DE60105001T2 - Bicyclische verbindungen als vitronectinrezeptorantagonisten, verfahren zur ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Bicyclische verbindungen als vitronectinrezeptorantagonisten, verfahren zur ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue bicyclische Verbindungen, die Antagonisten sind der Rezeptoren von Vitronectin, das Verfahren zu ihrer Herstellung und die enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Die Integrine bilden eine Familie von transmembranen Glycoproteinen, die anfänglich bei den dynamischen Phänomenen des Haftens und der Wanderung von Zellen identifiziert worden sind und eine mechanische Bindung zwischen der extrazellulären Matrix und anderen haftenden Oberflächenmolekülen und dem Cytoskelett sicherstellen. Schließlich wurde ihre Fähigkeit, direkt ein intrazelluläres Signal zu übertragen, beschrieben. Diese beiden Eigenschaften des Kupplungsmittels und des Rezeptors werden von den Zellen im Verlaufe der embryonalen Entwicklung und bei einer Vielzahl von physiologischen Prozessen genutzt (Cell., 69 (1992), 11–25; Endocrine Reviews, 17 (1996), 207–220; Cell. Mol. Life Sci., 54 (1998), 514–526).
  • Ein Integrin ist aus zwei unterschiedlichen alpha- und beta-Ketten gebildet, die in nicht-kovalenter Weise miteinander verbunden sind. Es wurden mindestens sechszehn alpha- und acht beta-Ketten identifiziert, wodurch ihre Kombination die Bildung einer großen Vielfalt von Möglichkeiten eröffnet. Von diesen wurden lediglich einige zwanzig Integrine beschrieben. Der Typ der Kombination von Untereinheiten definiert weiterhin das Repertoire der wiedererkannten extrazellulären Liganden. Die Peptidsequenz Arg-Gly-Asp (RGD) wird häufig von den Integrinen erkannt und liegt in einer Vielzahl von Liganden (Fibronectin, Citronectin, Fibrinogen, Collagen, ...) vor, wenngleich auch andere Stellen des Erkennens beschrieben worden sind. Ein Integrin kann in einer Form existieren, die nicht dazu in der Lage ist, seine Liganden zu fixieren und benötigt demzufolge einer Aktivierung durch Konvergenz von verschiedenen intrazellulären Signalen, um funktionell zu werden (Cell., loc. cit.; J. Clin. Invest., 99 (1997), 2302–2306).
  • Wenn die Integrine als Zugangsweg für virale, bakterielle oder parasitäre Zellinfektionen dienen können, ist die Deregulierung ihrer Expression oder ihrer Aktivierung mit einer Vielzahl von pathologischen Zuständen verknüpft, welche beispielsweise kardiovaskuläre Erkrankungen, Entzündungserkrankungen, Krebs, Osteoporose, rheumatoide Arthritis, Psoriasis und Retinopathien einschließt. Die Integrine nehmen an der Entwicklung dieser pathologischen Zustände teil durch Einwirkung auf die Haftung und die Migration der Zellen, auf die Regulierung der Differenzierung, des Überlebens und die Vermehrung von Zellen und auf die Übertragung von verschiedenen intrazellulären Signalen (Ann. Rep. In Med. Chem., 31 (1996), 191–200).
  • Integrin αvβ3, einer der Rezeptoren des Vitronectins, der sich jedoch auch an Fibronectin, Fibrinogen und Thrombospondin bindet, ist insbesondere beteiligt an drei pathologischen Ereignissen: der Wanderung der glatten Muskelzellen in der Neointima, im Verlaufe der Atherosklerose und der Restenose nach der Angioplastie, an der Oberfläche der Osteoklasten bei der Knochenresorption und im Verlaufe von Phasen der Angiogenese auf den endothelialen Zellen (Cardiovasc. Res., 28 (1994), 1815–1820; J. Clin. Invest., 99 (1997), 2059; Science, 264 (1994), 569–571; Cell., 79 (1994), 1157–1164; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996), 9764–9769). Diese Tumorzellen benützen dieses Integrin auch im Verlaufe ihrer invasiven Phase, insbesondere bei Melanomen, und um ihr Überleben im Kontakt mit der extrazellulären Matrix sicherzustellen (Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 89 (1992), 1557–1561 und 91 (1994), 8856–8860).
  • Integrin αvβ5, ein weiterer Rezeptor des Vitronectins, ist ebenfalls in Ergänzung mit dem Integrin αvβ3 an der Angiogenese beteiligt, wobei die beiden Integrine auf zwei getrennten Wegen an der Induktion der Angiogenese teilnehmen (Science, 270 (1995), 1500–1502).
  • Schließlich ist das Integrin αIIbβ3 oder GPIIb/IIIa ein Rezeptor des Fibrinogens und ist verantwortlich für die Aggregation der Blutplättchen.
  • Durch die Blockierung der Wechselwirkung der Integrine αvβ3 und αvβ5 mit ihren Liganden wäre es daher möglich, die Haftung, die Migration und das Überleben von verschiedenen Zelltypen zu inhibieren, Effekte, die zu einer Blockierung der Angiogenese, der Entzündung, der Knochenresorption, der Restenose, von Metastasen und dem Tumorwachstum beitragen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine einzigartige Struktur, welche ihnen einen antagonistischen Charakter gegenüber den Rezeptoren αvβ3 und αvβ5 des Vitronectins verleiht und eine Selektivität in bezug auf Integrine αIIbβ3. Sie können daher nützlich sein bei der Behandlung von Krankheiten, die gekennzeichnet sind durch eine Deregulierung der Expression oder der Aktivierung der Integrine αvβ3 und/oder αvβ5, und dies unter Vermeidung von Nebeneffekten im Bereich der Plättchenaggregation. Insbesondere können sie nützlich sein bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Entzündungserkrankungen, Krebs, Osteoporose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis und Retinopathien.
  • In vorteilhafter Weise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Krebs nützlich als Inhibitoren des Tumorwachstums und der Bildung von Metastasen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00030001
    in der:
    • – G eine Phenylgruppe bedeutet,
    • – G1 und G2 ein Kohlenstoffatom darstellen,
    • – -T1- eine Gruppe ausgewählt aus -CH2-CH2-, -CH=CH-, =CH-CH2- und -T2- eine Bindung bedeuten,
    • – R5 eine Gruppe -(CH2)m-COOR6 darstellt,
    • – R6 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylalkylgruppe bedeutet,
    • – -W- eine Gruppe -CH-, =C- oder -C= und -A- eine Gruppe -CH2- oder =CH- bedeuten,
    • – -X- eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus -CO-X1-, -CO-NR6-X1-, -NR6-CO-X1-, -O-X1-, -SO2-NR6-X1- und -S(O)n-X1-, worin n zwischen 0 und 2 einschließlich und X1 eine Alkylengruppe bedeuten,
    • – -Y- eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus -Y1-, -Y2-Y1- und -Y1-Y2-Y1-, worin Y1 eine Alkylengruppe, Alkenylengruppe oder Alkinylengruppe und Y2 eine Arylengruppe, Heteroarylengruppe, Cycloalkylengruppe oder Heterocycloalkylengruppe darstellen,
    • – Z- eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Z1-, Z10-NR6- und Z10-NR6-CO-, worin Z10 eine Alkylgruppe oder Z1 bedeutet, und Z1 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Z2-,
      Figure 00030002
      Z20-NR6- und Z20-NR6-CO-, in denen Z20 eine Alkylgruppe, Heteroalkylgruppe oder Z2 bedeutet, und worin Z2 eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Heteroarylalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkylalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte kondensierte Arylheteroarylgruppe, gegebenenfalls substituierte kondensierte Arylhete rocycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte kondensierte Heteroarylheterocycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte kondensierte Heterocycloalkylheteroarylgruppe, gegebenenfalls substituierte kondensierte Heteroarylheteroarylgruppe oder kondensierte Cycloalkylheterocycloalkylgruppe darstellt,
    • – m eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 6 einschließlich bedeutet,
    mit der Maßgabe, daß:
    • – der Begriff Alkyl für eine geradkettige oder verzweigte Gruppe steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,
    • – der Begriff Heteroalkyl für eine Alkylgruppe steht, bei der ein Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ersetzt ist,
    • – der Begriff Alkylen für eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige Gruppe steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,
    • – der Begriff Alkenylen für eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige Gruppe steht, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Doppelbindungen enthält,
    • – der Begriff Alkinylen für eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige Gruppe steht, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Dreifachbindungen enthält,
    • – der Begriff Cycloalkyl für eine gesättigte cyclische Gruppe steht, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält,
    • – der Begriff Cycloalkylen für eine gesättigte zweiwertige cyclische Gruppe steht, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält,
    • – der Begriff Heterocycloalkyl für eine gesättigte cyclische Gruppe mit 5 bis 7 Kettengliedern steht, die 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
    • – der Begriff Aryl für eine Phenyl- oder Naphthylgruppe steht,
    • – der Begriff Heteroaryl für eine mono- oder bicyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Gruppe mit 5 bis 11 Kettengliedern steht, die 1 bis 5 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
    • – der Begriff kondensiertes Arylheteroaryl für eine polycyclische Gruppe steht, die aus einer Arylgruppe und einer Heteroarylgruppe gebildet ist, wie sie oben definiert worden sind, und die durch irgendeine ihrer Bindungen verknüpft sind,
    • – der Begriff kondensiertes Arylheterocycloalkyl für eine bi- oder tricyclische Gruppe steht, die aus einer Arylgruppe und einer Heterocycloalkylgruppe, wie sie oben definiert worden sind, gebildet ist und die durch irgendeine ihrer Bindungen verknüpft sind,
    • – der Begriff kondensiertes Heteroarylheterocycloalkyl für eine bi- oder tricyclische Gruppe steht, die aus einer Heteroarylgruppe und einer Heterocycloalkyl gruppe, wie sie oben definiert worden sind, gebildet ist und die durch irgendeine ihrer Bindungen verknüpft sind,
    • – der Begriff kondensiertes Heterocycloalkylheteroaryl für eine bi- oder tricyclische Gruppe steht, die aus einer Heteroarylgruppe und einer Heterocycloalkylgruppe, wie sie oben definiert worden sind, gebildet ist und die durch irgendeine ihrer Bindungen verknüpft sind,
    • – der Begriff kondensiertes Heteroarylheteroaryl für eine polycyclische Gruppe steht, die aus zwei Heteroarylgruppen, wie sie oben definiert worden sind, gebildet ist und die durch irgendeine ihrer Bindungen verknüpft sind,
    • – der Begriff kondensiertes Cycloalkylheterocycloalkyl für eine bicyclische Gruppe steht, die aus einer Cycloalkylgruppe und einer Heterocycloalkylgruppe, wie sie oben definiert worden sind, gebildet ist und durch irgendeine ihrer Bindungen verknüpft sind,
    • – der Endung "-en" bedeutet, daß die betreffende Gruppe ein zweiwertiger Rest ist, der die gleiche Definition besitzt wie der Grundrest,
    • – der Begriff "gegebenenfalls substituiert" im Hinblick auf Heterocycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, kondensierte Arylheteroaryl-, kondensierte Heteroarylheterocycloalkyl-, kondensierte Heteroarylheteroaryl- und kondensierte Arylheterocycloalkylgruppen bedeutet, daß diese Gruppen nicht substituiert sind oder durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Mercapto-, Cyano-, (gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte) Amino-, Nitro-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, (gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte) Aminocarbonylgruppen substituiert sind, mit der Maßgabe, daß die Heteroaryl- und Heterocycloalkylgruppen zusätzlich durch eine Oxogruppe substituiert sein können,
    deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugte Gruppe R5 ist die Gruppe -CH2-COOR6, worin R6 vorzugsweise eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin T1 eine Gruppe -CH=CH- bedeutet.
  • Bei den Verbindungen der Formel (I) wird X mit Vorteil ausgewählt aus -CO-NR6-X1, -NR6-CO-X1 und -O-X1, worin R6 insbesondere ein Wasserstoffatom und X1 vorzugsweise eine Methylengruppe bedeuten.
  • Bei den bevorzugten Verbindungen der Formel (I) bedeutet Y eine Gruppe Y1 oder Y1-Y2-Y1, worin Y1 besonders bevorzugt eine Alkylengruppe darstellt und Y2 mit Vorteil eine Arylengruppe bedeutet. Noch bevorzugter stellt Y eine Gruppe -(CH2)3- dar.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), in der Z eine Heteroaryl-, Heterocycloalkyl-, kondensierte Arylheteroaryl-, kondensierte Heterocycloalkylheteroarylgruppe oder eine Gruppe -Z10-NR6 darstellt, worin R6 insbesondere ein Wasserstoffatom darstellt und Z10 mit Vorteil eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Heteroaryl-, Heterocycloalkyl-, kondensierten Arylheteroaryl- und kondensierten Heterocycloalkylheteroarylgruppen. Die in dieser Weise für Z bevorzugten cyclischen Gruppen enthalten mit Vorteil ein oder zwei Stickstoffatome, wie beispielsweise die Pyridin-, Aminopyridin-, (Dihydro)-pyrrolopyridin-, (Dihydro)-imidazol-, 5,6,7,8-Tetrahydro[1,8]naphthyridin- oder (Tetrahydro)-pyrimidin-gruppe.
  • Ein besonders vorteilhafter Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), in der G eine Phenylgruppe darstellt, G1 und G2 jeweils ein Kohlenstoffatom bedeuten, R5 eine Gruppe -CH2-COOR6 darstellt, wobei R6 aus einem Wasserstoffatom und einer Alkylgruppe ausgewählt ist, T2 eine Bindung darstellt, T1 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus -CH=CH- und =CH-CH2-, A eine Gruppe -CH2- oder =CH- bedeutet und W eine Gruppe =C- oder -C= darstellt. Von diesen Verbindungen sind die Verbindungen bevorzugt, bei denen X aus den Gruppen -CO-NR6-X1-, -NR6-CO-X1- und -O-X1- ausgewählt ist, wobei X1 eine Methylengruppe darstellt, Y eine Gruppe -Y1- oder -Y1-Y2-Y1 darstellt, worin X1 eine Alkylengruppe darstellt und Y2 eine Arylengruppe bedeutet, und Z eine Heteroaryl-, Heterocycloalkyl-, kondensierte Arylheteroaryl-, kondensierte Heterocycloalkylheteroarylgruppe oder eine Gruppe Z10-NR6 darstellt, worin Z10 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Heteroaryl-, Heterocycloalkyl-, kondensierten Arylheteroaryl- und kondensierten Heterocycloalkylheteroarylgruppen und R6 ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugte Arylgruppe ist die Phenylgruppe.
  • Noch weiter bevorzugt betrifft die Erfindung die folgenden Verbindungen der Formel (I):
    • – [7-({[4-(2-Pyridinylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid,
    • – [7-({[5-(2-Pyridinylamino)-pentanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid,
    • – [7-({[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid,
    • – [7-({[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid,
    • – [7-({[4-(5,6,7,8-Tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid,
    • – [7-(2-Oxo-2-{3-(2-pyridinylamino)-propyl]-amino}-ethyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure,
    • – [7-({[4-(2-Pyridinylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure,
    • – [7-({[4-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure,
    • – [7-({[4-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I).
