KR20060044455A - 4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제조성물 - Google Patents
4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20060044455A KR20060044455A KR1020050022977A KR20050022977A KR20060044455A KR 20060044455 A KR20060044455 A KR 20060044455A KR 1020050022977 A KR1020050022977 A KR 1020050022977A KR 20050022977 A KR20050022977 A KR 20050022977A KR 20060044455 A KR20060044455 A KR 20060044455A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- branched
- linear
- compound
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- 0 *C(*)(CC(C(OCc1ccccc1)=O)N1P)C1=O Chemical compound *C(*)(CC(C(OCc1ccccc1)=O)N1P)C1=O 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A47—FURNITURE; DOMESTIC ARTICLES OR APPLIANCES; COFFEE MILLS; SPICE MILLS; SUCTION CLEANERS IN GENERAL
- A47J—KITCHEN EQUIPMENT; COFFEE MILLS; SPICE MILLS; APPARATUS FOR MAKING BEVERAGES
- A47J27/00—Cooking-vessels
- A47J27/14—Cooking-vessels for use in hotels, restaurants, or canteens
- A47J27/16—Cooking-vessels for use in hotels, restaurants, or canteens heated by steam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A47—FURNITURE; DOMESTIC ARTICLES OR APPLIANCES; COFFEE MILLS; SPICE MILLS; SUCTION CLEANERS IN GENERAL
- A47J—KITCHEN EQUIPMENT; COFFEE MILLS; SPICE MILLS; APPARATUS FOR MAKING BEVERAGES
- A47J27/00—Cooking-vessels
- A47J27/12—Multiple-unit cooking vessels
- A47J27/13—Tier cooking-vessels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A47—FURNITURE; DOMESTIC ARTICLES OR APPLIANCES; COFFEE MILLS; SPICE MILLS; SUCTION CLEANERS IN GENERAL
- A47J—KITCHEN EQUIPMENT; COFFEE MILLS; SPICE MILLS; APPARATUS FOR MAKING BEVERAGES
- A47J36/00—Parts, details or accessories of cooking-vessels
- A47J36/24—Warming devices
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
화학식 (I)의 화합물:
상기 식에서,
* m 및 n은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 1 내지 3의 정수를 나타내고,
* R1은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
* R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 및 할로겐 원자 및 알킬기, 히드록시기, 아실옥시기 및 알콕시기로부터 선택된 원자 또는 기를 나타내거나, 이들을 지니고 있는 탄소 원자와 함께 탄소 원자가 3 내지 6개인 시클로알칸을 형성하고,
* R4 및 R5는 각각 수소 원자, 또는 인접하여 이들을 지니고 있는 탄소 원자와 함께 벤조 고리를 형성하고,
* Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
약제.
Description
본 발명은 신규한 4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제 조성물 및 트롬빈 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
트롬빈은 응고를 위한 중요한 효소이고, 특히 응고 캐스케이드의 자동-증폭을 초래하는 이의 두드러진 능력으로부터 정맥 및 동맥 혈전증의 병리학에서 중추적인 역할을 한다. [참조: F.Toti et al., Sang, Thrombose, Vaisseaux 1992, 4, 483-494 및 T.M.Reilly et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis 1992, 3, 513-517]
트롬빈의 직접적이고 특이적인 억제가 보다 효과적이고 헤파린으로 치료하는 것보다 출혈의 위험이 거의 없다. 트롬빈의 직접 억제제가 현재 존재하나 이러한 펩티드 물질의 단점은 이들이 경구 경로에 의해 투여될 때 활성이 없다는 것이다.
경구 항혈전 활성을 지니는 펩티도미메틱 화합물이 문헌에 이미 개시되어 있다. 예를 들어, 이들은 특허 명세서 EP 293 881, EP 471 651, EP 615 978 및 EP 792 883에 기술된 붕산 화합물 및 특허 명세서 WO 94 29336, WO 95 23609 및 EP 1 069 132에 기술된 화합물을 포함한다.
본 발명의 문제는 경구 경로에 의해 활성인 동시에 잘 흡수되고, 유효하며, 선택적이고, 신뢰할 수 있는 용도의 신규한 트롬빈 억제제를 수득하는 것이었다. 이러한 측면에서, 식품 또는 약제와 상호작용의 위험이 거의 없는 화합물을 수득하는 것이 중요하다.
