CZ301808B6

CZ301808B6 - Bicyklické slouceniny, antagonistické receptoru vitronektinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Info

Publication number: CZ301808B6
Application number: CZ20022992A
Authority: CZ
Inventors: Casara@Patrick; Perron-Sierra@Françoise; Atassi@Ghanem; Tucker@Gordon; Saint-Dizier@Dominique
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2000-03-07
Filing date: 2001-03-06
Publication date: 2010-06-30
Also published as: NO20024275L; JP3974780B2; HUP0300181A2; US20030229109A1; SK12702002A3; KR20020075806A; EA200200878A1; EP1268429A1; EP1268429B1; SI1268429T1; FR2806082A1; ES2227265T3; WO2001079172A1; EA005155B1; PT1268429E; HUP0300181A3; CA2402686A1; MXPA02008633A; HK1052345B; ATE273957T1

Abstract

Slouceniny obecného vzorce I, kde obecné symboly mají specifický význam. Farmaceutické prostredky obsahující tyto slouceniny a použití uvedených prostredku pro prípravu léciv pro lécbu kardiovaskulárních chorob, zánetlivých chorob, rakoviny, osteoporózy, revmatoidní artritidy, psoriázy a retinopatií.

Description

Bicyklické sloučeniny, antagonistické receptoru vitronektinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových bicyklických sloučenin, které jsou antagonisty receptoru vitronektinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

io

Dosavadní stav techniky

Integriny patří mezi rodinu transmembránových glykoproteinů, identifikovaných původně pro své dynamické charakteristiky buněčné adheze a migrace a zajišťování mechanické vazby mezi extracelulámí matricí a jinými povrchovými adhezními molekulami a cytoskeletem. Jako poslední byla popsána jejich schopnost přenášet intracelulámí signál přímo. Tyto dvě vlastnosti spojovacího prostředku a receptoru jsou využívány buňkami během zárodečného vývoje a během velkého množství fyziologických procesů (Celí, 1992, 69, 11-25; Endocrine Reviews, 1996, 17, 207-220; Celí Mol. Life Sci, 1998,54, 514-526).

Integrin je tvořen dvěma odlišnými řetězci, alfa a beta, které jsou navzájem vázány nekovalentním způsobem. Bylo identifikováno alespoň šestnáct řetězců alfa a osm řetězců beta, přičemž jejich kombinace umožňuje vytvořit rozsáhlý repertoár možností. Z tohoto množství bylo popsáno pouze okolo dvaceti integrinů. Typ kombinace podjednotek také určuje rozsah identifi25 kovaných extracelulámích ligandů. Peptidová sekvence Arg-Gly-Asp (RGD) je často rozpoznávána integriny a je přítomná ve velkém počtu ligandů (fibronektin, vitronektin, fíbrinogen, kolagen,...), ale byla popsána i další rozpoznávací místa. Integrin může existovat ve formě, která je neschopná vazby jeho ligandů, a bude proto vyžadovat aktivaci konvergencí různých intracelulámích signálů, aby se stala funkční (Celí, loc. cit; J. Clin. Invest., 1997, 99,2302-2306).

Jestliže mohou integriny sloužit jako přístupová cesta pro virové, bakteriální nebo parazitické buněčné infekce, deregulace jejich exprese nebo jejich aktivace je spojena s velkým množstvím patologií, včetně například kardiovaskulárních onemocnění, zánětlivých chorob, rakoviny, osteoporózy, revmatické artritidy, psoriázy a retinopatií. Integriny se podílejí na vývoji takových pato35 íogií působením na adhezi a migraci buněk, na regulaci diferenciace, životaschopnosti a proliferace buněk a na přenos různých intracelulámích signálů (Ann. Rep. In Med. Chem., 1996, 31, 191-200).

Integrin α_νβ₃, jeden z receptorů vitronektinu, ale vázající se také na fibronektin, fíbrinogen a trombospondin, se podílí zejména na třech patologických případech: na migraci buněk hladkých svalů v neointimě, během aterosklerózy a restenózy po angioplastice, na povrchu osteoklastů během resorpce kostí a během fází angiogenéze na endotheliálních buňkách (Cardiovasc. Res., 1994, 28, 1815-1820; J. Clin. Invest., 1997, 99, 2059; Science, 1994, 264, 569-571; Celí, 1994, 79, 1157-1164; Proč. Nati Acad. Sci USA, 1996, 93, 9764-9769).

Nádorové buňky také využívají tento integrin během své invazní fáze, zejména pro melanomy, a pro zajištění svého přežití při kontaktu s extracelulámí matricí (Proč. Nati Acad. Sci. USA, 1992, 89, 1557-1561 a 1994,91, 8856-8860).

Integrin <x_vp5> další receptor vitronektinu, je také spojen, vedle integrinů a_vp3, s angiogenezí, přičemž tyto dva integriny se zúčastní dvou různých cest indukce angiogeneze (Science, 1995, 270, 1500-1502).

Konečně integrin a_vp3 či GPIIb/IIIa je receptorem fibrinogenu a je odpovědný za shlukování destiček.

- 1 CZ 3U18U8 B6

Blokování interakce integrinů ανβ,ι a ανβ; s jejich ligandy proto pravděpodobně inhíbuje adhezi, migraci a přežití různých buněčných typů, tj. účinky, které přispívají k blokování angiogeneze, zánětu, resorpce kostí, restenózy, metastáz a růstu nádoru.

Sloučeniny podle vynálezu mají originální strukturu, která jim dává antagonistický charakter vůči receptorům vitronektinu α_νβ3 a α_νβί a selektivitu vzhledem k integrinům <111$. Proto mohou být užitečné pří léčbě patologií charakterizovaných deregulací exprese nebo aktivace integrinů α_νβ3 a/nebo α_νβ5, přičemž nedochází k sekundárním účinkům na úrovni shlukování destiček. Mohou být užitečné zejména při léčbě kardiovaskulárních onemocnění, zánětů, rakoviny, osteoporózy, revmatické artritidy, psoriázy a retinopatií.

Sloučeniny podle vynálezu budou výhodně použitelné jako inhibitory růstu nádoru a tvorby metastáz při léčbě rakoviny.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká benzocykloheptenových sloučenin obecného vzorce I

kde:

G znamená fenylovou skupinu,

G] a G₂ znamenají atom uhlíku, —Tj— znamená skupinu vybranou z -CPL^CH?-, -CH=CH- a -CH-CH₂- a -T₂- znamená vazbu, R_s znamená skupinu 4CH₂)m~COORé,

Ré znamená atom vodíku nebo alkyl, případně substituovanou arylovou nebo případně substituovanou arylalkylovou skupinu,

-W- znamená skupinu -CH-, =C- nebo -C= a -A- znamená skupinu -CH₂- nebo =CH35 -X- znamená skupinu vybranou z -CO-X1-, -CO-NR^-X!-, -NR0-CO-X1-, -O-Χι-,

-SCh-NRé-Xi- a -S(O)_n-Xi-, kde n je od 0 do 2 včetně a X_t znamená alkylenovou skupinu,

-Y- znamená skupinu vybranou z -Y_t- -Y₂-Y|- a -Y_t-Y₂-Y|- kde Y_t znamená alkylenovou, alkenylenovou nebo alkynylenovou skupinu a Y₂ znamená arylenovou, heteroaiylenovou, cyklo40 alkylenovou nebo heterocykloalkylenovou skupinu,

Z- znamená skupinu vybranou ze Z_}- Zio-NRé- a Zio-NRé-CO, kde Z_to znamená alkylovou skupinu nebo Z_t, a Z| znamená skupinu vybranou ze Z₂, Zjo-C^NR^)-, Z₂₀-NR₆- a Z₂o-“NR₆CO, kde Z₂₀ znamená alkylovou nebo heteroalkýlovou skupinu nebo Z₂, a Z₂ znamená případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocykloalkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklo-2alkylalkylovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou arylheteroaiylovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou arylheterocykloalkylovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou heteroaiylheterocykloalkylovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou heterocykloalkylheteroarylovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou heteroarylheteroarylovou skupinu nebo případně kondenzovanou cykloalkylheterocykloalkylovou skupinu, m je celé číslo od 1 do 6 včetně, ío kde

- výraz „alkyl“ znamená lineární nebo rozvětvenou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- výraz „heteroalkyl“ znamená alkylovou skupinu, ve které je atom uhlíku nahrazen heteroatomem vybraným z dusíku, kyslíku a síry,

- výraz „alkylen“ znamená lineární nebo rozvětvenou dvojmocnou skupinu obsahující 1 až

6 atomů uhlíku, výraz „alkenylen“ znamená lineární nebo rozvětvenou dvojmocnou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a 1 až 3 dvojné vazby, výraz „alkynylen“ znamená lineární nebo rozvětvenou dvojmocnou skupinu obsahující 2 až atomů uhlíku a 1 až 3 trojné vazby,

- výraz „cykloalkyl“ znamená nasycenou cyklickou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, výraz „cykloalkylen“ znamená nasycenou cyklickou dvojmocnou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku, výraz „heterocykloalkyl“ znamená nasycenou cyklickou skupinu obsahující 5 až kruhových členu a obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry,

- výraz „aryl“ znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu,

- výraz „heteroaryl“ znamená nenasycenou nebo částečně nenasycenou mono- nebo bicyklickou skupinu obsahující 5 až 11 kruhových členů a obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry, výraz „kondenzovaný arylheteroaryl“ znamená polycyklickou skupinu tvořenou arylovou skupinou a heteroarylovou skupinou, kde každá tato skupina je definována shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb, výraz „kondenzovaný arylheterocykloalkyl“ znamená bi- nebo tricyklickou skupinu tvořenou arylovou skupinou a heterocykloalkylovou skupinou, kde každá tato skupina je definována shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb,

- výraz „kondenzovaný heteroarylheterocykloalkyl“ znamená bi- nebo tricyklickou skupinu tvořenou heteroarylovou skupinou a heterocykloalkylovou skupinou, kde každá tato skupina je definována shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb, výraz kondenzovaný „heterocykloalkylheteroaryl“ znamená bi- nebo tricyklickou skupinu tvořenou heteroarylovou skupinou a heterocykloalkylovou skupinou, kde každá tato skupina je definována shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb,

- výraz „kondenzovaný heteroarylheteroaryl“ znamená polycyklickou skupinu tvořenou dvěma heteroarylovými skupinami, jak jsou definovány shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb, výraz „kondenzovaný cykloalkylheterocykloalkyl“ znamená bicyklickou skupinu, tvořenou cykloalkylovou skupinou a heterocykloalkylovou skupinou, kde každá tato skupina má význam uvedený shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb, zakončení ,,-en“ znamená, že zmíněná skupina je dvojmocná skupina mající stejný význam jako základní skupina,

- výraz „případně substituovaný“ ve spojení s heterocykloalkylovými, arylovými, arylalkylovými, heteroarylovými, kondenzovanými arylheteroarylovými, kondenzovanými heteroaryl50 heterocykloalkylovými, kondenzovanými heteroarylheteroarylovými a kondenzovanými arylheterocykloalkylovými skupinami znamená, že tyto skupiny jsou nesubstituované nebo jsou

-3CZ 3U18U8 B6 substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylovými, alkoxy, hydroxy, merkapto, kyano, amino (případně substituované jednou nebo dvěma al kýlovým i skupinami, nitro, karboxy, alkoxykarbonylovými, aminokarbonylovými skupinami (případně substituované jednou nebo dvěma alkylovými skupinami), kde heteroarylové a heterocykloalkylová skupiny mohou být navíc substituovány oxoskupinou, jejich enantiomerů a diastereoizomerů, a také solí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

Výhodná skupina R₅ podle vynálezu je skupina -CHr-COOR^, kde R$ je výhodně alkylová io skupina nebo atom vodíku.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, kde T2 znamená vazbu a T| znamená skupinu -CH=CH15 Vynález se týká zejména sloučenin obecného vzorce I, kde A znamená skupinu -CH₂- nebo “CH- a W znamená skupinu =C- nebo -C=

Ve sloučeninách obecného vzorce I se X výhodně vybere z -CO-NR₆-X_t, -NR₆-CO-X| a —O—X], kde Rb je výhodněji atom vodíku a Xi je výhodně methylenová skupina.

Ve výhodném provedení sloučenin obecného vzorce I, Y znamená Yi nebo Yi-Yj-Y] skupinu, kde Y1 je zejména aikylenová skupina a Y₂ výhodně znamená aryíenovou skupinu. Výhodněji Y znamená skupinu -(CH₂)3-.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Z znamená heteroarylovou, heterocykloalkýlovou, kondenzovanou arylheteroarylovou nebo kondenzovanou heterocykloalkylheteroarylovou skupinu nebo skupinu Zio-NR$, kde je zejména atom vodíku a Zio se výhodně vybere ze skupiny, kterou tvoří heteroaryl, heterocykloalkyl, kondenzovaný aryl heteroaryl a kondenzovaný heterocykloalkylheteroaryl. Cyklické skupiny ve významu Z tak výhodně obsahují jeden nebo více atomy dusíku, jako jsou například pyridinová, aminopyridinová, (dihydro)pyrrolopyridinová, (dihydro)imidazolová, 5,6,7,8-tetrahydro[l,8]naftyridinová nebo (tetrahydro)pyrimidinová skupina.

Zvlášť výhodný aspekt vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, kde G znamená fenylovou skupinu, každé Gi a G₂ znamená atom uhlíku, R5 znamená skupinu -CHr-COORí, kde R* se vybere z atomu vodíku nebo alkylové skupiny, T₂ znamená vazbu, T] znamená skupinu vybranou z -CH=CH- a =CH—CH?—, A znamená skupinu -CH₂- nebo -CH= a W znamená skupinu -CH- nebo -C=. Z nich přednost bude dána těm sloučeninám, kde X je vybráno ze skupin -CO-NR$-X]- -NR^-CO-Xi” a -0-X|~, Xj je methylenová skupina, Y znamená skupinu

-Yi- nebo -Y i-Y₂-Y 1, kde Y i znamená alky lenovou skupinu a Y₂ znamená aryíenovou skupinu a Z znamená heteroarylovou, heterocykloalkylovou, kondenzovanou arylheteroarylovou nebo kondenzovanou heterocykloalkylheteroarylovou skupinu nebo skupinu Zi<j-NR$, kde Zjq znamená skupinu vybranou z heteroarylové, heterocykloalkylové, kondenzované arylheteroarylové a kondenzované heterocykloalkylheteroarylové skupiny a R$ znamená atom vodíku.

Výhodná arylová skupina podle vynálezu je fenylová skupina.

Ještě výhodněji se vynález týká následujících sloučenin obecného vzorce I:

hydrochlorid 7-({[4~(2-pyridylamino)butanoyl]amino}methyl)-6,9-dihydro-5//-benzo[a]50 cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

- hydroch loríd 7-( {[ 5-(2-py ridy lam i no)pentanoy 1 ] am ino} methy 1 )-6,9-d ihydro-5 //-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

- hydrochlorid 7-( {[4-(4,5-dihydro-l //-imidazol-2-ylamino)butanoyl]amino} methyl)-6,9dihydro-5/Z-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

-4VZj uuxouo do

- hydrochlorid 7-({ [4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)butanoyl]amino} methy 1>6_í9-dihydro-5í/-benzo[£ř]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

- hydrochlorid 7-( {[4-(5,6,7,&-tetrahydro[ 1,8]naftyridin-2-yi)butanoyl]amino} methyl)-6,9dihydro-5//-benzo[či]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

- [7-(2-oxo-2-{ 3-(2-pyridy lamino)propy l]amino} ethyl)-5//-benzo[a]cyklohepten-5-y 1]octová kyselina

- [7-( {[4-(2-pyridylamino)butanoy ljamino} methyl)-5tf-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octová kyselina [7-( {[4-( 1 //-benzimidazol-2-y lamino)butanoy ljamino) methyl)-5/7-benzo[fl]cykloheptenio 5-yl]octová kyselina

- [7-{ [Μ 1 tf-benzimidazol-2-y lamino)butanoyl]amino} methy l)-6.9-dihydro-5E-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octová kyselina.

Jako farmaceuticky přijatelné kyseliny mohou být zmíněny kyselina chlorovodíková, kyselina 15 bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina glutarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina methansulfonová, kyselina kafrová atd.

Jako farmaceuticky přijatelné báze mohou být zmíněny hydroxid sodný, hydroxid draselný, triethylamin, tórc-butylamin atd.

Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I.