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet:
    • daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II/a) verwendet:
    Figure 00070001
    in der G, G1, G2, T1, T2 und R5 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, W und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R eine Gruppe CHO, CN oder AlkOOC-CH= darstellt,
    welche man, wenn R eine Formylgruppe bedeutet, unter Verwendung eines geeigneten Reagens einer Wittig- oder Horner Emons-Reaktion unterwirft, um die die Aldehydfunktion tragende Kette zu homologisieren, zur Bildung der Verbindung der Formel (III/a):
    Figure 00070002
    in der G, G1, G2, T1, T2, R5, A und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, X'1 eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen darstellt und Ra in Abhängigkeit von dem ausgewählten Reagens eine Cyano-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe bedeutet,
    welche Verbindung (III/a) zusammen mit den Verbindungen der Formel (III/b):
    Figure 00080001
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II/a), worin G, G1, G2, T1, T2, R5, W und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Alk eine Alkylgruppe darstellt und die gepunktete Linie bedeutet, daß gegebenenfalls eine Doppelbindung vorliegt,
    gemeinsam die Verbindungen der Formel (III) bildet:
    Figure 00080002
    in der G, G1, G2, T1, T2, W, A und Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X1 die bezüglich der Formel (I) angegebene Bedeutung aufweist,
    von welcher Verbindung (III) man die Gruppe Ra entweder zu einem Alkohol reduziert oder von der Schutzgruppe befreit, wenn es sich um eine maskierte Hydroxygruppe handelt, zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00080003
    in der G, G1, G2, T1, T2, R5, W, A und X1 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man einer Halogenierungsreaktion unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00090001
    in der G, G1, G2, T1, T2, R5, A, W und X1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal für ein Halogenatom steht,
    welche man in basischem Medium mit einer Verbindung der Formel Z-Y-OH, in der Z und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a):
    Figure 00090002
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der G, G1, G2, T1, T2, R5, X1, W, A, Y und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    oder die man in basischem Medium mit einer Verbindung der Formel Z-Y-SH, in der Z und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b):
    Figure 00090003
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der G, G1, G2, T1, T2, R5, X1, W, A, Y und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    dessen Schwefelatom oxidiert werden kann zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/c):
    Figure 00100001
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der G, G1, G2, T1, T2, R5, X1, W, A, Y und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und n' eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt, oder
    man die Verbindung der Formel (V) der Einwirkung eines cyclischen Imids in basischem Medium gefolgt von einer Behandlung mit Piperazin in alkoholischem Medium unterzieht zur Bildung des Amins der Formel (VI):
    Figure 00100002
    in der G, G1, G2, T1, T2, R5, X1, A und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (VI), wenn X1 eine Gruppe CH2 darstellt, auch direkt erhalten werden kann durch Reduktion der Verbindung der Formel (II/a), in der R eine Gruppe CN darstellt,
    welche Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00100003
    in der Z und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    behandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d):
    Figure 00110001
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der G, G1, G2, T1, T2, R5, X1, A, W, Z und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    oder welche man mit einem Sulfonylchlorid der Formel Z-Y-SO2-Cl, in der Z und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/e):
    Figure 00110002
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der G, G1, G2, T1, T2, R5, X1, A, W, Z und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    – oder man bei der Verbindung der Formel (III) die Gruppe Rab in die entsprechende Säure umwandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00110003
    in der G, G1, G2, T1, T2, R5, W, A und X1 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man der Einwirkung eines Amins der Formel Z-Y-NH2 oder des entsprechenden Salzes unterwirft zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/f):
    Figure 00120001
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der G, G1, G2, T1, T2, R5, A, W, X1, Z und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    oder der Einwirkung eines Amins der Formel:
    Figure 00120002
    unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00120003
    in der G, G1, G2, T1, T2, R5, A, W und X1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche anschließend der Einwirkung eines Lithiumderivats der Formel Z-Y-Li, in der Y und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, unterworfen wird, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/g):
    Figure 00120004
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der G, G1, G2, T1, T2, X1, W, A, Z und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindungen (I/a) bis (I/g) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden,
    • – die gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden können,
    • – die man gegebenenfalls mit einer klassischen Trennmethode in ihre Stereoisomeren trennt,
    • – welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt.
  • Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der Z eine Gruppe Z10NR6 bedeutet, besteht darin, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (X) verwendet:
    Figure 00130001
    in der Y, X, W, T1, G, G1, G2, T2, A, R5 und R6 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man in basischem Medium oder in Gegenwart eines Katalysators mit einer Verbindung der Formel (XI) kondensiert:
    Figure 00130002
    in der Z10 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und
    Figure 00130003
    für eine austretende Gruppe steht (beispielsweise ein Halogenatom, eine Tosylgruppe oder eine Methylthio- oder Thioxogruppe),
    zur Bildung der Verbindung der Formel (I/i), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00130004
    in der Z10, R6, Y, X, W, A, T1, T2, G1, G2, R5 und G die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – welche gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden können,
    • – welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Stereoisomeren trennt,
    • – welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt.
  • Die verwendeten Ausgangsprodukte sind entweder bekannt oder mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt.
  • Insbesondere können die Verbindungen der Formel (II/a), bei denen G, G1 und G2 gemeinsam eine Phenylgruppe bilden, wie folgt ausgehend von 5,6,8,9-Tetrahydro-7H-benzocyclohepten-7-on (2) hergestellt werden:
  • Figure 00140001
  • Man kann die Verbindung (2) einer Dihalogenierungsreaktion in α-Stellung zu der Carbonylgruppe unterwerfen, so daß man nach einer Eliminierungsreaktion in basischem Medium die ungesättigte Verbindung (3) erhält:
    Figure 00140002
    welche in Gegenwart von Quecksilbersalzen mit einem Ketenacetal der Formel (4) behandelt wird:
    Figure 00140003
    in der R6 die oben bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
    zur Bildung einer Verbindung der Formel (5):
    Figure 00140004
    in der R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche:
    • – entweder mit Chlormethyltrimethylsilan in basischem Medium behandelt wird, so daß man nach einer Umlagerung in Gegenwart von Siliciumdioxid eine Verbindung der Formel (6-II/a) erhält:
      Figure 00150001
      einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II/a), in der R6 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutung besitzt,
    • – oder mit Methyllithium, so daß man nach der Dehydratisierung die Verbindung (7) erhält:
      Figure 00150002
      in der R6 die oben angegebenen Bedeutung besitzt,
    deren Methylgruppe mit einem geeigneten Reagens oxidiert wird, so daß man den entsprechenden Aldehyd (8-II/a) erhält:
    Figure 00150003
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II/a), in der R6 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt.
  • Das oben definierte Keton (2) kann auch mit Trimethylsilylchlorid in stark basischem Medium behandelt werden, so daß man nach der Oxidation die ungesättigte Verbindung (9) erhält:
    Figure 00150004
    welche in basischem Medium mit einem Derivat der Formel Hal-(CH2)m-COOR6, in der m und R6 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom bedeutet, kondensiert wird zur Bildung der Verbindung (10):
    Figure 00160001
    in der R5 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
    welche Verbindung (10) der Einwirkung von Kohlenmonoxid in Gegenwart einer Base in einem THF/Wasser-Medium unterworfen wird zur Bildung der Verbindung (11-II/a):
    Figure 00160002
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II/a), in der R5 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt.
  • Das symmetrische Keton (2) kann nach der in J. O. C., 45 (1980), 3028 beschriebenen Verfahrensweise in das disymmetrische Keton (12) umgewandelt werden:
    Figure 00160003
    welche Verbindung (12) einer Dihalogenierungsreaktion unterworfen werden kann, so daß man nach der Eliminierung die Verbindung der Formel (13) erhält:
    Figure 00160004
    in der Hal ein Halogenatom bedeutet,
    welche:
    – entweder mit einem Ketenacetal der Formel (4), wie es oben definiert worden ist, in Gegenwart von Quecksilbersalzen behandelt wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (14):
    Figure 00170001
    in der R6 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal ein Halogenatom darstellt,
    welche einer Wittig-Reaktion unterzogen wird unter Verwendung von (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumchlorid, so daß man nach der Behandlung in saurem Medium die Verbindung der Formel (15) erhält:
    Figure 00170002
    welche nach der Behandlung in basischem Medium zu dem ungesättigten Aldehyd (16-II/a) führt:
    Figure 00170003
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II/a), in der R6 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
    – oder mit einem Dialkylmalonat in basischem Medium behandelt wird, so daß man nach dem Erhitzen die Verbindung der Formel (17) erhält:
    Figure 00170004
    in der R6 eine Alkylgruppe bedeutet,
    welche der Einwirkung von Kohlenmonoxid in basischem Medium in einem THF/Wasser-Medium unterworfen wird zur Bildung des Aldehyds der Formel (18-II/a):
    Figure 00180001
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II/a), in der R6 eine Alkylgruppe bedeutet.
  • Die Verbindung (5), wie sie oben definiert worden ist, kann einer Wittig-Reaktion mit Hilfe eines Alkoxymethylen-triphenylphosphorans unterworfen werden, so daß man eine Verbindung der Formel (19-II/a) erhält:
    Figure 00180002
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II), in der R6 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Alk eine Alkylgruppe darstellt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, transdermalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, etc.
  • Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Dieser kann oral, nasal, rektal oder parenteral sein. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosierung zwischen 0,05 und 500 mg bei ei ner Behandlung mit 1 bis 3 Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken. Die Strukturen der beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektroskopischen Methoden bestätigt.
  • Herstellungsbeispiel 1: (7-Formyl-6,9-dihydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)-essigsäure-tert.-butylester
  • Stufe a: 6,8-Dibrom-5,6,8,9-tetrahydro-7H-benzocyclohepten7-on
  • Man gibt eine Lösung von Brom (17,19 ml; 333,7 mMol) in 300 ml 1,2-Dichlorethan tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 5,6,8,9-Tetrahydro-7H-benzocyclohepten-7-on in 500 ml 1,2-Dichlorethan. Nach der Zugabe erhitzt man das Reaktionsmedium während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur engt man die Mischung ein und erhält die erwartete Verbindung.
  • Stufe b: Benzocyclohepten-7-on
  • Man löst die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung (166,8 mMol) in 1 Liter Dimethylformamid, gibt dann Lithiumbromid (86,93 g; 1 Mol) und Lithiumcarbonat (73,96 g; 1 Mol) zu dem Reaktionsmedium und erhitzt über Nacht zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Einengen nimmt man den Rückstand mit Dichlormethan auf und wäscht mit Wasser. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat 95/5) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe c: (7-Oxo-6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung (14,19 g; 90,9 mMol) in 120 ml Dichlormethan unter Rühren bei –78°C Quecksilberiodid (10,32 g; 22,7 mMol). Nach dem Rühren während 5 Minuten gibt man tropfenweise im Verlaufe von zwanzig Minuten (1-tert.-Butoxy-vinyloxy)-tert.-butyl-dimethylsilan (0,38 ml pro mMol der Verbindung) zu und setzt das Rühren während 2 Stunden bei –78°C fort. Nach der Hydrolyse mit Hilfe von 150 ml einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung unter Extraktion mit Dichlormethan trocknet man die organische Phase über Magnesiumsulfat, engt ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand über Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat, 95/5) und erhält die erwartete Verbindung.
  • Stufe d: (7-Formyl-6,9-dihydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung von Chlormethyltrimethylsilan (14,6 g; 119 mMol; 16,6 ml) in 180 ml Tetrahydrofuran unter Rühren unter wasserfreier At mosphäre bei –78°C tropfenweise 100 ml einer Lösung von sec.-Butyllithium in Cyclohexan (1,3 M) und Tetramethylethylendiamin (14,41 g; 124 mMol); 18,8 ml) zu. Nach dem Rühren während einer Stunde bei –78°C gibt man tropfenweise eine Lösung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung (15,4 g; 56 mMol) in 30 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 1 Stunde 30 Minuten in der Kälte läßt man die Temperatur während 1 Stunde 30 Minuten auf Raumtemperatur ansteigen. Anschließend hydrolysiert man das Medium mit 800 ml einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Diethylether. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Einengen der organischen Phase nimmt man den erhaltenen Rückstand mit 250 ml Dichlormethan auf und rührt in Gegenwart von 60 g Kieselgel. Nach der Filtration engt man das Filtrat ein und erhält die Titelverbindung.
  • Herstellungsbeispiel 2: [5-(tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-5,6-dihydro-7H-benzocyclohepten-7-yliden]-essigsäureethylester
  • Man erhitzt die in der Stufe c des Herstellungsbeispiels 1 beschriebene Verbindung (8,45 g; 31 mMol) in Tetrahydrofuran und in Gegenwart von Carbethoxymethylen-triphenylphosphoran (21,7 g; 62 mMol) unter inerter Atmosphäre während 10 Tagen zum Sieden am Rückfluß. Man engt das Reaktionsmedium ein und nimmt den erhaltenen Rückstand mit der minimalen Menge Dichlormethan auf und gibt Pentan zu. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, engt das Filtrat ein und reinigt es chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: dichlormethan/Petrolether 1/1) und erhält die erwartete Verbindung in Form einer Mischung der cis- und trans-Isomeren.
  • Herstellungsbeispiel 3: [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl]-essigsäuremethylester
  • Stufe a: 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
  • Man gibt zu einer zuvor auf 55°C erhitzten Lösung von β-Tetralon (25 g; 171 mMol) in einer Mischung aus 150 ml Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure (33,39 g; 342 mMol; 18,25 ml) NaN3 (13,35 g; 205,2 mMol) in kleinen Portionen, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums unterhalb 65°C hält. Anschließend setzt man das Rühren während 8 Stunden bei 70°C fort. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gießt man das Reaktionsmedium auf Eis und verdünnt mit Ethylacetat. Nach der Extraktion der organischen Phase, dem Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Einengen reinigt man den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat) und erhält die erwartete Verbindung.
  • Stufe b: 3-(Trimethylsilyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
  • Man suspendiert die in der vorhergehenden Stufe beschriebene Verbin dung (2 g; 12,4 mMol) unter einer inerten Atmosphäre bei Raumtemperatur in 30 ml wasserfreiem Pentan. Man gibt Triethylamin (2,5 g; 24,8 mMol; 3,45 ml) und dann Chlortrimethylsilan (2,69 g; 24,8 mMol; 3,15 ml) zu, rührt während 4 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert das Reaktionsmedium unter einer inerten Atmosphäre, worauf man das Filtrat unter einer inerten Atmosphäre einengt und das erwartete Produkt erhält.
