DE602005003161T2 - 4-Oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrazin-6-carboxamid-Derivate, Vefahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyyrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen sowie ihre Verwendung als Thrombininhibitoren.
  • Thrombin ist das Schlüsselenzym der Blutgerinnung und spielt eine zentrale Rolle in der Pathologie von venösen und arteriellen Thrombosen, insbesondere aufgrund seines starken Vermögens der Selbstverstärkung der Blutgerinnungskaskade (F. Toti et coll., Sang, Thrombose, Vaisseaux (1992), 4, 483–494 und T. M. Reilly et coll., Blood Coagulation and Fibrinolysis (1992), 3, 513–517).
  • Die direkte und spezifische Inhibierung von Thrombin ist wirksamer und umfasst geringere Risiken von Blutungen als die Behandlung mit Heparin. Derzeit gibt es direkte Thrombininhibitoren, jedoch besitzen diese peptidischen Substanzen den Nachteil, dass sie bei oraler Verabreichung nicht wirksam sind.
  • Es wurden in der Literatur bereits peptidomimetische Derivate beschrieben, die eine orale antithrombotische Wirkung aufweisen. Dies betrifft insbesondere die Boronsäure-Derivate, die in den Patenten EP 293 881 , EP 471 651 , EP 615 978 und EP 792 883 beschrieben sind, und die Derivate, die in den Patenten WO 94 29336 , WO 95 23609 und EP 1 069 132 beschrieben sind.
  • Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand somit darin, neue Thrombininhibitoren bereitzustellen, die bei oraler Verabreichung wirksam sind, gleichzeitig gut absorbiert werden, eine hohe Aktivität aufweisen, selektiv wirken und sicher in ihrer Anwendung sind.
  • In diesem Zusammenhang wäre es von Interesse, über Verbindungen zu verfügen, die ein geringes Risiko von Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln zeigen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00020001
    in der:
    • –
      Figure 00020002
      eine 1-Oxido-pyridinylgruppe bedeutet, die an irgendeiner der Positionen 2, 3 oder 4 mit dem Rest des Moleküls substituiert ist,
    • – m und n, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 3 bedeuten,
    • – R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet,
    • – R2 und R3, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Atom oder eine Gruppe bedeuten ausgewählt aus Wasserstoff- und Halogenatomen und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Acyloxygruppen und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxygruppen, oder gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom ein Cycloalkan mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden,
    • – R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder benachbart sind und gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen Benzoring bilden,
    • – Ar eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, deren Enantiomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Camphersäure.
  • Unter einer Arylgruppe versteht man Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus:
    • – Halogen,
    • – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, welches gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, Carboxygruppe oder Carbamoylgruppe substituiert ist, wobei die Carbamoylgruppe ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist,
    • – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy,
    • – Hydroxy,
    • – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl,
    • – Amino, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen,
    • – Carboxymethoxy
    • – und Carbamoylmethoxy, gegebenenfalls N-substituiert durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, wobei die Alkoxy- und Alkylreste jeweils geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Gruppen sind, und Pyridylalkyl, worin der Alkylrest eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Gruppe ist.
  • Unter einer Heteroarylgruppe versteht man eine mono- oder bicyclische aromatische Gruppe mit 5 bis 12 Kettengliedern, die ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, wobei es sich versteht, dass die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus:
    • – Halogen,
    • – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, welches gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe substituiert ist, wobei die Carbamoylgruppe ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist,
    • – Hydroxy,
    • – Oxo,
    • – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy,
    • – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl,
    • – Amino, gegebenenfalls N-substituiert durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen,
    • – Carboxymethoxy
    • – und Carbamoylmethoxy, gegebenenfalls N-substituiert durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, wobei die Alkoxy- und Alkylreste jeweils geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Gruppen sind, und Pyridylalkyl, worin der Alkylrest eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Gruppe ist.
  • Als Heteroarylgruppen kann man in nicht einschränkender Weise die Thienyl-, Pyridyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Indolyl-, Benzofuryl- und Chinolyl-Gruppen nennen.
  • m besitzt vorzugsweise den Wert 1.
  • n besitzt vorzugsweise den Wert 1.
  • R1, R2 und R3 bedeuten jeweils vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), worin R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
  • Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), worin R4 und R5 benachbart sind und gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen Benzoring bilden.