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce I je charakterizován tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce 11/a

kde G, G|, G₂, T_h T₂, R₅, W a A mají význam uvedený pro obecný vzorec I a R znamená skupinu CHO, CN nebo AlkOOC-CH=, která, když R znamená formylovou skupinu, se podrobí Wittigově nebo Homer-Emmonsově reakci za účelem homologizace řetězce nesoucího aldehydovou funkci za použití příslušného reakčního Činidla, za získání sloučeniny obecného vzorce lll/a

-5CL JU1SUS Bb kde G, Gj, G₂, T_b T₂, R₃, A a W mají význam uvedený shora, X') znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu mající dva až Šest atomů uhlíku a R_a znamená kyano, formy 1 nebo alkoxykarbonylovou skupinu podle vybraného činidla, přičemž sloučenina ΙΠ/a, se sloučeninami obecného vzorce IlI/b

(in/b), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce Π/a, kde G, G_b G₂, T_b T₂, R₅, Wa A mají význam uvedený shora a Alk znamená alkylovou skupinu, přičemž přerušované čáry označují případnou přítomnost dvojné vazby, tvoří souhrn sloučenin obecného vzorce 111

kde G, G_b G₂, T_b T₂, R₃, W, A a R_a mají význam uvedený shora a Xi je, jak je definováno pro obecný vzorec I, skupina R_a sloučeniny III se buď redukuje v alkoholu, nebo se u ní odstraní chránící skupina, jestliže znamená maskovanou hydroxyskupinu, za získání sloučeniny obecného vzorce IV

(IV), kde G, G_b G₂, T_b T₂, R₅, W, A a Xj mají význam uvedený pro obecný vzorec I, která se podrobí halogenační reakci za získání sloučeniny obecného vzorce V

-6(V).

V£-i νυιουυ ου

kde G, G_b G₂, T_t, T₂, R₅, A, W a X| mají význam uvedený shora a Hal znamená atom halogenu, která se zpracuje v zásaditém prostředí se sloučeninou obecného vzorce Z-Y-OH, kde Z a Y mají význam definovaný pro obecný vzorec I, za získání sloučeniny obecného vzorce LZa

(I/a), což je zvláštní případ sloučeniny obecného vzorce 1, kde G, G_b G₂, Ti, T₂, R5, Xi, W, A, Y a Z mají význam uvedený pro obecný vzorec I, nebo se zpracuje v zásaditém prostředí se sloučeninou obecného vzorce Z-Y-SH, kde Z a Y jsou, jak je definováno pro obecný vzorec I, za získání sloučeniny obecného vzorce 1/b

což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, Gi, G₂, T_b T₂, R₅, X_t, W, A, Y 15 a Z mají význam uvedený pro obecný vzorec I, přičemž atom síry této sloučeniny může být oxidován za vzniku sloučeniny obecného vzorce I/c

(Vc).

což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, G_h G₂, T_b T₂, R_s, X_b W, A, Y a Z mají význam uvedený pro obecný vzorec lan' znamená celé číslo 1 nebo 2, nebo

-7CZ 301808 B6 sloučenina obecného vzorce V se podrobí působení cyklické imidu v zásaditém prostředí a následnému zpracování hydrazinem v alkoholickém prostředí, za získání aminu obecného vzorce VI

kde G, G|, G₂, Ti, T₂, R_s, X_b A a W mají význam uvedený shora, přičemž je možné dále sloučeninu obecného vzorce VI získat přímo, jestliže Xj znamená skupinu CH₂, redukcí sloučeniny obecného vzorce Il/a, kde R znamená skupinu CN, io načež se sloučenina obecného vzorce VI zpracuje sloučeninou obecného vzorce VII fí _ZC-OC(CH₃)j

Z~Y~CO“N_x (VII), <J- OC(CH₃)₃o kde Z a Y mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I, za získání sloučeniny obecného vzorce I/d

což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, G_b G₂, T_t, T₂, R₅, X_b A, W, Z a Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I, nebo se zpracuje sulfonylchloridem obecného vzorce Z-Y-SO2-CI, kde Za Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I, za získání sloučeniny obecného vzorce I/e

(I/e), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, G_b G₂, T_u T₂, R₅, X_b A, W, Z a Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I,

-8U-z. juiouo υυ nebo se skupina R_a sloučeniny obecného vzorce III převede na odpovídající kyselinu za získání sloučeniny obecného vzorce VIII

(VHI), kde G, G_b G_2f ΤΊ, T₂, R5, W, A a Xi mají význam uvedený pro obecný vzorec I, která se podrobí buď působení aminu obecného vzorce Z-Y-NH₂, nebo odpovídající soli za získání sloučeniny obecného vzorce I/f

což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, G_h G₂, T_t, T₂, R₅, A, W, X_b

Z a Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I, nebo působení aminu vzorce

CH,

OCH, za získání sloučeniny obecného vzorce IX

kde G, Gj, G₂, T_h T₂, Rj, A, W a X, mají význam uvedený shora, na kterou se poté působí sloučenina lithia obecného vzorce Z-Y-Li, kde Y a Z mají význam 20 definovaný pro obecný vzorec I, za získání sloučeniny obecného vzorce I/g

-9CZ 301808 B6

což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, Gj, G₂, T_h T₂, X|, W, A, Z a Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I, přičemž sloučeniny I/a až I/g, které tvoří souhrn sloučenin obecného vzorce I, mohou být, je-li to žádoucí, čištěny obvyklým způsobem pro čištění, jsou případně separovány na své stereoizomery podle obvyklého separačního způsobu,

- jsou, je-li to žádoucí, přeměněny na své adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

o

Přehled zkratek použitých v textu:

THF tetrahydrofuran

Ph fenyl

Et ethyl

DMF dimethylformamid

Ac acetyl

DME dimethylether

HMPA hexamethylfosforamid nBu n- butyl

Boc /erc-buty loxy karbony 1

DEAD diethylazodikarboxylát

HOBT hydroxybenzotriazol

EDC 1 -ethy l-3-(3-dirnethylaminopropy l)karbodiimid

Me methyl

Další výhodná varianta postupu popsaného shora, pokud jsou žádány sloučeniny obecného vzorce I, kde Z znamená skupinu ZioNR*, zahrnuje použití jako výchozího materiálu sloučeniny obecného vzorce X:

kde Y, X, W, Ti, G, G_b G₂, T₂, A, R₅ a mají význam uvedený pro obecný vzorec I, která se kondenzuje v bazickém prostředí v přítomnosti katalyzátoru, se sloučeninou obecného vzorce XI:

Z,o-P' (xi),

- 10CZ, JUIOUO DU kde Zio má význam definovaný pro obecný vzorec I a P' představuje odštěpující se skupinu (například atom halogenu, tosylovou skupinu nebo methylthio nebo thioxoskupinu), za získání sloučeniny obecného vzorce I/i, zvláštní případ sloučeniny obecného vzorce 1:

kde Z,o, Ró, Y, X, W, A, Ti, T₂, G_b G₂, R₅ a G mají význam uvedený shora,

- která může být, je-li to žádoucí, čištěna obvyklým způsobem pro čištění, která je případně separována na své stereoizomery podle obvyklého separačního způsobu,

- která je přeměněna, je-li to žádoucí, na své adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

Použité výchozí materiály jsou známé nebo se připraví podle známých postupů.

Konkrétně, sloučeniny obecného vzorce Π/a, kde G, G! a G₂ spolu tvoří fenylovou skupinu, se mohou připravit následujícím způsobem, vycházeje z 5,6,8,9-tetrahydro-77/-benzocyklohepten7-onu 2:

(2).

Sloučenina 2 se může podrobit dihalogenační reakci v poloze a vzhledem ke karbony love skupí 20 ně, za získání, po eliminační reakci v bazickém prostředí, nenasycené sloučeniny 3:

která se poté zpracuje v přítomnosti solí rtuti s ketenacetalem vzorce 4 o—^R6

OSi(CH₃)₂C(CH₃)₃ (4), kde R<s má význam definovaný pro obecný vzorec Ϊ, za získání sloučeniny obecného vzorce 5:

- 11 CZ 301808 B6

(5), kde Ró má význam uvedený shora, která se zpracuje:

buď s chlormethyltrirnethylsilanem v bazickém médiu za získání, po presmyku v přítomnosti oxidu křemičitého, sloučeniny vzorce 6-1 Ia

což je zvláštní případ sloučenin vzorce 11/a, kde R$ má význam definovaný pro obecný io vzorec I, nebo s methyl lithiem za získání, po dehydrataci, sloučeniny 7:

(7).

kde R$ má význam definovaný shora, methylová skupina se oxiduje vhodným činidlem za získání odpovídajícího aldehydu 8-IIa:

(8-HZe).

což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce Il/a, kde R$ má význam definovaný pro obecný vzorec I.

Keton 2, jak je definován shora, může také být zpracován trimethylsilylchloridem v silně bazickém prostředí za získání, po oxidaci, nenasycené sloučeniny 9:

- 12όδ ^υισυο uu

O:

(9), která se kondenzuje v bazickém prostředí se sloučeninou obecného vzorce HaI-(CH2)_m-COOR₆, kde m a Ré mají význam definovaný pro obecný vzorec I a Hal znamená atom halogenu, za získání sloučeniny 10:

kde R₅ má význam, jak je definováno pro obecný vzorec I, načež se tato sloučenina podrobí působení oxidu uhelnatého v přítomnosti báze v prostředí THF/voda za získání sloučeniny 11-II/a:

což je zvláštní případ sloučeniny obecného vzorce 11/a, kde R₅ má význam definovaný pro obecný vzorec I.

Symetrický keton 2 se může přeměnit na nesymetrický keton 12:

(12) podle postupu popsaném v J. O. C., 1980,45,3028, sloučenina 12 může být poté podrobena dihalogenační reakci za získání, po eliminační reakci,

kde Hal znamená atom halogenu, která se zpracuje:

-13’ buď s ketenacetalem vzorce 4, jak je definován shora, v přítomnosti solí rtuti, za získání sloučeniny obecného vzorce 14:

(14).

kde Ró má význam, jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I, a Hal znamená atom halogenu, která se podrobí reakci Wittigova typu za použití (methoxymethyl)trifenylfosfoniumchloridu, přičemž se získá, po zpracování v kyselém prostředí, sloučenina obecného vzorce 15:

(15), io která poskytuje po zpracování s bazickým prostředím nenasycený aldehyd 16-II/a:

což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce Il/a, kde Ró má význam definovaný pro obecný vzorec 1.

- nebo s dialkylmalonátem v bazickém prostředí za získání, po zahřívání, sloučeniny obecného vzorce 17:

07),

- 14OZj Jviovo ου

(18-n/a), kde R$ znamená alkylovou skupinu, která se podrobí zpracování s oxidem uhličitým v bazickém prostředí THF/voda za získání aldehydu obecného vzorce 18-II/a:

OHC—#

O^Z což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce ΙΙ/a, kde R« znamená alkylovou skupinu.

Sloučenina 5, jak je definována shora, se může podrobit reakci Wittigova typu, za použití alkoxy· methylen-trifenylfosforanu za získání sloučeniny obecného vzorce 19-II/a:

(19-II/a), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce II, kde Ró má význam definovaný pro obecný vzorec I a Alk znamená alkylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΙ/b, kde G, Gi a G₂ spolu tvoří fenylovou skupinu, se mohou připravit vycházeje z β-tetraíonu 20:

O, (20).

na který se působí v kyselém prostředí azidem sodným za získání sloučeniny 21:

která se po ochraně dusíku cyklické amidové funkční skupiny podrobí v bazickém prostředí působení sloučeniny obecného vzorce Hal-(CH2)_m-COOR_<s, kde m a mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I a Hal znamená atom halogenu, za získání sloučeniny obecného vzorce 22-IIb:

(22-II/b),

-15CZ 301808 B6 io což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce ΙΙ/b, kde R_s má význam definovaný pro sloučeninu I.

Sloučeniny obecného vzorce H/a, kde R znamená skupinu CN, G_b G₂ a G znamená fenylovou skupinu a T₂ znamená NH, NR$ nebo NCORó, se mohou připravit vycházeje ze sloučeniny obecného vzorce 23:

CH,0

ÁA (23).

kde m a R* jsou definovány pro obecný vzorec I, která se kondenzuje postupně s (2-aminofenyl)methanolem a anhydridem obecného vzorce R'₆COOOCOR'₆ (kde R'_ó je, jak je definováno pro obecný vzorec I), a poté se podrobí působení halogenačního činidla, jako je například PBr₃, za získání sloučeniny obecného vzorce 24:

(24), kde m, R$ a R'ó mají význam uvedený shora, která se převede na odpovídající chlorid kyseliny a poté se cyklizuje v přítomnosti palladiového katalyzátoru za získání sloučeniny obecného vzorce 25:

(25),

COOR₆ kde m, R$ a R'$ mají význam uvedený shora, která reaguje po konverzi na odpovídající enolether, s LiCN v přítomnosti Pd(PPh3)4 za získání sloučeniny obecného vzorce 26:

coor₆ kde m, Ró a R'_ó mají význam uvedený shora, (26),

-16UjL JUiOUU UU která se může poté podrobit působení redukčního činidla, jako je NaBH4, za získání sloučeniny obecného vzorce 27:

(27).

COOR* kde m a Ré mají význam uvedený shora, která se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce P'-R'₆, kde P znamená odštěpující se skupinu a R'_ó má význam uvedený shora, za získání sloučeniny obecného vzorce 28:

coor₆ kde m, R« a R'e mají význam uvedený shora.

Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, samotnou nebo v kombinaci s jedním nebo více přijatelnými nosiči, netoxickými pomocnými látkami nebo nosiči.

Jako farmaceutické prostředky podle vynálezu se zde uvádějí zejména ty, které jsou vhodné pro orální, parenterální, nasální nebo transdermální podání, tablety nebo dražé, sublinguální tablety, želatinové kapsle, pastilky, čípky, krémy, masti, kožní gely a podobně.

Užitečná dávka závisí na věku a hmotnosti pacienta, povaze a vážnosti choroby a také cestě 20 podání, která může být orální, nasální, rektální nebo parenterální. Obecně je jednotková dávka pro léčbu v rozsahu od 0,05 do 500 mg při 1 až 3 podáních za 24 hodin.

Příklady, které následují, jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. Struktury popsaných sloučenin byly potvrzeny obvyklými spektroskopickými techni25 kami.

Příklady provedeni vynálezu

Příprava 1

Ze?^,c-Butyl(7-formyÍ-ó₎9-díhydro-5//-benzocyklohepten-5-yl)acetát

- 17CZ 3U18U8 B6

Stupeň a: 6,8-Dibrom-5,6,8,9-tetrahydro-7//-benzocyklohepten-7-on

Roztok bromu (17,19 ml; 333,7 mmol) v 300 ml 1,2-dichlorethanu se přidá po kapkách při teplotě okolí k roztoku 5,6,8,9-tetrahydro-7-benzocyklohepten-7-onu v 500 ml 1,2—dichlor5 ethanu. Po přidání se reakční směs zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Teplota reakční směsi se vrátí na teplotu okolí a směs se zahustí za získání očekávané sloučeniny.

Stupeň b; Benzocyklohepten-7-on io Sloučenina získaná ve shora uvedeném stupni (166,8 mmol) se rozpustí v 1 litru dimethylformamidu. Poté se přidá k reakční směsi bromid lithný (86,93 g; 1 mmol) a uhličitan lithný (73,96 g; 1 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Po zahuštění se zbytek přenese do dichlormethanu a promyje se vodou. Organická fáze se sebere, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluent toluen/ethyl15 acetát 95/5) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň c: Zerc-Butyl(7-oxo-6,7-dihydro-5/7-benzocyklohepten-5-yl)acetát

Jodid rtuti (10,32 g; 22,7 mmol) se přidá při teplotě -78 °C a za míchání k roztoku sloučeniny 20 popsané ve shora uvedeném stupni (14,19 g; 90,9 mmol) ve 120 ml dichlormethanu. Směs se míchá 5 minut a po kapkách se přidá během přibližně 20 minut( l-férc-butoxyvinyloxy)fórcbutyidimethyisiiaii (0,38 ml na rnol sloučeniny). Míchání se udržuje po dobu 2 hodin při tepiotě

-78 °C. Poté následuje hydrolýza za použití 150 ml vodného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje s dichlormethanem, organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se.

Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (petrolether/ethylacetát 95/5) a získá se očekávaná sloučenina.

Stupeň d; /erc-Butyl(7-formyl-ó,9-dihydro-5/7-benzocyklohepten-5-yI)acetát

1 00 ml roztoku sek-butyllithia vcyklohexanu (1,3M) a tetramethylethylendiaminu (14,41 g;

124 mmol; 18,8 mmol) se přidá po kapkách postupně při teplotě -78 °C a za míchání v bezvodé atmosféře, k roztoku chlormethyltrimethylsilanu (14,6 g; 119 mmol; 16,6 mmol) v 180 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C a po kapkách se přidá roztok sloučeniny popsané ve shora uvedeném stupni (15,4g; 56 mmol) v 30 ml tetrahydrofuranu. Po udržování směsi 1 hodinu a 30 minut za studená se teplota vrátí během 1 hodiny a 30 minut na teplotu okolí. Směs se poté hydrolyzuje za použití 800 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se diethy letherem. Směs se suší nad síranem hořečnatým a organická báze se koncentruje. Získaný zbytek se přenese do 250 ml dichlormethanu a míchá se v přítomnosti 60 g silikagelu. Po filtraci se filtrát koncentruje a získá se sloučenina uvedená v názvu.

Příprava 2

Ethyl [5-(2-fó?^,c-butoxy-2-oxoethyl)-5,6-dihydro-7íř-benzocyklohepten-7-yliden]acetát

Sloučenina připravená ve stupni c přípravy 1 (8,45 g; 31 mmol) se zahřívá při zpětném toku v tetrahydrofuranu v přítomnosti karbethoxymethylentrifenylfosforanu (21,7 mg; 62 mmol) a v inertní atmosféře po dobu 10 dnů. Reakční směs se zahustí a získaný zbytek se přenese do minimálního množství dichlormethanu a přidá se pentan. Vzniklá sraženina se odfiltruje a filtrát se koncentruje a poté se čistí chromatografií na silikagelu (eluent dichlormethan/petrolether 1/1) a získá se očekávaná sloučenina ve formě cis a trans izomerů.

