CN105143197A - 新的晶体形式 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新型的3-(2-{4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基}乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的晶体多晶型形式。本发明还包括制备其晶体多晶型形式的方法及其用于制备药物组合物的应用。

Description

新的晶体形式

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时专利申请号61/800,420的优先权，该文的全部内容通过引用纳入本文。

技术领域

本发明涉及3-(2-{4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基}乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的新的晶体多晶型形式。本发明还包括制备其晶体多晶型形式的方法及其用于制备药物组合物的应用。

发明内容

化合物3-(2-{4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基}乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮具有以下化学结构：

其首先公开在现在已经期满的美国专利4,342,870中(权利要求5)，旨在用作潜在的抗焦虑药物。然而，早期人体临床研究表明，该化合物并不像希望的那样显示任何剂量相关的抗焦虑效果，但是，该化合物在人体是安全的(参见AnsseauM,DoumontA,ThiryD,GeldersY.，一种特定的5-羟色胺能拮抗剂匹仑哌隆在焦虑失调治疗中的先导研究(“Pilotstudyofaspecificserotonergicantagonist,pirenperone,inthetreatmentofanxietydisorders”),ActaPsychiatrBelg.19839月-10月；83(5):517-24)。美国专利4,342,870中，没有揭示晶体多晶型形式，也没有揭示控制疼痛和治疗其他相关疾病或失调的潜在用途。

PCT专利申请WO/2009/108798中进一步揭示“化合物10(匹仑哌隆)”可用于新型T型钙离子通道拮抗剂以控制疼痛和治疗与T型钙离子通道相关的其他疾病或失调。

意外地，我们发现，该化合物的许多晶体多晶型形式可能影响该化合物的药学安全性和药理学性质。

一方面，本发明的化合物代表了新的稳定的多晶型形式，可用作药物活性成分。化合物10的晶体多晶型物可以是以下一种或多种：晶体多晶型物形态1,2,3,4,5,2’,6和7。

在一个实施方式中，晶体多晶型物形态1的X射线粉末衍射图谱包括在大约以下度数的2θ位置的峰：17.2±0.3,22.6±0.3和27.4±0.3。在另一个实施方式中，X-射线粉末衍射图谱还包括在大约以下°2θ角位置的峰：23.3±0.3和17.7±0.3。在另一个实施方式中，X-射线粉末衍射图谱还包括在大约以下°2θ角位置的峰：21.9±0.3和20.1±0.3。在另一个实施方式中，X射线粉末衍射图谱包括五个或更多个、七个或更多个、十个或更多个、或者全部在大约选自以下度数的2θ位置的峰：4.482,9.000,12.248,13.542,14.596,16.137,17.126,17.6667,18.396,19.419,20.092,21.885,22.551,23.3092,26.787和27.361。在另一个实施方式中，X射线粉末衍射图谱基本上类似于图1。在又一个实施方式中，晶体多晶型物形态1的拉曼光谱包括三个或五个图2的最强峰，或者拉曼光谱基本上类似于图2。在一个其他实施方式中，该晶体多晶型物的差示扫描量热测量热分析图显示以下一个或多个特征：约124℃开始的吸热，约128℃的吸热峰，约157℃开始放热，以及约157℃的放热峰。在一个具体的实施方式中，差示扫描量热测量热分析图基本上类似于图3。

在其他实施方式中，晶体多晶型物可以是化合物10的晶体多晶型物形态2。该晶体多晶型物形态2的X射线粉末衍射图谱包括在大约以下度数2θ位置的峰：5.1±0.3,12.7±0.3和22.0±0.3。在其他实施方式中，该晶体多晶型物形态2的X射线粉末衍射图谱还包括在大约以下度数的2θ位置的峰：16.3±0.3和15.5±03。在其他实施方式中，该晶体多晶型物形态2的X射线粉末衍射图谱还包括在大约以下度数的2θ位置的峰：18.5±0.3和19.6±03。在其他实施方式中，晶体多晶型物形态2的X射线粉末衍射图谱包括五个或更多个、七个或更多个、十个或更多个、或者全部大约在选自以下度数的2θ位置的峰：5.181,9.338,10.301,11.616,12.883,15.580,16.339,17.321,18.560,18.998,19.702,22.048,23.339,23.740,24.00,25.441,28.460,29.219,29.563和31.379。在另一个实施方式中，X射线粉末衍射图谱基本上类似于图4。在其他实施方式中，晶体多晶型物形态2的差示扫描量热测定热分析图显示一个或多个以下特征：约160℃开始的吸热，约163℃的吸热峰。在一个具体的实施方式中，差示扫描量热测量热分析图基本上类似于图5。在另一个实施方式中，红外(IR)光谱图基本上类似于图17。

在其他实施方式中，晶体多晶型物可以是化合物10的晶体多晶型物形态3。该晶体多晶型物形态3的X射线粉末衍射图谱包括在大约以下度数的2θ处的峰：16.0±0.3,21.7±0.3和26.7±0.3。在其他实施方式中，X-射线粉末衍射图谱可包括在大约以下度数的2θ位置的峰：11.1±0.3和20.3±0.3。在其他实施方式中，X射线粉末衍射图谱包括五个或更多个、七个或更多个、十个或更多个、或者全部在大约选自以下度数的2θ位置的峰：11.070,13.178,14.801,16.045,20.301,20.800,21.687,22.368,23.048,23.884,24.835,26.660和35.667。在另一个实施方式中，X射线粉末衍射图谱基本上类似于图6。

在其他实施方式中，晶体多晶型物可以是化合物10的晶体多晶型物形态4。该晶体多晶型物形态4的X射线粉末衍射图谱包括在大约以下度数的2θ位置的峰：23.9±0.3,26.2±0.3和27.9±0.3。在其他实施方式中，X-射线粉末衍射图谱可包括在大约以下度数的2θ位置的峰：21.4±0.3和27.9±0.3。在其他实施方式中，X射线粉末衍射图谱包括五个或更多个、七个或更多个、十个或更多个、或者全部在大约选自以下度数的2θ位置的峰：10.473,13.598,14.502,15.679,18.338,18.955,19.401,21.423,21.861,22.138,23.851,24.511,25.815,26.244,27.043,27.584,27.948,28.547,29.553和31.200。在另一个实施方式中，X射线粉末衍射图谱基本上类似于图7。

在一些实施方式中，晶体多晶型物是化合物10的晶体多晶型物形态5。化合物10的晶体多晶型物形态5可包括在大约以下度数的2θ位置的峰：19.8±0.3,22.3±0.3和23.3±0.3。在一些其他实施方式中，化合物10的晶体多晶型物形态5的X射线粉末衍射图谱包括大约以下度数的2θ位置的峰：15.5±0.3和23.9±0.3。在其他实施方式中，晶体多晶型物形态5的X射线粉末衍射图谱包括五个或更多个、七个或更多个、十个或更多个、或者全部大约在选自以下度数的2θ位置的峰：5.157,7.600,9.823,10.412,11.221,13.456,14.512,15.314,15.739,16.325,16.832,17.354,17.828,18.485,19.367,20.320,21.077,21.708,22.328,23.319,23.905,25.197,25.916,27.770,28.511,29.132,30.399和37.203。在其他实施方式中，晶体多晶型物5的X射线粉末衍射图谱可以基本上类似于图8。在一些实施方式中，晶体多晶型物形态5的差示扫描量热测定热分析图包括一个或多个以下特征：约89℃开始的放热，约96°C的放热峰，约127℃开始的吸热，约131℃的吸热峰，约153℃开始的放热，热分析图基本上类似于图10。

在其他实施方式中，晶体多晶型物可以是化合物10的晶体多晶型物形态2’。化合物10的晶体多晶型物形态2’可包括在大约以下度数的2θ位置的峰：8.8±0.3,19.5±0.3和30.8±0.3。在一些其他实施方式中，化合物10的晶体多晶型物形态2’的X射线粉末衍射图谱还包括大约在以下度数的2θ角位置的峰：18.8±0.3,23.2±0.3和23.8±0.3。在另一个实施方式中，该晶体多晶型物的X-射线粉末衍射图谱包括三个或更多个、五个或更多个、七个或更多个、或者全部大约在选自以下度数的2θ角位置的峰：8.8±0.3,12.5±0.3,12.8±0.3,16.2±0.3,18.4±0.3,18.8±0.3,19.5±0.3,23.2±0.3,23.8±0.3,25.4±0.3,29.6±0.3和30.8±0.3。在其他实施方式中，X射线粉末衍射图谱可基本上类似于图11。

在一些实施方式中，制备任意上述晶体多晶型物的方法包括在高于环境温度的条件下将化合物10溶解在包括至少一种有机溶剂的溶剂中并且蒸发至少一部分的有机溶剂以诱导晶体多晶型物的沉淀。在其他实施方式中，制备任意上述晶体多晶型物的方法可包括将化合物10悬浮或溶解在热溶剂中以形成悬浮液或溶液；并且将该悬浮液或溶液快速冷却至水的冰点以下以形成晶体多晶型物的沉淀。在其他实施方式中，制备任意上述晶体多晶型物的方法可包括将化合物10溶解在包括有机溶剂的溶剂中以形成溶液；并且将抗-溶剂加入该溶液中以沉淀晶体多晶型物。在其他实施方式中，制备任意上述晶体多晶型物的方法可包括在大于或等于环境温度的条件下将化合物10溶解在溶剂中；并且使化合物10重结晶以沉淀晶体多晶型物。在其他实施方式中，制备任意上述晶体多晶型物的方法可包括将化合物10分散在包括有机溶剂的溶剂中以形成浆体；并且反复加热和冷却该浆体以沉淀晶体多晶型物。在具体的实施方式中，反复加热和冷却浆体可包括将浆体加热至高于环境温度的条件一次或多次，并且将浆体冷却至等于或低于环境温度的条件一次或多次。

在任意上述制备方法实施方式中，有机溶剂可包括以下一种或多种：四氢呋喃、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃和水的混合物、乙醇和水的混合物、乙酸乙酯、乙腈、乙醚和二甲基甲酰胺；如果使用，抗-溶剂可包括以下一种或多种：水、戊烷和甲基叔丁基醚。在任意上述制备方法实施方式中，如果使用的话，酸可包括有机酸如乙酸。在任意上述制备方法实施方式中，高于环境温度的条件可以约为40℃。

