RU2770061C2 - Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение - Google Patents
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2770061C2 RU2770061C2 RU2017124423A RU2017124423A RU2770061C2 RU 2770061 C2 RU2770061 C2 RU 2770061C2 RU 2017124423 A RU2017124423 A RU 2017124423A RU 2017124423 A RU2017124423 A RU 2017124423A RU 2770061 C2 RU2770061 C2 RU 2770061C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- disease
- pharmaceutically acceptable
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 628
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 118
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 117
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 108091008773 RAR-related orphan receptors γ Proteins 0.000 claims abstract description 38
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 91
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 42
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 26
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 21
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 20
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 20
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 20
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 20
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 20
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 19
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 claims description 19
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 19
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 14
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229940125545 RORγ antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims 8
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 2
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 349
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 332
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 246
- -1 cyclobutylidenemethyl Chemical group 0.000 description 206
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 139
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 100
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 75
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 71
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 70
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 70
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 69
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 68
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 67
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 66
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 66
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 61
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 61
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 57
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 50
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 50
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 50
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 49
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 47
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 47
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 47
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 47
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 41
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 40
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 37
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 37
- 239000002585 base Substances 0.000 description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 34
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 23
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 18
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 14
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 11
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 10
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 9
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 9
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 9
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 8
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 8
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 8
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 7
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- 125000006594 (C1-C3) alkylsulfony group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- DYWRVHXLQJUYAC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbutyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1CCC(C)(C)C)C(C(=O)O)C DYWRVHXLQJUYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 5
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 5
- IFMWVBVPVXRZHE-UHFFFAOYSA-M chlorotitanium(3+);propan-2-olate Chemical compound [Cl-].[Ti+4].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] IFMWVBVPVXRZHE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000006713 insertion reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- BRYMKDNCWBMHIF-ONEGZZNKSA-N (e)-4-methylpent-2-en-1-ol Chemical compound CC(C)\C=C\CO BRYMKDNCWBMHIF-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 4
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 4
- GODIGXNJTHCLHB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 GODIGXNJTHCLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NVHZEOLMCJUIID-QHCPKHFHSA-N 3-[(6S)-6-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbutyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-5-propan-2-yl-1H-pyrimidin-3-yl]propanoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1CCC(C)(C)C)[C@@]1(NC(N(C=C1C(C)C)CCC(=O)O)=O)C NVHZEOLMCJUIID-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 4
- UYQIQGFGPIZXRM-VWLOTQADSA-N 3-[(6S)-6-[3-chloro-4-(4,4-dimethylcyclohexen-1-yl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-5-propan-2-yl-1H-pyrimidin-3-yl]propanoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=CCC(CC1)(C)C)[C@@]1(NC(N(C=C1C(C)C)CCC(=O)O)=O)C UYQIQGFGPIZXRM-VWLOTQADSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COMFNFUGYMZWBD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 COMFNFUGYMZWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000005171 cycloalkylsulfanyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical class [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-iodophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(I)=C1OC(C)=O UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbut-1-yne Chemical compound CC(C)(C)C#C PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N Methyl 3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBCOVKHULBZKNY-UHFFFAOYSA-N Methyl 4-methylpentanoate Chemical compound COC(=O)CCC(C)C KBCOVKHULBZKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N ethanol;titanium Chemical compound [Ti].CCO.CCO.CCO.CCO XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBSGYVHOINMTIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-isocyanatopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN=C=O XBSGYVHOINMTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- BDHWZAVFXYMECL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 BDHWZAVFXYMECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWNJPKHXCOSZPD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)phenyl]propanoate Chemical compound COC(C(C)C1=CC(=C(C=C1)C#CC(C)(C)C)Cl)=O IWNJPKHXCOSZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILUCVCKKIVURIK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-chloro-4-(trifluoromethylsulfonyloxy)phenyl]propanoate Chemical compound COC(C(C)C1=CC(=C(C=C1)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)Cl)=O ILUCVCKKIVURIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical group [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) ethoxide Substances [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLJOYCBKBNHWRT-VTBWFHPJSA-N (2R)-3-amino-3-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbutyl)phenyl]-2-propan-2-ylbutan-1-ol Chemical compound NC([C@H](CO)C(C)C)(C)C1=CC(=C(C=C1)CCC(C)(C)C)Cl PLJOYCBKBNHWRT-VTBWFHPJSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- PLJOYCBKBNHWRT-CVMIBEPCSA-N (3R)-3-amino-3-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbutyl)phenyl]-2-propan-2-ylbutan-1-ol Chemical compound C(C(C)C)([C@@](N)(C1=CC=C(C(Cl)=C1)CCC(C)(C)C)C)CO PLJOYCBKBNHWRT-CVMIBEPCSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLMPFQKSHDUWAQ-OSJGQXIBSA-N (S)-N-[(2R)-2-(4-bromo-3-chlorophenyl)-3-(hydroxymethyl)-4-methylpentan-2-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)[C@](C(C(C)C)CO)(C)N[S@@](=O)C(C)(C)C)Cl XLMPFQKSHDUWAQ-OSJGQXIBSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KATXLVBQIMRMHP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-chlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 KATXLVBQIMRMHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEFDHFJMPFNFHJ-NTUHNPAUSA-N 1-[(E)-4-phenylmethoxybut-1-enyl]piperidine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC/C=C/N1CCCCC1 ZEFDHFJMPFNFHJ-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 2
- DQCHQDVPDLTHEK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)phenyl]ethanone Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C#CC(C)(C)C)C(C)=O DQCHQDVPDLTHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMWRIUYEKZWGPH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbutyl)phenyl]ethanone Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1CCC(C)(C)C)C(C)=O NMWRIUYEKZWGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAZCXZPSEYEBSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloro-4-(2-isocyanato-3-propan-2-ylpent-4-en-2-yl)benzene Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)C(C(C=C)C(C)C)(C)N=C=O)Cl SAZCXZPSEYEBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFAZHVHNLUBROE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CO GFAZHVHNLUBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKQCPJVBTUUKOL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-chlorophenyl)-2-methyl-3-propan-2-ylpent-4-enoic acid Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)C(C(=O)O)(C(C=C)C(C)C)C)Cl OKQCPJVBTUUKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXIKIPHLCOJLBB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 KXIKIPHLCOJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRXLMAIUKQVSNB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbutyl)phenyl]-2-methyl-3-propan-2-ylpent-4-enoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1CCC(C)(C)C)C(C(=O)O)(C(C=C)C(C)C)C XRXLMAIUKQVSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQIARNVQBHHPFM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(3,3-dimethylbutyl)-4-(2-isocyanato-3-propan-2-ylpent-4-en-2-yl)benzene Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)C(C(C=C)C(C)C)(C)N=C=O)CCC(C)(C)C HQIARNVQBHHPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFFZEIHTRLVFBR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylmethoxyethyl)cyclobutene-1-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCC1C=C(C1)C(=O)O PFFZEIHTRLVFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVHZEOLMCJUIID-HSZRJFAPSA-N 3-[(6R)-6-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbutyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-5-propan-2-yl-1H-pyrimidin-3-yl]propanoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1CCC(C)(C)C)[C@]1(NC(N(C=C1C(C)C)CCC(=O)O)=O)C NVHZEOLMCJUIID-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- LWUQAKAQGFXICT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(2,2-dimethylpropoxy)benzaldehyde Chemical compound ClC=1C=C(C=O)C=CC=1OCC(C)(C)C LWUQAKAQGFXICT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHMMPVANGNPCBW-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxyhydratropate Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(O)C=C1 ZHMMPVANGNPCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSIFQQWVTIDYLT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbutyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-1,3-dihydropyrimidin-5-yl]-4-methylpentanoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1CCC(C)(C)C)C1(NC(NC=C1C(CCC(=O)O)(C)C)=O)C OSIFQQWVTIDYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGUPPQULPZYNHP-UHFFFAOYSA-N 4-[5-tert-butyl-6-[3-chloro-4-(2,2-dimethylpropoxy)phenyl]-2-oxo-1,6-dihydropyrimidin-3-yl]butanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)C=1C(NC(N(C=1)CCCC(=O)O)=O)C1=CC(=C(C=C1)OCC(C)(C)C)Cl RGUPPQULPZYNHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSKJIHDVFDVNBU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 PSKJIHDVFDVNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- NLKQBYZPHQTJLO-UHFFFAOYSA-N 5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2,2-dimethylpentan-1-ol Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OCCCC(CO)(C)C)(C)C NLKQBYZPHQTJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUEAYHXJXCZPRC-UHFFFAOYSA-N 5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2,2-dimethylpentanal Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCC(C)(C)C=O AUEAYHXJXCZPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCBLDACEROMJCN-UHFFFAOYSA-N 7-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbutyl)phenyl]-3-ethenyl-2,4,4-trimethylheptanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OCCCC(C(C(C(=O)O)(C)C1=CC(=C(C=C1)CCC(C)(C)C)Cl)C=C)(C)C)(C)C NCBLDACEROMJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 238000005761 Biginelli synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YECYVQBJXITXHM-SHTZXODSSA-N C(C)OC(=O)[C@@H]1C[C@H](C1)CCOCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)OC(=O)[C@@H]1C[C@H](C1)CCOCC1=CC=CC=C1 YECYVQBJXITXHM-SHTZXODSSA-N 0.000 description 2
- ABWBLSXZIBWNFI-JOCQHMNTSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCC[C@@H]1C[C@H](C1)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC[C@@H]1C[C@H](C1)C(=O)O ABWBLSXZIBWNFI-JOCQHMNTSA-N 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 2
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008778 RORγ2 Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFZGDWVRIWKNGW-SNAWJCMRSA-N [(E)-4-methylpent-2-enyl] 2-(4-bromo-3-chlorophenyl)propanoate Chemical compound CC(/C=C/COC(C(C)C1=CC(=C(C=C1)Br)Cl)=O)C JFZGDWVRIWKNGW-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCJCJALHNXSXKE-UHFFFAOYSA-N azado Chemical group C1C(C2)CC3CC1N([O])C2C3 BCJCJALHNXSXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-L benzylidene-[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]-dichlororuthenium;tricyclohexylphosphane Chemical group C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.CC1=CC(C)=CC(C)=C1N(CCN1C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)C1=[Ru](Cl)(Cl)=CC1=CC=CC=C1 FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005149 cycloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004976 cyclobutylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- PZOPRBPSOQNBHQ-ACCUITESSA-N ethyl (E)-7-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4,4-dimethylhept-2-enoate Chemical compound C(C)OC(\C=C\C(CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)(C)C)=O PZOPRBPSOQNBHQ-ACCUITESSA-N 0.000 description 2
- QNTNRBJCFNURLC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-hydroxyethyl)cyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1CC(C1)CCO QNTNRBJCFNURLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCIQDKNPIKRROT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-phenylmethoxyethyl)-2-piperidin-1-ylcyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1C(C(C1)CCOCC1=CC=CC=C1)N1CCCCC1 UCIQDKNPIKRROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLKIAVRIMDKVFN-IBGZPJMESA-N ethyl 3-[(6S)-6-(4-bromo-3-chlorophenyl)-6-methyl-2-oxo-5-propan-2-yl-1H-pyrimidin-3-yl]propanoate Chemical compound C(C)OC(CCN1C(N[C@@](C(=C1)C(C)C)(C)C1=CC(=C(C=C1)Br)Cl)=O)=O NLKIAVRIMDKVFN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- NLKIAVRIMDKVFN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[6-(4-bromo-3-chlorophenyl)-6-methyl-2-oxo-5-propan-2-yl-1H-pyrimidin-3-yl]propanoate Chemical compound C(C)OC(CCN1C(NC(C(=C1)C(C)C)(C)C1=CC(=C(C=C1)Br)Cl)=O)=O NLKIAVRIMDKVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZWCJSLNRIBXEH-PKDNWHCCSA-N ethyl 3-[[(2R)-2-(4-bromo-3-chlorophenyl)-3-(hydroxymethyl)-4-methylpentan-2-yl]carbamoylamino]propanoate Chemical compound C(C)OC(CCNC(=O)N[C@@](C(C(C)C)CO)(C)C1=CC(=C(C=C1)Br)Cl)=O HZWCJSLNRIBXEH-PKDNWHCCSA-N 0.000 description 2
- SOWBOGDXGAWMTB-KUXBLMNESA-N ethyl 3-[[(2R)-2-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbutyl)phenyl]-3-(hydroxymethyl)-4-methylpentan-2-yl]carbamoylamino]propanoate Chemical compound C(C)OC(CCNC(=O)N[C@@](C(C(C)C)CO)(C)C1=CC(=C(C=C1)CCC(C)(C)C)Cl)=O SOWBOGDXGAWMTB-KUXBLMNESA-N 0.000 description 2
- QLWBJXUHTGPBFJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[2-(4-bromo-3-chlorophenyl)-3-propan-2-ylpent-4-en-2-yl]carbamoylamino]propanoate Chemical compound C(C)OC(CCNC(=O)NC(C(C=C)C(C)C)(C)C1=CC(=C(C=C1)Br)Cl)=O QLWBJXUHTGPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGBSOCMXSGFUQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[2-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbutyl)phenyl]-3-propan-2-ylpent-4-en-2-yl]carbamoylamino]propanoate Chemical compound C(C)OC(CCNC(=O)NC(C(C=C)C(C)C)(C)C1=CC(=C(C=C1)CCC(C)(C)C)Cl)=O OGBSOCMXSGFUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCCNDPWNWAMIOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2,2-dimethylpentanoate Chemical compound C(C)OC(C(CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)(C)C)=O WCCNDPWNWAMIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSDZYLQUYMOSAK-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclohexane Chemical group C#CC1CCCCC1 SSDZYLQUYMOSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WFIMEDCMZQZXMP-HIHIMLMKSA-N methyl (2R)-3-(4-bromo-3-chlorophenyl)-3-[[(S)-tert-butylsulfinyl]amino]-2-propan-2-ylbutanoate Chemical compound COC([C@@H](C(C)(N[S@@](=O)C(C)(C)C)C1=CC(=C(C=C1)Br)Cl)C(C)C)=O WFIMEDCMZQZXMP-HIHIMLMKSA-N 0.000 description 2
- XTOHOZHARDCTLE-AEUHXTMESA-N methyl (2R)-3-[[(S)-tert-butylsulfinyl]amino]-3-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbutyl)phenyl]-2-propan-2-ylbutanoate Chemical compound COC([C@@H](C(C)(N[S@@](=O)C(C)(C)C)C1=CC(=C(C=C1)CCC(C)(C)C)Cl)C(C)C)=O XTOHOZHARDCTLE-AEUHXTMESA-N 0.000 description 2
- YVOAQDZUARKSRL-SNAWJCMRSA-N methyl (e)-4-methylpent-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(C)C YVOAQDZUARKSRL-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- UECCFPQLLZPSNH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromo-3-chlorophenyl)propanoate Chemical compound COC(C(C)C1=CC(=C(C=C1)Br)Cl)=O UECCFPQLLZPSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOHGMEYPUKSMST-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=C(O)C=C1 QOHGMEYPUKSMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRYVBHKROQAJNW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbutyl)phenyl]propanoate Chemical compound COC(C(C)C1=CC(=C(C=C1)CCC(C)(C)C)Cl)=O DRYVBHKROQAJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXXKQOPKNFECSZ-UHFFFAOYSA-N platinum rhodium Chemical compound [Rh].[Pt] PXXKQOPKNFECSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- KJPNMJCRAHMVMG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[5-[1-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbutyl)phenyl]-1-isocyanatoethyl]-4,4-dimethylhept-6-enoxy]-dimethylsilane Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](C)(C)OCCCC(C(C=C)C(C)(N=C=O)C1=CC(=C(C=C1)CCC(C)(C)C)Cl)(C)C KJPNMJCRAHMVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GLWKREOWWYXNPE-VUUHIHSGSA-N (2R)-3-amino-3-(4-bromo-3-chlorophenyl)-2-propan-2-ylbutan-1-ol Chemical compound NC([C@H](CO)C(C)C)(C)C1=CC(=C(C=C1)Br)Cl GLWKREOWWYXNPE-VUUHIHSGSA-N 0.000 description 1