-18CZ, JU1OUO DU

Příprava 3

Methyl [ t-(2-férc-2-oxoethyl)-2-OXO-l ,2,4,5-tetrahydro-37/-3-benzazepin-3-yl]acetát

Stupeň a: l,3,4,5-Tetrahydro-2//-3-azepin-2-on

Za udržování teploty reakční směsi pod 65 °C se přidá NaN₃ (13,35 g; 205,2 mmol) v malých dávkách k roztoku, předem ohřátému na 55 °C, p-tetralonu (25 g; 171 mmol) ve směsi 150 ml ledové kyseliny octové a koncentrované kyseliny sírové (33,39 g; 342 mmol; 18,25 ml). Směs se io poté míchá 8 hodin při teplotě 70 ^ĎC. Poté se teplota vrátí na teplotu místnosti, reakční směs se vlije do ledu a zředí se ethylacetátem. Organická fáze se extrahuje, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se a získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluent ethylacetát) a získá se očekávaná sloučenina.

Stupeň b: 3-(Trimethy lsily 1)-1,3,4,5-tetrahydro-2//-3-benzazepin-2-on

Sloučenina popsaná ve shora popsaném stupni (2 g; 12,4 mmol) se suspenduje v 30 ml bezvodého pentanu při teplotě okolí v inertní atmosféře.Poté se přidá ke směsi triethylamin (2,5 g; 24,8 mmol; 3,45 ml) a poté chlortrimethylsilan (2,69 g; 24,8 mmol; 3,15 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 4 hodiny, poté se reakční směs filtruje v inertní atmosféře a filtrát se zahustí v inertní atmosféře a získá se očekávaný produkt.

Stupeň c: Zerc-Butyl(2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin-l-yl)acetát

Konvenčním způsobem (20 minut při 0°C) se připraví diizopropylamid Íithný z diizopropylaminu (18,6 mmol; 2,6 ml) a n~butyllithia (1,6M v hexanu) (18,6 mmol; 11,6 ml) v 30 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se ochladí na -78 °C. Poté se přidá po kapkách sloučenina popsaná ve shora uvedeném stupni, zředěná s 30 ml tetrahydrofuranu. Během 15 minut se při -20 °C vytvoří anion a reakční směs se poté opět ochladí na -78 °C. Směs se míchá 15 minut a po kapkách se přidá íerc-butylbromacetát (2,4 g; 12,4 mmol; 2 ml). Směs se poté míchá 30 minut, reakční směs se hydrolyzuje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a extrahuje se diethyletherem. Po filtraci, zahuštění a čištění chromatografií na silikagelu se získá očekávaný produkt.

Stupeň d: Methyl[ l-(2-Zez^,c-butoxy-2-oxoethy l)-2^oxo-1,2,4,5-tetrahydro-3//-3-benzazepin-3-yl]acetát

60% disperze hydridu sodného (22 mg; 0,55 mmol) v oleji se přidá k roztoku, ochlazenému na 0 °C, sloučeniny popsané ve shora uvedeném stupni (100 mg; 0,416 mmol) v 6 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 300 μΐ dimethylformamidu. Směs se míchá 30 minut a postupně se přidá tetrabutylamoniumjodid (16 mg; 0,04 mmol) a methylbrommethylacetát (69 mg; 0,455 mmol; 43 μΐ). Míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě 0 °C a poté se reakční směs hydrolyzuje s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Po extrakci s diethyletherem se organická fáze suší nad síranem hořečnatým a po zahuštění se získá žádaný produkt uvedený v názvu.

Příprava 4 terc-Butyl (7-formyl-5H-benzocyklohepten-5-yl)acetát

Stupeň a: Zerc-Butyl (7-hydroxy-7-methyl-6,7-dihydro-5//-benzocyklohepten_5-yl)acetát

1M roztok methyllithia (100 ml, 100 mmol) v tetrahydrofuranu se přidá po kapkách při teplotě -78 ^ŮC k roztoku sloučeniny popsané ve stupni c přípravy 1 (22,7 g; 83,32 mmol) v 225 ml tetra55 hydrofuranu. Reakční směs se udržuje za míchání při teplotě -78 °C po dobu 3 hodin. Reakční . 19CZ 301808 B6 směs se hydrolyzuje 160 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se s diethyletherem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se a čistí se chromatografií na silikagelu (eluent petrolether/ethylacetát 80/20) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň b: z^rc-Butyl (7-methyl-5tf-benzocyklohepten-5-yl)acetát

Triethylamin (18,74 g; 185,2 mmol) a thionylchlorid (11,01 g; 92,6 mmol) se přidají postupně k roztoku, ochlazenému na 0 °C, sloučeniny popsané ve shora uvedeném stupni (26,7 g; 92,6 mmol) v 165 ml dichlormethanu. Míchání pokračuje při teplotě 0 °C po dobu 10 minut, io Reakční směs se poté vlije na led a extrahuje se s dichlormethanem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a po zahuštění se získá očekávaný produkt.

Stupeň c: /erc-Butyl (7-formyl-5//-benzocyklohepten-5-yl)acetát

Sloučenina získaná ve shora uvedeném stupni (23,7 g; 90,25 mmol) se rozpustí při teplotě okolí ve směsi 250/4 dioxan/voda. Poté se přidá oxid seleniČitý (28,4 g; 256 mmol) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu.Po ochlazení a filtraci přes Celit se filtrát zahustí a čistí se chromatografií na silikagelu (eluent: petrolether/dichlormethan 50/50) a získá se produkt uvedený v názvu.

r*»*' r rnprava j íerc-Butyl (7-{[(4-aminobutanoyl)amino]methyl}-6,9-dihydro-5//-benzo[a]cyklohepten-525 yl)acetát

Stupeň a: /ert-Butyl (7-{[(4-brombutanoyl)amino]methyl}-6,9-dihydro-5//-benzo[tf]cyklohepten-5-yl)acetát

Pod atmosférou argonu se při teplotě 0 °C, po kapkách a za míchání postupně přidají Et₃N (1,4 g; 13,9 mmol; 1,93 ml) a 4-brombutanoylchlorid (2,58 g; 13,9 mmol; 1,61 ml) k roztoku sloučeniny získané ve stupni b příkladu 23 (4 g; 13,9 ml) rozpuštěné v 45 ml CH₂C1₂. Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě 0 °C a poté se hydrolyzuje. Po extrakci s dichlormethanem, sušení a zahuštění se získá produkt uvedený v názvu ve formě viskózního žlutého oleje, který se použije jako takový v následující reakci.

Stupeň b: /erc-Butyl-(7-{[(4-azÍdobutanoyl)amÍno]methyl}-ó,9-dihydro-5//-benzo[fl]cyklohepten-5-yl)acetát

Azid sodný (1,8 g; 27,8 mol) se přidá v jedné dávce při teplotě okolí a za míchání pod atmosférou argonu, k roztoku sloučeniny získané ve stupni a v 190 ml DMF. Reakční směs se poté zahřívá na 80 °C po dobu 6 hodin a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Po zahuštění se získá hnědý olej, který odpovídá produktu uvedeném v názvu, který se použije v následující reakci.

Stupeň c: řerc-Butyl (7-{[(4-aminobutanoyl)amino]methyl}-6,9-dihydro-5H-’benzo[a]cyklohepten-5-yl)acetát

Trifenylfosfin (5,47 g; 20,85 mmol) se přidá v jedné dávce, při teplotě okolí a za míchání k roztoku sloučeniny získané ve stupni b (13,9 mmol) v 50 ml THF. Směs se míchá 3 hodiny, přidá se voda (3,3 ml) a reakční směs se míchá 10 hodin pří teplotě místnosti. Po zahuštění a čištění získaného zbytku na silikagelu (eluent CH₂Cl₂/EtOH/NH4OH 95/5/0,5) se získá produkt uvedený v názvu ve formě žlutého oleje.

-20CZ. VÍUIOUO DU

Příprava 6

Methyl [4-(aminomethyl>-2,3-dihydrí>-l//-l-benzazepÍn-2-yl]acetát

Stupeň a: Dimethyl 3-[2-(hydroxymethyl)amino]pentandioát

K roztoku dimethyl 3-oxopentadioátu (5g; 28,71 mmol; 4,2 ml) v dichlorethanu (125 ml) se postupně přidá v malých dávkách při teplotě 0 °C (2-aminofenyl)methanol (2,95 g; 23,93 mol) a poté NaBH(OAc)₃ (6 g; 28,71 mmol). Reakční směs se poté míchá 12 hodin při teplotě okolí io a poté se zahustí do sucha. Získaný zbytek se chromatograťuje na silikagelu (eluent: heptan/EtOAc) a získá se produkt uvedený v názvu.

Stupeň b: Dimethyl 3-[2-(brommethylXtrifluoracetyl)anilino]pentandioát

Roztok sloučeniny získané ve stupni a (3,15 g; 11,22 mmol), Et₃N (16,73 g; 16,53 mol; 23 ml) a Et₂O (41 ml) se ochladí na 0 °C. Poté se přidá po kapkách roztok anhydridu kyseliny trifluoroctové (2,7 g; 13 mol; 1,8 ml) ve 2 ml Et₂O a reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě 0^ĎC. Reakční směs se poté promyje roztokem H₂SO₄ (O,1N) a následně sH₂O. Po sušení a zahuštění za sníženého tlaku se získaná sloučenina znovu rozpustí ve směsi CH₂CI₂ (15,5 ml)/Et₂O (21,5 ml) a poté se přidá při teplotě 0 °C PBr₃ (9 g; 3,36 mol). Reakční směs se míchá několik minut při teplotě místnosti a poté 30 minut při zpětném toku a poté se vlije do směsi Et₂O/led. Fáze Et₂O se extrahuje a promyje se nasyceným vodným roztokem NaCI. Po zahuštění a sušení se zbytek chromatograťuje na silikagelu (eluent: heptan/Et₂O) a získá se produkt uvedený v názvu.

Stupeň c: Methyl 3-[2-(brommethyl)(triťluoracetyt)anilino]-5-chlor-5-oxopentanoát

Sloučenina získaná ve stupni b (3,34 g; 76 mmol) se zředí 5,5 ml směsi 1/1 dioxan/voda. Poté se přidá hydroxid lithný (0,319 g; 7,6 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě okolí několik hodin. Reakční směs se poté extrahuje jednou s diethyletherem. Vodná fáze se poté okyselí s HC1 (0,lN) a extrahuje se s dichlormethanem. Organická fáze se koncentruje a získaný zbytek se zředí s 10 ml toluenu a zpracuje se s SOC1₂ (0,97 g; 8,16 mol, 0,595 ml). Reakční směs se míchá při 70 °C po dobu 2 hodin a poté se koncentruje do sucha a třikrát se odpaří s cyklohexanem. Získaný zbytek, odpovídající produktu uvedeném v názvu se použije v následující reakci.

Stupeň d: Methyl [4~oxo-l-(trifluoracetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-iyí-l-benzazepin-2-yl]acetát

Roztok sloučeniny získaný ve stupni c (2,72 g; 6,12 mmol) v 50 ml 1,2-dimethoxyethanu se přidá pod atmosférou argonu k suspenzi Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,25 g; 0,306 mmol) (5 mol %) a zinkové40 ho prášku (0,8 g, 12,24 mmol) a směs se míchá v 50 ml DME při teplotě okolí. Směs se míchá 1 hodinu, poté se filtruje pres Celit, zahustí se a chromatografuje se na silikagelu a získá se žádaný produkt uvedený v názvu.

Stupeň e: Methyl (l-(trifluoracetyl}-4-{ [(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-2,3-dihydro-l H-\45 benzazepin-2-yl)acetát

EtMgBr (4,66 ml) (í,0N v Et₂O) se přidá při teplotě 0 °C k roztoku diizopropylaminu (0,602 g; 4,6 mmol; 8,11 μΐ) v Et₂O (50 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 12 hodin. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 10,34 mmol HMPA a poté sloučenina získaná ve stupni d (1,61 g, 4,89 mmol). Reakční směs se poté míchá 6 hodin při teplotě okolí a v jedné dávce se přidá N-fenyltriflimid (1,66 g; 4,66 mmol). Reakční směs se poté míchá 15 hodin při teplotě okolí a poté při teplotě zpětného toku 6 hodin. Po ochlazení se reakční směs promyje s HC1 (10% vodný roztok) (2 x 80 ml) a poté H₂O (2 x 80 ml), NaOH (10% vodný roztok) (2 x 80 ml) a nakonec NaCI (2 x 80 ml). Po vysušení, zahuštění a čištění na silikagelu (eluent: heptan/EtOAc) se získá sloučenina uvedená v názvu.

-21 CZ 301808 B6

Stupeň f: Methyl [4-kyano-l-(trifluoracetyl)-2,3-dihydro-l//-l-benzazepin-2-yl]acetát

Roztok sloučeniny získané ve stupni e (1,35 g; 2,93 mmol) v 16 ml bezvodého toluenu se přidá pod atmosférou argonu ke směsi LiCN (0,5M v DMF) (11,72 ml; 5,86 mmol), (Ph₃P)₄Pd (237 mg; 0,205 mmol) a 12-crown^l (36 mg; 0,205 mmol), Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 6 hodin. Potom se přidá k reakční směsi voda (10 ml) a organická fáze se extrahuje s diethyletherem. Po vysušení a koncentraci se získaný zbytek čistí na silikagelu (eluent: heptan/EtOAc) a získá se produkt uvedený v názvu.

io

Stupeň g: Methyl [4-(amÍnomethyl)-2,3-dihydra-l/í-l-benzazepin-2-yl]acetát nBu₄NBH₄ (0,602 g; 2,34 mmol) se přidá při teplotě okolí k roztoku sloučeniny získané ve stupni f (0,792 g; 2,34 mmol) v dichlorethanu (10 ml). Reakční směs se zahřívá na 45 °C po dobu

8 hodin. Poté se přidá 10 ml HC1 (10%) a směs se zahřívá 1 hodinu při 50 °C. Po zahuštění se zbytek chromatografuje na silikagelu (CH₂Cl₂/EtOH/NH₄OH) a získá se sloučenina uvedená v názvu.

Příprava A

Dihydrochlorid 2-[(3-aininuprupyl)ainiiiojpyridinu

Stupeň a: N-/erc-Buto xy kar bony l-l,3-propandiamin

Roztok BOC₂O (21,825 g; 0,1 mol; 23 ml) ve 100 ml dichlormethanu se přidá po kapkách při teplotě 0 °C a za míchání k roztoku 1,3-propandiaminu (78,13 g; 1 mol; 85 ml) v 500 ml dichlormethanu. Reakční směs se poté míchá 30 minut při teplotě okolí a zahustí se. Získaný zbytek se přenese do vody a filtruje se a filtrát se extrahuje dvakrát vždy s 200 ml dichlormetha30 nu.Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a po zahuštění se získá žádaný produkt.

Stupeň b: 2-{ [3-fórc-Butoxykarbonylamino)propyl]amino} pyridin N-oxid

Sloučenina získaná ve shora uvedeném stupni (9,4 g; 53,9 mmol) se přenese do 52 ml Zerc-amyl35 alkoholu a míchá se v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného (22,64 g; 269,5 mmol). Poté se pomalu přidá k reakční směsi N-oxid 2-chlorpyridinu (10,75 g; 64,72 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku 48 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu a poté se filtruje. Filtrát se koncentruje a čistí se chromatografií na silikagelu (eluent dichlormethan/ethanol/hydroxid amonný, 90/10/1) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň c: 2-{[(3-/erc-Butoxykarbonylamino)propyI]ammo}pyridin

10% palladium na uhlí (4,0 g) a cyklohexen (32,44 g; 394 mmol, 40 ml) se přidají pod argonem k roztoku sloučeniny získané ve stupni shora (9 g; 34 mmol) v 400 ml ethanolu. Směs se zahřívá při zpětném toku 8 hodin. Reakční směs se poté ochladí, filtruje se a koncentruje a čistí se chromatografií na silikagelu (eluent dichlormethan/ethanol, 95/5) a získá se očekávaný produkt. Stupeň d: Dihydrochlorid 2-[(3-aminopropyl)amino]pyridinu

Sloučenina popsaná ve stupni shora (7,4 g; 27,7 mmol) se rozpustí v 275 ml dichlormethanu a roztok se míchá při teplotě 0 °C. Směsí se probublává po dobu 30 minut plynný HC1 a reakční směs se poté míchá při teplotě okolí po dobu jedné hodiny. Směs se poté zředí s 2 1 diethyletheru a vzniklá sraženina se odfiltruje a po vysušení se získá žádaný produkt.

-22VZj JUIOUO UV

Příprava B

Dihydrochlorid 2-[(4-aminobutyl)amino]pyridinu

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v přípravě A, s tím, že 1,3-propandiamin se nahradí 1,4-butandiaminem.

Příprava C

Dihydrochlorid 2-[(2-aminoethyl)amino]pyridinu

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v přípravě A, s tím, že 1,3-propandiamin se nahradí 1,2-ethylendiaminem.