보다 특히, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
* m 및 n은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 1 내지 3의 정수를 나타내고,
* R1은 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
* R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 및 할로겐 원자 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실옥시기 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기로부터 선택된 원자 또는 기를 나타내거나, 이들을 지니고 있는 탄소 원자와 함께 탄소 원자가 3 내지 6개인 시클로알칸을 형성하고,
* R4 및 R5는 각각 수소 원자이거나, 인접하여 이들을 지니고 있는 탄소 원자와 함께 벤조 고리를 형성하고,
* Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
약제학적으로 허용되는 산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 캄포르산 등을 언급할 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
"아릴기"는 페닐, 비페닐릴 또는 나프틸을 의미하는 것으로 이해되고, 이들 기 각각은
- 할로겐,
- 히드록시, 카르복시 또는 카르바모일기 (카르바모일기는 자체로 1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)에 의해 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬,
- 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시,
- 히드록시,
- 알킬 부분이 선형 또는 분지될 수 있는 트리할로-(C1-C6)알킬,
- 1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노,
- 카르복시메톡시, 및
- 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 알킬 부분이 선형 또는 분지될 수 있는 히드록시-(C1-C6)알킬, 알콕시 및 알킬 부분이 각각 선형 또는 분지된 C1-C6인 알콕시알킬기 및 알킬 부분이 선형 또는 분지된 C1-C6인 피리딜알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 N-치환되거나 치환되지 않은 카르바모일메톡시로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
"헤테로아릴기"는 5 내지 12개의 고리원을 지니고 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 모노- 또는 비시클릭 방향족기를 의미하는 것으로 이해되고, 헤테로아릴은
- 할로겐,
- 히드록시, 카르복시 또는 카르바모일기 (카르바모일기는 자체로 1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)에 의해 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬,
- 히드록시,
- 옥소,
- 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시,
- 알킬 부분이 선형 또는 분지될 수 있는 트리할로-(C1-C6)알킬,
- 1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 N-치환되거나 치환되지 않은 아미노,
- 카르복시메톡시, 및
- 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 알킬 부분이 선형 또는 분지될 수 있는 히드록시-(C1-C6)알킬, 알콕시 및 알킬 부분이 각각 선형 또는 분지된 C1-C6인 알콕시알킬 및 알킬 부분이 선형 또는 분지된 C1-C6인 피리딜알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 N-치환되거나 치환되지 않은 카르바모일메톡시로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 것으로 이해된다.
헤테로아릴기로는 티에닐기, 피리딜기, 푸릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 벤조푸릴기 및 퀴놀릴기를 언급할 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
m은 1인 것이 바람직하다.
n은 1인 것이 바람직하다.
R1, R2 및 R3은 각각 수소 원자를 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R4 및 R5가 각각 수소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 R4 및 R5가 인접하여 이들을 지니고 있는 탄소 원자와 함께 벤조 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
Ar기는 바람직하게 페닐, 티에닐 또는 피리딜기이고, 이들 기 각각은
- 할로겐,
- 히드록시, 카르복시 또는 카르바모일기 (카르바모일기는 자체로 1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)에 의해 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬,
- 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시,
- 히드록시,
- 알킬 부분이 선형 또는 분지될 수 있는 트리할로-(C1-C6)알킬,
- 1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노,
- 카르복시메톡시, 및
- 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 알킬 부분이 선형 또는 분지될 수 있는 히드록시-(C1-C6)알킬, 알콕시 및 알킬 부분이 각각 선형 또는 분지된 C1-C6인 알콕시알킬 및 알킬 부분이 선형 또는 분지된 C1-C6인 피리딜알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 N-치환되거나 치환되지 않은 카르바모일메톡시로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
보다 바람직하게, Ar은 플루오린 및 클로린으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타낸다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은:
- 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2-플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 및 이의 (6S) 거울상이성질체;
- 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2,6-디플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 및 이의 (6S) 거울상이성질체;
- 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2-클로로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 및 이의 (6S) 거울상이성질체;
- 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2,5-디플루오 로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 및 이의 (6S) 거울상이성질체;
- 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2,3-디플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 및 이의 (6S) 거울상이성질체; 및
- 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2,3,6-트리플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 및 이의 (6S) 거울상이성질체이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (II)의 화합물을 환원제를 사용하여 환원시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고, 이의 히드록시 작용기를 유기 화학의 통상적인 반응에 의해 메톡시에 이어 시아노 작용기로 전환시켜, 아미노 작용기의 탈보호 이후 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 이를 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 이를 촉매 수소화시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고, 이를 에스테르화하여 하기 화학식 (VII)의 화합물을 형성하고, 이를 브롬화제와 반응시켜 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하고, 이를 2-메르캅토피리딘과 반응시켜 하기 화학식 (IX)의 화합물을 수득하고, 이를 하기 화학식 (X)의 N-옥사이드와 반응시켜 하기 화학식 (XI)의 화합물을 수득하고, 이의 산 작용기를 탈보호시켜 하기 화학식 (XII)의 화합물을 수득하고, 이를 하기 화학식 (XIII)의 화합물과 커플링제의 존재하에 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, m, n 및 Ar은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, P1은 아미노 작용기에 대한 보호기를 나타내고, Bn은 벤질기를 나타내고, P2는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물의 부가염은 화합물을 약제학적으로 허용되는 산과 반응시킴에 의해 수득된다.
화학식 (I)의 화합물은 비대칭 중심을 지니고 따라서 라세미 혼합물의 형태나 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있다.
광학적으로 활성인 화학식 (I)의 화합물이, 예를 들어 상응하는 광학적으로 활성인 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하거나, 예를 들어 키랄 HPLC 크로마토그래피에 의해 상응하는 화학식 (I)의 라세미 혼합물을 분리함에 의해 수득될 수 있다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은 아미드에 대한 알파 위치에서 비대칭 중심의 형태가 (S)인 것들이다.
화학식 (II)의 화합물은 상응하는 산의 벤질화에 의해 수득된다.
본 발명의 화합물은 특히 가치있는 약리학적 특성을 지닌다.
이들은 경구 경로에 의해 활성인 유효한 트롬빈 억제제이다.
이러한 특성들은 안정성 또는 불안정성 협심증, 혈전 기원 및/또는 혈전성 합병증을 일으키는 장애의 치료, 심근 경색 및 정맥 또는 동맥 혈전증의 치료 또는 예방, 및 아테롬성 동맥경화증, 동맥염, 정맥 질병과 같은 혈관 및 심혈관 질병의 합병증의 치료, 및 트롬빈 형성 및/또는 활성과 관련된 임의의 장애의 치료에서 이들을 유용하게 한다.