在一个具体的实施方式中，制备晶体多晶型物2’的方法可包括加热化合物10的晶体多晶型物。在具体的实施方式中，化合物10的晶体多晶型物是以下一种或多种：晶体多晶型物1,2,3,4和5。在一些实施方式中，加热伯氨喹从晶体多晶型物中除去至少一些水。

在另一个实施方式中，一种或多种上述晶体多晶型物是与一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合。在其他实施方式中，固体或半固体剂型包括任意上述晶体多晶型物或上述组合。

在另一个实施方式中，制备药物的方法包括将一种或多种上述晶体多晶型物与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合。在另一个实施方式中，所述药物可用于治疗与T型钙离子通道有关的疾病、失调或病症。在其他实施方式中，所述药物可用于治疗以下一种或多种：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、重度或顽固性疼痛、术后疼痛、内脏痛、癌症疼痛、骨关节炎疼痛、外周神经病、伤害性疼痛、穿透性疼痛(breakthroughpain)、偏头痛、咽峡炎、血管疾病、动脉硬化、睡眠障碍、代谢性疾病、胃肠道疾病、前列腺肿瘤或癌症、精神分裂症、药物依赖、耳鸣、痴呆、哮喘、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、癫痫、神经变性疾病、关节炎、焦虑、抑郁、肌强直、心律失常、运动失调、神经内分泌失调、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、或癌症、避孕、神经系统损伤、癫痫发作、惊厥、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、震颤、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、视网膜病变、新生物、炎症、颅神经病、1型或2型糖尿病、高醛固酮血症、未足月产、尿失禁和脑老化。

在一些实施方式中，制备对象的方法包括给予该对象一种或多种上述晶体多晶型物、组合、药物或剂型。在其他实施方式中，该方法包括治疗对象的一种或多种上述病症、疾病或失调。

在另一方面，本发明提供了用于药物应用的最稳定的晶体多晶型形式。

附图简要说明

图1是化合物10的晶体多晶型形态1的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图2是化合物10的晶体多晶型物形态1的拉曼光谱。

图3是化合物10的晶体多晶型物形态1的差示扫描量热测量(DSC)热分析图。

图4是化合物10的晶体多晶型形态2的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图5是化合物10的形态2的差示扫描量热测量(DSC)热分析图。

图6是化合物10的晶体多晶型形态3的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图7是化合物10的晶体多晶型形态4的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图8是化合物10的晶体多晶型形态5的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图9是化合物10的晶体多晶型物形态5的¹H-NMR光谱。

图10是化合物10的晶体多晶型物形态5的差示扫描量热测量(DSC)热分析图。

图11是化合物10的晶体多晶型形态2’的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图12是化合物10的晶体多晶型物形态2’的¹H-NMR光谱。

图13是化合物10的晶体多晶型物形态2’的差示扫描量热测量(DSC)热分析图。

图14显示了在神经性(CCI)疼痛的大鼠模型中，与运载体(阴性对照)和加巴喷丁(阳性对照)相比，给予本发明化合物后具有口服剂量依赖性降低。

图15显示了在CFA-诱导的炎性疼痛大鼠模型中，与运载体(阴性对照)和加巴喷丁(阳性对照)相比，给予本发明化合物后具有口服剂量依赖性降低。

图16是化合物10的无定形形式的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图17是化合物10的晶体多晶型物形态2的红外(IR)光谱。

图18是化合物10的晶体多晶型形态6的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图19是化合物10的晶体多晶型形态7的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

发明详述

应该理解的是，单数前置词如“一”，“一个”和“这个”常常是为了方便使用，然而，除非另有明确说明，所有单数例子包括复数的指涉内容。而且，应该理解的是，本申请提到的所有参考文献，包括杂志文章、书籍、专利、技术文献等，均以其全部内部被纳入本文作为参考并且用于所有目的。

而且，所有数字数据点应理解为由术语“约”修饰，如本申请文本所详尽描述的那样。

定义

此处使用的术语“生理学功能性衍生物”是指本发明化合物的任何可生理容忍的衍生物，例如，酯或前药，在给予哺乳动物(例如，人)时，直接或间接的转变成化合物I或其活性代谢物。生理功能衍生物包括本发明中的化合物的前药。前药的例子可参考“冈田等，化学药品公告(Chem.Pharm.Bull.)1994年，42，57-61”。这样的前药可在体内代谢成本发明中的化合物。这些前药本身可能有活性，也可能没有。

本发明的化合物还包括有同位素标记的化合物，其中一个或多个原子的质量与在自然界中发现的传统的原子质量不同。对可能被纳入到化合物的同位素例子包括但不限于：²H,³H,¹³C,¹⁴C,¹⁵N,¹⁷O,¹⁸O等。化合物可能存在于未溶剂化和溶剂化的形式，包括水合物和N-氧化物。一般来说，化合物的盐，水合物，溶剂化物和N-氧化物的形式，都是包含在本发明的范围内。本发明的某些化合物可能存在多个晶体形式或无定形的形式。通常，在本发明所考虑的应用中所有物理形式是等同的，且这些物理形式均应在本发明范围内。

“患者”或“对象”包括但不限于：动物，例如哺乳动物。优选地，所述患者是人。

“预防”，在动词和名词时都是指降低得病或失调的风险(即至少造成这种疾病的临床症状之一不继续恶化，即使患者可能已接触到或易患疾病，但还没有体验或显示疾病症状)。

“溶剂化物”指溶剂化后的化合物(溶剂分子与溶质分子或离子的组合，其中溶质是指本发明中的化合物)或一个由溶质离子或分子(本发明中的化合物)与一种或多种溶剂分子构成的聚集体。

“药学上可接受的”是指适合直接使用在人类和动物组织上，而不发生过分的毒性，刺激性，过敏性反应等，与合理的效益/风险比相称，并且在合理医疗判断的范围内对于目标应用而言是有效的。

“前药或软性药物”指药理活性化合物的前体，其中，该前体本身可能有也可能没有药理活性，但是，给药后，前体可通过代谢或其他方式被转换成有药理活性的化合物或药物。例如，前药或软性药物是药物的酯或醚形式。不少前药已经被不同的制药公司发现并合成。例如H.宾德高和J.莫斯，药物科学杂志(Pharm.Sci.)78:122-126(1989)。因此，本领域普通技术人员可以知道如何利用常用的有机合成技术准备这些前体，前药或软性药物。

在一些实施方式中，疾病或失调的“处理”或“治疗”是指减轻或预防疾病或失调(即抑制、防止、保持或减轻疾病的发展或至少其临床症状之一)。在其他实施方式中，“处理”或“治疗”是指改善至少一个物理参数，也许在患者身上并不明显。在另一些实施方式中，“处理”或“治疗”是指从身体(例如，一个明显症状的稳定)或者生理(例如，一个物理参数的稳定)方面下手抑制疾病或失调，又或两者兼而有之。在又一些实施方式中，“处理”或“治疗”是指延缓疾病或失调的发生。

“治疗有效量”指给予对象用于治疗疾病或病征时，足以实现治疗疾病的化合物的用量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性以及需要治疗的患者的年龄、体重等因素而变化。

“运载体”是指稀释剂，辅药，赋形剂，或给药时的载体。

一些参考实例及文献将在本发明中有选择性的在一些具体实例中体现并详细指出。虽然本发明将有选择性地描述某些具体实例和具体体现，但是，应该理解的是，选择性的描述不是为了限制发明于这些具体体现。相反地，所有的替换、改良和等价内容都应包括在由所附权利要求书定义的本发明的精神和范围之内。

短语“有效量”和“足量”是指一种生物活性剂可以产生预期的生物活性的数量。

在提到本发明化合物和其他药剂给药使用时，术语“共同给药”或“一起给药”是指和其他药剂的给药使它们至少有一段生理活性时间是重叠的。因此，本发明化合物可同时给药和/或与另一药剂顺序给药。在顺序给药中，甚至在给第二剂之前可以出现一些实质性的延迟(例如，几分钟甚至数小时或数天)，只要当第二剂给药或在患者体内体现活性时，第一剂仍有生理活性。

本文中所使用的术语“减少疼痛”是指减少患者疼痛的感知水平(相对于不干预情况下)。如果患者是一个人，感觉到的疼痛程度可以通过要求他或她来描述疼痛或与其它疼痛的经历比较来评估。或者，疼痛程度可以通过测量对象对疼痛的物理反应而得到，如应力释放有关的因素或在周围神经系统或中枢神经系统神经中的疼痛转导神经的活动。疼痛程度也可以通过止痛剂的剂量来测量，止痛剂的剂量由患者回馈疼痛消失或疼痛症状消失来确定。减少疼痛另一个衡量办法是经历疼痛刺激的观察对象的阈值增加。在某些实施方式中，可以通过减少“痛觉过敏”，对有害的刺激的高度警觉来减少疼痛，这种抑制作用可以在不损害“伤害感受”和对“有害”刺激的正常敏感性的情形下实现。

在减少疼痛参考中，“需要的对象”是指预计其在不久的将来会有疼痛的动物或人，最好是人。这种动物或人可能有持续的状况造成当前的疼痛，并可能继续引起疼痛。或者，这种动物或人已经，正在或将经历一个通常有疼痛的过程或事件。慢性疼痛如糖尿病神经过敏和胶原血管疾病属于第一类的例子；牙科工作，尤其伴随有炎症或神经损伤的牙科工作，和毒素暴露(包括接触化疗药物)属于后一类的例子。

“炎性疼痛”是指由炎症引起的疼痛。炎性疼痛往往表现为对机械刺激(机械性痛或压痛)越来越敏感。举例来说，炎症性疼痛是由下列状况引起：烧伤，晒伤，关节炎，结肠炎，心肌炎，皮炎，肌炎，神经炎，粘膜炎，尿道炎，膀胱炎，胃炎，肺炎，以及胶原血管疾病。

