CN101092372B - 光学活性α-氨基庚二酸酯或单酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种光学活性α-氨基庚二酸酯或单酯的实用合成方法，其合成路线是以L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯为原料经还原得到半缩醛，然后经Wittig反应得到相应的烯烃，最后氢解得到L-2-氨基庚二酸酯或L-2-氨基庚二酸单酯。本发明提供了一种以光学纯的L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，后续反应对映选择性好，产物光学纯度高，原料简单易得，易于放大，可大规模进行生产的L-2-氨基庚二酸酯或L-2-氨基庚二酸单酯的合成方法。解决了既有合成工艺路线长，试剂昂贵，对映选择性差，不宜于放大生产等技术问题。

Description

光学活性α-氨基庚二酸酯或单酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及光学活性α-氨基庚二酸酯或单酯的合成方法。
背景技术：
最近，由于天然的天门冬氨酸(2-氨基丁二酸)以及谷氨酸(2-氨基戊二酸)的骨架上延长碳链的非天然氨基酸：2-氨基己二酸，2-氨基庚二酸，2-氨基辛二酸等在药物化学及有机合成中的广泛应用，这一领域越来越受到化学研究者的注意。L-2，6-二氨基庚二酸作为赖氨酸生物合成的前体，具有重要的生物活性。而L-2-氨基庚二酸酯可用于L-2，6-二氨基庚二酸的合成。
目前L-2-氨基庚二酸酯的合成方法主要有酶动力学拆分(Chem.Pharm.Bull，1994，59，3676)以及由谷氨酸衍生的醛经Wittig反应后不对称催化加氢(J.Org.Chem.，1994，59，3676)等几种方法。
其中酶动力学拆分中，即使拆分效率100％最多也只能得到被拆物的一半，经济性不高。而谷氨酸衍生的醛经Wittig反应后不对称催化加氢的方法，Wittig反应收率一般只有60％左右，而且所生成的产物还有双键的顺反异构，分离困难。除此之外，在不对称催化加氢中，催化剂昂贵，反应需在高温高压下进行，所得产物的ee％在70-96％之间，大部分在90％以下，满足不了工业化需求。
上述方法存在合成路线相对较长，反应条件较为苛刻，原料利用率低，对映选择性差，成本高等缺点，不易放大，更不适合工业化生产。
发明内容：
本发明需要解决的技术问题是：开发一种实用的光学活性α-氨基庚二酸酯或α-氨基庚二酸单酯的合成工艺，避免既有工艺所存在的合成路线长，反应条件较为苛刻，原料利用率低，对映选择性差，成本高，不易放大，更不适合工业化生产等缺点。
本发明的技术方案：本发明中手性α-氨基庚二酸酯或α-氨基庚二酸单酯的合成工艺是以L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯为原料经还原得到半缩醛，然后经Wittig反应得到相应的烯烃，最后氢解得到L-2-氨基庚二酸酯或L-2-氨基庚二酸单酯 (即α-氨基庚二酸酯或α-氨基庚二酸单酯)。反应式如下：
R2＝Bn时，
R3＝H
R2为烷基时，R3＝R2
上述工艺中，氨基的保护基PG为叔丁氧羰基(Boc)，R1为乙基，R2基团为甲基、乙基、丙基、叔丁基等烷基或为苯基、苄基等芳基；式1为L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯，式2为半缩醛，式3为相应的烯烃，式4为L-2-氨基庚二酸酯或L-2-氨基庚二酸单酯(即α-氨基庚二酸酯或α-氨基庚二酸单酯)。
其中，第一步反应为L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯还原成半缩醛，还原剂选择二异丙基铝氢(DIBAL-H)或三乙基硼氢化锂(Li B Et3H)，反应溶剂为四氢呋喃(THF)，反应温度为-78℃，反应时间为0.5-2h；第二步反应为半缩醛用膦叶立德经Wittig反应得到相应的烯烃，反应溶剂为乙腈，反应温度为回流温度75-90℃，反应时间为60-65h；第三步反应为氢化烯烃到L-2-氨基庚二酸酯或L-2-氨基庚二酸单酯，催化剂选用氢氧化钯/炭或钯/炭(Pd(OH)2/C或Pd/C)，溶剂为甲醇或乙醇(MeOH或EtOH)，反应时间为9-12h。
本发明的有益效果：本发明解决了文献中既有合成工艺路线长，试剂昂贵，对映选择性差，不宜于放大生产等的问题，提供了一种以光学纯的L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，后续反应对映选择性好，产物光学纯度高，原料简单易得，易于放大，可大规模进行生产的L-2-氨基庚二酸酯或L-2-氨基庚二酸单酯的合成方法。