이들은 또한 혈전용해요법과의 치료적 연합에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 적합한 불활성이고 무독성인 부형제와 함께 화학식 (I)의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물 중에서도, 보다 특히 경구, 비경구 (정맥내 또는 피하) 또는 비내 투여에 적합한 것들로서, 정제 또는 드라제, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부용 겔, 주사가능한 조제물, 음용가능한 현탁액 등을 언급할 수 있다.
유용한 용량은 장애의 특성 및 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령 및 체중에 따라 조정될 수 있다. 용량은 1회 이상의 투여로 매일 1 내지 500mg으로 다양하다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 방법에 따라 제조된다.
실시예에 기술된 화합물의 구조는 통상의 분광광도 기술 (적외선 NMR, 질량 분광계)에 의해 결정되었다.
실시예 1: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2-플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 A
: 벤질 N-3차-부톡시카르보닐-5-옥소프롤리네이트
0℃에서, 11mmol의 디메틸아미노피리딘 및 11mmol의 디-3차-부틸 디카르보네이트를 디클로로메탄 중의 10mmol의 벤질 5-옥소프롤리네이트 (이의 제조 방법은 디.캠페인 등(E. Campaigne et al. (J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 391)에 의해 기술됨)의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 세척하고, 건조하고, 증발시켜 점성 오일의 형태로 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: 벤질 N-3차-부톡시카르보닐-5-히드록시프롤리네이트
아르곤 하에 -78℃에서, 헥산 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드 1M 용액 18mmol을 테트라히드로푸란 중의 상기 단계에서 수득된 10mmol의 화합물의 용액에 첨가하였다. -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 암모늄 클로라이드의 포화된 수용액을 첨가하고, 수성 10% 나트륨 카르보네이트 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시키고, 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기상을 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 95/5 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로서 이용하여, 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 예상 생성물을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
단계 C
: 벤질 N-3차-부톡시카르보닐-5-메톡시프롤리네이트
무수 메탄올(88ml) 중의 파라-톨루엔술폰산의 0.1% 용액을 상기 단계에서 수득된 10mmol의 화합물에 첨가하였다. 1/2시간 동안 교반한 후, 10% 나트륨 카르보네이트 수용액을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 예상 생성물 을 약간 황색의 오일 형태로 수득하였다.
단계 D
: 벤질 5-시아노프롤리네이트 히드로클로라이드
-40℃에서 아르곤 하에, 무수 디클로로메탄 (7.1ml) 중의 주석 테트라클로라이드의 5% v/v 용액에 이어 트리메틸실릴 시아나이드 (20.6mmol)를 상기 단계에서 수득된 10mmol의 화합물에 첨가하였다. -40℃에서 2시간 동안 교반한 후, 10% 나트륨 카르보네이트 수용액을 첨가하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 수득된 잔류물을 95/5 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로서 이용하여 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 황색 오일을 에틸 아세테이트에 용해하고, HCl 기체 스트림을 0℃에서 30분 동안 통과시켰다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 데시케이터를 사용하여 진공으로 건조하였다.
단계 E
: 벤질 1-클로로-3,4-디옥소-2,3,4,6,7,8-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복실레이트
0℃에서, 옥살릴 클로라이드(144ml)를 톨루엔 중의 상기 단계에서 수득된 200g의 화합물의 용액에 첨가하였다. 이후 혼합물이 주위 온도가 되게 하고, 15시간 동안 교반하고, 후속하여 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 9/1 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 용리액으로서 이용하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 예상 생성물을 수득하였다.
단계 F
: 3,4-디옥소-2,3,4,6,7,8-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복실 산
상기 단계에서 수득된 3g의 화합물을 50ml의 에탄올에 용해하고 1.43ml의 트리에틸아민에 이어 0.5g의 탄소 상 팔라듐을 첨가하였다. 이후 혼합물을 주위 온도 및 대기압에서 5시간 동안 수소 대기하에 두었다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 용매를 증발시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 G
: 에틸 3,4-디옥소-2,3,4,6,7,8-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복실레이트
11.83ml의 트리메틸실릴 클로라이드를 20ml의 무수 에탄올 중의 상기 단계에서 수득된 1.83g의 화합물의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기상을 세척하고, 건조하고, 여과하고, 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액: 디클로로메탄/에탄올 95/5) 예상 생성물을 수득하였다.
단계 H
: 에틸 3-브로모-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복실레이트
90ml의 디클로로메탄 중의 34.7g의 이염기성 나트륨 포스페이트 (Na2HPO4)에 이어 340ml의 디클로로메탄 중의 100g의 포스포러스 옥시브로마이드 (POBr3)를 400ml의 디클로로에탄 중에 현탁된 상기 단계에서 수득된 73g의 화합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하고, 후속하여 물 및 얼음 배스를 사용하여 0℃까지 냉각하고, 650ml의 10% 나트륨 카르보네이트 용액을 첨가하였다.
유기상을 물로 세척하고, 수성상을 합하여 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 160ml로 농축하고, 160ml의 이소프로필 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 다시 160ml로 농축하였다. 후속하여 혼합물을 50℃에서 배스에 두고 250ml의 n-헵탄을 1시간 동안 첨가하였다. 추가로 50℃에서 1시간 후, 수득된 침전물을 여과하고, 이소프로필 아세테이트 및 n-헵탄의 1/3 혼합물로 세정하고, 건조하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 I
: 에틸 4-옥소-3-(2-피리딜티오)-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복실레이트
34.3g의 2-메르캅토피리딘을 20분 간격으로 3개의 회분에서 410ml의 아세토니트릴 중의 상기 단계에서 수득된 80.5g의 화합물의 용액에 첨가하였다. 첨가는 발열성이었고, 반응 혼합물의 온도는 35℃까지 상승하였다.