- DEDZNWRBWULRPT-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3,5-dimethylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(CO)=CC(C)=C1Br DEDZNWRBWULRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXKNNVRGECWRKK-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 QXKNNVRGECWRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFONURADROVQCB-CSKARUKUSA-N (E)-7-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4,4-dimethylhept-2-en-1-ol Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OCCCC(/C=C/CO)(C)C)(C)C DFONURADROVQCB-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- YZSXCEVMEXASOK-IMEWXKHHSA-N (NE,S)-N-[1-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbutyl)phenyl]ethylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1CCC(C)(C)C)\C(\C)=N\[S@@](=O)C(C)(C)C YZSXCEVMEXASOK-IMEWXKHHSA-N 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- CENIKOVZZYSSJM-SNAWJCMRSA-N (e)-4,4-dimethylpent-2-en-1-ol Chemical compound CC(C)(C)\C=C\CO CENIKOVZZYSSJM-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical group C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- QLDAYPXXQRIWMA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxy-2-oxoethyl)-5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)CN1CC(C(O)=O)CC1=O QLDAYPXXQRIWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical group CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVLKKLXYZJMSN-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxy-2-pentanone Chemical compound CCCC(=O)CO WOVLKKLXYZJMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGCKOSFYXBAPQM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3,3-dimethylbutane Chemical compound CC(C)(C)CCCl XGCKOSFYXBAPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJTZXIJETZZARD-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2,2-dimethylpropane Chemical compound CC(C)(C)CI CJTZXIJETZZARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006468 1-methoxymethyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RNCROYMBTHIPDN-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylazetidine Chemical group CS(=O)(=O)N1CCC1 RNCROYMBTHIPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OETAGHMATZNMKL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dihydroindene-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2CC(C)(C)CC2=C1 OETAGHMATZNMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRNHNENZDWMNBU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpent-2-en-1-ol Chemical compound CC(C)C=C(C)CO FRNHNENZDWMNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKBOZQUJZXEJTM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethoxycarbonylcyclobutyl)acetic acid Chemical compound C(C)OC(=O)C1CC(C1)CC(=O)O YKBOZQUJZXEJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQEUELMRQYUNDS-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-dimethylcyclohexen-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CCC(C)(C)CC1 JQEUELMRQYUNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGLEPQPVDUSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-3-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)CCO RVGLEPQPVDUSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXPMCAKTYKAROX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(carboxymethyl)-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(CC(O)=O)OCOC1=O PXPMCAKTYKAROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJMDTERTPNYIGZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1CCCCC1 JJMDTERTPNYIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVQMPWOLBFKUMM-UHFFFAOYSA-M 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOP(=O)(CC([O-])=O)OCC DVQMPWOLBFKUMM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LDPMCSWZEGKWLC-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CCCCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 LDPMCSWZEGKWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-(2-methoxyethoxycarbonylimino)carbamate Chemical compound COCCOC(=O)N=NC(=O)OCCOC PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylboronic acid Chemical compound CC(C)CB(O)O ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKATWUBDSJHPEV-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorocyclobutan-1-amine Chemical compound NC1CC(F)(F)C1 RKATWUBDSJHPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDLMIWJKAPSMQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)propanoic acid Chemical compound C(C)OC(=O)C1(CC1)CCC(=O)O YUDLMIWJKAPSMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCYXQIPEYZODK-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propyl-(ethyliminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(CC)CC BSCYXQIPEYZODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYQIQGFGPIZXRM-RUZDIDTESA-N 3-[(6R)-6-[3-chloro-4-(4,4-dimethylcyclohexen-1-yl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-5-propan-2-yl-1H-pyrimidin-3-yl]propanoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C1=CCC(CC1)(C)C)[C@]1(NC(N(C=C1C(C)C)CCC(=O)O)=O)C UYQIQGFGPIZXRM-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- TXEDLGAQWBZPIR-QVTSAQFISA-N 3-[[(6S)-6-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbutyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-5-propan-2-yl-1H-pyrimidin-3-yl]methyl]cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1CCC(C)(C)C)[C@@]1(NC(N(C=C1C(C)C)CC1CC(C1)C(=O)O)=O)C TXEDLGAQWBZPIR-QVTSAQFISA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMROEZDWJTIDW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCBr QGMROEZDWJTIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGSOCYWCRMXQAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1Cl VGSOCYWCRMXQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZHYIMESNWEQA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonylbicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C2(C(O)=O)CC1(C(=O)OC)C2 UJZHYIMESNWEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBCYESOPLZSTIQ-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylcyclobutan-1-one Chemical compound CC(C)C1CC(=O)C1 WBCYESOPLZSTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYTWIMMLQKHPGL-UHFFFAOYSA-N 4-(carbamoylamino)butanoic acid Chemical compound NC(=O)NCCCC(O)=O QYTWIMMLQKHPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYYUJVPUABWLC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbutyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-1,3-dihydropyrimidin-5-yl]-4-methylpentanal Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1CCC(C)(C)C)C1(NC(NC=C1C(CCC=O)(C)C)=O)C JWYYUJVPUABWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHHKQBZOURGNLR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC=C1I OHHKQBZOURGNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWKQXPHYKRQLEJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-ethyl-1-iodobenzene Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC=C1I JWKQXPHYKRQLEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDYVDYZLCRUOTM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(C=O)=CC=C1Br LDYVDYZLCRUOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFYHKJAFXHUHEH-UHFFFAOYSA-N 4-methylhex-2-en-1-ol Chemical compound CCC(C)C=CCO JFYHKJAFXHUHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGEGJYXHCFUMJF-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentanal Chemical compound CC(C)CCC=O JGEGJYXHCFUMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYROJDFHUXSBHC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybutan-1-ol Chemical compound OCCCCOCC1=CC=CC=C1 TYROJDFHUXSBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWAKVGODLJALJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-difluoro-2-iodobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(F)=C1I NLWAKVGODLJALJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGVIGGKRRGGQMM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-iodophenol Chemical compound OC1=CC(Br)=CC=C1I KGVIGGKRRGGQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFONURADROVQCB-UHFFFAOYSA-N 7-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4,4-dimethylhept-2-en-1-ol Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCCC(C=CCO)(C)C DFONURADROVQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPUDGXFCSJUMK-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC(=C1)Br)I Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC(=C1)Br)I MPPUDGXFCSJUMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMBGXQKLGHIDMN-UHFFFAOYSA-M CCCC[Zn]Br Chemical compound CCCC[Zn]Br HMBGXQKLGHIDMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003479 Claisen-Ireland rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035756 Infantile asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- VMHVFMBDCWCBHO-UHFFFAOYSA-N Methyl 5-methylhexanoate Chemical compound COC(=O)CCCC(C)C VMHVFMBDCWCBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005703 Trimethylamine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000025749 Vogt-Koyanagi-Harada disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034705 Vogt-Koyanagi-Harada syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- FTBWKEUEOGMRFO-BQYQJAHWSA-N [(E)-4-methylpent-2-enyl] 2-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbutyl)phenyl]propanoate Chemical compound CC(/C=C/COC(C(C)C1=CC(=C(C=C1)CCC(C)(C)C)Cl)=O)C FTBWKEUEOGMRFO-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- UWEPDOVEUUTIJI-SFQUDFHCSA-N [(E)-7-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4,4-dimethylhept-2-enyl] 2-[3-chloro-4-(3,3-dimethylbutyl)phenyl]propanoate Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OCCCC(/C=C/COC(C(C)C1=CC(=C(C=C1)CCC(C)(C)C)Cl)=O)(C)C)(C)C UWEPDOVEUUTIJI-SFQUDFHCSA-N 0.000 description 1
- QEZHSXDSWBLPKD-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC[Mg+].C1CCOC1 Chemical compound [Br-].CC[Mg+].C1CCOC1 QEZHSXDSWBLPKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M benzylidene-[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]-dichlororuthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.CC1=CC(C)=CC(C)=C1N(CCN1C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)C1=[Ru](Cl)(Cl)=CC1=CC=CC=C1 FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical class FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N clemizole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CN1CCCC1 CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- BSWIYYLORRTYPM-UHFFFAOYSA-N dilithium bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound [Li+].[Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C BSWIYYLORRTYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RAGZEDHHTPQLAI-UHFFFAOYSA-L disodium;2',4',5',7'-tetraiodo-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3',6'-diolate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C([O-])C(I)=C1OC1=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 RAGZEDHHTPQLAI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011982 enantioselective catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKPKXMAVLXBQDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(carbamoylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(N)=O YKPKXMAVLXBQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEHQGPWPODFANH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(carbamoylamino)-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C(C)OC(C(CNC(=O)N)(C)C)=O GEHQGPWPODFANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEOGHRWXHRVXBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(carbamoylamino)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1CC(CCC1)NC(=O)N XEOGHRWXHRVXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKDLORMZNPQILV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCO UKDLORMZNPQILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVGAFHZUPLCML-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(carbamoylamino)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 HLVGAFHZUPLCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOOSIBASVXHTRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(carbamoylamino)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCNC(N)=O BOOSIBASVXHTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXFMGCDSZVJXJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-tert-butyl-6-[3-chloro-4-(2,2-dimethylpropoxy)phenyl]-2-oxo-1,6-dihydropyrimidin-3-yl]butanoate Chemical class C(C)OC(CCCN1C(NC(C(=C1)C(C)(C)C)C1=CC(=C(C=C1)OCC(C)(C)C)Cl)=O)=O WXFMGCDSZVJXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXVQSUBJMYZELD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)CCC[NH3+] CXVQSUBJMYZELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N ethyl isobutyrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000002864 food coloring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- CDNOZUAQOUEAOE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(methoxymethoxymethyl)cyclobutyl]acetate Chemical compound COC(CC1CC(C1)COCOC)=O CDNOZUAQOUEAOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCACMDQIVIBGNJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminobicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2(N)CC1(C(=O)OC)C2 LCACMDQIVIBGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLVGJFMHFIQWQZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(N)C1 MLVGJFMHFIQWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZCXPYDBYUEZCV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminopropanoate Chemical compound COC(=O)CCN UZCXPYDBYUEZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJRFTNVYOAGTHK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CO KJRFTNVYOAGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUJOEQFCBEWNL-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-2,2-dimethylpentanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CCCO YIUJOEQFCBEWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229920003175 pectinic acid Polymers 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 201000004338 pollen allergy Diseases 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005335 propanol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000011986 second-generation catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- AOAIWGRQECAIKB-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptan-2-one Chemical compound C1C(=O)CC11CCC1 AOAIWGRQECAIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMUMMJCCZMWLEN-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptyl Chemical group [CH]1CCC11CCC1 LMUMMJCCZMWLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTVFRZJXVQDULI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(2-aminoethoxy)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COCCN OTVFRZJXVQDULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSXCURRVJMPAPA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxypropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCO NSXCURRVJMPAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYJELPVAFJOGJ-UHFFFAOYSA-N trimethylamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C SZYJELPVAFJOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/695—Silicon compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
- C07C265/02—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/12—Organo silicon halides
Abstract
Изобретение относится к конкретным производным дигидропиримидин-2-она, указанным в п.1 формулы изобретения, их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе, лекарственному средству, способу ингибирования RORγ, способу лечения заболеваний и применению. Технический результат – производные дигидропиримидин-2-она, обладающие ингибирующим действием на родственные ретиноидным орфанные гамма-рецепторы (RORγ), применяемые для лечения заболевания, опосредованного ингибированием RORγ, выбранного из группы, состоящей из аутоиммунных, аллергических, метаболических заболеваний, сухости глаз и фиброза. 8 н. и 26 з.п. ф-лы, 6 табл., 360 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается соединений дигидропиримидин-2-она либо их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают ингибирующим действием на родственные ретиноидным орфанные гамма-рецепторы (RORγ), содержащих их фармацевтических композиций и их медицинского применения.
Уровень техники
RORγ является ядерным рецептором, который важен для дифференцировки и активации клеток Th17. Также известен RORγt как сплайс-вариант RORγ (непатентная литература 1). RORγ и RORγt различаются только своими N-концевыми доменами и имеют одинаковые лиганд-связывающие домены и ДНК-связывающие домены. Сообщалось, что RORγ экспрессируется и в других тканях, помимо клеток Th17 (непатентная ссылка 1).
Путем ингибирования RORγ можно ингибировать дифференцировку и активацию клеток Th17. IL-17, вырабатываемый в клетках Th17, участвует в индукции различных хемокинов, цитокинов, металлопротеаз и других медиаторов воспаления, а также миграции нейтрофилов, поэтому ингибирование IL-17 может привести к ингибированию такой индукции и миграции (непатентные ссылки 2 и 3).
RORγ в жировых тканях связан с регуляцией адипогенеза, а при ингибировании RORγ может улучшаться резистентность к инсулину (непатентная ссылка 4).
Известно, что клетки Th17 участвуют в таких аутоиммунных заболеваниях, как ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическая полимиалгия, диабет I типа и реакции трансплантат против хозяина; аллергических заболеваниях; сухости глаз; и фиброзах типа фиброза легких и первичного билиарного цирроза. Известно, что жировые ткани участвуют в метаболических заболеваниях.
При ревматоидном артрите, к примеру, отмечалось, что введение антител против IL-17 может уменьшить опухание и разрушение суставов при вызванном коллагеном артрите (непатентная ссылка 5). Более того, отмечалось, что опухание и разрушение суставов при вызванном коллагеном артрите может улучшаться в экспериментах на мышах с дефицитом IL-17 (непатентная ссылка 6).
При псориазе отмечалось, что в клиническом испытании введение антител против IL-17 оказалось эффективным при лечении псориаза (непатентная ссылка 7). Антитела против IL-17 уже выпущены на рынок для применения при псориазе (непатентная ссылка 8).
При воспалительных заболеваниях кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, на модели колита, индуцированного адаптивным переносом Т-клеток, адаптивный перенос Т-клеток, полученных из мышей RORγ-KO, не ведет к повышению IL-17 в слизистой, тем самым может подавляться возникновение колита (непатентная ссылка 9).
При рассеянном склерозе заболевание у мышей на экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита, которая является моделью рассеянного склероза на животных, может подавляться у мышей RORγt-KO (непатентная ссылка 10).
При системной красной волчанке отмечалось, что возникновение нефрита на модели GBM, которая является моделью гломерулонефрита на животных, может подавляться у мышей RORγt-KO (непатентная ссылка 11). Также может подавляться нефрит, связанный с SLE (непатентная ссылка 12).
При анкилозирующем спондилите отмечалось, что введение антител против IL-17 оказалось эффективным при лечении анкилозирующего спондилита (непатентная ссылка 13).
При увеите отмечалось, что введение антител против IL-17 оказалось эффективным при лечении увеита, связанного с болезнью Бехчета, саркоидозом и болезнью Харада (непатентная ссылка 7).
