ES2296104T3 - Derivados de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo(1,2-a)pirazin-6-carboxamidas, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo(1,2-a)pirazin-6-carboxamidas, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): donde: * representa un grupo 1-óxido-piridinilo sustituido con el resto de la molécula en una cualquiera de las posiciones 2, 3 ó 4, * m y n, idénticos o diferentes, representan cada ambos un número entero comprendido entre 1 y 3, * R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, * R2 y R3, idénticos o diferentes, representan ambos un átomo o grupo seleccionado de entre átomos de hidrógeno y de halógeno y de entre los grupos alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, aciloxi(C1-C6) lineal o ramificado y alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un cicloalcano de 3 a 6 átomos de carbono, * R4 y R5 representan ambos un átomo de hidrógeno, o son adyacentes y forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un ciclo benzo, * Ar representa un grupo arilo o heteroarilo, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados de
4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamidas,
procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que
los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamidas,
a su procedimiento de preparación, a las composiciones
farmacéuticas que los contienen, así como a su utilización como
inhibidores de la trombina.
La trombina es la enzima clave de la coagulación
y juega un papel esencial en la patología de las trombosis venosas
y arteriales, en particular debido a alto poder de autoamplificar la
cascada de la coagulación (F. Toti y col., Sang, Thrombose,
Vaisseaux 1992, 4, 483-494 y T.M. Reilly y col.,
Blood Coagulation and Fibrinolysis 1992, 3,
513-517).
La inhibición directa y específica de la
trombina es más eficaz y presenta menos riesgos de hemorragia que
el tratamiento con heparina. Actualmente existen inhibidores
directos de la trombina, pero estas sustancias peptídicas presentan
el inconveniente de no ser activas por vía oral.
En la literatura ya se han descrito derivados
peptidomiméticos que presentan actividad antitrombótica oral. Este
es el caso particularmente de los derivados de ácido bórico
descritos en las patentes EP 293 881, EP 471 651, EP 615 978 y EP
792 883 y de los derivados descritos en las patentes WO 94 29336, WO
95 23609 y EP 1 069 132.
El problema de la presente invención era obtener
nuevos inhibidores de la trombina activos por vía oral, tanto de
alta absorción como potentes, selectivos y seguros en su
utilización.
A este respecto, es interesante disponer de
compuestos que presenten pocos riesgos de interacción con alimentos
o con medicamentos.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
- \text{*}
-
2 representa un grupo 1-óxido-piridinilo sustituido con el resto de la molécula en una cualquiera de las posiciones 2, 3 ó 4,
- \text{*}
- m y n, idénticos o diferentes, representan cada ambos un número entero comprendido entre 1 y 3,
- \text{*}
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \text{*}
- R_{2} y R_{3}, idénticos o diferentes, representan ambos un átomo o grupo seleccionado de entre átomos de hidrógeno y de halógeno y de entre los grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, aciloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un cicloalcano de 3 a 6 átomos de carbono,
- \text{*}
- R_{4} y R_{5} representan ambos un átomo de hidrógeno, o son adyacentes y forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un ciclo benzo,
- \text{*}
- Ar representa un grupo arilo o heteroarilo,
sus enantiómeros, así como sus
sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico,
bencenosulfónico, canfórico.
Por grupo arilo se entiende fenilo, bifenililo o
naftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido
con uno o varios grupos idénticos o diferentes seleccionados de
entre:
- -
- halógeno,
- -
- alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo, carboxi o carbamoílo, estando el grupo carbamoílo en sí mismo eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
- -
- alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
- hidroxilo,
- -
- trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
- amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
- -
- carboximetoxi, y
- -
- carbamoilmetoxi eventualmente N-sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxialquilo donde las partes alcoxi y alquilo son ambas de 1 a 6 carbonos lineales o ramificadas, y piridilalquilo, siendo la parte alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada.
\vskip1.000000\baselineskip
Por grupo heteroarilo se entiende un grupo
aromático mono- o bicíclico de 5 a 12 eslabones que
contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre
oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que el heteroarilo puede
estar eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o
diferentes, seleccionados de entre:
- -
- halógeno,
- -
- alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo, carboxi o carbamoílo, estando el grupo carbamoílo en sí mismo eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
- -
- hidroxilo,
- -
- oxo,
- -
- alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
- triahaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
- amino eventualmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
- -
- carboximetoxi, y
- -
- carbamoilmetoxi eventualmente N-sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxialquilo donde las partes alcoxi y alquilo son ambas de 1 a 6 carbonos lineales o ramificadas, y piridilalquilo siendo la parte alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los grupos heteroarilo se pueden citar, a
título no limitativo, los grupos tienilo, piridilo, furilo,
pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo,
benzofurilo y quinolilo.