혼합물은 이종성이 되었다. 1시간 45분 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기상을 세척하고, 건조하고, 여과하고, 증발시켜 건조하였다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피 칼럼 상에서 정제하여 (디클로로메탄/에탄올 98/2 이후 95/5) 오렌지색 오일의 형태로 예상 생성물을 수득하고 서서히 결정화하였다.
단계 J
: 에틸 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복실레이트
2.78g의 2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에탄아민에 이어 1.5g의 아연 클로라이드를 30ml의 아세토니트릴에 현탁된 상기 단계에서 수득된 4.6g의 화합 물에 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 투명해졌다. 이후 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기상을 세척하고, 건조하고, 여과하고, 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액: 디클로로메탄/이소프로판올 9/1) 예상 생성물을 수득하였다.
단계 K
: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복실산
2당량의 1N 수산화나트륨 용액을 100ml의 디옥산 및 20ml의 물 중의 상기 단계에서 수득된 9g의 화합물의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 24시간 후, 2당량의 1N 염산을 이용하여 산화를 수행하고, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 30ml의 톨루엔에 2회 용해 및 건조시켜, 백색 고체의 형태로 예상 생성물을 수득하였다.
단계 L
: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-L-(2-플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
상기 단계에서 수득된 3g의 화합물을 60ml의 디메틸포름아미드 중의 3.57g의 1-[(비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 1.64ml의 디이소프로필에틸아민의 존재하에 1.18g의 2-플루오로벤질아민과 반응시켰다.
주위 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기상을 세척하고, 건조하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 라세미 혼합물의 형태로 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석 :
%C %H %N
계산치: 57.52 4.39 15.24
실측치: 57.63 4.18 15.05
실시예 2: (6R)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2-플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
실시예 1의 라세미 혼합물을 키랄상 제조용 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다 (키랄팩 AD 칼럼, 용리액: 아세토니트릴/이소프로판올/디에틸아민 500/500/1).
예상 생성물은 이렇게 수득된 제 1 거울상이성질체이다.
실시예 3: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2-플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
실시예 1의 라세미 혼합물을 키랄상 제조용 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다 (키랄팩 AD 칼럼, 용리액: 아세토니트릴/이소프로판올/디에틸아민 500/500/1).
예상 생성물은 이렇게 수득된 제 2 거울상이성질체이다.
회전 지수
: α
D
= -116.07°(메탄올, 20℃, c=1.4)
실시예 4: (6R)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-{2-[2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시]벤질}-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 L에서 2-플루오로벤질 아민을 2-[2-(아미노메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드로 대체하고, 이렇게 수득된 라세미 혼합물을 제조용 키랄 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리함에 의해 (키랄팩 AD 칼럼, 용리액: 아세토니트릴/이소프로판올/디에틸아민 500/500/1) 실시예 1에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
예상 생성물은 이렇게 수득된 제 1 거울상이성질체이다.
원소 미량분석 :
%C %H %N
계산치: 57.56 5.20 15.49
실측치: 58.11 5.15 15.55
회전 지수
: α
D
= +93.1°(메탄올, 20℃, c=0.7)
실시예 5: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-{2-[2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시]벤질}-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
예상 생성물은 실시예 4에서 분리된 제 2 거울상이성질체이다.
회전 지수
: α
D
= -98.8°(메탄올, 20℃, c=0.8)
실시예 6: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 L에서 2-플루오로벤질아민을 2,4-디플루오로벤질아민으로 대체하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광계 ESI (아세토니트릴/물) : [M+H]+=478.15.
실시예 7: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2,6-디플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 L에서 2-플루오로벤질아민을 2,6-디플루오로벤질아민으로 대체하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점 : 227-228℃
원소 미량분석 :
%C %H %N
계산치: 55.35 4.01 14.67
실측치: 55.04 4.04 14.28
실시예 8: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2-클로로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 L에서 2-플루오로벤질아민을 2-클로로벤질아민으로 대체하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석 :
%C %H %N %Cl
계산치: 55.53 4.24 14.72 7.45
실측치: 55.32 4.33 14.33 7.73
실시예 9: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 L에서 2-플루오로벤질아민을 3,4-디플루오로벤질아민으로 대체하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점 : 204℃
원소 미량분석 :
%C %H %N
계산치: 55.35 4.01 14.67
실측치: 55.07 3.92 14.40
실시예 10: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2,5-디플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 L에서 2-플루오로벤질아민을 2,5-디플루오로벤질아민으로 대체하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점 : 189℃
원소 미량분석 :
%C %H %N
계산치: 55.35 4.01 14.67
실측치: 55.95 4.41 14.13
실시예 11: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2,6-디클로로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 L에서 2-플루오로벤질아민을 2,6-디클로로벤질아민으로 대체하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점 : 122℃
원소 미량분석 :
%C %H %N %Cl
계산치: 51.78 3.75 13.72 13.89
실측치: 52.23 3.73 13.66 14.06
실시예 12: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 L에서 2-플루오로벤질아민을 2-클로로-6-플루오로벤질아민으로 대체하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점 : 221℃
원소 미량분석 :
%C %H %N %Cl
계산치: 53.50 3.88 14.18 7.18
실측치: 53.93 3.97 14.06 7.28
실시예 13: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2,3-디플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 L에서 2-플루오로벤질아민을 2,3-디플루오로벤질아민으로 대체하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점 : 142℃
원소 미량분석 :
%C %H %N
계산치: 55.35 4.01 14.67
실측치: 55.34 4.26 14.42
실시예 14: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(3,5-디플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 L에서 2-플루오로벤질아민을 3,5-디플루오로벤질아민으로 대체하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점 : 218-219℃
원소 미량분석 :
%C %H %N
계산치: 55.35 4.01 14.67
실측치: 54.72 3.82 14.40
실시예 15: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-4-옥소- N-[2-(2-옥소-2-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}에톡시)벤질]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 히드로클로라이드
단계 A
: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-4-옥소-N-[2-(2-옥소-2-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}에톡시)벤질]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 L에서 2-플루오로벤질아민을 2-[2-(아미노메틸)페녹시]-N-[2-(2-피리딜)에틸]아세트아미드로 대체하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-4-옥소-N-[2-(2-옥소-2-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}에톡시)벤질]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 히드로클로라이드
상기 단계에서 수득된 화합물을 염산을 사용하여 산화시킴에 의해 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석 :
%C %H %N %Cl
계산치: 56.75 4.92 14.94 5.40
실측치: 57.22 4.85 14.87 5.82
실시예 16: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2,6-디플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
키랄 HPLC 칼럼 상에서 실시예 7의 라세미 혼합물을 분리함에 의해 예상 생성물을 수득하였다.