  • Die Gruppe Ar ist vorzugsweise eine Phenyl-, Thienyl- oder Pyridyl-Gruppe, wobei jede dieser Gruppen nicht substituiert ist oder durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus:
    • – Halogen,
    • – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe substituiert ist, wobei die Carbamoylgruppe ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist,
    • – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy,
    • – Hydroxy,
    • – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl,
    • – Amino, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen,
    • – Carboxymethoxy
    • – und Carbamoylmethoxy, gegebenenfalls N-substituiert durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, wobei die Alkoxy- und Alkylreste jeweils geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Gruppen sind, und der Pyridylalkyl, deren Alkylrest eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Gruppe ist.
  • In besonders bevorzugter Weise bedeutet Ar eine nicht substituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch ein oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Halogenatome substituiert ist, ausgewählt aus Fluor und Chlor.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind:
    • – 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2-fluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid sowie sein Enantiomeres (6S),
    • – 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2,6-difluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid sowie sein Enantiomeres (6S),
    • – 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2-chlorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid sowie sein Enantiomeres (6S),
    • – 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2,5-difluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid sowie sein Enantiomeres (6S),
    • – 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2,3-difluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid sowie sein Enantiomeres (6S) und
    • – 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2,3,6-trifluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid sowie sein Enantiomeres (6S).
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00050001
    in der R2 und R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    P1 eine Schutzgruppe für die Aminofunktion darstellt und Bn die Benzylgruppe bedeutet,
    mit Hilfe eines Reduktionsmittels reduziert
    zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
    Figure 00050002
    in der R2, R3, P2 und Bn die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    deren Hydroxyfunktion man mit klassischen Reaktionen der organischen Chemie in die Methoxyfunktion und dann in die Cyanofunktion umwandelt, so dass man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Aminofunktion die Verbindung der Formel (IV) erhält:
    Figure 00060001
    in der R2, R3 und Bn die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man mit Oxalylchlorid umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00060002
    in der R2, R3 und Bn die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man einer katalytischen Hydrierungsreaktion unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00060003
    in der R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man zu der Verbindung der Formel (VII) verestert:
    Figure 00060004
    in der R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und P2 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt,
    welche man mit einem Bromierungsmittel umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00070001
    in der R2, R3 und P2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man mit 2-Mercaptopyridin umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00070002
    in der R2, R3 und P2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man mit dem N-Oxid der Formel (X):
    Figure 00070003
    in der m, R1, R4 und R5 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (XI):
    Figure 00070004
    in der m, R1, R2, R3, R4, R5 und P2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    von der man die Schutzgruppe der Säurefunktion abspaltet zur Bildung der Verbindung der Formel (XII):
    Figure 00080001
    welche man mit einer Verbindung der Formel (XIII):
    Figure 00080002
    in der n und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    in Gegenwart eines Kupplungsmittels umsetzt
    zur Bildung der Verbindung der Formel (I).
  • Die Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) erhält man durch Umsetzung der Verbindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen ein asymmetrisches Zentrum und können demzufolge in Form einer racemischen Mischung oder in optisch aktiver Form vorliegen.
  • Die optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) kann man beispielsweise ausgehend von der entsprechenden optisch aktiven Verbindung der Formel (II) oder durch Trennung der der Formel (I) entsprechenden racemischen Mischung, beispielsweise durch chirale HPLC-Chromatographie erhalten.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind jene, bei denen die Konfiguration des asymmetrischen Zentrums in der alpha-Stellung der Amidgruppe die (S)-Konfiguration ist.
  • Man erhält die Verbindungen der Formel (II) durch Benzylierung der entsprechenden Säuren.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen besonders interessante pharmakologische Wirkungen.
  • Sie sind starke Thrombininhibitoren, die bei oraler Verabreichung wirksam sind.
  • Diese Eigenschaften machen sie nützlich bei der Behandlung von stabiler oder nicht stabiler Angina, Krankheiten thrombotischen Ursprungs und/oder die zu thrombotischen Komplikationen Anlass geben, bei der Behandlung oder der Vorbeugung von Myokardinfarkt und venösen oder arteriellen Thrombosen sowie bei der Behandlung von Komplikationen von vaskulären und kardiovaskulären Erkrankungen, wie Atherosklerose, Arteritis, Venenerkrankungen und bei der Behandlung sämtlicher pathologischer Zustände, die die Bildung und/oder eine Akti vität von Thrombin umfassen.
  • Sie können auch in therapeutischer Kombination mit einem Thrombolytikum verwendet werden.
  • Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und geeigneten Hilfsstoffen enthalten. Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem oder subkutanem) oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare Präparate und trinkbare Suspensionen.