Preferentemente m es igual a 1.
Preferentemente n es igual a 1.
Preferentemente R_{1}, R_{2} y R_{3}
representan cada uno un átomo de hidrógeno.
\newpage
Un aspecto ventajoso de la invención se refiere
a aquellos compuestos de fórmula (I) para los cuales R_{4} y
R_{5} representan ambos un átomo de hidrógeno.
Otro aspecto ventajoso de la invención se
refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) para los cuales R_{4}
y R_{5} son adyacentes y forman, junto con los átomos de carbono
que los portan, un ciclo benzo.
El grupo Ar es preferentemente un grupo fenilo,
tienilo o piridilo, estando cada uno de estos grupos no sustituido
o sustituido con uno o varios grupos idénticos o diferentes
seleccionados de entre:
- -
- halógeno,
- -
- alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo, carboxi o carbamoílo, estando el grupo carbamoílo en sí mismo eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
- -
- alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
- hidroxilo,
- -
- trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
- amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
- -
- carboximetoxi, y
- -
- carbamoilmetoxi eventualmente N-sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxialquilo donde las partes alcoxi y alquilo son ambas de 1 a 6 carbonos lineales o ramificadas, y piridilalquilo donde la parte alquilo es de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferentemente, Ar representa un grupo
fenilo no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de
halógeno, idénticos o diferentes, seleccionados de entre flúor y
cloro.
Los compuestos de fórmula (I) preferentes
son:
-
3-{[2,2-difluoro-2-(1-óxido-2-piridil)etil]amino}-N-(2-fluorobencil)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
así como su enantiómero (6S);
-
3-{[2,2-difluoro-2-(1-óxido-2-piridil)etil]amino}-N-(2,6-difluorobencil)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
así como su enantiómero (6S);
-
3-{[2,2-difluoro-2-(1-óxido-2-piridil)etil]amino}-N-(2-clorobencil)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
así como su enantiómero (6S);
-
3-{[2,2-difluoro-2-(1-óxido-2-piridil)etil]amino}-N-(2,5-difluorobencil)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
así como su enantiómero (6S);
-
3-{[2,2-difluoro-2-(1-óxido-2-piridil)etil]amino}-N-(2,3-difluorobencil)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
así como su enantiómero (6S), y
-
3-{[2,2-difluoro-2-(1-óxido-2-piridil)etil]amino}-N-(2,3,6-trifluorobencil)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
así como su enantiómero (6S).
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se extiende igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se reduce un compuesto de fórmula (II):
en la cual R_{2} y R_{3} son
como se han definido en la fórmula (I), P_{1} representa un grupo
protector de la función amino y Bn representa un grupo
bencilo,
con ayuda de un agente reductor,
para conducir al compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{2}, R_{3},
P_{1} y Bn tienen el mismo significado que
anteriormente,
del cual se transforma su función hidroxilo en
metoxi y luego en la función ciano mediante reacciones clásicas de
la química orgánica, para conducir, después de desprotección de la
función amino, al compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{2}, R_{3} y Bn
tienen el mismo significado que
anteriormente,
el cual se hace reaccionar con cloruro de
oxilalilo para conducir al compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{2}, R_{3} y Bn
tienen el mismo significado que
anteriormente,
que se somete a una reacción de hidrogenación
catalítica, para conducir al compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{2} y R_{3} son
como se han definido
anteriormente,
el cual se esterifica en el compuesto de fórmula
(VII):
en la cual R_{2} y R_{3} son
como se han definido anteriormente y P_{2} representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
que se hace reaccionar con un agente de
bromación, para conducir al compuesto de fórmula (VIII):
en la cual R_{2}, R_{3} y
P_{2} son como se han definido
anteriormente,
el cual se hace reaccionar con
2-mercaptopiridina, para conducir al compuesto de
fórmula (IX):
en la cual R_{2}, R_{3} y
P_{2} son como se han definido
anteriormente,
que se hace reaccionar con el N-óxido de fórmula
(X):
en la cual m, R_{1}, R_{4} y
R_{5} son como se han definido en la fórmula
(I),
para conducir al compuesto de fórmula (XI):
en la cual m, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y P_{2} son como se han definido
anteriormente,
del cual se desprotege la función ácido, para
conducir al compuesto de fórmula (XII):
en la cual m, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido
anteriormente,
el cual se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula (XIII):
donde n y Ar tienen el mismo
significado que en la fórmula
(I),
en presencia de un agente de acoplamiento,
para conducir al compuesto de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales de adición de los compuestos de
fórmula (I) se obtienen por reacción del compuesto con un ácido
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) tienen un centro
asimétrico y, por consiguiente, pueden existir en forma de mezcla
racémica o en su forma ópticamente activa.
