CN1066733C - 1－(1,2－二取代哌啶基)－4－(稠合咪唑)哌啶衍生物 - Google Patents

1－(1,2－二取代哌啶基)－4－(稠合咪唑)哌啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1066733C
CN1066733C CN96199396A CN96199396A CN1066733C CN 1066733 C CN1066733 C CN 1066733C CN 96199396 A CN96199396 A CN 96199396A CN 96199396 A CN96199396 A CN 96199396A CN 1066733 C CN1066733 C CN 1066733C
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
alkyl
group
compound
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN96199396A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1206417A (zh
Inventor
F·E·詹森斯
J·E·勒纳埃茨
Y·E·M·范罗斯布罗克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN1206417A publication Critical patent/CN1206417A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1066733C publication Critical patent/CN1066733C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及作为物质P拮抗剂的式(Ⅰ)化合物，其N-氧化物形式，医药上可接受之加成盐类及立体化学异构形式，其中n为0，1或2；m为1或2，其条件为若m为2，则n为1；＝Q为＝O或＝NR3；X为共价键或-O-，-S-，-NR3-；R1为Ar1；Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中各C1-6烷基可任选地被取代；R2为Ar2，Ar2C1-6烷基，Het或HetC1-6烷基；R3为氢或C1-6烷基；L为式(a-1)的哌啶衍生物或式(a-2)的螺哌啶衍生物，Ar1为苯基或经取代的苯基；Ar2为萘基，苯基或取代的苯基；且Het为单环或双环杂环，各单环或双环杂环可任选地在碳原子上被取代；本发明还涉及它们的制备，包含它们的组合物及其做为药物的用途。

Description

1-(1，2-二取代哌啶基)-4-(稠合咪唑)哌啶衍生物
本发明涉及具有速激肽拮抗剂活性，尤其是物质P拮抗剂活性的新的1-(1，2-二取代哌啶基)-4-(稠合咪唑)-哌啶衍生物，及其制备；本发明还涉及包含它们的组合物，以及它们作为药物的用途。
物质P为天然存在的速激肽家族的神经肽类。有充分的研究显示，物质P与其他速激肽与多种生物作用有关，且因此，在各种病症中起关键作用(雷格利(Regoli)等人，药理学评论46(4)，1994，p.551-599，“对于物质P与相关肽类的受体及拮抗剂”)。至今速激肽拮抗剂的发展已产生一系列肽化合物，可以预料它们在代谢上太不稳定，以致无法用做为医药活性物质(隆摩耳(Longmore)J.等人，医药新闻与进展(DN&P)8(1)，1995年2月，p.5-23，“神经激肽受体”)。本发明涉及非肽的速激肽拮抗剂，尤其是非肽的物质P拮抗剂，它通常在代谢上较稳定，因此更适合做为医药活性物质。
工艺上已公开了数种非肽的速激肽拮抗剂。例如，公告于1993年3月17日的EP-0，532，456-A，揭示1-酰基哌啶化合物，尤其是2-芳烷基-1-芳羰基-4-哌啶胺衍生物，及其做为物质P拮抗剂的用途。
WO92/06981，公告于1992年4月30日，揭示了可用作为治疗气喘和其他过敏疾病及治疗炎症药剂的11-[4-取代的-(哌啶基或亚哌啶基)]-咪唑并苯并吖庚因。WO92/22553，公告于1992年12月23日，揭示具有抗过敏活性的10-(哌啶基或亚哌啶基)-咪唑并[1，2-a](吡咯并，噻吩并与呋喃并[3，2-d]吖庚因衍生物。WO-94/13680，公告于1994年6月23日，揭示具有抗过敏活性的10-(哌啶基或亚哌啶基)-咪唑并[1，2-a](吡咯并，噻吩并与呋喃并[2，3-d]吖庚因衍生物。又，WO95/02600，公告于1995年1月26日，揭示其他也具有抗过敏活性的哌啶基-或亚哌啶基取代的咪唑并吖庚因衍生物。
本发明与工艺上已有的化合物的不同在于，它们总是在2-取代-(哌啶-或高哌啶)基团之4-位置上，或在2-取代-吡咯烷基团的3-位置上含有4-取代-哌啶部分，及其良好的药理性质。因此，本发明涉及下式新的化合物
Figure 9619939600081
其N-氧化物形式，医药上可接受的加成盐类及立体化学异构形式，其中
n    为0，1或2
m    为1或2，其条件为若m为2，则n为1；
=Q   为=O或=NR3；
X    为共价键或式-O-，-S-，-NR3-的二价基团；
R1   为Ar1；Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中各C1-6烷基可
 任选地被羟基，C1-4烷氧基，氧基或式-O-CH2-CH2-O-或
-O-CH2-CH2-CH2-O-的缩酮化氧基取代基取代；R2   为Ar2；Ar2C1-6烷基，Het或Het C1-6烷基；R3   为氢或C1-6烷基；L    为下式基团
Figure 9619939600082
其中虚线为任选存在的键；
各-A-B-独立为下式的二价基团
-Y-CR7=CH-        (b-1)；
-CH=CR7-Y-        (b-2)；
-CH=CH-CH=CH-     (b-3)；
-CH=CR7-CH=CH-    (b-4)；
-CH=CH-CR7=CH-    (b-5)；或
-CH=CH-CH=CR7-    (b-6)
其中各Y   独立地为式-O-，-S-或-NR8-的二价基团；
各R7      独立地为C1-6烷基；卤基；经羧基或C1-6烷氧羰
          基取代的乙烯基；羟基C1-6烷基；甲酰基；羧基
          或羟基羰基C1-6烷基；或者在-A-B-为式(b-1)或
          (b-2)基团时，R7为氢；
R8        为氢；C1-6烷基或C1-6烷羰基；
各Z       独立地为Z1或Z2；
其中Z1    为式-CH2-，-CH2-CH2-或-CH=CH-的二价基
          团；其条件为当L为式(a-1)基团且虚线为额
          外的键时，则Z1不为-CH2-；
Z2        为式-CH2-CHOH-，-CH2-O-，-CH2-C(=O)-或
          -CH2-C(=NOH)-的二价基团，其条件为该二
         价基团的-CH2-部分系与咪唑环的氮连接；
各R4 独立地为氢；C1-6烷基；卤基；经羧基或C1-6烷氧
     羰基取代的乙烯基；经羧基或C1-6烷氧羰基取代的
     C1-6烷基；羟基C1-6烷基；甲酰基或羧基；
各R5 独立地为氢；C1-6烷基；羟基C1-6烷基，Ar1或卤
     基；或
R4和R5也可共同形成式-CH=CH-CH=CH-或-CH2-CH2-
      CH2-CH2的二价基团；
各R6 为氢，C1-6烷基或Ar1C1-6烷基；Ar1 为苯基；经1、2或3个独立选自卤基，C1-4烷基，卤C1-4
烷基，氰基，氨基羰基，C1-4烷氧基或卤C1-4烷氧基的取代
基取代的苯基；Ar2 为萘基；苯基；经1、2或3个独立选自羟基，卤基，氰基，
硝基，氨基，单-或二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基，卤C1-4烷
基，C1-4烷氧基，卤C1-4烷氧基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨
基羰基及单-或二(C1-4烷基)氨基羰基的取代基取代的苯基；
且Het 为选自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，
异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及
哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基，喹喔啉基，吲哚基，苯
并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并
异噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的双环杂环；各单环与
双环杂环可任选地在碳原子上被1或2个选自卤基，C1-4烷
基或单-，二-或三(卤基)甲基的取代基取代。
在Het定义中的杂环，优选由一个碳原子连接至分子的其他部位，即，X，-C(=Q)-或C1-6烷基。
当用于先前定义及后文时，卤基为氟基，氯基，溴基与碘基的通称；C1-4烷基定义为具有1至4碳原子的直链和支链饱和烃基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基丙基等；C1-6烷基意指包括C1-4烷基及其具有5至6碳原子的高级同系物，例如，戊基，2-甲基丁基，己基，2-甲基戊基等；C1-4链烷二基定义为具有1至4碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如，亚甲基，1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，4-丁二基等；C1-6链烷二基意指包括C1-4链烷二基及其具有5至6碳原子的高级同系物，例如，1，5-戊二基，1，6-己二基等。
当用于先前定义及后文时，卤C1-4烷基定义为经单或多卤基取代的C1-4烷基，特别是经1至6卤素原子取代的C1-4烷基，更特别是二氟-或三氟甲基。
如上文所述及的医药上可接受的加成盐类，意指包含式(Ⅰ)化合物可能形成的治疗上具活性的非毒性酸加成盐形式。该盐类可方便地通过将式(Ⅰ)化合物的碱形式以适当酸类，例如，无机酸类如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸；硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸类如醋酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，对-氨基水杨酸，双羟萘酸等酸类处理而获得。
如上文所述及的医药上可接受的加成盐类，也意指包含式(Ⅰ)化合物可能形成的治疗上具活性的非毒性碱(特别是金属或胺加成盐形式。该盐类可方便地通过将含有酸性氢原子的式(Ⅰ)化合物以适当的有机或无机碱类处理而获得，例如，铵盐，碱及碱土金属盐类，例如锂，钠，钾，镁，钙盐等，与有机碱所成的盐类，例如苄星，N-甲基-D-葡萄糖胺，哈胺青霉素G盐类，及与氨基酸，例如精氨酸，赖氨酸等所成的盐类。
反过来，这些盐形式可通过用适当碱或酸处理，转化成游离酸或碱形式。
前面所用的加成盐一词也包含式(Ⅰ)化合物及其盐类可能形成的溶剂化物。这些溶剂化物为例如，水合物，醇化物之类。
为分离与纯化的目的，也可能使用医药上不可接受的盐类。在治疗上则只使用医药上可接受的无毒性的盐类，因此这些盐类为优选的盐类。