  • Die nützliche Dosierung hängt ab von der Art und der Schwere der Erkrankung, dem Verabreichungsweg sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten. Diese Dosis variiert von 1 bis 500 mg täglich bei einer oder mehreren Gaben.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
  • Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Ausgangsprodukte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt.
  • Die Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrophotometrischen Techniken (Infrarotspektrum, NMR-Spektrum, Massenspektrum) bestimmt.
  • BEISPIEL 1: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2-fluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Stufe A: N-tert.-Butoxycarbonyl-5-oxoprolinsäurebenzylester
  • Man gibt zu 10 mMol 5-Oxoprolinsäurebenzylester (dessen Herstellungsverfahren von E. Campaigne et coll. beschrieben worden ist (Heterocycl. Chem. (1975), 12, 391)) in Lösung in Dichlormethan bei 0°C 11 mMol Dimethylaminopyridin und 11 mMol Di-tert.-butyldicarbonat. Nach dem Rühren während 24 Stunden bei Raumtemperatur wäscht man das Reaktionsmedium, trocknet es, dampft ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines viskosen Öls.
  • Stufe B: N-tert.-Butoxycarbonyl-5-hydroxyprolinsäurebenzylester
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Tetrahydrofuran unter Argon und bei –78°C 18 mMol einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan. Nach dem Rühren während 20 Minuten bei –78°C gibt man eine wässrige gesättigte Ammoniumchloridlösung und dann eine 10%-ige wässrige Natriumcarbonatlösung zu. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur filtriert man das Reaktionsmedium, dampft das Filtrat ein, nimmt mit Dichlormethan auf, wäscht die organische Phase, trocknet sie und dampft sie ein. Man reinigt den Rückstand chromatographisch über Kie selgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (95/5) als Elutionsmittel und erhält das erwartete Produkt in Form eines gelben Öls.
  • Stufe C: N-tert.-Butoxycarbonyl-5-methoxyprolinsäurebenzylester
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung eine 0,1%-ige Lösung von p-Toluolsulfonsäure in wasserfreiem Methanol (88 ml). Nach dem Rühren während ½ Stunde gibt man 10%-ige wässrige Natriumcarbonatlösung zu und extrahiert das Produkt mit Dichlormethan. Man erhält das erwartete Produkt in Form eines schwachgelben Öls.
  • Stufe D: 5-Cyano-prolinsäurebenzylester, Hydrochlorid
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung bei –40°C und unter Argon eine 5%-ige (V/V) Lösung von Zinntetrachlorid in wasserfreiem Dichlormethan (7,1 ml) und dann Trimethylsilylcyanid (20,6 mMol). Nach dem Rühren während 2 Stunden bei –40°C gibt man eine 10%-ige wässrige Natriumcarbonatlösung zu, extrahiert die wässrige Phase mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase, trocknet sie und dampft sie ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (95/5) als Elutionsmittel. Man löst das erhaltene gelbe Öl in Ethylacetat und leitet bei 0°C während 30 Minuten einen Strom von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure ein. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur filtriert man den gebildeten Niederschlag ab, spült ihn mit Ethylacetat und trocknet ihn im Vakuum im Exsikkator.
  • Stufe E: 1-Chlor-3,4-dioxo-2,3,4,6,7,8-hexahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carbonsäurebenzylester
  • Man gibt zu 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Toluol bei 0°C Oxalylchlorid (144 ml). Anschließend bringt man die Mischung auf Raumtemperatur, rührt während 15 Stunden und verdampft dann das Lösungsmittel. Man reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (9/1) als Elutionsmittel und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe F: 3,4-Dioxo-2,3,4,6,7,8-hexahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carbonsäure
  • Man löst 3 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml Ethanol, gibt dann 1,43 ml Triethylamin zu und anschließend 0,5 g Palladium-auf-Kohlenstoff. Man bringt die Mischung dann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck während 5 Stunden unter eine Wasserstoffatmosphäre. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators verdampft man das Lösungsmittel und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe G: 3,4-Dioxo-2,3,4,6,7,8-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carbonsäureethylester
  • Man gibt zu einer Suspension von 1,83 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 20 ml wasserfreiem Ethanol tropfenweise bei 0°C 11,83 ml Trimethylsilylchlorid. Anschließend rührt man die Reaktionsmischung während 15 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft dann das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf. Man wäscht die organische Phase, trocknet, filtriert und dampft ein und reinigt das rohe Produkt chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol, 95/5) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe H: 3-Brom-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carbonsäureethylester
  • Man gibt zu 73 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Suspension in 400 ml Dichlorethan 34,7 g zweibasiges Natriumphosphat (Na2HPO4) in 90 ml Dichlorethan und dann 100 g Phosphoroxidbromid (POBr3) in 340 ml Dichlorethan. Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung während 16 Stunden auf 50°C, kühlt dann auf 0°C mit Hilfe eines Eisbades ab und gibt 650 ml einer 10%-igen Natriumcarbonatlösung zu.