Los compuestos de fórmula (I) ópticamente
activos pueden obtenerse, por ejemplo, partiendo del compuesto
ópticamente activo de fórmula (II) correspondiente, o por
separación de la mezcla racémica correspondiente de fórmula (I),
por ejemplo por cromatografía HPLC quiral.
Los compuestos de fórmula (I) preferentes son
aquellos para los cuales la configuración del centro asimétrico en
alfa de la amida es (S).
Los compuestos de fórmula (II) se obtienen por
bencilación de los ácidos correspondientes.
Los compuestos de la presente invención
presentan propiedades farmacológicas particularmente
interesantes.
Son potentes inhibidores de la trombina activos
por vía oral.
Estas propiedades los hacen útiles en el
tratamiento de las anginas estables o no estables, de enfermedades
de origen trombótico y/o que dan lugar a complicaciones trombóticas,
en el tratamiento o la prevención del infarto de miocardio y de las
trombosis venosas o arteriales, así como en el tratamiento de las
complicaciones de enfermedades vasculares y cardiovasculaes, tales
como aterosclerosis, arteritis, enfermedad venosa, y en el
tratamiento de todas las enfermedades que implican una formación y/o
una actividad de la trombina.
Igualmente pueden ser utilizados en asociación
terapéutica con un trombolítico.
La invención se extiende también a las
composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo un
compuesto de fórmula (I) con uno o varios excipientes inertes, no
tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas según
la invención se podrán citar, más en particular, aquellas que son
adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa o
subcutánea), nasal, los comprimidos simples o en grageas,
comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas,
pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones
bebibles.
La posología útil se puede adaptar según la
naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración,
así como la edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 1 a
500 mg al día, en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la
invención.
Los productos de partida utilizados son o bien
productos de partida conocidos o bien se han preparado según modos
operativos conocidos.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos se han determinado según las técnicas
espectrofotométricas usuales (infrarrojo, RMN, espectrometría de
masas).
Fase A
A 10 mmol de 5-oxoprolinato de
bencilo (cuyo procedimiento de preparación se describe en E.
Campaigne y col. (J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 391)), en solución
en diclorometano, se añadieron, a 0ºC, 11 mmol de
dimetilaminopiridina y 11 mmol de dicarbonato de
di-terc-butilo. Después de 24 horas
de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se lavó y
luego se secó y evaporó para conducir al producto esperado en forma
de un aceite viscoso.
Fase B
A 10 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente en solución en tetrahidrofurano se añadieron, bajo argón
y a -78ºC, 18 mmol de una solución 1M de hidruro de
diisobutilaluminio en hexano. Después de 20 minutos de agitación a
-78ºC, se añadió una disolución acuosa saturada de
cloruro de amonio y luego una disolución acuosa de carbonato de
sodio al 10%. Después de 1 noche de agitación a temperatura
ambiente, el medio de reacción se filtró, el filtrado se evaporó,
se recuperó en diclorometano. La fase orgánica se lavó, se secó y
luego se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla
diclorometano/acetato de etilo 95/5. Se obtuvo el producto esperado
en forma de un aceite de color amarillo.
Fase C
A 10 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente se añadió una solución de ácido
para-toluensulfónico al 0,1% en metanol
anhidro (88 ml). Después de ½ hora de agitación, se añadió una
disolución acuosa de carbonato de sodio al 10% y el producto se
extrajo con diclorometano. Se obtuvo el producto esperado en forma
de un aceite ligeramente amarillo.
Fase D
A 10 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente se añadió, a -40ºC y bajo argón, una
solución de tetracloruro de estaño en diclorometano anhidro al 5%
v/v (7,1 ml), luego cianuro de trimetilsililo (20,6 mmol). Después
de 2 horas de agitación a -40ºC, se añadió una disolución
acuosa de carbonato de sodio al 10%, la fase acuosa se extrajo con
diclorometano, la fase orgánica se lavó, se secó y luego se evaporó.
El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/acetato de
etilo 95/5. El aceite de color amarillo obtenido se puso en solución
en acetato de etilo y luego se le hizo pasar a 0ºC una corriente de
ácido clorhídrico gas durante 30 minutos. Después de una noche de
agitación a temperatura ambiente, el precipitado formado se filtró,
se aclaró con acetato de etilo y se secó a vacío en un secador.
Fase E
A 200 g del compuesto obtenido en la fase
precedente en solución en tolueno se añadió, a 0ºC, cloruro de
oxalilo (144 ml). La mezcla se llevó seguidamente a temperatura
ambiente y se agitó durante 15 horas, luego el disolvente se
evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía
sobre sílice utilizando como eluyente una mezcla
diclorometano/metanol 9/1, para conducir al producto esperado.