具体实施方式：
实施例1
1.5-羟基-N-Boc-辅氨酸乙酯的合成
将L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯1(30g，117mmol)溶于无水THF中，干冰-丙酮浴冷至-78℃后，慢慢滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1M，233mL，233mmol)，控制滴加速度使之1小时内滴加完。滴加完毕，反应液继续搅拌45分钟，TLC监测，待反应完全，缓慢加入异丙醇淬灭反应，然后加入酒石酸钾钠盐的水溶液，反应液继续搅拌20分钟。静置分层，水相由乙醚萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩后得5-羟基-N-Boc-脯氨酸乙酯2(29.5g，97.6％)，无需纯化，直接投入下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：5.50-5.70(m，1H)，4.30-4.42(m，1H)，4.08-4.25(m，2H)，2.18-2.55(m，1H)，1.99-2.13(m，1H)，1.70-1.96(m，2H)，1.40(s，9H)，1.23(m，3H).MSM/Z260(M+1).
2.L-2-氨基庚-5-烯二酸二乙酯的合成
Figure S06127873720060705D000032
将5-羟基-N-Boc-脯氨酸乙酯2(500mg，1.93mmol)溶于乙睛(10mL)，加入膦叶立德试剂(806mg，2.31mmol)，加热回流60小时，浓缩后得粗产品，层析柱分离(PE：EA＝20：1)后得到纯产品L-2-氨基庚-5-烯二酸二乙酯3(575mg，90.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.23-1.30(m，6H)，1.44(s，9H)，1.68-1.83(m，1H)，4.13-4.23(m，4H)，4.23-4.40(m，1H)，5.05-5.10(m，1H)，5.79-5.88(m，1H)，6.86-6.96(m，1H).
3.L-2-氨基庚二酸二乙酯的合成
Figure S06127873720060705D000033
氮气保护下将10％Pd(OH)2/C(10mg)加入茄型瓶中，加入EtOH浸没Pd(OH)2，再将L-2-氨基庚-5-烯二酸二乙酯3(100mg，0.304mmol)的EtOH(2mL)溶液加入，氢气置换空气三次，常温氢化过夜。滤去Pd(OH)2，滤液减压浓缩得到产品L-2-氨基庚二酸二乙酯5(97mg，96.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.19-1.28(m，6H)，1.3-1.48(m，2H)，1.42(s，9H)，1.55-1.67(m，3H)，1.7-1.86(m，1H)，2.22-2.30(m，2H)，4.05-4.13(m，2H)，4.13-4.20(m，2H)，4.20-4.27(m，1H)，4.98-5.06(m，1H).
实施例2
1.5-羟基-N-Boc-辅氨酸乙酯的合成
将L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯1(30g，117mmol)溶于无水THF中，干冰-丙酮浴冷至-78℃后，慢慢滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1M，233mL，233mmol)，控制滴加速度使之1小时内滴加完。滴加完毕，反应液继续搅拌45分钟，TLC监测，待反应完全，缓慢加入异丙醇淬灭反应，然后加入酒石酸钾钠盐的水溶液，反应液继续搅拌20分钟。静置分层，水相由乙醚萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩后得5-羟基-N-Boc-脯氨酸乙酯2(29.5g，97.6％)，无需纯化，直接投入下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：5.50-5.70(m，1H)，4.30-4.42(m，1H)，4.08-4.25(m，2H)，2.18-2.55(m，1H)，1.99-2.13(m，1H)，1.70-1.96(m，2H)，1.40(s，9H)，1.23(m，3H).MSM/Z260(M+1).