회전 지수
: α
D
= -118.46°(메탄올, 20℃, c=0.95)
실시예 17: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2,5-디플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
키랄 HPLC 칼럼 상에서 실시예 10의 라세미 혼합물을 분리함에 의해 예상 생성물을 수득하였다.
회전 지수
: α
D
= -89.65°(메탄올, 20℃, c=0.57)
실시예 18: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
키랄 HPLC 칼럼 상에서 실시예 12의 라세미 혼합물을 분리함에 의해 예상 생성물을 수득하였다.
회전 지수
: α
D
= -101.49°(메탄올, 20℃, c=1.3)
실시예 19: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2,3-디플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
키랄 HPLC 칼럼 상에서 실시예 13의 라세미 혼합물을 분리함에 의해 예상 생 성물을 수득하였다.
회전 지수
: α
D
= -102.06°(메탄올, 20℃, c=0.8)
실시예 20: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2-클로로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
키랄 HPLC 칼럼 상에서 실시예 8의 라세미 혼합물을 분리함에 의해 예상 생성물을 수득하였다.
회전 지수
: α
D
= -105.65°(메탄올, 20℃, c=0.85)
실시예 21: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2,3,6-트리플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 A
: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2,3,6-트리플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 L에서 2-플루오로벤질아민을 2,3,6-트리플루오로벤질아민으로 대체하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2,3,6-트리플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
키랄 HPLC 칼럼 상에서 상기 단계에서 수득된 라세미 혼합물을 분리함에 의 해 예상 생성물을 수득하였다.
회전 지수
: α
D
= -118.25°(메탄올, 20℃, c=1)
실시예 22: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-벤질-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 히드로클로라이드
단계 A
: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-벤질-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 L에서 2-플루오로벤질아민을 벤질아민으로 대체하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-벤질-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
키랄 HPLC 칼럼 상에서 상기 단계에서 수득된 라세미 혼합물을 분리함에 의해 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C
: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-벤질-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 히드로클로라이드
상기 단계에서 수득된 화합물을 염산을 사용하여 산화시킴에 의해 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석 :
%C %H %N %Cl
계산치: 55.29 4.64 14.65 7.42
실측치: 54.84 4.81 14.16 7.16
실시예 23: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(3-티에닐메틸)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 히드로클로라이드
단계 A에서 벤질아민을 3-티에닐메틸아민으로 대체하여, 실시예 22에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석 :
%C %H %N %Cl %S
계산치: 49.64 4.17 14.47 7.33 6.63
실측치: 49.09 4.17 14.14 8.16 6.59
실시예 24: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2-티에닐메틸)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 히드로클로라이드
단계 A에서 벤질아민을 2-티에닐메틸아민으로 대체하여, 실시예 22에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석 :
%C %H %N %Cl %S
계산치: 49.64 4.17 14.47 7.33 6.63
실측치: 50.61 4.12 14.35 7.98 6.65
실시예 25: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-4-피리딜)에틸]아미노}-N-(2-플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 A
: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-4-피리딜)에틸]아미노}-N-(2-플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 J에서 2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에탄아민을 2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-4-피리딜)에탄아민으로 대체하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-4-피리딜)에틸]아미노}-N-(2-플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
키랄 HPLC 칼럼 상에서 상기 단계에서 수득된 라세미 혼합물을 분리함에 의해 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석 :
%C %H %N
계산치: 57.52 4.39 15.24
실측치: 57.73 4.61 15.05
실시예 26: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-3-피리딜)에틸]아미노}-N-(2-플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 A에서 2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-4-피리딜)에탄아민을 2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-3-피리딜)에탄아민으로 대체하여, 실시예 25에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석 :
%C %H %N
계산치: 57.52 4.39 15.24
실측치: 57.34 4.49 14.99
실시예 27: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-8,8-디메틸-N-(2-플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 A에서 벤질 5-옥소프롤리네이트를 벤질 4,4-디메틸-5-옥소-2-피롤리딘카르복실레이트로 대체하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 28: (6R)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-8,8-디메틸-N-(2-플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
실시예 27의 라세미 혼합물을 키랄상 제조용 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
예상 생성물은 이렇게 수득된 제 1 거울상이성질체이다.