“神经性疼痛”是指导致神经损伤的状况或事件引起的疼痛。“神经病”是指疾病过程中造成神经损害。“灼性神经痛”代表神经损伤后的慢性疼痛状态。“痛觉超敏”是指一个人对正常无痛刺激，如一个温柔的触摸，感到疼痛。举例来说，神经性疼痛是由选自下列病情引起的：灼痛，糖尿病，胶原血管疾病，三叉神经痛，脊髓损伤，脑干损伤，丘脑疼痛综合征，复杂区域疼痛综合征I型/反射性交感神经萎缩症，法布里氏综合征，小纤维病变，癌症，癌症化疗，慢性酒精中毒，中风，脓肿，脱髓鞘疾病，病毒感染，抗病毒治疗，艾滋病，和艾滋病治疗。神经性疼痛也可来自：创伤，外科手术，截肢，毒素，或化疗。

本文中所使用的术语“广义的疼痛障碍”是一种特发性疼痛综合征组(例如，纤维肌痛，肠易激综合症，及颞下颌关节紊乱)，为此，致病机制目前未知的，分散的或普遍的痛苦，和表征其中一对为炎症或病变作为疼痛的直接原因诊断排除在外。

“止痛剂”是指减少疼痛的一个分子或分子组合。

“急性”和“慢性”疼痛之间的区别就是时间差：在导致这种疼痛的事件发生(如炎症或神经损伤)后，很快会感觉急性疼痛(例如，通常在大约48小时，更典型的24小时之内，大多数一般在12小时)。与此相反，在导致这种疼痛的事件发生相当长的之后，才会感觉到慢性疼痛。这种时间上的延迟至少约48小时，更典型，至少约96小时后，最通常至少约一星期后。

本文中所使用的术语“组合物”目的是涵盖包括含指定的量的指定成分的产品，以及直接或间接地合用含指定的量的指定成分的任意产品。关于药物组合物而言，该术语目的是涵盖包括活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及任何直接或间接从任意两个或更多个成分组合、络合或聚集，或一个或更多成分的分解，或一个或更多成分其他类型的反应或相互作用形成的任意产品。因此，本发明的药物组合物涵盖了通过混合本发明化合物与药学上可接受的载体形成的任意组合物。“药学上可接受的”指必须与制剂中其它成分相容的运载体、稀释剂或者赋形剂，且对接受者没有毒害作用。

术语“癌症”指或描述典型特征是细胞生长失控的哺乳动物的生理病症。癌症的例子包括，例如，白血病，淋巴瘤，母细胞瘤，癌和肉瘤。这类癌症更具体的例子包括：慢性粒细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病(ph+ALL)中，鳞状细胞癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，神经胶质瘤，胃肠癌，肾癌，卵巢癌，肝癌，肝细胞癌，恶性肝癌，结直肠癌，子宫内膜癌，肾癌，前列腺癌，甲状腺癌，神经母细胞瘤，胰腺癌，胶质母细胞瘤，宫颈癌，胃癌，膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，头颈部癌，胃癌，生殖细胞肿瘤，小儿肉瘤，鼻窦自然杀伤，多发性骨髓瘤，急性髓细胞白血病(AML)和慢性淋巴细胞白血病(CML)。

应该理解的是，本发明不限于特定的方法，试剂，化合物，成分，或生物系统，它们都可以变化。也应该理解的是，此处使用的术语只是为描述具体方面，而不是起限制作用。在本说明书和权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括多个指示物，除非上下文中有明显的表示。因此，例如，提到的“一个化合物”包括两个或两个以上的化合物或分子，等等。

化合物10，3-(2-{4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基}乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮具有以下化学结构：

本发明包括该化合物新的多晶型形式。多晶型物可以表征为化合物结晶形成不同晶体形式的同时保留相同化学式的能力。给定药物物质的晶体多晶型物可以与在包含相同原子与另一个原子以相同方式键合时该药物物质的任何其他晶体多晶型物化学上相同，但在其晶体形式不同，这可能影响一种或多种物理性质，例如稳定性、溶解性、熔点、堆密度、流动性、生物利用度等。

在一个实施方式中，晶体形式通过X射线粉末衍射图谱的晶格间平面间隔进行表征。XRD的图谱通常是基于峰密度与峰位置(即衍射角2θ的度数)进行作图。强度常常在括号中基于以下缩写给出：非常强＝vst；强＝st；中等＝m；弱＝w；非常弱＝vw。在一个实施方式中，约81％-100％的强度为非常强；约61％-80％的强度为强；约41％-60％的强度为中等；约21％-40％的强度为弱；约1％-20％的强度为非常弱。给定XRD的特征峰可基于峰位置及其相对强度进行选择，以便于该结晶结构与其他区分开。

本领域技术人员应理解，相同化合物的给定晶体形式的XRD峰位置和/或峰强度的测量将在误差容限内变化。2θ的度数值允许合适的误差容限。通常，误差容限以“±”表示。例如，2θ角度数约为“17.1±0.3”表示约17.1+0.3(即约17.4)至约17.1-0.3(即约16.8)。基于相同的制备技术，校准技术应用于设备、人操作变化等因素，本领域技术人员应理解XRD合适的误差容限可以为：±0.5；±0.4；±0.3；±0.2；±0.1；±0.05；或更小。

本文所用术语“基本类似”表示分析光谱，例如XRD图谱、¹H-NMR谱、FT-IR光谱、拉曼光谱、TGA热分析图等，在峰位置和强度方面在很大程度上与参比光谱类似。

一方面，本发明提供了化合物10的一种新的多晶型晶体形式，称为形态1。形态1可以通过在大约以下度数的2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)独特强峰进行表征：17.1±0.3,19.4±0.3,22.6±0.3和27.4±0.3。

一方面，形态1还可以通过在大约以下度数的2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)独特强峰进行表征：17.7±0.3,20.1±0.3和23.3±0.3。

另一方面，本发明提供了化合物10的一种新的多晶型晶体形式，称为形态1。形态1可以通过在大约以下度数的2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)独特强峰进行表征：4.5±0.3,9.0±0.3,12.2±0.3,13.5±0.3,14.6±0.3,16.1±0.3,17.1±0.3,17.6±0.3,18.4±0.3,19.4±0.3,20.1±0.3,21.9±0.3,22.6±0.3,23.3±0.3,26.7±0.3和27.4±0.3。

形态1可以通过对化合物10的无定形或混合晶体形式进行重结晶来制备。快速蒸发(例如，在升高的温度下)或者室温蒸发溶剂可诱导结晶。

形态1可以通过浆体法制备，其中，浆体在环境温度和约40℃之间进行温度循环，持续48小时。这可形成溶液，对加热的浆体上清液过滤之后快速冷却，过滤通过一次性注射器滤器，并转移至约-26℃的冰库中。如果API是可溶的，可以通过加热50mg/200mL制备过饱和溶液溶液，过滤到新的试管中并转移至-26℃的冰库中。

可采用加入抗溶剂来形成形态1，例如抗溶剂的颠倒添加。添加抗溶剂可通过以下过程进行：加热50mg化合物/300mL主要溶剂，然后在环境温度下将所得过饱和悬浮液以约100ml的等分试样过滤到抗溶剂(0.5mL)中。当固体沉淀时，轻轻倒出多余的液体，固体产物真空干燥。

在本发明的另一方面，提供了制备化合物10的形态1的方法。形态1可以通过以下过程制备：快速蒸发有机溶剂，例如甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、1,4-二噁烷、THF/水(7:3)或乙醇和水和混合物；或者丙酮、甲苯和DCE的浆体法。

形态1的DSC热分析图可通过固-固转化形成形态1进行表征，在约124-127℃检测到小的放热，然后是在约156-160℃的熔化吸热。

一方面，本发明提供了化合物10的一种新的多晶型晶体形式，称为形态2。形态2可通过在大约以下度数的2θ处的X射线粉末衍射特征峰进行表征：5.1±0.3,9.4±0.3,12.7±0.4,15.5±0.3,16.3±0.3,18.5±0.3,19.0±0.3,19.6±0.3,22.0±0.3,23.3±0.3,23.8±0.3,25.4±0.3,29.2±0.3和29.6±0.3。

另一方面，本发明提供了化合物10的一种新的晶体多晶型物形态2，其还在大约以下度数的2θ处具有X射线粉末衍射特征峰：5.1±0.3,9.4±0.3,10.2±0.3,12.7±0.4,15.5±0.3,16.3±0.3,17.4±0.3,17.8±0.3,18.5±0.3,19.0±0.3,19.6±0.3,20.6±0.3,22.0±0.3,23.3±0.3,23.8±0.3,25.4±0.3,28.5±0.3,29.2±0.3,29.6±0.3,31.2±0.3,33.4±0.3和36.3±0.3。

另一方面，本发明提供了化合物10的一种新的晶体多晶型物形态2，其包括至少两个或更多个、或三个或更多个、或四个或更多个图17的红外光谱中的最强峰。在另一个实施方式中，本发明提供了具有基本类似于图17的红外光谱的化合物10的一种新的晶体多晶型物形态2。

在本发明的另一方面，提供了制备化合物10的形态2的方法。形态2可以采用各种不同的方法获得，包括从IPA、乙酸乙酯、乙腈、DMF重结晶。另一种方法是上文详细讨论的浆体法。溶剂可以是以下一种或多种：乙醇、IPA、乙酸乙酯、THF、ACN、1,4-二噁烷、DMF、MTBE、THF/水(7/3)、乙醇/水(9/1)。另一种方法是溶解在溶剂中，然后快速冷却至水的冰点以下的温度，例如-26℃。溶剂可以是以下一种或多种：甲醇、IPA、THF、DCE、1,4-二噁烷、DMF、乙醇/水混合物(例如，9/1比率)。另一种方法是上文所述的抗溶剂法。可使用的溶剂/抗溶剂组合包括乙醇/水、乙醇/戊烷、MEK/戊烷、MEK/MTBE、ACN/水、DMF/戊烷、IPA/水。

形态2的DSC在约160℃具有单一吸热。环境温度和约40℃，IPA、IPA和水以及丙酮中的竞争性浆体，所有结果完全转化为形态2。因此，形态2是热力学最稳定的形式。

一方面，本发明提供了化合物10的一种新的多晶型晶体形式，称为形态3。形态3在大约以下度数的2θ处表征XRPD峰：16.0±0.3,20.3±0.3,21.7±0.3和26.7±0.3。