\newpage
Fase F
Se disolvieron 3 g del compuesto obtenido en la
fase precedente en 50 ml de etanol, luego se añadieron 1,43 ml de
trietilamina, seguidos de 0,5 g de paladio/carbono. Seguidamente se
colocó la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente
y presión atmosférica durante 5 horas. Después de filtrar el
catalizador, el disolvente se evaporó para conducir al producto
esperado.
Fase G
A una suspensión de 1,83 g del compuesto
obtenido en la fase precedente en 20 ml de etanol anhidro se
adicionaron gota a gota, a 0ºC, 11,83 ml de cloruro de
trimetilsililo. Seguidamente la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se evaporó y
el residuo se recuperó en diclorometano. La fase orgánica se lavó,
se secó, se filtró y evaporó, entonces el producto bruto se purificó
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol
95/5), para conducir al producto esperado.
Fase H
A 73 g del compuesto obtenido en la fase
precedente en suspensión en 400 ml de dicloroetano se añadieron 34,7
g de fosfato de sodio dibásico (Na_{2}HPO_{4}) en 90 ml de
dicloroetano, luego 100 g de oxibromuro de fósforo (POBr_{3}) en
340 ml de dicloroetano. Seguidamente se calentó la mezcla de
reacción a 50ºC durante 16 horas, luego se enfrió a 0ºC en un baño
de agua y hielo y se añadieron 650 ml de una disolución al 10% de
carbonato de sodio.
La fase orgánica se lavó con agua y luego se
reunieron las fases acuosas y se extrajeron con acetato de
isopropilo. Las fases orgánicas reunidas se concentraron a 160 ml y
luego se añadieron 160 ml de acetato de isopropilo, y la mezcla se
concentró de nuevo a 160 ml. La mezcla se colocó entonces en un baño
a 50ºC y se añadieron 250 ml de n-heptano en 1
hora. Después de 1 hora más a 50ºC, el precipitado obtenido se
filtró, se aclaró con una mezcla de acetato de isopropilo y
n-heptano 1/3 y se secó para conducir al producto
esperado.
Fase I
A 80,5 g del compuesto obtenido en la fase
precedente en solución en 410 ml de acetonitrilo se añadieron, en
tres veces y a intervalos de 20 minutos, 34,3 g de
2-mercaptopiridina. La adición es exotérmica y la
temperatura de la mezcla de reacción sube a 35ºC.
El medio se volvió heterogéneo. Después de 1 h
45 min de agitación, el disolvente se evaporó y el residuo se
recuperó en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó, se
secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se
purificó en columna de cromatografía (diclorometano/etanol 98/2 y
luego 95/5) para conducir al producto esperado en forma de un
aceite de color naranja que cristaliza lentamente.
Fase J
A 4,6 g del compuesto obtenido en la fase
precedente en suspensión en 30 ml de acetronitrilo se añadieron
2,78 g de
2,2-difluoro-2-(1-óxido-2-piridil)etanoamina,
luego 1,5 g de cloruro de zinc. La mezcla se llevó seguidamente a
reflujo durante 15 horas. El medio de reacción se volvió límpido. A
continuación se evaporó el disolvente y el residuo se recuperó en
diclorometano. La fase orgánica se lavó, se secó, se filtró y
evaporó, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente: diclorometano/isopropanol 9/1) para
conducir al producto esperado.
Fase K
A 9 g del compuesto obtenido en la fase
precedente en solución en 100 ml de dioxano y 20 ml de agua se
añadieron 2 equivalentes de hidróxido sódico 1N. Después de 24 h a
temperatura ambiente, se aciduló con 2 equivalentes de ácido
clorhídrico 1N, luego se evaporó el medio de reacción. El residuo se
recuperó 2 veces en 30 ml de tolueno y se secó, para conducir al
producto esperado en forma de un sólido blanco.
Fase L
3 g del compuesto obtenido en la fase precedente
se hicieron reaccionar con 1,18 g de
2-fluorobencilamina en presencia de 3,57 g de
hexafluorofosfato de
1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
3-óxido (HATU) y 1,64 ml de diisopropiletilamina, en 60 ml de
dimetilformamida.
Después de 15 horas de agitación a temperatura
ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo obtenido se
recuperó en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó, se
secó y luego se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía
sobre sílice, para conducir al producto esperado en forma de una
mezcla racémica.
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | ||
| Calculado: | 57,52 | 4,39 | 15,24 | |
| Encontrado: | 57,63 | 4,18 | 15,05 |
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla racémica del Ejemplo 1 se separó por
cromatografía HPLC preparativa en fase quiral (columna Chiralpak
AD, eluyente acetonitrilo/ isopropanol/dietilamina 500/500/1).