원소 미량분석 :
%C %H %N
계산치: 59.13 4.96 14.37
실측치: 58.88 4.99 14.08
실시예 29: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-8,8-디메틸-N-(2-플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
실시예 27의 라세미 혼합물을 키랄상 제조용 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
예상 생성물은 이렇게 수득된 제 2 거울상이성질체이다.
원소 미량분석 :
%C %H %N
계산치: 59.13 4.96 14.37
실측치: 58.92 4.93 14.14
실시예 30: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-4-옥소-N-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 A
: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-4-옥소-N-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 L에서 2-플루오로벤질아민을 5-(아미노메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트 리아졸-3-온으로 대체하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-4-옥소-N-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
키랄 HPLC 칼럼 상에서 상기 단계에서 수득된 라세미 혼합물을 분리함에 의해 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석 :
%C %H %N
계산치: 48.22 4.05 24.99
실측치: 48.61 4.34 24.56
실시예 31: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-퀴놀리닐)에틸]아미노}-N-(2-플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 A
: 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-퀴놀리닐)에틸]아미노}-N-(2-플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
단계 J에서 2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에탄아민을 2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-퀴놀리닐)에탄아민으로 대체하여, 실시예 1에 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B
: (6S)-3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-퀴놀리닐)에틸]아미노}-N- (2-플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
키랄 HPLC 칼럼 상에서 상기 단계에서 수득된 라세미 혼합물을 분리함에 의해 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석 :
%C %H %N
계산치: 61.29 4.35 13.75
실측치: 61.65 4.51 13.50
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 32: 트롬빈 및 섬유소용해 세린 프로테아제의 억제
사람 트롬빈 (Sigma, 특이적 활성 3230 UNIH/mg)에 대한 본 발명의 생성물의 억제 활성을 시험관내 평가하기 위해, 시험하려는 억제제와 함께 또는 이것 없이 사전에 인큐베이션된 (20℃, 10분) 소정량의 트롬빈 (0.7nM)에 정제된 사람 섬유소원 (4mM, Stago)(Fg)을 첨가하였다.
억제제, 효소 및 기질을 동일한 완충액 (0.01mM 포스페이트 완충액, pH 7.4, 0.12M 염화나트륨 및 0.05% 우혈청 알부민 함유)으로 희석하고, 50㎕의 부피로 폴로스티렌 마이크로역가 플레이트상에 분배하였다.
트롬빈에 의해 형성된 섬유소를 분광광도계를 사용하여 405nm에서 반응시킨지 10 내지 15분 후에 20℃에서 측정하였다.
하기 표는 생성물이 없는 대조군과 비교하여 트롬빈의 효소 활성을 50% 억제 하는 화합물의 농도를 (IC50) nM로 제시한다. 수득된 결과는 본 발명의 화합물이 사람 섬유소원에 대한 사람 트롬빈 활성의 유력한 억제제임을 나타낸다.
표
실시예 | IC50(nM) |
1 | 28 |
3 | 16 |
8 | 38 |
15 | 1.4 |
21 | 11 |
24 | 60 |
31 | 8.4 |
실시예 33: 약제 조성물
각각 10mg의 용량을 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 제형:
실시예 3의 화합물...........................................10g
히드록시프로필 셀룰로오스....................................2g
밀 전분.....................................................10g
락토오스...................................................100g
마그네슘 스테아레이트........................................3g
탤크.........................................................3g
본 발명은 경구 투여에 의해 활성인 동시에 잘 흡수되고, 유효하며, 선택적이고, 신뢰할 수 있는 용도의 신규한 트롬빈 억제제를 제공한다.
Claims (16)
- 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염:상기 식에서,* m 및 n은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 1 내지 3의 정수를 나타내고,* R1은 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내고,* R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 및 할로겐 원자 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실옥시기 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기로부터 선택된 원자 또는 기를 나타내거나, 이들을 지니고 있는 탄소 원자와 함께 탄소 원자가 3 내지 6개인 시클로알칸을 형성하고,* R4 및 R5는 각각 수소 원자이거나, 인접하여 이들을 지니고 있는 탄소 원자와 함께 벤조 고리를 형성하고,* Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고,"아릴기"는 페닐, 비페닐릴 또는 나프틸을 의미하고, 이들 기 각각은- 할로겐,- 히드록시, 카르복시 또는 카르바모일기 (카르바모일기는 자체로 1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)에 의해 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬,- 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시,- 히드록시,- 알킬 부분이 선형 또는 분지될 수 있는 트리할로-(C1-C6)알킬,- 1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노,- 카르복시메톡시, 및- 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 알킬 부분이 선형 또는 분지될 수 있는 히드록시-(C1-C6)알킬, 알콕시 및 알킬 부분이 각각 선형 또는 분지된 C1-C6인 알콕시알킬기 및 알킬 부분이 선형 또는 분지된 C1-C6인 피리딜알킬로부터 선택된 1개 또 는 2개의 기에 의해 N-치환되거나 치환되지 않은 카르바모일메톡시로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않으며,"헤테로아릴기"는 5 내지 12개의 고리원을 지니고 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 모노- 또는 비시클릭 방향족기를 의미하고, 헤테로아릴은- 할로겐,- 히드록시, 카르복시 또는 카르바모일기 (카르바모일기는 자체로 1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)에 의해 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬,- 히드록시,- 옥소,- 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시,- 알킬 부분이 선형 또는 분지될 수 있는 트리할로-(C1-C6)알킬,- 1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 N-치환되거나 치환되지 않은 아미노,- 카르복시메톡시, 및- 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 알킬 부분이 선형 또는 분지될 수 있는 히드록시-(C1-C6)알킬, 알콕시 및 알킬 부분이 각각 선형 또는 분지된 C1-C6인 알콕시 알킬 및 알킬 부분이 선형 또는 분지된 C1-C6인 피리딜알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 N-치환되거나 치환되지 않은 카르바모일메톡시로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
- 제 1항에 있어서, 아미드에 대한 알파 위치에서 비대칭 중심의 형태가 (S)임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, m이 1임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