用于前文中的术语“立体化学异构形式”定义为式(Ⅰ)化合物可能拥有的所有可能的异构以及构象形式。除非另外叙述或指明，化合物的化学名称表示立体化学上与构象上所有可能的异构物形式的混合物，特别是外消旋混合物，该混合物含有基本分子结构的所有非对映异构物，对映异构物及/或构象异构物。特别是，立体生成中心可具有R-或S-构型。对于具有两个或更多立体生成中心的化合物，则根据化学文摘规则(化学物质名称选择手册(CA)，1982版，卷Ⅲ，第20章)使用相对立体标记R*与S*。位于二价环状饱和基团上的取代基，可具有顺式-或反式-构型。特别是，取代基R1和L是以顺或反式构型取代于含氮环系上。对于其中L为式(a-1)基团的式(Ⅰ)化合物，取代基R6(其条件为它不是氢)与稠合的咪唑基部分(其条件为它通过单键与哌啶环连接)，可以顺或反式构型取代于哌啶环上。基团＞C=NR3与C3-6烯基可具有E-或Z-构型。式(Ⅰ)化合物的所有立体化学异构形式，不论是纯形式或其混合物，皆欲包含在本发明的范围中。
某些式(Ⅰ)化合物也可能以其互变易构形式存在。此类形式虽未在上式中明确指出，但欲包含于本发明的范围中。例如，其中X为-NH-且=Q为=O的式(Ⅰ)化合物，可能以其相应的互变易构形式存在。
式(Ⅰ)化合物的N-氧化物形式，意指包含其中一或数个氮原子经氧化成所谓的N-氧化物，特别是其中一或多个哌啶-氮被N-氧化的式(Ⅰ)化合物。
以下文中所称“式(Ⅰ)化合物”皆意指也包括其N-氧化物形式，其医药上可接受的加成盐类，及其立体化学异构形式。
一组特别的化合物为这样的式(Ⅰ)化合物，其中Het为选自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的双环杂环；各单环与双环杂环可任选地在碳原子上被1或2个选自卤基，C1-4烷基或单-，二-或三(卤基)甲基的取代基取代。
第一组令人注意的化合物包括符合以下一或多项限制的式(Ⅰ)化合物：
a)R1为Ar1C1-6烷基；或
b)R2为呋喃基；萘基；喹啉基；吲哚基；吡嗪基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并噻唑基；异噁唑基，喹喔啉基；各该单环或双环杂环可任选地在碳原子上被1或2个选自卤基，C1-4烷基或单-，二-或三(卤基)甲基的取代基取代；或R2为苯基-C1-6烷基；苯基或经1，2或3个独立选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基及卤C1-4烷基，特别是选自甲基与三氟甲基的取代基取代的苯基；或
c)n为1；或
d)m为1；或
e)=Q为=O；或
f)X为共价键或式-O-或-NR3-的二价基团。
第二组令人注意的化合物包括这样的式(Ⅰ)化合物，其中L为式(a-1)基团，最好是其中的-A-B-是式(b-1)，(b-2)或(b-3)基团的式(a-1)基团；Z为Z1；R4为氢，甲酰基或羟基C1-6烷基；R5为氢；或R4与R5共同形成式-CH=CH-CH=CH-的二价基团；R6为氢。
第三组令人注意的化合物包括这样的式(Ⅰ)化合物，其中L为式(a-2)基团，最好是其中的-A-B-是式(b-3)基团的式(a-2)基团；Z为Z1；R4，R5与R6为氢。
第四组令人注意的化合物包括这样的式(Ⅰ)化合物，其中L其中的-A-B-是式(b-1)，(b-2)，(b-3)(b-5)或(b-6)基团的式(a-1)基团；Z为Z1或Z2；R4为氢，卤基，C1-6烷基，甲酰基，C1-6烷氧羰基或羟基C1-6烷基；R5为氢，C1-6烷基或羟基C1-6烷基；或R4与R5共同形成具式-CH=CH-CH=CH-的二价基团；R6为氢。
特别重要的是其中R1为Ar1 C1-6烷基，R2为经2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基，X为共价键且=Q为=O的式(Ⅰ)化合物。
更为特别重要的是其中n与m为1的式(Ⅰ)化合物。
一组特别的化合物包括这样的式(Ⅰ)化合物，其中R1为苯基甲基；R2为经2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基；n与m为1；X为共价键；且=Q为=O。
另一组特别的化合物包括这样的式(Ⅰ)化合物，其中L为式(a-1)基团，其中的虚线为可任选存在的健；-A-B-是式(b-1)基团，其中Y为-S-且R7为氢；或-A-B-是式(b-2)基团，其中Y为-S-或-NR8-，且R7为氢；或-A-B-是式(b-3)基团；Z为Z1或Z2其中Z1为式-CH2-或-CH2-CH2-的二价基团，其条件为当虚线为额外的键时，则Z1不为-CH2-；且Z2为式-CH2-O-，-CH2-CHOH-或-CH2-C(=O)-的二价基团，其条件为该二价基团的-CH2-部分是与咪唑环的氮连接；R4为氢，甲酰基，或羟基甲基；R5为氢；或R4与R5共同形成式-CH=CH-CH=CH-的二价基团；R6为氢。
又一组特别的化合物包括这样的式(Ⅰ)化合物，其中L为其中的-A-B-是式(b-3)基团的式(a-2)基团；Z为式-CH2-CH2-的二价基团；R4，R5与R6为氢。
优选的化合物为其中R1为苯基甲基；R2为经2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基；n，m为1；X为共价键；且=Q为=O的式(Ⅰ)化合物。
更优选的化合物为其中R1为苯基甲基；R2为经2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基；n，m为1；X为共价键；且=Q为=O的式(Ⅰ)化合物。
最优选的化合物是：
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11，4′-哌啶]-1-基)-2-(苯基甲基)哌啶；
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(5，6，9，10-四氢-咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-d]亚吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]4-[4-(5，6，7，10-四氢-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡咯并[3，2-d]亚吖庚因-10-基)-1-哌啶基]2-(苯基甲基)哌啶；与
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(3-甲酰基-5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]亚苯并吖庚因-11-基)-1-哌啶基]2-(苯基甲基)哌啶；
4-[4-(5，6，7，10-四氢-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡咯并[3，2-d]亚吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)哌啶；与
4-[4-(5，6-二氢-6-氧-10H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-d]亚吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)哌啶；其立体异构形式及其医药上可接受的酸加成盐类。
式(Ⅰ)化合物可通过将式(Ⅲ)中间体用式(Ⅱ)中间体还原性N-烷基化而制得。该还原性N-烷基化作用可于反应-惰性溶剂，例如，二氯甲烷，乙醇，甲苯或其混合物中，且于还原剂，例如，硼氢化物如硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化物存在下完成。如果使用硼氢化物做为还原剂，可方便地使用催化剂，例如在有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1990，55，2552-2554中所述的异丙醇钛(Ⅳ)。使用该催化剂亦可能改进顺/反比例，使之有利于反式异构体。亦可方便地使用氢与适当催化剂，例如钯/炭或铂/炭组合做为还原剂。如果使用氢做为还原剂，可有利地添加脱水剂至该反应混合物中，例如，叔丁氧化铝。为防止反应物与反应产物中某些官能基发生不希望的再氢化作用，向反应混合物中加入适当的催化毒物，例如噻吩或喹啉-硫，可能会有好处。搅拌与任选的提升温度及/或压力可增加反应速率。
在这种及以下的制备中，可将反应产物自反应介质中分离，且若需要，进一步根据工艺上一般已知的方法，例如，萃取，结晶，研制及层析术纯化。
式(Ⅰ)化合物亦可通过将式(Ⅳ)中间体，其中W1为适当的离去基团，例如，卤素如氯或溴，或磺酰氧基离去基团如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基，与式(Ⅴ)中间体反应而制备得。该反应可于反应-惰性溶剂，例如，氯化烃类如二氯甲烷，醇类如乙醇，或酮类如甲基异丁基酮，且于适当碱，例如碳酸钠，碳酸氢钠或三乙胺存在下完成。搅拌可增加反应速率。该反应可方便地在介于室温与回流温度之间的温度下完成。
式(Ⅰ)化合物也可依照工艺上已知的转换作用而彼此互相转变。举例而言，其中R4，R5或R4与R5皆为羟基C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物，可通过与适宜试剂，例如，氧化锰(Ⅳ)，硝酸银反应而分别氧化成相对应的醛或羧酸。
式(Ⅰ)化合物亦可依照工艺上已知用以将三价氮转变成其N-氧化物形式的方法，转变成相对应的N-氧化物形式。该N-氧化反应一般是通过将式(Ⅰ)起始物与适当的有机或无机过氧化物反应而完成。适当的无机过氧化物包含，例如，过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠，过氧化钾；适当的有机过氧化物可包含过氧酸类，例如，过氧苯甲酸或经卤基取代的过氧苯甲酸如3-氯过氧苯甲酸，过氧链烷酸类如过氧乙酸，烷基过氧化氢类如叔丁基过氧化氢。适宜的溶剂为，例如，水，低级链烷醇类如乙醇之类，烃类如甲苯，酮类如2-丁酮，卤化烃类如二氯甲烷，及此等溶剂的混合物。
起始化合物与某些中间体为已知化合物，且为市售可得或可根据工艺上普遍已知的常用反应方法制得。例如，其中L为式(a-1)基团，其中的Z为Z1的式(Ⅲ)中间体用式(Ⅲ-a-1-1)表示，它可如EP-0，518，435-A，EP-0，518，434-A及EP-0，672，047中所述制备。
其中L为具式(a-1)基团，其中的Z为Z2之式(Ⅲ)中间体用式(Ⅲ-a-1-2)表示，一般可通过将下式化合物
Figure 9619939600161
依照工艺上已知的方法，例如催化氢化作用去苄基而制得。
特别是，其中Z2为式-CH2-C(=O)-基团的式(Ⅲ-a-1-2)中间体，该中间体以式(Ⅲ-a-1-2-a)表示，可通过将式(Ⅵ)中间体于酸，例如三氟甲磺酸之类存在下反应而制得。
式(Ⅲ-a-1-2-a)中间体也可通过将式(Ⅶ)中间体于酸，例如氢溴酸，三氟乙酸之类存在下水解而制得。
Figure 9619939600163
其中Z2为式-CH2-CHOH-基团的式(Ⅲ-a-1-2)中间体用式(Ⅲ-a-1-2-b)表示，它可通过将式(Ⅲ-a-1-2-a)化合物于还原剂，例如硼氢化钠存在下，于反应-惰性溶剂，例如甲醇之类中反应而制得。
其中Z2为式-CH2-C(=NOH)-基团的式(Ⅲ-a-1-2)中间体用式(Ⅲ-a-1-2-c)表示，它可通过将式(Ⅲ-a-1-2-a)化合物与羟胺或其盐类，例如其氢氯酸盐，于反应-惰性溶剂，例如吡啶之类中反应而制得。
其中L为具式(a-2)基团，其中的Z为Z1的式(Ⅲ)中间体以式(Ⅲ-a-2-1)表示，它可通过将式(Ⅷ)中间体以适宜的试剂，例如三氟乙酸环化，且随后将因此形成的中间体依照工艺上已知的方法，例如催化氢化作用去苄基而制备得。
Figure 9619939600173
式(Ⅱ)的中间体可通过将式(Ⅳ)中间体与式(Ⅸ)中间体以类似于EP-0，532，456-A中所述的方法缩合而制得。
Figure 9619939600181
式(Ⅸ)中间体的制备方法亦描述于EP-0，532，456-A中。然而，其中R1为可任选被取代的Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基的式(Ⅸ)中间体，该R1以-CH(R1a)2表示且该中间体以式(Ⅸ-a)代表，也可如流程图1所示制备。
流程图1