另一方面，本发明提供了一种新的晶体多晶型物形态3，其还可以在大约以下度数的2θ处具有特征性XRPD峰：8.7±0.3,11.1±0.3,13.2±0.3,14.8±0.3,15.2±0.3,16.0±0.3,17.3±0.3,19.0±0.3,19.6±0.3,20.3±0.3,20.8±0.3,21.7±0.3,22.4±0.3,23.9±0.3,24.8±0.3,25.4±0.3,26.7±0.3,28.8±0.3,30.6±0.3,30.6±0.3,31.3±0.3,32.4±0.3,32.7±0.3,33.8±0.3,35.7±0.3和38.8±0.3。

本发明的另一方面提供了制备化合物10的形态3的方法，包括将化合物10溶解在热溶剂中(例如THF)，然后快速蒸发至少一部分的溶剂以获得形态3的沉淀。

一方面，本发明提供了化合物10的一种新的多晶型晶体形式，称为形态4。形态4可以通过在大约以下度数的2θ处的XRPD峰进行表征：10.5±0.3,13.6±0.3,14.5±0.3,18.3±0.3,19.0±0.3,21.4±0.3,21.8±0.3,22.1±0.3,23.9±0.3,24.5±0.3,25.8±0.3,26.3±0.3,27.0±0.3,27.6±0.3和27.9±0.3。

在本发明的另一方面，提供了制备化合物10的形态4的方法，包括将化合物10溶解在有机溶剂中，包括酸，例如有机酸，特别是热的乙酸，然后快速蒸发酸或者加入抗溶剂。

一方面，本发明提供了化合物10的一种新的多晶型晶体形式，称为形态5。形态5可以通过在大约以下度数的2θ处的XRPD峰进行表征：9.8±0.3,10.4±0.3,14.5±0.3,15.3±0.3,16.8±0.3,17.4±0.3,18.5±0.3,19.9±0.3,20.6±0.3,21.1±0.3,23.3±0.3,23.9±0.3,25.2±0.3,28.5±0.3和29.1±0.3。

本发明的另一方面是制备化合物10的形态5的方法，包括将化合物10与乙酸混合以形成浆体，然后如上所述温度循环以沉淀形态5。

一方面，本发明提供了化合物10的一种新的多晶型晶体形式，称为形态2’。形态2’可以通过在大约以下度数的2θ处的XRPD峰进行表征：8.8±0.3,12.5±0.3,12.8±0.3,16.2±0.3,18.4±0.3,18.8±0.3,19.5±0.3,22.0±0.3,23.2±0.3,23.8±0.3,25.4±0.3,29.6±0.3和30.8±0.3。

形态5具有与形态2’类似的X射线图谱，干燥时可转化为形态2’，例如在80℃，或者在DSC实验期间。该结果提示形态5可能是通道或可变水合物。而且，形态5可能与形态2或形态2’结构相异，或者这些形式之间的差异可能与特定量的表面水的存在或缺失有关。

另一方面，本发明提供了化合物10的新的晶体多晶型物形态6，其还可以在大约以下度数的2θ处具有X射线粉末衍射特征峰：4.943±0.3,10.108±0.3,12.473±0.3,12.736±0.3,15.294±0.3,16.131±0.3,18.259±0.3,18.811±0.3,19.450±0.3,20.500±0.3,21.778±0.3,23.104±0.3,23.739±0.3,25.279±0.3,29.016±0.3和29.487±0.3。

在本发明的另一方面，提供了制备化合物10的形态2的方法。形态6可以采用各种不同的方法获得，包括从IPA、乙酸乙酯、乙腈、DMF重结晶。另一种方法是上文详细讨论的浆体法。溶剂可以是以下一种或多种：乙醇、IPA、乙酸乙酯、THF、ACN、1,4-二噁烷、DMF、MTBE、THF/水(7/3)、乙醇/水(9/1)。另一种方法是溶解在溶剂中，然后快速冷却至水的冰点以下的温度，例如-26℃。溶剂可以是以下一种或多种：甲醇、IPA、THF、DCE、1,4-二噁烷、DMF、乙醇/水混合物(例如，9/1比率)。另一种方法是上文所述的抗溶剂法。可使用的溶剂/抗溶剂组合包括乙醇/水、乙醇/戊烷、MEK/戊烷、MEK/MTBE、ACN/水、DMF/戊烷、IPA/水。

另一方面，本发明提供了化合物10的一种新的晶体多晶型物形态7，其还在大约以下度数的2θ处具有X射线粉末衍射特征峰：5.355±0.3,9.441±0.3,12.880±0.3,15.678±0.3,16.421±0.3,17.441±0.3,17.990±0.3,18.659±0.3,19.100±0.3,19.781±0.3,22.081±0.3,23.401±0.3,23.982±0.3,25.580±0.3,28.461±0.3,19.321±0.3,29.857±0.3,31.101±0.3,31.438±0.3,33.401±0.3和36.280±0.3。

另一方面，也表征了化合物10的无定形形式。其可以通过将化合物10溶解在乙腈中，然后冷却或加入抗溶剂进行制备。

下面的实施例通过举例方式阐述了制备晶体形式的方法。实施例中呈现的方法仅仅是示例性的，而非限制本发明的范围。

实施例

化合物10的合成

将异丙醇(20mL)、3-(2-氯乙基)-2甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2.23,1当量)、(4-氟苯基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(2.43g,1当量)、碳酸钠(3.18,3当量)和碘化钠(50mg)加入到100mL三颈圆底烧瓶中，磁力搅拌器搅拌。反应混合物加热至80℃，回流18小时。混合物趁热过滤，用异丙醇淋洗。然后，收集滤液中的沉淀。粗产物在热的异丙醇中重结晶，得到纯度超过99％(HPLC)的物质，总产率约为60％。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6),ppm(δ):8.88(1H,d),8.08(2H,t),8.06(1H,d),7.57(1H,d),7.38(2H,t),7.31(1H,d),3.40(1H,m),3.01(2H,m),2.79(2H,m),2.47(2H,m),2.17(2H,m),1.77(2H,m),1.40(2H,m)。质谱给出[M+1]＝394.2。

制备化合物10的形态1

将化合物10(50g)溶解在热的乙醇和乙醚的混合物中。固体过滤，室温减压干燥。最终API具有约99％(HPLC)的纯度。通过XRPD(图1和下表)、拉曼(图2)和DSC(图3)图谱验证多晶型形态1。

制备化合物10的形态2

化合物10(20g)溶解在热的异丙醇中(500mL)。所得混合物冷却并过滤。沉淀通过XRPD(图4，下表)，DSC(图5)和IR(图17)验证，是化合物10的晶体多晶型形态2。

制备化合物10的形态3

化合物10(50mg)溶解在THF中。然后，蒸发溶剂得到化合物的形态3，如XRPD所示(图6，下表)。

制备化合物10的形态4

化合物10(50mg)溶解在300微升热乙酸中。然后，在环境温度下，所得过饱和的悬浮液以约100微升等分试样过滤到0.5毫升的戊烷中。当固体沉淀时，轻轻倒出多余的液体，固体产物真空干燥。XRPD(图7和下表)证实形态4。

制备化合物10的形态5

150mg化合物10在750mL乙酸中加热。过滤热的悬浮液，所得溶液在氮气下蒸发72小时。残留的油状固体产物于50℃真空干燥，再保持24小时。XRPD(图8和下表)、¹H-NMR(图9)和DSC谱(图10)验证化合物5的形态5。

制备化合物10的形态2’

形态5在干燥时(80℃)可转化为不同的形态(形态2’)，其具有与形态2类似的X-射线图谱，如下表和图11(XRPD)、图12(¹H-NMR)以及图13(DSC)所示。

制备化合物10的形态6

化合物10(50mg)溶解在热的异丙醇中(1mL)。所得混合物冷却并过滤。沉淀通过XRPD(图18，下表)和DSC(图5)验证，是化合物10的晶体多晶型形态6。

制备化合物10的形态7

化合物10(50g)溶解在热的异丙醇中(1000mL)。所得混合物冷却并过滤。沉淀通过XRPD(图19，下表)验证，是化合物10的晶体多晶型形态7。

X-射线粉末衍射(XRPD)。将大约2mg的样品轻压到XPRD零本底单斜面切割的二氧化硅试样架上。然后将样品装载到D/MAX2200X-射线粉末衍射衍射计(Rigaku)或菲利浦X-PertMPD衍射计中，采用以下实验条件进行分析：(管阳极:Cu；发生器张力:40kV；管电流:40mA；波长α1:波长α2:起始角[2θ]:5；终止角[2θ]:50；连续扫描)。对于疑似的新形式，在范围内进行稍微更缓慢的扫描。

拉曼光谱。通过用于拉曼光谱的NicoletAlmegaXR分散性拉曼显微镜分析样品，测试条件如下：(暴露时间:1.0s；捕获数量:10；针孔尺寸:25,50或100μm；波长范围:2000～300cm^-1(单光栅)；激光:He-Ne780nm100％粉末；物镜:20×/0.40or50x/0.75(放大镜/数值孔径数字))。然后采用软件OMNIC^TMv7.3，通过基线减法校正测量的拉曼光谱。

同步热分析(STA)。环境稳定性，在陶瓷坩埚中精确称取约5的样品并将其放置到Perkin-ElmerSTA600TGA/DTA分析仪的腔室中。然后以10℃/分钟的速率从25℃到300℃加热样品，期间监测重量变化以及DTA信号。采用的吹扫气体为氮气，流速20cm³/分钟。

差示扫描量热法(DSC)。在DSC铝盘中称取约5mg的每种样品，用铝盖非气密密封。然后将样品置于Perkin-ElmerJadeDSC中，保持25℃。一旦获得稳定的热流响应，将样品加热至300℃，扫描速率10℃/分钟，监测所得热流响应。采用20cm³/分钟氦气吹扫。分析之前，采用铟标准品对设备进行温度和热流验证。