- 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
- 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
- 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자임을 특징으 로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
- 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 원자임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
- 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5 각각이 수소 원자임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
- 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 인접하여 이들을 지니고 있는 탄소 원자와 함께 벤조 고리를 형성함을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
- 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 페닐, 티에닐 또는 피리딜기를 나타내고, 이들 기 각각은- 할로겐,- 히드록시, 카르복시 또는 카르바모일기 (카르바모일기는 자체로 1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)에 의해 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬,- 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시,- 히드록시,- 알킬 부분이 선형 또는 분지될 수 있는 트리할로-(C1-C6)알킬,- 1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노,- 카르복시메톡시, 및- 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 알킬 부분이 선형 또는 분지될 수 있는 히드록시-(C1-C6)알킬, 알콕시 및 알킬 부분이 각각 선형 또는 분지된 C1-C6인 알콕시알킬 및 알킬 부분이 선형 또는 분지된 C1-C6인 피리딜알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 N-치환되거나 치환되지 않은 카르바모일메톡시로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
- 제 10항에 있어서, Ar이 플루오린 및 클로린으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기임을 특징으 로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
- 제 1항에 있어서,- 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2-플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 및 이의 (6S) 거울상이성질체,- 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2,6-디플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 및 이의 (6S) 거울상이성질체,- 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2-클로로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 및 이의 (6S) 거울상이성질체,- 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2,5-디플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 및 이의 (6S) 거울상이성질체,- 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2,3-디플루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 및 이의 (6S) 거울상이성질체, 및- 3-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-2-피리딜)에틸]아미노}-N-(2,3,6-트리플 루오로벤질)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 및 이의 (6S) 거울상이성질체로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
- 하기 화학식 (II)의 화합물을 환원제를 사용하여 환원시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고, 이의 히드록시 작용기를 유기 화학의 통상적인 반응에 의해 메톡시에 이어 시아노 작용기로 전환시켜, 아미노 작용기의 탈보호 이후 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 이를 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 이를 촉매 수소화시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고, 이를 에스테르화하여 하기 화학식 (VII)의 화합물을 형성하고, 이를 브롬화제와 반응시켜 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하고, 이를 2-메르캅토피리딘과 반응시켜 하기 화학식 (IX)의 화합물을 수득하고, 이를 하기 화학식 (X)의 N-옥사이드와 반응시켜 하기 화학식 (XI)의 화합물을 수득하고, 이의 산 작용기를 탈보호시켜 하기 화학식 (XII)의 화합물을 수득하고, 이를 하기 화학식 (XIII)의 화합물과 커플링제의 존재하에 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는, 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, m, n 및 Ar은 제 1항의 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, P1은 아미노 작용기에 대한 보호기를 나타내고, Bn은 벤질기를 나타내고, P2는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
- 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성이고 무독성인 담체와 함께 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제 조성물.
- 트롬빈 억제제로서 사용하기 위한 약제의 제조에서 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
- 안정성 및 불안정성 협심증, 혈전 기원 및/또는 혈전성 합병증을 일으키는 장애의 치료, 심근 경색 및 정맥 또는 동맥 혈전증의 치료 또는 예방, 및 아테롬성 동맥경화증, 동맥염, 정맥 질병과 같은 혈관 및 심혈관 질병의 합병증의 치료, 및 트롬빈 형성 및/또는 활성과 관련된 임의의 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0402841A FR2867780B1 (fr) | 2004-03-19 | 2004-03-19 | Nouveaux derives de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrazine-6-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR04.02841 | 2004-03-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20060044455A true KR20060044455A (ko) | 2006-05-16 |
KR100741236B1 KR100741236B1 (ko) | 2007-07-19 |
Family
ID=34896643
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020050022977A KR100741236B1 (ko) | 2004-03-19 | 2005-03-19 | 4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제조성물 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7498330B2 (ko) |
EP (1) | EP1593682B1 (ko) |
JP (1) | JP2005272467A (ko) |
KR (1) | KR100741236B1 (ko) |
CN (1) | CN1297558C (ko) |
AR (1) | AR048277A1 (ko) |
AT (1) | ATE377601T1 (ko) |
AU (1) | AU2005201198B8 (ko) |
BR (1) | BRPI0500889A (ko) |
CA (1) | CA2500575C (ko) |
CY (1) | CY1107157T1 (ko) |
DE (1) | DE602005003161T2 (ko) |
DK (1) | DK1593682T3 (ko) |
EA (1) | EA008688B1 (ko) |
ES (1) | ES2296104T3 (ko) |
FR (1) | FR2867780B1 (ko) |
GE (1) | GEP20074035B (ko) |
HK (1) | HK1079775A1 (ko) |
HR (1) | HRP20070518T8 (ko) |
MA (1) | MA27547A1 (ko) |
MX (1) | MXPA05002985A (ko) |
MY (1) | MY136910A (ko) |
NO (1) | NO20051367L (ko) |
NZ (1) | NZ538935A (ko) |
PL (1) | PL1593682T3 (ko) |
PT (1) | PT1593682E (ko) |
RS (1) | RS50547B (ko) |
SG (1) | SG115741A1 (ko) |