Příprava D

Dihydrochlorid 2-[(3-aminomethyl)benzylamino]pyridinu

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v přípravě A, s tím, že 1,3-propandiamin se nahradí meřa-xylendiaminem.

Příprava E

Di(ferc-butyl)-3-[(/‘ďzc-butoxykarbonyl)(2-pyridyI)amÍno]propanoylimidodikarbonát

Stupeň a: N-oxid 3-(2-pyridylamino)propionové kyseliny

Roztok hydrochloridu β-alaninu (27 g; 300 mmol) v 250 ml vody se míchá pri teplotě okolí v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného (65 g; 770 mmol). Poté se přidá N-oxid 2-chlorpyridinu (25 g; 151 mol) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 72 hodin. Po ochlazení se reakční směs promyje s dichlormethanem. Vodná fáze se okyselí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odfiltruje a filtrát se koncentruje a poté se čistí chromatografií na silikagelu (eluent dichlormethan/methanol/hydroxid amonný, 90/8/2) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň b: 3-(2-Pyridylamino)propionová kyselina

Sloučenina popsaná ve stupni shora (2,1 g; 11,53 mmol) se zředí směsí dioxanu (40 ml) a vody (10 ml) a míchá se v přítomnosti cyklohexanu (17,25 g; 210 mmol) a 10% palladia na uhlí (2 g). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Po ochlazení se směs filtruje a filtrát se zahustí a získá se očekávaný produkt.

Stupeň c: 3-{2-PyridyIamino)propionamid

Sloučenina popsaná ve stupni shora (3,9 g; 23,32 mmol) se zředí s 400 ml methanolu a po kapkách se přidá acetylchlorid (3,66 g; 46,6 mmol; 3,3 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku

2 hodiny. Reakční směs se koncentruje a zbytek se přenese do nasyceného roztoku amoniakálního methanolu v Panově aparatuře, která se zahřívá pri 130 °C po dobu 72 hodin. Směs se ochladí a zahustí se a získá se očekávaný produkt.

-23CZ 301808 B6

Stupeň d: terc-Butyl 3-amino-3-oxopropyl(2-pyridyl)karbamát

Sloučenina získaná ve stupni shora (2,6 g; 15,74 mmol) se míchá při teplotě okolí pod argonem v 15 ml /erc-butanolu. Po kapkách se přidá di(/erc-butyl)dikarbonát (6,87 g; 31,48 mol; 6,6 ml) a reakční směs se míchá 48 hodin. Směs se zahustí a získaný zbytek se čistí chromatografíí na silikagelu (eluent dichlormethan/ethanol, 95/5) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň e: Di(íerč-butyl) 3-[(fórc-butoxykarbonylX2_pyridyl)amino]propanoylimidodikarbonát io

Di(íerc-butyl)dikarbonát (862 mg; 395 mmol; 0,910 ml) a dimethylaminopyridin (23 mg; 0,188 mmol) se přidají postupně při teplotě okolí k roztoku sloučeniny získané ve shora uvedeném stupni (500 mg; 1,88 mmol) v 5 ml acetonitrilu míchaném pod argonem. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě okolí a poté se zahustí. Získaný zbytek se čistí chromatografíí na silikagelu (eluent dichlormethan/ethylacetát, 30/1) a získá se očekávaný produkt.

Příprava F:

Di(terc-butyl) 4-[(terc-butoxykarbonyI)(2-pyridyl)amino]butanoylimidodikarbonát

Očekávaný produkt se získá podie postupu popsaného v přípravě E, s tím, že hydrochiorid β-alaninu se nahradí 4-aminobutanovou kyselinou.

Příprava G:

Di(terc-butyl) 5-[(fórc-butoxykarbonyl)(2-pyridyl)amino]pentanoylimidodikarbonát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v přípravě E, s tím, že hydrochlorid β-alaninu se nahradí 5-aminovaIerovou kyselinou.

Příprava H

Di(zcrc-butyl) 3-[(2-pyrÍdylamino)methyl]benzoylimidokarbonát Stupeň a: 3~[(2-Pyridylamino)methyl]benzonitril

Triacetoxyhydridoboritan sodný (23 g; 108 mmol) se přidá po malých částech k roztoku míchanému pod atmosférou argonu, 3-kyanobenzaldehydu (10 g; 63,7 mmol) a 2-aminopyridinu (6 g; 63,7 mmol) v 300 ml 1,2-dichlorethanu. Směs se míchá 12 hodin při teplotě okolí, poté se reakční směs hydrolyzuje methanolem a zahustí se. Získaný zbytek se čistí chromatografíí na silikagelu (eluent petro lether/ethylacetát, 3/1 a poté 2/1 a 1/1) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň b: 3-[(2-Pyridylamino)methyl]benzamid

Sloučenina získaná ve stupni shora (2 g; 9,65 mmol) se zředí s 6,6 ml vody. Poté se přidá po kapkách hydrochlorid trimethylsilanu (34,3 g; 315,5 mmol; 40 ml). Reakční směs se míchá 7 dnů při teplotě okolí a poté se zahustí. Získaný zbytek se přenese do ethylacetátu a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a po zahuštění se získá očekávaný produkt.

-24CZ, JIIIOUO DD

Stupeň c: Di(terc-butyl) 3-[(2-pyridylamino)methyl]benzoylimidokarbonát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného ve stupni e přípravy E za použití jako výchozího materiálu sloučeniny popsané ve stupni uvedeném shora.

Příprava I

2-[(5-Hydroxy-l-pentyl)amino]pyridÍn

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného ve stupních bac přípravy A, za použití jako výchozího materiálu 5-amino-l-pentanolu.

ís Příprava J

2-[(4-Hydroxy-l -buty l)amino]pyridin

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného ve stupních bac přípravy A, za použití jako výchozího materiálu 4-amino-l-butanolu.

Příprava K

2-[(3-Hydroxy-l-propyl)amino]pyridin

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného ve stupních bac přípravy A, za použití jako výchozího materiálu 3-amino-l-propanolu,

Příprava L:

{3-[(2-Pyridylamino)methy 1] fenyl} methanol

Stupeň a: [3^( {[žere—Butyl(dímethyl)sí lyljoxy} methyl)fenyl]methanol

Roztok 1,3-benzendimethanolu (2 g; 14,47 mmol) v 50 ml dimethylformamidu se míchá pri teplotě okolí. Postupně se přidá imidazol (1,97 g; 28,94 mmol) a /erc-butyl(dimethyl)silanchlorid (2,18 g; 14,47 mmol). Směs se míchá 12 hodin, poté se zředí etherem a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po extrakci se etherová fáze suší nad síranem horečnatým a po zahuštění se získá očekávaná sloučenina.

Stupeň b: [3-({[/erc-Butyl(dimethyl)silyl)oxy} methy l)benzaldehyd

Roztok sloučeniny popsané ve stupni shora (1,73 g; 6,85 mmol) v 20 ml dichlormethanu se míchá v přítomnosti aktivovaného oxidu manganičitého (6 g; 69 mmol). Směs se míchá 24 hodin pri teplotě místnosti a poté se filtruje přes Celit a filtrát se zahustí a získá se očekávaný produkt.

Stupeň c: N-[3-( {[/erc-Buty l(di methy 1 )si ly l]oxy) methy l)benzyl]-2-py ridinam i n

Roztok sloučeniny popsané ve stupni shora (1,3 g; 5,23 mmol) v 21 ml 1,2-dichlorethanu se míchá pri teplotě okolí. Postupně se přidá 2-aminopyridin (492 mg; 5,23 mmol) a triacetoxyhydridoboritan sodný (1,88 g; 8,89 mmol). Směs se míchá 12 hodin při teplotě okolí, poté se reakční směs koncentruje a získaný zbytek se čistí chromatografíi na silikagelu (eluent: petrol55 ether/ethylacetát 4/1) a získá se očekávaný produkt.

-25CZ 4U1SUS B6

Stupeň d: {3-[(2-Pyridylamino)methyl]fenyl} methanol

Roztok sloučeniny popsané ve stupni shora (1,8 g; 5,49 mmol) v 27 ml bezvodého tetrahydro5 furanu se míchá při teplotě 0°C. K reakční směsi se přidá tetrabutylamoniumfluorid (1M v tetrahydrofuranu, 3,3 ml; 3,29 mmol) a směs se míchá 10 hodin při teplotě v rozsahu od 0 °C do teploty okolí. Reakční směs se poté zředí etherem, a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po extrakci se etherová fáze suší nad síranem horečnatým, zahustí se a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: petro lether/ethyl acetát 1/1) a získá se očekávaný io produkt.

Příprava M

NI -{4,5,6,7-Tetrahydro-3tf-azepin-2-yl)-l ,3-propandiamin

Stupeň a: Zerc-Butyl 2-(4,5,6,7-tetrahydro-3//-azepin-2-yl)ethylkarbamát

Roztok N-/m?-butoxykarbonyl-l,3-propandiaminu (2 g; 11,48 mmol), popsaný ve stupni 20 a přípravy A, v 1 ml ethanolu se přidá k roztoku 2-methoxy-4,5,6,7-tetrahydro-3tf-azepinu (1,46 g; 11,48 mmol; 1,7 ml) ve 4 ml absolutního ethanolu, Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě okolí, poté se zahustí a získá sc očekávaný produkt.

Stupeň b: N1 -(4,5,6,7-Tetrahydro-3//-azepÍn-2-yl)-l ,3-propandíamin

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného ve stupni d přípravy A, vycházeje ze sloučeniny popsané ve shora uvedené stupni.

Příprava N

N1 -(4,5-Dihydro-l //-imidazo-2-y I)-l ,3-propandiamin

Stupeň a; terc-Butyl 3-(4_}5-dihydro-l//-imidazo-2-ylamino)propylkarbamát

Hydrojodid 2-methylthioimÍdazolínu (25 g; 102 mmol) a poté diizopropy lamin (13,18 g; 102 mmol; 18 ml) se přidají při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu k míchanému roztoku N-férc-butoxykarbonyl-l,3-propandiaminu (8,9 g; 51 mmol) ve 150 ml dimethylacetamidu. Reakční směs se zahřívá na 100 °C po dobu 12 hodin. Po ochlazení a zahuštění se získaný zbytek čistí chromatografií na silikagelu (eluent ethylacetát/petrolether 4/1) a získá se žádaný produkt. Stupeň b: N1 -(4,5-Dihydro-l 7/-imidazo-2-yl)-l ,3-propandiamin

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného ve stupni d přípravy A, výcházeje ze 45 sloučeniny popsané ve shora uvedeném stupni.

Příprava O

N-[3-(Aminomethyl)benzyl]^,5-dihydro-l//-imidazol-2-amin Stupeň a: /erc-Butyl 3~(aminomethyl)benzylkarbamát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného ve stupni a přípravy A, za použití jako 55 výchozího materiálu we/o-xylendiaminu.

-26wv

Stupeň b: Zerc-Butyl 3-[(4,5-dihydro-l//-imidazol-2-ylamino)methyl]benzylkarbamát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného ve stupni a přípravy N, za použití jako výchozího materiálu sloučeniny popsané ve stupni shora.

Stupeň c: N-[3-(Aminomethyl)benzyl]-4,5-dihydrO“l//-imidazol-2-amin

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného ve stupni d přípravy A, za použití jako výchozího materiálu sloučeniny popsané ve stupni shora.

Příprava P

N-(4,5,6,7-Tetrahydro-3//-azepin-2-yl)aminobutanová kyselina

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného ve stupni a přípravy M, s náhradou N-Zerc-butoxykarbonyl-l ,3-propandÍaminu γ-aminobutanovou kyselinou.

Příprava O

Zerc-Butyl 2-[ {(4-[bis(Zez*c-butoxykarbonyl)amino]^l-oxobuty 1}(Zerc-butoxykarbonyl)amino]1 //-benzimidazol-1 -karboxy lát

Stupeň a: zerc-Butyl 2-[(/erc-butoxykarbonyI)amíno]-1 //-benzimidazol-1 -karboxylát

BOCiO (34,8 g; 160 mmol) se přidá při teplotě okolí a za míchání k roztoku aminobenzimidazolu (10,66 g; 80 mmol) ve 200 ml Zerc-butanolu. Míchání se udržuje po dobu 10 hodin. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se pentanem a získá se očekávaný produkt.

Stupeň b: Zerc-Butyl 2-[(4-amino-4-oxobutyl)(Zerc-butoxykarbonyl)amino]-l//-benzimidazol-1-karboxy lát

Sloučenina získaná ve shora uvedeném stupni (6 g; 18 mmol) se rozpustí v 60 ml dimethylformamidu. Poté se přidá k roztoku y-hydroxybutyramid (930 mg; 9 mmol) a reakční směs se ochladí na 0 °C. Poté se přidá trifenylfosfín (4,18 g; 13,5 mmol) a DEAD (2,35 g; 13,5 mmol). Reakční směs se míchá 15 hodin pri teplotě od 0 °C do teploty okolí. Po zahuštění se získaný zbytek čistí chromatografií na silikagelu (eluent dichlormethan/ethanol 40/1) a získá se očekáva40 ný produkt.

Stupeň c: zerc-Butyl 2-[ {4-[bis(terc-butoxykarbonyl)amino]-4~oxobutyl}(terc-butoxykarbonyl)amino]-l //-benzimidazol-1 -karboxy lát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného ve stupni e přípravy E, za použití jako výchozího materiálu sloučeniny popsané ve stupni shora.

Příprava R

4-[(4,5-Dihydro-l //-imidazol-2-yl)amino]butanová kyselina

Očekávaný produkt se připraví podle postupu popsaného v přípravě N, s náhradou N-Zerc-butoxykarbonyl-l,3-propandiaminu Zerc-butyl 4-aminobutanoátem a poté hydrolýzou postupem, popsaným ve stupni d přípravy A.

-27CZ 301808 B6

Příprava S

3-( 1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinylamino)benzoová kyselina

Stupeň a: 3-{[Imino(methylsulfanyl)methyl]amino}benzoová kyselina

Methy Ijodid (18 g; 127,4 mmol; 7,93 ml) se přidá při teplotě místnosti, pod atmosférou argonu, k roztoku 3-[(aminokarbothionyl)amino]benzoové kyseliny (25 g; 127,4 mmol) v 375 ml bezvodého tetrahydrofuranu a poté se reakční směs zahřívá na 75 °C po dobu 2 hodin. Po ochla10 zení a zahuštění se zbytek přenese do etheru a vzniklá sraženina se filtruje a získá se očekávaný produkt.

Stupeň b: 3-( 1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinylamíno)benzoová kyselina

Triethylamin (3,03 g; 30 mmol), 4-dimethylaminopyridin (420 mg; 3,4 mmol) a 1,3-diaminopropan (2,22 g; 30 mmol) se přidají k roztoku sloučeniny získané ve shora uvedeném stupni (10,1 g; 30 mmol) v 15 ml bezvodého dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá na 145 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs přenese do vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje, znovu se rozpustí ve vodě a poté se okyselí 36% kyselinou chlorovodíko20 vou. Směs se koncentruje a získá se očekávaný produkt.

Příprava T

N-(4,5,6,7-Tetrahydro-3//-azepin-2-yl)aminopentanová kyselina

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného ve stupni a přípravy M, stím, že se nahradí N-íerc-butoxykarbony 1-1,3-propandiamin 5-aminopentanovou kyselinou.

Příprava U

Zerc-Butyl 2-[{5-[bis(/erc-butoxykarbonyl)amino]-5-oxopentyl)(/erc-butoxykarbonyl)amino]“ l//-benzimidazol-l-karboxy lát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v přípravě G, s tím, že se nahradí ve stupni b γ-hydroxybutyramid 5-hydroxypentanamidem.

Příprava V

5-[(4,5-Dihydro-l/f-imidazol-2-yl)amino]pentanová kyselina

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v přípravě N, stím, že se nahradí 45 N-íerc-butoxykarbony 1-1,3-propandiamin fórc-butyl 5-aminopentanoátem a poté následuje hydrolýza podle postupu popsaném ve stupni d přípravy A.

Příprava W /erc-Butyl 2-(methylthio)-5,6-dihydro-l (4//)-pyrimidinkarboxylát

Triethylamin (3,92 g; 38,7 mmol; 5,54 ml) a poté BOC₂O (9,3 g; 42,57 mmol) se přidají při teplotě okolí a za míchání k roztoku hydrojodidu 2-methylthio-2-tetrahydropyrimidinu (10 g;

38,7 mmol) v 38 ml dichlormethanu. Míchání se udržuje po dobu 10 hodin. Reakční směs se poté

-28V£j JU1UUU uu odpaří do sucha a poté se přenese do pentanu. Odpařením filtrátu se získá produkt uvedený v názvu ve formě bezbarvého oleje.

Příprava X /erc-Butyl 2-(methylthio)-4,5-dihydro-l//-imidazo 1-1-karboxylát

Postupuje se jako v přípravě W, s tím, že se nahradí hydrojodid 2-methylthio-2-tetrahydropyrimidinu hydrojodidem 2-methylthio-2-imidazolu.