生物活性

大鼠的慢性挤压伤(CCI)的神经性疼痛模型。CCI模型是最常用的单神经性疼痛模型之一，它是由本内特和谢首先详细描述的(本内特GJ，谢YK，疼痛杂志(Pain)，1988；33(1):87-107)。它模仿象机械痛敏和热痛觉过敏等重要的临床慢性疼痛症状。根据本内特和谢的方法，慢性坐骨神经挤压伤是左侧坐骨神经松捆绑四道结扎线而产生的。此过程导致左后肢的触觉异常性疼痛。校准冯弗雷丝被用来确定最低机械(触觉)阈值可以唤起大鼠后爪的一个活跃爪子的反射退缩。在冯弗雷测试前，大鼠被允许在网笼里适应15-20分钟。使用冯弗雷丝的退缩爪的阈值(PWTs)在CCI手术前(预手术0天基线)进行了评估。在第14天服用药物前，每只老鼠服药前的基准线都被记录下来。只有不表现出运动功能障碍(如爪拖动或下降)以及PWTs在4克以下的大鼠才会被列入研究。只使用没有用过药CCI-大鼠(每组4-6只)。口服运载体为0.5％羧甲基纤维素钠/0.1％吐温80的蒸馏水。阳性对照物加巴喷丁溶于运载体；其口服剂量为100毫克/公斤(口服灌胃)。测试物以25,50,100和150mg/kg溶解或悬浮在运载体中。每个CCI鼠都是在PWT评估2个小时前单剂量口服给药：测试物，加巴喷丁或运载体对照。

结果表明，如图14所示，本发明化合物的口服给药能够在CCI大鼠神经性疼痛模型中以剂量依赖性方式显著减少机械性触诱发痛。在该神经性疼痛模型中是阳性对照加巴喷丁(目前治疗神经性疼痛的金标准药物)功效的100倍以上。值得注意的是，喂食加巴喷丁的CCI大鼠显示有嗜睡或动作不协调，这与已知的加巴喷丁的副作用是一致的。然而，喂食本发明化合物的CCI大鼠没有这样的或其他异常效果。

脊神经结扎(SNL)的单神经病理性疼痛大鼠模型。手术步骤按照金和钟所描述的(金SH，钟JM，疼痛杂志(Pain)，1992，50(3):355-63)。此过程将导致(大鼠)左后肢的触觉异常性疼痛。只有不表现出运动功能障碍(如爪拖动或下降)和PWT为4.0克以下的大鼠才会被列入研究。试验 化合物抗痛敏测试的剂量反应：在手术后14天，大鼠会被灌胃喂食测试化合物的四个剂量中之一，运载体或阳性对照组。PWT由校准冯弗雷丝在时间点0(在马上给药前，前剂量基线)，0.5，1，2，4和6小时确定。试验物重复 给药的反痛敏影响：试验化合物的给药将在手术后第7天开始，每日一次，持续7天。PWT将由校准冯弗雷丝每天一次，服药后2小时后确定。经过7天给药之后，测量将继续进行7天，每隔一天测量一次(没有再服药)。PWT将取决于在上述特定时间点。结果表明，本发明化合物的口服给药能够在SNL神经性疼痛大鼠模型中以剂量依赖性方式显著减少机械性触诱发痛。

大鼠CFA-诱导的炎性疼痛模型。在七氟醚麻醉条件下，采用30号皮下注射针，通过皮下注射50μLCFA(Sigma-Aldrich,美国密苏里圣路易斯)到大鼠左后爪的跖面中诱导痛觉过敏。一直到测试的最后一天，记录炎症的典型征兆，包括水肿和发红。为了评价测试物对CFA-诱导的炎性疼痛的效果，在CFA注射后3小时用七氟醚麻醉大鼠，然后口服给予测试物(n＝6)或运载体(n＝6)或阳性对照。在CFA注射前2和4小时，测量爪回缩延时(热痛觉过敏)。在类似的不同时间点(例如，1和3小时)，用本发明化合物(n＝6)或运载体(n＝6)或阳性对照萘普生(n＝6)以相同方式测量机械阈限。在每组大鼠中分别测量有害的热和机械阈限。每只大鼠测量3-5次，然后取平均。刺激间隔为5分钟。该大鼠CFA-诱导的炎性疼痛模型中化合物I的镇痛作用在图15中给出，其中清楚显示本发明化合物在该大鼠疼痛模型中比阳性对照萘普生更有效缓解疼痛。

本发明的药物组合物

一方面，本发明提供了包含一种或多种具有稳定的多晶型形式的本发明化合物的药物组合物。

本发明的药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物(优选是纯化形式)，连同适当的量的药学上可接受的运载体和/或一种或多种赋形剂，提供适合给予患者的固体形式。给予患者时，具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物和药学上可接受的运载体优选的无菌的。水是静脉注射给药的优选运载体。盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液也可用作液体运载体，特别适用于注射液。合适的药用运载体包括：淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩(chalk)、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的药物组合物也可含有少量润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。此外，助剂，稳定剂，增稠剂，润滑剂和着色剂也可能使用。

药物组合物可通过常规的混合、溶解、造粒、制造糖衣丸、水飞、乳化、封装、包封或冻干工艺进行制造。药物组合物可按常规方式使用一种或多种生理学上可以接受的载体，稀释剂，辅料或助剂制成剂型，以更好将本发明的化合物制成为可用的药剂。适当的制剂依赖于所选的给药途径。

目前的药物组合物可以是以下形式：溶液，悬浮液，乳液，片剂，丸剂，颗粒，胶囊，含有液体的胶囊，粉末，缓释制剂，栓剂，乳剂，气雾剂，喷雾剂，悬浮液，或任何其他适合形式。在一些实施方式中，药学上可接受的运载体是胶囊(见例如，格里斯沃尔德等，美国专利号5698155)。其他合适的药物运载体的例子已被描述(见雷明顿，药剂的科学与实践，费城药剂及科学学院，第20版，2000)。

局部给药时，化合物制剂可以是本领域熟知的溶液，凝胶，膏，面霜，悬浮液等。

全身给药剂型包括注射给药，如皮下注射，静脉注射，肌肉注射，鞘内注射或腹腔注射，以及透皮，透粘膜，口腔或肺部给药。全身制剂可以与另一种活性剂如另一种抗癌剂联合制备。

在一些实施方式中，按照常规方法将具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物配制成适合静脉内给予人类的药物组合物。静脉内给予的化合物通常是溶于无菌等渗水性缓冲液的溶液。就注射而言，具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物可配制在水溶液中，所述水溶液优选生理相容性缓冲液，如汉克斯(Hank’s)溶液、林格(Ringer’s)溶液或生理盐水缓冲液。该溶液可包含配制剂，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。必要时，药物组合物可能还包括溶解剂。用于静脉注射的药物组合物可以任选地包括诸如利多卡因的局部麻醉剂，以减轻在注射部位的疼痛。通常，各成分单独提供或混合在一起以单位剂型的形式提供，例如作为标明活性物质含量的密封容器(如安瓿或药囊)中的冻干粉末或无水浓缩物。通过输液给予具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物时，可用含有无菌药物级水或盐水的输液瓶分配该组合物。通过注射给予具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物时，可提供一安瓿的无菌注射用水或盐水，以便在给药前与药物成分混合。

就经粘膜给药而言，在适合于待渗透屏障的制剂中采用渗透剂。此类渗透剂是本领域公知的。

口服给药的药物组合物可是例如片剂，锭剂，水性或油性悬浮液，颗粒，粉末，乳剂，胶囊，糖浆，或酊剂的形式。口服药物组合物可包含一个或多个可选物，例如，甜味剂，如果糖，阿斯巴甜或糖精，调味剂，如薄荷，冬青油，或樱桃着色剂和保鲜剂，以提供药学上可口的制剂。此外，药片或药丸可涂外层以延迟药物成分在胃肠道的解体和吸收，从而提供了一个长时间持续的药效。选择性渗透膜包上渗透压推动药物释放机制也适用于该发明化合物口服。在这些后来的平台，胶囊周围环境的液体由推动剂吸收而膨胀，从而将药品成分从小口释放。这些传递平台可以提供一个基本是零级释放，而不是立即释放制剂的峰值特征。也可使用时间延迟材料如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸。口服组合物可含有标准运载体，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些运载体最好是制药级标准。

用于口服液体制剂，例如悬浮液，酊剂和溶液，适合的载体，赋形剂或稀释剂包括水，盐水，烷二醇(例如，丙二醇)，聚烷二醇(如聚乙二醇)油，醇，pH4-6的微酸缓冲剂(例如，醋酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，大约5.0至50.0毫摩尔)等。此外，也可加入调味剂，防腐剂，着色剂，胆盐，酰基肉碱等。

就含服给药而言，该药物组合物可采用常规方式配制的片剂或锭剂等形式。

适用于喷雾器和液体喷涂设置和弹流喷雾装置的液体药物制剂通常包括本发明的化合物和药学上可接受的运载体。在一些实施方式中，在药学上可接受的运载体是液体，如酒精，水，聚乙二醇或全氟化碳。或者，另一种材料可添加以改变该化合物溶液或悬浮气溶胶特性。这种材料优选液体，如酒精，二醇，聚二醇或脂肪酸。其他适合气溶胶装置制备液体药物溶液或悬浮液的方法已是本领域熟知(见例如，比萨尔斯基，美国专利号5112598；比萨尔斯基，美国专利号5556611)。

具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物还可配制成直肠或阴道药物组合物，例如栓剂或滞留灌肠剂，例如含有传统栓剂基料，如可可油或其他甘油酯。

除了如前所述剂型，具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物也可配制成贮库制剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内植入)或肌肉内注射给药。因此，例如，具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物也可与合适的聚合物材料或疏水材料(例如，用可接受的油配制成乳剂)或离子交换树脂配制在一起，或者配制成微溶性衍生物，例如，微溶性盐。

治疗剂量

提供的具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物和药学上可接受的运载体在通常的用量下能够有效治疗或预防选自以下的一种或多种疾病或失调：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、重度或顽固性疼痛、术后疼痛、内脏痛、癌症疼痛、骨关节炎疼痛、外周神经病、伤害性疼痛、穿透性疼痛(breakthroughpain)、偏头痛、咽峡炎、血管疾病、动脉硬化、睡眠障碍、代谢性疾病、胃肠道疾病、前列腺肿瘤或癌症、精神分裂症、药物依赖、耳鸣、痴呆、哮喘、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、癫痫、神经变性疾病、关节炎、焦虑、抑郁、肌强直、心律失常、运动失调、神经内分泌失调、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、或癌症、避孕、神经系统损伤、癫痫发作、惊厥、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、震颤、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、视网膜病变、新生物、炎症、颅神经病、1型或2型糖尿病、高醛固酮血症、未足月产、尿失禁和脑老化。