  • Stufe c: (2-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-1-yl)-essigsäure-tert.-butylester
  • Man bereitet Lithiumdiisopropylamid in klassischer Weise (20 Minuten bei 0°C) ausgehend von Diisopropylamin (18,6 mMol; 2,6 ml) und n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) (18,6 mMol; 11,6 ml) in 30 ml Tetrahydrofuran und kühlt das Reaktionsmedium anschließend auf –78°C. Man gibt dann tropfenweise die in der vorhergehenden Stufe beschriebene Verbindung in 30 ml Tetrahydrofuran verdünnt zu. Das Anion bildet sich im Verlaufe von 15 Minuten bei –20°C, worauf man das Reaktionsmedium erneut auf –78°C abkühlt. Nach dem Rühren während 5 Minuten gibt man tropfenweise Bromessigsäure-tert.-butylester (2,4 g; 12,4 mMol; 2 ml) zu. Nach dem Rühren während 30 Minuten hydrolysiert man das Reaktionsmedium mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung und extrahiert mit Diethylether. Nach dem Filtrieren, dem Einengen und dem Reinigen durch Chromatographie über Kieselgel erhält man das erwartete Produkt.
  • Stufe d: [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl]-essigsäuremethylester
  • Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung (100 mg; 0,416 mMol) in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 300 μl Dimethylformamid eine 60%-ige Dispersion von Natriumhydrid in Öl (22 mg; 0,55 mMol) zu. Nach dem Rühren während 30 Minuten gibt man nacheinander Tetrabutylammoniumiodid (16 mg; 0,04 mMol) und Brommethylessigsäuremethylester (69 mg; 0,455 mMol; 43 μl) zu. Man setzt das Rühren während 1 Stunde bei 0°C fort, hydrolysiert das Reaktionsmedium mit einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Diethylether, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, engt ein und erhält die Titelverbindung.
  • Herstellungsbeispiel 4: (7-Formyl-5H-benzocyclohepten-5-yl)-essigsäuretert.-butylester
  • Stufe a: (7-Hydroxy-7-methyl-6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)-essigsäuretert.-butylester
  • Man gibt zu einer auf –78°C abgekühlten Lösung der in der Stufe c des Herstellungsbeispiels 1 beschriebenen Verbindung (22,7 g; 83,32 mMol) in 225 ml Tetrahydrofuran tropfenweise eine 1 M Lösung von Methyllithium (100 ml, 100 mMol) in Tetrahydrofuran. Man setzt die Reaktion während 3 Stunden bei –78°C unter Rühren fort, hydrolysiert dann das Reaktionsmedium mit 160 ml einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Diethylether. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, engt ein und reinigt chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat 80/20) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe b: (7-Methyl-5H-benzocyclohepten-5-yl)-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung (26,7 g; 92,6 mMol) in 165 ml Dichlormethan nacheinander Triethylamin (18,74 g; 185,2 mMol) und Thionylchlorid (11,01 g; 92,6 mMol). Man setzt das Rühren während 10 Minuten bei 0°C fort, gießt das Reaktionsmedium auf Eis und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, engt ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe c: (7-Formyl-5H-benzocyclohepten-5-yl)-essigsäure-tert.-butylester
  • Man löst die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung (23,7 g; 90,25 mMol) bei Raumtemperatur in einer Dioxan/Wasser-Mischung (250/4). Anschließend gibt man Selendioxid (28,4 g; 256 mMol) zu und erhitzt das Reaktionsmedium während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und dem Filtrieren über Celit engt man das Filtrat ein und reinigt chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Dichlormethan 50/50) und erhält die Titelverbindung.
  • Herstellungsbeispiel 5: (7-{[(4-Aminobutanoyl)-amino]-methyl}-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl)-essigsäure-tert.-butylester
  • Stufe a: (7-{[(4-Brombutanoyl)-amino]-methyl}-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl)-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung der in der Stufe b des Beispiels 23 erhaltenen Verbindung (4 g; 13,9 mMol) in Lösung in 45 ml CH2Cl2 unter einer Argonatmosphäre bei 0°C und unter Rühren nacheinander tropfenweise Et3N (1,4 g; 13,9 mMol; 1,93 ml) und 4-Brombutanoylchlorid (2,58 g; 13,9 mMol; 1,61 ml). Man rührt das Reaktionsmedium während 45 Minuten bei 0°C und hydrolysiert dann. Nach der Extraktion mit Dichlormethan, dem Trocknen und dem Einengen erhält man die Titelverbindung in Form eines gelben viskosen Öls, welches man so, wie es ist, in der Folge verwendet.
  • Stufe b: (7-{[(4-Azidobutanoyl)-amino]-methyl}-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl)-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung der in der Stufe a erhaltenen Verbindung in 190 ml DMF unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur Natriumazid (1,8 g; 27,9 Mol) in einer Portion zu. Anschließend erhitzt man das Reaktionsmedium während 6 Stunden auf 80°C und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Einengen erhält man eine braune Flüssigkeit, welche der Titelverbindung entspricht, die man so, wie sie ist, in der Folge verwendet.
  • Stufe c: (7-{[(4-Aminobutanoyl)-amino]-methyl}-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl)-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung der in der Stufe b erhaltenen Verbindung (13,9 mMol) in 50 ml THF unter Rühren bei Raumtemperatur in einer Portion Triphenylphosphin (5,47 g; 20,85 mMol). Nach dem Rühren während 3 Stunden gibt man H2O zu dem Reaktionsmedium (3,3 ml) und setzt das Rühren während 10 Stunden bei Raumtemperatur fort. Nach dem Einengen und der Reinigung des erhaltenen Rückstands über Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/EtOH/NH4OH 95/5/0,5) erhält man die Titelverbindung in Form eines gelben Öls.
  • Herstellungsbeispiel 6: [4-(Aminomethyl)-2,3-dihydro-1H-1-benzazepin-2-yl]-essigsäuremethylester
  • Stufe a: 3-[2-(Hydroxymethyl)-anilino]-pentandisäuredimethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 3-Oxopentandisäuredimethylester (5 g; 28,71 mMol; 4,2 ml) in Dichlorethan (125 ml) bei 0°C nacheinander (2-Aminophenyl)-methanol (2,95 g; 23,93 Mol) und dann NaBH(OAc)3 (6 g; 28,71 Mol) in kleinen Portionen zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 12 Stunden bei Raumtemperatur und engt dann zur Trockne ein. Man chromatographisch den Rückstand anschließend über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Heptan/EtOAc) und erhält die Titelverbindung.
  • Stufe b: 3-[2-(Brommethyl)-(trifluoracetyl)-anilino]-pentandisäuredimethylester
  • Man kühlt eine Lösung der in der Stufe a erhaltenen Verbindung (3,15 g; 11,22 mMol), Et3N (16,73 g; 16,53 Mol; 23 ml) und Et2O (41 ml) auf 0°C. Dann gibt man tropfenweise eine Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (2,7 g; 13 Mol; 1,8 ml) in 2 ml Et2O zu und rührt das Reaktionsmedium während einer Stunde bei 0°C.
    Anschließend wäscht man das Reaktionsmedium mit einer H2SO4-Lösung (0,1 N) und dann mit H2O. Nach dem Trocknen und dem Einengen unter vermindertem Druck löst man die erhaltene Verbindung in einer Mischung aus CH2Cl2 (15,5 ml)/Et2O (21,5 ml) und gibt dann bei 0°C PBr3 (9 g; 3,36 Mol) zu. Man rührt das Reaktionsmedium anschließend einige Minuten bei Raumtemperatur und dann während 30 Minuten am Rückfluß, gießt auf eine Et2O/Eis-Mischung, extrahiert die Et2O-Phase und wäscht mit einer wäßrigen gesättigten NaCl-Lösung. Nach dem Einengen und Trocknen erhält man einen Rückstand, den man über Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Heptan/Et2O) und erhält die Titelverbindung.
  • Stufe c: 3-[2-(Brommethyl)-(trifluoracetyl)-anilino]-5-chlor-5-oxopentansäuremethylester
  • Man verdünnt die in der Stufe b erhaltene Verbindung (3,34 g; 76 mMol) in 5,5 ml einer 1/1 Mischung aus Dioxan und Wasser. Man gibt Lithiumhydroxid (0,319 g; 7,6 mMol) zu und rührt die Reaktionsmischung während einiger Stunden bei Raumtemperatur. Dann extrahiert man das Reaktionsmedium einmal mit Diethylether, säuert die wäßrige Phase mit HCl (0,1 N) an und extrahiert mit Dichlormethan. Man engt die organische Phase ein und verdünnt den erhaltenen Rückstand mit 10 ml Toluol und behandelt mit SOCl2 (0,97 g; 8,16 Mol, 0,595 ml). Man rührt das Reaktionsmedium während 2 Stunden bei 70°C, engt zur Trockne ein und dampft 3-mal mit Cyclohexan ein. Man verwendet den erhaltenen Rückstand, der der Titelverbindung entspricht, so, wie er ist, in der weiteren Folge.
  • Stufe d: [4-Oxo-1-(trifluoracetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-yl]-essigsäuremethylester
  • Man gibt eine Lösung der in der Stufe c erhaltenen Verbindung (2,72 g; 6,12 mMol) in 50 ml 1,2-Dimethoxyethan unter einer Argonatmosphäre zu einer Suspension von Pd(PPh3)2Cl2 (0,25 g; 0,306 mMol) (5 Mol-%) und Zinkpulver (0,8 g; 12,24 mMol) und rührt in 50 ml DME bei Raumtemperatur. Nach einstündigem Rühren filtriert man das Reaktionsmedium über Celit, engt ein und chromatographiert über Kieselgel unter Erhalt der Titelverbindung.
  • Stufe e: (1-(Trifluoracetyl)-4-{[(trifluormethyl)-sulfonyl]-oxy}-2,3-dihydro-1H-1-benzazepin-2-yl)-essigsäuremethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von Diisopropylamin (0,602 g; 4,6 mMol; 811 μl) in Et2O (50 ml) bei 0°C EtMgBr (4,66 ml), (1,0 N in Et2O) und rührt das Reaktionsmedium während 12 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Abkühlen des Reaktionsmediums auf 0°C gibt man 10,34 mMol HMPA zu, gefolgt von der in der Stufe d erhaltenen Verbindung (1,61 g; 4,89 mMol). Dann rührt man das Reaktionsmedium während 6 Stunden bei Raumtemperatur und gibt in einer Portion N-Phenyltriflimid (1,66 g; 4,66 mMol) zu. Anschließend rührt man das Reaktionsmedium während 15 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man wäscht das Reaktionsmedium nach dem Abkühlen mit HCl (10% in Wasser), (2 × 80 ml), dann mit H2O (2 × 80 ml), NaOH (10% in Wasser) (2 × 80 ml) und schließlich mit NaCl (2 × 80 ml). Nach dem Trocknen, dem Einengen und der Reinigung über Kieselgel (Elutionsmittel: Heptan/EtOAc) erhält man die Titelverbindung.
  • Stufe f: [4-Cyano-1-(trifluoracetyl)-2,3-dihydro-1H-1-benzazepin-2-yl]-essigsäuremethylester
  • Man gibt zu einer Mischung von LiCN (0,5 M in DMF) (11,72 ml; 5,86 mMol), (Ph3P)4Pd (237 mg; 0,205 mMol) und 12-Cronen-4 (36 mg; 0,205 mMol) unter einer Argonatmosphäre eine Lösung der in der Stufe e erhaltenen Verbindung (1,35 g; 2,93 mMol) in 16 ml wasserfreiem Toluol. Man rührt das Reaktionsmedium während 6 Stunden bei Raumtemperatur, gibt Wasser (10 ml) zu dem Reaktionsmedium zu und extrahiert die organische Phase mit Diethylether. Nach dem Trocknen und dem Einengen reinigt man den erhaltenen Rückstand über Kieselgel (Elutionsmittel: Heptan/EtOAc) und erhält die Titelverbindung.
  • Stufe g: [4-(Aminomethyl)-2,3-dihydro-1H-1-benzazepin-2-yl]-essigsäuremethylester
  • Man gibt zu einer Lösung der in der Stufe f erhaltenen Verbindung (0,792 g; 2,34 mMol) in Dichlorethan (10 ml) bei Raumtemperatur nBu4NBH4 (0,602 g; 2,34 mMol) zu. Anschließend erhitzt man das Reaktionsmedium während 8 Stunden auf 45°C, gibt anschließend 10 ml HCl (10%) zu und erhitzt während 1 Stunde auf 50°C. Nach dem Einengen chromatographiert man den Rückstand über Siliciumdioxid (CH2Cl2/EtOH/NH4OH) und erhält die Titelverbindung.
  • Herstellungsbeispiel A: 2-[(3-Aminopropyl)-amino]-pyridin, Dihydrochlorid
  • Stufe a: N-tert.-Butoxycarbonyl-1,3-propandiamin
  • Man gibt zu einer Lösung von 1,3-Propandiamin (78,13 g; 1 Mol; 85 ml) in 500 ml Dichlormethan unter Rühren bei 0°C tropfenweise eine Lösung von BOC2O (21,825 g; 0,1 Mol; 23 ml) in 100 ml Dichlormethan. Anschließend rührt man das Reaktionsmedium während 30 Minuten bei Raumtemperatur und engt ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser auf, filtriert und extrahiert das Filtrat mit 2 × 200 ml Dichlormethan. Man trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat, engt ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe b: 2-{[3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-propyl]-amino}-pyridin-N-oxid
  • Man nimmt die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung (9,4 g; 53,9 mMol) in 52 ml tert.-Amylalkohol und rührt in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat (22,64 g; 269,5 mMol). Anschließend gibt man langsam 2-Chlorpyridin-N-oxid (10,75 g; 64,72 mMol) zu dem Reaktionsmedium zu und erhitzt die Mischung während 48 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Ab kühlen verdünnt man das Reaktionsmedium in 100 ml Dichlormethan und filtriert. Man engt das Filtrat ein und reinigt chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak, 90/10/1) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe c: 2-{[(3-tert.-Butoxycarbonylamino)-propyl]-amino}-pyridin
  • Man gibt zu einer Lösung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung (9 g; 34 mMol) in 400 ml Ethanol unter Argon 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (4,0 g) und Cyclohexen (32,44 g; 394 mMol, 40 ml). Man erhitzt die Mischung während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann das Reaktionsmedium ab, filtriert, engt ein und reinigt chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol, 95/5) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe d: 2-[(3-Aminopropyl)-amino]-pyridin, Dihydrochlorid
  • Man löst die in der vorhergehenden Stufe beschriebene Verbindung (7,4 g; 27,7 mMol) in 275 ml Dichlormethan und rührt die Lösung bei 0°C. Man leitet dann während 30 Minuten gasförmige Chlorwasserstoffsäure ein und rührt dann die Reaktionsmischung während einer Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend verdünnt man das Medium mit 2 Liter Diethylether, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält das erwartete Produkt.
  • Herstellungsbeispiel B: 2-[(4-Aminobutyl)-amino]-pyridin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verfahren unter Ersatz von 1,3-Propandiamin durch 1,4-Butandiamin.
  • Herstellungsbeispiel C: 2-[(2-Aminoethyl)-amino]-pyridin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1,3-Propandiamins durch 1,2-Ethylendiamin.