  • Man wäscht die organische Phase mit Wasser, vereinigt die wässrigen Phasen und extrahiert sie mit Isopropylacetat. Man engt die vereinigten organischen Phasen auf 160 ml ein, gibt 160 ml Isopropylacetat zu und engt die Mischung erneut auf 160 ml ein. Dann bringt man die Mischung in ein Bad mit einer Temperatur von 50°C und gibt 250 ml n-Heptan im Verlaufe von 1 Stunde zu. Nach einer weiteren Stunde bei 50°C filtriert man den erhaltenen Niederschlag ab, spült ihn mit einer Mischung aus Isopropylacetat und n-Heptan (1/3), trocknet und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe I: 4-Oxo-3-(2-pyridylthio)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carbonsäureethylester
  • Man gibt zu 80,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in 410 ml Acetonitril in drei Portionen mit einem Intervall von 20 Minuten 34,3 g 2-Mercaptopyridin. Die Zugabe ist exotherm und die Temperatur der Reaktionsmischung steigt auf 35°C.
  • Das Medium wird heterogen. Nach dem Rühren während 1 Stunde und 45 Minuten verdampft man das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit Ethylacetat und Wasser auf. Man wäscht die organische Phase, trocknet sie, filtriert und dampft sie zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand über einer Chromatographiesäule (Dichlormethan/Ethanol 98/2, dann 95/5) und erhält das erwartete Produkt in Form eines orangefarbenen Öls, welches langsam kristallisiert.
  • Stufe J: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carbonsäureethylester
  • Man gibt zu 4,6 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Suspension in 30 ml Acetonitril 2,78 g 2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl) ethanamin und dann 1,5 g Zinkchlorid. Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung während 15 Stunden am Rückfluss, wobei die Mischung klar wird. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf. Man wäscht die organische Phase, trocknet sie, filtriert, dampft ein, reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Isopropanol 9/1) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe K: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carbonsäure
  • Man gibt zu 9 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in 100 ml Dioxan und 20 ml Wasser 2 Äquivalente 1N Natriumhydroxidlösung. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur säuert man mit 2 Äquivalenten 1N Chlorwasserstoffsäure an und dampft das Reaktionsmedium ein. Man nimmt den Rückstand 2-mal mit 30 ml Toluol auf, trocknet und erhält das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs.
  • Stufe L: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2-fluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
  • Man setzt 3 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit 1,18 g 2-Fluorbenzylamin in Gegenwart von 3,57 g 1-[Bis-(dimethylamino)methylen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-Oxid-hexafluorphosphat (HATU) und 1,64 ml Diisopropylethylamin in 60 ml Dimethylformamid um.
  • Nach 15-ständigem Rühren bei Raumtemperatur verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Ethylacetat und Wasser auf, wäscht die organische Phase, trocknet sie, dampft ein, reinigt den Rückstand chromatographisch über Siliciumdioxid und erhält das erwartete Produkt in Form einer racemischen Mischung. Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N
    Berechnet: 57,52 4,39 15,24
    Gefunden: 57,63 4,18 15,05
  • BEISPIEL 2: (6R)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2-fluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man trennt die racemische Mischung des Beispiels 1 durch präparative HPLC-Chromatographie über chiraler Phase (Säule Chiralpak AD, Elutionsmittel Acetonitril/Isopropanol/Diethylamin 500/500/1).
  • Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise erhaltenen Enantiomeren.
  • BEISPIEL 3: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2-fluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man trennt die racemische Mischung des Beispiels 1 durch präparative HPLC-Chromatographie über chiraler Phase (Säule Chiralpak AD, Elutionsmittel Acetonitril/Isopropanol/Diethylamin 500/500/1).
  • Das erwartete Produkt ist das zweite der in dieser Weise erhaltenen Enantiomeren.