При ревматической полимиалгии сейчас проверяется эффективность антител против IL-17 при лечении ревматической полимиалгии в клиническом испытании.
При диабете I типа заболевание у мышей NOD, которые являются моделью диабета I типа, может подавляться при введении антител против IL-17 (непатентная ссылка 14).
При реакции “трансплантат против хозяина” на мышиной модели трансплантации отмечалось, что выживаемость и отторжение у реципиента улучшаются при трансфекции клеток, полученных от мышей RORγ-KO (непатентная ссылка 19).
При аллергических заболеваниях типа астмы, на модели сенсибилизации OVA, у мышей RORγ-KO проявляется ослабление эозинофильного воспаления легких, снижение количества лимфоцитов CD4+ и снижение уровня цитокинов/хемокинов Th2, то есть у мышей RORγ-KO могут подавляться аллергические реакции (непатентная ссылка 15).
При сухости глаз отмечалось, что на модели сухости глаз у животных повышается количество клеток Th17, а эффективность антител против IL-17 у больных сухостью глаз сейчас проверяется в клиническом испытании (непатентная ссылка 16).
При фиброзе, на модели вызванного блеомицином фиброза легких, которая является моделью фиброза легких на животных, введение антител против IL-17 может подавлять воспаление и фиброз в легких и может повышать выживаемость животных (непатентная ссылка 17).
При первичном билиарном циррозе отмечалось, что количество клеток Th17 в зоне поражения у пациента с первичным билиарным циррозом возрастает, а эффективность антител к IL-23, который активирует клетки Th17, сейчас проверяется в клиническом испытании (непатентная ссылка 18).
При метаболических заболеваниях устойчивость к инсулину, которая возникает при кормлении диетой с высоким содержанием жира, может подавляться у мышей RORγ-KO (непатентная ссылка 4).
На основании этих данных полагаем, что антагонисты RORγ будут применимы для профилактики или лечения таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическая полимиалгия, диабет I типа и реакция “трансплантат против хозяина”; таких аллергических заболеваний, как астма; сухости глаз; фиброза типа фиброза легких и первичного билиарного цирроза; и таких метаболических заболеваний, как диабет.
Список непатентной литературы
[Непатентная ссылка 1] Anton. 2009 NRS 7, 1-32.
[Непатентная ссылка 2] Koenders et al. 2006 Ann Rheum Dis 65 (Suppl III), iii29-iii33.
[Непатентная ссылка 3] Carsten et al. 2007 J Allergy Clin Immunol 120, 247-54.
[Непатентная ссылка 4] Bettina et al. 2011 EMBO Mol Med 3, 1-15.
[Непатентная ссылка 5] Hilde et al. 2009 Arthritis Research & Therapy 11: R122.
[Непатентная ссылка 6] Susumu et al. 2003 J. Immnol 171, 6173-6177.
[Непатентная ссылка 7] Wolfgang et al. 2010 Sci Transl Med 2, 52ra72.
[Непатентная ссылка 8] Sanford et al. Drugs (2015) 75: 329-338.
[Непатентная ссылка 9] Moritz et al. 2009 Gastroenterology 136, 257-67.
[Непатентная ссылка 10] Ivaylo et al. 2006 Cell 126, 1121-1133.
[Непатентная ссылка 11] Oliver et al. 2011 J Am Soc Nephrol 22: 472-483.
[Непатентная ссылка 12] Jose et al. 2010 Curr Opin Rheumatol 22, 499-503.
[Непатентная ссылка 13] Dominique et al. Lancet 2013, 382(9906): 1705.
[Непатентная ссылка 14] Juliet et al. 2009 Diabetes 58: 1302-1311.
[Непатентная ссылка 15] Stephen et al. 2007 J. Immnol 178, 3208-18.
[Непатентная ссылка 16] ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01250171.
[Непатентная ссылка 17] Su et al. 2011 J. Immnol 187.
[Непатентная ссылка 18] ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01389973.
[Непатентная ссылка 19] Fulton LM et al. 2012 J.Immunol 15, 189(4): 1765-1772.
Cущность изобретения
Целью настоящего изобретения является получение соединений дигидропиримидин-2-она либо их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают ингибирующим действием против RORγ, содержащих их фармацевтических композиций и их медицинского применения.
В частности, настоящее изобретение касается соединений, которые ингибируют дифференцировку и активацию хелперных T-клеток 17 (Th17) посредством ингибирующего действия на родственные ретиноидным орфанные гамма-рецепторы (RORγ) и ингибируют продукцию интерлейкина-17 (IL-17).
Настоящее изобретение также направлено на получение средства для профилактики или лечения таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическая полимиалгия, диабет I типа и реакция “трансплантат против хозяина”; таких аллергических заболеваний, как астма; сухости глаз; фиброза типа фиброза легких и первичного билиарного цирроза; и таких метаболических заболеваний, как диабет.
Авторы настоящего изобретения обнаружили соединения дигидропиримидин-2-она, которые являются антагонистами RORγ, и тем самым совершили настоящее изобретение.
Итак, настоящее изобретение включает следующие воплощения.
[01] Соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли:
где: R1 означает:
(1) C4-8-алкил,
(2) C3-8-алкил, замещенный одним гидрокси,
(3) C4-8-алкил, замещенный одним галогеном,
(4) C4-8-алкенил,
(5) C4-8-алкинил,
(6) C3-7-алкил, замещенный одним трифторметилом,
(7) C1-5-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa1,
(8) C3-6-алкокси,
(9) C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом,
(10) C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2,
(11) C4-6-циклоалкил,
(12) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-5-алкилами,
(13) C5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-4-алкилами,
(14) спиро-C6-11-циклоалкил,
(15) C1-3-алкоксикарбонил,
(16) C3-6-алкилсульфанил,
(17) C3-6-алкилсульфинил,
(18) C3-6-алкилсульфонил,
(19) C3-6-циклоалкилсульфанил,
(20) C3-6-циклоалкилсульфинил,
(21) C3-6-циклоалкилсульфонил,
(22) циклобутилиденметил,
(23) циклопентилиденметил,
(24) циклогексилиденметил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-3-алкилами,
(25) тетрагидропиран-4-илиденметил,
(26) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми галогенами, или
(27) C5-6-циклоалкенил, замещенный одним или двумя одинаковыми галогенами;
группа Xa1 означает:
(a) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными C1-5-алкилами,
(b) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными галогенами,
(c) фенил,
(d) C2-4-алкокси,
(e) триметилсилил,
(f) карбокси или
(g) тетрагидропиран-4-ил;
группа Xa2 означает:
(a) C3-6-циклоалкил,
(b) фенил или
(c) C1-4-алкокси;
R2 означает:
(1) галоген,
(2) C1-6-алкил,
(3) C1-3-алкокси, необязательно замещенный фенилом, или
(4) трифторметил;
n – целое число 0, 1 или 2 при условии, что когда n равно 2, то каждый R2 может отличаться друг от друга;
или же R1 и R2 вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют инданил, причем инданил может быть замещен одним или двумя одинаковыми или разными C1-6-алкилами;
R3 означает:
(1) -Yb-COO-R30,
(2) C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,
(3) C1-6-алкил, замещенный одним C1-4-алкокси,
(4) C1-6-алкил, замещенный одним C1-4-алкилсульфонилом,
(5) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb,
(6)
(7)
(8) фенил,
(9)
(10) C2-3-алкенил;
Yb означает:
(a) C1-6-алкилен,
(b) C3-6-циклоалкилен,
(c) фенилен,
(d) пиридиндиил или
(e)
R30 означает:
(a) водород или (b) C1-4-алкил;
группа Xb означает:
(a) галоген,
(b) C1-6-алкил,
(c) C1-3-алкил, замещенный одним гидрокси,
(d) C1-3-алкил, замещенный одним C1-3-алкокси, или
(e) C1-3-алкокси;
R4 означает:
(1) водород или (2) метил;
R5 означает:
(1) -Yc-COO-R50,
(2) водород,
(3) C1-4-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси,
(4) C1-4-алкил, замещенный одним амидом,
(5) C1-3-алкил, замещенный одним C3-6-циклоалкилом, замещенным двумя одинаковыми или разными галогенами,
(6) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C1-4-алкилом,
(7) C3-6-циклоалкил, замещенный одним C1-3-алкокси,
(8) C3-6-циклоалкил, замещенный одним C1-3-алкокси-C1-3-алкилом,
(9) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными галогенами,
(10) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-3-алкилами,
(11) тетрагидропиран-4-ил или
(12) пиридин-4-ил;
Yc означает:
(a) C1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси,
(b) CH2-CH2-O-CH2 или
(c) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;
m – целое число 0, 1 или 2;
w – целое число 0, 1 или 2;
Yc1 означает:
(a) C3-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним C1-3-алкилом,
(b) фенилен,
(c) фенилен, замещенный одним галогеном,
(d) фенилен, замещенный одним C1-3-алкилом,
(e) фенилен, замещенный одним C1-3-алкокси,
(f) фенилен, замещенный одним трифторметилом,
(g) сшитый C5-8-циклоалкилен,
(h)
(i)
(j) спиро[3.3]гептандиил,
(k) пирролидиндиил,
(l) пирролидиндиил, замещенный одним карбокси,
(m) пирролидиндиил, замещенный одним C1-3-алкилкарбонилом,
(n) пирролидиндиил, замещенный одним C1-3-алкилсульфонилом,
(o) пиридиндиил,
(p) изоксазолдиил или
(q) пиразолдиил, замещенный одним C1-3-алкилом;
R50 означает:
(a) водород или (b) C1-4-алкил;
R6 означает:
(1) водород или (2) метил;
при условии, что:
когда R5 означает -Yc-COO-R50, Yc означает (CH2)m-Yc1-(CH2)w, m и w равны 0, а Yc1 означает (b) фенилен, (c) фенилен, замещенный одним галогеном, (d) фенилен, замещенный одним C1-3-алкилом, (e) фенилен, замещенный одним C1-3-алкокси, или (f) фенилен, замещенный одним трифторметилом, то R6 означает метил; и
R3 или R5 либо оба они содержат "-COO-".
[02] Соединения по [01], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения формулы [II], либо их фармацевтически приемлемые соли:
где: R3 означает:
(1) C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,
(2) C1-6-алкил, замещенный одним C1-4-алкокси,
(3) C1-6-алкил, замещенный одним C1-4-алкилсульфонилом,
(4) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb,
(5)
(6)
(7) фенил,
(8)
(9) C2-3-алкенил; а другие символы имеют те же значения, что приведены в [01].
[03] Соединения по [01], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения формулы [III], либо их фармацевтически приемлемые соли:
где: R5 означает:
(1) водород,
(2) C1-4-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси,
(3) C1-4-алкил, замещенный одним амидом,
(4) C1-3-алкил, замещенный одним C3-6-циклоалкилом, замещенным двумя одинаковыми или разными галогенами,
(5) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C1-4-алкилом,
(6) C3-6-циклоалкил, замещенный одним C1-3-алкокси,
(7) C3-6-циклоалкил, замещенный одним C1-3-алкокси-C1-3-алкилом,
(8) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными галогенами,
(9) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-3-алкилами,
(10) тетрагидропиран-4-ил или
(11) пиридин-4-ил; а другие символы имеют те же значения, что приведены в [01].
[04] Соединения по [01], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения формулы [IV], либо их фармацевтически приемлемые соли:
где каждый символ имеет те же значения, что приведены в [01].
[05] Соединения по любому из [01]–[04], при этом R6 означает метил, либо их фармацевтически приемлемые соли.
[06] Соединения по любому из [01]–[05], при этом R4 означает водород, либо их фармацевтически приемлемые соли.
[07] Соединения по любому из [01]–[06], при этом n – целое число 1 или 2, либо их фармацевтически приемлемые соли.
[08] Соединения по любому из [01]–[07], при этом R2 означает галоген или трифторметил, либо их фармацевтически приемлемые соли.
[09] Соединения по любому из [01], [02], [04]–[07] или [08], при этом Yc означает:
(a) C1-6-алкилен или
(b) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;
m – целое число 0 или 1;
w – целое число 0 или 1;
Yc1 означает:
(a) C3-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним C1-3-алкилом,
(b) фенилен,
(c) фенилен, замещенный одним галогеном,
(d) фенилен, замещенный одним C1-3-алкилом,
(e) фенилен, замещенный одним C1-3-алкокси,
(f) фенилен, замещенный одним трифторметилом,
(g) сшитый C5-8-циклоалкилен,
(h) пиридиндиил или
(i) пиразолдиил, замещенный одним C1-3-алкилом; и
R3 означает:
(1) C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,
(2) C1-6-алкил, замещенный одним C1-4 алкокси, или
(3) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb; либо их фармацевтически приемлемые соли.
[10] Соединения по [02], при этом R50 означает водород, либо их фармацевтически приемлемые соли.
[11] Соединения по [01], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения по любой из формул от [IV-B-A] до [IV-B-N], либо их фармацевтически приемлемые соли:
где: R3h означает водород или метил;
R3w означает метил или фтор;
nx – целое число 0 или 2;
nw – целое число 0, 1, 2 или 3;
R3 означает:
C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,
C1-6-алкил, замещенный одним C1-4-алкокси, или
C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb;
R5B означает водород, галоген, C1-3-алкил, C1-3-алкокси или трифторметил; а
другие символы имеют те же значения, что приведены в [01].
[12] Соединения по [01], выбранные из группы, состоящей из следующих формул, либо их фармацевтически приемлемые соли:
[13] Фармацевтические композиции, включающие соединения по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.
[14] Антагонисты RORγ, включающие соединения по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.
[15] Средства для лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний, включающие соединения по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемые соли.
[16] Средства по [15], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания.
[17] Средства по [16], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.
[18] Средства по [15], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания.
[19] Средства по [18], при этом метаболические заболевания представлены диабетом.
[20] Способ ингибирования RORγ, включающий введение млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения по любому из [01]–[12] либо его фармацевтически приемлемой соли.
[21] Способ лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний, включающий введение млекопитающим эффективного количества соединения по любому из [01]–[12] либо его фармацевтически приемлемой соли.
[22] Способ по [21], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания.
[23] Способ по [22], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.
[24] Способ по [21], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания.
[25] Способ по [24], при этом метаболические заболевания представлены диабетом.
[26] Применение соединений по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемых солей для изготовления антагонистов RORγ.
[27] Применение соединений по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемых солей для изготовления средств для лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний.
[28] Применение по [27], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания.
[29] Применение по [28], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.
[30] Применение по [27], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания.
[31] Применение по [30], при этом метаболические заболевания представлены диабетом.
[32] Соединения по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве антагонистов RORγ.
[33] Соединения по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве средств для лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний.
[34] Соединения по [33], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания, либо их фармацевтически приемлемые соли.
[35] Соединения по [34], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”, либо их фармацевтически приемлемые соли.
[36] Соединения по [33], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания, либо их фармацевтически приемлемые соли.
[37] Соединения по [36], при этом метаболические заболевания представлены диабетом, либо их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения дигидропиримидин-2-она и их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению применимы в качестве средств для профилактики или лечения таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическая полимиалгия, диабет I типа и реакция “трансплантат против хозяина”, таких аллергических заболеваний, как астма, сухости глаз, фиброза типа фиброза легких и первичного билиарного цирроза и таких метаболических заболеваний, как диабет.
Осуществление изобретения
Определения используемых терминов
“Галоген” означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительным “галогеном” является фтор или хлор.