El producto esperado es el primero de los
enantiómeros así obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla racémica del Ejemplo 1 se separó por
cromatografía HPLC preparativa en fase quiral (columna Chiralpak
AD, eluyente acetonitrilo/ isopropanol/dietilamina 500/500/1).
El producto esperado es el segundo de los
enantiómeros así obtenido.
Poder rotatorio: \alpha_{D} =
-116,07º (metanol, 20ºC, c=1,4)
\vskip1.000000\baselineskip
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la Fase L,
la 2-fluorobencilamina por
2-[2-(aminometil)fenoxi]-N-etilacetamida,
seguido de separación de la mezcla racémica así obtenida por
cromatografía HPLC preparativa quiral (columna Chiralpak AD,
eluyente acetonitrilo/isopropanol/dietilamina 500/500/1).
El producto esperado es el primero de los
enantiómeros así obtenido.
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | ||
| Calculado: | 57,56 | 5,20 | 15,49 | |
| Encontrado: | 58,11 | 5,15 | 15,55 |
Poder rotatorio: \alpha_{D} = + 93,1º
(metanol, 20ºC, c=0,7)
El producto esperado es el segundo de los
enantiómeros separados en el Ejemplo 4.
Poder rotatorio: \alpha_{D} =
-98,8º (metanol, 20ºC, c=0,8)
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la Fase L,
la 2-fluorobencilamina por
2,4-difluorobencilamina.
Espectrometría de masas ESI
(acetonitrilo/agua): [M+H]^{+} = 478,15
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la Fase L,
la 2-fluorobencilamina por
2,6-difluorobencilamina.
Punto de fusión:
227-228ºC
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | ||
| Calculado: | 55,35 | 4,01 | 14,67 | |
| Encontrado: | 55,04 | 4,04 | 14,28 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la Fase L,
la 2-fluorobencilamina por
2-clorobencilamina.
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | % Cl | ||
| Calculado: | 55,53 | 4,24 | 14,72 | 7,45 | |
| Encontrado: | 55,32 | 4,33 | 14,33 | 7,73 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la Fase L,
la 2-fluorobencilamina por
3,4-difluorobencilamina.
Punto de fusión: 204ºC
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | ||
| Calculado: | 55,35 | 4,01 | 14,67 | |
| Encontrado: | 55,07 | 3,92 | 14,40 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la Fase L,
la 2-fluorobencilamina por
2,5-difluorobencilamina.
Punto de fusión: 189ºC
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | ||
| Calculado: | 55,35 | 4,01 | 14,67 | |
| Encontrado: | 55,95 | 4,41 | 14,13 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la Fase L,
la 2-fluorobencilamina por
2,6-diclorobencilamina.
Punto de fusión: 122ºC
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | % Cl | ||
| Calculado: | 51,78 | 3,75 | 13,72 | 13,89 | |
| Encontrado: | 52,23 | 3,73 | 13,66 | 14,06 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la Fase L,
la 2-fluorobencilamina por
2-cloro-6-fluorobencilamina.
Punto de fusión: 221ºC
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | % Cl | ||
| Calculado: | 53,50 | 3,88 | 14,18 | 7,18 | |
| Encontrado: | 53,93 | 3,97 | 14,06 | 7,28 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la Fase L,
la 2-fluorobencilamina por
2,3-difluorobencilamina.
Punto de fusión: 142ºC
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | ||
| Calculado: | 55,35 | 4,01 | 14,67 | |
| Encontrado: | 55,34 | 4,26 | 14,42 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la Fase L,
la 2-fluorobencilamina por
3,5-difluorobencilamina.
Punto de fusión:
218-219ºC
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | ||
| Calculado: | 55,35 | 4,01 | 14,67 | |
| Encontrado: | 54,72 | 3,82 | 14,40 |
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la Fase L,
la 2-fluorobencilamina por
2-[2-(aminometil)fenoxi]-N-[2-(2-piridil)etil]acetamida.
Fase B
El producto esperado se obtuvo por acidulación
del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido
clorhídrico.
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | % Cl | ||
| Calculado: | 56,75 | 4,92 | 14,94 | 5,40 | |
| Encontrado: | 57,22 | 4,85 | 14,87 | 5,82 |
\vskip1.000000\baselineskip
El producto esperado se obtuvo por separación en
columna HPLC quiral de la mezcla racémica del Ejemplo 7.
Poder rotatorio: \alpha_{D} =
-118,46º (metanol, 20ºC, c=0,95)
\vskip1.000000\baselineskip
El producto esperado se obtuvo por separación en
columna HPLC quiral de la mezcla racémica del Ejemplo 10.
Poder rotatorio: \alpha_{D} =
-89,65º (metanol, 20ºC, c=0,57)
El producto esperado se obtuvo por separación en
columna HPLC quiral de la mezcla racémica del Ejemplo 12.