    • Drehwert: αD = –116,07° (Methanol, 20°C, c = 1,4)
  • BEISPIEL 4: (6R)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-{2-[2-(ethylamino)-2-oxoethoxy]-benzyl}-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe L 2-Fluorbenzylamin durch 2-[2-(Aminomethyl)phenoxy]-N-ethylacetamid ersetzt, gefolgt von der Trennung der in dieser Weise erhaltenen racemischen Mischung durch präparative chirale HPLC-Chromatographie (Säule Chiralpak AD, Elutionsmittel Acetonitril/Isopropanol/Diethylamin 500/500/1).
  • Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise erhaltenen Enantiomeren. Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N
    Berechnet: 57,56 5,20 15,49
    Gefunden: 58,11 5,15 15,55
    • Drehwert: αD = ±93,1° (Methanol, 20°C, c = 0,7)
  • BEISPIEL 5: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-{2-[2-(ethylamino)-2-oxoethoxy]-benzyl}-4-oxo-4‚6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Das erwartete Produkt ist das zweite der gemäß Beispiel 4 getrennten Enantiomeren.
    • Drehwert: αD = –98,8° (Methanol, 20°C, c = 0,8)
  • BEISPIEL 6: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2,4-difluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe L 2-Fluorbenzylamin durch 2,4-Difluorbenzylamin ersetzt.
    • Massenspektrum ESI (Acetonitril/Wasser): [M+H]+ = 478,15.
  • BEISPIEL 7: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2,6-difluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe L 2-Fluorbenzylamin durch 2,6-Difluorbenzylamin ersetzt.
    • Schmelzpunkt: 227–228°C
    Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N
    Berechnet: 55,35 4,01 14,67
    Gefunden: 55,04 4,04 14,28
  • BEISPIEL 8: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2-Chlorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe L 2-Fluorbenzylamin durch 2-Chorbenzylamin ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N %Cl
    Berechnet: 55,53 4,24 14,72 7,45
    Gefunden: 55,32 4,33 14,33 7,73
  • BEISPIEL 9: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(3,4-difluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe L 2-Fluorbenzylamin durch 3,4-Difluorbenzylamin ersetzt.
    • Schmelzpunkt: 204°C
    Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N
    Berechnet: 55,35 4,01 14,67
    Gefunden: 55,07 3,92 14,40
  • BEISPIEL 10: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2,5-difluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe L 2-Fluorbenzylamin durch 2,5-Difluorbenzylamin ersetzt.
    • Schmelzpunkt: 189°C
    Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N
    Berechnet: 55,35 4,01 14,67
    Gefunden: 55,95 4,41 14,13
  • BEISPIEL 11: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2,6-dichlorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe L 2-Fluorbenzylamin durch 2,6-Dichlorbenzylamin ersetzt.
    • Schmelzpunkt: 122°C
    Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N %Cl
    Berechnet: 51,78 3,75 13,72 13,89
    Gefunden: 52,23 3,73 13,66 14,06
  • BEISPIEL 12: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe L 2-Fluorbenzylamin durch 2-Chlor-6-fluorbenzylamin ersetzt.
    • Schmelzpunkt: 221°C
    Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N %Cl
    Berechnet: 53,50 3,88 14,18 7,18
    Gefunden: 53,93 3,97 14,06 7,28
  • BEISPIEL 13: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2,3-difluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe L 2-Fluorbenzylamin durch 2,3-Difluorbenzylamin ersetzt.
    • Schmelzpunkt: 142°C
    Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N
    Berechnet: 55,35 4,01 14,67
    Gefunden: 55,34 4,26 14,42
  • BEISPIEL 14: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(3,5-difluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe L 2-Fluorbenzylamin durch 3,5-Difluorbenzylamin ersetzt.
    • Schmelzpunkt: 218–219°C
    Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N
    Berechnet: 55,35 4,01 14,67
    Gefunden: 54,72 3,82 14,40
  • BEISPIEL 15: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-4-oxo-N-[2-(2-oxo-2-{[2-(2-pyridyl)-ethyl]-amino}-ethoxy)-benzyl-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid, Hydrochlorid
  • Stufe A: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-4-oxo-N-[2-(2-oxo-2-{[2-(2-pyridyl)-ethyl]-amino}-ethoxy)-benzyl]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-α]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe L 2-Fluorbenzylamin durch 2-[2-(Aminomethyl)phenoxy]-N-[2-(2-pyridyl)-ethyl]-acetamid ersetzt.
  • Stufe B: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-4-oxo-N-[2-(2-oxo-2-{[2-(2-pyridyl)-ethyl]-amino}-ethoxy)-benzyl]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-α]pyrazin-6-carboxamid, Hadrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Salzbildung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N %Cl
    Berechnet: 56,75 4,92 14,94 5,40
    Gefunden: 57,22 4,85 14,87 5,82
  • BEISPIEL 16: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2,6-difluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Trennen der racemischen Mischung von Beispiel 7 über einer chiralen HPLC-Säule.