“Алкил” означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную группу и включает, к примеру, “C1-3-алкил”, “C1-4-алкил”, “C1-5-алкил”, “C1-6-алкил”, “C4-6-алкил”, “C4-8-алкил” и “C5-8-алкил”, что означает алкил с 1-3 атомами углерода, 1-4 атомами углерода, 1-5 атомами углерода, 1-6 атомами углерода, 4-6 атомами углерода, 4-8 атомами углерода или 5-8 атомами углерода, соответственно.
Типичные примеры “C1-3-алкила” включают, к примеру, метил, этил, пропил и изопропил. Предпочтительным “C1-3-алкилом” является метил.
Типичные примеры “C1-4-алкила” включают, к примеру, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и 1-метилпропил. Предпочтительным “C1-4-алкилом” является метил или этил.
Типичные примеры “C1-5-алкила” включают, к примеру, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, неопентил, 1,2-диметилпропил и 1-этилпропил. Предпочтительным “C1-5-алкилом” является метил.
Типичные примеры “C1-6-алкила” включают, к примеру, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, неопентил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,2,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил. Предпочтительным “C1-6-алкилом” является метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, изопентил, неопентил, 1-метилпропил или 1,1-диметилбутил.
Типичные примеры “C4-6-алкила” включают, к примеру, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, неопентил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,2,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил. Предпочтительным является изобутил или изопентил.
Типичные примеры “C4-8-алкила” включают, к примеру, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, неопентил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,2,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, 4,4-диметилпентил, 1-метил-3,3-диметилбутил, октил и 2-пропилпентил. Предпочтительным является бутил, изобутил, пентил, изопентил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 4,4-диметилпентил, 1-метил-3,3-диметилбутил или 2-пропилпентил.
Типичные примеры “C5-8-алкила” включают, к примеру, пентил, изопентил, неопентил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,2,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, 4,4-диметилпентил, 1-метил-3,3-диметилбутил, октил и 2-пропилпентил. Предпочтительным является пентил, изопентил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 4,4-диметилпентил, 1-метил-3,3-диметилбутил или 2-пропилпентил.
“C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси” означает “C1-6-алкил, замещенный одним гидрокси” либо “незамещенный C1-6-алкил”.
“C1-3-алкил, замещенный одним гидрокси” означает “алкил” с 1-3 атомами углерода, замещенный в любом положении одной гидроксигруппой. В частности, это включает, к примеру, гидроксиметил.
“C5-8-алкил, замещенный одним гидрокси” означает “алкил” с 5-8 атомами углерода, замещенный в любом положении одной гидроксигруппой. В частности, это включает, к примеру, 3,3-диметил-3-гидроксипропил, 3,3-диметил-2-гидроксибутил и 3,3-диметил-4-гидроксибутил.
“C5-8-алкил, замещенный одним галогеном” означает “алкил” с 5-8 атомами углерода, замещенный в любом положении одним галогеном. В частности, это включает, к примеру, 3-фтор-3-метилбутил.
“C3-7-алкил, замещенный одним трифторметилом” означает “алкил” с 3-7 атомами углерода, замещенный в любом положении одним трифторметилом. В частности, это включает, к примеру, 4,4,4-трифторбутил и 4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутил.
“Алкенил” означает прямую или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу с одной или несколькими двойными связями между атомами углерода и включает, к примеру, “С2-3-алкенил” и “С4-8-алкенил”, причем “С2-3-алкенил” означает алкенил с 2-3 атомами углерода, а “C4-8-алкенил” означает алкенил с 4-8 атомами углерода. Предпочтительным “C4-8-алкенилом” является “C4-6-алкенил” с одной двойной связью между атомами углерода.
Типичные примеры “C2-3-алкенила” включают, к примеру, этенил и изопропенил. Предпочтительным является изопропенил.
Типичные примеры “C4-8-алкенила” включают, к примеру, 2-метилпроп-1-енил, 3,3-диметил-бут-1-енил и 3-метил-бут-2-енил. Предпочтительным является 2-метилпроп-1-енил или 3,3-диметил-бут-1-енил.
“Алкинил” означает прямую или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу с одной или несколькими тройными связями между атомами углерода и включает, к примеру, “С4-8-алкинил”, что означает алкинил с 4-8 атомами углерода. Предпочтительным “С4-8-алкинилом” является “C4-6-алкинил” с одной тройной связью между атомами углерода.
Типичные примеры “C4-8-алкинила” включают, к примеру, 3,3-диметил-бут-1-инил, 3-метил-бут-1-инил и 3-этил-пент-1-инил. Предпочтительным является 3,3-диметил-бут-1-инил.
“Алкокси” означает группу, в которой насыщенная углеводородная группа с прямой или разветвленной цепью присоединена к атому кислорода, и включает, к примеру, “C1-3-алкокси”, “C1-4-алкокси”, “С2-4-алкокси”, “C3-6-алкокси” и “C2-7-алкокси”, что означает алкокси с 1-3 атомами углерода, 1-4 атомами углерода, 2-4 атома углерода, 3-6 атомами углерода и 2-7 атомами углерода, соответственно.
Типичные примеры “C1-3-алкокси” включают, к примеру, метокси, этокси, пропокси и изопропокси. Предпочтительным является метокси или этокси.
Типичные примеры “C1-4-алкокси” включают, к примеру, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительным является метокси.
Типичные примеры “C2-4-алкокси” включают, к примеру, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительным является изопропокси или трет-бутокси.
Типичные примеры “C3-6-алкокси” включают, к примеру, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, метоксипентилокси, 2-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, неопентилокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилпропокси и гексилокси. Предпочтительным является изобутокси, изопентилокси, неопентилокси или 3,3-диметилбутокси.
Типичные примеры “C2-7-алкокси” включают, к примеру, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительным является изопропокси или трет-бутокси.
“C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом” означает “алкокси” с 2-7 атомами углерода, замещенный в любом положении одним “трифторметилом”. Типичные примеры их включают, к примеру, 3,3,3-трифторпропокси, 4,4,4-трифторбутокси, 5,5,5-трифторпентилокси, 6,6,6-трифторгексилокси, 7,7,7-трифторгептилокси и 8,8,8-трифтороктилокси. Предпочтительным является, к примеру, 3,3,3-трифторпропокси.
“C1-3-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси” означает “алкил” с 1-3 атомами углерода, замещенный в любом положении одним C1-3-алкокси. В частности, это включает, к примеру, метоксиметил.
“C1-6-алкил, необязательно замещенный одним C1-4-алкокси” означает “алкил” с 1-6 атомами углерода, замещенный в любом положении одним C1-4-алкокси. В частности, это включает, к примеру, 2-метоксиэтил, 1-метил-2-метоксиэтил, 2-метоксипропил, 4-метокси-2,2-диметилбутил и 3-трет-бутоксипропил.
“Циклоалкил” означает моноциклическую насыщенную углеводородную группу и включает, к примеру, “C3-6-циклоалкил” и “C4-6-циклоалкил”, что означает циклоалкил с 3-6 атомами углерода и 4-6 атомами углерода, соответственно.
Типичные примеры “C3-6-циклоалкила” включают, к примеру, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Типичные примеры “C4-6-циклоалкила” включают, к примеру, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
“C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси” означает “циклоалкил” с 3-6 атомами углерода, замещенный в любом положении одним C1-3-алкокси. В частности, это включает, к примеру, 3-метоксициклобутил.
“C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси-C1-3-алкилом” означает “циклоалкил” с 3-6 атомами углерода, замещенный в любом положении одним C1-3-алкокси-C1-3-алкилом. В частности, это включает, к примеру, 1-метоксиметилциклопропил и 3-метоксиметилциклобутил.
“Циклоалкенил” означает моноциклическую ненасыщенную углеводородную группу с одной или несколькими двойными связями между атомами углерода и включает, к примеру, “C5-6-циклоалкенил”, что означает циклоалкенил с 5-6 атомами углерода.
Предпочтительным “C5-6-циклоалкенилом” является “C5-6-циклоалкенил” с одной двойной связью между атомами углерода.
Типичные примеры “C5-6-циклоалкенила” включают, к примеру, циклопентенил и циклогексенил. Предпочтительным является циклопент-1-енил или циклогекс-1-енил.
“Спироциклоалкил” означает циклическую насыщенную углеводородную группу с одним спироатомом и включает, к примеру, “спиро-C6-11-циклоалкил”, что означает спироциклоалкил с одним спироатомом и 6-11 атомами углерода.
Типичные примеры “спиро-C6-11-циклоалкила” включают, к примеру, спиро[3,3]гептил, спиро[4,4]нонил и спиро[5,5]ундецил. Предпочтительным является спиро[3,3]гептил.
“Алкилкарбонил” означает присоединенный к “алкилу” карбонил и включает “C1-3-алкилкарбонил”.
Типичные примеры “C1-3-алкилкарбонила” включают карбонил, присоединенный к “C1-3-алкилу”. Предпочтительным является метилкарбонил.
“Алкилсульфанил” означает присоединенный к “алкилу” сульфанил и включает “C4-6-алкилсульфанил”.
Типичные примеры “C4-6-алкилсульфанила” включают сульфанил, присоединенный к “C4-6-алкилу”. Предпочтительным является изобутилсульфанил или изопентилсульфанил.
“Алкилсульфинил” означает присоединенный к “алкилу” сульфинил и включает “C4-6-алкилсульфинил”.
Типичные примеры “C4-6-алкилсульфинила” включают сульфинил, присоединенный к “C4-6-алкилу”. Предпочтительным является изобутилсульфинил или изопентилсульфинил.
“Алкилсульфонил” означает присоединенный к “алкилу” сульфонил и включает “C1-3-алкилсульфонил”, “C1-4-алкилсульфонил” и “C4-6-алкилсульфонил”.
Типичные примеры “C1-3-алкилсульфонила” включают сульфонил, присоединенный к “C1-3-алкилу”. Предпочтительным является метилсульфонил.
Типичные примеры “C1-4-алкилсульфонила” включают сульфонил, присоединенный к “C1-4-алкилу”. Предпочтительным является метилсульфонил.
Типичные примеры “C4-6-алкилсульфонила” включают сульфонил, присоединенный к “C4-6-алкилу”. Предпочтительным является изобутилсульфонил или изопентилсульфонил.
“C1-6-алкил, необязательно замещенный одним C1-4-алкилсульфонилом” означает “алкил” с 1-6 атомами углерода, замещенный в любом положении одним C1-4-алкилсульфонилом. В частности, это включает, к примеру, 2-метилсульфонилэтил.
“Алкоксикарбонил” означает присоединенный к “алкокси” карбонил и включает, к примеру, “C1-3 алкоксикарбонил”.
Типичные примеры “C1-3-алкоксикарбонила” включают, к примеру, метоксикарбонил, этоксикарбонил и пропоксикарбонил. Предпочтительным является этоксикарбонил.
“Циклоалкилсульфанил” означает присоединенный к “циклоалкилу” сульфанил и включает “C3-6 циклоалкилсульфанил”.
Типичные примеры “C3-6-циклоалкилсульфанила” включают сульфанил, присоединенный к “C3-6-циклоалкилу”. Предпочтительным является циклопентилсульфанил.
“Циклоалкилсульфинил” означает присоединенный к “циклоалкилу” сульфинил и включает “C3-6-циклоалкилсульфинил”.
Типичные примеры “C3-6-циклоалкилсульфинила” включают, к примеру, сульфинил, присоединенный к “C3-6-циклоалкилу”. Предпочтительным является циклопентилсульфинил.
“Циклоалкилсульфонил” означает присоединенный к “циклоалкилу” сульфонил и включает “C3-6-циклоалкилсульфонил”.
Типичные примеры “C3-6-циклоалкилсульфанила” включают сульфонил, присоединенный к “C3-6-циклоалкилу”. Предпочтительным является циклопентилсульфонил.
“Алкилен” означает двухвалентную группу, происходящую из прямого или разветвленного насыщенного углеводорода, и включает, к примеру, “C1-3-алкилен” и
“C1-6-алкилен”, что означает алкилен с 1-3 атомами углерода и 1-6 атомами углерода, соответственно.
“C1-6-алкилен”, что означает алкилен с 1-3 атомами углерода и 1-6 атомами углерода, соответственно.
Типичные примеры “C1-3-алкилена” включают, к примеру, метилен, этилен, триметилен и -(CH3)2-. Предпочтительным является метилен или этилен.
Типичные примеры “C1-6-алкилена” включают, к примеру, метилен, этилен, триметилен, бутилен, пентилен, гексилен, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -(CH2)3-C(CH3)2- и -(CH2)2-C(CH3)2-. Предпочтительным является метилен, этилен, триметилен, бутилен, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -(CH2)3-C(CH3)2- или -(CH2)2-C(CH3)2-.
“C1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси” означает “C1-6-алкилен, замещенный одним гидрокси” либо “незамещенный C1-6-алкилен”.
“Циклоалкилен” означает двухвалентную группу, происходящую из моноциклического насыщенного углеводорода, и включает, к примеру, “C3-6-циклоалкилен”, что значит циклоалкилен с 3-6 атомами углерода.
Типичные примеры “C3-6-циклоалкилена” включают, к примеру, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен и циклогексилен. Предпочтительным “C3-6-циклоалкиленом” является “C4-6-циклоалкилен”.
“Сшитый циклоалкилен” означает двухвалентную группу, происходящую из полициклического насыщенного углеводорода с поперечно-сшитой структурой атомов углерода, и включает, к примеру, “сшитый C5-8-циклоалкилен”, что означает сшитый циклоалкилен с 5 до 8 атомов углерода.
Типичные примеры “сшитого C5-8-циклоалкилена” включают, к примеру, бицикло[1.1.1]пентилен, бицикло[2.1.1]гексилен, бицикло[2.2.1]гептилен и бицикло[2.2.2]октилен. Предпочтительным “сшитым C5-8-циклоалкиленом” является “сшитый C5-6циклоалкилен”, в частности, бицикло[1.1.1]пентилен или бицикло[2.1.1]гексилен.
“Фенилен, замещенный одним галогеном” означает фенилен, замещенный в любом положении одним галогеном. В частности, это включает, к примеру, 2-фторфенилен и 4-фторфенилен.
“Фенилен, замещенный одним C1-3-алкилом” означает фенилен замещенный в любом положении одним C1-3-алкилом. В частности, это включает, к примеру, 2-метилфенилен и 3-метилфенилен.
“Фенилен, замещенный одним C1-3-алкокси” означает фенилен, замещенный в любом положении одним C1-3-алкокси. В частности, это включает, к примеру, 2-метоксифенилен и 3-метоксифенилен.
“Фенилен, замещенный одним трифторметилом” означает фенилен, замещенный в любом положении одним трифторметилом. В частности, это включает, к примеру, 3-трифторфенилен.
“Пирролидиндиил, замещенный одним карбокси” означает пирролидиндиил, замещенный в любом положении одним карбокси. В частности, это включает, к примеру, 3-карбоксипирролидин-1,4-диил.
“Пирролидиндиил, замещенный одним C1-3-алкилкарбонилом” означает пирролидиндиил, замещенный в любом положении одним C1-3-алкилкарбонилом. В частности, это включает, к примеру, 1-метилкарбонилпирролидин-3,4-диил.
“Пирролидиндиил, замещенный одним C1-3-алкилсульфонилом” означает пирролидиндиил, замещенный в любом положении одним C1-3-алкилсульфонилом. В частности, это включает, к примеру, 1-метилсульфонилпирролидин-3,4-диил.
