CN108892635A - 一种西沙必利关键中间体的制备方法 - Google Patents

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严宾
冯成亮
张民
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明提供了一种西沙必利关键中间体的制备方法，本发明制备方法以3‑氯吡啶为起始原料，亲核取代合成3‑甲氧基吡啶，硝化反应制备4‑硝基‑3‑甲氧基吡啶，季胺化制备4‑硝基‑3‑甲氧基‑N‑(3‑(4‑氟苯氧基)丙基)吡啶季胺盐，最后经催化氢化制得西沙比利关键中间体(顺)‑N‑(3‑(4‑氟苯氧基)丙基)‑4‑氨基‑3‑甲氧基哌啶，本发明的制备方法具有成本低廉、操作简便等优点。

Description

一种西沙必利关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种西沙必利中间体的制备方法，属于药物化学领域。
背景技术
西沙必利(cisapride，Ⅰ)是由Janssen制药公司开发的第三代胃肠动力药，可选择性刺激肠肌神经丛的乙酰胆碱释放，激活5-HT4受体，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。
中间体(顺)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶的合成是制备西沙必利的关键步骤，工业上常见的(顺)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶的合成是以4-哌啶酮为起始原料，经羰基保护，氧化，甲基化，水解脱保护，N-烷基化，肟化，还原制得。该合成方案起始原料昂贵，合成路线长，收率低。以4-哌啶酮为起始原料，经羰基保护，氧化，甲基化，水解脱保护，N-烷基化，肟化，还原制得。该合成方案起始原料昂贵，合成路线长，收率低。如张善军等人在华西医药学报,2010,24(4):292～293中报道了促动力药西沙必利合成工艺的改进中关于中间体(顺)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶的合成，该合成的总收率为17％，具体合成路线如下：
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种成本低廉，操作简便的西沙必利中间体(顺)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶的制备方法，具体操作如下：
a.将3-氯吡啶和甲醇钾在冰浴条件下溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入完毕加热至恒温，制备3-甲氧基吡啶，具体反应如下：
b.将步骤a制备得到的3-甲氧基吡啶溶解于酸性溶液中，冰浴条件下滴加浓硝酸，滴加完毕后，反应体系缓慢升温至室温制备4-硝基-3-甲氧基吡啶，具体反应如下：
c.将步骤b制备得到的4-硝基-3-甲氧基吡啶与1-(3-溴代丙氧基)-4-氟苯溶解于有机溶剂中，加热至回流制备4-硝基-3-甲氧基-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)吡啶季胺盐，具体反应如下：
d.将步骤c制备得到的4-硝基-3-甲氧基-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)吡啶季胺盐进行催化氢化反应制备西沙必利关键中间体(顺)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶，具体反应如下：
进一步的，步骤c中反应物1-(3-溴代丙氧基)-4-氟苯是由4-氟苯酚和1,3-二溴丙烷溶解乙酸乙酯中在碱性环境下反应制备得到的，具体反应如下：
进一步的，本发明步骤a所用的原料3-氯吡啶购置于上海阿拉丁生化科技股份有限公司，价格394元/100g，其中所用的DMF为极性惰性溶剂，对反应物有良好的溶解能力，能保持反应物的化学稳定性向，当反应物3-氯吡啶和甲醇钠的质量比为1～2:1，反应温度为60～80℃和反应时间为7～9h时，该反应可以顺利进行。
进一步的，步骤b中所述酸性为冰醋酸条件，硝化反应在冰醋酸条件下硝化能力较强，可以在低温条件下进行硝化，当反应物3-甲氧基吡啶和浓硝酸的质量比为0.3～0.6：1，反应条件为4～6h反应可以顺利进行。
进一步的，步骤c中所述4-硝基-3-甲氧基吡啶和1-(3-溴代丙氧基)-4-氟苯反应进行季铵盐化反应，所用的溶剂为乙醇、乙酸乙酯或者乙醇中的一种，当反应物质量比为1:1～2，回流时间为5～7h反应可以顺利进行。
进一步的，步骤d的氢化反应中还原剂为钯碳，钯碳催化剂主要是对不饱和烃或CO的催化氢化，当其加入量为0.4～0.6g，回流反应时间为5～7h反应可以顺利进行。
进一步的，步骤中所述碱性条件为碳酸钾条件，4-氟苯酚、1,3-二溴丙烷和碳酸钾的质量比为1:1.6～2.1:2～3，当反应温度为50～70℃，反应时间为20～28h反应可以顺利进行。
本发明优点
1.本发明的起始原料为3-氯吡啶，原料容易获得，aladdin试剂公司4-哌啶酮的价格为990元/100g，而3-氯吡啶价格为394元/100g，本发明用的起始原料价格不到常用起始原料价格的一半，大大节约了生产成本。
2.本发明中间体(顺)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶的合成路线缩短只需要5步即可完成，并且其总收率高达80％以上，而现有技术的收率不高于60％，大大提高了产品的得率。
3.本发明在整个合成过程中无剧毒试剂的参加，操作过程安全系数高，整个合成过程所需要的反应温度相对较低，对设备要求也较低，适用于工业生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本专利技术方案进行进一步详细说明。