在流程图1中，式(Ⅹ-b)中间体可通过将式(Ⅹ-a)中间体与式(Ⅺ)的醛或酮反应制得。在式(Ⅹ-b)中间体中的氨基甲酸C1-6烷基酯部分，可转变成稠合的噁唑酮，随后可还原成式(Ⅹ-d)中间体。该式(Ⅹ-d)中间体可接着被去保护，从而形成式(Ⅸ-a)中间体。接着，可将式(Ⅸ-a)中间体与式(Ⅳ)中间体反应以制备其中R1被定义为-CH(R1a)2的式(Ⅱ)中间体，该中间体以式(Ⅱ-a)表示。在流程图1中所完成的反应，皆可依照工艺中普遍已知的常规方法进行。
式(Ⅴ)中间体可适宜地通过将式(Ⅸ-1)中间体(它是用保护基P，例如C1-6烷氧羰基保护的式(Ⅸ)中间体)与式(Ⅲ)中间体根据先前所述的还原性N-烷基化方法反应，并接着将由此形成的中间体去保护而制得。
Figure 9619939600191
尤其是，其中R1为-CH(R1a)2的式(Ⅴ)中间体，该中间体以式(Ⅴ-a)表示，可如流程图2所示制得。
缩酮化的式(Ⅹ-c)中间体可转换成相对应的式(Ⅹ-e)酮类，随后可与式(Ⅲ)的吡咯烷，哌啶-或高哌啶衍生物进行还原性胺化作用。然后可将由此获得的中间体用适宜的还原剂还原成式(Ⅴ-a)中间体。
式(Ⅰ)化合物的立体化学上的纯异构物形式，可利用工艺上已知的方法获得。非对映异构物可用诸如选择性结晶作用与色层分析技术，如逆流分配法，液体层析法等物理方法分离。
式(Ⅰ)化合物在用前文所述方法制备时，通常为对映异构物的外消旋混合物，它可依照工艺上已知的拆分方法彼此分离。具有足够碱或酸性的式(Ⅰ)外消旋化合物，可通过分别与适宜的手性酸，手性碱反应而转变成相应的非对映异构盐形式。接着将该非对映异构盐形式以例如选择性或分级结晶作用分离，并用碱或酸将对映异构物释放出来。另一种分离式(Ⅰ)化合物对映异构形式的方法包含液体层析法，尤其是使用手性固定相的液体层析法。纯的立体化学异构形式，亦可自适当起始物质的相应的纯立体化学异构形式衍生形成，其条件为该反应是立体有择地发生。最好是，若希望特定的立体异构物，则该化合物将通过用立体有择性的制备方法合成。这些方法最好是使用对映异构上纯的起始物。
式(Ⅰ)化合物的有用的药理性质在于，它能与速激肽受体相互作用，且能于活体内或活体外拮抗由速激肽诱发的影响，特别是由物质P诱发的影响，因此能用于治疗速激肽-居间参与的疾病，特别是物质P-居间参与的疾病。
速激肽，也称为神经激肽，为一族系肽类，其中可鉴定出物质P(SP)，神经激肽A(NKA)，神经激肽B(NKB)及神经激肽K(NPK)。它们自然存在于哺乳动物(包括人类)中，且普遍分布于中枢及周边神经系统，在其中起神经递质或神经调节的作用。其作用系经由几种亚型受体，例如，NK1，NK2与NK3受体居间参与。物质P显示出对NK1受体的亲和性最高，而NKA优先地与NK2受体结合，NKB则优先地与NK3受体结合。然而，这些速激肽的选择性相对较差，且于生理条件下，这些速激肽中任何一种的作用均可能受到一种以上受体的活化作用的调制。
物质P与其他神经激肽参与多种生物作用，例如疼痛传递(感受伤害)，神经性炎症，平滑肌收缩，血浆蛋白质外渗，血管扩张，分泌作用，肥大细胞脱粒作用，及免疫系统的活化。许多疾病被认为系由神经激肽受体，特别是NK1受体，被过量释出的物质P与在特定细胞如胃肠道神经元丛，无髓初级感觉传入神经元，交感与副交感神经元及非神经元类细胞中存在的其它神经激肽活化所引起(药物新闻与展望(DN&P)8(1)，1995年2月，p.5-23，“神经激肽受体”，隆摩尔(Longmore)等人著；药理学评论46(4)，1994，p.551-599，“对于物质P与相关肽类的受体及拮抗剂”雷葛利(Regoli)等人著。)。
本发明化合物是由神经激肽-居间参与的作用，特别是经由NK1受体居间参与者的有效抑制剂，因而可称为速激肽拮抗剂，尤其是如同活体外对由物质P所诱发的猪冠状动脉舒张的拮抗作用(叙述于后文)所表明的，可视为物质P拮抗剂。本发明化合物对人类，豚鼠及沙鼠神经激肽受体的亲和性，可于活体外通过使用3H-物质P做为放射性配体的受体结合试验测定得到。标题化合物亦显示活体内物质-P拮抗作用，这可以通过例如在豚鼠中对由物质P所诱发的血浆外渗，或于雪貂中对由药剂所诱发的呕吐具有拮抗性得到证实(瓦森(Watson)等人，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)115，84-94，1995)。
鉴于其通过阻断速激肽受体而拮抗速激肽的作用，特别是通过阻断NK1受体而拮抗物质P的作用的能力，本标题化合物可用于预防或治疗由速激肽居间参与的疾病，例如，-疼痛，特别是外伤疼痛如手术后疼痛；外伤性撕脱疼痛如臂神经丛；
慢性疼痛如发生于骨-，类风湿性或牛皮癣性关节炎的关节炎疼
痛；神经病疼痛如疱疹后神经痛，三叉神经痛，节裂或肋间神经痛，
纤维肌痛，灼痛，周边神经病，糖尿病性神经病，化学疗法所引发
的神经病，与艾滋病相关的神经病，枕骨神经痛，膝状神经痛，舌
咽神经痛，交感性反射失养症，幻肢痛；各种类型的头痛如偏头痛，
急性或慢性紧张头痛，颞下颌骨疼痛，上颌窦疼痛，集束性头痛；
牙痛；癌症疼痛；内脏来源的疼痛；胃肠痛；神经诱骗疼痛；运动
伤害疼痛；痛经；月经疼痛；脑膜炎；蛛网膜炎；肌骨疼痛；低背
痛如脊柱狭窄；脱盘；坐骨神经痛；绞痛病；关节僵硬性脊椎炎；
痛风；灼痛；结疤痛；瘙痒；及丘脑疼痛如撞击后丘脑疼痛；-呼吸与炎性疾病，特别是气喘，流行性感冒，慢性支气管炎及类风
湿性关节炎中的炎症；胃肠道的炎症疾病如节段性回肠炎，溃疡性
结肠炎，炎性肠疾病及由非类固醇消炎药所引发的损伤；皮肤的炎
症疾病如泡疹与湿疹；膀胱的炎症如膀胱炎与急促失禁；及眼睛与
牙的炎症；-呕吐，即噁心，干呕及吐，包括急性呕吐，延迟呕吐与先发性呕吐，
而不论呕吐的诱因，例如，呕吐可能是由药剂如癌症化学疗法用药
例如烷化剂，如环磷酰胺，卡氮芥，环己亚硝脲与苯丁酸氮芥；细胞毒素抗生素如更生霉素，阿霉素，丝裂霉素-C与博来霉素；抗代谢物如阿糖胞苷，氨甲喋呤与5-氟尿嘧啶；长春花生物碱如鬼臼亚乙苷，长春花碱；及其他药剂如顺氯氨铂，氮烯咪胺，甲基苄肼与羟基脲；及其组合物；射线病；用于治疗癌症的射线疗法，如胸部或腹部照射；毒物；诸如由于代谢失调或感染如胃炎产生的毒素，或于细菌或病毒性胃肠感染期间所释出的毒素；怀孕；前庭失调症，如运动疾病，晕眩，头晕与美尼尔氏病；手术后疾病；胃肠障碍；胃肠蠕动减缓；内脏痛如心肌梗塞或腹膜炎；偏头痛；颅间压力减低(如高空病)；类鸦片止痛药，如吗啡；及胃与食道的回流疾病，胃酸过多性消化不良，食物或饮料过量摄取，酸胃，馊胃，胃灼热/反胃，心口灼热如偶发性心口灼热，夜间心口灼热与膳食引发的心口灼热及消化不良所引起；-中枢神经系统失调症，特别是精神病如精神分裂症，燥狂症，痴呆或其他认知失调症如阿耳滋海默氏病；焦虑；与艾滋病有关的痴呆；糖尿病性神经病；多发性硬化；忧虑；帕金森氏病；对滥用药剂或物质的依赖症；-过敏性失调症，特别是皮肤的过敏性失调症如荨麻疹，及呼吸道的过敏性失调症如鼻炎；-胃肠失调症，如应激性肠综合症；-皮肤失调症，如牛皮癣，搔痒症与晒伤；-血管痉挛病，如绞痛病，血管性头痛与雷诺得氏病；-脑局部缺血，如蛛网膜下出血后的脑血管痉挛；-中风，癫痫，头部外伤，脊髓外伤与缺血性神经元损伤；-纤维化及胶原蛋白疾病，如硬皮病，嗜曙红细胞增生性片吸虫病；-与免疫增进或压制有关的疾病，如全身性红斑性狼疮；-风湿性疾病，如纤维织炎；-赘生的失调症；-细胞增生；及-咳嗽。
本发明化合物具有有利的代谢稳定性，且呈现良好的口服可利用性。它们还具有优越的迅速且持久作用的性质。式(Ⅰ)化合物还具有穿透中枢神经系统的能力，这可由它们在活体试验中对于脑室内施用的物质P诱发的沙鼠行为变化所起的抑制作用得到证实。
鉴于式(Ⅰ)化合物的用途，提供了一种治疗患本文前述的速激肽-居间参与的疾病，特别是疼痛，呕吐或气喘的温血动物，包括人类的方法。该方法包含使温血动物，包括人类全身性服用一种拮抗速激肽有效量的式(Ⅰ)化合物，其N-氧化物形式，医药上可接受的加成盐或可能的立体化学异构形式。因此，提供了式(Ⅰ)化合物做为医药的用途，尤其是治疗疼痛，呕吐或气喘的药物。
为简便给药，可将标题化合物配制成各种药剂形式以便给药。为制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的治疗上有效量的特定化合物，可任选地以加成盐的形式，与医药上可接受的载体(根据所希望的用于给药的制剂形式可采用各种形式)充分混合。这些医药组合物最好是适合口服，经直肠，经皮，或通过非经肠道注射投药的单位剂量形式。例如，在制备口服剂量形式的组合物中，可使用任何有用的药物介质，例如在口服液体制剂中，如悬浮液，糖浆，酏剂与溶液的情形，可使用水，二醇类，油类，醇类等；或在粉剂，丸剂，胶囊与片剂的情形，可使用固体载体如淀粉，糖类，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩解剂，等。因为易于给药，片剂与胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，其中显然是使用固体药物载体。对于非经肠道的组合物，载体通常包含灭菌水(至少为大部分)，但也可包括其他成分以改善溶解度。例如，可制备得其中载体包含食盐水溶液，葡萄糖溶液或食盐水与葡萄糖溶液的混合物的可注射溶液。含有式(Ⅰ)化合物的可注射溶液可配制在油中以延长作用。适合此用途的油类为，例如，花生油，芝麻油，棉籽油，玉米油，大豆油，长链脂肪酸的合成甘油酯类及这些油与其他油类的混合物。亦可制备得其中使用适当的液体载体和悬浮剂之类的可注射悬浮液。在适合经皮给药的组合物中，该载体可任选地包含穿透增进剂与/或合适的润湿剂，可任选地与少量任何性质的合适添加剂组合，而该添加剂对皮肤不引起任何有害影响。该添加剂可有助于对皮肤给药且/或有助于制备所要的组合物。这些组合物可以各种方式给药，例如，作为一种透皮贴剂，点贴或软膏。式(1)化合物的酸或碱加成盐，由于比相应的碱或酸形式的水溶性增高，明显地更适合用于制备水基组合物。
为提高式(1)化合物在药物组合物中的溶解度及/或稳定性，可有利地使用α-，β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是经羟烷基取代的环糊精，如2-羟丙基-β-环糊精。共溶剂如醇类亦可增进式(1)化合物在药物组合物中的溶解度及/或稳定性。
将前述药物组合物配制成易于给药及均匀剂量的剂量单位形式特别有利。用于本说明书与权利要求中的剂量单位形式是指适合做为单位剂量的物理上分离的单位，各单位含有经计算能产生所希望治疗功效的预定量的活性成分，以及与所需要的医药载体组合。此类剂量单位形式的实例为片剂(包括带刻痕或包衣的片剂)，胶囊，丸剂，粉末包装，糯米纸囊剂，可注射溶液或悬浮液，一茶匙容量，一汤匙容量之类，及其分离的多重形式。
熟悉治疗速激肽居间参与的疾病的专业人员，可自本文以下所示的试验结果，决定有效治疗的每日剂量。有效治疗的日剂量可为约0.001毫克/千克至约40毫克/千克体重，更优选约0.01毫克/千克至约5毫克/千克体重。以每日一次或在全天适当间隔施用二，三，四或多次分剂量的方式服用治疗上有效剂量可能合适。该分剂量可配制成单位剂量形式，例如，每单位剂量形式含有0.05毫克至500毫克且特别是，0.5毫克至50毫克活性成分。
正如本领域技术人员所熟知的，确切的剂量及给药频数决定于所使用的具体的式(1)化合物，被治疗的具体病症，被治疗病况的严重程度，具体患者的年龄，体重与一般身体状况以及该患者可能采用的其它药物。又，该有效日剂量显然可视被治疗患者的反应，及/或视本发明化合物的处方医师的评价而减少或增加。因此，上述的有效日剂量仅作为指导原则。
以下的实施例是用来说明而不是限制本发明的范围。实验部分
下文中“THF”意为四氢呋喃，“RT”意为室温。某些式(1)化合物的绝对立体化学构型未经实验确定。在这种情形，最先分离出的立体化学异构形式指定为“A”，而第二个指定为“B”，不再指明其准确的立体化学构型。中间体化合物的制备
