CN101168514B - 光学活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸单酯的合成方法 - Google Patents

光学活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸单酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及光学活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸单酯的合成方法，解决了已知方法工艺合成路线长，试剂昂贵，对映选择性差的缺点。本发明合成路线是以(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸为原料经酯化，氧化得酰胺，还原得到半缩醛，然后经Wittig反应得到相应的烯烃，最后氢解得到(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸单酯。本发明提供了一种以光学纯的(S)-N-Boc-焦谷氨酸乙酯为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，后续反应对映选择性好，产物光学纯度高，原料简单易得，易于放大，可大规模进行生产(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸单酯。

Description

光学活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸单酯的合成方法
技术领域：
技术领域：本发明涉及光学活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸单酯的实用合成方法。 
背景技术：
背景技术：最近，由于天然的天门冬氨酸(2-氨基丁二酸)以及谷氨酸(2-氨基戊二酸)的骨架上延长碳链的非天然氨基酸：2-氨基己二酸，2-氨基辛二酸，2-氨基辛二酸等在药物化学及有机合成中的广泛应用，这一领域越来越受到化学研究者的注意。L-2，6-二氨基辛二酸作为赖氨酸生物合成的前体，具有重要的生物活性。而L-2-氨基辛二酸酯可用于L-2，6-二氨基辛二酸的合成。 
目前(S)-2-氨基辛二酸酯的合成方法主要有酶动力学拆分(Chem.Pharm.Bull，1994，59，3676)以及由谷氨酸衍生的醛经Wittig反应后不对称催化加氢(J.Org Chem.，1994，59，3676)等几种方法。 
其中酶动力学拆分中，即使拆分效率100％最多也只能得到被拆物的一半，经济性不高。而谷氨酸衍生的醛经Wittig反应后不对称催化加氢的方法，Wittig反应收率一般只有60％左右，而且所生成的产物还有双键的顺反异构，分离困难。除此之外，在不对称催化加氢中，催化剂昂贵，反应需在高温高压下进行，所得产物的光学纯度ee％在70-96％之间，大部分在90％以下，满足不了工业化需求。 
上述方法存在合成路线相对较长，反应条件较为苛刻，原料利用率低，对映选择性差，成本高等缺点，不易放大，更不适合工业化生产。 
发明内容：
本发明需要解决的技术问题是：开发一种实用的光学活性α-氨基辛二酸酯或α-氨基辛二酸单酯的合成工艺，避免既有工艺所存在的合成路线长，反应条件较为苛刻，原料利用率低，对映选择性差，成本高，不易放大，更不适合工业化生产等缺点。 
本发明的技术方案：本发明中手性α-氨基辛二酸酯或α-氨基辛二酸单酯 的合成工艺是以(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸为原料经酯化，氧化得酰胺，还原得到半缩醛，然后经Wittig反应得到相应的烯烃，最后氢解得到(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸单酯。反应式如下： 
Figure DEST_PATH_GSB00000496114000021
上述工艺中，氨基的保护基PG为叔丁氧羰基(Boc)，R1，R2基团为甲基或苄基；式1为(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸，式2为(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯或(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸苄酯，式3为(S)-6-羰基-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯或(S)-6-羰基-N-Boc-哌啶-2-甲酸苄酯，式4为半缩醛，式5为半缩醛相应的烯烃，式6为L-2-氨基辛二酸酯或L-2-氨基辛二酸单酯。 
其中，第一步为酸的酯化，R1为甲基时，选用碘甲烷为甲基化试剂，R1为其它基团时，采用二环己基碳内二酰亚胺(DCC)为缩合剂，N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)为催化剂进行酯化；第二步为胺的α位的羰基化反应，氧化剂为高碘酸钠，以氧化钌为共氧化剂，溶剂为水和乙腈的混合体系，反应温度为常温(25℃)，反应时间为3～6小时；第三步反应为(S)-6-羰基-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯或(S)-6-羰基-N-Boc-哌啶-2-甲酸苄酯还原成半缩醛，还原剂选择二异丙基铝氢(DIBAL-H)或三乙基硼氢化锂(LiBEt3H)，反应溶剂为四氢呋喃(THF)，反应温度为-78～-40℃，反应时间为0.5～2h；第四步反应为半缩醛用膦叶立德经Witting反应得到相应的烯烃，反应溶剂为乙腈或乙二醇单甲醚，反应温度为回流温度75～90℃，反应时间为60～65h；第五步反应为氢化烯烃到(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸单酯，催化剂选用氢氧化钯/炭或钯/炭，溶剂为甲醇或乙醇，反应时间为9～12h。 