Příprava Y

Di(Zerc-butyl)-5-methoxy-2-thioxo-l_Jřf-benzimidazol-l,3(2//)-dikarboxylát

NaH (60% v oleji) (5,55 g; 138 mmol) se přidá v malých dávkách při teplotě 10 °C a za míchání pod argonem k roztoku 2-merkapto-5-methoxybenzimidazolu (10 g; 55,5 mmol) v roztoku v 400 mí tetrahydrofuranu.Reakční směs se poté míchá 30 minut při teplotě 0 °C a poté se najednou přidá BOC₂O (26,24 g; 122 mmol). Míchání reakční směsi se poté provádí 18 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se zředí methanolem, filtruje se přes Celit a zahustí se do sucha.

Získaný zbytek se přenese do směsi 1/1 petrolether/izopropylether. Pevná látka, která se vy sráží, se odsaje a získá se produkt uvedený v názvu ve formě bílého prášku.

Příprava Z

Di(řerc-butyl)“3-[(/erc-butoxykarbonyI)(2-pyridytmethyl)amíno]propanoylimidodikarbonát

Stupeň a: 3-[(2-Pyridylmethyl)amino]propanamid

Akrylamíd (3,29 g; 46,24 mmol) a triethylamin (0,468 g; 4,624 mmol; 662 μί) se přidají postupně při teplotě okolí a za míchání pod atmosférou argonu, k roztoku 2-(amÍnomethyl)pyridÍnu (5 g; 46,24 mmoí; 4,77 ml) v 19 ml dimethylformamidu. Reakční směs se poté zahřeje na 40 °C a při této teplotě se udržuje po dobu 72 hodin. Ke konci reakce se reakční směs koncentruje a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluent: CH₂Cl₂/EtOH/NH₄OH 80/20/2) a získá se produkt uvedený v názvu ve formě žlutého oleje.

Stupeň b: /erc-Butyl 3-amino-3-oxopropyl(2-pyridylmethyl)karbamát

BOC₂O (18,5 g; 84,8 mmol) se přidá v jedné dávce ke sloučenině získané ve stupni a (7,6 g;

42,4 mmol) míchané při teplotě okolí v 50 ml ferc-butanolu. Po 72 hodinovém míchání při teplotě okolí se reakční směs zahustí a získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluent: CH₂Cl₂/EtOH 95/5) a získá se produkt uvedený v názvu.

Stupeň c: Dí(fórc-butyl) 3-[(férc-butoxykarbonyl)(2-pyridylmethyl)amino]propanoylimido45 dikarbonát

Postupuje se jako ve stupni e přípravy E, vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni b.

Příprava Ai

Ze/v-ButyI 2-{ [ {3-[bís(/m*-but0xykarbonyl)amino]~3-oxopropy 1} Zerc-butoxykarbony 1)amino]methyl}-l//-benzimidazol-l-karboxylát

-29CZ 301808 B6

Postupuje se jako v případě Z, s tím, že se nahradí 2-(amínomethyl)pyridin 2-{amÍnomethyl)benzimidazolem.

Příprava A₂

4-(5,6,7,8-Tetrahydro[l ,8]naftyridin“2-yl)butanová kyselina Stupeň a: Ethyl~4-[1,8]naftyridin-2-ylbutanoví

Roztok obsahující 2-aminonikotinaldehyd (0,7 g; 5,8 mmol), ethyl 5-oxohexanoát (1,83 g; 11,6 mmol; 1,85 ml), L-prolin (0,166 g; 1,45 mmol) a 50 ml EtOH se zahřívá na 90 °C za míchání po dobu 6 hodin. Reakční směs se poté zahustí a získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluent: EtOAc) a získá se produkt uvedený v názvu ve formě béžové pevné látky.

Stupeň b: Ethyl-4-{5,6,7,8-tetrahydro[ 1,8]naftyridin—2—yl)butanoát

Sloučenina získaná ve stupni a (0,57 g; 2,33 mmol) se rozpustí v 15 ml AcOEt a míchá se v atmosféře vodíku v přítomnosti 57 mg/Pd/C (10%) po dobu 18 hodin. Reakční směs se filtruje přes Celit a zahustí se do sucha a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje.

Stupeň c: 4-(5,ó,7,8-Tetranydro[i ,8]nanyridin-2-yi)butanová kyselina

Ester získaný ve stupni b (0,36 g; 1,45 mmol) se rozpustí v lOml 6N HC1. Reakční směs se 25 zahřívá na 55 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se poté zahustí a zbytek se přenese do AcOEt.

Vzniklá sraženina, odpovídající produktu uvedeném v názvu se odsaje přes fritu a izoluje se ve formě žluté pevné látky.

Příprava A₃

4-Oxo-4-(2-pyridy lamino )butanová kyše I ina

2-Aminopyridin (5 g; 53,02 mmol) se rozpustí v 80 ml THF a zahřívá se na 80 °C po dobu 35 15 hodin v přítomnosti anhydridu kyseliny jantarové (5,3 g; 53,8 mmol) a katalytického množství

EbN (0,7 ml). Bílá pevná látka, která se vysráží, se odfiltruje sáním a odpovídá produktu uvedenému v názvu.

Příprava A₄ Di(terc-butyl) 4-(l,3~thiazol-2-ylamino)butanoylimidodÍkarbonát

Postupuje se jako v přípravě Q, s tím, že se aminobenzimidazol nahradí l,3-thiazol-2-ylaminem.

Příklad 1 fórc-Butyl [7-( {[5-(2-pyridylamino)pentyl]oxy}methyl)-6,9-dihydro-5Z/-benzo[a]cyklohepten-5-yl]acetát

Stupeň a: Zerc-Butyl (7-hydroxymethyl-6,9-dihydro-57/-benzo[«]cyklohepten-5-yl)acetát

Tetrahydridoboritan sodný (1,1 g; 28,4 mmol) se přidá v malých dávkách při teplotě 0 °C a za míchání k roztoku sloučeniny popsané v přípravě 1 (8,26 g; 28,4 mmol) v 1,6 1 směsi 1/1 methanol/dichlormethan. Směs se míchá 30 minut při teplotě 0^ůC, reakční směs se zahustí,

-30VZ. JV1OUO DO přenese se do dichlormethanu a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se a získá se žádaný produkt.

Stupeň b: /erc-Butyl (7-brommethyl-6,9-dihydro_5/ř-benzo[íi]cyklohepten-5-yl)acetát

Bromid uhličitý (9,05 g; 27,3 mmol) a poté trifenylfosfm (7,16 g; 27,3 mmol) rozpuštěný v 35 ml dichlormethanu se přidají k roztoku, míchanému při teplotě 0 °C, sloučeniny popsané ve stupni shora (7,5 g; 26 mmol) v 30 ml dichlorethanu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a poté se zahustí. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluent petroli o ether/dichlormethan, 1 /1) a získá se očekávaná sloučenina.

Stupeň c: /erc-Butyl [74{[5-(2-pyridylamino)pentyl]oxy}methyl)-ó,9-dihydro-5Z/-benzo[a]cyklohepten-5-yl]acetát

Sloučenina popsaná v přípravě I (484 mg; 2,68 mmol) se rozpustí ve 4 ml acetonitrilu a poté se přidá k roztoku, míchanému pri teplotě okolí, sloučeniny popsané ve shora uvedeném stupni (940 mg; 2,68 mmol) ve 4 ml acetonitrilu uhličitan česný (873 mg; 2,68 mmol). Reakční směs se zahřívá na 40 °C po dobu 12 hodin. Nerozpustný materiál se odstraní filtrací a filtrát se zahustí a poté se čistí chromatografií na silikagelu (eluent petrolether/diethylether 1/1) a získá se očeká20 váný produkt.

Příklad 2

Hydrochlorid [7-({[5-(2-pyridyIamino)pentyl]oxy}methyl)-6,9-dihydro-5tf-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Sloučenina popsaná v příkladu 1 (315 mg; 0,65 mmol) se zředí s 8 ml dichlormethanu a míchá se pri teplotě okolí. Přidá se 16 ml etherového roztoku HCl (4N). Reakční směs se míchá, dokud nezreaguje veškerý výchozí materiál (stanoveno TLC, eluent dichlormethan/ethanol 95/5). Ke konci reakce se přidá k reakční směsi 50 ml petroletheru a směs se míchá několik hodin. Supernatant se odstraní a guma se promyje třikrát s pentanem. Guma se poté přenese do vody a promyje se s dichlormethanem. Vodná fáze se poté lyofilizuje a získaný prášek se Čistí chromatografií na silikagelu (eluent dichlormethan/ethanol/kyselina octová, 98/2/0,7) a získá se žádaný produkt uvedený v názvu.

Elementární mikroanalýza: C24H30N2O9. HCl

C Η N % vypočteno 66,88 7,25 6,50 % nalezeno 66,77 7,22 7,15

Příklad 3 /erc-Butyl [7-( {[4-(2-pyridylamino)butyl]oxy} methy l)-6,9-dihydro-5//-benzo[^]cyklohepten5-yl]acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 1, stím, že se ve stupni c 50 nahradí produkt popsaný v přípravě I produktem popsaným v přípravě J,

-31 CZ 301808 B6

Příklad 4

Hydrochlorid [74{[4-(2-pyridylamino)butyl]oxy}methyl)-6,9-d ihydro-5 #-benzo [a] cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 2, s tím, že se jako výchozí materiál použije sloučenina popsaná v příkladu 3.

Elementární mikroanalýza:

C % vypočteno 67,43 % nalezeno 67,53

C23H28N2O3. HC1 (0,8 mol)

Η N

7,09 6,84

6,92 6,88

Příklad 5 /erc-Butyl [74 {[3—(2—pyridylamino)propyl]oxy} methyl)-6,9-dihydro-5//-benzo[a]cyklohepten-5-y 1] acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 1, s tím, že se ve stupni c nahradí produkt popsaný v přípravě I produktem popsaným v přípravě K.

Příklad 6

Hydrochlorid [7-({[3-(2-pyridylamíno)propyl]oxy[methyl)-6,9-dihydro-5//-benzo[tf]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 2, s tím, že se jako výchozí materiál použije sloučenina popsaná v příkladu 5.

Elementární mikroanalýza: C22H20N2O3 .HC1 (1,3 mol)

C % vypočteno 63,84 % nalezeno 63,81

H

6.65

6.66

N

6.77

6.78

Příklad 7

Hydrochlorid {7-[( {3—[(2—pyrídylamino)methyl]benzyl} oxy)methyl]-6_í9-dihydro-5/í-benzo4|cyklohepten-5-yl} octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladech 1 a 2, s tím, že se nahradí ve stupni c příkladu 1 produkt popsaný v přípravě I produktem popsaným v přípravě L.

Elementární mikroanalýza:	C₂₇H₂₈N₂O₃. HC1 (1,2 mol)
C	Η N	Cl
% vypočteno 68,66	6,23 5,93	9,0
% nalezeno 68,51	6,04 6,11	7,73
Hmotnostní spektrum (ESI):	M+H¹⁺ = 429

32cz. jviova do

Příklad 8

Trifluoracetát [7-(2-oxo-2-{ [3-(2-pyridylamino)propyl]amino} ethyl)-5tf-benzo[ď|cyklo5 hepten-5-yl]octové kyseliny

Stupeň a: [5-(2-/erc-Butoxy-2-oxoethyl)-5,6-dihydro-7/í-benzo[a]cyklohepten-5-ylÍden]octová kyselina

Sloučenina popsaná v přípravě 2 (3 g; 8,76 mmol) se intenzivně míchá v 6,4 ml směsi 1/1 dioxan/voda. Přidá se hydroxid lithný (0,368 g; 8,76 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení se reakční směs extrahuje jednou s diethyletherem. Vodná fáze se zpracuje s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a extrahuje se s dichlormethanem. Organická fáze se spojí a po zahuštění se získá očekávaná sloučenina.

Stupeň b: /erc-Buty 1 [7-(2-όχο-2-{ [3-(2-pyridylamino)propy IJamino} ethy l)-5/í-benzo[a]cyklohepten-5-yl]acetát

K roztoku sloučeniny popsané ve stupni shora (1 g; 3,82 mmol) v 25 ml bezvodého dimethy l20 formamidu se postupně přidá při teplotě okolí produkt popsaný v přípravě A (0,856 g; 3,82 mmol), monohydrát hydroxybenzotriazolu (0,516 g; 3,82 mmol), diizopropylamin (2,06 g; 15,9 mmol; 2,77 ml) a konečně hydrochlorid N-ethyl-N -3-dimethylaminopropylkarbodíimidu (0,732 g; 3,82 mmol) a reakční směs se míchá 24 hodin. Po zahuštění se zbytek přenese do díchlormethanu a promyje se roztokem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného.

Organická fáze se suší nad síranem horečnatým, zahustí se a čistí se chromatografíí na silikagelu (eluent dichlormethan/ethanol 40/1) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň c: Trifluoracetát [7-(2-oxo-2-{[3-(2-pyridylamino)propyl]amino}ethyl)-5//-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Sloučenina popsaná ve stupni shora (190 mg; 0,43 mmol) se míchá v 8 ml díchlormethanu při teplotě okolí. Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (979 mg; 8,59 mmol; 660 μΐ) a míchání pokračuje po dobu 24 hodin. Reakční směs se zředí dimethy letheru a pentanu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se s pentanem a získá se produkt uvedený v názvu

Elementární mikroanalýza: C₂3H₂₅N₃O3. C₂HF₃O₂ (1,3 mol)

C % vypočteno 56,97 40 % nalezeno 56,82

H

4,91

4,87

N

7,79

7,60

Příklad 9

Trifluoracetát [7-(2-oxo-2-{ [4-(2-pyridylamino)butyl]amino}ethyl)-5tf-benzo[a]cyklohepten5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stím, že se ve stupni b nahradí sloučenina přípravy A sloučeninou popsanou v přípravě B.

Elementární mikroanalýza: C₂₄H₂7N₃O3. C₂HF₃O₂ (1,3 mol)

C % vypočteno 57,7 55 % nalezeno 57,36

H

5,15

4,99

N

7,59

7,57

33CZ 3U1K08 B6

Příklad 10

Trifluoracetát [7-(2-oxo-2-{[2-(2-pyridylairiino)ethyl]amino}ethyl)-5//-benzo[ajcyklohepten5 5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, s tím, že se ve stupni b nahradí sloučenina přípravy A sloučeninou popsanou v přípravě C.

io Elementární mikroanalýza:

C % vypočteno 57,80 % nalezeno 57,41

C22H23N3O3. C2HF3O2 (1,1 mol)

Η N

4,84 8,36

4,89 8,25

Příklad 11

Trifluoracetát {7-[2-oxo-2-({3-[(2“pyridylamino)methyl]benzyl}amÍno)ethyl]-6,9-dihydro20 5//-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle posíupu popsaného v příkladu 8, s tím, že se ve stupni b nahradí sloučenina přípravy A sloučeninou popsanou v přípravě D.

Elementární mikroanalýza: C28H2-N3O3. C2HF3O2

C % vypočteno 59,61 % nalezeno 59,75

H

4,61

5,12

N

6,73

6,29

Příklad 12

Trifluoracetát [7-(2-oxo-2-{[3-(N 1 -4,5,6,7-tetrahydro-3//-azepin-2-yl)propyl]amino}ethyl)35 5//-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, s tím, že se ve stupni b nahradí sloučenina přípravy A sloučeninou popsanou v přípravě M.

Příklad 13

Trifluoracetát [7-(2-oxo-2-{ [3-(3,5HÍÍhydro-l//-imidazol-2-yl)propyl]amino}ethy 1)-5//benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stím, že se ve stupni b nahradí sloučenina přípravy A sloučeninou popsanou v přípravě N.

Příklad 14

Trifluoracetát {7-[2-oxo-2-( {3-[(4,5-dihydro-1 //-imidazol-2-ylamino)methyl]benzyl} amino)ethyl]-6,9-dÍhydro-5//-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

-34Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, s tím, že se ve stupni b nahradí sloučenina přípravy A sloučeninou popsanou v přípravě O, uz. dvíouo du

Příklad 15

Hydrochlorid [74{[4~(2-pyridyIamÍno)butanoyl]amino}methyl)-5//-benzo[a]cykIohepten-5yl]octové kyseliny io Stupeň a: fcrc-Butyl [7-(hydroxymethyl)-5//-benzo[«]cyklohepten-5-yl]acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 4, stupně a, s tím, že se nahradí sloučenina popsaná v přípravě 1 produktem popsaným v přípravě 4.

Stupeň b: řerc-Buty 1 {7-[( 1,3-dioxo-l ,3-dihydro-2/ř-izoindol-2-y l)methyl]-5H-benzo[a]cyklohepten-5-yl} acetát

Ftalimid (1,67 g; 11,3 mmol), trifenylfosfin (2,98 g; 11,3 mmol) a DEAD (1,97 g; 11,3 mmol) se přidají postupně k roztoku, ochlazenému na 0 °C, sloučeniny popsané ve shora uvedeném stupni (2,5 g; 8,7 mmol) v 12 ml dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě od 0 °C do teploty okolí hodin. Po zahuštění se zbytek čistí chromatografií na silikagelu (eluent: dichlormethan) a získá se žádaný produkt.