实施例A1a)将N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(16.7克)和THF(600毫升)的混合物于-70℃和N2流下搅拌。将丁基锂己烷溶液(63毫升；2.5M)分批加入，令温度升至-40℃并持续搅拌15分钟。将混合物冷却至-70℃，并将1-(苯基甲基)苯并咪唑(31.3克)在THF中的悬浮液逐滴加入。待于-70℃下搅拌1小时后，将4-(乙氧基-羰基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(42.5克)逐滴加入，并于-70℃下继续搅拌1.5小时。令温度升至RT，将混合物以水分解，并进一步以CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物自乙腈中结晶，产生54克(85.8％)4-[[1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体1；熔点121.5℃)。b)将中间体(1)(25.2克)与含盐酸的2-丙醇(60毫升)在甲醇(400毫升)中的混合物搅拌及回流1小时。将溶剂蒸发，自2-丙醇中结晶并自乙醇再结晶，产生20.7克(97％)[1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮单氢氯酸盐(中间体2；熔点197.7℃)。c)将中间体(2)(10.7克)溶于H2O中并以K2CO3碱化。将游离碱以CH2Cl2萃取。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物溶于甲醇(100毫升)中，将硼氢化钠(4克)加入并将混合物于RT下搅拌1小时。将溶剂蒸发，然后溶于H2O/CH2Cl2中并以CH2Cl2萃取。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将浓缩物在CH3CN中沸腾，产生8.1克(84％)1-(苯基甲基)-α-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-甲醇(中间体3)；d)将中间体(3)(6.4克)在三氟甲磺酸(25毫升)中于N2流下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰中，以NaOH碱化并以CH2Cl2萃取。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物在硅胶上(洗脱剂：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)进行柱层析纯化。收集纯级份并蒸发，产生5.4克6，11-二氢-6-(4-哌啶基)苯并咪唑[1，2-b]异喹啉(中间体4a)。取样(1.4克)于CH3CN/C2H5OH中转变成环己烷氨基磺酸盐(1∶2)，产生2.84克6，11-二氢-6-(4-哌啶基)苯并咪唑[1，2-b]异喹啉环己烷氨基磺酸盐(1∶2)(中间体4；熔点205.8℃)。
实施例A2a)将N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(26.3克)与THF(800毫升)的混合物于N2下搅拌，并将混合物冷却至-70℃。分批加入丁基锂/己烷(104毫升；2.5M)，令温度升至-40℃并搅拌15分钟。于-70℃下，将溶于THF中的1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑(34.4克)逐滴加入，并将混合物搅拌1小时。于-70℃下，将溶于THF中的1-(苯基甲基)-4-哌啶酮(45.4克)逐滴加入，并将混合物搅拌1小时。将混合物调至RT，并于RT下搅拌18小时。将混合物以水分解，并将溶剂蒸发。残余物吸收于水中，以CH2Cl2萃取，干燥，并将溶剂蒸发。残余物在硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)上进行柱层析纯化。收集纯级分并蒸发溶剂。取样(1.5克)于2-丙酮中转变成(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶2)，产生1.92克4-[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-1-(苯基甲基)-4-哌啶醇(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶2)(中间体5；熔点156.4℃)。b)将中间体(5)的游离碱(36克)在三氟乙酸(200毫升)中的混合物于70℃下搅拌48小时。将混合物冷却，倒入冰水中，以NaOH(50％)碱化，以CH2Cl2萃取，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过玻璃滤器上的硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 95/5)纯化。收集纯级份并将溶剂蒸发。将残余物于乙醇中转变成(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)，产生38.7克(67％)6，11-二氢-1′-(苯基甲基)-5H-螺[咪唑并[1，2-b][3]苯并吖庚因-11，4′-哌啶](E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)(中间体6；熔点214.3℃)。c)将中间体(6)的游离碱(6.9克)与甲醇(150毫升)的混合物于50℃下与作为催化剂的活性碳上钯(10％；2克)进行氢化18小时。待氢吸收后，将催化剂滤除。将滤液蒸发，产生5，6-二氢螺[咪唑并[1，2-b][3]苯并吖庚因-11[11H]，4′-哌啶](中间体7a)。取样于CH3CN中转变成盐酸盐(1∶1)，产生5，6-二氢螺[咪唑并[1，2-b][3]苯并吖庚因-11[11H]，4′-哌啶]-盐酸盐(中间体7a；熔点278.5℃)。实施例A3a)将1，4-二氧-8-氮杂螺[4.5]-8-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.1摩尔)在乙醚(150毫升)与N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(33.2毫升)中的混合物于2-丙醇/CO2浴上于N2流下冷却。将仲丁基锂(1.3M；0.11摩尔)于低于-60℃的温度下逐滴加入，并将混合物搅拌3小时。将3，5-(二氟)苯甲醛(0.12摩尔)在乙醚(75毫升)中的混合物逐滴加入。将混合物缓慢地搅拌过夜，并令其温热至RT。将混合物以水分解，并静置分层。将水层以CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，产生38.5克(±)7-[(3，4-二氟苯基)-羟甲基]-1，4-二氧-8-氮杂螺[4.5]-癸烷-8-羧酸(±)-1，1-二甲基乙酯(中间体8)。b)将含中间体8(0.1摩尔)与2-甲基-2-丙醇，钾盐(1克)及甲苯(200毫升)的混合物搅拌及回流2小时。将溶剂蒸发并将残余物吸收于CH2Cl2/水中。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物在硅胶上(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)用柱层析法纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。将残余物悬浮于石油醚中，将沉淀过滤出并干燥，产生10克(32％)(±)-1′-(3，4-二氟苯基)四氢螺[1，3-二氧戊环-2，7′(1′H)-[3H]-噁唑并[3，4-a]吡啶]-3-酮(中间体9)。c)将中间体9(0.032摩尔)与甲醇(250毫升)的混合物于50℃下用活性碳上钯(10％；2克)作催化剂进行氢化。待氢吸收后，将催化剂滤除，并将滤液蒸发，产生9克(100％)(±)-2-[(3，4-二氟苯基)甲基]-1，4-二氧-8-氮杂螺[4.5]癸烷(中间体10)。d)将中间体10(0.032摩尔)与HCl(6N；90毫升)的混合物于75℃下搅拌，然后冷却。将CH2Cl2加入并将混合物于低于20℃的温度下以NaOH碱化。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物干燥，产生7.2克(±)-2-[(3，4-二氟苯基)甲基]-4-哌啶酮(中间体11)。以前述方法d)的相似方法，制备(±)-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(中间体12)；e)将CH2Cl2与中间体12，3，5-二甲基苯甲酰氯(7.4克)及三乙胺(11毫升)的混合物于RT下搅拌过夜。将稀NaOH加入。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物自二异丙基醚结晶，产生7.44克(58％)(±)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(中间体13)。以前述方法e)的相似方法，制备得(±)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-2-[(3，4-二氟苯基)甲基]-4-哌啶酮(中间体14)
实施例A4将(±)-8-叔丁氧羰基-7-(苯基甲基)-1，4-二氧-8-氮杂螺[4.5]癸烷(33-34克)与HCl(6N；250毫升)的混合物于70℃下搅拌1小时30分钟。将混合物冷却，将CH2Cl2(100毫升)加入并于冷却至25℃同时将该混合物以NaOH碱化。将有机层分离，且水层以CH2Cl2萃取。依次加入三乙胺(20.2克)和溶于少许CH2Cl2中的3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(27.7克)并将混合物搅拌2小时。加入水并分层。将有机层干燥，过滤并蒸发。将残余物自DIPE(二异丙醚)结晶，将沉淀滤出并干燥，得到第一批产物。将母液蒸发且残余物自二异丙基醚结晶。将沉淀滤出并干燥，得到第二批。将该二固体级分合在一起放入水与CH2Cl2中。将NaOH加入并将混合物萃取。将有机层干燥，过滤并蒸发，产生16.14克(38％)(±)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(中间体15，熔点102.5℃。B．最终化合物的制备
实施例B1将(±)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(2.5克)与6，11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因(2.1克)在甲醇(150毫升)中的混合物，及噻吩溶液(4％；1毫升)于50℃下与作为催化剂的活性碳上钯(10％；2克)进行氢化过夜。将催化剂滤除并将滤液蒸发。将残余物在硅胶上(洗脱剂：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2至95/5)用柱层析法纯化。收集所要的级分并蒸发，产生0.54克(12.3％)(±)-顺-4-[4-(5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]亚苯并吖庚因-11-基)-1-哌啶基]-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)哌啶(化合物1；熔点138.7℃)。