2.L-2-氨基庚-5-烯二酸-1-乙酯-7-苄酯的合成
Figure S06127873720060705D000042
将5-羟基-N-Boc-脯氨酸乙酯2(500mg，1.93mmol)溶于乙睛(10mL)，加入膦叶立德试剂(950mg，2.31mmol)，加热回流65小时，减压蒸馏后得粗 产品，层析柱分离(PE：EA＝20：1)，得到纯产品L-2-氨基庚-5-烯二酸二乙酯3(670mg，88.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.20-1.30(m，3H)，1.44(s，9H)，1.68-1.83(m，1H)，1.91-2.03(m，1H)，2.22-2.34(m，2H)，4.13-4.22(m，2H)，4.23-4.36(m，1H)，5.00-5.12(m，1H)，5.18(m，2H)，5.85-5.95(m，1H)，6.90-7.12(m，1H)，7.30-7.40(s，5H).
3.L-2-氨基庚二酸-1-乙酯的合成
氮气保护下将50％Pd(OH)2/C(10mg)加入茄型瓶中，加入MeOH浸没Pd(OH)2，再将L-2-氨基庚-5-烯二酸-1-乙酯-7-苄酯3(100mg，0.304mmol)的MeOH溶液加入，氢气置换空气三次，常温氢化过夜。滤去Pd(OH)2，滤液减压浓缩得到产品L-2-氨基庚二酸二乙酯5(76mg，98.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.25-1.33(m，3H)，1.32-1.44(m，2H)，1.44(s，9H)，1.60-1.71(m，3H)，1.75-1.80(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，4.16-4.25(m，2H)，4.25-4.32(m，1H)，5.0-5.15(m，1H).
实施例3
1.5-羟基—N-Boc—辅氨酸乙酯的合成
Figure S06127873720060705D000052
将L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯1(10g，39mmol)溶于无水THF中，干冰-丙酮浴冷至-78℃后，慢慢滴加LiBEt3H的THF溶液(1M，47mL，47mmol)，控制滴加速度使之10分钟内滴加完。滴加完毕，反应液继续搅拌30分钟，TLC监测，待反应完全，缓慢加入饱和NaHCO3淬灭反应。升温至0℃后，缓慢加入30％H2O2，继续搅拌30分钟，减压浓缩，剩余物用EtOAc稀释，饱和食盐水洗涤，水相再用EtOAc萃取两次。混合有机相，Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩得5-羟基-N-Boc-脯氨酸乙酯。
2.L-2-氨基庚-5-烯二酸二乙酯的合成
Figure S06127873720060705D000061
将5-羟基-N-Boc-脯氨酸乙酯2(500mg，1.93mmol)溶于DME(10mL)，加入膦叶立德试剂(806mg，2.31mmol)，加热回流60小时，浓缩后得粗产品，层析柱分离(PE：EA＝20：1)后得到纯产品L-2-氨基庚-5-烯二酸二乙酯3(520mg，81.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.23-1.30(m，6H)，1.44(s，9H)，1.68-1.83(m，1H)，4.13-4.23(m，4H)，4.23-4.40(m，1H)，5.05-5.10(m，1H)，5.79-5.88(m，1H)，6.86-6.96(m，1H).
3.L-2-氨基庚二酸二乙酯的合成
氮气保护下将10％Pd/C(10mg)加入茄型瓶中，加入EtOH浸没Pd/C，再将L-2-氨基庚-5-烯二酸-1-乙酯-7-苄酯4(100mg，0.304mmol)的EtOH溶液加入，氢气置换空气三次，常温氢化过夜。滤去Pd/C，滤液减压浓缩得到产品L-2-氨基庚二酸二乙酯5(74mg，95.5％)。

Claims (4)

1.一种光学活性的化合物4的合成方法，其特征是，以L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯为原料经还原反应得到半缩醛，然后经Wittig反应得到相应的烯烃，最后经氢解反应得到化合物4，反应式如下：
Figure FSB00000538803400011
R2＝Bn时，
R3＝H
R2为烷基时，R3＝R2
上述反应式中，氨基的保护基PG为叔丁氧羰基；R1为乙基，R2基团为烷基或苄基，所述的烷基选自甲基、乙基、丙基、叔丁基中的一种。
2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征是，还原反应中还原剂为二异丙基铝氢或三乙基硼氢化锂中的一种，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为-78℃，反应时间为0.5-2h。
3.按照权利要求1所述的合成方法，其特征是，在Wittig反应中，反应溶剂为乙腈，反应温度为回流温度75-90℃，反应时间为60-65h。
4.按照权利要求1所述的合成方法，其特征是，氢解反应中，催化剂选用氢氧化钯/炭或钯/炭，溶剂为甲醇，反应时间为9-12h。
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