实施例1
步骤一，3-甲氧基吡啶的制备：冰浴条件下，将113g 3-氯吡啶加入到200mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中去，分批依次加入75g甲醇钾搅拌至完全溶解，加入完毕后，缓慢升温至室温，然后加热至70℃继续反应8h，反应结束后，常规操作回收DMF溶剂，得淡黄色液体99g。
步骤二，4-硝基-3-甲氧基吡啶的制备：冰浴条件下，将55g 3-甲氧基吡啶溶于150mL冰醋酸中，滴加120g浓硝酸进行硝化反应，滴加完毕后，反应体系升温至室温反应5h，反应结束后，反应体系缓慢倒入冰水中，常规操作回收冰醋酸，干燥得黄色固体72g。
步骤三，1-(3-溴代丙氧基)-4-氟苯的制备：常温下，将112g 4-氟苯酚、210g 1,3-二溴丙烷和280g碳酸钾依次溶于600mL乙酸乙酯中，搅拌至完全溶解，加热至60℃反应24h，反应结束后，常规操作回收乙酸乙酯溶剂，得白色固体226g。
步骤四，4-硝基-3-甲氧基-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)吡啶季胺盐的制备：常温条件下，将取15.4g 4-硝基-3-甲氧基吡啶和23.1g 1-(3-溴代丙氧基)-4-氟苯溶于100mL乙醇中，加热至回流反应6h，反应结束后，回收乙醇，残留物留待下步反应。
步骤五，(顺)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶的制备：取步骤四反应的产物溶于无水乙醇中，加入0.5g钯碳催化剂(Pd/C)，通入氢气，加热至回流反应6h，反应结束后，常规操作回收溶剂，得白色固体27.9g，上述5步的总得率为82.2％。
实施例2
步骤一，3-甲氧基吡啶的制备：冰浴条件下，将75g 3-氯吡啶加入到200mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中去，分批依次加入75g甲醇钾搅拌至完全溶解，加入完毕后，缓慢升温至室温，然后加热至60℃继续反应9h，反应结束后，常规操作回收DMF溶剂，得淡黄色液体40g。
步骤二，4-硝基-3-甲氧基吡啶的制备：冰浴条件下，将36g 3-甲氧基吡啶溶于150mL冰醋酸中，滴加120g浓硝酸进行硝化反应，滴加完毕后，反应体系升温至室温反应4h，反应结束后，将反应体系缓慢倒入冰水中，常规操作回收冰醋酸，干燥得黄色固体46g。
步骤三，1-(3-溴代丙氧基)-4-氟苯的制备：常温下，将112g 4-氟苯酚、179g 1,3-二溴丙烷和224g碳酸钾依次溶于600mL乙酸乙酯中，搅拌至完全溶解，加热至50℃反应26h，反应结束后，常规操作回收乙酸乙酯溶剂，得白色固体218g。
步骤四，4-硝基-3-甲氧基-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)吡啶季胺盐的制备：常温条件下，将取15.4g 4-硝基-3-甲氧基吡啶和15.4g 1-(3-溴代丙氧基)-4-氟苯溶于100mL乙醇中，加热至回流反应5h，反应结束后，回收乙醇，残留物留待下步反应。
步骤五，(顺)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶的制备：取步骤四反应的产物，溶于无水乙醇中，加入0.4g钯碳催化剂(Pd/C)，通入氢气，加热至回流反应7h，反应结束后，常规操作回收溶剂，得白色固体16.2g，上述5步的总得率为80.6％。
实施例3
步骤一，3-甲氧基吡啶的制备：冰浴条件下，将150g 3-氯吡啶加入到200mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中去，分批依次加入75g甲醇钾搅拌至完全溶解，加入完毕后，缓慢升温至室温，然后加热至80℃继续反应7h，反应结束后，常规操作回收DMF溶剂，得淡黄色液体107g。
步骤二，4-硝基-3-甲氧基吡啶的制备：冰浴条件下，将72g 3-甲氧基吡啶溶于150mL冰醋酸中，滴加120g浓硝酸进行硝化反应，滴加完毕后，反应体系升温至室温反应6h，反应结束后，将反应体系缓慢倒入冰水中，常规操作回收冰醋酸，干燥得黄色固体86g。
步骤三，1-(3-溴代丙氧基)-4-氟苯的制备：常温下，将112g 4-氟苯酚、234.2g 1,3-二溴丙烷和336g碳酸钾依次溶于600mL乙酸乙酯中，搅拌至完全溶解，加热至70℃反应20h，反应结束后，常规操作回收乙酸乙酯溶剂，得白色固体238g。
步骤四，4-硝基-3-甲氧基-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)吡啶季胺盐的制备：常温条件下，将取15.4g 4-硝基-3-甲氧基吡啶和30.8g 1-(3-溴代丙氧基)-4-氟苯溶于100mL乙醇中，加热至回流反应7h，反应结束后，回收乙醇，残留物留待下步反应。
步骤五，(顺)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶的制备：取步骤四反应的产物，溶于无水乙醇中，加入0.6g钯碳催化剂(Pd/C)，通入氢气，加热至回流反应5h，反应结束后，常规操作回收溶剂，得白色固体29.2g。
本发明的合成路线如下：
结论：由上述实施例本发明成功制备出了西沙必利关键中间体(顺)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶，经测定得率高达80％以上，使用的原始材料价格便宜节约成本，在制备工程中温度均控制在100℃以下，反应能耗低，在工业生产中对设备要求低。在制备该中间体工程中没有涉及剧毒试剂的使用，安全系数高。因此本发明的制备方法成本低廉，操作简单。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。