实施例B2a)将中间体(4)的游离碱(3克)加至在CH2Cl2(40毫升)中的(±)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(4.3克)中。将异丙醇钛(Ⅳ)(3.41克)加入，并将混合物于RT下搅拌3小时。将乙醇(15毫升)与氰基硼氢化钠(0.62克)加入，并将所成的反应混合物于RT下搅拌过夜。加水(5毫升)，并将混合物通过dicalite矽藻土过滤，并将滤液蒸发。残余物置于水与CH2Cl2之间进行分配。将有机层分离，且水相以CH2Cl2萃取。将分离得到的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物以HPLC(洗脱剂：(0.5％醋酸铵水溶液)/CH3OH 30/70)纯化，产生二个所要的级分。第一个级分产生0.63克(9％)(±)-顺-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(6，11-二氢苯并咪唑并[1，2-b]异喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物14；熔点132.2℃)。第二个级分产生0.32克(5％)(±)-反-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(6，11-二氢苯并咪唑并[1，2-b]异喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物15；熔点138.1℃)。b)将含中间体8(0.02摩尔)与5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11，4′-哌啶](0.02摩尔)和2-丙醇(20毫升)的混合物于RT下搅拌。将异丙醇钛(Ⅳ)(0.024摩尔)加入。将混合物于40℃下搅拌3小时，然后冷却至RT。将乙醇(140毫升)与硼氢化钠(0.2摩尔)加入。将混合物于RT下搅拌过夜。加入水并将混合物通过celite矽藻土过滤并蒸发。将残余物吸收于水/CH2Cl2，并将混合物静置分层。水层以CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2至95/5)用HPLC纯化。收集得两纯级分并将其溶剂蒸发，产生1.41克(13％)(±)-顺-4-(5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11，4′-哌啶]1-基)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)哌啶(化合物119)与2.36克(21％)(±)-反-4-(5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11，4′-哌啶]-1-基)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)哌啶(化合物120)。
实施例B3将三乙酰氧基硼氢化钠(8.5克)与醋酸(2.4克)逐滴加至(±)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(4.3克)与5，6，7，10-四氢-7-甲基-10-(4-亚哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡咯并[3，2-d]吖庚因(2.7克)在1，2-二氯乙烷(100毫升)中的混合物中，并将混合物于RT下搅拌过夜。将水与K2CO3(5克)加入，并静置分层。将水层以CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物在硅胶上(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 96/4至85/15)用HPLC纯化。收集纯级分并蒸发，产生1.04克(15％)级分1与0.26克(4％)(±)-反-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(5，6，7，10-四氢-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡咯并[3，2-d]亚吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物2；熔点141.5℃)。将级分1在NH2-Kromasil上(洗脱剂：100％CH2Cl2)用HPLC纯化。收集纯级分并蒸发，产生0.75克(11％)(±)-顺-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(5，6，7，10-四氢-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡咯并[3，2-d]亚吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物3；熔点133.0℃)。
实施例B4将(±)-顺-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(5，6-二氢-3-(羟甲基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]亚苯并吖庚因-11-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(4.5克)与二氧化锰(20克)在CHCl3(200毫升)中的混合物搅拌且回流1小时。将混合物于dicalite矽藻土上温热过滤，并将滤液蒸发。将残余物通过玻璃滤器上的硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 95/5)纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。将残余物以HPLC(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 100/0至95/5)纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发，产生3.1克(70％)(±)-顺-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(3-甲酰基-5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]亚苯并吖庚因-11-基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物11；熔点125.8℃)。实施例B5将含化合物11(0.00345摩尔)，氰化钠(0.0189摩尔)与二氧化锰(0.069摩尔)和甲醇(50毫升)的混合物于RT下搅拌。将醋酸(1.2毫升)逐滴加入。将混合物搅拌及回流过夜，然后冷却并通过dicalite矽藻土过滤。将滤液蒸发。将残余物吸收于水/CH2Cl2中。将K2CO3(2克)加入，并静置分层。将水层以CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物在硅胶上(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 97/3)用HPLC纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发，产生2克(79％)(±)-顺-11-[1-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-4-亚哌啶基]-6，11-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-羧酸甲酯(化合物17)。
实施例B6将3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(0.003摩尔)和三乙胺(0.0045摩尔)依次逐滴加至(±)-反-6-[1-[2-[(3，4-二氯苯基)-甲基]-4-哌啶基]-4-哌啶基]-11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因(0.003摩尔)和CH2Cl2(25毫升)的混合物中。将混合物于RT下搅拌过夜，以水洗并静置分层。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过玻璃滤器上的硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2至96/4)纯化。收集纯级分并将其溶剂蒸发。将残余物干燥，产生1.23克(51％)(±)-反-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-[4-(11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-6-基)-1-哌啶基]哌啶(化合物63)。
实施例B7将(±)-反-6，11-二氢-11-[1-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-4-亚哌啶基]5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因(0.00023摩尔)加到在CH2Cl2(3毫升)中的1H-吲哚-5-羧酸(±0.080克)与1H-苯并三唑-1-醇(0.060克)中。将混合物搅拌并于冰浴上，于N2流下冷却。将三乙胺(0.5毫升)逐滴加入。将(CH3)2-N-(CH3)2-N=N-CH2-CH3(0.080克)的CH2Cl2(5毫升)溶液在N2气下逐滴加入，并令反应混合物温热至RT。将反应混合物搅拌过夜。将溶剂蒸发且残余物用HPLC(洗脱剂梯度：(0.5％醋酸铵水溶液)/CH3OH/CH3CN70/15/15上升经0/50/50至0/0/100)纯化。收集所要的级分并将溶剂蒸发，产生0.040克(±)-反-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪乙酰胺(化合物81)。
以下表格列出了根据上述实施例(Ex.No.)之一制备的化合物。表1
Figure 9619939600331
Co.No Ex.No  R9  R4  R5 -A-B- ——＆ 物理数据(mp.℃)
2122232425262728293031323334353637383940414243444748495051525354555657 B2bB2bB2bB4B4B2bB2bB2bB2bB2bB2bB2bB2bB2bB2bB2bB2bB2bB2bB5B6B2bB2bB2bB6B6B2bB2bB2bB2bB2bB2bB6B2bB2b CH3CF3CF3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CF3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3HClCF3CF3CF3CF3CF3CF3HCH3CH3  CH2OHHHC(=O)HC(=O)HHHCH3HHHHHHHO‖-C-OCH3HHHO‖-C-OCH3HCH2OHClClHHCH2OHHHCHOHCH3CH3HHH  -HHHHHHHHHCH3HHHHHHHHHHHCH2OHHHHHCH2OHHHCH2OHHHHHH -CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=C(CH3)--CH=CH-N(CH3)--CH=CH-C(Cl)=CH--CH=CH-C(C1)=CH--CH=CH-N(CH3)--CH=CH-N(CH3)--S-CH=CH--S-CH=CH--S-CH=CH--CH=CH-S--CH=CH-S--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-C(CH3)=CH--CH=CH-C(CH3)=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-C(CH3)=CH--CH=CH-C(CH3)=CH- d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.s.b.s.b.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.db.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b. (±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-反(±)-(顺+反)(±)-(顺+反)(±)-(顺+反)(±)-(顺+反)(±)-(顺+反)(±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-反(±)-反(±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-反(±)-反(±)-顺(±)-反(±)-反(±)-反(±)-反(±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-顺(±)-反