将有效治疗本文所述的具体病症或状况的具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物的量将取决于病症或状况的性质并且由本领域已知的标准临床技术确定。此外，可任选地进行体外或体内试验以助于鉴别最优的剂量范围。当然，具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物的给药剂量也取决于接受治疗的对象、对象的体重、病情严重性、给药方式及处方医生的判断等因素。

例如，药物组合物的剂量给药可以一次，多次或控制释放传递给药。在一些实施方式中，具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物由口服缓释传递。只要是疾病状态或病症的有效治疗所需，给药可以是重复间歇性，可以是单独或与其他药物联合应用，可以持续。

口服给予需要的患者的合适的剂量范围取决于具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物的功效，但通常约为0.005毫克至约100毫克本发明化合物/公斤体重；更优选地，约为0.005毫克至约50毫克本发明化合物/公斤体重；甚至更优选地，约为0.005毫克至约20毫克本发明化合物/公斤体重；更优选地，约为0.01毫克至约5毫克本发明化合物/公斤体重；患者是动物；更优选是哺乳动物；最优选是人；甚至更优选地，约为0.02毫克至约0.2毫克本发明化合物/公斤体重；更优选地，约为0.1毫克至约14毫克本发明化合物；患者是动物；更优选是哺乳动物；最优选是人。剂量范围可以通过本领域普通技术人员已知的方法容易地确定。

静脉内(i.v.)给予需要的患者的合适的剂量范围约为0.001毫克至约20毫克/公斤体重；更优选地，约为0.01毫克至约5毫克本发明化合物/公斤体重；患者是动物；更优选是哺乳动物；最优选是人。鼻内给药合适的剂量范围约为0.001毫克/公斤体重至约5毫克/公斤体重；更优选地，约为0.005毫克至约5毫克本发明化合物/公斤体重；患者是动物；更优选是哺乳动物；最优选是人。栓剂通常包含约0.001毫克至约15毫克本发明化合物/公斤体重，包含约0.5重量％至约10重量％的活性成分。皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下或大脑内给予需要的患者的推荐剂量约为0.001毫克至约80毫克/公斤体重；患者是动物；更优选是哺乳动物；最优选是人。有效剂量可从体外或动物模型测试系统所得剂量反应曲线外推。这些动物模型和体系是本领域公知的。

在人体中使用之前具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物优选在体外和体内进行分析，确定所需的治疗或预防活性。例如，体外分析可用于确定给予特定的本发明化合物或化合物的组合对于上述疾病或失调或病症是否是优选的。也可采用动物模型体系展示具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物是有效且安全的。

优选地，治疗有效剂量的具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物将提供疗效而不会导致实质性的毒性。具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物的毒性可由本领域熟练技术员按标准的制药程序确定。毒性和疗效的剂量比例是治疗指数。具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物在治疗相关疾病、病症或状况时一般表现有相当高的治疗指数。具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物的剂量优选的剂量最好是其包括有效剂量的循环浓度范围内且很少或根本没有毒性。

联合治疗

在本发明的某些实施方式中，具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物可与至少另一个活性或治疗剂联合治疗。具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物与至少另一个活性或治疗剂可有相加或更好是协同作用。在一些实施方式中，具有新的稳定多晶型形式的本发明化合物可与另一治疗剂同时，按顺序，或分别给药。示例性的活性剂包括但不限于：醋葡醛内酯，阿柔比星，六甲蜜胺，氨鲁米特，5-氨基乙酰丙酸，安吖啶，阿那曲唑，盐酸安西他滨，17-1a型抗体，抗淋巴细胞免疫球蛋白，a10抗癌剂，天冬酰胺酶，培门冬酶，阿扎胞苷，硫唑嘌呤，巴马司他，苯并卟啉衍生物，比卡鲁胺，盐酸比生群，硫酸博莱霉素，布喹那钠，溴尿苷，马利兰，坎帕斯(campath-ih)，卡醋胺，卡贝替姆，卡铂，卡波醌，卡莫氟，卡莫司汀，丁酸氮芥，氯乙链脲菌素，色霉素，顺铂，克拉屈滨，短棒状杆菌，环磷酰胺，环孢素，阿糖胞苷，达卡巴嗪，更生霉素，盐酸柔红霉素，地西他滨，地吖醌，二氯二乙基硫化物，didemninb.，多西紫杉醇，去氧氟尿苷，盐酸阿霉素，屈洛昔芬，棘霉素，依达曲沙，依利醋铵，依莫司汀，恩洛铂，依诺他滨，盐酸表柔比星，磷酸雌莫司汀钠，依他硝唑，依托格鲁，依托泊苷，盐酸法倔唑，法扎拉滨，芬维A胺，氟脲(fluorouracil)，磷酸氟达拉滨，氟脲嘧啶，氟他胺，福美坦，福美司汀，硝酸镓，吉西他滨，胍立莫司，尖杉酯碱，羟基脲，盐酸伊达比星，异环磷酰胺，伊莫福新，英丙舒凡苯磺酸，伊诺莫单抗，白细胞介素-2，依立替康，jm-216，来曲唑，加莫酯锂，洛铂，洛莫司汀，氯尼达明，马磷酰胺，美法仑，美诺立尔，巯基嘌呤，甲氨蝶呤，甲氨蝶呤钠，米帕，米替福新，米索硝唑，二溴甘露醇，双盐酸米托胍腙，二溴卫矛醇，丝裂霉素，米托坦，盐酸mitozanetrone，咪唑立宾，莫哌达醇，莫特莱切尔多肽(muitlaichilpeptide)，莫罗单抗-CD3，盐酸氮芥，霉酚酸，霉酚酸酯，奈达，尼鲁米特，盐酸尼莫司汀，奥沙利铂，紫杉醇，PCNU(1-(2-氯乙基)-3-(2,6-二羰基-3-哌啶基)-1-亚硝基脲-N-(2-氯乙基)-N'-(2,6-二羰基-3-哌啶基)-N-亚硝基脲)，皮诺斯塔啶(penostatin)，硫酸培洛霉素，哌泊溴烷，吡柔比星，吡曲克辛脒，盐酸吡罗蒽醌，普卡霉素，卟吩姆钠，泼尼莫司汀，盐酸丙卡巴肼，raltitrexed，雷莫司汀，雷佐生，罗谷亚胺，罗喹美克，司铂，司莫司汀，西罗莫司，西佐喃，索布佐生，钠溴(sodiumbromebrate)，膦门冬酸，磷乙酰天冬氨酸钠，链脲霉素，磺氯苯脲，他克莫司，他莫昔芬，替加氟，盐酸替洛蒽醌，替莫唑胺，替尼泊苷，睾内酯，磺酸内消旋-四苯基卟吩四钠，硫鸟嘌呤，硫肌苷，噻替哌，拓扑替康，托瑞米芬，曲奥舒凡，三甲曲，曲洛磷胺，肿瘤坏死因子，乌苯美司，乌拉莫司汀，硫酸长春碱，硫酸长春新碱，硫酸长春地辛，酒石酸长春瑞滨，伏氯唑，净司他丁，阿佐莫单抗、盐酸佐柔比星、蛋白激酶A(PKA)或PKC或TrkA的抑制剂、cAMP信号传导抑制剂、非甾体抗炎药、前列腺素合成抑制剂、局部麻醉药、抗惊厥药、抗抑郁药、阿片受体激动剂、精神安定药、地西泮、巴比妥酸盐、神经甾体和吸入麻醉剂、麻醉剂和其他止痛药等，单独或者以任意组合给予。

所有发表物和专利申请通过引用纳入本文，就好像将各篇单独的发表物或专利申请具体和单独地通过引用纳入本文那样。上述详细的描述是说明性质的而没有不必要的限制，相应的修改在本领域是显而易见的。这不是一个承认：此处所提供的任何信息是已有技术或目前要求的发明有关，或者任何出版物的专门或含蓄的引用是已有技术。

本文描述了本发明的实施方式，包括本发明人已知的实施本发明所需的最佳模式。首选体现的变化对阅读描述的本领域的专家来说是显而易见的。本发明人预期，普通技术人员将适当地利用这些变型，本发明人旨在使本发明在本文具体描述之外以其他方式进行实施。因此，根据申请原则，本发明包括所附权利要求书所涉及主题的所有改进和等同形式。而且，所有可能的变型中上述要素的任意组合包括在本发明范围内，除非另有说明或者清楚指出相反。

Claims (134)

1.化合物10的晶体多晶型物形态2：

2.如权利要求1所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括在大约以下度数的2θ位置的峰：5.1±0.3,12.7±0.4和22.0±0.3。

3.如权利要求1-2中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱还包括在大约以下度数的2θ位置的峰：16.3±0.3和15.5±0.3。

4.如权利要求1-3中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱还包括在大约以下度数的2θ位置的峰：18.5±0.3和19.6±0.3。

5.如权利要求1-4中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括五个或更多个大约在选自以下的度数的2θ位置的峰：5.181,9.338,10.301,11.616,12.883,15.580,16.339,17.321,18.560,18.998,19.702,22.048,23.339,23.740,24.00,25.441,28.460,29.219,29.563和31.379。

6.如权利要求1-5中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括七个或更多个大约在选自以下度数的2θ位置的峰：5.181,9.338,10.301,11.616,12.883,15.580,16.339,17.321,18.560,18.998,19.702,22.048,23.339,23.740,24.00,25.441,28.460,29.219,29.563和31.379。

7.如权利要求1-6中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括十个或更多个大约在选自以下度数的2θ位置的峰：5.181,9.338,10.301,11.616,12.883,15.580,16.339,17.321,18.560,18.998,19.702,22.048,23.339,23.740,24.00,25.441,28.460,29.219,29.563和31.379。

8.如权利要求1-7中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括大约在以下度数的2θ位置的峰：5.181,9.338,10.301,11.616,12.883,15.580,16.339,17.321,18.560,18.998,19.702,22.048,23.339,23.740,24.00,25.441,28.460,29.219,29.563和31.379。