本发明的有益效果：本发明解决了现有文献中合成工艺路线长，试剂昂贵，对映选择性差，不宜于放大生产等的问题，提供了一种以光学纯的(S)-N-Boc-焦谷氨酸乙酯为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，后续反应对映选择性好， 产物光学纯度高，原料简单易得，易于放大，可大规模进行生产的(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸单酯的合成方法。 
具体实施方式：
                    实施例1
(S)-N-Boc-2-氨基-1-甲酸甲酯-8-甲酸乙酯的合成 
第一步：(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯 
Figure G061B7599220061117D000031
将(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸1(100g，437mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(300mL)，加入碘甲烷(310g，2.18mol)和碳酸钾(60g，437mmol)。反应液室温反应4小时后，升温至40℃，继续搅拌过夜。加入叔丁基甲基醚稀释反应液(1L)，然后用水洗涤(2*1L)，水相再以叔丁基甲基醚萃取(800Ml)，合并有机相，用20％饱和食盐水洗涤(500mL)。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产品(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯2(99g，，yield 93.3)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.60-4.90(m，1H)，3.80-4.00(m，1H)，3.69(s，3H)，2.75-3.00(m，1H)，2.14(m，1H)，1.50-1.70(m，3H)，1.41(s，10H).MS M/Z260(M+1). 
第二步：(S)-6-羰基-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯的合成 
将(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯2(50g，0.206mol)溶于水(600mL)和乙腈(120mL)，加入偏高碘酸钠(130g，0.607mol)和氧化钌(3.75g，0.028mol)。反应液室温搅拌5小时。蒸除乙腈，剩余水溶液以乙酸乙酯萃取(2*300mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(200mL)，合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到产品(S)-6-羰基-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯3(48g，90.77％)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.70(q，4H)，2.35-2.63(m，2H)，1.96-2.25(m，2H)，1.60-1.80(m，2H)，1.43(s，9H).MS M/Z 260(M+1). 
第三步：(S)-6-羟基-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯的合成 
将(S)-6-羰基-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯3(30g，0.117mol)溶于无水四氢呋喃中，干冰-丙酮浴冷至-78℃后，慢慢滴加二异丁基铝氢(DIBAL-H)的甲苯溶液(1M，233mL，0.233mol)，控制滴加速度使之1小时内滴加完。滴加完毕，反应液继续搅拌45分钟，TLC监测，待反应完全，缓慢加入异丙醇淬灭反应，然后加入酒石酸钾钠盐的水溶液，反应液继续搅拌20分钟。静置分层，水相由乙醚萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩后得(S)-6-羟基-N-Boc-2-甲酸甲酯4(29.5g，97.6％)，无需纯化，直接投入下一步反应。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：5.50-5.70(m，1H)，4.30-4.42(m，1H)，4.08-4.25(m，2H)，2.18-2.55(m，1H)，1.99-2.13(m，1H)，1.70-1.96(m，2H)，1.40(s，9H)，1.23(m，3H).MS M/Z 260(M+1). 