“Пиразолдиил, замещенный одним C1-3-алкилом” означает пиразолдиил, замещенный в любом положении одним C1-3-алкилом. В частности, это включает, к примеру, 1-метилпиразол-3,5-диил.
Ниже приводятся воплощения каждой из групп в вышеприведенных формулах.
Предпочтительным “C4-8-алкилом” в R1, в частности, является бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, неопентил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 2,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, 4,4-диметилпентил, 1-метил-3,3-диметилбутил, октил и 2-пропилпентил. Более предпочтительным является бутил, изобутил, пентил, изопентил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 4,4-диметилпентил, 1-метил-3,3-диметилбутил или 2-пропилпентил.
Предпочтительным “C4-8-алкенилом” в R1 является “C4-6-алкенил”, в частности, 2-метилпропенил, 3,3-диметил-бут-1-енил и 3-метил-бут-2-енил. Более предпочтительным является 2-метилпропенил или 3,3-диметил-бут-1-енил.
Предпочтительным “C4-8-алкинилом” в R1 является “C4-6-алкинил”, в частности, 3,3-диметил-бут-1-инил и 3-метил-бут-1-инил. Предпочтительным является “C6-алкинил”, в частности, 3,3-диметил-бут-1-инил.
Предпочтительным “C3-7-алкилом, замещенным одним трифторметилом” в R1 является “C3-5-алкил, замещенный одним трифторметилом”, в частности, 4,4,4-трифторбутил, 5,5,5-трифторпентил, 6,6,6-трифторгексил и 4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутил. Более предпочтительным является 4,4,4-трифторбутил или 4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутил.
Предпочтительным “C1-4-алкилом” в “C1-4-алкиле, замещенном одним заместителем, выбранным из групп Xa1” в R1 является “C1-2-алкил”, в частности, метил или этил.
Предпочтительным “C3-6-алкокси” в R1 является “C4-6-алкокси”, в частности, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, метоксипентилокси, 2-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, неопентилокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилпропокси и гексилокси. Более предпочтительным является изобутокси, изопентилокси, неопентилокси или 3,3-диметилбутокси.
Предпочтительным “C2-7-алкокси, замещенным одним трифторметилом” в R1 является “C2-алкокси, замещенный одним трифторметилом”, в частности, 3,3,3-трифторпропокси.
Предпочтительным “C1-3-алкокси” в “C1-3-алкокси, замещенном одним заместителем, выбранным из групп Xa2” в R1 является “C1-2-алкокси”, в частности, метокси или этокси.
Предпочтительным “C4-6-циклоалкилом” в R1 является, в частности, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Предпочтительным “C3-6-циклоалкилом, необязательно замещенным одним или двумя C1-4-алкилами” в R1 является “C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-4-алкилами”, более предпочтительно это “циклопропил или циклогексил, замещенный одним или двумя метилами, изопропилами или трет-бутилами”. В частности, это 2-изопропилциклопропил, 2-трет-бутилциклопропил или 3,3-диметилциклогексил.
Предпочтительным “C5-6-циклоалкенилом, необязательно замещенным одним или двумя C1-4-алкилами” в R1 является “C5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный двумя одинаковыми или разными C1-4-алкилами”, более предпочтительно это “1-циклопентенил или 1-циклогексенил, необязательно замещенный двумя метилами”. В частности, это 1-циклопентенил, 1-циклогексенил, 3,3-диметилцикло-1-енил или 4,4-диметилцикло-1-енил.
Предпочтительным “спиро-C6-11-циклоалкилом” в R1 является “спиро-C6-8-циклоалкил”, более предпочтительно “спиро-C7-циклоалкил”. В частности, это спиро[3.3]гептил.
Предпочтительным “C1-3-алкоксикарбонилом” в R1 является “C1-2-алкоксикарбонил”, более предпочтительно этоксикарбонил.
Предпочтительным “галогеном” в R2 является фтор или хлор.
Предпочтительным “C1-6-алкилом” в R2 является “C1-2-алкил”, более предпочтительно метил.
Предпочтительным “C1-3-алкокси, необязательно замещенным фенилом” в R2 является “C1-2-алкокси, необязательно замещенный фенилом”, более предпочтительно бензилокси.
Предпочтительно “n” означает целое число от 0 до 2. В формуле [I] следующая частная структура:
Более предпочтительно “n” означает целое число 1 или 2. В формуле [I] следующая частная структура:
В вышеприведенных воплощениях, когда R2 означает галоген, представлены следующие группировки:
Вышеуказанная структура также включает следующие воплощения:
Вариант “R1 и R2 вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать инданил, причем инданил может быть замещен одним или двумя одинаковыми или разными C1-6-алкилами” включает, когда “n” означает 1, следующие воплощения:
Предпочтительным “-Yb-COO-R30” в R3 является -(C3-5-алкилен)-COOH или -C4-циклоалкилен-COOH, в частности, -C(CH3)2-COOH, -C(CH3)2-CH2-COOH, -C(CH3)2-(CH2)2-COOH или -циклобутилен-COOH.
“C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси” в R3 означает “C1-6-алкил, замещенный одним гидрокси” либо “незамещенный C1-6-алкил”. Предпочтительным “C1-6-алкилом, замещенным одним гидрокси” является “C6-алкил, замещенный одним гидрокси”. Типичные примеры “C1-6-алкила, необязательно замещенного одним гидрокси” включают метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 1-метилпропил, изопентил, неопентил или 4-гидрокси-1,1-диметилбутил.
Предпочтительным “C3-6-циклоалкилом, необязательно замещенным одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb” в R3 является “C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора и метила”, в частности, циклопропил, циклобутил, 1-метилциклопропил, 3,3-дифторциклобутил или циклогексил.
Одним из предпочтительных воплощений R3 является -Yb-COO-R30, включая любые из следующих структур:
Другим предпочтительным воплощением R3 является -Yb-COO-R30, где Yb означает , при этом одно из предпочтительных воплощений формулы [I] включает вариант, имеющий следующую структуру:
Предпочтительно R4 означает водород.
Типичные примеры “C1-6-алкилена, необязательно замещенного одним гидрокси” в Yc в “-Yc-COO-R50” в R5 включают, к примеру, метилен, этилен, триметилен, бутилен, (CH2)2-CH(CH3), CH(CH3)-(CH2)2, (CH2)2-C(CH3)2, CH2-C(CH3)2-CH2, C(CH3)2-(CH2)2, (CH2)3-C(CH3)2 и (CH2)2-CH(OH).
Предпочтительно m означает целое число от 0 до 2, а w предпочтительно означает целое число от 0 до 1.
Предпочтительно “(CH2)m-Yc1-(CH2)w” в Yc в “-Yc-COO-R50” в R5 означает Yc1, Yc1-CH2, CH2-Yc1, CH2-Yc1-CH2, (CH2)2-Yc1 или (CH2)2-Yc1-CH2.
Предпочтительным “C3-6-циклоалкиленом, необязательно замещенным одним C1-3-алкилом” в Yc1 является “циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен или циклогексилен, необязательно замещенный одним метилом”.
Предпочтительным “сшитым C5-8-циклоалкиленом” в Yc1 является “сшитый C5-циклоалкилен”, который, к примеру, имеет следующую структуру:
Когда Yc1 означает
то одно из предпочтительных воплощений формулы [I] включает варианты, имеющие следующие структуры в том случае, когда m равно 0 и w равно 0:
В этом случае R50 предпочтительно означает водород или метил.
Когда Yc1 означает “пиразолдиил, замещенный одним C1-3-алкилом”, то одно из предпочтительных воплощений формулы [I] включает вариант, имеющий следующую структуру в том случае, когда m равно 0 и w равно 0:
В этом случае R50 предпочтительно означает водород или метил.
Когда Yc1 означает “изоксазолдиил”, то одно из предпочтительных воплощений формулы [I] включает вариант, имеющий следующую структуру в том случае, когда m равно 0 и w равно 0:
В этом случае R50 предпочтительно означает водород или метил.
Предпочтительно “C1-4-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси” в R5 означает “C1-3-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси”, более предпочтительно “этил или изопропил, необязательно замещенный одним метокси”. В частности, это метоксиэтил или изопропил.
Предпочтительно “C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C1-4-алкилом” в R5 означает “циклобутил, необязательно замещенный одним гидроксиметилом”. В частности, это циклобутил или 3-гидроксиметилциклобутил.
Одним предпочтительным воплощением R5 является -Yc-COO-R50, включая любые из следующих структур:
R6 предпочтительно означает метил.
В [01] выражение “когда R5 означает -Yc-COO-R50, Yc означает (CH2)m-Yc1-(CH2)w, m и w равны 0, а Yc1 означает фенилен, то R6 означает метил” означает такой вариант, в котором R6 означает метил, когда группировка R5 присоединяется к кольцу дигидропиримидина через фенилен. Типичные примеры включают следующий вариант:
В [01] выражение “R3 либо R5 или оба они содержат “-COO-” включает следующие варианты:
вариант, у которого, если R3 означает -Yb-COO-R30, то R5 означает:
(1) Yc-COO-R50,
(2) водород,
(3) C1-4-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси, или
(4) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C1-4-алкилом;
или же вариант, у которого, если R3 означает:
(1) C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,
(2) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb,
(3)
(4)
то R5 означает -Yc-COO-R50.
Соединения формулы [I] включают любые соединения по следующим формулам [II], [III] или [VI]:
Одно из предпочтительных воплощений соединений формулы [I] включает соединения по следующим общим формулам.
Каждый символ в следующих формулах имеет такое же значение, как приведено выше в [01], если не указано иначе.
Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [I], у которых
R1 означает:
(1) C4-8-алкил,
(2) C4-6-алкенил,
(3) C4-6-алкинил,
(4) C3-5-алкил, замещенный одним трифторметилом,
(5) C1-4-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa1,
(6) C3-6-алкокси,
(7) C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом,
(8) C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2,
(9) C4-6-циклоалкил,
(10) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя C1-4-алкилами,
(11) C5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя C1-4-алкилами,
(12) спиро-C6-8-циклоалкил или
(13) C1-3-алкоксикарбонил;
группа Xa1 означает:
(a) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными C1-5-алкилами,
(b) фенил,
(c) C2-4-алкокси,
(d) триметилсилил;
группа Xa2 означает:
(a) C3-6-циклоалкил,
(b) фенил или
(c) C1-4-алкокси;
R2 означает:
(1) галоген,
(2) C1-6-алкил или
(3) C1-3-алкокси, необязательно замещенный фенилом;
n – целое число 0, 1 или 2 при условии, что когда n равно 2, то каждый R2 может отличаться друг от друга;
или же R1 и R2 вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют инданил, причем инданил может быть замещен одним или двумя одинаковыми или разными C1-6-алкилами;
R3 означает:
(1) -Yb-COO-R30,
(2) C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,
(3) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb,
4)
(5)
Yb означает:
(a) C1-6-алкилен или (b) C4-6-циклоалкилен;
R30 означает:
(a) водород или (b) C1-4-алкил;
группа Xb означает:
(a) галоген или
(b) C1-6-алкил;
R4 означает:
(1) водород или (2) метил;
R5 означает:
(1) -Yc-COO-R50,
(2) водород,
(3) C1-4-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси, или
(4) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C1-4-алкилом;
Yc означает:
(a) C1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси,
(b) CH2-CH2-O-CH2 или
(c) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;
m – целое число 0, 1 или 2;
w – целое число 0, 1 или 2;
Yc1 означает:
(a) C4-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним C1-3-алкилом,
(b) фенилен,
(c) сшитый C5-8-циклоалкилен или
(d)
R50 означает:
(a) водород или (b) C1-4-алкил;
R6 означает:
(1) водород или (2) метил;
при условии, что:
когда R5 означает -Yc-COO-R50, Yc означает (CH2)m-Yc1-(CH2)w, m и w равны 0, а Yc1 означает фенилен, то R6 означает метил; и
R3 или R5 либо оба они содержат "-COO-".
Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [I], у которых
R1 означает:
(1) C4-8-алкил,
(2) C4-6-алкенил,
(3) C6-алкинил,
(4) трифторметил-C3-5-алкил,
(5) C1-2-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa1,
(6) C4-6-алкокси,
(7) трифторметил-C2-алкокси,
(8) C1-2-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2,
(9) C4-6-циклоалкил,
(10) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя C1-4-алкилами,
(11) C5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя C1-4-алкилами,
(12) спиро-C6-8-циклоалкил или
(13) этоксикарбонил;
группа Xa1 означает:
(a) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя метилами,
(b) фенил,
(c) C3-4-алкокси или
(d) триметилсилил;
группа Xa2 означает:
(a) циклогексил,
(b) фенил или
(c) метокси;
R2 означает:
(1) фтор или хлор,
(2) C1-6-алкил или
(3) метокси, необязательно замещенный фенилом;
n – целое число 0, 1 или 2 при условии, что когда n равно 2, то каждый R2 может отличаться друг от друга;
или же R1 и R2 вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют инданил, необязательно замещенный двумя метилами;
R3 означает:
(1) -Yb-COO-R30,
(2) C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,
(3) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb,
4)
(5)
Yb означает:
(a) C3-5-алкилен или (b) C4-циклоалкилен;
R30 означает водород;
группа Xb означает:
(a) фтор или
(b) метил;
R4 означает:
(1) водород или (2) метил;
R5 означает:
(1) -Yc-COO-R50,
(2) водород,
(3) C2-3-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси, или
(4) C4-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C1-4-алкилом;
Yc означает:
(a) C1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси,
(b) CH2-CH2-O-CH2 или
(c) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;
m – целое число 0, 1 или 2;
w – целое число 0, 1 или 2;
Yc1 означает:
(a) C3-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним метилом,
(b) фенилен,
(c) сшитый C5-циклоалкилен или
(d)
R50 означает:
(a) водород или (b) метил;
R6 означает:
(1) водород или (2) метил;
при условии, что:
когда R5 означает -Yc-COO-R50, Yc означает (этилен)-Yc1-(метилен), а Yc1 означает фенилен, то R6 означает метил; и
R3 или R5 либо оба они содержат "-COO-".
Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения по следующей формуле [II]:
где: R1 означает:
(1) C4-8-алкил,
(2) C3-6-алкокси или
(3) C5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя C1-4-алкилами;
R2 означает фтор или хлор;
n равно 1;
R3 означает C1-6-алкил;
R4 означает:
(1) водород или (2) метил;
Yc означает C1-6-алкилен;
R50 означает:
(a) водород или (b) C1-4-алкил;
R6 означает:
(1) водород или (2) метил.
Более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [II-A], у которых R6 в формуле [II] означает метил:
Другое более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [II-B], у которых R4 в формуле [II] означает водород и R6 означает метил:
Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [III]:
где: R1 означает:
(1) C4-8-алкил,
(2) C3-6-алкокси или
(3) C5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя C1-4-алкилами;
R2 означает фтор или хлор;
n равно 1;
Yb означает C1-6-алкилен;
R30 означает:
(a) водород или (b) C1-4-алкил;
R4 означает:
(1) водород или (2) метил;
R5 означает:
(1) водород,
(2) C1-4-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси, или
(4) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C1-4-алкилом;
R6 означает:
(1) водород или (2) метил.