Poder rotatorio: \alpha_{D} =
-101,49º (metanol, 20ºC, c=1,3)
\vskip1.000000\baselineskip
El producto esperado se obtuvo por separación en
columna HPLC quiral de la mezcla racémica del Ejemplo 13.
Poder rotatorio: \alpha_{D} =
-102,06º (metanol, 20ºC, c=0,8)
\vskip1.000000\baselineskip
El producto esperado se obtuvo por separación en
columna HPLC quiral de la mezcla racémica del Ejemplo 8.
Poder rotatorio: \alpha_{D} =
-105,65º (metanol, 20ºC, c=0,85)
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la Fase L,
la 2-fluorobencilamina por
2,3,6-trifluorobencilamina.
Fase B
El producto esperado se obtuvo por separación en
columna HPLC quiral de la mezcla racémica obtenida en la fase
precedente.
Poder rotatorio: \alpha_{D} =
-118,25º (metanol, 20ºC, c=1)
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la Fase L,
la 2-fluorobencilamina por bencilamina.
\newpage
Fase B
El producto esperado se obtuvo por separación en
columna HPLC quiral de la mezcla racémica obtenida en la fase
precedente.
Fase C
El producto esperado se obtuvo por acidulación
del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido
clorhídrico
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | % Cl | ||
| Calculado: | 55,29 | 4,64 | 14,65 | 7,42 | |
| Encontrado: | 54,84 | 4,81 | 14,16 | 7,16 |
\vskip1.000000\baselineskip
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22 sustituyendo, en la Fase A
la bencilamina por 3-tienilmetilamina.
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | % Cl | % S | ||
| Calculado: | 49,64 | 4,17 | 14,47 | 7,33 | 6,63 | |
| Encontrado: | 49,09 | 4,17 | 14,14 | 8,16 | 6,59 |
\vskip1.000000\baselineskip
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22 sustituyendo, en la Fase A,
la bencilamina por 2-tienilmetilamina.
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | % Cl | % S | ||
| Calculado: | 49,64 | 4,17 | 14,47 | 7,33 | 6,63 | |
| Encontrado: | 50,61 | 4,12 | 14,35 | 7,98 | 6,65 |
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la Fase J,
la
2,2-difluoro-2-(1-óxido-2-piridil)etanoamina
por
2,2-difluoro-2-(1-óxido-4-piridil)etanoamina.
Fase B
El producto esperado se obtuvo por separación en
columna HPLC quiral de la mezcla racémica obtenida en la fase
precedente.
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | ||
| Calculado: | 57,52 | 4,39 | 15,14 | |
| Encontrado: | 57,73 | 4,61 | 15,05 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento del Ejemplo 25 sustituyendo, en la Fase A, la
2,2-difluoro-2-(1-óxido-4-piridil)etanoamina
por
2,2-difluoro-2-(1-óxido-3-piridil)etanoamina.
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | ||
| Calculado: | 57,52 | 4,39 | 15,24 | |
| Encontrado: | 57,34 | 4,49 | 14,99 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo, en la Fase A, el
5-oxoprolinato de bencilo por
4,4-dimetil-5-oxo-2-pirrolidincarboxilato
de bencilo.
La mezcla racémica del Ejemplo 27 se separó por
cromatografía HPLC preparativa en fase quiral.
El producto esperado es el primero de los
enantiómeros así obtenido.
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | ||
| Calculado: | 59,13 | 4,96 | 14,37 | |
| Encontrado: | 58,88 | 4,99 | 14,08 |
La mezcla racémica del Ejemplo 27 se separó por
cromatografía HPLC preparativa en fase quiral.
El producto esperado es el segundo de los
enantiómeros así obtenido.
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | ||
| Calculado: | 59,13 | 4,96 | 14,37 | |
| Encontrado: | 58,92 | 4,93 | 14,14 |
Fase A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la Fase L,
la 2-fluorobencilamina por
5-(aminometil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona.
Fase B
El producto esperado se obtuvo por separación en
columna HPLC quiral de la mezcla racémica obtenida en la fase
precedente.
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | ||
| Calculado: | 48,22 | 4,05 | 24,99 | |
| Encontrado: | 48,61 | 4,34 | 24,56 |
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo, en la Fase J,
la
2,2-difluoro-2-(1-óxido-2-piridil)etanoamina
por
2,2-difluoro-2-(1-óxido-2-quinoleinil)etanoamina.
Fase B
El producto esperado se obtuvo por separación en
columna HPLC quiral de la mezcla racémica obtenida en la fase
precedente.