  • Herstellungsbeispiel D: 2-[(3-Aminomethyl)-benzylamino]-pyridin, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1,3-Propandiamins durch m-Xyloldiamin.
  • Herstellungsbeispiel E: 3-[(tert.-Butoxycarbonyl)-(2-pyridinyl)-amino]-propanoylimidodicarbonsäure-di-(tert.-butyl)-ester
  • Stufe a: N-Oxid der 3-(2-Pyridinylamino)-propionsäure
  • Man rührt eine Lösung von β-Alanin, Hydrochlorid (27 g; 300 mMol) in 250 ml Wasser bei Raumtemperatur in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat (65 g; 770 mMol). Anschließend gibt man 2-Chlorpyridin-N-oxid (25 g, 151 Mol) zu und erhitzt die Reaktionsmischung während 72 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wäscht man das Reaktionsmedium mit Dichlormethan, säuert die wäßrige Phase mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, engt das Filtrat ein und reinigt chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak, 90/8/2) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe b: 3-(2-Pyridinylamino)-propionsäure
  • Man verdünnt die in der vorhergehenden Stufe beschriebene Verbindung (2,1 g; 11,53 mMol) in einer Mischung aus Dioxan (40 ml) und Wasser (10 ml) und rührt in Gegenwart von Cyclohexen (17,25 g; 210 mMol; 14 ml) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (2 g). Man erhitzt das Reaktionsmedium während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, filtriert die Mischung, engt das Filtrat ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe c: 3-(2-Pyridinylamino)-propionamid
  • Man verdünnt die in der vorhergehenden Stufe beschriebene Verbindung (3,9 g; 23,32 mMol) in 400 ml Methanol und gibt tropfenweise Acetylchlorid (3,66 g; 46,6 mMol; 3,3 ml) zu. Man erhitzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, engt das Reaktionsmedium ein und nimmt den Rückstand mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol in einer Parr-Vorrichtung auf und erhitzt während 72 Stunden auf 130°C. Man kühlt die Mischung ab, engt ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe d: 3-Amino-3-oxopropyl-(2-pyridinyl)-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Man rührt die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung (2,6 g; 15,74 mMol) unter Argon bei Raumtemperatur in 15 ml tert.-Butanol. Dann gibt man Di-(tert.-butyl)-dicarbonat (6,87 g; 31,48 Mol; 6,6 ml) tropfenweise zu und rührt das Reaktionsmedium während 48 Stunden. Man engt die Mischung ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol, 95/5) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe e: 3-[(tert.-Butoxycarbonyl)-(2-pyridinyl)-amino]-propanoylimidodicarbonsäure-di-(tert.-butyl)-ester
  • Man gibt zu einer unter Argon bei Raumtemperatur gerührten Lösung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung (500 mg; 1,88 mMol) in 5 ml Acetonitril nacheinander Di-(tert.-butyl)-dicarbonat (862 mg; 395 mMol; 0,910 ml) und Dimethylaminopyridin (23 mg; 0,188 mMol) zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 16 Stunden bei Raumtemperatur und engt ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat, 30/1) und erhält das erwartete Produkt.
  • Herstellungsbeispiel F: 4-[(tert.-Butoxycarbonyl)-(2-pyridinyl)-amino]-butanoylimidodicarboasäure-di-(tert.-butyl)-ester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel E beschriebenen Verfahren unter Ersatz des β-Alanin-Hydrochlorids durch 4-Aminobuttersäure.
  • Herstellungsbeispiel G: 5-[(tert.-Butoxycarbonyl)-(2-pyridinyl)-amino]-pentanoylimidodicarbonsäure-di-(tert.-butyl)-ester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel E beschriebenen Verfahren unter Ersatz des β-Alanin-Hydrochlorids durch 5-Aminovaleriansäure.
  • Herstellungsbeispiel H: 3-[(2-Pyridinylamino)-methyl]-benzoylimidocarbonsäure-di-(tert.-butyl)-ester
  • Stufe a: 3-[(2-Pyridinylamino)-methyl]-benzonitril
  • Man gibt zu einer unter einer Argonatmosphäre gerührten Lösung von 3-Cyanobenzaldehyd (10 g; 63,7 mMol) und 2-Aminopyridin (6 g; 63,7 mMol) in 300 ml 1,2-Dichlorethan Natriumtriacetoxyborhydrid (23 g; 108 mMol) in kleinen Portionen. Nach dem Rühren während 12 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert man das Reaktionsmedium mit Methanol und engt ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat, 3/1, dann 2/1 und 1/1) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe b: 3-[(2-Pyridinylamino)-methyl]-benzamid
  • Man verdünnt die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung (2 g; 9,56 mMol) in 6,6 ml Wasser. Man gibt dann tropfenweise Trimethylsilanchlorid (34,3 g; 315,5 mMol; 40 ml) zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 7 Tagen bei Raumtemperatur, engt ein, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht mit einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat, engt ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe c: 3-[(2-Pyridinylamino)-methyl]-benzoylimidocarbonsäure-di-(tert.-butyl)-ester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe e des Herstellungsbeispiels E beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.
  • Herstellungsbeispiel I: 2-[(5-Hydroxy-1-pentyl)-amino]-pyridin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen b und c des Herstellungsbeispiels A beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Amino-1-pentanol als Ausgangsprodukt.
  • Herstellungsbeispiel J: 2-[(4-Hydroxy-1-butyl)-amino]-pyridin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen b und c des Herstellungsbeispiels A beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Amino-1-butanol als Ausgangsprodukt.
  • Herstellungsbeispiel K: 2-[(3-Hydroxy-1-propyl)-amino]-pyridin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen b und c des Herstellungsbeispiels A beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3-Amino-1-propanol als Ausgangsprodukt.
  • Herstellungsbeispiel L: {3-[(2-Pyridinylamino)-methyl]-phenyl}-methanol
  • Stufe a: [3-({[tert.-Butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-methyl)-phenyl]-methanol
  • Man rührt eine Lösung von 1,3-Benzoldimethanol (2 g; 14,47 mMol) in 50 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur. Dann gibt man nacheinander Imidazol (1,97 g; 28,94 mMol) und dann tert.-Butyl(dimethyl)silan-chlorid (2,18 g; 14,47 mMol) zu. Nach dem Rühren während 12 Stunden verdünnt man das Reaktionsmedium mit Ether und wäscht mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung. Nach der Extraktion trocknet man die Etherphase über Magnesiumsulfat, engt ein und erhält die erwartete Verbindung.
  • Stufe b: 3-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]-oxy}-methyl)-benzaldehyd
  • Man rührt eine Lösung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung (1,73 g; 6,85 mMol) in 20 ml Dichlormethan in Gegenwart von aktiviertem Magnesiumdioxid (6 g; 69 mMol). Nach dem Rühren während 24 Stunden bei Raumtemperatur filtriert man das Reaktionsmedium über Celit, engt das Filtrat ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe c: N-[3-({[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]-oxy}-methyl)-benzyl]-2-pyridinamin
  • Man rührt eine Lösung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung (1,3 g; 5,23 mMol) in 21 ml 1,2-Dichlorethan bei Raumtemperatur. Dann gibt man nacheinander 2-Aminopyridin (492 mg; 5,23 mMol) und dann Natrium-triacetoxyborhydrid (1,88 g; 8,89 mMol) zu. Nach dem Rühren während 12 Stunden bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsmedium ein und reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat 4/1) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe d: {3-[(2-Pyridinylamino)-methyl]-phenyl}-methanol
  • Man rührt eine Lösung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung (1,8 g; 5,49 mMol) in 27 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0°C. Dann gibt man Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in Tetrahydrofuran, 3,3 ml; 3,29 mMol) zu der Reaktionsmischung und setzt das Rühren während 10 Stunden bei 0°C bis Raumtemperatur fort. Man verdünnt dann das Reaktionsmedium mit Ether, wäscht mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchoridlösung, extra hiert, trocknet die Etherphase über Magnesiumsulfat, engt ein und reinigt chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat 1/1) und erhält das erwartete Produkt.
  • Herstellungsbeispiel M: N1-(4,5,6,7-Tetrahydro-3H-azepin-2-yl)-1,3-propandiamin
  • Stufe a: 2-(4,5,6,7-Tetrahydro-3H-azepin-2-yl)-ethylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 2-Methoxy-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin (1,46 g; 11,48 mMol); 1,7 ml) in 4 ml absolutem Ethanol eine Lösung des in der Stufe a des Herstellungsbeispiels A beschriebenen N-tert.-Butoxycarbonyl-1,3-propandiamins (2 g; 11,48 mMol) in 1 ml Ethanol. Nach dem Rühren während 8 Stunden bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsmedium ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe b: N1-(4,5,6,7-Tetrahydro-3H-azepin-2-yl)-1,3-propandiamin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe d des Herstellungsbeispiels A beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
  • Herstellungsbeispiel N: N1-(4,5-Dihydro-1H-imidazo-2-yl)-1,3-propandiamin
  • Stufe a: 3-(4,5-Dihydro-1H-imidazo-2-ylamino)-propylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer gerührten Lösung von N-tert.-Butoxycarbonyl-1,3-propandiamin (8,9 g; 51 mMol) in 150 ml Dimethylacetamid unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur 2-Methylthioimidazolin-Hydroiodid (25 g; 102 mMol) und dann Diisopropylamin (13,18 g; 102 mMol; 18 ml). Man erhitzt das Reaktionsmedium während 12 Stunden auf 100°C, kühlt ab, engt ein, reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether 4/1) und erhält das gewünschte Produkt.
  • Stufe b: N1-(4,5-Dihydro-1H-imidazo-2-yl)-1,3-propandiamin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe d des Herstellungsbeispiels A beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
  • Herstellungsbeispiel O: N-[3-(Aminomethyl)-benzyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amin
  • Stufe a: 3-(Aminomethyl)-benzylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe a des Herstellungsbeispiels A beschriebenen Verfahren unter Verwendung von m-Xylendiamin als Ausgangsprodukt.
  • Stufe b: 3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-methyl]-benzylcarbamidsäuretert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe a des Herstellungsbeispiels N beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.
  • Stufe c: N-[3-(Aminomethyl)-benzyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe d des Herstellungsbeispiels A beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.
  • Herstellungsbeispiel P: N-(4,5,6,7-Tetrahydro-3H-azepin-2-yl)-aminobuttersäure
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe a des Herstellungsbeispiels M beschriebenen Verfahren unter Ersatz von N-tert.-Butoxycarbonyl-1,3-propandiamin durch γ-Aminobuttersäure.
  • Herstellungsbeispiel Q: 2-[{4-[Bis(tert.-butoxycarbonyl)-amino]-4-oxobutyl}-(tert.-butoxycarbonyl)-amino]-1H-benzimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Stufe a: 2-[(tert.-Butoxycarbonyl)-amino]-1H-benzimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung von Aminobenzimidazol (10,66 g; 80 mMol) in 200 ml tert.-Butanol unter Rühren bei Raumtemperatur BOC2O (34,8 g; 160 mMol). Man rührt während 10 Stunden, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, spült ihn mit Pentan und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe b: 2-[(4-Amino-4-oxobutyl)-(tert.-butoxycarbonyl)-amino]-1H-benzimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man löst die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung (6 g; 18 mMol) in 60 ml Dimethylformamid. Dann gibt man γ-Hydroxybutyramid (930 mg; 9 mMol) zu der Lösung und kühlt das Reaktionsmedium auf 0°C ab. Man gibt dann Triphenylphosphin (4,18 g; 13,5 mMol) und dann DEAD (2,35 g; 13,5 mMol) zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 15 Stunden bei 0°C bis Raumtemperatur. Nach dem Einengen reinigt man den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol 40/1) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe c: 2-[{4-[Bis(tert.-Butoxycarbonyl)-amino]-4-oxobutyl}(tert.-butoxycarbonyl)-amino]-1H-benzimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel E, Stufe e, beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
  • Herstellungsbeispiel R: 4-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-amino]-buttersäure
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel N beschriebenen Verfahren unter Ersatz des N-tert.-Butoxycarbonyl-1,3-propandiamins durch 4-Aminobuttersäure-tert.-butylester, gefolgt von einer Hydrolyse nach dem in der Stufe d des Herstellungsbeispiels A beschriebenen Verfahren.
  • Herstellungsbeispiel S: 3-(1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoesäure
  • Stufe a: 3-{[Imino(methylsulfanyl)-methyl]-amino}-benzoesäure
  • Man gibt zu einer Lösung von 3-[(Aminocarbothioyl)-amino]-benzoesäure (25 g; 127,4 mMol) in 375 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur Methyliodid (18 g; 127,4 mMol; 7,93 ml) und erhitzt das Reaktionsmedium während 2 Stunden auf 75°C. Nach dem Abkühlen und dem Einengen nimmt man den Rückstand mit Ether auf, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe b: 3-(1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoesäure
  • Man gibt zu einer Lösung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung (10,1 g; 30 mMol) in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid Triethylamin (3,03 g; 30 mMol; 4,17 ml), 4-Dimethylaminopyridin (420 mg; 3,4 mMol) und 1,3-Diaminopropan (2,22 g; 30 mMol) und erhitzt die Reaktionsmischung während 5 Stunden auf 145°C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur nimmt man das Reaktionsmedium mit Wasser auf, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, löst ihn in Wasser, säuert mit 36%-iger Chlorwasserstoffsäure an, engt die Mischung ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Herstellungsbeispiel T: N-(4,5,6,7-Tetrahydro-1H-azepin-2-yl)-aminopentansäure
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe a des Herstellungsbeispiels M beschriebenen Verfahren unter Ersatz des N-tert.-Butoxycarbonyl-1,3-proopandiamins durch 5-Aminopentansäure.
  • Herstellungsbeispiel U: 2-[{5-[Bis(tert.-butoxycarbonyl)-amino]-5-oxopentyl}-(tert.-butoxycarbonyl)-amino]-1H-benzimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel Q beschriebenen Verfahren unter Ersatz des γ-Hydroxybutyramids in der Stufe b durch δ-Hydroxypentanamid.
  • Herstellungsbeispiel V: 5-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-amino]-pentansäure
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel N beschriebenen Verfahren unter Ersatz des N-tert.-Butoxycarbonyl-1,3-propandiamins durch 5-Aminopentansäure-tert.-butylester, gefolgt von einer Hydrolyse nach dem in der Stufe d des Herstellungsbeispiels A beschriebenen Verfahren.
  • Herstellungsbeispiel W: 2-(Methylthio)-5,6-dihydro-1(4H)-pyrimidin-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 2-Methylthio-2-tetrahydropyrimidin-Hydroiodid (10 g; 38,7 mMol) in 38 ml Dichlormethan unter Rühren bei Raumtemperatur Triethylamin (3,92 g; 38,7 mMol; 5,54 ml) und dann BOC2O (9,3 g; 42,57 mMol). Man setzt das Rühren während 10 Stunden fort, engt das Reaktionsmedium dann zur Trockne ein, nimmt mit Pentan auf, dampft das Filtrat ein und erhält die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
  • Herstellungsbeispiel X: 2-(Methylthio)-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel W unter Ersatz des 2-Methylthio-2-tetrahydropyrimidin-Hydroiodids durch 2-Methylthio-2-imidazolin-Hydroiodid.