9.如权利要求1-8中任一项所述的晶体多晶型物，其X-射线粉末衍射图谱基本类似于图4。

10.如权利要求1-9中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图显示约160℃开始吸热。

11.如权利要求1-10中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图显示约163℃的吸热峰。

12.如权利要求1-11中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图基本类似于图5。

13.如权利要求1-12中任一项所述的晶体多晶型物，其红外光谱基本类似于图17。

14.化合物10的晶体多晶型物形态1：

15.如权利要求14所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括在大约以下度数的2θ位置的峰：17.1±0.3,19.4±0.3,22.6±0.3和27.4±0.3。

16.如权利要求14-15中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱还包括在大约以下度数的2θ位置的峰：23.3±0.3,20.1±0.3和17.7±0.3。

17.如权利要求14-16中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱还包括在大约以下度数的2θ位置的峰：21.9±0.3和26.8±0.3。

18.如权利要求14-17中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括四个或更多个大约在选自以下度数的2θ位置的峰：4.482,9.000,12.248,13.542,14.596,16.137,17.126,17.6667,18.396,19.419,20.092,21.885,22.551,23.3092,26.787和27.361。

19.如权利要求14-18中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括七个或更多个大约在选自以下度数的2θ位置的峰：4.482,9.000,12.248,13.542,14.596,16.137,17.126,17.6667,18.396,19.419,20.092,21.885,22.551,23.3092,26.787和27.361。

20.如权利要求14-19中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括十个或更多个大约在选自以下度数的2θ位置的峰：4.482,9.000,12.248,13.542,14.596,16.137,17.126,17.6667,18.396,19.419,20.092,21.885,22.551,23.3092,26.787和27.361。

21.如权利要求14-20中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括大约在以下度数的2θ位置的峰：4.482,9.000,12.248,13.542,14.596,16.137,17.126,17.6667,18.396,19.419,20.092,21.885,22.551,23.3092,26.787和27.361。

22.如权利要求14-21中任一项所述的晶体多晶型物，其X-射线粉末衍射图谱基本类似于图1。

23.如权利要求14-22中任一项所述的晶体多晶型物，其拉曼光谱包括三个图2的最强峰。

24.如权利要求14-23中任一项所述的晶体多晶型物，其拉曼光谱包括五个图2的最强峰。

25.如权利要求14-24中任一项所述的晶体多晶型物，其拉曼光谱基本类似于图2。

26.如权利要求14-25中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图显示约124℃开始吸热。

27.如权利要求14-26中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图显示约128℃的吸热峰。

28.如权利要求14-27中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图显示约157℃开始放热。

29.如权利要求14-28中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图显示约160℃的放热峰。

30.如权利要求14-29中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图基本类似于图3。

31.化合物10的晶体多晶型物形态3：

32.如权利要求31所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括在大约以下度数的2θ位置的峰：16.0±0.3,21.7±0.3和26.7±0.3。

33.如权利要求31-32中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱还包括在大约以下度数的2θ位置的峰：11.1±0.3和20.3±0.3。

34.如权利要求31-32中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括五个或更多个大约在选自以下度数的2θ位置的峰：11.070,13.178,14.801,16.045,20.301,20.800,21.687,22.368,23.048,23.884,24.835,26.660和35.667。

35.如权利要求31-34中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括七个或更多个大约在选自以下度数的2θ位置的峰：11.070,13.178,14.801,16.045,20.301,20.800,21.687,22.368,23.048,23.884,24.835,26.660和35.667。

36.如权利要求31-35中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括十个或更多个大约在选自以下度数的2θ位置的峰：11.070,13.178,14.801,16.045,20.301,20.800,21.687,22.368,23.048,23.884,24.835,26.660和35.667。

37.如权利要求31-36中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括大约在以下度数的2θ位置的峰：11.070,13.178,14.801,16.045,20.301,20.800,21.687,22.368,23.048,23.884,24.835,26.660和35.667。

38.如权利要求31-37中任一项所述的晶体多晶型物，其X-射线粉末衍射图谱基本类似于图6。

39.化合物10的晶体多晶型物形态4：

40.如权利要求39所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括在大约以下度数的2θ位置的峰：23.9±0.3和26.2±0.3。

41.如权利要求39-40中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱还包括在大约以下度数的2θ位置的峰：21.4±0.3和27.9±0.3。

42.如权利要求39-41中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括五个或更多个大约在选自以下度数的2θ位置的峰：10.473,13.598,14.502,15.679,18.338,18.955,19.401,21.423,21.861,22.138,23.851,24.511,25.815,26.244,27.043,27.584,27.948,28.547,29.553和31.200。

43.如权利要求39-42中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括七个或更多个大约在选自以下度数的2θ位置的峰：10.473,13.598,14.502,15.679,18.338,18.955,19.401,21.423,21.861,22.138,23.851,24.511,25.815,26.244,27.043,27.584,27.948,28.547,29.553和31.200。

44.如权利要求39-43中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括十个或更多个大约在选自以下度数的2θ位置的峰：10.473,13.598,14.502,15.679,18.338,18.955,19.401,21.423,21.861,22.138,23.851,24.511,25.815,26.244,27.043,27.584,27.948,28.547,29.553和31.200。

45.如权利要求39-44中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括大约在以下度数的2θ位置的峰：10.473,13.598,14.502,15.679,18.338,18.955,19.401,21.423,21.861,22.138,23.851,24.511,25.815,26.244,27.043,27.584,27.948,28.547,29.553和31.200。

46.化合物10的晶体多晶型物形态5：

47.如权利要求46所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括在大约以下度数的2θ位置的峰：22.3±0.3和23.3±0.3。

48.如权利要求46-47中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱还包括在大约以下度数的2θ位置的峰：14.5±0.3,15.3±0.3,19.8±0.3,20.6±0.3和23.9±0.3。

49.如权利要求46-48中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括六个或更多个大约在选自以下度数的2θ位置的峰：5.157,7.600,9.823,10.412,11.221,13.456,14.512,15.314,15.739,16.325,16.832,17.354,17.828,18.485,19.367,20.320,21.077,21.708,22.328,23.319,23.905,25.197,25.916,27.770,28.511,29.132,30.399和37.203。

50.如权利要求46-49中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括七个或更多个大约在选自以下度数的2θ位置的峰：5.157,7.600,9.823,10.412,11.221,13.456,14.512,15.314,15.739,16.325,16.832,17.354,17.828,18.485,19.367,20.320,21.077,21.708,22.328,23.319,23.905,25.197,25.916,27.770,28.511,29.132,30.399和37.203。

51.如权利要求46-50中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括十个或更多个大约在选自以下度数的2θ位置的峰：5.157,7.600,9.823,10.412,11.221,13.456,14.512,15.314,15.739,16.325,16.832,17.354,17.828,18.485,19.367,20.320,21.077,21.708,22.328,23.319,23.905,25.197,25.916,27.770,28.511,29.132,30.399和37.203。

52.如权利要求46-51中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括大约在以下度数的2θ位置的峰：5.157,7.600,9.823,10.412,11.221,13.456,14.512,15.314,15.739,16.325,16.832,17.354,17.828,18.485,19.367,20.320,21.077,21.708,22.328,23.319,23.905,25.197,25.916,27.770,28.511,29.132,30.399和37.203。

53.如权利要求46-52中任一项所述的晶体多晶型物，其X-射线粉末衍射图谱基本类似于图8。

54.如权利要求46-53中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图显示约89℃开始放热。

55.如权利要求46-54中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图包括约96℃的放热峰。

56.如权利要求46-55中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图显示约127℃开始放热。

57.如权利要求46-56中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图包括约131℃的放热峰。

58.如权利要求46-57中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图显示约153℃开始放热。

59.如权利要求46-58中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图包括约158℃的放热峰。

60.如权利要求46-59中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图包括基本类似于图10的放热。

61.化合物10的晶体多晶型物形态2’：

62.如权利要求61所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括在大约以下度数的2θ位置的峰：8.8±0.3,19.5±0.3,23.8±0.3和30.8±0.3。

63.如权利要求61-62中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱还包括在大约以下度数的2θ位置的峰：18.8±0.3和23.2±0.3。

64.如权利要求61-63中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括四个或六个或更多个在大约选自以下度数的2θ位置的峰：8.8±0.3,12.5±0.3,12.8±0.3,16.2±0.3,18.4±0.3,18.8±0.3,19.5±0.3,22.0±0.3,23.2±0.3,23.8±0.3,25.4±0.3,29.6±0.3和30.8±0.3。

65.如权利要求61-64中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括七个或更多个在大约选自以下度数的2θ位置的峰：8.8±0.3,12.5±0.3,12.8±0.3,16.2±0.3,18.4±0.3,18.8±0.3,19.5±0.3,22.0±0.3,23.2±0.3,23.8±0.3,25.4±0.3,29.6±0.3和30.8±0.3。

66.如权利要求61-65中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括在大约选自以下度数的2θ位置的峰：8.8±0.3,12.5±0.3,12.8±0.3,16.2±0.3,18.4±0.3,18.8±0.3,19.5±0.3,22.0±0.3,23.2±0.3,23.8±0.3,25.4±0.3,29.6±0.3和30.8±0.3。

67.如权利要求61-66中任一项所述的晶体多晶型物，其X-射线粉末衍射图谱基本类似于图11。

68.如权利要求61-67中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图显示约153℃开始放热。

69.如权利要求61-68中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图包括约159℃的放热峰。

70.化合物10的晶体多晶型物形态6：

71.如权利要求70所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括在大约以下度数的2θ位置的峰：4.9±0.3,15.3±0.3和18.8±0.3。

72.如权利要求70-71中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱还包括在大约以下度数的2θ位置的峰：12.7±0.3和23.7±0.3。

73.如权利要求70-72中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱还包括在大约以下度数的2θ位置的峰：23.1±0.3和25.3±0.3。

74.如权利要求70-73中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括五个或更多个大约在选自以下度数的2θ位置的峰：4.943,10.108,12.473,12.736,15.294,16.131,18.259,18.811,19.450,20.500,21.778,23.104,23.739,25.279,29.016和29.487。