Более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [III-A], у которых R6 в формуле [III] означает метил:
Другое более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [III-B], у которых R4 в формуле [III] означает водород и R6 означает метил:
Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения по следующей формуле [IV]:
Более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [IV-A], у которых R6 в формуле [IV] означает метил:
Другое более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [IV-B], у которых R4 в формуле [IV] означает водород и R6 означает метил:
Другое более предпочтительное воплощение составляют соединения по следующей формуле:
Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [IV-D], у которых R4 в формуле [IV] означает водород:
Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения по следующей формуле [E-IV]:
Более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [E-IV-A], у которых R6 в формуле [E-IV] означает метил:
Другое более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [E-IV-B], у которых R4 в формуле [E-IV-A] означает водород:
Особенно предпочтительное воплощение соединений формулы [E-IV] составляют соединения по следующей формуле:
Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения по следующей формуле [V]:
где: R3a означает:
(1) водород или
(2) C1-6-алкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, гидроксикарбонила и C1-3-алкоксикарбонила;
R3b означает:
(1) водород или (2) C1-6-алкил;
R3c означает:
(1) водород или (2) C1-6-алкил;
а другие символы имеют те же значения, что приведены в [01], при условии, что:
когда R5 означает -Yc-COO-R50, Yc означает (CH2)m-Yc1-(CH2)w, m и w равны 0, а Yc1 означает фенилен, то R6 означает метил; и
либо структура по формуле:
Другое воплощение соединений формулы [V] составляют следующие соединения:
где R3a и R3b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать:
(1) кольцо C3-6-циклоалкана, необязательно замещенного одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, гидроксикарбонила и C1-3-алкоксикарбонила;
(2) кольцо тетрагидропирана или
(3) кольцо 1-метансульфонилазетидина;
R3c означает (1) водород или (2) C1-6-алкил;
а другие символы имеют те же значения, что приведены в [01], при условии, что:
когда R5 означает -Yc-COO-R50, Yc означает (CH2)m-Yc1-(CH2)w, m и w равны 0, а Yc1 означает фенилен, то R6 означает метил; и
либо структура по формуле:
Более предпочтительное воплощение соединений формулы [V] составляют соединения по следующим общим формулам:
Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения по следующей формуле [VI]:
Более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют любые соединения по следующим формулам:
где: R3h означает водород или метил;
R3w означает метил или фтор;
nx – целое число 0 или 2;
nw – целое число 0, 1, 2 или 3;
а другие символы имеют те же значения, что приведены в [01].
В формулах [IV-B-A]–[IV-B-D] более предпочтительны такие соединения, у которых R2 означает хлор или трифторметил.
В формулах [IV-B-A]–[IV-B-D] еще более предпочтительны такие соединения, у которых:
Yc означает:
(a) C1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси, или
(b) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;
m – целое число 0, 1 или 2;
w – целое число 0, 1 или 2; и
Yc1 означает:
(a) C3-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним C1-3-алкилом,
(b) фенилен,
(c) фенилен, замещенный одним галогеном,
(d) фенилен, замещенный одним C1-3-алкилом,
(e) фенилен, замещенный одним C1-3-алкокси,
(f) фенилен, замещенный одним трифторметилом,
(g) сшитый C5-8-циклоалкилен,
(h) пирролидиндиил,
(i) пирролидиндиил, замещенный одним карбокси,
(j) пирролидиндиил, замещенный одним C1-3-алкилкарбонилом,
(k) пирролидиндиил, замещенный одним C1-3-алкилсульфонилом, или
(l) пиридиндиил.
Еще более предпочтительны такие соединения по формулам [IV-B-A]–[IV-B-D], у которых Yc означает C1-6-алкилен, фенилен, сшитый C5-8-циклоалкилен или пиридиндиил.
Другое более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют любые соединения по следующим формулам:
где: R3 означает C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,
C1-6-алкил, замещенный одним C1-4-алкокси,
C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb;
R5B означает водород, галоген, C1-3-алкил, C1-3-алкокси или трифторметил; и
другие символы имеют те же значения, что приведены в [01].
В формулах [IV-B-A]–[IV-B-N] более предпочтительны такие соединения, у которых R1 означает:
C4-8-алкил,
C3-7-алкил, замещенный одним трифторметилом,
C1-5-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa1,
C3-6-алкокси,
C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом,
C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2,
C4-6-циклоалкил,
C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-5-алкилами,
C5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-4-алкилами,
циклогексилиденметил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-3-алкилами,
тетрагидропиран-4-илиденметил,
C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми галогенами, или
C5-6-циклоалкенил, замещенный одним или двумя одинаковыми галогенами; и
R2 означает фтор, хлор или трифторметил.
В формулах [IV-B-A]–[IV-B-N] еще более предпочтительны такие соединения, у которых R1 означает:
C4-8-алкил,
C3-7-алкил, необязательно замещенный одним трифторметилом,
C1-5-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa1,
C3-6-алкокси,
C4-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-5-алкилами,
C5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-4-алкилами,
C6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми галогенами, или
C6-циклоалкенил, замещенный одним или двумя одинаковыми галогенами; и
R2 означает хлор или трифторметил.
В еще более предпочтительном воплощении формул [IV-B-A]–[IV-B-N] R1 означает любой из следующих заместителей:
Другое воплощение настоящего изобретения также включает и следующие воплощения.
[01a] Соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли:
где: R1 означает:
(1) C4-8-алкил,
(2) C4-8-алкенил,
(3) C4-8-алкинил,
(4) C3-7-алкил, замещенный одним трифторметилом,
(5) C1-4-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa1,
(6) C3-6-алкокси,
(7) C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом,
(8) C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2,
(9) C4-6-циклоалкил,
(10) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя C1-4-алкилами,
(11) C5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя C1-4-алкилами,
(12) спиро-C6-11-циклоалкил или
(13) C1-3-алкоксикарбонил;
группа Xa1 означает:
(a) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными C1-5-алкилами,
(b) фенил,
(c) C2-4-алкокси или
(d) триметилсилил;
группа Xa2 означает:
(a) C3-6-циклоалкил,
(b) фенил или
(c) C1-4-алкокси;
R2 означает:
(1) галоген,
(2) C1-6-алкил или
(3) C1-3-алкокси, необязательно замещенный фенилом;
n – целое число 0, 1 или 2 при условии, что когда n равно 2, то каждый R2 может отличаться друг от друга;
или же R1 и R2 вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют инданил, причем инданил может быть замещен одним или двумя одинаковыми или разными C1-6-алкилами;
R3 означает:
(1) -Yb-COO-R30,
(2) C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,
(3) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb,
(4)
(5)
Yb означает:
(a) C1-6-алкилен или (b) C3-6-циклоалкилен;
R30 означает:
(a) водород или (b) C1-4-алкил;
группа Xb означает:
(a) галоген или (b) C1-6-алкил;
R4 означает:
(1) водород или (2) метил;
R5 означает:
(1) -Yc-COO-R50,
(2) водород,
(3) C1-4-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси, или
(4) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C1-4-алкилом;
Yc означает:
(a) C1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси,
(b) CH2-CH2-O-CH2 или
(c) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;
m – целое число 0, 1 или 2;
w – целое число 0, 1 или 2;
Yc1 означает:
(a) C3-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним C1-3-алкилом,
(b) фенилен,
(c) сшитый C5-8-циклоалкилен или
(d)
R50 означает:
(a) водород или (b) C1-4-алкил;
R6 означает:
(1) водород или (2) метил;
при условии, что:
когда R5 означает -Yc-COO-R50, Yc означает (CH2)m-Yc1-(CH2)w, m и w равны 0, а Yc1 означает фенилен, то R6 означает метил; и
R3 или R5 либо оба они содержат "-COO-".
[02a] Соединения по [01a], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения формулы [II] либо их фармацевтически приемлемые соли:
[03a] Соединения по [01a], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения формулы [III] либо их фармацевтически приемлемые соли:
[04a] Соединения по [01a], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения формулы [IV] либо их фармацевтически приемлемые соли:
[05a] Соединения по любому из [01a]–[04a], при этом R6 означает метил, либо их фармацевтически приемлемые соли.
[06a] Соединения по любому из [01a]–[05a], при этом R4 означает водород, либо их фармацевтически приемлемые соли.
[07a] Соединения по любому из [01a]–[06a], при этом n – целое число 1 или 2, либо их фармацевтически приемлемые соли.
[08a] Соединения по любому из [01a]–[07a], при этом R2 означает галоген, либо их фармацевтически приемлемые соли.
[09a] Соединения по любому из [08a], при этом R2 означает хлор или фтор, либо их фармацевтически приемлемые соли.
[10a] Соединения по [02a], при этом R50 означает водород, либо их фармацевтически приемлемые соли.
[11a] Соединения по [03a], при этом R30 означает водород, либо их фармацевтически приемлемые соли.
[12a] Фармацевтические композиции, включающие соединения по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.
[13a] Антагонисты RORγ, включающие соединения по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.
[14a] Средства для лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний, включающие соединения по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемые соли.
[15a] Средства по [14a], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания.
[16a] Средства по [15a], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии и диабета I типа.
[17a] Средства по [14a], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания.
[18a] Средства по [17a], при этом метаболические заболевания представлены диабетом.
[19a] Способ ингибирования RORγ, включающий введение млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения по любому из [01a]–[11a] либо его фармацевтически приемлемой соли.
[20a] Способ лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний, включающий введение млекопитающим эффективного количества соединения по любому из [01a]–[11a] либо его фармацевтически приемлемой соли.
[21a] Способ по [20a], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания.
[22a] Способ по [21a], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии и диабета I типа.
[23a] Способ по [20a], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания.
[24a] Способ по [23a], при этом метаболические заболевания представлены диабетом.
[25a] Применение соединений по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемых солей для изготовления антагонистов RORγ.
[26a] Применение соединений по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемых солей для изготовления средств для лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний.
[27a] Применение по [26a], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания.
[28a] Применение по [27a], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии и диабета I типа.
[29a] Применение по [26a], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания.
[30a] Применение по [29a], при этом метаболические заболевания представлены диабетом.
[31a] Соединения по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве антагонистов RORγ.
[32a] Соединения по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве средств для лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний.
[33a] Соединения по [32a], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания, либо их фармацевтически приемлемые соли.
[34a] Соединения по [33a], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии и диабета I типа, либо их фармацевтически приемлемые соли.
[35a] Соединения по [32a], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания, либо их фармацевтически приемлемые соли.
[36a] Соединения по [35a], при этом метаболические заболевания представлены диабетом, либо их фармацевтически приемлемые соли.
Термин “фармацевтически приемлемая соль” может означать любые соли без чрезмерной токсичности, известные в данной области.
В частности, он включает, к примеру, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с неорганическими основаниями и соли с органическими основаниями. Различные формы фармацевтически приемлемых солей хорошо известны в данной области и представлены, к примеру, в приведенных ниже ссылках:
(a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p. 1-19 (1977),
(b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002),
(c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p. 6665-6672 (2007).
Соли с органическими кислотами или неорганическими кислотами включают соли с уксусной кислотой, адипиновой кислотой, альгиновой кислотой, 4-аминосалициловой кислотой, ангидрометиленлимонной кислотой, бензойной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, эдетатом кальция, камфорной кислотой, камфор-10-сульфоновой кислотой, угольной кислотой, лимонной кислотой, ЭДТА, этан-1,2-дисульфоновой кислотой, додецилсульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, фумаровой кислотой, глюкогептоновой кислотой, глюконовой кислотой, глюкуроновой кислотой, глюкогептоновой кислотой, гликоллиларсаниловой кислотой, гексилрезорциловой кислотой, бромистоводородной кислотой, соляной кислотой, фтористоводородной кислотой, йодистоводородной кислотой, гидроксинафтойной кислотой, 2-гидрокси-1-этансульфоновой кислотой, молочной кислотой, лактобионовой кислотой, яблочной кислотой, малеиновой кислотой, миндальной кислотой, метансульфоновой кислотой, метилсерной кислотой, метилазотной кислотой, метиленбис(салициловой) кислотой, галактаровой кислотой, нафталин-2-сульфоновой кислотой, 2-нафтойной кислотой, 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой, азотной кислотой, олеиновой кислотой, щавелевой кислотой, памоиновой кислотой, пантотеновой кислотой, пектиновой кислотой, фосфорной кислотой, пикриновой кислотой, пропионовой кислотой, полигалактуроновой кислотой, салициловой кислотой, стеариновой кислотой, янтарной кислотой, серной кислотой, таниновой кислотой, виннокаменной кислотой, тиоктовой кислотой, тиоциановой кислотой, трифторуксусной кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, ундекановой кислотой, аспарагиновой кислотой или глутаминовой кислотой.
Предпочтительные соли с органическими кислотами включают соли с щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, бензойной кислотой, глюкуроновой кислотой, олеиновой кислотой или памоиновой кислотой. В качестве альтернативы можно привести соли с метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой или 2-гидрокси-1-этансульфоновой кислотой.
Предпочтительные соли с неорганическими кислотами включают соли с соляной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой или бромистоводородной кислотой.
Соли с органическими основаниями включают соли с ареколином, бетаином, холином, клемизолом, этилендиамином, N-метилглюкамином, N-бензилфенэтиламином, трис(гидроксиметил)метиламином, аргинином или лизином.
Предпочтительные соли с органическими основаниями включают соли с трис(гидроксиметил)метиламином, N-метилглюкамином или лизином.
Соли с неорганическими основаниями включают соли с аммонием, алюминием, барием, висмутом, кальцием, литием, магнием, калием, натрием или цинком.
Предпочтительные соли с неорганическими основаниями включают соли с натрием, калием, кальцием, магнием или цинком.
В соответствии с известными методами, каждая фармацевтически приемлемая соль может быть получена по реакции соединения формулы [I] с неорганическим основанием, органическим основанием, неорганической кислотой или органической кислотой.
Предпочтительные соли соединений формулы [I] включают соли с натрием, калием или кальцием.
Другие предпочтительные соли соединений формулы [I] включают соли с натрием, калием, L-лизином, трис(гидроксиметил)метиламином, диэтиламином, пиперазином или дициклогексиламином.
Соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в виде сольватов.
Термин “сольваты” означает соединения, у которых молекулы растворителя образуют координационные связи с соединениями формулы [I] либо их фармацевтически приемлемыми солями, и включают гидраты.
В качестве сольватов предпочтительны фармацевтически приемлемые сольваты, которые включают, к примеру, гидраты, этанолаты и диметилсульфоксидаты соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей.
В частности, они включают, к примеру, полугидраты, моногидраты, дигидраты или моноэтанолаты соединений формулы [I] либо моногидраты натриевых солей соединений формулы [I] или полуэтанолаты их дигидрохлоридов.
Сольваты могут быть получены известными методами.
Соединения формулы [I] могут существовать в виде таутомеров. В этом случае соединения формулы [I] могут существовать в виде индивидуальных таутомеров или смеси таутомеров.
Соединения формулы [I] могут содержать двойные связи углерод-углерод. В этом случае соединения формулы [I] могут существовать в виде E-изомеров, Z-изомеров или смеси E- и Z-изомеров.
Соединения формулы [I] могут существовать в виде стереоизомеров, которые следует рассматривать как цис/транс-изомеры. В этом случае соединения формулы [I] могут существовать в виде цис-изомеров, транс-изомеров или смеси цис- и транс-изомеров.
Соединения формулы [I] могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. В этом случае соединения формулы [I] могут существовать в виде отдельных энантиомеров, отдельных диастереомеров, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров.