    • Drehwert: αD = 118,46° (Methanol, 20°C, c = 0,95)
  • BEISPIEL 17: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2,5-difluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Trennen der racemischen Mischung von Beispiel 10 über einer chiralen HPLC-Säule.
    • Drehwert: αD = –89,65° (Methanol, 20°C, c = 0,57)
  • BEISPIEL 18: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Trennen der racemischen Mischung von Beispiel 12 über einer chiralen HPLC-Säule.
    • Drehwert: αD = –101,49° (Methanol, 20°C, c = 1,3)
  • BEISPIEL 19: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2,3-difluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Trennen der racemischen Mischung von Beispiel 13 über einer chiralen HPLC-Säule.
    • Drehwert: αD = –102,06° (Methanol, 20°C, c = 0,8)
  • BEISPIEL 20: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2-chlorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Trennen der racemischen Mischung von Beispiel 8 über einer chiralen HPLC-Säule.
    • Drehwert: αD = –105,65° (Methanol, 20°C, c = 0,85)
  • BEISPIEL 21: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2,3,6-trifluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Stufe A: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2,3,6-trifluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-α]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe L 2-Fluorbenzylamin durch 2,3,6-Trifluorbenzylamin ersetzt.
  • Stufe B: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2,3,6-trifluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-α]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Trennen der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen racemischen Mischung über einer chiralen HPLC-Säule.
    • Drehwert: αD = 118,25° (Methanol, 20°C, c = 1)
  • BEISPIEL 22: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-benzyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-a]pyrazin-6-carboxamid, Hydrochlorid
  • Stufe A: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-benzyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-α]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe L 2-Fluorbenzylamin durch Benzylamin ersetzt.
  • Stufe B: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-benzyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-α]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Trennen der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen racemischen Mischung über einer chiralen HPLC-Säule.
  • Stufe C: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-benzyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1-2-α]pyrazin-6-carboxamid, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Salzbildung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N %Cl
    Berechnet: 55,29 4,64 14,65 7,42
    Gefunden: 54,84 4,81 14,16 7,16
  • BEISPIEL 23: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(3-thienylmethyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A Benzylamin durch 3-Thienylmethylamin ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N %Cl %S
    Berechnet: 49,64 4,17 14,47 7,33 6,63
    Gefunden: 49,09 4,17 14,14 8,16 6,59
  • BEISPIEL 24: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2-thienylmethyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A Benzylamin durch 2-Thienylmethylamin ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N %Cl %S
    Berechnet: 49,64 4,17 14,47 7,33 6,63
    Gefunden: 50,61 4,12 14,35 7,98 6,65
  • BEISPIEL 25: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-4-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2-fluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Stufe A: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-4-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2-fluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe J 2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethanamin durch 2,2-Difluor-2-(1-oxido-4-pyridyl)-ethanamin ersetzt.
  • Stufe B: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-4-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2-fluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Trennung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen racemischen Mischung über einer chiralen HPLC-Säule. Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N
    Berechnet: 57,52 4,39 15,24
    Gefunden: 57,73 4,61 15,05
  • BEISPIEL 26: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-3-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2-fluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A 2,2-Difluor-2-(1-oxido-4-pyridyl)ethanamin durch 2,2-Difluor-2-(1-oxido-3-pyridyl)-ethanamin ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N
    Berechnet: 57,52 4,39 15,24
    Gefunden: 57,34 4,49 14,99
  • BEISPIEL 27: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-8,8-dimethyl-N-(2-fluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A 5-Oxoprolinsäurebenzylester durch 4,4-Dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidincarbonsäurebenzylester ersetzt.
  • BEISPIEL 28: (6R)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-8,8-dimethyl-N-(2-fluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man trennt die racemische Mischung von Beispiel 27 durch präparative HPLC-Chromatographie über einer chiralen Phase. Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise erhaltenen Enantiomeren. Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N
    Berechnet: 59,13 4,96 14,37
    Gefunden: 58,88 4,99 14,08
  • BEISPIEL 29: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-8,8-dimethyl-N-(2-fluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man trennt die racemische Mischung von Beispiel 27 durch präparative HPLC-Chromatographie über einer chiralen Phase. Das erwartete Produkt ist das zweite der in dieser Weise erhaltenen Enantiomeren. Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N
    Berechnet: 59,13 4,96 14,37
    Gefunden: 58,92 4,93 14,14
  • BEISPIEL 30: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-4-oxo-N-[(5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3yl)-methyl]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Stufe A: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-4-oxo-N-[(5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methyl]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe L 2-Fluorbenzylamin durch 5-(Aminomethyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on ersetzt.