  • Herstellungsbeispiel Y: 5-Methoxy-2-thioxo-1H-benzimidazol-1,3(2H)-dicarbonsäure-di-(tert.-butyl)-ester
  • Man gibt zu einer Lösung von 2-Mercapto-5-methoxybenzimidazol (10 g; 55,5 mMol) in Lösung in 400 ml Tetrahydrofuran unter Argon und unter Rühren bei 0°C in kleinen Portionen NaH (60% in Öl) (5,55 g; 138 mMol) zu. Anschließend rührt man das Reaktionsmedium 30 Minuten bei 0°C, gibt dann in einer Portion BOC2O (26,64 g; 122 mMol) zu. Man setzt das Rühren des Reaktionsmediums während 18 Stunden bei Raumtemperatur fort, verdünnt dann das Reaktionsmedium mit Methanol, filtriert über Celit und engt zur Trockne ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit einer 1/1-Mischung von Petrolether und Isopropylether auf, saugt den ausgefallenen Feststoff ab und erhält die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers.
  • Herstellungsbeispiel Z: 3-[(tert.-Butoxycarbonyl)(2-pyridinylmethyl)-amino]-propanoyl-imidodicarbonsäure-di-(tert.-butyl)-ester
  • Stufe a: 3-[(2-Pyridinylmethyl)-amino]-propanamid
  • Man gibt zu einer Lösung von 2-(Aminomethyl)-pyridin (5 g; 46,24 mMol; 4, 77 ml) in 19 ml Dimethylformamid unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur nacheinander tropfenweise Acrylamid (3,29 g; 46,24 mMol) und Triethylamin (0,468 g; 4,624 mMol; 662 μl). Dann erhitzt man das Reaktionsmedium auf 40°C und rührt während 72 Stunden bei dieser Temperatur. Am Ende der Reaktion engt man das Reaktionsmedium ein und reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/EtOH/NH4OH 80/20/2)) und erhält die Titelverbindung in Form eines gelben Öls.
  • Stufe b: 3-Amino-3-oxopropyl(2-pyridinylmethyl)-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu der bei Raumtemperatur in 50 ml tert.-Butanol gerührten und in der Stufe a erhaltenen Verbindung (7,6 g; 42,4 mMol) BOC2O (18,5 g; 84,8 mMol) in einer Portion zu. Nach dem Rühren während 72 Stunden bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsmedium ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/EtOH 95/5) und erhält die Titelverbindung.
  • Stufe c: 3-[(tert.-Butoxycarbonyl)(2-pyridinylmethyl)-amino]-propanoyl-imidodicarbonsäure-di-(tert.-butyl)-ester
  • Man verfährt wie in der Stufe e des Herstellungsbeispiels E ausgehend von der in der Stufe b erhaltenen Verbindung.
  • Herstellungsbeispiel A1: 2-{[{3-[Bis(tert.-butoxycarbonyl)-amino]-3-oxopropyl}-(tert.-butoxycarbonyl)-amino]-methyl}-1H-benzimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel Z beschrieben unter Ersatz des 2-(Aminomethyl)-pyridins durch 2-(Aminomethyl)-benzimidazol.
  • Herstellungsbeispiel A2: 4-(5,6,7,8-Tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)-butansäure
  • Stufe a: 4-[1,8]Naphthyridin-2-yl-butansäureethylester
  • Man erhitzt eine Lösung aus 2-Aminonicotinaldehyd (0,7 g; 5,8 mMol), 5-Oxohexansäureethylester (1,83 g; 11,6 mMol; 1,85 ml), L-Prolin (0,166 g; 1,45 mMol) und 50 ml EtOH unter Rühren während 6 Stunden auf 90°C. Dann engt man das Reaktionsmedium ein, reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: EtOAc) und erhält die Titelverbindung in Form eines beigefarbenen Feststoffs.
  • Stufe b: 4-(5,6,7,8-Tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)-butansäureethylester
  • Man löst die in der Stufe a erhaltene Verbindung (0,57 g; 2,33 mMol) in 15 ml AcOEt und rührt sie in Gegenwart von 57 mg Pd/C (10%) während 18 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre. Anschließend filtriert man das Reaktionsmedium über Celit, engt ein und erhält die Titelverbindung in Form eines gelben Öls.
  • Stufe c: 4-(5,6,7,8-Tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)-butansäure
  • Man löst den in der Stufe b erhaltenen Ester (0,36 g; 1,45 mMol) in 10 ml 6 N HCl. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 4 Stunden auf 55°C, engt das Reaktionsmedium ein, nimmt den Rückstand mit AcOEt auf, saugt den gebildeten Niederschlag, der der Titelverbindung entspricht, über einer Fritte ab und isoliert ihn in Form eines hellgelben Feststoffs.
  • Herstellungsbeispiel A3: 4-Oxo-4-(2-pyridinylamino)-butansäure
  • Man löst 2-Aminopyridin (5 g; 53,02 mMol) in 80 ml THF und erhitzt in Gegenwart von Bernsteinsäureanhydrid (5,3 g; 53,08 mMol) und einer katalytischen Menge Et3N (0,7 ml) während 15 Stunden auf 80°C. Man beobachtet einen weißen Feststoff, der aus dem Reaktionsmedium ausfällt, welchen man absaugt und der der Titelverbindung entspricht.
  • Herstellungsbeispiel A4: 4-(1,3-Thiazol-2-ylamino)-butanoyl-imidodicarbonsäure-di-(tert.-butyl)-ester
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel Q unter Ersatz des Aminobenzimidazols durch 1,3-Thiazol-2-ylamin.
  • BEISPIEL 1: [7-({[5-(2-Pyridinylamino)-pentyl]-oxy}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure-tert.-butylester
  • Stufe a: (7-Hydroxymethyl-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl)-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung der in dem Herstellungsbeispiel 1 beschriebenen Verbindung (8,26 g; 28,84 mMol) in 1,6 Liter einer Methanol/Dichlormethan-Mischung (1/1) unter Rühren bei 0°C in kleinen Portionen Natriumborhydrid (1,1 g; 28,84 Mol). Nach dem Rühren während 30 Minuten bei 0°C engt man das Reaktionsmedium ein, nimmt mit Dichlormethan auf, wäscht mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, engt ein und erhält das gewünschte Produkt.
  • Stufe b: (7-Brommethyl-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl)-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung (7,5 g; 26 mMol) in 30 ml Dichlorethan unter Rühren bei 0°C Tetrabromkohlenstoff (9,05 g; 27,3 mMol) und dann Triphenylphosphin (7,16 g; 27,3 mMol) in Lösung in 35 ml Dichlorethan. Man rührt das Reaktionsmedium während 30 Minuten bei 0°C und engt dann ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petroether/Dichlormethan, 1/1) und erhält die erwartete Verbindung.
  • Stufe c: [7-({[5-(2-Pyridinylamino)-pentyl]-oxy}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung (940 mg; 2,68 mMol) in 4 ml Acetonitril unter Rühren bei Raum temperatur die in dem Herstellungsbeispiel 1 beschriebene Verbindung (484 mg; 2,68 mMol) in Lösung in 4 ml Acetonitril und dann Cäsiumcarbonat (873 mg; 2,68 mMol). Man erhitzt die Reaktionsmischung dann während 12 Stunden auf 40°C, filtriert die unlöslichen Anteile ab, engt das Filtrat ein, reinigt chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Diethylester 1/1) und erhält das erwartete Produkt.
  • BEISPIEL 2: [7-({[5-(2-Pyridinylamino)-pentyl]-oxy}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid
  • Man verdünnt die in dem Beispiel 1 beschriebene Verbindung (315 mg; 0,65 mMol) in 8 ml Dichlormethan und rührt bei Raumtemperatur. Dann gibt man 16 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether (4 N) zu, rührt das Reaktionsmedium bis zum vollständigen Verschwinden des Ausgangsprodukts, was dünnschichtchromatographisch verfolgt wird (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol 95/5). Am Ende der Reaktion gibt man 50 ml Petrolether zu dem Reaktionsmedium und rührt die Mischung während mehrerer Stunden. Man entfernt die überstehende Flüssigkeit und wäscht das Harz 3-mal mit Pentan. Anschließend nimmt man das Harz mit Wasser auf und wäscht mit Dichlormethan. Man gefriertrocknet die wäßrige Lösung und reinigt das erhaltene Pulver chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol/Essigsäure, 98/2/0,7) und erhält die Titelverbindung.
    Mikroelementaranalyse: C24H30N2O9, HCl
  • Figure 00360001
  • BEISPIEL 3: [7-({[-4-(2-Pyridinylamino)-butyl]-oxy}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe c das in dem Herstellungsbeispiel I beschriebene Produkt durch das in dem Herstellungsbeispiel J beschriebene Produkt ersetzt.
  • BEISPIEL 4: [7-({[4-(2-Pyridinylamino)-butyl]-oxy}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in dem Beispiel 3 beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.
    Mikroelementaranalyse: C23H28N2O3, HCl (0,8 Mol)
  • Figure 00360002
  • Figure 00370001
  • BEISPIEL 5: [7-({[3-(2-Pyridinylamino)-propyl]-oxy}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe c das in dem Herstellungsbeispiel I beschriebene Produkt durch das in dem Herstellungsbeispiel K beschriebene Produkt ersetzt.
  • BEISPIEL 6: [7-({[3-(2-Pyridinylamino)-propyl]-oxy}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in Beispiel 5 beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.
    Mikroelementaranalyse: C22H26N2O3, HCl (1,3 Mol)
  • Figure 00370002
  • BEISPIEL 7: {7-[({3-[(2-Pyridinylamino)-methyl]-benzyl}-oxy)-methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl)-essigsäure, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe c des Beispiels 1 das in dem Herstellungsbeispiel I beschriebene Produkt durch das in dem Herstellungsbeispiel L beschriebene Produkt ersetzt.
    Mikroelementaranalyse: C27H28N2O3, HCl (1,2 Mol)
    Figure 00370003
    Massenspektrum (ESI): M + H1+ = 429
  • BEISPIEL 8: [7-(2-Oxo-2-{[3-(2-pyridinylamino)-propyl]-amino}-ethyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Trifluoracetat
  • Stufe a: [5-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-5,6-dihydro-7H-benzo[a]cyclohepten-5-yliden]-essigsäure
  • Man rührt die in dem Herstellungsbeispiel 2 beschriebene Verbindung (3 g; 8,76 mMol) heftig in 6,4 ml einer 1/1 Dioxan/Wasser-Mischung. Man gibt Lithiumhydroxid (0,368 g; 8,76 mMol) zu und rührt das Reaktionsmedium während 24 Stunden bei 40°C. Nach dem Abkühlen extrahiert man die Reaktionsmischung einmal mit Diethylether, behandelt die wäßrige Phase mit einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Dichlormethan. Man vereinigt die organischen Phasen, engt ein und erhält die erwartete Verbindung.
  • Stufe b: [7-(2-Oxo-2-{[3-(2-pyridinylamino)-propyl]-amino}-ethyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung (1 g; 3,82 mMol) in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid nacheinander bei Raumtemperatur das in dem Herstellungsbeispiel A beschriebene Produkt (0,856 g; 3,82 mMol), Hydroxybenzotriazol-monohydrat (0,516 g; 3,82 mMol), Diisopropylamin (2,06 g; 15,9 mMol; 2,77 ml) und schließlich N-Ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,732 g; 3,82 mMol) und rührt das Reaktionsmedium während 24 Stunden. Nach dem Einengen nimmt man den Rückstand mit Dichlormethan auf und wäscht mit einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, engt ein und reinigt chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol 40/1) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe c: [7-(2-Oxo-2-{[3-(2-pyridinylamino)-propyl]-amino}-ethyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man rührt die in der vorhergehenden Stufe beschriebene Verbindung (190 mg; 0,43 mMol) in 8 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur. Dann gibt man tropfenweise Trifluoressigsäure (979 mg; 8,59 mMol; 660 μl) zu und setzt das Rühren während 24 Stunden fort. Man verdünnt das Reaktionsmedium mit einer Mischung aus Diethylether und Pentan, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Pentan und erhält die Titelverbindung.
    Mikroelementaranalyse: C23H25N3O3, C2HF3O2 (1,3 Mol)
  • Figure 00380001
  • BEISPIEL 9: [7-(2-Oxo-2-{[4-(2-pyridinylamino)-butyl]-amino}-ethyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe b die Verbindung des Herstellungsbeispiels A durch die in dem Herstellungsbeispiel B beschriebene Verbindung ersetzt.
    Mikroelementaranalyse: C24H27N3O3, C2HF3O2 (1,3 Mol)
  • Figure 00380002
  • BEISPIEL 10: [7-(2-Oxo-2-{[2-(2-pyridinylamino)-ethyl]-amino}-ethyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8 beschriebe nen Verfahren, wobei man in der Stufe b die Verbindung des Herstellungsbeispiels A durch die in dem Herstellungsbeispiel C beschriebene Verbindung ersetzt.
    Mikroelementaranalyse: C22H23N3O3, C2HF3O2 (1,1 Mol)
  • Figure 00390001
  • BEISPIEL 11: {7-[2-Oxo-2-({3-[(2-pyridinylamino)-methyl]-benzyl}-amino)-ethyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe b die Verbindung des Herstellungsbeispiels A durch die in dem Herstellungsbeispiel D beschriebene Verbindung ersetzt.
    Mikroelementaranalyse: C28H27N3O3, C2HF3O2
  • Figure 00390002
  • BEISPIEL 12: [7-(2-Oxo-2-{[3-(N1-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin-2-yl)-propyl]-amino}-ethyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe b die Verbindung des Herstellungsbeispiels A durch die in dem Herstellungsbeispiel M beschriebene Verbindung ersetzt.
  • BEISPIEL 13: [7-(2-Oxo-2-{[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-propyl]-amino}-ethyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe b die Verbindung des Herstellungsbeispiels A durch die in dem Herstellungsbeispiel N beschriebene Verbindung ersetzt.
  • BEISPIEL 14: {7-[2-Oxo-2-({3-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-methyl]-benzyl}-amino)-ethyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl}-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe b die Verbindung des Herstellungsbeispiels A durch die in dem Herstellungsbeispiel 0 beschriebene Verbindung ersetzt.
  • BEISPIEL 15: [7-({[4-(2-Pyridinylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid
  • Stufe a: [7-(Hydroxymethyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe a, beschriebenen Verfahren, wobei man die in dem Herstellungsbeispiel 1 beschriebene Verbindung durch das in dem Herstellungsbeispiel 4 beschriebene Produkt ersetzt.