Co.No Ex.No  R9  R4  R5 -A-B- ——＆ 物理数据(mp.℃)
 5859606162 B2bB2bB2bB2bB2b  CF3CF3CF3CH3CF3  ClHHCH2OHCl HCH3CH3CH2OHH -CH=CH-CH=CH--CH=CH-N(CH3)--CH=CH-N(CH3)--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH- d.b.d.b.d.b.d.b.d.b. (±)-反(±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-顺
&d.b.意指双键而s.b.意指单键
表2
Co.No. Ex.No. R9 R10  R11 R12 ——＆ -Z- 物理数据
 12131415454663646566676869707172737475  B2aB2aB2aB2aB2bB2bB6B6B2bB2bB2bB2bB2bB2bB2bB2bB6B6B6 CF3CF3CF3CF3CH3CH3CF3CF3CH3CH3CF3CF3CH3CH3CF3CF3HHH CF3CF3CF3CF3CH3CH3CF3CF3CH3CH3CF3CF3CH3CH3CF3CF3HCF3H  HHHHHHClClHHFFHHHHHHH  HHHHHHClClHHFFHHHHHHH s.b.s.b.s.b.s.b.d.bd.b.s.b.s.b.s.b.s.b.s.b.s.b.s.b.s.b.d.b.d.b.s.b.s.b.s.b. -CH2-CH2-CH2-CH2--CH2--CH2--CH2-CH2--CH2-CH2--CH2-CH2--CH2-CH2--CH2-CH2--CH2-CH2--CH2-CH2--CH2-CH2--CH2--CH2--CH2-CH2--CH2-CH2--CH2--CH2--CH2- mp153.9；(±)-顺mp173.5；(±)-反mp132.2；(±)-顺mp138.1；(±)-反(±)-顺(±)-反(±)-反(±)-顺(±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-顺(±)-反
&d.b.意指双键而s.b.意指单键
表3
 Co.No.   Ex.No.              R2      X  物理数据
    7677787980818283848586878889     B6B6B6B6B6B7B6B6B6B6B6B7B7B7     4-(甲氧羰基)苯基2-呋喃基2-萘基2-喹啉基3，5-二(三氟甲基)苯基1H-引哚-5-基2，3，4-三甲氧苯基2-噻吩基2-萘基1-苯基乙基苄基5-甲基-2-吡嗪基3-甲基苯并呋喃-2-基5-氟-1H-吲哚-2-基 直接键直接键直接键直接键NH直接键直接键直接键直接键直接键O直接键直接键直接键 (±)-反(±)-反(±)-反(±)-反(±)-反(±)-反(±)-顺(±)-顺(±)-顺(±)-顺(±)-顺(±)-顺(±)-顺(±)-顺
表4
Figure 9619939600362
   Co.No.   Ex.No.         R2       X   物理数据
    90919293     B6B6B6B6     2，4-二氯苯基2-噻吩基2-萘基2-喹喔啉基     直接键直接键直接键直接键     (±)-顺(±)-顺(±)-顺(±)-顺
    949596979899100101102103     B6B6B7B6B6B6B6B7B7B7     2-苯并噻吩基1-苯基乙基6-苯并噻唑基5-甲基-3-异噁唑基2-萘基1-苯基乙基3，5-二(三氟甲基)苯基3-甲基苯并呋喃-2-基6-苯并噻唑基3，4-二氯苯基     直接键直接键直接键直接键直接键直接键NH直接键直接键直接键 (±)-顺(±)-顺(±)-顺(±)-反(±)-反(±)-反(±)-反(±)-反(±)-反(±)-反
表5
Figure 9619939600371
 Co.No Ex.No  R9 -Z-* -A-B- ——＆ 物理数据
 104105106107108109110111112113114115116 B2bB2bB4B4B2bB2bB2bB4B4B2bB2bB2bB2b CH3CF3CF3CF3CH3CH3CH3CH3CH3CF3CF3CF3CF3 CH2-OCH2-CH(OH)-CH2-C(=O)-CH2-C(=O)-CH2CH2CH2-CH(OH)-CH2-C(=O)-CH2-C(=O)-CH2-OCH2-OCH2CH2 -CH=CH-CH=CH--CH=CH-S--CH=CH-S--CH=CH-S--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-S--CH=CH-S--CH=CH-S--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH- d.b.d.b.d.b.d.b.s.b.s.b.d.b.d.b.d.b.d.b.d.b.s.b.s.b. (±)-(顺+反)(±)-A(±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-反(±)-B(±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-反
*-CH2-基总是与咪唑部分的氮连接
&d.b.意指双键而s.b.意指单键
表6
Figure 9619939600381
  Co.No.   Ex.No.   R9  物理数据
    117118119120  B2aB2aB2bB2b  CF3CF3CH3CH3 (±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-反
C．药理实施例实施例C．1：对由物质P所诱发的猪冠状动脉舒张的拮抗作用将采自猪(以注射过量戊巴比妥钠杀死)的冠状动脉碎片以使内皮位于外部的方式翻转与固定，用于记录在器官浴(体积20毫升)中的等长张力。将制样浸浴于Krebs-Henseleit溶液中。将该溶液维持于37℃下，并通以O2/CO2(95/5)气体混合物。待制样稳定后，施用前列腺素F2α(10-5M)以引发收缩作用。重复此步骤直到收缩反应稳定为止。再次施用前列腺素F2α，并将物质P(3×10-10M及10-9M累进地)加入。物质P诱发内皮依赖性舒张作用。待将激动剂洗去后，将已知浓度之式(1)化合物加入。待培育30分钟后，再次于试验化合物存在下，如前述施用前列腺素F2α(10-5M)与相同浓度的物质P。由物质P所造成的舒张作用表示成在控制条件下的舒张，以对10-9M物质P的抑制百分数(％抑制作用)作为试验化合物的拮抗活性的量度。对于本发明化合物于一定试验浓度下的结果，列在表7。
表7
 化合物编号    浓度测试化合物    ％抑制作用
    123456789101112131415161718192022232425262728293031323435     3×10-83×10-83×10-93×10-83×10-93×10-83×10-93×10-93×10-83×10-83×10-93×10-83×10-93×10-93×10-83×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×11-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-9     52.396.537.397.0100.093.983.182.3100.017.996.193.274.256.695.498.935.339.878.19.583.213.438.3100.025.65.137.48.115.382.771.643.527.723.7
 化合物编号    浓度测试化合物       ％抑制作用
    575859606162636566676869707172737475777880818485899192939496979899     3×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-9     66.791.576.589.97.549.061.426.427.356.664.493.1831.253.197.42.88.613.73.27.510.92.22.41.81.19.26.73.18.217.35.823.218.2
 化合物编号    浓度测试化合物     ％抑制作用
    37383940414345464849505152535456     3×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-9  81.927.142.98.440.61663.97.954.359.752.586.377.844.469.89.5
化合物编号   浓度测试化合物     ％抑制作用
 100101102103104106107108109111112113114115116119120  3×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-93×10-9  13.911.8178383.092.396.32.613.522.666.787.9100.060.269.69.37.7
实施例C．2：对于豚鼠中由物质P所诱发的血浆外渗的拮抗作用血浆外渗是将物质P(2毫克/公斤)注射于雌性豚鼠股动脉内而诱发。同时注射伊文思染料(30毫克/公斤)。在物质P注射前1小时皮下或口服施用试验化合物或溶剂。待注射10分钟后，检视动物于鼻部，前爪，及结膜之蓝色着色现象(为血浆渗出的直接量度)。注射30分钟后，将动物以吸入CO2气体的方式杀死，并检查气管及膀胱的蓝色着色现象。活性地抑制由物质P-诱发的血浆渗出的剂量定义为，使因为强烈渗出而被染上蓝色的面积仅为鼻部，前爪，结膜，气管或膀胱总表面积的1/3或更少的剂量。表8列出了试验化合物的最低活性剂量(LAD)，以毫克/(千克)为单位。
表8
Co.No.     LAD(毫克/千克)
鼻部 前爪 结膜 气管     膀胱 给药
 123457810111415161718192022252627343537394152535472106107  100.162.5102.52.52.5101010102.510102.52.5102.5102.50.63102.52.5102.5102.5101010     100.162.5102.5102.5101010102.510102.52.5102.5102.50.63102.52.5102.5102.5101010     100.162.5102.52.510101010102.5102.52.52.5102.5102.52.5102.52.52.52.5102.5101010  102.51010101010101010101010102.52.5101010100.631010101010102.5101010     102.5101010101010101010101010102.51010102.50.63101010102.5102.5101010 s.c.s.c.s.c.s.c.p.o.s.c.s.c.s.c.p.o.p.o.p.o.s.c.p.o.s.c.s.c.s.c.s.c.s.c.s.c.s.c.s.c.s.c.s.c.s.c.s.c.s.c.s.c.s.c.p.o.p.o.p.o.