  • Stufe B: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-4-oxo-N-[(5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methyl]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Trennung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen racemischen Mischung über einer chiralen HPLC-Säule. Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N
    Berechnet: 48,22 4,05 24,99
    Gefunden: 48,61 4,34 24,56
  • BEISPIEL 31: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-chinolinyl)-ethyl]-amino}-N-(2-fluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Stufe A: 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-chinolinyl)-ethyl]-amino}-N-(2-fluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe J 2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethanamin durch 2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-chinolinyl)-ethanamin ersetzt.
  • Stufe B: (6S)-3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-chinolinyl)-ethyl]-amino}-N-(2-fluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Trennung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen racemischen Mischung über einer chiralen HPLC-Säule. Mikroelementaranalyse:
    %C %H %N
    Berechnet: 61,29 4,35 13,75
    Gefunden: 61,65 4,51 13,50
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN DERIVATE
  • BEISPIEL 32: Inhibierung von Thrombin und von Serinproteasen von Fibrinolyse
  • Zur Bewertung der inhibierenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro auf menschliches Thrombin (Sigma, spezifische Aktivität 3230 UNIH/mg) gibt man gereinigtes menschliches Fibrinogen (4 mM, Stago) (Fg) zu einer gegebenen Menge Thrombin (0,7 nM), das man zuvor mit oder ohne den zu untersuchenden Inhibitor inkubiert hat (20°C, 10 Minuten).
  • Man verdünnt die Inhibitoren, Enzyme und Substrate mit dem gleichen Puffer (0,01 mM Phosphatpuffer, pH 7,4, enthaltend 0,12 M Natriumchlorid und 0,05% Rinderserumalbumin) und verteilt sie dann in einem Volumen von 50 μl auf einer Polystyrol-Mikronäpfchenplatte.
  • Man misst das durch Thrombin gebildete Fibrinogen spektrophotometrisch bei 405 nm nach eine Reaktionsdauer von 10 bis 15 Minuten bei 20°C.
  • In der nachfolgenden Tabelle ist die Konzentration der Verbindungen in nM angegeben, die 50% der enzymatischen Aktivität (CI50) des Thrombins im Vergleich zu der Kontrolle ohne das Produkt inhibiert. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Inhibitoren des menschlichen Thrombins gegenüber menschlichem Fibrinogen darstellen. Tabelle
    Beispiel CI50 (nM)
    1 28
    3 16
    8 38
    15 1,4
    21 11
    24 60
    31 8,4
  • BEISPIEL 33: Pharmazeutische Zubereitung
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg:
    Verbindung von Beispiel 3 10 g
    Hydroxypropylcellulose 2 g
    Getreidestärke 10 g
    Lactose 100 g
    Magnesiumstearat 3 g
    Talkum 3 g

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00220001
    in der: –
    Figure 00220002
    eine 1-Oxido-pyridinylgruppe bedeutet, die an irgendeiner der Positionen 2, 3 oder 4 mit dem Rest des Moleküls substituiert ist, – m und n, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 3 bedeuten, – R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, – R2 und R3, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Atom oder eine Gruppe bedeuten ausgewählt aus Wasserstoff- und Halogenatomen und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Acyloxygruppen und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxygruppen, oder gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom ein Cycloalkan mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, – R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder benachbart sind und gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen Benzoring bilden, – Ar eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, deren Enantiomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, mit der Maßgabe, daß man unter einer Arylgruppe ein Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl versteht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus: – Halogen, – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, welches gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, Carboxygruppe oder Carbamoylgruppe substituiert ist, wobei die Carbamoylgruppe ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist, – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, – Hydroxy, – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl, – Amino, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen, – Carboxymethoxy – und Carbamoylmethoxy, gegebenenfalls N-substituiert durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, wobei die Alkoxy- und Alkylreste jeweils geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Gruppen sind, und Pyridylalkyl, worin der Alkylrest eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Gruppe ist, und man unter einer Heteroarylgruppe eine mono- oder bicyclische aromatische Gruppe mit 5 bis 12 Kettengliedern versteht, die ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, wobei es sich versteht, daß die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus: – Halogen, – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, welches gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe substituiert ist, wobei die Carbamoylgruppe ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist, – Hydroxy, – Oxo, – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl, – Amino, gegebenenfalls N-substituiert durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen, – Carboxymethoxy – und Carbamoylmethoxy, gegebenenfalls N-substituiert durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, wobei die Alkoxy- und Alkylreste jeweils geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Gruppen sind, und Pyridylalkyl, worin der Alkylrest eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Gruppe ist.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin die Konfiguration des Asymmetriezentrums in alpha-Stellung zu der Amidgruppe die Konfiguration (S) ist.