Соединения формулы [I] могут существовать в виде атропоизомеров. В этом случае соединения формулы [I] могут существовать в виде индивидуальных атропозомеров или смеси атропоизомеров.
Соединения формулы [I] могут одновременно иметь несколько структурных особенностей, которые могут давать вышеуказанные изомеры. Соединения формулы [I] также могут содержать вышеуказанные изомеры в любых соотношениях.
При этом формулы, химические структуры или химические названия без указания стереохимии охватывают все вышеуказанные изомеры, которые могут существовать, если не указано иначе.
Смеси диастереомеров можно разделить на отдельные диастереомеры стандартными методами типа хроматографии или кристаллизации. Каждый диастереомер также можно получить из исходного материала, который составляет отдельный изомер в смысле стереохимии, или методом синтеза с использованием стереоселективной реакции.
Смеси энантиомеров можно разделить на отдельные энантиомеры хорошо известными в данной области методами.
Например, смесь энантиомеров можно подвергнуть реакции с таким практически чистым энантиомером, который известен как вспомогательный хиральный реагент, с образованием смеси диастереомеров, которые затем можно разделить на диастереомеры
с повышенным соотношением изомеров или на практически чистые диастереомеры обычным методом типа фракционной кристаллизации или хроматографии. Из выделенных диастереомеров можно удалить добавленный вспомогательный хиральный реагент посредством реакции расщепления с получением требуемого энантиомера.
с повышенным соотношением изомеров или на практически чистые диастереомеры обычным методом типа фракционной кристаллизации или хроматографии. Из выделенных диастереомеров можно удалить добавленный вспомогательный хиральный реагент посредством реакции расщепления с получением требуемого энантиомера.
Смесь энантиомеров также можно непосредственно разделить хорошо известным методом хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы.
С другой стороны, отдельные энантиомеры также можно получить из практически чистых и оптически активных исходных материалов или при помощи стереоселективного синтеза (то есть асимметрической индукции) из прохирального промежуточного продукта с хиральным вспомогательным реагентом или асимметрическим катализатором.
Абсолютную конфигурацию можно установить методом рентгеновской кристаллографии кристаллического продукта или промежуточного соединения. При этом, если нужно, можно использовать кристаллический продукт или промежуточное соединение, которые индуцированы реагентом, имеющим асимметрический центр с известной конфигурацией.
Соединения формулы [I] могут быть помечены изотопным атомом типа 2H, 3H, 14C или 35S.
Соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли предпочтительно представляют собой практически очищенные соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли. Более предпочтительны такие соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли, степень чистоты которых составляет 80% или больше.
В соответствии с известными методами в области составления фармацевтических рецептур, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены путем необязательного смешивания соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей по меньшей мере с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями в любом количестве. Содержание соединения формулы [I] или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции зависит от дозовой формы и дозы, к примеру, оно составляет от 0,1 до 100% массы композиции.
Дозовые формы соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей включают пероральные препараты типа таблеток, капсул, гранул, порошков, леденцов, сиропов, эмульсий и суспензий или же парентеральные препараты типа наружных препаратов, свечей, инъекций, глазных капель, назальных препаратов и легочных препаратов.
Термин “фармацевтически приемлемый носитель” охватывает различные обычные органические или неорганические вещества-носители в качестве рецептурных материалов и включает эксципиенты, разрыхлители, связующие вещества, скользящие вещества и смазывающие вещества в твердых лекарственных формах, растворители, солюбилизирующие средства, суспендирующие средства, поддерживающие изотоничность, буферы и смягчающие вещества в жидких лекарственных формах, и основы, эмульгаторы, смачивающие вещества, стабилизирующие вещества, диспергирующие вещества, пластификаторы, pH-регуляторы, усилители всасывания, желатинирующие вещества, консерванты, наполнители, солюбилизирующие средства и суспендирующие средства в полутвердых лекарственных формах.
В качестве добавок также можно использовать и консерванты, антиоксиданты, красители или подсластители.
Термин “эксципиент” охватывает, к примеру, лактозу, белый мягкий сахар, D-маннит, D-сорбит, кукурузный крахмал, декстрин, микрокристаллическую целлюлозу, кристаллическую целлюлозу, кармеллозу, кальциевую кармеллозу, натриевый карбоксиметилкрахмал, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и гуммиарабик.
Термин “разрыхлитель” охватывает, к примеру, кармеллозу, кальциевую кармеллозу, натриевую кармеллозу, натриевый карбоксиметилкрахмал, натриевую кроскармеллозу, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и кристаллическую целлюлозу.
Термин “связующее вещество” охватывает, к примеру, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон, кристаллическую целлюлозу, белый мягкий сахар, декстрин, крахмал, желатин, натриевую кармеллозу и гуммиарабик.
Термин “скользящее вещество” охватывает, к примеру, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния.
Термин “смазывающее вещество” охватывает, к примеру, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.
Термин “растворитель” охватывает, к примеру, очищенную воду, этанол, пропиленгликоль, макроголь, кунжутное масло, кукурузное масло и оливковое масло.
Термин “солюбилизирующее средство” охватывает, к примеру, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, триэтаноламин, карбонат натрия и цитрат натрия.
Термин “суспендирующее средство” охватывает, к примеру, бензалкония хлорид, кармеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, повидон, метилцеллюлозу и глицерилмоностеарат.
Термин “поддерживающие изотоничность” охватывает, к примеру, глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия и D-маннит.
Термин “буфер” охватывает, к примеру, двухзамещенный фосфат натрия, ацетат натрия, карбонат натрия и цитрат натрия.
Термин “смягчающее вещество” охватывает, к примеру, бензиловый спирт.
Термин “основа” охватывает, к примеру, воду, животные или растительные масла, как-то оливковое масло, кукурузное масло, арахисовое масло, кунжутное масло и касторовое масло, низшие спирты, такие как этанол, пропанол, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль и фенол, высшие жирные кислоты и их сложные эфиры, воск, высшие спирты, полиспирты, такие углеводороды, как белый вазелин, жидкий парафин и парафин, гидрофильный вазелин, очищенный ланолин, абсорбционная мазь, водный ланолин, гидрофильная мазь, крахмал, пуллулан, гуммиарабик, трагакантовая камедь, желатин, декстран, такие производные целлюлозы, как метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, такие синтетические полимеры, как карбоксивиниловый полимер, натриевый полиакрилат, поливиниловый спирт и поливинилпирролидон, пропиленгликоль, макроголь от макроголя 200 до макроголя 600 и комбинации из двух или нескольких из них.
Термин “консервант” охватывает, к примеру, этилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, бензиловый спирт, дегидроацетат натрия и сорбиновую кислоту.
Термин “антиоксидант” охватывает, к примеру, сульфит натрия и аскорбиновую кислоту.
Термин “краситель” охватывает, к примеру, такие пищевые красители, как пищевой красный № 2 и № 3, пищевой желтый № 4 и № 5 и β-каротин.
Термин “подсластитель” охватывает, к примеру, сахарин натрия, двукалиевый глицирризат и аспартам.
Фармацевтические композиции в настоящем изобретении можно вводить как человеку, так и другим млекопитающим, таким как мыши, крысы, хомяки, морские свинки, кролики, кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот, лошади, овцы и обезьяны, перорально или парентерально, как-то местно, ректально, внутривенно, внутримышечно и подкожно. Хотя дозировка может варьироваться в зависимости от объектов, заболеваний, симптомов, лекарственных форм, способов введения и т.п., однако, к примеру, при пероральном введении взрослым пациентам доза соединения формулы [I] в качестве активного ингредиента составляет от 0,01 мг до 1 г в сутки, которые можно вводить от одного до нескольких раз в дробных количествах.
Соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли обладают ингибирующим действием на родственные ретиноидным орфанные γ-рецепторы (RORγ), поэтому они применимы для лечения или профилактики различных заболеваний, которые, как ожидается, будут улучшаться при корректировке ингибирующей RORγ активности, напр., таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системная красная волчанка (SLE), анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическая полимиалгия, диабет I типа и реакция “трансплантат против хозяина”, таких аллергических заболеваний, как астма, сухость глаз, фиброза типа фиброза легких и первичного билиарного цирроза, и таких метаболических заболеваний, как диабет.
Термин “антагонист RORγ” обозначает соединения, обладающие способностью ингибировать функционирование родственных ретиноидным орфанных γ-рецепторов (RORγ) с тем, чтобы устранить или уменьшить их активность.
“Ингибировать RORγ” означает то, что функция RORγ ингибируется с тем, чтобы устранить или уменьшить их активность, что включает, к примеру, ингибирование функции RORγ в соответствии с описанным ниже тест-примером 1. “Ингибирование RORγ” предпочтительно включает “ингибирование RORγ человека”. Ингибирование функции либо устранение или снижение активности предпочтительно проводится при клинических показаниях у человека.
Термин “ингибитор RORγ” обозначает такие вещества, которые ингибируют RORγ и могут представлять собой низкомолекулярные соединения, нуклеиновые кислоты, полипептиды, белки, антитела, вакцины и т.п. Предпочтительными “ингибиторами RORγ” являются “ингибиторы RORγ человека”.
Термин “лечение” в настоящем изобретении включает улучшение симптомов, уменьшение тяжести заболеваний, поддержание ремиссии, предотвращение обострения, а также предотвращение рецидива.
Термин “профилактика” в настоящем изобретении означает подавление патогенеза симптомов.
Термин “аутоиммунные заболевания” является общим наименованием таких заболеваний, при которых иммунная система чрезмерно реагирует на нормальные клетки и ткани и атакует их, вызывая симптомы, что включает, в частности, ревматоидный артрит, цирроз печени, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системную красную волчанку, болезнь Бехчета, саркоидоз, болезнь Харада, анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическую полимиалгию, диабет I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.
Термин “аллергические заболевания” обозначает заболевания, возникающие при условиях, когда происходит чрезмерная иммунная реакция на определенный антиген, в частности, они включают атопический дерматит, аллергический ринит типа аллергии на пыльцу, аллергический конъюнктивит, аллергический гастроэнтерит, бронхиальную астму, инфантильную астму, пищевые аллергии, лекарственные аллергии и крапивницы.
Термин “фиброз” обозначает заболевания с увеличением волокнистых соединительных тканей, в частности, они включают фиброз легких и первичный билиарный цирроз.
Термин “метаболические заболевания” обозначает заболевания, вызванные нарушением метаболического обмена, или заболевания, которые включают метаболические аномалии в качестве составного элемента патогенеза, к примеру, они включают диабет типа диабета I-го типа или диабета II-го типа.
В настоящем изобретении изъявление предпочтений и вариантов в отношении различных признаков соединений, способов, применений и композиций включает в себя изъявление комбинаций этих предпочтений и вариантов для различных признаков, если только они подходят для комбинирования и являются совместимыми.
Способы получения
Далее приводятся способы получения соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей. Однако способы получения соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей не ограничиваются этим.
Каждое соединение, полученное на каждой стадии, может быть выделено и/или очищено известными методами типа дистилляции, перекристаллизации и колоночной хроматографии, если это необходимо, но реакции могут проходить до следующей стадии и без выделения и очистки.
В частности, соединения формулы [I] могут быть получены в соответствии со следующими способами получения 1–5, например:
Все определения заместителей в схемах по каждому способу получения являются иллюстративными и не ограничиваются этим.
Способ получения 1
Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она по реакции Кляйзена (1):
где: P1 означает, к примеру, C1-4-алкил;
R3q1 означает, к примеру, -Yb-CH2OP2 (где P2 – защитная группа типа триметилсилила (TMS) или трет-бутилдиметилсилила (TBDMS)), C1-6-алкил, необязательно замещенный гидрокси, защищенным одним P2, C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb, 4-тетрагидропиранил или 1-метансульфонил-3-азетидинил;
Yb означает, к примеру, C1-6-алкилен или C3-6-циклоалкилен;
группа Xb означает, к примеру, галоген или C1-6-алкил;
R5q означает, к примеру, -Yc-COO-Rq50 (где Rq50 означает C1-4-алкил), водород, C1-4-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси, или C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси-C1-4-алкилом, защищенным одним P2;
Yc означает C1-6-алкилен, необязательно замещенный гидрокси, защищенным одним P2, CH2-CH2-O-CH2 или (CH2)m-Yc1-(CH2)w;
m – целое число 0, 1 или 2;
w – целое число 0, 1 или 2;
Yc1 означает, к примеру, C3-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним C1-3-алкилом, фенилен, сшитый C5-8-циклоалкилен или
а другие символы имеют те же значения, что приведены в [01].
Стадия 1
Соединение формулы [Q-102] может быть получено из соединения формулы [Q-101a] по реакции перегруппировки с диацетоксийодобензолом (напр., способом, описанным в Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 1097-1103).
Соединение формулы [Q-101a] может быть получено способом получения 6, описанным ниже.
Стадия 2
Соединение формулы [Q-103] может быть получено из соединения формулы [Q-102] путем гидролиза с основанием.
Основания включают гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития. Предпочтительным основанием является гидроксид натрия.
Растворители включают метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран и воду, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является смешанный растворитель из этанола и воды.
Температура реакции составляет от комнатной до 100°C. Предпочтительной температурой реакции является комнатная температура.
Стадия 3
Соединение формулы [Q-105] может быть получено по реакции конденсации соединения формулы [Q-103] с соединением формулы [Q-104].
Конденсирующие реагенты включают водный карбодиимид (WSC·HCl: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид), N,N′-дициклогексилкарбодиимид (DCC), дифенилфосфорилазид (DPPA) и карбонилдиимидазол (CDI). Например, туда же можно необязательно добавить 1-гидрокси-1H-бензотриазол моногидрат (HOBt·H2O) или 4-диметиламинопиридин (DMAP). Предпочтительным конденсирующим реагентом является смесь водного карбодиимида (WSC·HCl: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид) и 4-диметиламинопиридина (DMAP).
Растворители включают толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и ацетон, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.
Температура реакции составляет от 0°C до 100°C. Предпочтительной температурой реакции является комнатная температура.
Соединение формулы [Q-104] может быть получено способом получения 7-1, описанным ниже.
Стадия 4
Соединение формулы [Q-106] может быть получено из соединения формулы [Q-105] в присутствии основания и хлорсиланового соединения по реакции перегруппировки Иреланда-Кляйзена (напр., методом, описанным в Org. Lett., 2007, 9, 4431-4434).
Основания включают диизопропиламид лития (LDA), гексаметилдисилазид лития (LHMDS) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития (LiTMP). Предпочтительным основанием является диизопропиламид лития (LDA).
Хлорсилановые соединения включают триметилсилилхлорид и трет-бутилдиметилсилилхлорид. Предпочтительным хлорсилановым соединением является триметилсилилхлорид.
В качестве добавки можно добавлять гексаметилфосфорамид (HMPA) или N,N′-диметилпропиленмочевину (DMPU).
Растворители включают растворители типа простых эфиров типа диэтилового эфира, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.
Температура реакции составляет от -78°C до 80°C. Предпочтительно температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры.
Стадия 5
Соединение формулы [Q-107] может быть получено из соединения формулы [Q-106] в присутствии основания по реакции азидирования с последующей реакцией перегруппировки Курциуса.
Азидирующие реагенты включают DPPA.
Основания включают триэтиламин и диизопропилэтиламин. Предпочтительным основанием является триэтиламин.
Растворители включают бензол, толуол и ксилол. Предпочтительным растворителем является толуол.
Температура реакции составляет от 0°C до 140°C. Предпочтительно температура реакции составляет 110°C.