Stupeň c: terc-Butyl (7-aminornethyl-577-benzo[í2jcyklohepten-5-yl)acetát

Sloučenina popsaná ve stupni shora (5,72 g; 13,8 mmol) se zředí 60 ml dichlormethanu. Potom se přidá hydrazinmonohydrát (2,07 g; 41,3 mmol) rozpuštěný v 60 ml methanolu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se zahustí. Zbytek se přenese do etheru a promyje se vodným 5% roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se a čistí se chromatografií na silikagelu (eluent: dichlormethan/ethanol/hydroxid amonný, 95/5/0,5) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň d: fórc-Butyl {7-[({4-[(terc*-butoxykarbonyl)(2-pyridyl)amino]butanoyl}amino)methyl]-5//-benzo[a]cyklohepten-5-yl} acetát

Roztok sloučeniny popsané v přípravě F (1,26 g; 2,63 mmol) v 5 ml dichlormethanu se přidá po kapkách k roztoku sloučeniny popsané ve stupni shora (500 mg; 1,76 mmol) v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Po zahuštění se získaný zbytek čistí chromatografií na silikagelu (eluent: petrolether/diethylether 'Λ) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň e: Hydrochlorid [7-( {[4-{2“pyridylarnino)butanoyl]amino} methyl)-5//-benzo[£z]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stupni c, za použití jako výchozího materiálu sloučeniny popsané ve stupni shora a s náhradou kyseliny trifluoroctové etherovým roztokem HC1.

Elementární míkroanalýza:	C₂₃H₂₅N₃O₃. HC1
50	C	Η N	Cl
% vypočteno	64,01	6,10 9,74	9,04
% nalezeno	63,67	6,02 9,43	8,42

35CZ JU18U8 B6

Příklad 16

Trifluoracetát [7-( {[5-{2-pyridylamino)pentanoyl]amino} methylfy5//-benzo[tf]cyklohepten-5yljoctové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 15 s tím, že se nahradí ve stupni d produkt přípravy F produktem přípravy G.

io Příklad 17

Trifluoracetát [7-({[4-(3,4,5,6-tetrahydrO“2/7-azepin-7-ylamino)butanoyl]amÍno}methyl)-5/7benzo[í/]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stupni b, za použití jako výchozího materiálu sloučeniny c příkladu 15 a s náhradou produktu přípravy A sloučeninou popsanou v přípravě P a následným odstraněním chránící skupiny podle stupně c příkladu 8.

Příklad 18 η 7T

Trifluoracetát [7—({[5—(3,4,5,6-teifaiiyufú-ári—áZěpiu— /—yittiHiHujpenianuyijaminoimethyi/57/-benzo[tf]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stupni b, za použití jako výchozího materiálu sloučeniny c příkladu 15 a s náhradou produktu přípravy A sloučeninou popsanou v přípravě T a následným odstraněním chránící skupiny podle stupně c příkladu 8.

Příklad 19

Trifluoracetát [7-({[4-(4,5-dihydro-l//-imidazol-2-ylamino)butanoyl]amino}methyl)-5//benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stupni b, za použití jako výchozího materiálu sloučeniny c příkladu 15 a s náhradou produktu přípravy A sloučeninou popsanou v přípravě R a následným odstraněním chránící skupiny podle stupně c příkladu 8.

Příklad 20

Trifluoracetát [7-( {[5-(4,5-dihydro-l/7-imidazol-2-ylamino)pentanoyl]amino} methy1)-577benzo[a]cyklohepten-5~yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stupni b, za použití jako výchozího materiálu sloučeniny c příkladu 15 a s náhradou produktu přípravy A sloučeninou popsanou v přípravě V a následným odstraněním chránící skupiny podle stupně c příkladu 8.

Příklad 21

Hydrochlorid [7-({4-[(177-benzimÍdazol-2-ylamino)butanoyl]amino}methyl)-577-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

-36Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 15, stím, že se nahradí ve stupni d produkt přípravy F produktem přípravy Q.

cz. jviouo υυ

Elementární mikroanalýza:

C % vypočteno 64,30 % nalezeno 64,34

C25H26N4O3. HC1

Η N

5,83 12,00

5,81 11,90

Cl

7,59

7,38

Příklad 22

Trifluoracetát [7-( {[5—[(17í-benzimidazol-2-ylamino)pentanoyl]amino} methy l)-5//-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 15, s tím, že se nahradí ve stupni d produkt přípravy F produktem přípravy U.

Příklad 23

Trifluoracetát [7-( {[3-<2-pyridylamino)propanoy l]amino}methy I)-6,9-dihydro-5//-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Stupeň a: férc-Butyl {7-[(l,3-dioxo-l,3~dihydro-2//-izoindol-2-yl)methyl]-6,9-dihydro5/í-benzo [a]cyklohepten-5-y 1} acetát

Ftalimid draselný (2 g; 11,38 mmol) se přidá pri teplotě okolí k roztoku sloučeniny popsané ve stupni b příkladu 1 (2 g; 5,69 mmol) v 15 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 24 hodin, poté se zředí s 250 ml dichlormethanu a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po extrakci se organická fáze suší nad síranem hořečnatým, zahustí se a čistí se chromatografíi na silikagelu (eluent: toluen/ethylacetát, 95/5) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň b: řerc-Butyl [7-(amÍnomethyl)-6,9-dihydro-5/f-benzo[a]cyklohepten-5-yl]acetát

Sloučenina popsaná ve stupni shora (1,45 g; 3,47 mmol) se zředí pod atmosférou argonu s 35 ml dichlormethanu. Poté se přidá po kapkách monohydrát hydrazinu (520 mg; 10,41 mmol; 510 μί), rozpuštěný v 35 ml methanolu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Vzniklá sraženina se odfiltruje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se přenese do ethyletheru a promyje se vodným 5% roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se a čistí se chromatografíi na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 95/5/0,5) a získá se očekávaný produkt.

Stupeň c: Zerc-Buty 1 {7-[({3-[(terc-butoxykarbonylX2-pyridyl)amino]propanoyl} amino)45 methy l]-6,9-dihydro-5//-benzo[u ]cyklohepten-5-y I} acetát

Roztok sloučeniny připravené v přípravě E (260 mg; 0,56 mmol) v 3 ml dichlormethanu se přidá po kapkách k roztoku sloučeniny popsané ve stupni shora (160 mg; 0,53 mmol) v 1 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 24 hodin pri teplotě okolí. Po zahuštění se získaný zbytek čistí chromatografíi na silikagelu (eluent petro lether/diethylether /2) a získá se produkt uvedený v názvu.

Stupeň d: Trifluoracetát [7-( {[3-(2-pyridylamino)propanoy l]amino} methyl]-6,9-dihydro5tf-benzo[a]cykIohepten-5-yl]octové kyseliny

-37CZ 301808 B6

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stupni c, za použití sloučeniny popsané ve stupni shora jako výchozího materiálu.

Elementární mikroanalýza:

C % vypočteno 58,41 % nalezeno 58,45

C₂₂H₂₅N₃O₃. C₂HF₃O₂

Η N

5,31 8,51

5,31 8,24 io

Příklad 24

Hydrochlorid [7-({[4-(2-pyridylamino)butanoyl]amino}methyl]-6,9-dihydro-5//-benzo[íj]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 23, s tím, že se nahradí ve stupni c sloučenina popsaná v přípravě E sloučeninou popsanou v přípravě F a s tím, že se nahradí ve stupni d trifluoroctová kyselina etherovým roztokem HC1. Chírálním rozštěpením na HPLC (eluent: n-heptan/EtOH/Et₃N 750/250/1) na chirální fázi Whelk 01 se získají 2 enantio20 meiy.

ol™'! / i \ Γ1, —*Á ! il------1-'. i' ) uiciu^iiuum míruυαπαιγζΛ.	/-* Tí \τ 1 (TTTOI v₂₃n₂7i>₃v₃. i,Jnu
	C	H	N	Cl
25 % vypočteno	61,63	6,42	9,38	11,86
% nalezeno	61,60	6,33	9,23	11,04
24b) (-) Elementární mikroanalýza:	C₂₃H₂₇N₃O₃. HC1
30	C	H	N	Cl
% vypočteno	64,25	6,56	9,77	8,25
% nalezeno	64,14	6,17	9,55	9,18

Příklad 25

Hydrochlorid [7-({[5-(2-pyridylamino)pentanoyl]amino} methyl]-6,9-dihydro-5//-benzo[fl]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 23, s tím, že se nahradí ve stupni c sloučenina popsaná v přípravě E sloučeninou popsanou v přípravě G, a s tím, že se nahradí ve stupni d trifluoroctová kyselina etherovým roztokem HC1.

Elementární mikroanalýza:

C % vypočteno 60,00 % nalezeno 59,68

C₂₄H₂₉N₃O₃.2HC1

Η N

6.50 8,75

6.51 8,61

Cl

14,76

14,15

Příklad 26

Zerc-Butyl {7—{({3-[(2-pyridylamino)methyl)benzoyl}amino)methyl]-6,9-dihydro-5//-benzo[a]cyklohepten-5-yl} acetát

-38Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 23, stupni a, b a c, s tím, že se nahradí ve stupni c sloučenina popsaná v přípravě E sloučeninou popsanou v přípravě H.

tsviuuu υυ

Příklad 27

Trifluoracetát {7-[({3-[(2-pyridylamino)methyl]benzoyl}amino)methyl]-6,9-dÍhydro-5//benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny io Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stupni c, za použití jako výchozího materiálu sloučeniny popsané v příkladu 26.

Elementární mikroanalýza:	C27H₂₇N₃O₃.C₂HF₃O₂(1,3 mol)
	C	Η N
% vypočteno	60,28	4,85 7,13
% nalezeno	61,53	5,07 7,15
Příklad 28

Hydrochlorid [7-({[4-(l/Z“benzoÍmidazol-2-ylamino)butanoyl]amino}methyl)-6,9-dihydro5Z/-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 23, s tím, že se nahradí ve stupni c sloučenina popsaná v přípravě E sloučeninou popsanou v přípravě Q, a s tím, že se nahradí ve stupni d trifluoroctová kyselina etherovým roztokem HC1.

Elementární mikroanalýza:	C₂₅H₂8N₄O3. HC1
	C	H	N	Cl
% vypočteno	64,03	6,23	11,95	7,56
% nalezeno	63,66	6,29	11,82	7,72

Příklad 29

ZčTY-Butyl [7-({[4~(Nl-4,5,6,7-tetrahydro-3//-azepin-2-ylamino)butanoyl]amino}methyl]6,9-dihydro-5íř-benzo[a]cyklohepten”5-yl}acetat

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného ve stupni b příkladu 8, s tím, že se nahradí sloučenina popsaná v přípravě A sloučeninou přípravy P, a s tím, že se nahradí sloučenina stupně a sloučeninou stupně b příkladu 23.

Příklad 30

Hydrochlorid [7-{ {[4-(N 1^4,5,6,7-tetrahydro-3//-azepin-2-ylamino)butanoyl]arnino} methy 1]6,9-dihydro-5//-benzo[íř]cyklohepten-5-y I} acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stupni c, s tím, že se použije jako výchozí materiál sloučenina popsaná v příkladu 29, a s tím, že se nahradí kyselina trifluoroctová etherovým roztokem HCL

-39CZ 301808 B6

Příklad 31 /erc-Butyl [7-( {[4-<4,5-dihydro-l //-imÍdazol-2-ylamino)butanoyl]amino} methy l)-6,9-dihydro-5Ž/-benzo[a]cyklohepten-5-y 1} acetát

Sloučenina přípravy X (9,66 mmol) a poté Et₃N (1,14 g; 11,27 mmol; 1,61 ml) se přidají postupně při teplotě okolí a za míchání k roztoku sloučeniny získané v přípravě 5 (0,6 g; 1,61 mmol) v 9 ml CH₂CI₂. Reakční směs se poté zahřívá na teplotu 32 °C po dobu 72 hodin. Poté se teplota reakční směsi vrátí na teplotu okolí, reakční směs se hydrolyzuje a extrahuje se io dichlormethanem. Po zahuštění organické fáze se získaný zbytek chromatograftije na silikagelu (eluent: CH₂CI₂/EtOH/NH4OH 98/2/0,2) a získá se produkt uvedený v názvu.

Příklad 32

Hydrochlorid [7-{ {[4-(4,5-dihydro-l //-imidazol-2-ylamino)butanoyljamino) methyl)-6,9-dihydro-5//-benzo[tf]cyklohepten-5-yl} octové kyseliny

Postupuje se jako ve stupni d příkladu 23, za použití etherové HC1 místo kyseliny trifluoroctové.

Elementární mikroanalýza:	C₂iH₂₈N4O₃.	1,25 HC1
C	H	N	Cl
% vypočteno 54,75	7,40	12,17	9,69
25 % nalezeno 55,80	6,87	12,04	9,27

Příklad 33

Zerc-Buty 1 {7-[( {3-[( 1,4,5,6,7-tetrahydro-2-pyrimidiny lamino)methyl)benzoy l}amino)methyl]^6,9-dihydro-5//-benzo[a]cyklohepten-5-yl} acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stupni b, s tím, že se nahradí sloučenina popsaná v přípravě A sloučeninou přípravy S.

Příklad 34

Trifluoracetát {7-[({3-[(l,4,5,6,7-tetrahydro-2-pyrÍmÍdÍnylamino)methyl)benzoyl}amino)40 methyl]-6,9-dihydro-5//-benzo[u|cyklohepten-5-yl}octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stupni c, s tím, že se použije jako výchozí materiál sloučenina popsaná v příkladu 33.

Příklad 35 terc-Butyl [2-oxo-3-(2-oxo-2-{[3-(2-pyridylamino)propyl]amino}ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 Ή-3-benzazepin- l-y 1] acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, s tím, že se použije jako výchozí materiál ve stupni a sloučenina popsaná v přípravě 3.

-40CL· JUIOVO υυ

Příklad 36

Trifluoracetát [2-oxo-3-(2-oxo-2-{[3-(2-pyridylamino)propyl]amino}ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l#“3-benzazepin-l-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stupni c, s tím, že se použije jako výchozí materiál sloučenina popsaná v příkladu 35.

ío Příklad 37 /erc-Butyl [2-oxo-3-(2-oxo-2-{[4-(2-pyridylamino)butyl]amino}ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 //-3-benzazepin-1 -yl]acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stím, že se použije jako výchozí materiál ve stupni a sloučenina popsaná v přípravě 3, a s tím, že se nahradí ve stupni b produkt přípravy A produktem popsaným v přípravě B.

Příklad 38

Trifluoracetát [2-oxo-3-(2”OXO-2-{[4-(2-pyridylamino)butyl]amino}ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 /f-3-benzazepin- 1-y IJoctové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stupni c, s tím, že se použije jako výchozí materiál sloučenina popsaná v příkladu 37.

Příklad 39 řerc-Buty 1 [2-oxo-3-(2-oxo-2- {[2-(2-pyrídy lamino)ethy IJamino} ethy 1)-2,3,4,5-tetrahydro1 Ή-3-benzazepin-l-yljacetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, s tím, že se použije jako 35 výchozí materiál ve stupni a sloučenina popsaná v přípravě 3, a stím, že se nahradí ve stupni b produkt přípravy A produktem popsaným v přípravě C.

Příklad 40 40

Trifluoracetát [2-oxo-3-(2-oxo-2-{[2-(2-pyridylamíno)ethyl]amino}ethy 1)-2,3,4,5-tetrahydro-l/ř-3-benzazepin-l-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stupni c, s tím, že se použije 45 jako výchozí materiál sloučenina popsaná v příkladu 39.

Příklad 41 /erc-Butyl {2-oxo-3-[2-oxo-2-({[3-[(2-pyridylamino)methyl]benzyl}amino}ethyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-3-benzazepin-l -yljacetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, s tím, že se použije jako výchozí materiál ve stupni a sloučenina popsaná v přípravě 3, a s tím, že se nahradí ve stupni b produkt přípravy A produktem popsaným v přípravě D.

-41 CZ 301808 B6

Příklad 42

Trifluoracetát {2-oxo-3-[2-oxo-2-({3-[(2-pyridylamino)methyl]benzyl}amino)ethyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-3-benzazepin-1 -yl]octové kysel íny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stupni c, s tím, že se použije jako výchozí materiál sloučenina popsaná v příkladu 41.

ío Příklad 43 /erc-Buty 1 [2-oxo-3-(2-oxo-2-{ [3—(N1 -4,5,6,7-tetrahydro-3tf-azepin-2-y 1 )propy l]amino} ethyl)-2₁3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin-l-yl]acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stím, že se použije jako výchozí materiál ve stupni a sloučenina popsaná v přípravě 3, a s tím, že se nahradí ve stupni b produkt přípravy A produktem popsaným v přípravě M.

Příklad 44

Trifluoracetát [2-oxo-3-(2-oxo-2-{ [3-(N l-4,5,ó,7-íelríiliydro-3n-azepiii-2-yl)propyljamino}ethyl)-2,3,4,5*“tetrahydro-l//-3-benzazepin-l-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stupni c, s tím, že se použije jako výchozí materiál sloučenina popsaná v příkladu 43.

Příklad 45 /erc-Butyl [2-oxo-3-(2-oxo-2“{[3-(4,5-dihydro-l//-imidazol-2-yl)propyl]amino}ethyl)-2,3,4,5-tetrahy dro-1 tf-3-benzazepin-1 -y IJacetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, s tím, že se použije jako 35 výchozí materiál ve stupni a sloučenina popsaná v přípravě 3, a s tím, že se nahradí ve stupni b produkt přípravy A produktem popsaným v přípravě N.