  3. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin m den Wert 1 besitzt, ihre Enantiomeren sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  4. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin n den Wert 1 besitzt, ihre Enantiomeren sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  5. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, ihre Enantiomeren sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  6. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, ihre Enantiomeren sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  7. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, ihre Enantiomeren sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  8. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, ihre Enantiomeren sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  9. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R4 und R5 benachbart sind und gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen Benzoring bilden, ihre Enantiomeren sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  10. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin Ar eine Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen nicht substituiert ist oder durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus: – Halogen, – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe substituiert ist, wobei die Carbamoylgruppe ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist, – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, – Hydroxy, – geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl, – Amino, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen, – Carboxymethoxy – und Carbamoylmethoxy, gegebenenfalls N-substituiert durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, wobei die Alkoxy- und Alkylreste jeweils geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Gruppen sind, und der Pyridylalkyl, deren Alkylrest eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Gruppe ist, ihre Enantiomere sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  11. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 10, worin Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die nicht substituiert ist oder durch ein oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Halogenatome ausgewählt aus Fluor und Chlor substituiert ist, deren Enantiomere sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  12. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt aus: – 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2-fluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid sowie sein Enantiomeres (6S), – 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2,6-difluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid sowie sein Enantiomeres (6S), – 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2-chlorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid sowie sein Enantiomeres (6S), – 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2,5-difluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid sowie sein Enantiomeres (65), – 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2,3-difluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid sowie sein Enantiomeres (6S) und – 3-{[2,2-Difluor-2-(1-oxido-2-pyridyl)-ethyl]-amino}-N-(2,3,6-trifluorbenzyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid sowie sein Enantiomeres (6S).
  13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, gemäß dem man eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00260001
    in der R2 und R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, P1 eine Schutzgruppe für die Aminofunktion darstellt und Bn die Benzylgruppe bedeutet, mit Hilfe eines Reduktionsmittels reduziert zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
    Figure 00260002
    in der R2, R3, P2 und Bn die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Hydroxyfunktion man mit klassischen Reaktionen der organischen Chemie in die Methoxyfunktion und dann in die Cyanofunktion umwandelt, so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Aminofunktion die Verbindung der Formel (IV) erhält:
    Figure 00260003
    in der R2, R3 und Bn die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit Oxalylchlorid umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00260004
    in der R2, R3 und Bn die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man einer katalytischen Hydrierungsreaktion unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00270001
    in der R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man zu der Verbindung der Formel (VII) verestert:
    Figure 00270002
    in der R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und P2 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, welche man mit einem Bromierungsmittel umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00270003
    in der R2, R3 und P2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit 2-Mercaptopyridin umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00270004
    in der R2, R3 und P2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit dem N-Oxid der Formel (X):
    Figure 00280001
    in der m, R1, R4 und R5 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (XI):
    Figure 00280002
    in der m, R1, R2, R3, R4, R5 und P2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von der man die Schutzgruppe der Säurefunktion abspaltet zur Bildung der Verbindung der Formel (XII):
    Figure 00280003
    welche man mit einer Verbindung der Formel (XIII):
    Figure 00280004
    in der n und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Kupplungsmittels umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I).
  14. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen.
  15. Verwendung der Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung von Arzneimitteln, die als Thrombininhibitoren geeignet sind.
  16. Verwendung der Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12 für die Herstellung von Arzneimitteln, die für die Behandlung von stabiler oder nichtstabiler Angina, Erkrankungen thrombotischen Ursprungs und/oder von solchen Krankheiten, die zu thrombotischen Komplikationen Anlaß geben, bei der Behandlung oder der Vorbeugung von Myokardinfarkt und venösen oder arteriellen Thrombosen, sowie zur Behandlung von Komplikationen von vaskulären und kardiovaskulären Erkrankungen, wie Atherosklerose, Arteritis, Venenerkrankungen und bei der Behandlung sämtlicher Erkrankungen, bei denen die Bildung und/oder eine Aktivität von Thrombin beteiligt ist, nützlich sind.
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