第四步：(S)-N-BOC-2-氨基-6-烯-1-甲酸甲酯-8-甲酸乙酯的合成 
Figure G061B7599220061117D000042
将(S)-6-羟基-N-Boc-2-甲酸甲酯4(50g，0.19mol)溶于乙腈(1L)，加入膦叶立德试剂(80.6g，0.23mol)，加热回流60小时，浓缩后得粗产品，层析柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)后得到纯产品(S)-2-氨基辛-6-烯-1-甲酸甲酯-8-甲酸乙酯6(57.5g，90.5％)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.23-1.31(t，3H)，1.44(s，9H)，1.40-1.70(m，3H)，1.72-1.90(m，1H)，2.16-2.30(q，4H)，3.74(s，3H)，4.11-4.22(q，2H)，4.23 -4.37(m，1H)，4.98-5.08(m，1H)，5.75-5.85(d，1H)，6.84-6.98(m，1H).MSM/Z 330(M+1). 
第五步：(S)-N-BOC-2-氨基-1-甲酸甲酯-8-甲酸乙酯的合成 
氮气保护下将10％氢氧化钯/碳(1g)加入茄型瓶中，加入甲醇浸没氢氧化钯/碳，再将(S)-N-BOC-2-氨基-6-烯-1-甲酸甲酯-8-甲酸乙酯6(10g，30.4mmol)的甲醇(200mL)溶液加入，氢气置换空气三次，常温氢化过夜。滤去氢氧化钯，滤液减压浓缩得到产品(S)-N-BOC-2-氨基-1-甲酸甲酯-8-甲酸乙酯7(9.7g，96.4％)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.20-1.28(t，3H)，1.30-1.39(m，4H)，1.44(s，9H)，1.50-1.70(m，3H)，1.70-1.90(m，1H)，2.27(t，2H)，3.72(s，3H)，4.08-4.15(q，2H)，4.20-4.32(m，1H)，4.95-5.04(m，1H).MS M/Z 332(M+1). 
                     实施例2
(S)-N-BOC-2-氨基辛二酸-1-甲酯的合成 
第一步：(S)-N-BOC-2-氨基-6-烯-1-甲酸甲酯-8-甲酸苄酯的合成 
Figure G061B7599220061117D000052
将(S)-6-羟基-N-Boc-2-甲酸甲酯4(50g，0.19mol)溶于乙腈(1L)，加入膦叶立德试剂5(95g，0.23mol)，加热回流65小时，减压蒸馏后得粗产品，层析柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到纯产品(S)-N-BOC-2-氨基-6-烯-1-甲酸甲酯-8-甲酸苄酯6(67g，88.8％)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.44(s，9H)，1.40-1.70(m，3H)，1.72-1.90(m，1H)，2.16-2.30(q，4H)，3.73(s，3H)，4.24-4.38(m，1H)，4.97-5.07(m，1H)，5.17(s，2H)，5.80-5.90(d，1H)，6.90-7.00(m，1H)，7.30-7.40(m，5H).MS M/Z 392(M+1). 
第二步：(S)-N-BOC-2-氨基辛二酸-1-甲酯的合成 
Figure G061B7599220061117D000061
氮气保护下将50％氢氧化钯/碳(1g)加入茄型瓶中，加入甲醇浸没氢氧化钯，再将(S)-N-BOC-2-氨基-6-烯-1-甲酸甲酯-8-甲酸苄酯6(10g，30.4mmol)的甲醇溶液加入，氢气置换空气三次，常温氢化过夜。滤去氢氧化钯/碳，滤液减压浓缩得到产品(S)-N-BOC-2-氨基辛二酸-1-甲酯的合成7(7.6g，98.1％)，无需纯化，直接用于下步反应。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.30-1.40(m，4H)，1.44(s，9H)，1.52-1.70(m，3H)，1.70-1.88(m，1H)，2.33(t，2H)，3.73(s，3H)，4.20-4.33(m，1H)，4.99-5.10(m，1H).MS M/Z 304(M+1). 