Příklad 46 40

Trifluoracetát [2-oxo-3-(2-oxo-2-{ [3-(4,S-dihydro-l H-imidazol-2-yl)propyl]amino}ethyl)2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin~l-yl]octové kyseliny

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stupni c, s tím, že se použije 45 jako výchozí materiál sloučenina popsaná v příkladu 45.

Příklad 47 /erc-Butyl {2-oxo-3-[2-oxo-2-( {3-[(4,5-di hydro-l//-i mi dazol-2-y Iamino)methyl] benzyl}amino)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ltf-3-benzazepin-l-yl]acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, s tím, že se použije jako výchozí materiál ve stupni a sloučenina popsaná v přípravě 3, a s tím, že se nahradí ve stupni b produkt přípravy A produktem popsaným v přípravě O.

-42V-Z-ι ^UlUUU uu

Příklad 48

Trifluoracetát {2-oxo-3-[2-oxo-2-( {3-[(4,5-dihydro-l tf-imidazol-2-yIamino)methyl]5 benzy 1} amino)ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 //-3-benzazepin-1 -y IJacetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, stupni c, s tím, že se použije jako výchozí materiál sloučenina popsaná v příkladu 47.

Příklad 49 tórc-Buty [7—({[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidÍnylamino)butanoyi]amino} methy l)-6,9-dihydro-5Ž/-benzo[a]cyklohepten-5-yl]acetát

Sloučenina přípravy W (2,22 g; 9,66 mmol) a poté Et₃N (1,14 g; 11,27 mmol; 1,61 ml) se přidají postupně a za míchání při teplotě okolí k roztoku sloučeniny získané v přípravě 5 (0,6 g; 1,61 mmol) v 9 ml CH₂C1₂. Reakční směs se zahřívá na teplotu 35 °C po dobu 72 hodin. Poté se teplota reakční směsi vrátí na teplotu okolí a reakční směs se hydrolyzuje a extrahuje se s dichlor20 methanem. Po zahuštění organické fáze se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu (eluent: CH₂Cl₂/EtOH/NH₄OH 98/2/0,2) a získá se očekávaný produkt ve formě bělavé pěny.

Příklad 50

Hydrochlorid [7-( {[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)butanoylJamino} methy l)-6,9-dÍhydro-5Zř-benzo[a]cykIohepten-5-y ljoctové kysel íny

Postupuje se jako ve stupni d příkladu 23, za použití etherové HC1 místo kyseliny trifluoroctové. 30

Elementární mikroanalýza: C₂₂H₃₀N₄O₃, HCI

C % vypočteno 60,75 35 % nalezeno 61,02

H

7,18

7,07

N

12,88

12,65

Cl

8,15

8,38

Příklad 51 terc-Butyl {7-[({4-[(5-methoxy-l//-benzimidazol-2-yl)amino]butanoyl}amino)methyl]-6,9dihydro-5//-benzo[ď|cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Za míchání pod atmosférou argonu se při teplotě -78 °C přidá postupně sloučenina přípravy Y (1,274 g; 33,5 mmol), triethylamin (0,814 g; 8,05 mmol; 1,15 ml) a HgCl₂ (0,914 g; 3,36 mmol) k roztoku sloučeniny popsané v přípravě 5 (0,6 g; 16,1 mmol) v 10 ml CH₂C1₂. Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě -78 °C a poté se filtruje přes Celit, promyje se nasyceným vodným roztokem NaCl a extrahuje se dichlormethanem. Po sušení a zahuštění organické fáze se získaný zbytek chromatografie na silikagelu (eluent: CH₂Cl₂/EtOH/NH₄OH 98/2/0,2) a získá se žádaná sloučenina ve formě béžové pěny.

Příklad 52

Hydrochlorid {7-[({4-[(5-methoxy-l/f-benzirnidazol-2-yl)amino]butanoyl}amino)methyI]55 6,9-dihydro-5#-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

-43CZ 3U18U8 B6

Elementární mikroanalýza;

C % vypočteno 62,58 % nalezeno 61,96

C₂₆H₃₀N₄O₃. HC1

Η N

6,29 11,23

6,09 11,03

Cl

7,10

7,69

Příklad 53

Zerc-Butyl {7-[({3-[(2-pyridylmethyl)armno]propanoyl}amino)methyl]-6,9-dihvdro-5//benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Postupuje se jako ve stupni c příkladu 23, s tím, že se nahradí sloučenina získaná v přípravě E sloučeninou získanou v přípravě Z.

Příklad 54 nydíúěliiúriu {7-[({3-[(2—pyridyliiieíny!)airiiiio]propanoyl}aniino)meíhylj—ó^-dihydro-j/íbenzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Postupuje se jako ve stupni c příkladu 8, vycházeje ze sloučeniny získané v příkladu 53.

Příklad 55 fórc-Butyl {7-[({3-[(17/-benzimidazol-2-ylmethyl)aminoJpropanoyl}amino)methyl]-6,9-dihydro-5£ř-benzo[a]cyklohepten-5-y 1] acetát

Postupuje se jako ve stupni c příkladu 23, s tím, že se nahradí sloučenina získaná v přípravě E sloučeninou získanou v přípravě Al.

Příklad 56

Hydrochlorid {7-[({3-[(l//~benzimidazol-2-ylmethyl)amino]propanoyl}amino)methyl]-6,9-di40 hydro-5Á/-benzo[tí)cyklohepten-5-vl]octové kyseliny

Postupuje se jako ve stupni d příkladu 23, vycházeje ze sloučeniny získané v příkladu 55, s tím, že se nahradí kyselina trifluoroctová etherovou HCt

Elementární mikroanalýza: C25H28N4O3.2HC1

C % vypočteno 59,41 % nalezeno 59,64

H

5,98

5,93

N

11,08

10,95

Cl

14,03

14,27

Příklad 57 terc-Butyl [7-( {[4-(5,6,7,8-tetrahydro[ 1,8]naftyridin-2-yl)butanoyl]amino}methyl)-6,9-dÍ55 hydro-5//-benzo[a]cyklohepten-5-y Ijacetát

-44νζ, ϋυιονο du

Postupuje se jako ve stupni b příkladu 8, vycházeje ze sloučeniny získané ve stupni b příkladu 23 a sloučeniny získané v přípravě A₂.

Příklad 58

Hydrochlorid [7-( {[4-(5,6,7,8-tetrahydro[ 1,8]naftyridin-2-yl)butanoyl]amino} methy lp6,9-dihydro-5Zř-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny io

Sloučenina získaná v příkladu 57 se rozpustí ve směsi CH₂Cl₂/etherová HC1 a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 72 hodin. Získaná sraženina se odfiltruje sáním a získá se produkt uvedený v názvu.

15 Elementární mikroanalýza:	C₂₆H₃₁N₃O₃.1,2HC1
	C	H	N	Cl
% vypočteno	65,42	6,81	8,81	8,91
% nalezeno	64,93	6,40	8,76	7,83

Příklad 59 /erc-Butyl [7-( {[4-oxo-4-(2-pyridylamino)butanoyIJamino} methyl)-6,9-dihydro-5//-benzo25 [a]cyklohepten-5-yl]acetát

Sloučenina získaná v přípravě A₃ (0,2 g; 1,12 mmol), diizopropylethylamin (0,724 g; 5,6 mmol; 0,97 ml), HOBT (1,34 mmol) a nakonec EDC (0,257 g; 1,34 mmol) se přidají postupně při teplotě okolí a za míchání k roztoku sloučeniny získané ve stupni b příkladu 23 (0,322 g;

1,12 mmol) v 25 ml CH₂C1₂. Reakční směs se míchá 10 hodin pří teplotě okolí a poté se zahustí do sucha, přenese se do ethylacetátu, promyje se nasyceným vodným roztokem NH₄C1 a extrahuje se ethylacetátem. Po sušení a zahuštění organické báze se získaný zbytek čistí chromatografií na silikagelu (eluent: CH₂Cl₂/MeOH 98/2) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě viskózního oleje.

Příklad 60

Hydrochlorid [7-( {[4-oxo-4-(2-pyridylamino)butanoyl]amino} methy 1-6,9-dihydro-5//-benzo40 [a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny

Sloučenina získaná v příkladu 59 se rozpustí v 10 ml CH₂C1₂ a míchá se v přítomnosti etherové HC1 při teplotě okolí po dobu 72 hodin. Získaná sraženina se odfiltruje odsátím a získá se produkt uvedený v názvu ve formě bílého prášku.

Příklad 61 terc-Butyl [7-({[4-(l,3-thiazol-2-ylamÍno)butanoyl]amíno}methyl}-6,9-dihydro-5tf-benzo50 [tf]cyklohepten-5-yl] acetát

Postupuje se jako v příkladu 23, stupni c, s tím, že se nahradí sloučenina získaná v přípravě E sloučeninou získanou v přípravě A₄.

-45LZ Jinoua no

Příklad 62

Hydrochlorid [7-({[4-<l,3-thiazoI-2-ylamÍno)butanoyl]amino}methyl)-6,9-dÍhydro-5//benzo[a]cyk!ohepten-5-yl] octové kyseliny

Postupuje se jako ve stupni d příkladu 23, vycházeje ze sloučeniny získané v příkladu 61, s tím, že se nahradí kyselina trifluoroctová etherovou HC1.

Elementární mikroanalýza:

C % vypočteno 56,90 % nalezeno 56,85

C₂,H₂₅N₃O₃S. HC1

Η N

5,97 9,48

5,90 9,26

S Cl

7,23 9,60

7,13 9,19

Příklad 63

Methyl [4-({[4-(2-pyridylamino)butanoyl]amino}methyl)-2,3”dihydro-l/ř~l-benzazepin-2yljacetát

Produkt uvedený v názvu se získá postupem popsaným ve stupních c ad příkladu 23, s tím, že se r*1 «ιΑΛ Λ Z« Λ Á ir t? 1ΛΙ t ΧλΜ 4 4¾ Λ* I ΚΛΛι^ΛΗΛΙΙ If rt#! l1A 17 Λ fí+ΛΛ ΠΛ CA uaiuaui jívuwuiiio pvp^una v ριιρια,γν lj jiuuuwiiiiuu piujjatuivu v λ, a jihu, ζ,ν ον nahradí sloučenina stupně b sloučeninou získanou v přípravě 6, a poté hydrolýzou NBoc v etherové HC1 místo kyselinou trifluoroctovou ve stupni d.

Příklad 64 [4-({[4-(2-Pyrídylamino)butanoyl]amino}methyl)-23-dihydro-l//-l-benzazepin-2-yl]octová 30 kyselina

Sloučenina získaná v příkladu 63 se podrobí hydrolýzním podmínkám LiOH/dioxan/H₂O a poté HC1 (IN) popsaným ve stupni a příkladu 8.

Příklad 65

Methyl [4-( {[4-(4,5-dihydro-1 //-imidazol-2-ylamino)butanoyl]amíno} methyl)-2,3-dihydro1 //-1 -benzazepin-2-yl] acetát

Očekávaný produkt se získá podle postupu popsaného ve stupních c a d příkladu 23, s tím, že se nahradí sloučenina popsaná v přípravě E sloučeninou přípravy Q a výchozí sloučenina stupně d sloučeninou získanou v přípravě 6, a poté následuje hydrolýza NBoc v prostředí etherové HC1 místo kyseliny trifluoroctové ve stupni d.

Příklad 66 [4-({[4~(4,5-Dihydro-l/ř-imidazol-2-ylamino)butanoyl]amino}methyl)-2,3-dihydro-l//-l50 benzazepin-2-yl]octová kyselina

Produkt uvedený v názvu se získá tak, že se sloučenina příkladu 65 podrobí hydrolýzním podmínkám LiOH/dioxan/H₂O a poté HC1 (1Ν) popsaným ve stupni a příkladu 8.

Farmakologické studie

-46υυιυυυ υυ

Příklad A

Měření in vitro aktivity k α_νβ₃ a α_νβ₅ receptorům vitronektinu a αι^β₃ receptoru fibrinogenu

Integriny čištěné afinitní chromatografíí pocházející z lidské placenty (<Χνβ₃ a θνβ₅) se zředí na koncentraci 500 ng/ml vTris pufru obsahujícím 2mM CaCl₂ a lmM MgCl₂ a MnCl₂, pH 7,5 (vazebný pufr) a poté se přenesou do 96-jamkových ploten Coster po dobu 1 hodiny při teplotě okolí v množství 100 μΐ na jamku, aby došlo k jejich adsorpci. Po promytí a blokování nespeciío fických přilnavých míst s hovězím sérum albuminem se adsorbované integriny inkubují ve vazebném pufru obsahujícím 0,1 % albuminu v přítomnosti nebo nepřítomnosti testovaných sloučenin, s vitronektinem (50 ng na jamku) nebo fibrinogenem (1 pg na jamku) označením sbiotinem. Po promytí jamek se množství vitronektinu vázaného k α_νβ₃ a θνβ₅ integrinům nebo množství fibrinogenu vázaného k integrinu amft stanoví nepřímo porovnáním s protilátkou namířenou vůči biotinu a kopulovanou s alkalickou fosfatázou, což umožňuje detekci kolorimetrickou reakcí při 405 nm s p-nitrofenylfosfátem. Poté je stanovena koncentrace sloučeniny způsobující 50% inhibici vazby biotinylového ligandu k integrinu (IC50).

Výsledky: Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mají IC₅₀ v řádu nanomolů pro receptory α_νβ₃ a α_νβί a v řádu mikromolů pro destičkový integrin αιιβ₃.

Příklad B

Test na přilnavost buněk závislé na α_νβ₃ a a^-integrínu

Ke studiu přilnavosti buněk závislé na a^-integrinu se použijí endothelíální buňky z umbilikální vény lidské placenty. Buňky se použijí v prvotní kultuře nebo v linii získané po imortilizaci transfekcí s antigenem SV40 T (Biol. Cell, 1991, 73, 7-14, J. Celí Physiol 1993, 157, 41-51).

Pro stanovení přilnavosti buněk závislé na integrinu α_νβ5 se použije lidský karcinom vajeěníku řadylGROVl.

Lidský vitronektin se zředí ve fosfátovém pufru na finální koncentraci 5 μΐ/ml a přenese se do 60-jamkové plotny Terasaki na 90 minut při 37 °C v množství 10 μΐ na jamku, aby došlo k adsorpci. Po promytí a blokování nespecifických přilnavých míst s hovězím sérem albuminem se buňky přenesou ve formě suspenze do jamek. Buňky byly předtím regenerovány trypsinací v kulturním médiu RPMI bez séra obsahujícího 0,5 % hovězího sérum albuminu a byly předem inkubovány 30 minut na ledu s testovanými sloučeninami. Po přilnutí při 37 °C vTerasakiho plotně po 20 minutách (endothelíální buňky) nebo 1 hodině (linie IGROV1) se buňky promyjí.

Buňky, které přilnuly, se fixují s formaldehydem, obarví se krystalickou violetí a stanoví se zobrazovací analýzou přes veškeré jamky. Vypočte se koncentrace sloučeniny vedoucí k 50% inhibici adheze buněk k vitronektinu (IC50).

Výsledky: Sloučeniny podle vynálezu vykazují aktivity (IC50) v řádu desítek nM a některé stovek nM pro adhezi závislou na α_νβ₃ a a^₅.

PříkladC

Test na srážení destiček

Odebere se krev ze žíly lidských dárců, kteří nepoužili aspirin po dobu předchozích 15 dnů, a smísí se s roztokem 3,8% citrátu sodného (jeden objem na devět objemů krve). Vzorky krve se odstřeďují po dobu 15 minut při 160 g. Sepere se PRP (plasma bohatá na destičky) a destičky se

-47CZ 301808 B6 spočítají. PPP (plasma s malým obsahem destiček) se poté získá odstředěním zbývající krve po dobu 15 minut při 3000 g. Vzorky se testují na 4-kanálovém agregometru, přičemž se použije PPP jako slepý pokus (100% transmise). Do každé mikrozkumavky se zavede 250 μΐ PRP (0% transmise). Agregace se indukuje 10 μΜ ADP (2,5 μΐ na zkumavku) a získá se agregační křivka (% transmise v závislosti na Čase). Poté se přidají k PRP produkty, které se mají testovat (2,5 μΐ), v různých koncentracích tři minuty před přidáním agregačního činidla. Výsledky se vyjádří jako procento inhibice agregace destiček.

Výsledky: Sloučeniny podle vynálezu nevykazují účinek na agregaci destiček v dávkách do io 100 μΜ.

Příklad D

Test na endotheliální buněčnou proliferací

Endotheliální buňky zumbilikální žíly lidské placenty se použijí v primární kultivaci a očkují se do 96-jamkových kultivačních ploten.Po 24 hodinách předběžné kultivace v úplném kultivačním médiu obsahující zárodečné telecí sérum se umístí buňky společně se sloučeninami do stejného média na 96 hodin. Buňky se spočítají nepřímou kolorimetrickou metodou. Poté se vypočítá koncentrace sloučeniny, vedoucí k 50% inhibici proliferace (IC50).

