R4和R5如式(I)所定义,获得式(XI)化合物:
其中,m、R1、R2、R3、R4、R5和P2如前所定义,
将其酸官能团脱保护,获得式(XII)化合物:
其中,m、R1、R2、R3、R4和R5如前所定义,
在偶联剂存在下,将其与式(XIII)化合物反应:
其中,n和Ar如式(I)所定义,
获得式(I)化合物。
14.药物组合物,其包含作为活性成分的权利要求1-12任一项所述的化合物,还包含一种或多种可药用的惰性、无毒的载体。
15.权利要求1-12任一项所述的式(I)化合物在生产用作凝血酶抑制剂的药物中的用途。
16.权利要求1-12任一项所述的式(I)化合物在生产用于治疗稳定和不稳定型心绞痛、血栓形成引起的疾病和/或引起血栓形成并发症的疾病;用于治疗或预防心肌梗塞和静脉或动脉血栓形成;用于治疗血管和心血管疾病并发症如动脉粥样硬化、动脉炎、静脉疾病;以及用于治疗涉及凝血酶形成和/或活性的任何疾病的药物中的用途。
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