Co.No.     LAD(毫克/千克)
鼻部 前爪 结膜 气管 膀胱 给药
 108111112113114117118120  10100.63102.52.5102.5     10100.6310102.5102.5     10100.63102.52.5102.5  1010101010401010     10102.51010101010 s.c.s.c.s.c.s.c.s.c.s.c.s.c.s.c.
D．组合物实施例用于这些实施例中的“活性成分”(A.I.)指式(Ⅰ)化合物，其医药上可接受的盐类，立体化学异构形式或N-氧化物形式。
实施例D．1：口服溶液将4-羟基苯甲酸甲酯(9克)与4-羟基苯甲酸丙酯(1克)溶于沸腾的纯水中(4升)，于3升此溶液中首先溶入2，3-二羟基丁二酸(10克)，其后再溶入A.I.(20克)。将后来形成的溶液与先前剩余的溶液组合，并加入1，2，3-丙三醇(12升)及山梨糖醇70％溶液(3升)。将糖精钠(40克)溶于水(500毫升)中，并加入覆盆子香精(2毫升)与醋栗香精(2毫升)。将后来形成的溶液与先前的溶液合并，加入水使体积达20升，而得每茶匙容量(5毫升)包含5毫克活性成分的口服溶液。将所形成的溶液装入适宜容器中。实施例D．2：薄膜包衣的片剂片剂核心的制备将含A.1.(100克)，乳糖(570克)与淀粉(200克)的混合物充分混合，然后用十二烷基硫酸钠(5克)与聚乙烯基吡咯烷酮(10克)的水(200毫升)溶液湿化。将湿粉末混合物过筛，干燥并再次过筛。然后将微晶纤维素(100克)及经氢化的植物油(15克)加入。将全部物质充分混合并压制成片剂，得到10，000片各含10毫克活性成分的片剂。包衣层将乙基纤维素(5克)的CH2Cl2(150毫升)溶液加入甲基纤维素(10克)的变性酒精(75毫升)溶液中。然后将CH2Cl2(75毫升)与1，2，3-丙三醇(25毫升)加入。将聚乙二醇(10克)融化并溶于CH2Cl2(75毫升)中。将后一溶液加至先前溶液中，再加入硬脂酸镁(2.5克)，聚乙烯基吡咯烷酮(5克)与浓缩的着色剂悬浮液(30毫升)，并将全部混合物均化。在涂布装置中用由此得到的混合物包衣片剂核心。实施例D．3：可注射溶液将4-羟基苯甲酸甲酯(1.8克)与4-羟基苯甲酸丙酯(0.2克)溶于沸腾的注射用水中(500毫升)。待冷却至约50℃后，将乳酸(4克)，丙二醇(0.05克)与A.I.(4克)加入，同时搅拌。将溶液冷却至RT，并补充注射用水使体积达1升，得到包含4毫克/毫升A.I.的溶液。将该溶液以过滤法灭菌，并装入灭菌容器中。

Claims (12)

1．一种下式化合物
其N-氧化物形式，医药上可接受的加成盐类或立体化学异构形式，其中n    为0，1或2m    为1或2，其条件为若m为2，则n为1；=Q   为=O或=NR3；X    为共价键或式-O-，-S-，-NR3-的二价基团；R1   为Ar1；Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中各C1-6烷基可
 任选地被羟基，C1-4烷氧基，氧基或者式-O-CH2-CH2-O-或
-O-CH2-CH2-CH2-O-的缩酮化氧基取代基取代；R2   为Ar2；Ar2C1-6烷基，Het或HetC1-6烷基；R3   为氢或C1-6烷基；L    为下式基团
Figure 9619939600022
其中 虚线为任选存在的键；
各-A-B-独立为下式的二价基团
-Y-CR7=CH-       (b-1)；
-CH=CR7-Y-       (b-2)；
-CH=CH-CH=CH-    (b-3)；
-CH=CR7-CH=CH-     (b-4)；
-CH=CH-CR7=CH-     (b-5)或
-CH=CH-CH=CR7-     (b-6)
其中各Y     独立地为式-O-，-S-或-NR8-的二价基团；
各R7    独立地为C1-6烷基；卤素；经羧基或C1-6烷氧羰基取代的乙烯基；羟基C1-6烷基；甲酰基；羧基或羟基羰基C1-6烷基；或者在-A-B-为式(b-1)或(b-2)基团时，R7为氢；
R8      为氢；C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
各Z         独立地为Z1或Z2；
其中Z1  为式-CH2-，-CH2-CH2-或-CH=CH-的二价基
            团；其条件为当L为式(a-1)基团且虚线为额
            外的键时，则Z1不为-CH2-；
Z2      为式-CH2-CHOH-，-CH2-O-，-CH2-C(=O)-或
            -CH2-C(=NOH)-的二价基团，其条件为该二
            价基团的-CH2-部分系与咪唑环的氮连接；
各R4  独立地为氢；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧羰基；经羧
      基或C1-6烷氧羰基取代的乙烯基；经羧基或C1-6烷
      氧羰基取代的C1-6烷基；羟基C1-6烷基；甲酰基或
      羧基；
各R5 独立地为氢；C1-6烷基；羟基C1-6烷基；Ar1或卤
     素；或
R4与R5亦可共同形成式-CH=CH-CH=CH-或-CH2-CH2-
      CH2-CH2-的二价基团；
各R6 为氢，C1-6烷基或Ar1C1-6烷基；Ar1 为苯基；经1、2或3个独立选自卤素，C1-4烷基，卤C1-4
烷基，氰基，氨基羰基，C1-4烷氧基或卤C1-4烷氧基的取代
基取代的苯基；Ar2 为萘基；苯基；经1、2或3个独立选自羟基，卤素，氰基，
硝基，氨基，单-或二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基，卤C1-4烷
基，C1-4烷氧基，卤C1-4烷氧基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨
基羰基及单-或二(C1-4烷基)氨基羰基的取代基取代的苯基；
且Het 为选自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，
异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及
哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基，喹喔啉基，吲哚基，苯
并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并
异噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的双环杂环；各单环和
双环杂环可任选地在碳原子上被1或2个选自卤素，C1-4烷
基或单-，二-或三(卤代)甲基的取代基取代。
2．根据权利要求1的化合物，其中Het为选自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的双环杂环；各单环和双环杂环可任选地在碳原子上被1或2个选自卤素，C1-4烷基或单-，二-或三(卤代)甲基的取代基取代。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中R1为Ar1C1-6烷基，R2为经2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基，X为共价键且=Q为=O。
4．根据权利要求1的化合物，其中R1为苯基甲基；R2为经2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基；n和m为1；X为共价键；且=Q为=O。
5．根据权利要求1的化合物，其中L为式(a-1)基团，其中-A-B-系式(b-1)基团，其中Y为-S-，且R7为氢；或-A-B-系式(b-2)基团，其中Y为-NCH3-，且R7为氢；或-A-B-系式(b-3)基团；Z为具式-CH2-或-CH2-CH2-的二价基团，其条件为当虚线为额外的键时，则Z不为-CH2-；R4为甲酰基；且R5为氢；R6为氢；或L为其中-A-B-系式(b-3)基团的式(a-2)基团；Z为式-CH2-CH2-的二价基团；R4，R5和R6为氢。
6．根据权利要求1的化合物，其中该化合物是1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11，4′-哌啶]-1-基)-2-(苯基甲基)哌啶；
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(5，6，9，10-四氢-咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-d]吖庚因-10-亚基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(5，6，7，10-四氢-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡咯并[3，2-d]吖庚因-10-亚基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；
1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(3-甲酰基-5，6-二氢-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亚基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；
4-[4-(5，6，7，10-四氢-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡咯并[3，2-d]吖庚因-10-亚基)-1-哌啶基]-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)哌啶；和
4-[4-(5，6-二氢-6-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-d]吖庚因-10-亚基)-1-哌啶基]-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(苯基甲基)哌啶；其立体异构形式及其医药上可接受的酸加成盐类。
7．一种药物组合物，其中包含医药上可接受的载体及作为活性成分的治疗上有效量的权利要求1-6中任一项的化合物。
8．权利要求1至6中任一项的化合物用于制备治疗中枢神经系统失调症的药物的应用。
9．权利要求1至6中任一项的化合物用于制备治疗精神分裂症、燥狂症、痴呆、阿耳滋海默氏病、焦虑、与艾滋病有关的痴呆、糖尿病性神经病、多发性硬化、忧虑、帕金森氏病，对滥用药剂或物质的依赖症的药物的应用。
10．权利要求1至6中任一项的化合物用于制备治疗忧虑或焦虑的药物的应用。
11．一种制备权利要求1的化合物的方法，其特征为
a)将式(Ⅲ)中间体，其中L如权利要求1中所定义，与式(Ⅱ)中间体，
其中R1，R2，X，Q，n与m如权利要求1中定义，于反应惰性溶剂中，于还原剂及任选地在催化剂存在下进行还原性N-烷基化，
Figure 9619939600061
b)将式(Ⅳ)中间体，其中R2，X与Q如权利要求1中定义且W1为适当的离去基团，与式(Ⅴ)中间体，
其中R1，L，n与m如权利要求1中定义，于反应惰性溶剂中在适宜的碱存在下反应，
及，如果需要，将式(Ⅰ)化合物依照工艺上已知的转换作用而彼此互相转化；且如果需要，通过用酸处理，进一步将式(Ⅰ)化合物转变成有治疗活性的非毒性酸加成盐；或者用碱处理，转化成有治疗活性的非毒性碱加成盐；或相反地，将该酸加成盐形式用碱处理，转化成游离碱；或者用酸处理，将碱加成盐转化成游离酸；且，如果需要，制备其立体化学异构形式或其N-氧化物形式。
12．一种下式化合物其中R4，R5，R6，Z1和-A-B-如权利要求1中所定义。
CN96199396A 1995-12-27 1996-12-20 1－(1,2－二取代哌啶基)－4－(稠合咪唑)哌啶衍生物 Expired - Fee Related CN1066733C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95203652 1995-12-27
EP95203652.3 1995-12-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1206417A CN1206417A (zh) 1999-01-27
CN1066733C true CN1066733C (zh) 2001-06-06

Family

ID=8221024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96199396A Expired - Fee Related CN1066733C (zh) 1995-12-27 1996-12-20 1－(1,2－二取代哌啶基)－4－(稠合咪唑)哌啶衍生物

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6251894B1 (zh)
EP (1) EP0843679B1 (zh)
JP (1) JP4097043B2 (zh)
KR (1) KR100485147B1 (zh)
CN (1) CN1066733C (zh)
AR (2) AR005278A1 (zh)
AT (1) ATE208392T1 (zh)
AU (1) AU716071B2 (zh)
BR (1) BR9612307A (zh)
CA (1) CA2238817C (zh)
CY (1) CY2271B1 (zh)
CZ (1) CZ295861B6 (zh)
DE (1) DE69616802T2 (zh)
DK (1) DK0843679T3 (zh)
EA (1) EA001374B1 (zh)
ES (1) ES2167619T3 (zh)
HK (1) HK1011206A1 (zh)
HU (1) HU229766B1 (zh)
IL (2) IL124642A (zh)
MY (1) MY117680A (zh)
NO (1) NO310916B1 (zh)
NZ (1) NZ325845A (zh)
PL (1) PL183767B1 (zh)
PT (1) PT843679E (zh)