Claims (7)

1.一种西沙必利关键中间体的制备方法，其特征在于，具体制备步骤如下：
a.将3-氯吡啶和甲醇钾在冰浴条件下溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入完毕加热至恒温，制备3-甲氧基吡啶，具体反应如下：
b.将步骤a制备得到的3-甲氧基吡啶溶解于酸性溶液中，冰浴条件下滴加浓硝酸，滴加完毕后，反应体系缓慢升温至室温制备4-硝基-3-甲氧基吡啶，具体反应如下：
c.将步骤b制备得到的4-硝基-3-甲氧基吡啶与1-(3-溴代丙氧基)-4-氟苯溶解于有机溶剂中，加热至回流制备4-硝基-3-甲氧基-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)吡啶季胺盐，具体反应如下：
d.将步骤d制备得到的4-硝基-3-甲氧基-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)吡啶季胺盐进行催化氢化反应制备西沙必利关键中间体(顺)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶，具体反应如下：
2.根据权利要求1所述的西沙必利关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤c中反应物1-(3-溴代丙氧基)-4-氟苯是由4-氟苯酚和1,3-二溴丙烷溶于乙酸乙酯，在碱性环境下反应制备得到的，具体反应如下：
3.根据权利要求1所述的西沙必利关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中所述反应物3-氯吡啶和甲醇钠的质量比为1～2:1，反应温度为60～80℃，反应时间为7～9h。
4.根据权利要求1所述的西沙必利关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤b中所述酸性为冰醋酸条件，所述3-甲氧基吡啶和浓硝酸的质量比为0.3～0.6：1，所述反应条件为4～6h。
5.根据权利要求1所述的西沙必利关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤c中有机溶剂为乙醇、乙酸乙酯或者乙醇的一种，反应物4-硝基-3-甲氧基吡啶和1-(3-溴代丙氧基)-4-氟苯的质量比为1:1～2，所述回流时间为5～7h。
6.根据权利要求1所述的西沙必利关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤d的氢化反应中还原剂为钯碳催化剂，加入量为0.4～0.6g，回流反应时间为5～7h。
7.根据权利要求2所述的西沙必利关键中间体的制备方法，其特征在于，所述碱性条件为碳酸钾条件，反应物4-氟苯酚、1,3-二溴丙烷和碳酸钾的质量比为1:1.6～2.1:2～3，反应温度为50～70℃，反应时间为20～28h。
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