SI (1) | SI1593682T1 (ko) |
UA (1) | UA83638C2 (ko) |
ZA (1) | ZA200502316B (ko) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2867780B1 (fr) * | 2004-03-19 | 2006-05-19 | Servier Lab | Nouveaux derives de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrazine-6-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CN101092372B (zh) * | 2006-06-20 | 2011-09-21 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 光学活性α-氨基庚二酸酯或单酯的合成方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2701951B1 (fr) * | 1993-02-24 | 1995-06-09 | Adir | Nouveaux derives peptidiques de l'acide boronique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
US6156540A (en) * | 1993-12-22 | 2000-12-05 | Human Genome Sciences, Inc. | Thrombin inhibitor |
ZA951617B (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
EP0923372A4 (en) * | 1996-02-22 | 2001-09-05 | Merck & Co Inc | PYRIDINONE THROMBINE INHIBITORS |
UA58636C2 (uk) * | 1999-06-04 | 2003-08-15 | Мерк Енд Ко., Інк. | Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням |
FR2795072B1 (fr) * | 1999-06-15 | 2001-07-27 | Adir | Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2818277B1 (fr) * | 2000-12-14 | 2003-01-24 | Servier Lab | Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2867780B1 (fr) * | 2004-03-19 | 2006-05-19 | Servier Lab | Nouveaux derives de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrazine-6-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2004
- 2004-03-19 FR FR0402841A patent/FR2867780B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-03-04 SG SG200501360A patent/SG115741A1/en unknown
- 2005-03-14 US US11/079,638 patent/US7498330B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-14 CA CA2500575A patent/CA2500575C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-16 NO NO20051367A patent/NO20051367L/no unknown
- 2005-03-17 MX MXPA05002985A patent/MXPA05002985A/es active IP Right Grant
- 2005-03-17 MY MYPI20051131A patent/MY136910A/en unknown
- 2005-03-18 UA UAA200502483A patent/UA83638C2/ru unknown
- 2005-03-18 RS RSP-2007/0504A patent/RS50547B/sr unknown
- 2005-03-18 ZA ZA200502316A patent/ZA200502316B/xx unknown
- 2005-03-18 AU AU2005201198A patent/AU2005201198B8/en not_active Ceased
- 2005-03-18 AR ARP050101066A patent/AR048277A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-18 MA MA28165A patent/MA27547A1/fr unknown
- 2005-03-18 AT AT05290599T patent/ATE377601T1/de active
- 2005-03-18 PL PL05290599T patent/PL1593682T3/pl unknown
- 2005-03-18 GE GEAP8702A patent/GEP20074035B/en unknown
- 2005-03-18 JP JP2005079102A patent/JP2005272467A/ja active Pending
- 2005-03-18 EA EA200500379A patent/EA008688B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-03-18 ES ES05290599T patent/ES2296104T3/es active Active
- 2005-03-18 DE DE602005003161T patent/DE602005003161T2/de active Active
- 2005-03-18 NZ NZ538935A patent/NZ538935A/en unknown
- 2005-03-18 EP EP05290599A patent/EP1593682B1/fr active Active
- 2005-03-18 DK DK05290599T patent/DK1593682T3/da active
- 2005-03-18 PT PT05290599T patent/PT1593682E/pt unknown
- 2005-03-18 SI SI200530111T patent/SI1593682T1/sl unknown
- 2005-03-19 KR KR1020050022977A patent/KR100741236B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-03-21 CN CNB200510055775XA patent/CN1297558C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-21 BR BR0500889-1A patent/BRPI0500889A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-22 HK HK05111841A patent/HK1079775A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-09 HR HR20070518T patent/HRP20070518T8/xx unknown
-
2008
- 2008-01-28 CY CY20081100096T patent/CY1107157T1/el unknown
-
2009
- 2009-01-22 US US12/321,607 patent/US20090131668A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0803505A1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de métalloprotéases, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP0760812A1 (en) | Pharmaceutical diketopiperazine compounds | |
TWI796714B (zh) | 人類血漿激肽釋放酶抑制劑 | |
WO1997048706A1 (en) | Pyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione serine protease inhibitors | |
US6387911B1 (en) | Pyrazinone thrombin inhibitors | |
KR100741236B1 (ko) | 4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제조성물 | |
AU642021B2 (en) | Amino acid derivatives | |
KR100456796B1 (ko) | 비시클릭 아미노-피라지논 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 | |
KR100439599B1 (ko) | 2,3-메타노-아미노산 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를함유하는 약제학적 조성물 | |
US6686358B2 (en) | Bicyclic amino-pyrazinone compounds | |
MXPA00005846A (en) | Bicyclic derivatives of amino-pyrazinones, process of preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
CA2269720A1 (en) | Novel heterocyclic amide compound and pharmaceutical use thereof | |
KR20020062772A (ko) | 카르복사미드 디아제핀 유도체, 그의 제조 방법,의약으로서의 용도, 제약조성물 및 그의 용도 | |
CZ2000877A3 (cs) | Pyrrolopyrrolonové deriváty |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
B701 | Decision to grant | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20110429 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |