JP2005272467A - 新規な4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド化合物類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
* mおよびnは、同一または異なっていてもよく、それぞれが、1〜3の整数を表し、
* R1は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アルキル基を表し、
* R2およびR3は、同一または異なっていてもよく、それぞれが、原子の水素およびハロゲン、基の、直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アシルオキシおよび直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アルコキシから選択される原子もしくは基を表すか、またはそれらに結合する炭素原子と共に、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルカンを形成し、
* R4およびR5は、それぞれ水素原子を表すか、または隣接していて、それらに結合する炭素原子と共に、ベンゾ環を形成し、
* Arは、アリールまたはヘテロアリール基を表す)で示される化合物、それらの鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩に関する。
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、カルボキシまたはカルバモイル(それ自体が1もしくは2個の直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アルキル基によって置換されてもよい)基によって置換されてもよい直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、
−直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルコキシ、
−ヒドロキシ、
−アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいトリハロ−(C1〜C6)アルキル、
−1または2個の直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル基によって置換されてもよいアミノ、
−カルボキシメトキシ、
−および直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、アルコキシおよびアルキル部分がそれぞれ直鎖状または分枝状C1〜C6であるアルコキシアルキルおよびアルキル部分が直鎖状または分枝状C1〜C6であるピリジルアルキルから選択される1または2個の基によってN置換されてもよいカルバモイルメトキシ、
から選択される1個以上の同一または異なる基によって置換されてもよい。
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、カルボキシまたはカルバモイル(それ自体が1もしくは2個の直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アルキル基によって置換されてもよい)基によって置換されてもよい直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、
−ヒドロキシ、
−オキソ、
−直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルコキシ、
−アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいトリハロ−(C1〜C6)アルキル、
−1または2個の直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル基によってN置換されてもよいアミノ、
−カルボキシメトキシ、
−および直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、アルコキシおよびアルキル部分がそれぞれ直鎖状または分枝状C1〜C6であるアルコキシアルキルおよびアルキル部分が直鎖状または分枝状C1〜C6であるピリジルアルキルから選択される1または2個の基によってN置換されてもよいカルバモイルメトキシ、
から選択される1個以上の同一または異なる基によって置換されていてもよいと理解される。
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、カルボキシまたはカルバモイル(それ自体が1もしくは2個の直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アルキル基によって置換されてもよい)によって置換されてもよい直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、
−直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルコキシ、
−ヒドロキシ、
−アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいトリハロ−(C1〜C6)アルキル、
−1または2個の直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル基によって置換されてもよいアミノ、
−カルボキシメトキシ、
−および直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、アルコキシおよびアルキル部分がそれぞれ直鎖状または分枝状C1〜C6であるアルコキシアルキルおよびアルキル部分が直鎖状または分枝状C1〜C6であるピリジルアルキルから選択される1または2個の基によってN置換されてもよいカルバモイルメトキシ、
から選択される1個以上の同一または異なる基によって置換されている。
− 3−{〔2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシド−2−ピリジル)エチル〕アミノ}−N−(2−フルオロベンジル)−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキシアミド、およびその(6S)鏡像異性体;
− 3−{〔2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシド−2−ピリジル)エチル〕アミノ}−N−(2,6−ジフルオロベンジル)−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキシアミド、およびその(6S)鏡像異性体;
− 3−{〔2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシド−2−ピリジル)エチル〕アミノ}−N−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキシアミド、およびその(6S)鏡像異性体;
− 3−{〔2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシド−2−ピリジル)エチル〕アミノ}−N−(2,5−ジフルオロベンジル)−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキシアミド、およびその(6S)鏡像異性体;
− 3−{〔2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシド−2−ピリジル)エチル〕アミノ}−N−(2,3−ジフルオロベンジル)−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキシアミド、およびその(6S)鏡像異性体;ならびに
− 3−{〔2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシド−2−ピリジル)エチル〕アミノ}−N−(2,3,6−トリフルオロベンジル)−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキシアミド、およびその(6S)鏡像異性体、
である。
それのヒドロキシ官能基が、有機化学の慣用の反応によって、メトキシその後シアノ官能基に変換されて、アミノ官能基の脱保護の後、式(IV):
それが、塩化オキサリルと反応して、式(V):
それが、接触水素化に付されて、式(VI):
それが、エステル化されて、式(VII):
それが臭化剤と反応して、式(VIII):
それが、2−メルカプトピリジンと反応して、式(IX):
それが、式(X):
それの酸官能基が、脱保護されて、式(XII):
それが、カップリング剤の存在下で、式(XIII):
を特徴とする、式(I)で示される化合物の製造方法にも関する。
ジメチルアミノピリジン11mmolおよびジ−tert−ブチルジカルボナート11mmolを、0℃でジクロロメタン中のベンジル5−オキソプロリナート(E. Campaigne et alにより記載された製造方法(J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 391))10mmolの溶液中に添加する。周囲温度で24時間撹拌した後、反応混合物を洗浄し、その後、乾燥および蒸発させ、粘性油状物の形態の予測された生成物を得る。
アルゴン下および−78℃で、ヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1M溶液18mmolを、テトラヒドロフラン中の先のステップで得られた化合物10mmolの溶液に添加する。−78℃で20分間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和水性溶液を加え、次いで10%炭酸ナトリウム水溶液を添加する。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、ジクロロメタン中に取り出す。有機相を洗浄し、乾燥させ、その後、蒸発させる。95/5ジクロロメタン/酢酸エチル混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで、残渣を精製する。予測された生成物が、黄色油状物の形態で得られる。
無水メタノール(88ml)中の0.1%p−トルエンスルホン酸溶液を、先のステップで得られた化合物10mmolに添加する。1/2時間撹拌した後、10%炭酸ナトリウム水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出する。予測された生成物が、淡黄色油状物の形態で得られる。
−40℃のアルゴン下で、無水ジクロロメタン(7.1ml)中の5%v/vテトラ塩化スズ溶液を、およびその後、トリメチルシリルシアニド(20.6ml)を、先のステップで得られた化合物10mmolに添加する。−40℃で2時間撹拌した後、10%炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水相をジクロロメタンで抽出し、そして有機相を洗浄し、乾燥させ、その後、蒸発させる。95/5ジクロロメタン/酢酸エチル混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーによって、得られた残渣を精製する。得られた黄色油状物を酢酸エチルに溶解し、その後、HClガス流を0℃で30分間通す。周囲温度で一晩撹拌した後、形成した沈殿を濾別し、酢酸エチルですすぎ、デシケータを用いて真空乾燥させる。
塩化オキサリル(144ml)を、トルエン中の先のステップで得られた化合物200gの溶液に0℃で添加する。その後、混合物を周囲温度にして、15時間撹拌し、次に溶媒を留去する。9/1ジクロロメタン/メタノール混合物を溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって、得られた残渣を精製し、予測された生成物を得る。
先のステップで得られた化合物3gを、エタノール50mlに溶解し、その後トリエチルアミン1.43mlを加え、次いでパラジウム担持炭素0.5gを添加する。その後、混合物を周囲温度および大気圧の水素雰囲気下に5時間置く。濾過によって触媒を除去した後、溶媒を留去して、予測された生成物を得る。
塩化トリメチルシリル11.83mlを、無水エタノール20ml中の、先のステップで得られた化合物1.83gの懸濁液に0℃で滴下する。その後、反応混合物を周囲温度で15時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに取り出す。有機相を洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させ、その後、シリカのクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/エタノール 95/5)で、粗生成物を精製して、予測された生成物を得る。
ジクロロエタン90ml中のリン酸水素二ナトリウム(Na2HPO4)34.7gを、その後、ジクロロエタン340ml中のオキシ臭化リン(POBr3)100gを、ジクロロエタン400ml中に懸濁させた先のステップで得られた化合物73gに添加する。その後、反応混合物を50℃で16時間加熱し、次に氷水浴を用いて0℃に冷却して、10%炭酸ナトリウム溶液650mlを添加する。有機相を水で洗浄し、その後、水相を合せて、酢酸イソプロピルで抽出する。合せた有機相を160mlに濃縮し、その後、酢酸イソプロピル160mlを添加して、混合物を再度160mlに濃縮する。次に、混合物を50℃の浴中に置き、n−ヘプタン250mlを1時間かけて添加する。50℃で更に1時間経った後、得られた沈殿を濾別し、酢酸イソプロピルとn−ヘプタンとの1/3混合物ですすぎ、乾燥させて、予測された生成物を得る。
2−メルカプロピリジン34.3gを、アセトニトリル410ml中の先のステップで得られた化合物80.5gの溶液に、20分間隔で3回に分けて添加する。添加は発熱性であり、反応混合物の温度は、35℃に上昇する。混合物は不均質になる。1時間45分撹拌した後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルおよび水に取り出す。有機相を洗浄し、乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させる。クロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール 98/2、その後95/5)で、得られた残渣物を精製して、予測された生成物を、緩やかに結晶化する橙色油状物の形態で得る。
2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシド−2−ピリジル)エタンアミン2.78gを、その後塩化亜鉛1.5gを、アセトニトリル30ml中に懸濁させた先のステップで得られた化合物4.6gに添加する。その後、混合物を15時間、加熱還流する。反応混合物は、透明になる。その後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに取り出す。有機相を洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、シリカのクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/イソプロパノール 9/1)によって得られた残渣を精製し、予測された生成物を得る。
1N水酸化ナトリウム溶液2当量を、ジオキサン100mlおよび水20ml中の先のステップで得られた化合物9gの溶液に添加する。周囲温度で24時間経った後、1N塩酸2当量を用いて酸性化し、その後、反応混合物を蒸発させる。残渣をトルエン30mlに2回取り出し、乾燥させて、予測された生成物を白色固体の形態で得る。
先のステップで得られた化合物3gを、ジメチルホルムアミド60ml中の1−〔ビス(ジメチルアミノ)メチレン〕−1H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−b〕ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)3.57gおよびジイソプロピルエチルアミン1.64mlの存在下で、2−フルオロベンジルアミン1.18gと反応させる。周囲温度で15時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルおよび水に取り出す。有機相を洗浄し、乾燥させ、その後、蒸発させて、残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、予測された生成物をラセミ混合物の形態で得る。
%C %H %N
計算値 57.52 4.39 15.24
観測値 57.63 4.18 15.05
実施例1のラセミ混合物を、キラル相分取HPLCクロマトグラフィー(Chiralpak ADカラム、溶離液:アセトニトリル/イソプロパノール/ジエチルアミン 500/500/1)によって分離する。予測された生成物は、そのようにして得られた鏡像異性体の最初のものである。
実施例1のラセミ混合物を、キラル相分取HPLCクロマトグラフィー(Chiralpak ADカラム、溶離液:アセトニトリル/イソプロパノール/ジエチルアミン 500/500/1)によって分離する。予測された生成物は、そのようにして得られた鏡像異性体の2番目のものである。
旋光度(Index of rotation):αD=−116.07°(メタノール、20℃、c=1.4)
実施例1に記載された手順で、ステップLの2−フルオロベンジルアミンを2−〔2−(アミノメチル)フェノキシ〕−N−エチルアセトアミドに置き換え、次に分取キラルHPLCクロマトグラフィー(Chiralpak ADカラム、溶離液:アセトニトリル/イソプロパノール/ジエチルアミン 500/500/1)によって、得られたラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。予測された生成物は、そのようにして得られた鏡像異性体の最初のものである。
%C %H %N
計算値 57.56 5.20 15.49
観測値 58.11 5.15 15.55
予測された生成物は、実施例4で分離された鏡像異性体の2番目のものである
実施例1に記載された手順で、ステップLの2−フルオロベンジルアミンを2,4−ジフルオロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
実施例1に記載された手順で、ステップLの2−フルオロベンジルアミンを2,6−ジフルオロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
%C %H %N
計算値 55.35 4.01 14.67
観測値 55.04 4.04 14.28
実施例1に記載された手順で、ステップLの2−フルオロベンジルアミンを2−クロロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
%C %H %N %Cl
計算値 55.53 4.24 14.72 7.45
観測値 55.32 4.33 14.33 7.73
実施例1に記載された手順で、ステップLの2−フルオロベンジルアミンを3,4−ジフルオロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 55.35 4.01 14.67
観測値 55.07 3.92 14.40
実施例1に記載された手順で、ステップLの2−フルオロベンジルアミンを2,5−ジフルオロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 55.35 4.01 14.67
観測値 55.95 4.41 14.13
実施例1に記載された手順で、ステップLの2−フルオロベンジルアミンを2,6−ジフルオロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl
計算値 51.78 3.75 13.72 13.89
観測値 52.23 3.73 13.66 14.06
実施例1に記載された手順で、ステップLの2−フルオロベンジルアミンを2−クロロ−6−フルオロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl
計算値 53.50 3.88 14.18 7.18
観測値 53.93 3.97 14.06 7.28
実施例1に記載された手順で、ステップLの2−フルオロベンジルアミンを2,3−ジフルオロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 55.35 4.01 14.67
観測値 55.34 4.26 14.42
実施例1に記載された手順で、ステップLの2−フルオロベンジルアミンを3,5−ジフルオロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 55.35 4.01 14.67
観測値 54.72 3.82 14.40
実施例1に記載された手順で、ステップLの2−フルオロベンジルアミンを2−〔2−(アミノメチル)フェノキシ〕−N−〔2−(2−ピリジル)エチル〕アセトアミドに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
塩酸を用いて、先のステップで得られた化合物を酸性化することにより、予測された生成物が得られる。
%C %H %N %Cl
計算値 56.75 4.92 14.94 5.40
観測値 57.22 4.85 14.87 5.82
キラルHPLCカラムで実施例7のラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
キラルHPLCカラムで実施例10のラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
キラルHPLCカラムで実施例12のラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
キラルHPLCカラムで実施例13のラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
キラルHPLCカラムで実施例8のラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
実施例1に記載された手順で、ステップLの2−フルオロベンジルアミンを2,3,6−トリフルオロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
キラルHPLCカラムで、先のステップで得られたラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
実施例1に記載された手順で、ステップLの2−フルオロベンジルアミンをベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
キラルHPLCカラムで、先のステップで得られたラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
塩酸を用いて、先のステップで得られた化合物を酸性化することにより、予測された生成物が得られる。
%C %H %N %Cl
計算値 55.29 4.64 14.65 7.42
観測値 54.84 4.81 14.16 7.16
実施例22に記載された手順で、ステップAのベンジルアミンを3−チエニルメチルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
%C %H %N %Cl %S
計算値 49.64 4.17 14.47 7.33 6.63
観測値 49.09 4.17 14.14 8.16 6.59
実施例22に記載された手順で、ステップAのベンジルアミンを2−チエニルメチルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
%C %H %N %Cl %S
計算値 49.64 4.17 14.47 7.33 6.63
観測値 50.61 4.12 14.35 7.98 6.65
実施例1に記載された手順で、ステップJの2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシド−2−ピリジル)エタンアミンを2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシド−4−ピリジル)エタンアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
キラルHPLCカラムで、先のステップで得られたラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
%C %H %N
計算値 57.52 4.39 15.24
観測値 57.73 4.61 15.05
実施例25に記載された手順で、ステップAの2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシド−4−ピリジル)エタンアミンを2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシド−3−ピリジル)エタンアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
%C %H %N
計算値 57.52 4.39 15.24
観測値 57.34 4.49 14.99
実施例1の手順で、ステップAのベンジル5−オキソプロリナートをベンジル4,4−ジメチル−5−オキソ−2−ピロリジンカルボキシラートに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
実施例27のラセミ混合物を、キラル相分取HPLCクロマトグラフィーにより分離する。予測された生成物は、そのようにして得られた鏡像異性体の最初のものである。
%C %H %N
計算値 59.13 4.96 14.37
観測値 58.88 4.99 14.08
実施例27のラセミ混合物を、キラル相分取HPLCクロマトグラフィーにより分離する。予測された生成物は、そのようにして得られた鏡像異性体の2番目のものである。
%C %H %N
計算値 59.13 4.96 14.37
観測値 58.92 4.93 14.14
実施例1に記載された手順で、ステップLの2−フルオロベンジルアミンを5−(アミノメチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
キラルHPLCカラムで、先のステップで得られたラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
%C %H %N
計算値 48.22 4.05 24.99
観測値 48.61 4.34 24.56
実施例1に記載された手順で、ステップJの2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシド−2−ピリジル)エタンアミンを2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシド−2−キノリニル)エタンアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
キラルHPLCカラムで、先のステップで得られたラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
%C %H %N
計算値 61.29 4.35 13.75
観測値 61.65 4.51 13.50
それぞれ用量10mgを含有する錠剤を1000錠製造するための配合:
実施例3の化合物・・・・・・・・・・・・・・・10g
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・2g
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・10g
ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・100g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・3g
タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・3g
Claims (16)
- 式(I):
(式中、
*
は、2、3および4位のいずれか1箇所が分子の残部によって置換された1−オキシドピリジル基を表し、
* mおよびnは、同一または異なっていてもよく、それぞれ、1〜3の整数を表し、
* R1は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アルキル基を表し、
* R2およびR3は、同一または異なっていてもよく、それぞれが、原子の水素およびハロゲン、基の直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アシルオキシおよび直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アルコキシから選択される原子もしくは基を表すか、またはそれらに結合する炭素原子と共に、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルカンを形成し、
* R4およびR5は、それぞれ水素原子を表すか、または隣接していて、それらに結合する炭素原子と共に、ベンゾ環を形成し、
* Arは、アリールまたはヘテロアリール基を表す)
で示される化合物、それらの鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩であり、
「アリール基」が、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルを意味すると理解され、それらの基のそれぞれが、
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、カルボキシまたはカルバモイル(それ自体が1もしくは2個の直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アルキル基によって置換されてもよい)基によって置換されてもよい直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、
−直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルコキシ、
−ヒドロキシ、
−アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいトリハロ−(C1〜C6)アルキル、
−1または2個の直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル基によって置換されてもよいアミノ、
−カルボキシメトキシ、
−および直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、アルコキシおよびアルキル部分がそれぞれ直鎖状または分枝状C1〜C6であるアルコキシアルキルおよびアルキル部分が直鎖状または分枝状C1〜C6であるピリジルアルキルから選択される1または2個の基によってN置換されてもよいカルバモイルメトキシ、
から選択される1個以上の同一または異なる基によって置換されてもよく、
そして「ヘテロアリール基」が、5〜12員環を有し、酸素、窒素および硫黄から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式芳香族基を意味すると理解され、そのヘテロアリールが、
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、カルボキシまたはカルバモイル(それ自体が1もしくは2個の直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アルキル基によって置換されてもよい)基によって置換されてもよい直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、
−ヒドロキシ、
−オキソ、
−直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルコキシ、
−アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいトリハロ−(C1〜C6)アルキル、
−1または2個の直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル基によってN置換されてもよいアミノ、
−カルボキシメトキシ、
−および直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、アルコキシおよびアルキル部分がそれぞれ直鎖状または分枝状C1〜C6であるアルコキシアルキルおよびアルキル部分が直鎖状または分枝状C1〜C6であるピリジルアルキルから選択される1または2個の基によってN置換されてもよいカルバモイルメトキシ、
から選択される1個以上の同一または異なる基によって置換されていてもよいと理解される。 - そのアミドに関するα位の不斉中心の立体配置が(S)である、請求項1記載の式(I)で示される化合物。
- mが、1である、請求項1または2記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
- nが、1である、請求項1〜3のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
- R1が、水素原子を表す、請求項1〜4のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
- R2が、水素原子を表す、請求項1〜5のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
- R3が、水素原子を表す、請求項1〜6のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
- R4およびR5がそれぞれ水素原子を表す、請求項1〜7のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
- R4およびR5が、隣接していて、それらに結合する炭素原子と共にベンゾ環を形成する、請求項1〜7のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
- Arが、フェニル、チエニルまたはピリジル基を表し、それらの基のそれぞれが、非置換か、あるいは:
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、カルボキシまたはカルバモイル(それ自体が1もしくは2個の直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アルキル基によって置換されてもよい)基によって置換されてもよい直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、
−直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルコキシ、
−ヒドロキシ、
−アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいトリハロ−(C1〜C6)アルキル、
−1または2個の直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル基によって置換されてもよいアミノ、
−カルボキシメトキシ、
−および直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、アルコキシおよびアルキル部分がそれぞれ直鎖状または分枝状C1〜C6であるアルコキシアルキルおよびアルキル部分が直鎖状または分枝状C1〜C6であるピリジルアルキルから選択される1または2個の基によってN置換されてもよいカルバモイルメトキシ、
から選択される1個以上の同一または異なる基によって置換されている、
請求項1〜9のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。 - Arが、非置換かまたはフッ素および塩素から選択される1個以上の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置換されたフェニル基を表す、請求項10記載の式(I)で示される化合物、その鏡像異性体および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
- − 3−{〔2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシド−2−ピリジル)エチル〕アミノ}−N−(2−フルオロベンジル)−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキシアミド、およびその(6S)鏡像異性体;
− 3−{〔2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシド−2−ピリジル)エチル〕アミノ}−N−(2,6−ジフルオロベンジル)−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキシアミド、およびその(6S)鏡像異性体;
− 3−{〔2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシド−2−ピリジル)エチル〕アミノ}−N−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキシアミド、およびその(6S)鏡像異性体;
− 3−{〔2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシド−2−ピリジル)エチル〕アミノ}−N−(2,5−ジフルオロベンジル)−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキシアミド、およびその(6S)鏡像異性体;
− 3−{〔2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシド−2−ピリジル)エチル〕アミノ}−N−(2,3−ジフルオロベンジル)−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキシアミド、およびその(6S)鏡像異性体;ならびに
− 3−{〔2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシド−2−ピリジル)エチル〕アミノ}−N−(2,3,6−トリフルオロベンジル)−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキシアミド、およびその(6S)鏡像異性体、
から選択される、請求項1記載の式(I)で示される化合物。 - 式(II):
(式中、R2およびR3は、式(I)に関して定義したとおりであり、P1は、アミノ官能基の保護基を表しそしてBnは、ベンジル基を表す)で示される化合物が、還元剤を用いて還元されて、式(III):
(式中、R2、R3、P1およびBnは、先に定義したとおりである)で示される化合物を生成し、
それのヒドロキシ官能基が、有機化学の慣用反応によって、メトキシその後シアノ官能基に変換されて、アミノ官能基の脱保護の後、式(IV):
(式中、R2、R3およびBnは、先に定義したとおりである)で示される化合物を生成し、
それが、塩化オキサリルと反応して、式(V):
(式中、R2、R3およびBnは、先に定義したとおりである)で示される化合物を生成し、
それが、接触水素化に付され、式(VI):
(式中、R2およびR3は、先に定義したとおりである)で示される化合物を生成し、
それが、エステル化されて、式(VII):
(式中、R2およびR3は、先に定義したとおりであり、そしてP2は、直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル基を表す)で示される化合物を形成し、
それが臭化剤と反応して、式(VIII):
(式中、R2、R3およびP2は、先に定義したとおりである)で示される化合物を生成し、
それが、2−メルカプトピリジンと反応して、式(IX):
(式中、R2、R3およびP2は、先に定義したとおりである)で示される化合物を生成し、
それが、式(X):
(式中、m、R1、R4およびR5は、式(I)に関して定義したとおりである)で示されるN−オキシドと反応して、式(XI):
(式中、m、R1、R2、R3、R4、R5およびP2は、先に定義したとおりである)で示される化合物を生成し、
それの酸官能基が、脱保護されて、式(XII):
(式中、m、R1、R2、R3、R4およびR5は、先に定義したとおりである)で示される化合物を生成し、
それが、カップリング剤の存在下で、式(XIII):
(式中、nおよびArは、式(I)に関して定義したとおりである)で示される化合物と反応して、式(I)で示される化合物を生成する、
請求項1記載の式(I)で示される化合物の製造方法。 - 1種以上の薬学的に許容され得る不活性で非毒性の担体と組合わせて、活性成分として請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物を含有する医薬組成物。
- トロンビン阻害剤として使用する薬剤の製造のための、請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 安定および不安定狭心症、血栓の起始の障害、および/または血栓合併症の原因となる障害の治療において、心筋梗塞および静脈もしくは動脈血栓の治療または予防において、および血管および心臓血管疾患の合併症、例えば動脈硬化、動脈炎、静脈疾患などの治療において、ならびにトロンビン形成および/または活性に関与する障害の治療において用いられる薬剤の製造のための、請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物の使用。
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