                         实施例3
(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸苄酯的合成 
将(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸1(50g，0.218mol)溶解于二氯甲烷(1.2L)，加入二环己基碳内二酰亚胺(49g，0.238mol)和N，N-二甲基氨基吡啶(5g，0.041mol)。反应液室温反应12小时。过滤，滤液浓缩得到产品(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸苄酯2(75g，100％)。无需纯化，直接用于下步反应。 
                        实施例4
(S)-6-羟基-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯的合成 
Figure G061B7599220061117D000063
将(S)-6-羰基-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯(10g，39mmol)溶于无水四氢呋喃中，干冰-丙酮浴冷至-78℃后，慢慢滴加三乙基硼氢化锂(LiBEt3H)的无水四氢呋喃溶液(1M，47mL，47mmol)，控制滴加速度使之10分钟内滴加完。滴加完毕，反应液继续搅拌30分钟，TLC监测，待反应完全，缓慢加入饱和碳酸氢钠淬灭反应。升温至0℃后，缓慢加入30％过氧化氢水溶液，继续搅拌30分钟，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，水相再用乙酸乙酯萃取两次。混合有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产品(S)-6-羟基-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯(9.8g，97.2％)。 
                        实施例5
(S)-N-BOC-2-氨基-6-烯-1-甲酸甲酯-8-甲酸乙酯的合成 
将(S)-6-羟基-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯4(50g，0.19mol)溶于乙二醇二甲醚(1L)，加入膦叶立德试剂5(80.6g，0.23mol)，加热回流60小时，浓缩后得粗产品，层析柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)后得到纯产品(S)-N-BOC-2-氨基-6-烯-1-甲酸甲酯-8-甲酸乙酯6(52g，81.9％)。 
                        实施例6
(S)-N-BOC-2-氨基辛二酸-1-甲酯的合成 
Figure G061B7599220061117D000072
氮气保护下将10％钯/碳(1g)加入茄型瓶中，加入乙醇浸没钯/碳，再将(S)-N-BOC-2-氨基-6-烯-1-甲酸甲酯-8-甲酸苄酯6(10g，30.4mmol)的乙醇(100mL)溶液加入，氢气置换空气三次，常温氢化过夜。滤去钯/碳，滤液减压浓缩得到(S)-N-BOC-2-氨基辛二酸-1-甲酯7(7.4g，95.5％)。 

Claims (6)

1.一种光学活性式6化合物的合成方法，其特征是，以(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸为原料经酯化，氧化得酰胺，还原得到化合物4，然后经Wittig反应得到相应的烯烃，最后氢解得到化合物6，反应式如下：
Figure FSB00000599534400011
上述工艺中，氨基的保护基PG为叔丁氧羰基，R1，R2基团为甲基或苄基；式1为(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸，式2为(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯或(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸苄酯，式3为(S)-6-羰基-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯或(S)-6-羰基-N-Boc-哌啶-2-甲酸苄酯。
2.根据权利要求1所述的光学活性式6化合物的合成方法，其特征是，第一步反应为酸的酯化，R1为甲基时，选用碘甲烷为甲基化试剂，R1为其苄基时，采用二环己基碳内二酰亚胺为缩合剂，以N，N-二甲基氨基吡啶为催化剂进行酯化。
3.根据权利要求1所述的光学活性式6化合物的合成方法，其特征是，第二步为胺的α位的羰基化反应，氧化剂为高碘酸钠，以氧化钌为共氧化剂，溶剂为水和乙腈的混合体系，反应温度为常温，反应时间为3～6小时。
4.根据权利要求1所述的光学活性式6化合物的合成方法，其特征是，第三步反应为(S)-6-羰基-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯或(S)-6-羰基-N-Boc-哌啶-2-甲酸苄酯还原成化合物4，还原剂选择二异丙基铝氢和三乙基硼氢化锂中的一种，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为-78～-40℃，反应时间为0.5～2h。
5.根据权利要求1所述的光学活性式6化合物的合成方法，其特征是，第四步反应为化合物4用膦叶立德经Witting反应得到相应的烯烃，反应溶剂为乙腈和乙二醇单甲醚中的一种，反应温度为回流温度75～90℃，反应时间为60～65h。
6.根据权利要求1所述的光学活性式6化合物的合成方法，其特征是，第五步反应为氢化烯烃到化合物6，催化剂选用钯/炭，溶剂为甲醇，反应时间为9～12h。
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