75.如权利要求70-74中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括七个或更多个大约在选自以下度数的2θ位置的峰：4.943,10.108,12.473,12.736,15.294,16.131,18.259,18.811,19.450,20.500,21.778,23.104,23.739,25.279,29.016和29.487。

76.如权利要求70-75中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括十个或更多个大约在选自以下度数的2θ位置的峰：4.943,10.108,12.473,12.736,15.294,16.131,18.259,18.811,19.450,20.500,21.778,23.104,23.739,25.279,29.016和29.487。

77.如权利要求70-76中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括大约在以下度数的2θ位置的峰：4.943,10.108,12.473,12.736,15.294,16.131,18.259,18.811,19.450,20.500,21.778,23.104,23.739,25.279,29.016和29.487。

78.如权利要求70-77中任一项所述的晶体多晶型物，其X-射线粉末衍射图谱基本类似于图18。

79.如权利要求70-78中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图显示约160℃开始吸热。

80.如权利要求70-79中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图显示约163℃的吸热峰。

81.如权利要求70-80中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图基本类似于图5。

82.化合物10的晶体多晶型物形态7：

83.如权利要求82所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括在大约以下度数的2θ位置的峰：18.7±0.3,19.8±0.3和23.4±0.3。

84.如权利要求82-83中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱还包括在大约以下度数的2θ位置的峰：12.9±0.3,19.1±0.3和24.0±0.3。

85.如权利要求82-84中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱还包括在大约以下度数的2θ位置的峰：5.4±0.3,16.4±0.3,25.6±0.3和29.9±0.3。

86.如权利要求82-85中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括六个或更多个大约在选自以下的°2θ角位置的峰：5.355,9.441,12.880,15.678,16.421,17.441,17.990,18.659,19.100,19.781,22.081,23.401,23.982,25.580,28.461,19.321,29.857,31.101,31.438,33.401和36.280。

87.如权利要求82-86中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括十个或更多个大约在选自以下度数的2θ位置的峰：5.355,9.441,12.880,15.678,16.421,17.441,17.990,18.659,19.100,19.781,22.081,23.401,23.982,25.580,28.461,19.321,29.857,31.101,31.438,33.401和36.280。

88.如权利要求82-87中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括大约在以下度数的2θ位置的峰：5.355,9.441,12.880,15.678,16.421,17.441,17.990,18.659,19.100,19.781,22.081,23.401,23.982,25.580,28.461,19.321,29.857,31.101,31.438,33.401和36.280。

89.如权利要求82-88中任一项所述的晶体多晶型物，其X-射线粉末衍射图谱基本类似于图19。

90.如权利要求82-89中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图显示约160℃开始吸热。

91.如权利要求82-90中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图显示约163℃的吸热峰。

92.如权利要求82-91中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图基本类似于图5。

93.一种制备如权利要求14-30中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括在高于室温的条件下将化合物10溶解在包括至少一种有机溶剂的溶剂中；和蒸发至少一部分的有机溶剂以诱导晶体多晶型物的沉淀。

94.如权利要求93所述的方法，其中，所述的有机溶剂选自：四氢呋喃、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃和水的混合物、乙醇和水的混合物、乙酸乙酯。

95.一种制备如权利要求18-30中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括将化合物10悬浮或溶解在热溶剂中以形成悬浮液或溶液；和将该悬浮液或溶液快速冷却至水的冰点以下以形成晶体多晶型物的沉淀。

96.如权利要求95所述的方法，还包括过滤所述悬浮液或溶液。

97.如权利要求95-96中任一项所述的方法，其中，所述溶剂是异丙醇。

98.一种制备如权利要求1-13中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括将化合物10溶解在包括有机溶剂的溶剂中以形成溶液；和在所述溶液中加入抗溶剂以沉淀晶体多晶型物。

99.如权利要求98所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂是丙酮。

100.如权利要求98-99中任一项所述的方法，其中，所述抗溶剂包括以下一种或多种：水、戊烷、甲基叔丁基醚。

101.制备如权利要求31-38中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括在高于环境温度的条件下将化合物10溶解在溶剂中；和重结晶化合物10以沉淀晶体多晶型物。

102.如权利要求101所述的方法，其中，所述溶剂选自：异丙醇、乙酸乙酯、乙腈和二甲基甲酰胺。

103.一种制备如权利要求31-38中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括将化合物10悬浮在包括有机溶剂的溶剂中以形成浆体；和反复加热和冷却所述浆体以沉淀沉淀晶体多晶型物。

104.如权利要求103所述的方法，其中，所述反复加热和冷却浆体包括将浆体加热至高于环境温度的条件一次或多次，并且将浆体冷却至等于或低于环境温度的条件一次或多次。

105.如权利要求103-104中任一项所述的方法，其中，所述高于环境温度的条件约为40℃。

106.如权利要求103-105中任一项所述的方法，其中，所述溶剂选自：甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、四氢呋喃/水混合物、乙醇/水混合物。

107.一种制备如权利要求31-38中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括将化合物10悬浮或溶解在热溶剂中以形成悬浮液或溶液；和将该悬浮液或溶液快速冷却至水的冰点以下以形成晶体多晶型物的沉淀。

108.如权利要求107所述的方法，还包括过滤所述悬浮液或溶液。

109.如权利要求107-108中任一项所述的方法，其中，所述溶剂选自：甲醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯乙烷、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、乙醇/水混合物。

110.一种制备如权利要求31-38中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括将化合物10溶解在包括有机溶剂的溶剂中以形成溶液；和在所述溶液中加入抗溶剂以沉淀晶体多晶型物。

111.如权利要求110所述的方法，其中，所述有机溶剂选自：乙醇、甲乙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、异丙醇。

112.如权利要求110-111中任一项所述的方法，其中，所述抗溶剂选自：水、戊烷、甲基叔丁基醚。

113.一种制备如权利要求39-45中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括将化合物10悬浮在包括酸的有机溶剂中以形成浆体；和反复加热和冷却所述浆体以沉淀晶体多晶型物。

114.如权利要求112所述的方法，其中，所述反复加热和冷却浆体包括将浆体加热至高于环境温度的条件一次或多次，并且将浆体冷却至等于或低于环境温度的条件一次或多次。

115.如权利要求110所述的方法，其中，所述高于环境温度的条件约为40-70℃。

116.如权利要求112-113中任一项所述的方法，其中，所述酸包括一种或多种有机酸。

117.如权利要求113-114中任一项所述的方法，其中，所述酸包括乙酸。

118.一种制备如权利要求46-60中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括将化合物10溶解在包括一种或多种酸的有机溶剂中以形成溶液；和以下一个或多个步骤：

(i)蒸发至少一部分的溶剂以沉淀晶体多晶型物；和

(ii)在溶液中加入抗溶剂以沉淀晶体多晶型物。

119.如权利要求118所述的方法，其中，所述一种或多种酸包括一种或多种有机酸。

120.如权利要求118-119中任一项所述的方法，其中，所述酸包括乙酸。

121.如权利要求118-120中任一项所述的方法，其中，所述抗溶剂包括以下一种或多种：水、戊烷、甲基叔丁基醚。

122.一种制备如权利要求61－69中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括加热化合物10的晶体多晶型物。

123.如权利要求121所述的方法，其中，所述化合物10的晶体多晶型物是如权利要求1-60中任一项所述的晶体多晶型物。

124.如权利要求122-123中任一项所述的方法，其中，所述化合物10的晶体多晶型物是如权利要求46-60中任一项所述的晶体多晶型物。

125.如权利要求122-124中任一项所述的方法，其中，加热晶体多晶型物包括从所述晶体多晶型物中除去至少一些水。

126.如权利要求1-69中任一项所述的晶体多晶型物与一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合。

127.一种固体或半固体药物剂型，包括一种或多种如权利要求1-69中任一项所述的晶体多晶型物和如权利要求126所述的组合。

128.一种制备药物的方法，包括将如权利要求1-69中任一项所述的晶体多晶型物与一种或多种药学上可接受的赋形剂进行组合。

129.如权利要求128所述的方法，其中，所述药物可用于治疗与T型钙离子通道有关的疾病、失调或病症。

130.如权利要求128-129中任一项所述的方法，其中，所述疾病、失调或病症选自以下一种或多种：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、重度或顽固性疼痛、术后疼痛、内脏痛、癌症疼痛、骨关节炎疼痛、外周神经病、伤害性疼痛、穿透性疼痛、偏头痛、咽峡炎、血管疾病、动脉硬化、睡眠障碍、代谢性疾病、胃肠道疾病、前列腺肿瘤或癌症、精神分裂症、药物依赖、耳鸣、痴呆、哮喘、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、癫痫、神经变性疾病、关节炎、焦虑、抑郁、肌强直、心律失常、运动失调、神经内分泌失调、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、或癌症、避孕、神经系统损伤、癫痫发作、惊厥、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、震颤、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、视网膜病变、新生物、炎症、颅神经病、1型或2型糖尿病、高醛固酮血症、未足月产、尿失禁和脑老化。

131.一种治疗对象的方法，包括给予所述对象一种或多种如权利要求1-69中任一项所述的晶体多晶型物或如权利要求126所述的组合。

132.如权利要求131所述的方法，其中，所述对象被治疗的疾病、失调或病症与T型钙离子通道有关。

133.如权利要求131-132中任一项所述的方法，其中，所述对象患有以下一种或多种：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、重度或顽固性疼痛、术后疼痛、内脏痛、癌症疼痛、骨关节炎疼痛、外周神经病、伤害性疼痛、穿透性疼痛、偏头痛、咽峡炎、血管疾病、动脉硬化、睡眠障碍、代谢性疾病、胃肠道疾病、前列腺肿瘤或癌症、精神分裂症、药物依赖、耳鸣、痴呆、哮喘、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、癫痫、神经变性疾病、关节炎、焦虑、抑郁、肌强直、心律失常、运动失调、神经内分泌失调、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、或癌症、避孕、神经系统损伤、癫痫发作、惊厥、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、震颤、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、视网膜病变、新生物、炎症、颅神经病、1型或2型糖尿病、高醛固酮血症、未足月产、尿失禁和脑老化。

134.如权利要求130所述的方法，其中，可采用一种或多种额外的活性剂或治疗剂与所述一种或多种如权利要求1-67中任一项所述的晶体多晶型物或如权利要求126所述的组合联用。