Výsledky: Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu vykazují IC50 pro endotheliální buňky v řádu 10 až 100 nM.

Farmaceutický prostředek

Formulace pro přípravu 1000 tablet, přičemž každá obsahuje dávku 10 mg.

sloučenina příkladu 24.....................................

hydroxypropylcelulóza....................................

pšeničný škrob.................................................

laktóza............................................................

stearát hořečnatý.............................................

mastek............................................................

g

2g

10g 100 g

Claims

1. Benzocykloheptenové sloučeniny obecného vzorce I kde:

0).

-48CA JU1OUO DD

G znamená fenylovou skupinu,

G| a G₂ znamenají atom uhlíku,

2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R₃ znamená skupinu -CH₂-COOR$, jejich enantiomery a diastereoizomery, a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

40

3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X je vybráno z -CO-NR^-X],

-NR^-CO-X] a -O-Χι, jejich enantiomery a diastereoizomery, a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y znamená Y j nebo skupinu -Yι-Y^Y _b

45 jejich enantiomery a diastereoizomery, a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

5 kde Zio má význam definovaný pro obecný vzorec I a představuje odštěpující se skupinu jako je atom halogenu, tosylová skupina nebo methy Ithio nebo thioxoskupina, za získání sloučeniny obecného vzorce I/i, zvláštního případu sloučeniny obecného vzorce I ^5 io kde Zio, Ri, Y, X, W, A, T_h T₂, G_h G₂, R₅ a G mají význam uvedený pro vzorec I,

- která může být, je-li to žádoucí, čištěna obvyklým způsobem pro čištění,

- která je případně separována na své stereoizomery podle obvyklého separačního způsobu, která je přeměněna, je-li to žádoucí, na své adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

5. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z znamená heteroarylovou, heterocykloalkylovou, kondenzovanou arylheteroarylovou nebo kondenzovanou heterocykloalkylhetero50 arylovou skupinu, jejich enantiomery a diastereoizomery, a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

-50CL JU1OUO ΠΟ

5 -T]- znamená skupinu vybranou z -CH2-CH2-, -CH-CH- a ^CH-CHi- a -Tr- znamená vazbu,

R_s znamená skupinu 4CH₂)_m-COORó,

R$ znamená atom vodíku nebo alkyl, případně substituovanou arylovou nebo případně substi10 tuovanou ary laiky lovou skupinu,

-W- znamená skupinu -CH-, =C- nebo -C= a -A- znamená skupinu -GHz- nebo =CH-X- znamená skupinu vybranou z -CO-X,- -CO-NR^-Xi-, -NR^-CO-Xi-, -O-X,15 -SOr-NRé-Xi- a -S(O)_n-Xi- kde n je od 0 do 2 včetně a Xi znamená alkylenovou skupinu,

-Y- znamená skupinu vybranou z -Yi- -Y2-Y1- a -Yj-Yr-Yj-, kde Y| znamená alkylenovou, alkenylenovou nebo alkynylenovou skupinu a Y₂ znamená aryíenovou, heteroarylenovou, cykloalkylenovou nebo heterocykloalkylenovou skupinu,

Z- znamená skupinu vybranou ze Zio-NR«- a Zio-NR^-CO-, kde Z_)o znamená alkylovou skupinu nebo Z_b a Zi znamená skupinu vybranou ze Z₂, Z₂₍rC(=NR6>-, Z₂₀-NRtí“ a Z₂o-NR₆CO, kde Z₂₀ znamená alkylovou nebo heteroalkylovou skupinu nebo Z₂, a Z₂ znamená případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heterocykloalkylovou skupinu,

25 případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu, případně substituovanou heterocykloalkylalkylovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou arylheteroarylovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou arylheterocykloalkylovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou heteroarylheterocykíoalky lovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou heterocykloalkylheteroarylovou skupinu, případně substituovanou kondenzovanou

30 heteroarylheteroarylovou skupinu nebo případně kondenzovanou cykloalkylheterocykloalkylovou skupinu, m je celé číslo od 1 do 6 včetně,

35 kde výraz „alkyl“ znamená lineární nebo rozvětvenou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- výraz „heteroalkyl“ znamená alkylovou skupinu, ve které je atom uhlíku nahrazen heteroatomem vybraným z dusíku, kyslíku a síry, výraz „alkylen“ znamená lineární nebo rozvětvenou dvojmocnou skupinu obsahující 1 až 6

40 atomů uhlíku,

- výraz „alkenylen“ znamená lineární nebo rozvětvenou dvojmocnou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a 1 až 3 dvojné vazby, výraz „alkynylen“ znamená lineární nebo rozvětvenou dvojmocnou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a 1 až 3 trojné vazby,

45 - výraz „cykloalkyl“ znamená nasycenou cyklickou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,

- výraz „cykloalkylen“ znamená nasycenou cyklickou dvojmocnou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, výraz „heterocykloalkyl“ znamená nasycenou cyklickou skupinu obsahující 5 až 7 kruhových členů a obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry,

50 - výraz „aryl“ znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu,

-49CZ 301808 B6 výraz „heteroaryl“ znamená nenasycenou nebo částečně nenasycenou mono- nebo bicyklickou skupinu obsahující 5 až 11 kruhových členů a obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry, výraz „kondenzovaný arylheteroaryl“ znamená polycyklickou skupinu tvořenou arylovou 5 skupinou a heteroarylovou skupinou, kde každá tato skupina je definována shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb, výraz „kondenzovaný arylheterocykloalkyl“ znamená bi- nebo tricyklickou skupinu tvořenou arylovou skupinou a heterocykloalkylovou skupinou, kde každá tato skupina je definována shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb, io - výraz „kondenzovaný heteroarylheterocykloalkyl“ znamená bi- nebo tricyklickou skupinu tvořenou heteroarylovou skupinou a heterocykloalkylovou skupinou, kde každá tato skupina je definována shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb, výraz kondenzovaný „heterocykloalkylheteroaiyl“ znamená bi- nebo tricyklickou skupinu tvořenou heteroarylovou skupinou a heterocykloalkylovou skupinou, kde každá tato skupina je

6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z znamená skupinu -Zio-NR^ jejich enantiomery a diastereoizomery, a také jejích adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

5

7. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde G znamená fenylovou skupinu, každé Gj a G₂ znamená atom uhlíku, R₅ znamená skupinu -CH₂<OORó, kde R$ je vybráno z atomu vodíku a alkylové skupiny, T₂ znamená vazbu, Ti znamená skupinu vybranou z ~CH=CHa =CH-CH2-, A znamená skupinu -CH₂- nebo -CH= a W znamená skupinu -CH- nebo -C=, jejich enantiomery a diastereoizomery, a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou io kyselinou nebo bází.

8. Sloučeniny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde X je vybráno ze skupin -CO-NR«-Xi-, -NRé-CO-Xt- a -Ό-Χ,-, X_t je methylová skupina, Y znamená skupinu -Y_r nebo -Yi~Yr-Yi, kde Yi znamená alkylenovou skupinu a Y₂ znamená ary lenovou skupinu a Z znamená hetero15 arylovou, heterocykloalkylovou, kondenzovanou arylheteroarylovou nebo kondenzovanou heterocykloalkylheteroaiylovou skupinu nebo skupinu Z^-NIL, kde Z₎₀ znamená skupinu vybranou z heteroarylové, heterocykloalkylové, kondenzované arylheteroarylové a kondenzované heterocykloalkylheteroarylové skupiny a R$ znamená atom vodíku, jejich enantiomery a diastereoizomery, a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

9* Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kterou je 7-({[4-(2-pyridylamino)butanoylJamino} methyl)-6,9-dihydro-5//-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octová kyselina.

10. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kterou je hydrochlorid 7-({[5—(2-pyridyl25 amino)pentanoyl]amino}methyl)-6,9-dihydro-5//-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octové kyseliny.

11. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kterou je 7-(2-oxo-2-{3-(2-pyridylamino)propyl]amino}ethyl)-5Zř-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octová kyselina.

30

12. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kterou je hydrochlorid 7-({ [4-(4,5-dihydrol//-imidazol-2-yIamino)butanoyl]amino}methyl)-6,9-dÍhydro-5_Jřř“benzo[a]cyklohepten-5yl]octové kyseliny.

13. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kterou je [7-{{[^<H2-pyridylamino)35 butanoyljamino} methy l)-5tf-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octová kyselina.

14. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kterou je [7-({[4—(l/í-benzimidazol-2-ylamino)butanoyl]amíno}methyl)-5//-benzo[a]cyklohepten-5-yl]octová kyselina.

40 15. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kterou je [7-({[4-(l//-benzimidazol-2-ylamino)butanoyl]amino}methyl}-6,9-dihydro-5//-benzo[£ř]cyklohepten-5-yl]octová kyselina.

15 - jsou případně separovány na své stereoizomery podle obvyklého separačního způsobu,

- jsou, je-li to žádoucí, přeměněny na své adiění soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

15 přičemž sloučenina ΗΙ/a, se sloučeninami obecného vzorce ΙΠ/b (in/b), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce Il/a, kde G, G_b G₂, T_b T₂, R₅, W a A mají význam uvedený shora a Alk znamená alkylovou skupinu, přičemž přerušované čáry označují případnou přítomnost dvojné vazby,

-52υυιουο υυ tvoří souhrn sloučenin obecného vzorce III (no.

r₅ kde G, Gi, G₂, Tj, T₂, R5, W, A a R_a mají význam uvedený shora a Xj je, jak je definováno pro obecný vzorec I, skupina Ra sloučeniny III se buď redukuje v alkoholu, nebo se u ní odstraní chránící skupina, jestliže znamená maskovanou hydroxyskupinu, za získání sloučeniny obecného vzorce IV kde G, Gj, G₂, Ti, T₂, R5, W, A a Xj mají význam uvedený pro obecný vzorec I, která se podrobí halogenační reakci za získání sloučeniny obecného vzorce V (V).

kde G, Gj, G₂, T_b T₂, R_;, A, W a Xj mají význam uvedený shora a Hal znamená atom halogenu, která se zpracuje v zásaditém prostředí se sloučeninou obecného vzorce Z-Y-OH, kde Z a Y mají význam definovaný pro obecný vzorec I, za získání sloučeniny obecného vzorce I/a (I/a), což je zvláštní případ sloučeniny obecného vzorce I, kde G, G_b G₂, T_b T₂, R₅, X_b W, A, Y

15 definována shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb, výraz „kondenzovaný heteroarylheteroaryl“ znamená polycyklickou skupinu tvořenou dvěma heteroarylovými skupinami, jak jsou definovány shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb, výraz „kondenzovaný cykloalkylheterocykloalkyl“ znamená bicyklickou skupinu, tvořenou cykloalkylovou skupinou a heterocykloalkylovou skupinou, kde každá tato skupina má význam

16. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kterou je hydrochlorid 7-( {[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimÍdinylamino)butanoyl]amino}methyl)-6,9-dihydro-5//-benzo[fl]cyklohepten-545 yljoctové kyseliny.

17. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kterou je hydrochlorid 7-({[4*{5,6,7,8-tetrahydro[ l,8]naftyridin-2-yl)butanoyl]amino} methy l)-6,9-dihydro-5//-benzo[a]cyklohepten-5yljoctové kyseliny.

-51CZ 301808 B6

18. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce Il/a *5 (Π/a).

kde G, G_b G₂, T_b T₂, R₅, W a A mají význam uvedený pro obecný vzorec I a R znamená skupinu CHO, CN nebo AlkOOC-CH=, která, když R znamená formylovou skupinu, se podrobí Wittigově nebo Homer-Emmonsově reakci za účelem homologizace řetězce nesoucího aldehydovou funkci za použití příslušného reakčního činidla, za získání sloučeniny obecného vzorce 111/a io kde G, Gj, G₂, T_b T₂, R₅, A a W mají význam uvedený shora, X'i znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu mající dva až šest atomů uhlíku a R_a znamená kyano, formy 1 nebo alkoxykarbonylovou skupinu podle vybraného činidla,

19. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z znamená skupinu 20 ZioNR«, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce X »5 kde Y, X, W, Ti, G, G_h G₂, T₂, A, R₅ a R₆ mají význam uvedený pro obecný vzorec I,

-56která se kondenzuje v bazickém prostředí nebo v přítomnosti katalyzátoru se sloučeninou obec ného vzorce XI

20. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 obecného vzorce I, samotnou nebo v kombinaci s jednou nebo více inertními netoxickými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami nebo nosiči.

20 přičemž je možné dále sloučeninu obecného vzorce VI získat přímo, jestliže Xi znamená skupinu CH₂, redukcí sloučeniny obecného vzorce Π/a, kde R znamená skupinu CN, načež se sloučenina obecného vzorce VI zpracuje sloučeninou obecného vzorce VII O _ZC- OC(CH₃)₃ z—Y—CO“N (VII), ^XC—OC(CH₃)₃o

-54VZ. dUlOUO uu kde Z a Y mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I, za získání sloučeniny obecného vzorce I/d (I/d), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, G_b G₂₎ T_b T₂, R₅, X_b A, W, Z a Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I, nebo se zpracuje sulfonylchloridem obecného vzorce Ζ-Υ-SOr-O, kde Za Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I, za získání sloučeniny obecného vzorce I/e (I/e), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, G_b G₂, T_b T₂₎ R₅, X_b A, W, Z a Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I, nebo se skupina R_a sloučeniny obecného vzorce III převede na odpovídající kyselinu za získání 15 sloučeniny obecného vzorce VIII (Vlil).

kde G, G|, G₂, Tj, T₂, R₅, W, A a mají význam uvedený pro obecný vzorec I, která se podrobí buď působení aminu obecného vzorce Z-Y-NH₂, nebo odpovídající solí za 20 získání sloučeniny obecného vzorce I/f (I/f), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, G_b G₂, T_b T₂, R_s, A, W, X_b

Z a Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I,

-55CZ 301808 B6 nebo působení aminu vzorce

CH_a

Hbf

OCH, za získání sloučeniny obecného vzorce IX (K).

kde G, G|, G₂, T_b T₂, R₅, A, WaX_t mají význam uvedený shora, na kterou se poté působí sloučeninou lithia obecného vzorce Z-Y-Li, kde Y a Z mají význam definovaný pro obecný vzorec I, za získání sloučeniny obecného vzorce I/g (I/g).

io což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, G_t, G₂, T_h T₂, W, A, Z a Y mají význam uvedený pro obecný vzorec I, přičemž sloučeniny I/a až I/g, které tvoří souhrn sloučenin obecného vzorce I, mohou být, je-li to žádoucí, čištěny obvyklým způsobem pro Čištění,

20 a Z mají význam uvedený pro obecný vzorec I,

-53CZ 301808 Bó nebo se zpracuje v zásaditém prostředí se sloučeninou obecného vzorce Z-Y-SH, kde Z a Y jsou, jak je definováno pro obecný vzorec I, za získání sloučeniny obecného vzorce I/b ίς což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, G_b G₂, T_b T₂, R$, X_b W, A, Y 5 a Z mají význam uvedený pro obecný vzorec I, přičemž atom siry této sloučeniny může být oxidován za vzniku sloučeniny obecného vzorce I/c io což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce I, kde G, G_b G₂, T_b T₂, R5, X_b W, A, Ya Z mají význam uvedený pro obecný vzorec lan' znamená celé číslo 1 nebo 2, nebo sloučenina obecného vzorce V se podrobí působení cyklického imidu v zásaditém prostředí 15 a následnému zpracování hydrazinem v alkoholickém prostředí, za získání aminu obecného vzorce VI kde G, G_b G₂, T_b T₂, R₅, X_b A a W mají význam uvedený shora,

20 uvedený shora, spojenými kteroukoli ze svých vazeb, zakončení ,,-en“ znamená, že zmíněná skupina je dvojmocná skupina mající stejný význam jako základní skupina,

- výraz „případně substituovaný“ ve spojení s heterocykloalkylovým i, arylovými, ary laiky lovými, heteroarylovými, kondenzovanými arylheteroarylovými, kondenzovanými heteroaryl25 heterocykloalkylovými, kondenzovanými heteroarylheteroarylovými a kondenzovanými arylheterocykloalkylovými skupinami znamená, že tyto skupiny jsou nesubstituované nebojsou substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylovými, alkoxy, hydroxy, merkapto, kyano, amino, která je případně substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nitro, karboxy, alkoxykarbonylovými, aminokarbonylovými skupinami , kde aminokarbonylová sku30 pina je případně substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, kde heteroarylové a heterocykloalkylové skupiny mohou být navíc substituovány oxoskupinou, jejich enantiomery a diastereoizomery, a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

21. Farmaceutické prostředky podle nároku 20, vyznačující se tím, že obsahují alespoň jednu aktivní složku podle kteréhokoli z nároků 1 až 17, použitelné pro přípravu léčiv použitelných jako antagonisté receptoru vitronektinu, při léčbě kardiovaskulární choroby, zánětlivých chorob, rakoviny, osteoporózy, revmatoidní artritidy, psoriázy a retinopatií.

Farmaceutické prostředky podle nároku 20, vyznačující se tím, že obsahují alespoň jednu aktivní složku podle kteréhokoli z nároků 1 až 17, použitelné pro přípravu léčiv použitelných jako inhibitory růstu nádorů a tvorby metastáz při léčbě rakoviny.