  • Stufe b: {7-[(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-methyl]-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl}-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung (2,5 g; 8,7 mMol) in 12 ml Dichlormethan nacheinander Phthalimid (1,67 g; 11,3 mMol), Triphenylphosphin (2,98 g; 11,3 mMol) und DEAD (1,97 g; 11,3 mMol). Man setzt das Rühren bei 0°C bis Raumtemperatur während 5 Stunden fort. Nach dem Einengen reinigt man den Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan) und erhält das gewünschte Produkt.
  • Stufe c: (7-Aminomethyl-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl)-essigsäure-tert.-butylester
  • Man verdünnt die in der vorhergehenden Stufe beschriebene Verbindung (5,72 g; 13,8 mMol) in 60 ml Dichlormethan und gibt Hydrazin-monohydrat (2,07 g; 41,3 mMol) in Lösung in 60 ml Methanol zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 24 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert die Reaktionsmischung, engt das Filtrat ein, nimmt den Rückstand mit Ether auf und wäscht mit einer wäßrigen 5%-igen Natriumcarbonatlösung. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, engt ein, reinigt chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak, 95/5/0,5) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe d: {7-[({4-[(tert.-Butoxycarbonyl)(2-pyridinyl)-amino]-butanoyl}-amino)-methyl]-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl)-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung (500 mg; 1,76 mMol) in 10 ml Dichlormethan tropfenweise eine Lösung der in dem Herstellungsbeispiel F beschriebenen Verbindung (1,26 g; 2,63 mMol) in 5 ml Dichlormethan. Man rührt das Reaktionsmedium während 24 Stunden bei Raumtemperatur, engt ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Diethylether 1/2) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe e: [7-({[4-(2-Pyridinylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8, Stufe c, beschriebenen Verfahren, wobei man als Ausgangsprodukt die in der vorhergehenden Stufe beschriebene Verbindung verwendet und Trifluoressigsäure durch eine Lösung von Chlorwasserstoff in Ether ersetzt.
    Mikroelementaranalyse: C23H25N3O3, HCl
  • Figure 00410001
  • BEISPIEL 16: [7-({[5-(2-Pyridinylamino)-pentanoyl]-amino}-methyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe d das Produkt des Herstellungsbeispiels F durch das Produkt des Herstellungsbeispiels G ersetzt.
  • BEISPIEL 17: [7-({[4-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-azepin-7-ylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe b des Beispiels 8 beschriebenen Verfahren, wobei man als Ausgangsprodukt die in der Stufe c des Beispiels 15 beschriebene Verbindung einsetzt und das Produkt des Herstellungsbeispiels a durch die in dem Herstellungsbeispiel P beschriebene Verbindung ersetzt, gefolgt von einer Schutzgruppenabspaltung gemäß der Stufe c des Beispiels 8.
  • BEISPIEL 18: [7-({[5-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-azepin-7-ylamino)-pentanoyl]-amino}-methyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe b des Beispiels 8 beschriebenen Verfahren, wobei man als Ausgangsprodukt die in der Stufe c des Beispiels 15 beschriebene Verbindung verwendet und das Produkt des Herstellungsbeispiels A durch die in dem Herstellungsbeispiel T beschriebene Verbindung ersetzt, gefolgt von einer Schutzgruppenabspaltung gemäß der Stufe c des Beispiels B.
  • BEISPIEL 19: [7-({[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe b des Beispiels 8 beschriebenen Verfahren, wobei man als Ausgangsprodukt die in der Stufe c des Beispiels 15 beschriebene Verbindung verwendet und das Produkt des Herstellungsbeispiels A durch die in dem Herstellungsbeispiel R beschriebene Verbindung ersetzt, gefolgt von einer Schutzgruppenabspaltung gemäß der Stufe c des Beispiels B.
  • BEISPIEL 20: [7-({[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-pentanoyl]-amino}-methyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe b des Beispiels 8 beschriebenen Verfahren, wobei man als Ausgangsprodukt die in der Stufe c des Beispiels 15 beschriebene Verbindung verwendet und das Produkt des Herstellungsbeispiels A durch die in dem Herstellungsbeispiel V beschriebene Verbindung ersetzt, gefolgt von einer Schutzgruppenabspaltung gemäß der Stufe c des Beispiels B.
  • BEISPIEL 21: [7-({[4-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe d das Produkt des Herstellungsbeispiels F durch das Produkt des Herstellungsbeispiels Q ersetzt.
    Mikroelementaranalyse: C25H26N4O3, HCl
  • Figure 00420001
  • BEISPIEL 22: [7-({[5-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-pentanoyl]-amino}-methyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe d das Produkt des Herstellungsbeispiels F durch das Produkt des Herstellungsbeispiels U ersetzt.
  • BEISPIEL 23: [7-({[3-(2-Pyridinylamino)-propanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Trifluoracetat
  • Stufe a: {7-[(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl}-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung der in der Stufe b des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung (2 g; 5,69 mMol) in 15 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur Kaliumphthalimidat (2 g; 11,38 mMol). Nach dem Rühren während 24 Stunden verdünnt man das Reaktionsmedium mit 250 ml Dichlormethan und wäscht mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung. Nach der Extraktion trocknet man die organische Phase über Magnesiumsulfat, engt ein und reinigt chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat, 95/5) unter Erhalt des erwarteten Produkts.
  • Stufe b: [7-(Aminomethyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure-tert.-butylester
  • Man verdünnt die in der vorhergehenden Stufe beschriebene Verbindung (1,45 g; 3,47 mMol) unter einer Argonatmosphäre mit 35 ml Dichlormethan. Dann gibt man tropfenweise Hydrazin-monohydrat (520 mg; 10,41 mMol; 510 μl) in Lösung in 35 ml Methanol zu, rührt das Reaktionsmedium während 24 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit Ether auf und wäscht mit einer wäßrigen 5%-igen Natriumcarbonatlösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, engt ein und reinigt chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 95/5/05) unter Erhalt des erwarteten Produkts.
  • Stufe c: {7-[({3-((tert.-Butoxycarbonyl)(2-pyridinyl)-amino]-propanoyl}-amino)-methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl}-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung (160 mg; 0,53 mMol) in 1 ml Dichlormethan tropfenweise eine Lösung der in dem Herstellungsbeispiel E beschriebenen Verbindung (260 mg; 0,56 mMol) in 3 ml Dichlormethan. Man rührt das Reaktionsmedium während 24 Stunden bei Raumtemperatur, engt ein, reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Diethylether 1/2) und erhält die Titelverbindung.
  • Stufe d: [7-({[3-(2-Pyridinylamino)-propanoyl]-amino)-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8, Stufe c, beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.
    Mikroelementaranalyse: C22H25N3O3, C2HF3O2
  • Figure 00430001
  • BEISPIEL 24: (7-({[4-(2-Pyridinylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe c die in dem Herstellungsbeispiel E beschriebene Verbindung durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels F ersetzt und in der Stufe d Trifluoressigsäure durch eine Lösung von Chlorwasserstoff in Ether ersetzt. Durch eine chirale HPLC-Trennung (Elutionsmittel: n-Heptan/EtOH/Et3N, 750/250/1) über einer chiralen Phase Whelk 01 erhält man die beiden Enantiomeren.
    24a) (+) Mikroelementaranalyse: C23H27N3O3, 1,5 HCl
    Figure 00440001
    24b) (–) Mikroelementaranalyse: C23H27N3O3, HCl
    Figure 00440002
  • BEISPIEL 25: [7-({[5-(2-Pyridinylamino)-pentanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe c die in dem Herstellungsbeispiel E beschriebene Verbindung durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels G ersetzt und in der Stufe d Trifluoressigsäure durch eine Lösung von Chlorwasserstoff in Ether ersetzt.
    Mikroelementaranalyse: C24H29N3O3, 2HCl
  • Figure 00440003
  • BEISPIEL 26: {7-[({3-[(2-Pyridinylamino)-methyl)-benzoyl}-amino)-methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl}-essigsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 23, Stufen a, b und c, beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe c die in dem Herstellungsbeispiel E beschriebene Verbindung durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels H ersetzt.
  • BEISPIEL 27: {7-[({3-[(2-Pyridinylamino)-methyl]-benzoyl}-amino)-methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl}-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8, Stufe c, beschriebenen Verfahren, wobei man als Ausgangsprodukt die in Beispiel 26 beschriebene Verbindung verwendet.
    Mikroelementaranalyse: C27H27N3O3, C2HF3O2 (1,3 Mol)
  • Figure 00440004
  • Figure 00450001
  • BEISPIEL 28: [7-({[4-(1H-Benzoimidazol-2-ylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe c die in dem Herstellungsbeispiel E beschriebene Verbindung durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels Q ersetzt und in der Stufe d Trifluoressigsäure durch eine Lösung von Chlorwasserstoff in Ether ersetzt.
    Mikroelementaranalyse: C25H28N4O3, HCl
  • Figure 00450002
  • BEISPIEL 29: [7-({[4-(N1-4,5,6,7-Tetrahydro-3H-azepin-2-ylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe b des Beispiels 8 beschriebenen Verfahren, wobei man die in dem Herstellungsbeispiel A beschriebene Verbindung durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels P ersetzt und in Verbindung der Stufe a durch die Verbindung der Stufe b des Beispiels 23 ersetzt.
  • BEISPIEL 30: [7-({[4-(N1-4,5,6,7-Tetrahydro-3H-azepin-2-ylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8, Stufe c, beschriebenen Verfahren, wobei man als Ausgangsprodukt die in Beispiel 29 beschriebene Verbindung verwendet und Trifluoressigsäure durch eine Lösung von Chlorwasserstoff in Ether ersetzt.
  • BEISPIEL 31: [7-({[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung der in dem Herstellungsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung (0,6 g; 1,61 mMol) in Lösung in 9 ml CH2Cl2 unter Rühren bei Raumtemperatur nacheinander die Verbindung des Herstellungsbeispiels X (9,66 mMol) und dann Et3N (1,14 g; 1 1,27 mMol; 1, 61 ml). Anschließend erhitzt man das Reaktionsmedium während 72 Stunden auf 35°C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur hydrolysiert man das Reaktionsmedium, extrahiert mit Dichlormethan, engt die organische Phase ein, chromatographiert den erhaltenen Rück stand über Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/EtOH/NH4OH 98/2/0,2) und erhält die Titelverbindung.
  • BEISPIEL 32: [7-({[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid
  • Man verfährt wie in der Stufe d des Beispiels 23, wobei man Chlorwasserstoff in Ether anstelle von Trifluoressigsäure verwendet. Mikroelementaranalyse: C21H28N4O3, 1,25HCl
  • Figure 00460001
  • BEISPIEL 33: {7-[({3-[(1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-methyl]-benzoyl}-amino)-methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl}-essigsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8, Stufe b, beschriebenen Verfahren, wobei man die in dem Herstellungsbeispiel A beschriebene Verbindung durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels S ersetzt.
  • BEISPIEL 34: {7-[({3-[(1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-methyl)-benzoyl}-amino)-methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl}-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8, Stufe c, beschriebenen Verfahren, wobei man als Ausgangsprodukt die in Beispiel 33 beschriebene Verbindung verwendet.
  • BEISPIEL 35: [2-Oxo-3-(2-oxo-2-{[3-(2-pyrimidinylamino)-propyl]-amino}-ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-1-yl]-essigsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe a als Ausgangsprodukt die in dem Herstellungsbeispiel 3 beschriebene Verbindung verwendet.
  • BEISPIEL 36: [2-Oxo-3-(2-oxo-2-{[3-(2-pyridinylamino)-propyl]-amino}-ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-1-yl]-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8, Stufe c, beschriebenen Verfahren, wobei man als Ausgangsprodukt die in Beispiel 35 beschriebene Verbindung verwendet.
  • BEISPIEL 37: [2-Oxo-3-(2-oxo-2-{[4-(2-pyridinylamino)-butyl]-amino}-ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-1-yl]-essigsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe a als Ausgangsprodukt die in dem Herstellungsbeispiel 3 beschriebene Verbindung verwendet und in der Stufe b das Produkt des Herstellungsbeispiels A durch das in dem Herstellungsbeispiel B beschriebene Produkt ersetzt.
  • BEISPIEL 38: [2-Oxo-3-(2-oxo-2-{[4-(2-pyridinylamino)-butyl]-amino}-ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-1-yl]-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8, Stufe c, beschriebenen Verfahren, wobei man als Ausgangsprodukt die in Beispiel 37 beschriebene Verbindung verwendet.
  • BEISPIEL 39: [2-Oxo-3-(2-oxo-2-{[2-(2-pyridinylamino)-ethyl]-amino}-ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-l-yl]-essigsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe a als Ausgangsprodukt die in dem Herstellungsbeispiel 3 beschriebene Verbindung verwendet und in der Stufe b das Produkt des Herstellungsbeispiels A durch das in dem Herstellungsbeispiel C beschriebene Produkt ersetzt.
  • BEISPIEL 40: [2-Oxo-3-(2-oxo-2-{[2-(2-pyridinylamino)-ethyl]-amino}-ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-1-yl]-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8, Stufe c, beschriebenen Verfahren, wobei man als Ausgangsprodukt die in Beispiel 39 beschriebene Verbindung verwendet.
  • BEISPIEL 41: {2-Oxo-3-[2-oxo-2-({3-[(2-pyridinylamino)-methyl]-benzyl}-amino)-ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-1-yl}-essigsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe a als Ausgangsprodukt die in dem Herstellungsbeispiel 3 beschriebene Verbindung verwendet und in der Stufe b das Produkt des Herstellungsbeispiels A durch das in dem Herstellungsbeispiel D beschriebene Produkt ersetzt.
  • BEISPIEL 42: {2-Oxo-3-[2-oxo-2-({3-[(2-pyridinylamino)-methyl]-benzyl}-amino)-ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-1-yl}-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8, Stufe c, beschriebenen Verfahren, wobei man als Ausgangsprodukt die in Beispiel 41 beschriebene Verbindung verwendet.
  • BEISPIEL 43: [2-Oxo-3-(2-oxo-2-{[3-(N1-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin-2-yl)-propyl]-amino}-ethyl}-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-1-yl]-essigsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe a als Ausgangsprodukt die in dem Herstellungsbeispiel 3 beschriebene Verbindung verwendet und in der Stufe b das Produkt des Herstellungsbeispiels A durch das in dem Herstellungsbeispiel M beschriebene Produkt ersetzt.
  • BEISPIEL 44: [2-Oxo-3-(2-oxo-2-{[3-(N1-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin-2-yl)-propyl]-amino}-ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-1-yl}-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8, Stufe c, beschriebenen Verfahren, wobei man als Ausgangsprodukt die in Beispiel 43 beschriebene Verbindung verwendet.
  • BEISPIEL 45: [2-Oxo-3-(2-oxo-2-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-propyl]-amino}-ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-1-yl]-essigsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe a als Ausgangsprodukt die in dem Herstellungsbeispiel 3 beschriebene Verbindung verwendet und in der Stufe b das Produkt des Herstellungsbeispiels A durch das in dem Herstellungsbeispiel N beschriebene Produkt ersetzt.