Microanálisis elemental:
| % C | % H | % N | ||
| Calculado: | 61,29 | 4,35 | 13,75 | |
| Encontrado: | 61,65 | 4,51 | 13,50 |
\vskip1.000000\baselineskip
Para evaluar in vitro la actividad
inhibidora de los productos de la invención sobre la trombina humana
(Sigma, actividad específica 3.230 UNIH/mg), se añadió fibrinógeno
humano purificado (4 mM, Stago) (Fg) a una cantidad determinada de
trombina (0,7 nM) previamente incubada con o sin el inhibidor a
ensayar (20ºC, 10 minutos).
Inhibidores, enzimas y sustratos se diluyeron en
el mismo tampón (tampón fosfato 0,01 mM, pH 7,4, conteniendo 0,12M
de cloruro de sodio y 0,05% de seroalbúmina bovina) y luego se
distribuyeron en una microplaca en poliestireno a un volumen de 50
\mul.
La fibrina formada por la trombina se midió
espectrofotométricamente a 405 nm después de 10 a 15 minutos de
reacción a 20ºC.
La tabla siguiente proporciona la concentración
de los compuestos en nM que inhiben un 50% de la actividad
enzimática (CI_{50}) de la trombina con relación al control, sin
producto. Los resultados obtenidos demuestran que los compuestos de
la invención son potentes inhibidores de la trombina humana frente
al fibrinógeno humano.
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
dosificados con 10 mg:
Compuesto del Ejemplo 3 \dotl 10 g
Hidroxipropilcelulosa \dotl 2 g
Almidón de trigo \dotl 10 g
Lactosa \dotl 100 g
Estearato de magnesio \dotl 3 g
Talco \dotl 3 g
Claims (16)
1. Compuesto de fórmula (I):
donde:
- \text{*}
-
17 representa un grupo 1-óxido-piridinilo sustituido con el resto de la molécula en una cualquiera de las posiciones 2, 3 ó 4,
- \text{*}
- m y n, idénticos o diferentes, representan cada ambos un número entero comprendido entre 1 y 3,
- \text{*}
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \text{*}
- R_{2} y R_{3}, idénticos o diferentes, representan ambos un átomo o grupo seleccionado de entre átomos de hidrógeno y de halógeno y de entre los grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, aciloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un cicloalcano de 3 a 6 átomos de carbono,
- \text{*}
- R_{4} y R_{5} representan ambos un átomo de hidrógeno, o son adyacentes y forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un ciclo benzo,
- \text{*}
- Ar representa un grupo arilo o heteroarilo,
sus enantiómeros, así como sus
sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
entendiéndose que
por grupo arilo se entiende fenilo, bifenililo o
naftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido
con uno o varios grupos idénticos o diferentes seleccionados de
entre:
- -
- halógeno,
- -
- alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo, carboxi o carbamoílo, estando el grupo carbamoílo en sí mismo eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
- -
- alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
- hidroxilo,
- -
- trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
- amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
- -
- carboximetoxi, y
- -
- carbamoilmetoxi eventualmente N-sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxialquilo donde las partes alcoxi y alquilo son ambas de 1 a 6 carbonos lineales o ramificadas, y piridilalquilo, siendo la parte alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada.
\vskip1.000000\baselineskip
y por grupo heteroarilo se entiende un grupo
aromático mono- o bicíclico de 5 a 12 eslabones que
contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre
oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que el heteroarilo puede
estar eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o
diferentes, seleccionados de entre:
- -
- halógeno,
- -
- alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo, carboxi o carbamoílo, estando el grupo carbamoílo en sí mismo eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
- -
- hidroxilo,
- -
- oxo,
- -
- alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
- triahaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
- amino eventualmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
- -
- carboximetoxi, y
- -
- carbamoilmetoxi eventualmente N-sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxialquilo donde las partes alcoxi y alquilo son ambas de 1 a 6 carbonos lineales o ramificadas, y piridilalquilo siendo la parte alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada.
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, para el cual la configuración del centro
asimétrico en alfa de la amida es (S).
3. Compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para el cual m es igual a
1, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable.
4. Compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el cual n es igual a
1, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable.
5. Compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el cual R_{1}
representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, así como sus
sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
6. Compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el cual R_{2}
representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, así como sus
sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
7. Compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para el cual R_{3}
representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, así como sus
sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
8. Compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el cual R_{4} y
R_{5} representan cada uno un átomo de hidrógeno, sus
enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable.
9. Compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el cual R_{4} y
R_{5} son adyacentes y forman, junto con los átomos de carbono
que los portan, un ciclo benzo, sus enantiómeros, así como sus
sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
10. Compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para el cual Ar representa
un grupo fenilo, tienilo o piridilo, estando cada uno de estos
grupos no sustituido o sustituido con uno o varios grupos,
idénticos o diferentes, seleccionados de entre:
- -
- halógeno,
- -
- alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo, carboxi o carbamoílo, estando el grupo carbamoílo en sí mismo eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
- -
- alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
- hidroxilo,
- -
- trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
- amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
- -
- carboximetoxi, y
- -
- carbamoilmetoxi eventualmente N-sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxialquilo donde las partes alcoxi y alquilo son ambas de 1 a 6 carbonos lineales o ramificadas, y piridilalquilo, siendo la parte alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada.
sus enantiómeros, así como sus
sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
11. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 10, para el cual Ar representa un grupo fenilo no
sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno,
idénticos o diferentes, seleccionados de entre flúor y cloro, sus
enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable.
12. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, seleccionado entre:
-
3-{[2,2-difluoro-2-(1-óxido-2-piridil)etil]amino}-N-(2-fluorobencil)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
así como su enantiómero (6S);
-
3-{[2,2-difluoro-2-(1-óxido-2-piridil)etil]amino}-N-(2,6-difluorobencil)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
así como su enantiómero (6S);
-
3-{[2,2-difluoro-2-(1-óxido-2-piridil)etil]amino}-N-(2-clorobencil)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
así como su enantiómero (6S);
-
3-{[2,2-difluoro-2-(1-óxido-2-piridil)etil]amino}-N-(2,5-difluorobencil)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
así como su enantiómero (6S);
-
3-{[2,2-difluoro-2-(1-óxido-2-piridil)etil]amino}-N-(2,3-difluorobencil)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
así como su enantiómero (6S), y
-
3-{[2,2-difluoro-2-(1-óxido-2-piridil)etil]amino}-N-(2,3,6-trifluorobencil)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
así como su enantiómero (6S).
13. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el cual se
reduce un compuesto de fórmula (II):
en la cual R_{2} y R_{3} son
como se han definido en la fórmula (I), P_{1} representa un grupo
protector de la función amino y Bn representa un grupo
bencilo,
con ayuda de un agente reductor,
para conducir al compuesto de fórmula (III):
en la cual R_{2}, R_{3},
P_{1} y Bn tienen el mismo significado que
anteriormente,
del cual se transforma su función hidroxilo en
metoxi y luego en la función ciano mediante reacciones clásicas de
la química orgánica, para conducir, después de desprotección de la
función amino, al compuesto de fórmula (IV):
en la cual R_{2}, R_{3} y Bn
tienen el mismo significado que
anteriormente,
el cual se hace reaccionar con cloruro de
oxilalilo para conducir al compuesto de fórmula (V):
en la cual R_{2}, R_{3} y Bn
tienen el mismo significado que
anteriormente,
que se somete a una reacción de hidrogenación
catalítica, para conducir al compuesto de fórmula (VI):
en la cual R_{2} y R_{3} son
como se han definido
anteriormente,
el cual se esterifica en el compuesto de fórmula
(VII):
en la cual R_{2} y R_{3} son
como se han definido anteriormente y P_{2} representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
que se hace reaccionar con un agente de
bromación, para conducir al compuesto de fórmula (VIII):
en la cual R_{2}, R_{3} y
P_{2} son como se han definido
anteriormente,
el cual se hace reaccionar con
2-mercaptopiridina, para conducir al compuesto de
fórmula (IX):
en la cual R_{2}, R_{3} y
P_{2} son como se han definido
anteriormente,
que se hace reaccionar con el N-óxido de fórmula
(X):
en la cual m, R_{1}, R_{4} y
R_{5} son como se han definido en la fórmula
(I),
para conducir al compuesto de fórmula (XI):
en la cual m, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y P_{2} son como se han definido
anteriormente,
del cual se desprotege la función ácido, para
conducir al compuesto de fórmula (XII):
en la cual m, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido
anteriormente,
el cual se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula (XIII):
donde n y Ar tienen el mismo
significado que en la fórmula
(I),
en presencia de un agente de acoplamiento,
para conducir al compuesto de fórmula (I).
14. Composición farmacéutica que contiene como
principio activo un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en combinación con uno o varios vehículos
inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
15. Utilización de los compuestos de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la
fabricación de medicamentos útiles como inhibidores de la
trombina.
16. Utilización de los compuestos de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la
fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento de las anginas
estables o no estables, de enfermedades de origen trombótico y/o
que dan lugar a complicaciones trombóticas, en el tratamiento o la
prevención del infarto de miocardio y las trombosis venosas o
arteriales, así como en el tratamiento de las complicaciones de las
enfermedades vasculares y cardiovasculares tales como
aterosclerosis, arteritis, enfermedad venosa, y en el tratamiento
de todas las enfermedades que implican una formación y/o una
actividad de la trombina.
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