SI (1) SI0843679T1 (zh)
SK (1) SK283540B6 (zh)
TR (1) TR199801210T2 (zh)
TW (1) TW382017B (zh)
WO (1) WO1997024356A1 (zh)
ZA (1) ZA9610889B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW527186B (en) 1996-03-19 2003-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators
AU1146099A (en) * 1997-09-18 1999-04-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Fused imidazole derivatives for improving oral bioavailability of pharmaceuticalagents
SI1144411T1 (en) * 1998-12-19 2005-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Antihistaminic spiro compounds
WO2001030348A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
EP1401838B1 (en) 2001-06-12 2014-03-26 Janssen Pharmaceutica NV Novel substituted tetracyclic imidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use as a medicine
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
CN100379744C (zh) * 2001-11-23 2008-04-09 詹森药业有限公司 抗组胺药快速降低高颅内压的用途
AU2002354104A1 (en) 2001-12-10 2003-06-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Fused bicyclic pyridine derivatives as tachykinin receptor antagonists
RU2301806C2 (ru) * 2002-01-16 2007-06-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Прукалоприд-n-оксид
EP1473295B1 (en) * 2002-01-18 2009-04-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
US7026309B2 (en) 2002-03-26 2006-04-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Fused bicyclic pyridine derivative as tachykinin receptor antagonist
JO2696B1 (en) 2002-12-23 2013-03-03 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists
ES2310260T3 (es) * 2002-12-23 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados sustituidos de 4-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-azepan y su uso como antagonistas de la neuroquinina.
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
JO2525B1 (en) * 2004-04-08 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derived 4-alkyl-and-4-canoelperidine derivatives and their use as anti-neroquin
BRPI0608074A2 (pt) 2005-03-03 2009-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de oxa-diaza-espiro-[5.5]-undecanona substituìdos e uso como antagonistas da neurocinina do mesmo
ATE478075T1 (de) 2005-03-08 2010-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Diazaspiro-ä4,4ü-nonanderivate als neurokinin- (nk1)-antagonisten
AU2008278273A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 Adelaide Research & Innovation Pty Ltd Method for reducing intracranial pressure
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US9782397B2 (en) 2011-07-04 2017-10-10 Irbm Science Park S.P.A. Treatment of corneal neovascularization
CN111918647A (zh) 2018-02-26 2020-11-10 圣拉斐尔医院有限公司 用于治疗眼痛的nk-1拮抗剂
US20230134843A1 (en) 2020-03-11 2023-05-04 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0518435A1 (en) * 1991-06-13 1992-12-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazo[2,1-b][3]benzazepine derivatives, compositions and method of use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4329353A (en) 1980-10-22 1982-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-(4-Aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives, method of use thereof and pharmaceutical compositions thereof
EP0552292B1 (en) * 1990-10-10 1995-06-21 Schering Corporation Substituted imidazobenzazepines and imidazopyridoazepines
IL101851A (en) * 1991-06-13 1996-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv History 01 -) 4 - Pipridinyl - and Pipridinylidene (- Imidazo] A-1,2 [Pirolo, Thiano or Purano (] 3,2 [Azpin, their preparation and pharmaceutical preparations containing them and composition
CN1042228C (zh) * 1993-07-13 1999-02-24 詹森药业有限公司 抗过敏咪唑并吖庚因
CA2171850A1 (en) 1994-07-15 1996-02-01 Kiyoaki Katano Novel compound having platelet aggregation inhibitor effect
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0518435A1 (en) * 1991-06-13 1992-12-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazo[2,1-b][3]benzazepine derivatives, compositions and method of use

Also Published As

Publication number Publication date
EA001374B1 (ru) 2001-02-26
DK0843679T3 (da) 2002-02-25
HUP9903948A3 (hu) 2000-04-28
IL124641A (en) 2001-11-25
NO982405L (no) 1998-08-19
DE69616802T2 (de) 2002-07-04
CZ295861B6 (cs) 2005-11-16
CN1206417A (zh) 1999-01-27
US6251894B1 (en) 2001-06-26
AR005278A1 (es) 1999-04-28
EP0843679B1 (en) 2001-11-07
DE69616802D1 (de) 2001-12-13
CA2238817C (en) 2006-10-17
EP0843679A1 (en) 1998-05-27
AU1308697A (en) 1997-07-28
PL327136A1 (en) 1998-11-23
AU716071B2 (en) 2000-02-17
ES2167619T3 (es) 2002-05-16
CZ186598A3 (cs) 1998-11-11
MY117680A (en) 2004-07-31
JP2000506503A (ja) 2000-05-30
ZA9610889B (en) 1998-06-23
PL183767B1 (pl) 2002-07-31
IL124642A0 (en) 1998-12-06
TW382017B (en) 2000-02-11
IL124642A (en) 2002-08-14
KR19990076715A (ko) 1999-10-15
HK1011206A1 (en) 1999-07-09
ATE208392T1 (de) 2001-11-15
CA2238817A1 (en) 1997-07-10
JP4097043B2 (ja) 2008-06-04
CY2271B1 (en) 2003-07-04
SK283540B6 (sk) 2003-09-11
NZ325845A (en) 1999-06-29
AR051817A2 (es) 2007-02-14
SK83098A3 (en) 1999-01-11
TR199801210T2 (xx) 1999-10-21
KR100485147B1 (ko) 2005-09-13
BR9612307A (pt) 1999-07-13
NO982405D0 (no) 1998-05-27
PT843679E (pt) 2002-04-29
SI0843679T1 (en) 2002-06-30
NO310916B1 (no) 2001-09-17
EA199800603A1 (ru) 1998-12-24
IL124641A0 (en) 1998-12-06
HUP9903948A2 (hu) 2000-03-28
HU229766B1 (hu) 2014-06-30
WO1997024356A1 (en) 1997-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1066733C (zh) 1－(1,2－二取代哌啶基)－4－(稠合咪唑)哌啶衍生物
CN1131854C (zh) 作为速激肽受体拮抗剂的1－(1,2－二取代哌啶基)－4－取代哌啶衍生物
US10071095B2 (en) 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of neurological and psychiatric disorders
CN1117744C (zh) 1－(1,2－双取代哌啶基)－4－取代哌嗪衍生物
CN1022566C (zh) 制备新的取代的1-哌啶亚烷基-吡啶并嘧啶酮或噻唑并嘧啶酮的方法
CN1038936C (zh) 甲酰胺衍生物的制备方法
CN1117090C (zh) 作为速激肽拮抗剂的n－酰基－2－取代的－4－(苯并咪唑基或咪唑并吡啶基取代的残基)哌啶
JPH11502220A (ja) タキキニン拮抗物質として有用な芳香族化合物
CN1037770C (zh) 制备取代的噻唑基和取代的吡啶基衍生物的方法
CN1097053C (zh) 1,2,3,4－四氢－苯并呋喃并[3,2,－c]吡啶衍生物，其制备方法和用途
EA009527B1 (ru) Пиридилоксиметильные и бензизоксазольные азабициклические производные
CN108409738B (zh) 3,4-亚甲二氧基苯基取代四氢-β-咔啉哌嗪二酮类衍生物及其用途
WO2020007964A1 (en) 2-(2-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1h-benzimidazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20010606

Termination date: 20151220

EXPY Termination of patent right or utility model