  • BEISPIEL 46: [2-Oxo-3-(2-oxo-2-{[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-propyl]-amino}-ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-1-yl]-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8, Stufe c, beschriebenen Verfahren, wobei man als Ausgangsprodukt die in Beispiel 45 beschriebene Verbindung verwendet.
  • BEISPIEL 47: {2-Oxo-3-[2-oxo-2-({3-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-methyl]-benzyl}-amino)-ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-1-yl}-essigsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe a als Ausgangsprodukt die in dem Herstellungsbeispiel 3 beschriebene Verbindung verwendet und in der Stufe b das Produkt des Herstellungsbeispiels A durch das in dem Herstellungsbeispiel 0 beschriebene Produkt ersetzt.
  • BEISPIEL 48: {2-Oxo-3-[2-oxo-2-({3[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-methyl]-benzyl}-amino)-ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-1-yl}-essigsäure, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8, Stufe c beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in Beispiel 47 beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.
  • BEISPIEL 49: [7-({[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung der in dem Herstellungsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung (0,6 g; 1,61 mMol) in 9 ml CH2Cl2 bei Raumtemperatur unter Rühren nacheinander die Verbindung des Herstellungsbeispiels W (2,22 g; 9,66 mMol) und dann Et3N (1,14 g; 11,27 mMol; 1,61 ml). Anschließend erhitzt man das Reaktionsmedium während 72 Stunden auf 35°C. Nach der Rückkehr zur Raumtemperatur hydrolysiert man das Reaktionsmedium, extrahiert mit Dichlormethan, engt die organische Phase ein, chromatographiert den erhaltenen Rückstand über Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/EtOH/NH4OH 98/2/0,2) und erhält das erwartete Produkt in Form eines weißlichen Schaums.
  • BEISPIEL 50: [7-({[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid
  • Man verfährt wie in der Stufe c des Beispiels 23 beschrieben, wobei man eine Lösung von Chlorwasserstoff in Ether anstelle von Trifluoressigsäure verwendet.
    Mikroelementaranalyse: C22H30N4O3 HCl
  • Figure 00490001
  • BEISPIEL 51: {7-[({4-[(5-Methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)-amino]-butanoyl}-amino)-methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl}-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung der in dem Herstellungsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung (0,6 g; 16,1 mMol) in 10 ml CH2Cl2 unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre bei –78°C nacheinander die Verbindung des Herstellungsbeispiels Y (1,274 g; 33,5 mMol), Triethylamin (0,814 g; 8,05 mMol; 1,15 ml) und HgCl2 (0,914 g; 3,36 mMol). Nach dem Rühren während 10 Minuten bei –78°C filtriert man das Reaktionsmedium über Celit, wäscht mit einer wäßrigen gesättigten NaCl-Lösung und extrahiert mit Dichlormethan. Nach dem Trocknen und dem Einengen der organischen Phase chromatographiert man den erhaltenen Rückstand über Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/EtOH/NH4OH 98/2/0,2) und erhält die gewünschte Verbindung in Form eines beigefarbenen Schaums.
  • BEISPIEL 52: {7-[({4-[(5-Methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)-amino]-butanoyl}-amino)-methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo-[a]cyclohepten-5-yl}-essigsäure, Hydrochlorid
  • Man verfährt wie in der Stufe d des Beispiels 23 unter Ersatz der Trifluoressigsäure durch Chlorwasserstoff in Ether.
    Mikroelementaranalyse: C26H30N4O4, HCl
  • Figure 00500001
  • BEISPIEL 53: {7-[({3-[(2-Pyridinylmethyl)-amino]-propanoyl}-amino)-methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl}-essigsäure-tert.-butylester
  • Man verfährt wie in der Stufe c des Beispiels 23 unter Ersatz der in dem Herstellungsbeispiel E erhaltenen Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel Z erhaltene Verbindung.
  • BEISPIEL 54: {7-[({3-[(2-Pyridinylmethyl)-amino]-propanoyl}-amino)-methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl}-essigsäure, Hydrochlorid
  • Man verfährt wie in der Stufe c des Beispiels 8 ausgehend von der in dem Beispiel 53 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 55: {7-[({3-((1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-amino]-propanoyl}-amino)-methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl}-essigsäure-tert.-butylester
  • Man verfährt wie in der Stufe c des Beispiels 23, wobei man die in dem Herstellungsbeispiel E erhaltene Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel A1 erhaltene Verbindung ersetzt.
  • BEISPIEL 56: {7-[({3-[(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-amino]-propanoyl}-amino)-methyl]-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl}-essigsäure, Hydrochlorid
  • Man verfährt wie in der Stufe d des Beispiels 23, ausgehend von der in Beispiel 55 erhaltenen Verbindung und unter Ersatz der Trifluoressigsäure durch Chlorwasserstoff in Ether.
    Mikroelementaranalyse: C25H28N4O3, 2HCl
  • Figure 00510001
  • BEISPIEL 57: [7-({[4-(5,6,7,8-Tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)-butanoyl]-amino}-methyl-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure-tert.-butylester
  • Man verfährt wie in der Stufe b des Beispiels 8 ausgehend von der in der Stufe b des Beispiels 23 erhaltenen Verbindung und der in dem Herstellungsbeispiel A2 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 58: [7-({[4-(5,6,7,8-Tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)-butanoyl]-amino}-methyl-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid
  • Man löst die in Beispiel 57 erhaltene Verbindung in einer Mischung aus CH2Cl2 und Chlorwasserstoff in Ether und rührt während 72 Stunden bei Raumtemperatur. Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab und gewinnt die Titelverbindung.
    Mikroelementaranalyse: C26H31N3O3, 1,2HCl
  • Figure 00510002
  • BEISPIEL 59: [7-({[4-Oxo-4-(2-pyridinylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung der in der Stufe b des Beispiels 23 erhaltenen Verbindung (0,322 g; 1,12 mMol) in 25 ml CH2Cl2 unter Rühren bei Raumtemperatur nacheinander die in dem Herstellungsbeispiel A3 erhaltene Verbindung (0,2 g; 1,12 mMol), Diisopropylethylamin (0,724 g; 5,6 mMol; 0,97 ml), HOBT (1,34 mMol) und schließlich EDC (0,257 g; 1,34 mMol). Man rührt das Reaktionsmedium während 10 Stunden bei Raumtemperatur und engt dann zur Trockne ein, nimmt mit Ethylacetat auf, wäscht mit einer wäßrigen gesättigten NH4Cl-Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Trocknen und dem Einengen der organische Phase reinigt man den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/MeOH 98/2) und erhält die Titelverbindung in Form eines viskosen Öls.
  • BEISPIEL 60: [7-({[4-Oxo-4-(2-pyridinylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid
  • Man löst die in dem vorhergehenden Beispiel erhaltene Verbindung in 10 ml CH2Cl2 und rührt in Gegenwart von 25 ml Chlorwasserstoff enthaltendem Ether während 72 Stunden bei Raumtemperatur. Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab und erhält die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers.
  • BEISPIEL 61: [7-({[4-(1,3-Thiazol-2-ylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclopenten-5-yl]-essigsäure-tert.-butylester
  • Man verfährt wie in Beispiel 23, Stufe c, unter Ersatz der in dem Herstellungsbeispiel E erhaltenen Verbindung durch die in dem Herstellungsbeispiel A4 erhaltene Verbindung.
  • BEISPIEL 62: [7-({[4-(1,3-Thiazol-2-ylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclopenten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid
  • Man verfährt wie in der Stufe d des Beispiels 23, ausgehend von der in Beispiel 61 erhaltenen Verbindung und unter Ersatz der Trifluoressigsäure durch Chlorwasserstoff in Ether.
    Mikroelementaranalyse: C21H25N3O3S, HCl
  • Figure 00520001
  • BEISPIEL 63: [4-({[4-(2-Pyridinylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-2,3-dihydro-1H-benzazepin-2-yl]-essigsäuremethylester
  • Man erhält die Titelverbindung nach dem in den Stufen c und d des Beispiels 23 beschriebenen Verfahren unter Ersatz der in dem Herstellungsbeispiel E beschriebenen Verbindung durch die Verbindung des Herstellungsbeispiels F und unter Ersatz der Verbindung der Stufe b durch die in dem Herstellungsbeispiel 6 erhaltene Verbindung, gefolgt von der Durchführung der Hydrolyse des NBoc in Chlorwasserstoff-haltigem Ether anstelle von Trifluoressigsäure in der Stufe c.
  • BEISPIEL 64: [4-({[4-(2-Pyridinylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-2,3-dihydro-1H-benzazepin-2-yl]-essigsäure
  • Man unterwirft die in Beispiel 63 erhaltene Verbindung den Bedingungen der Hydrolyse einer LiOH/Dioxan/H2O-Mischung und dann behandelt man mit HCl (1 N), wie es in der Stufe a des Beispiels 8 beschrieben ist.
  • BEISPIEL 65: [4-({[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-2,3-dihydro-1H-benzazepin-2-yl]-essigsäuremethylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen c und d des Beispiels 23 beschriebenen Verfahren unter Ersatz der in dem Herstellungsbeispiel E beschriebenen Verbindung durch die Verbindung des Herstellungsbei spiels Q und der Ausgangsverbindung der Stufe d durch die in dem Herstellungsbeispiel 6 beschriebene Verbindung unter Durchführung der Hydrolyse des NBoc in einer Chlorwasserstoff/Ether-Mischung anstelle der Trifluoressigsäure in der Stufe d.
  • BEISPIEL 66: [4-({[4-(4,5-mihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-2,3-dihydro-1H-benzazepin-2-yl]-essigsäure
  • Man erhält die Titelverbindung unter Behandeln der Verbindung des Beispiels 65 bei den Bedingungen der Hydrolyse in einer LiOH/Dioxan/H2O-Mischung und dann der Einwirkung von HCl (1 N), wie es in der Stufe a des Beispiels 8 beschrieben ist.
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
  • BEISPIEL A: Messung der in vitro-Affinität für die Rezeptoren αvβ3 und αvβ5 von Vitronectin und des Rezeptors αIIbβ3 von Fibrinogen
  • Man verdünnt die durch Affinitätschromatographie ausgehend von menschlicher Plazenta erhaltenen gereinigten Integrine (αvβ3 und αvβ5) bis zu einer Konzentration von 500 ng/ml in einem Tris-Puffer, der 2 mM CaCl2 und 1 mM MgCl2 und MnCl2 enthält und einen pH-Wert von 7,5 aufweist (Bindungspuffer) und überführt sie, um ihre Adsorption zu ermöglichen, in einer Menge von 100 μl in die Näpfchen von 96 Näpfchen-Costar-Mikrotiterplatten während einer Stunde bei Raumtemperatur. Nach dem Waschen und dem Blockieren der nichtspezifischen Haftungsstellen mit Rinderserumalbumin inkubiert man die adsorbierten Integrine in dem Bindungspuffer, der 0,1% Albumin enthält, mit Vitronectin (50 ng pro Näpfchen) oder Fibrinogen (1 μg pro Näpfchen), die mit Biotin markiert worden sind, in Gegenwart oder in Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindungen. Nach dem Waschen der Näpfchen bewertet man die Menge des an das Integrin αvβ3 oder αvβ5 gebundenen Vitronectins oder die Menge des Fibinogens, das an das Integrin aIIbb3 gebunden ist, indirekt durch Erkennen mit einem Antikörper, der gegen Biotin gerichtet ist, und an eine alkalische Phosphatase gebunden ist, was die Entwicklung durch kolorimetrische Reaktion bei 405 nm mit p-Nitrophenylphosphat ermöglicht. Die Konzentration der Verbindung, die bei einer 50%-igen Inhibierung der Bindung des Biotin-verknüpften Liganden an Integrin bewirkt, wird dann berechnet (IC50).
  • Ergebnisse: Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen IC50-Werte in der Größenordnung nanomolar für die Rezeptoren αvβ3 und αvβ5 aufweisen und in der Größenordnung mikromolar für das Plättchenintegrin αIIbβ3 besitzen.
  • BEISPIEL B: Test der Zellhaftung an Abhängigkeit von den Integrinen αvβ3 und αvβ5
  • Man verwendet von der Vena umbilicalis der menschlichen Plazenta gewonnene Endothelialzellen zur Untersuchung der von Integrin αvβ3 abhängigen Haftung. Diese Zellen werden in einer Primärkultur oder in einer Zellinie verwendet, die nach der Immortalisierung durch Transfektion mit dem antigen T von SV40 erstellt worden ist (Biol. Cell., 73 (1991), 7–14; J. Cell Physiol., 157 (1993), 41–51). Die Zellinie des menschlichen Ovarialkarzinoms IGROV1 wird für die von Integrin αvβ5 abhängige Haftung verwendet.
  • Menschliches Vitronectin wird in einem Phosphatpuffer bis zu einer Endkonzentration von 5 μg/ml verdünnt und dann in eine Terasaki-Platte mit 60 Näpfchen während 90 Minuten bei 37°C überführt, um eine Adsorption in einer Menge von 10 μl pro Näpfchen zu bewirken. Nach dem Waschen und dem Blockieren der nichtspezifischen Haftungsstellen mit Rinderserumalbumin bringt man die Zellen in Form einer Suspension in die Näpfchen ein. Sie wurden zuvor durch Trypsinisierung in einem RPMI-Kulturmedium ohne Serum, welches 0,5% Rinderserumalbumin enthält, gewonnen und während 30 Minuten auf Eis zusammen mit den untersuchten Verbindungen vorinkubiert. Nach der Haftung bei 37°C auf der Terasaki-Platte während einer Zeitdauer von 20 Minuten (Endothelialzellen) oder einer Stunde (Zellinie IGROV1) wäscht man die Näpfchen. Die anhaftenden Zellen werden mit Formaldehyd fixiert, mit Kristallviolette gefärbt und durch Bildanalyse auf der Gesamtheit der Näpfchen ausgezählt. Die Konzentration der Verbindung, die zu einer 50%-igen Inhibierung der Haftung der Zellen an Vitronectin führt, wird dann berechnet (IC50).
  • Ergebnisse: Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen Aktivitäten (IC50) in der Größenordnung von einigen zehn nM und einigen hundert nM für die von Integrin αvβ5 bzw. αvβ3 abhängigen Haftung.
  • BEISPIEL C: Test der Plättchenaggregation
  • Man entnimmt venöses Blut von menschlichen Spendern, die während der fünfzehn vorausgehenden Tage kein Aspirin genommen haben, über 3,8%-igem Natriumcitrat (ein Volumen pro neun Volumen Blut). Die Blutproben werden während 15 Minuten bei 160 g zentrifugiert. Das plättchenreiche Plasma (PRP) wird gewonnen und die Plättchen werden ausgezählt. Das an Plättchen verarmte Plasma (PPP) wird anschließend durch Zentrifugieren des verbleibenden Bluts während 15 Minuten bei 3000 g erhalten. Die Proben werden auf einem 4-Kanal-Aggregometer getestet, wobei PPP als Blindprobe (100% Transmission) verwendet wird. 250 μl PRP (0% Transmission) werden in jedes Mikroröhrchen eingebracht. Die Aggregation wird durch ADP (2,5 μl pro Röhrchen) bei 10 μM er zielt und man ermittelt eine Aggregationskurve (% Transmission gegen die Zeit). Anschließend gibt man die zu untersuchenden Produkte (2,5 μl) zu dem PRP in unterschiedlichen Konzentration drei Minuten vor der Zugabe des Aggregationsmittels. Die Ergebnisse sind als Prozentsatz der Inhibierung der Plättchenaggregation angegeben.
  • Ergebnisse:
  • Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Dosierungen bis zu 100 μM keine Wirkung auf die Plättchenaggregation ausüben.
  • BEISPIEL D: Test der Vermehrung der Endothelialzellen
  • Man verwendet Endothelialzellen aus der Vena umbelicalis der menschlichen Plazenta in Primärkultur und sät sie in Kulturplatten mit 96 Näpfchen aus. Nach 24 Stunden einer Vorkultur in einem vollständigen Medium, welches Kalbsfötenserum enthält, behandelt man die Verbindungen während 96 Stunden in dem gleichen Medium mit den Verbindungen. Dann bewirkt man das Auszählen der Zellen mit einer indirekten kolorimetrischen Methode. Die Konzentration der Verbindung, die zu einer 50%-igen Inhibierung der Vermehrung führt, wird dann berechnet (IC50).
  • Ergebnisse: Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen IC50-Werte im Bereich von 10 bis 100 nM gegenüber den Endothelialzellen zeigen.
  • BEISPIEL E: Pharmazeutische Zubereitung
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg
    Verbindung von Beispiel 24 10 g
    Hydroxypropylcellulose 2 g
    Getreidestärke 10 g
    Lactose 100 g
    Magnesiumstearat 3 g
    Talkum 3 g

Claims (22)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00560001
    in der: – G eine Phenylgruppe bedeutet, – G1 und G2 ein Kohlenstoffatom darstellen, – -T1- eine Gruppe ausgewählt aus -CH2-CH2-, -CH=CH-, =CH-CH2- und -T2- eine Bindung bedeuten, – R5 eine Gruppe -(CH2)m-COOR6 darstellt, – R6 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylalkylgruppe bedeutet, – -W- eine Gruppe -CH-, =C- oder -C= und -A- eine Gruppe -CH2- oder =CH- bedeuten, – -X- eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus -CO-X1-, -CO-NR6-X1-, -NR6-CO-X1-, -O-X1-, -SO2-NR6-X1- und -S(O)n-X1-, worin n zwischen 0 und 2 einschließlich und X1 eine Alkylengruppe bedeuten, – -Y- eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus -Y1-, -Y2-Y1- und -Y1-Y2-Y1-, worin Y1 eine Alkylengruppe, Alkenylengruppe oder Alkinylengruppe und Y2 eine Arylengruppe, Heteroarylengruppe, Cycloalkylengruppe oder Heterocycloalkylengruppe darstellen, – Z- eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Z1-, Z10-NR6- und Z10-NR6-CO-, worin Z10 eine Alkylgruppe oder Z1 bedeutet, und Z1 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Z2-,
    Figure 00560002
    Z20-NR6- und Z20-NR6-CO-, in denen Z20 eine Alkylgruppe, Heteroalkylgruppe oder Z2 bedeutet, und worin Z2 eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Heteroarylalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkylalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte kondensierte Arylheteroarylgruppe, gegebenenfalls substituierte kondensierte Arylheterocycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte kondensierte Heteroarylheterocycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte kondensierte Heterocycloalkylheteroarylgruppe, gegebenenfalls substituierte kondensierte Heteroarylhetero arylgruppe oder kondensierte Cycloalkylheterocycloalkylgruppe darstellt, – m eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 6 einschließlich bedeutet, mit der Maßgabe, daß: – der Begriff Alkyl für eine geradkettige oder verzweigte Gruppe steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, – der Begriff Heteroalkyl für eine Alkylgruppe steht, bei der ein Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ersetzt ist, – der Begriff Alkylen für eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige Gruppe steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, – der Begriff Alkenylen für eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige Gruppe steht, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Doppelbindungen enthält, – der Begriff Alkinylen für eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige Gruppe steht, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Dreifachbindungen enthält, – der Begriff Cycloalkyl für eine gesättigte cyclische Gruppe steht, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, – der Begriff Cycloalkylen für eine gesättigte zweiwertige cyclische Gruppe steht, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, – der Begriff Heterocycloalkyl für eine gesättigte cyclische Gruppe mit 5 bis 7 Kettengliedern steht, die 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, – der Begriff Aryl für eine Phenyl- oder Naphthylgruppe steht, – der Begriff Heteroaryl für eine mono- oder bicyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Gruppe mit 5 bis 11 Kettengliedern steht, die 1 bis 5 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, – der Begriff kondensiertes Arylheteroaryl für eine polycyclische Gruppe steht, die aus einer Arylgruppe und einer Heteroarylgruppe gebildet ist, wie sie oben definiert worden sind, und die durch irgendeine ihrer Bindungen verknüpft sind, – der Begriff kondensiertes Arylheterocycloalkyl für eine bi- oder tricyclische Gruppe steht, die aus einer Arylgruppe und einer Heterocycloalkylgruppe, wie sie oben definiert worden sind, gebildet ist und die durch irgendeine ihrer Bindungen verknüpft sind, – der Begriff kondensiertes Heteroarylheterocycloalkyl für eine bi- oder tricyclische Gruppe steht, die aus einer Heteroarylgruppe und einer Heterocycloalkylgruppe, wie sie oben definiert worden sind, gebildet ist und die durch irgendeine ihrer Bindungen verknüpft sind, – der Begriff kondensiertes Heterocycloalkylheteroaryl für eine bi- oder tricycli sche Gruppe steht, die aus einer Heteroarylgruppe und einer Heterocycloalkylgruppe, wie sie oben definiert worden sind, gebildet ist und die durch irgendeine ihrer Bindungen verknüpft sind, – der Begriff kondensiertes Heteroarylheteroaryl für eine polycyclische Gruppe steht, die aus zwei Heteroarylgruppen, wie sie oben definiert worden sind, gebildet ist und die durch irgendeine ihrer Bindungen verknüpft sind, – der Begriff kondensiertes Cycloalkylheterocycloalkyl für eine bicyclische Gruppe steht, die aus einer Cycloalkylgruppe und einer Heterocycloalkylgruppe, wie sie oben definiert worden sind, gebildet ist und durch irgendeine ihrer Bindungen verknüpft sind, – der Endung "-en" bedeutet, daß die betreffende Gruppe ein zweiwertiger Rest ist, der die gleiche Definition besitzt wie der Grundrest, – der Begriff "gegebenenfalls substituiert" im Hinblick auf Heterocycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, kondensierte Arylheteroaryl-, kondensierte Heteroarylheterocycloalkyl-, kondensierte Heteroarylheteroaryl- und kondensierte Arylheterocycloalkylgruppen bedeutet, daß diese Gruppen nicht substituiert sind oder durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Mercapto-, Cyano-, (gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte) Amino-, Nitro-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, (gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte) Aminocarbonylgruppen substituiert sind, mit der Maßgabe, daß die Heteroaryl- und Heterocycloalkylgruppen zusätzlich durch eine Oxogruppe substituiert sein können, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R5 eine Gruppe -CH2-COOR6 bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X ausgewählt ist aus -CO-NR6-X1, -NR6-CO-X1 und -O-X1, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Y eine Gruppe Y1 oder Y1-Y2-Y1 bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Z eine Heteroaryl-, Heterocycloalkyl-, kondensierte Arylheteroaryl- oder kondensierte Heterocycloalkylheteroarylgruppe bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe Z10-NR6 bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  7. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin G eine Phenylgruppe bedeutet, G1 und G2 jeweils ein Kohlenstoffatom darstellen, R5 eine Gruppe -CH2-COOR6 bedeutet, R6 ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom und einer Alkylgruppe, T2 eine Bindung bedeutet, T1 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus -CH=CH- und =CH-CH2-, A eine Gruppe -CH2- oder =CH- darstellt und W eine Gruppe -CH- oder -C= darstellt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  8. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 7, worin X ausgewählt ist aus den Gruppen -CO-NR6-X1-, -NR6-CO-X1- und -O-X1-, worin X1 eine Methylengruppe darstellt, Y eine Gruppe -Y1- oder -Y1-Y2-Y1 darstellt, worin Y1 eine Alkylengruppe darstellt und Y2 eine Arylengruppe bedeutet, und Z eine Heteroaryl-, Heterocycloalkyl-, kondensierte Arylheteroaryl-, kondensierte Heterocycloalkylheteroarylgruppe oder eine Gruppe Z10-NR6 darstellt, worin Z10 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Heteroaryl-, Heterocycloalkyl-, kondensierten Arylheteroaryl- und kondensierten Heterocycloalkylheteroarylgruppen und R6 ein Wasserstoffatom darstellt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  9. Verbindung der Formel (I), nämlich [7-({[4-(2-Pyridinylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure.
  10. Verbindung der Formel (I), nämlich [7-({[5-(2-Pyridinylamino)-pentanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid.
  11. Verbindung der Formel (I), nämlich [7-(2-Oxo-2-{[3-(2-pyridinylamino)-propyl]-amino}-ethyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure.
  12. Verbindung der Formel (I), nämlich [7-({[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl- amino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid.
  13. Verbindung der Formel (I), nämlich [7-({[4-(2-Pyridinylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure.
  14. Verbindung der Formel (I), nämlich [7-({[4-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure.
  15. Verbindung der Formel (I), nämlich [7-({[4-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure.
  16. Verbindung der Formel (I), nämlich [7-({[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid.
  17. Verbindung der Formel (I), nämlich [7-({[4-(5,6,7,8-Tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)-butanoyl]-amino}-methyl)-6,9-dihydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-yl]-essigsäure, Hydrochlorid.
  18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aus Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II/a) verwendet:
    Figure 00600001
    in der G, G1, G2, T1, T2 und R5 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, W und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R eine Gruppe CHO, CN oder AlkOOC-CH= darstellt, welche man unter Verwendung eines geeigneten Reagens einer Wittig- oder Horner Emons-Reaktion unterwirft, um die die Aldehydfunktion tragende Kette zu homologisieren, zur Bildung der Verbindung der Formel (III/a):
    Figure 00610001
    in der G, G1, G2, T1, T2, R5, A und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, X'1 eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen darstellt und Ra in Abhängigkeit von dem ausgewählten Reagens eine Cyano-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, welche Verbindung (III/a) zusammen mit den Verbindungen der Formel (III/b):
    Figure 00610002
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II/a), worin G, G1, G2, T1, T2, R5, W und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Alk eine Alkylgruppe darstellt und die gepunktete Linie bedeutet, daß gegebenenfalls eine Doppelbindung vorliegt, gemeinsam die Verbindungen der Formel (III) bildet:
    Figure 00610003
    in der G, G1, G2, T1, T2, W, A und Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X1 die bezüglich der Formel (I) angegebene Bedeutung aufweist, von welcher Verbindung (III) man die Gruppe Ra entweder zu einem Alkohol reduziert oder von der Schutzgruppe befreit, wenn es sich um eine maskierte Hydroxygruppe handelt, zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00620001
    in der G, G1, G2, T1, T2, R5, W, A und X1 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man einer Halogenierungsreaktion unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00620002
    in der G, G1, G2, T1, T2, R5, A, W und X1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal für ein Halogenatom steht, welche man in basischem Medium mit einer Verbindung der Formel Z-Y-OH, in der Z und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a):
    Figure 00620003
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der G, G1, G2, T1, T2, R5, X1, W, A, Y und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, oder die man in basischem Medium mit einer Verbindung der Formel Z-Y-SH, in der Z und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b):
    Figure 00630001
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der G, G1, G2, T1, T2, R5, X1, W, A, Y und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, dessen Schwefelatom oxidiert werden kann zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/c):
    Figure 00630002
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der G, G1, G2, T1, T2, R5, X1, W, A, Y und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und n' eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt, oder man die Verbindung der Formel (V) der Einwirkung eines cyclischen Imids in basischem Medium gefolgt von einer Behandlung mit Piperazin in alkoholischem Medium unterzieht zur Bildung des Amins der Formel (VI):
    Figure 00630003
    in der G, G1, G2, T1, T2, R5, X1, A und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (VI), wenn X1 eine Gruppe CH2 darstellt, auch direkt erhalten werden kann durch Reduktion der Verbindung der Formel (II/a), in der R eine Gruppe CN darstellt, welche Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00640001
    in der Z und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d):
    Figure 00640002
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der G, G1, G2, T1, T2, R5, X1, A, W, Z und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, oder welche man mit einem Sulfonylchlorid der Formel Z-Y-SO2-Cl, in der Z und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/e):
    Figure 00640003
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der G, G1, G2, T1, T2, R5, X1, A, W, Z und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder man bei der Verbindung der Formel (III) die Gruppe Rab in die entsprechende Säure umwandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00650001
    in der G, G1, G2, T1, T2, R5, W, A und X1 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man der Einwirkung eines Amins der Formel Z-Y-NH2 oder des entsprechenden Salzes unterwirft zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/f):
    Figure 00650002
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der G, G1, G2, T1, T2, R5, A, W, X1, Z und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, oder der Einwirkung eines Amins der Formel:
    Figure 00650003
    unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00650004
    in der G, G1, G2, T1, T2, R5, A, W und X1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche anschließend der Einwirkung eines Lithiumderivats der Formel Z-Y-Li, in der Y und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, unterworfen wird, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/g):
    Figure 00660001
    einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der G, G1, G2, T1, T2, X1, W, A, Z und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen (I/a) bis (I/g) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, – die gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden können, – die man gegebenenfalls mit einer klassischen Trennmethode in ihre Stereoisomeren trennt, – welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt.
  19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der Z eine Gruppe Z10NR6 darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (X) verwendet:
    Figure 00660002
    in der Y, X, W, T1, G, G1, G2, T2, A, R5 und R6 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in basischem Medium oder in Gegenwart eines Katalysators mit einer Verbindung der Formel (XI) kondensiert:
    Figure 00660003
    in der Z10 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und
    Figure 00660004
    für eine austretende Gruppe steht (beispielsweise ein Halogenatom, eine Tosylgruppe oder eine Methylthio- oder Thioxogruppe), zur Bildung der Verbindung der Formel (I/i), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00670001
    in der Z10, R6, Y, X, W, A, T1, T2, G1, G2, R5 und G die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – welche gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden können, – welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Stereoisomeren trennt, – welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt.
  20. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
  21. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 20, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 17 für die Herstellung von Arzneimitteln, die geeignet sind als Antagonisten der Rezeptoren von Vitronectin, für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, von Entzündungserkrankungen, von Krebs, der Osteoporose, der rheumatoiden Arthritis, der Psoriasis und von Retinopathien.
  22. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 20, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 17, für die Herstellung von Arzneimitteln, die geeignet sind als Inhibitoren des Wachstums von Tumoren und der Bildung von Metastasen bei der Behandlung von Krebs.
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