Стадия 6
Соединение формулы [Q-109] может быть получено из соединения формулы [Q-107] и соединения формулы [Q-108]. Когда соединение формулы [Q-108] представляет собой гидрохлорид, то можно необязательно добавить один или несколько эквивалентов такого основания, как триэтиламин.
Растворители включают бензол, толуол, дихлорметан, хлорформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, этилацетат, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и ацетон, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.
Температура реакции составляет от 0°C до 80°C. Предпочтительно температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры.
Соединение формулы [Q-108] может быть получено способом получения 8-2, описанным ниже.
Стадия 7
Соединение формулы [Q-110] может быть получено по реакции окислительного расщепления экзоолефина у соединения формулы [Q-109] с последующей реакцией циклизации с помощью кислоты.
Реакция окислительного расщепления включает окисление озоном с обработкой восстановителем. Используемые в реакции окислительного расщепления восстановители включают диметилсульфид и трифенилфосфин. Предпочтительным восстановителем является диметилсульфид.
Кислоты, используемые в реакции циклизации, включают соляную кислоту, уксусную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Предпочтительной кислотой является соляная кислота. Кислоту, используемую в реакции циклизации, можно смешивать с реагентами с самого начала или же добавлять в реакционную систему по завершении реакции окислительного расщепления.
Растворители включают метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол, дихлорметан и хлорформ, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является метанол или смешанный растворитель из метанола и дихлорметана.
Температура реакции составляет от -100°C до 80°C. Предпочтительно температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры.
Стадия 8
Соединение формулы [I] может быть получено из соединения формулы [Q-110] следующим способом. Например, соединения, у которых R3 или R5 в формуле [I] содержит гидроксильную группу в качестве заместителя, причем гидроксильная группа защищена Р2, можно получить по реакции удаления защитной группы Р2. Реакция деблокирования может проводиться у соединения, полученного при реакции циклизации, способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Peter G.M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 165-215). С другой стороны, реакция может проводиться в кислых условиях одновременно с реакцией циклизации.
Соединения, у которых R3 в формуле [I] содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, можно получить окислением соединений, у которых R3q1 содержит первичную гидроксильную группу в качестве заместителя, до альдегида с помощью реагента Десса-Мартина (напр., способом, описанным в J. Org. Chem., 2000, 65, 5498-5505) с последующей реакцией окисления альдегида с помощью 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (TEMPO) и хлористой кислоты (напр., способом, описанным в J. Org Chem., 1999, 64, 2564-2566). С другой стороны, соединения, у которых R3 содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, можно получить из соединений, у которых R3q1 содержит сложный эфир в качестве заместителя, по реакции гидролиза. Реакция гидролиза может проводиться способом из вышеприведенной Стадии 2 или по реакции гидролиза с помощью кислоты типа трифторуксусной кислоты.
Соединения, у которых R5 в формуле [I] содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, можно получить по реакции окисления гидроксильной группы или по реакции гидролиза сложного эфира в соответствии со способом получения соединений, у которых R3 содержит карбоксильную группу в качестве заместителя.
Например, когда R5 означает “-Yc-COO-R50”, то соединение может быть получено по следующей реакции гидролиза:
где R50 означает, к примеру, C1-4-алкил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.
Например, когда R3 означает “-Yb-COO-R30”, то соединение может быть получено по следующей реакции гидролиза:
где R30 означает, к примеру, C1-4-алкил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.
Например, когда R3 означает “-Yb-COO-R30”, где R30 означает водород, то соединение может быть получено по следующей реакции окисления:
где все символы имеют те же значения, что приведены выше.
Пример способа получения 1 заключается в следующем:
Способ получения 2
Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она по реакции Кляйзена (2).
Соединения формулы [I] также можно получить из соединений формулы [Q-201], полученных из соединений формулы [Q-101b] в соответствии со способом получения 1:
где Rq1 означает, к примеру, бром, йод или бензилокси, R3q означает, к примеру, -Yb-COO-Rq30 (где Rq30 означает C1-4-алкил), C1-4-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси, или C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси-C1-4-алкилом, защищенным одним P2, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.
Способ получения 2-1
Соединения, у которых R1 в формуле [I] означает C3-6-алкокси, C3-6-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2, можно получить следующим способом:
где Bn означает бензил, Xq1 – уходящая группа типа галогена или гидроксильной группы, R12 – заместитель (напр., C3-6-алкил), который вместе с атомом кислорода на бензольном кольце образует C3-6-алкокси, C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2, R1 означает, к примеру, C3-6-алкокси или C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.
Стадия 1
Соединение формулы [Q-202] может быть получено путем удаления защитной бензильной группы у соединения формулы [Q-201a] способом, описанным в литературе (напр., методом, описанным в Peter G.M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 102-120). Например, бензильная группа может быть удалена по реакции в присутствии кислоты Льюиса на этой стадии.
Кислоты Льюиса включают трибромид бора, трихлорид бора и триметилсилилйодид. Предпочтительной кислотой Льюиса является трибромид бора.
Растворители включают бензол, толуол, дихлорметан и хлороформ. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.
Температура реакции составляет от -78°C до 80°C. Предпочтительно температура реакции составляет -78°C.
Стадия 2
Соединение формулы [Q-204] может быть получено из соединения формулы [Q-202] и соединения формулы [Q-203].
Когда Xq1 – уходящая группа типа галогена (реакция алкилирования), то соединение формулы [Q-202] может соединяться с соединением формулы [Q-203] в присутствии основания, давая соединение формулы [Q-204].
Основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и гидрокарбонат натрия. Предпочтительное основание – карбонат цезия.
Растворители включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, ацетон, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид. Предпочтительным растворителем является N,N-диметилформамид.
Температура реакции составляет от комнатной температуры до 120°C. Предпочтительно температура реакции составляет 100°C.
Когда Xq1 – гидроксильная группа (реакция Мицунобу), то соединение формулы [Q-202] может быть подвергнуто реакции Мицунобу с соединением формулы [Q-203] в растворителе в присутствии бис(2-метоксиэтил)азодикарбоксилата и трифенилфосфина, давая соединение формулы [Q-204].
Растворители включают метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран и толуол. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.
Температура реакции составляет от 0°C до 100°C. Предпочтительно температура реакции составляет от комнатной температуры до 60°C.
Стадия 3
Соединение формулы [I] может быть получено из соединения формулы [Q-204] в соответствии со способом получения 1, стадия 8.
Пример способа получения 2-1 заключается в следующем:
Способ получения 2-2
Соединения, у которых R1 в формуле [I] означает, к примеру, C4-8-алкил или C1-4-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa1 (при условии, что R1 не означает C3-6-алкокси, C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2), могут быть получены из соединений формулы [Q-201b]:
где Rq2 означает, к примеру, бром, йод или трифторметансульфонилокси, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше,
по реакции гетеросочетания или по реакции внедрения оксида углерода:
где R1 означает, к примеру, C4-8-алкил или C1-4-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa1 (при условии, что R1 не означает C3-6-алкокси, C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2), R10 означает, к примеру, C2-6-алкил, M1 – бороновая кислота, эфир бороновой кислоты или соль трифторбората, M2 означает цинк или галогенид цинка, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.
Реакция гетеросочетания включает методы, описанные в литературе (напр., метод, описанный в F. Diederich, P.J. Stang (1998) Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions. Weinheim, Germany, Wiley-VCH), и реакция введения оксида углерода включает методы, описанные в литературе (напр., M. Schlosser (1994) Organometallics in Synthesis. Weinheim, Germany, Wiley-VCH).
Для соединений формулы [Q-202a], формулы [Q-202b] и формулы [Q-202c] можно использовать коммерчески доступные препараты (напр., изобутилбороновую кислоту, пинаколовый эфир 1-гексилбороновой кислоты, (3,3-диметилбутил)трифторборат калия, бутилцинк бромид, циклогексилацетилен) или же получать их, к примеру, из коммерчески доступных R1-Xqq (напр., 1-хлор-3,3-диметилбутана, бромметилциклогексана; Xqq означает хлор, бром или йод) в соответствии с известными методами.
Например, соединения формулы [Q-202a] можно получить следующими способами.
Соединения, у которых M1 означает бороновую кислоту, можно получить путем приготовления реактива Гриньяра из коммерчески доступного соединения типа R1-Br и магния по реакции, к примеру, с триметилборатом, триизопропилборатом.
Соединения, у которых M1 означает эфир бороновой кислоты, можно получить по реакции соединения бороновой кислоты с пинаколом.
Соединения, у которых M1 означает соль трифторбората, можно получить при реакции соединения бороновой кислоты с фторидом калия.
Например, соединения формулы [Q-202b] можно получить из коммерчески доступного соединения типа R1-I и цинка.
Активирующие цинк реагенты включают йод, триметилсилилхлорид и 1,2-дибромэтан, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным активирующим реагентом является триметилсилилхлорид или 1,2-дибромэтан.
Растворители включают тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран или диметилацетамид.
Температура реакции составляет от комнатной температуры до 80°C. Предпочтительной температурой реакции является комнатная температура.
Для соединений формулы [Q-202c] можно использовать, к примеру, такие коммерчески доступные препараты, как 3,3-диметил-1-бутин, циклогексилацетилен и фенилацетилен.
Алкиниленовые соединения формулы [I], полученные по реакции Соногашира, можно превратить в алкиловые соединения по реакции каталитического присоединения водорода с помощью такого катализатора, как палладий на углероде, платина на углероде или родий-оксид алюминия.
При реакции внедрения оксида углерода можно проводить реакцию соединения формулы [Q-201b] в спиртовом растворителе типа этанола с превращением в сложный эфир, соответствующий данному спирту.
Соединения формулы [I], у которых R3 или R5 содержит гидроксильную группу в качестве заместителя, соединения, у которых R3 содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, или соединения, у которых R5 содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, могут быть получены в соответствии со способом получения 2-1, стадия 3.
Пример способа получения 2-2 заключается в следующем:
Способ получения 3
Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она по реакции Биджинелли.
Соединения, у которых R6 в формуле [I] означает водород, можно получить по реакции Биджинелли:
где R6 означает водород, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.
Стадия 1
Соединение формулы [I] может быть получено при реакции между соединением формулы [Q-301], соединением формулы [Q-302] и соединением формулы [Q-303] в присутствии кислоты.
Кислоты включают соляную кислоту, уксусную кислоту, триметилхлорсилан и п-толуолсульфокислоту. Предпочтительной кислотой является триметилхлорсилан.
Растворители включают толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и ацетон, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем в этой реакции является смешанный растворитель из ацетонитрила и N,N-диметилформамида.
Температура реакции составляет от 0°C до 140°C. Предпочтительно температура реакции составляет от комнатной температуры до 120°C.
Соединение формулы [Q-301] можно получить способом получения 6, описанным ниже.
Соединение формулы [Q-303] можно получить способом получения 8-3, описанным ниже.
Соединения, у которых R3 или R5 в формуле [I] содержит гидроксильную группу в качестве заместителя, соединения, у которых R3 содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, или соединения, у которых R5 содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, могут быть получены в соответствии со способом получения 2-1, стадия 3.
Способ получения 4
Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она с использованием оптически активного сульфиниламида (1).
Соединения формулы [IV-D], где R4 означает водород в соединении формулы [I]:
можно получить при асимметрическом синтезе с оптически активным сульфиниламидом:
где R3q2 означает, к примеру, -Yb-CH2OP3 (где P3 – защитная группа типа трет-бутилдифенилсилила (TBDPS) или бензила), C1-6-алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, защищенной одним P3, C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb, 4-тетрагидропиранил или 1-метансульфонил-3-азетидинил; Rs означает, к примеру, трет-бутил; а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.
Стадия 1
Соединение формулы [Q-403] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-401a] и соединения формулы [Q-402] в присутствии кислоты Льюиса в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в GK Datta, JA Ellman, J. Org. Chem., 2010, 75, 6283-6285).
Типичные примеры соединений формулы [Q-402] включают следующее соединение:
Кислоты Льюиса включают такие кислоты Льюиса, как тетраалкилортотитанат. Предпочтительной кислотой Льюиса является тетраэтилортотитанат.
Растворители включают бензол, толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и циклопентилметиловый эфир. Предпочтительным растворителем является циклопентилметиловый эфир.
Температура реакции составляет от комнатной температуры до 120°С. Предпочтительная температура реакции – 110°C.
Для соединений формулы [Q-401a] можно использовать коммерчески доступные препараты или же получать их известными способами или способом получения 6.
Стадия 2
Соединение формулы [Q-405] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-403] и соединения формулы [Q-404] в присутствии основания в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в TP Tang, JA Ellman, J. Org. Chem., 2002, 67, 7819-7832).
Основания включают диизопропиламид лития (LDA), гексаметилдисилазид лития (LHMDS) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития (LiTMP). Предпочтительным основанием является диизопропиламид лития (LDA) или гексаметилдисилазид лития (LHMDS).
Растворители включают бензол, толуол, ксилол, гексан, тетрагидрофуран, диоксан и 1,2-диметоксиэтан, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.
Температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры. Предпочтительно температура реакции составляет от -78°C до 0°C.
Для улучшения диастереоселективности можно еще добавлять такие добавки, как хлортриизопропоксититан (IV).
Эквивалентное количество основания составляет от 1 до 3 эквивалентов. Предпочтительное количество составляет 2,1 эквивалента.
Для соединений формулы [Q-404] можно использовать коммерчески доступные препараты или же получать их известными способами или способом получения 6.
Стадия 3
Соединение формулы [Q-406] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-405] с восстановителем.
Восстановители включают гидрид диизобутилалюминия, гидрид лития-алюминия и боргидрид лития. Предпочтительным восстановителем является гидрид диизобутилалюминия.
Растворители включают толуол, дихлорметан, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является толуол.
Температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры. Предпочтительно температура реакции составляет от -78°C до 0°C.
Стадия 4
Соединение формулы [Q-407] может быть получено при гидролизе соединения формулы [Q-406] в кислой среде.
Кислоты включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Предпочтительной кислотой является уксусная кислота.
Растворители включают тетрагидрофуран, метанол, этанол, изопропиловый спирт, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является метанол.
Температура реакции составляет от 0°C до 60°C. Предпочтительно температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры.
Стадия 5
Соединение формулы [Q-409] может быть получено из соединения формулы [Q-407] и соединения формулы [Q-408].
Растворители включают бензол, толуол, дихлорметан, хлороформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, этилацетат, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и ацетон, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.
Температура реакции составляет от 0°C до 80°C. Предпочтительно температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры.
Стадия 6
Соединение формулы [Q-410] может быть получено при реакции окисления соединения формулы [Q-409] с последующей реакцией циклизации.
Окислители включают 2-азаадамантан-N-оксил (AZADO), 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилоксирадикал (TEMPO) и реагенты Десса-Мартина (DMP). В качестве второго окисляющего реагента можно необязательно добавить, к примеру, диацетоксийодобензол или гипохлорит натрия. Предпочтительным окислителем в реакции является смесь 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилоксирадикала (ТЕМРО) и диацетоксийодобензола.
Кислоты в реакции циклизации включают уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Предпочтительной является трифторуксусная кислота.
Растворители включают трет-бутанол, бензол, толуол, дихлорметан, хлороформ, этилацетат и ацетонитрил. Предпочтительным растворителем при реакции является дихлорметан или хлороформ.
Температура реакции составляет от 0°C до 80°C. Предпочтительно температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры.
Стадия 7
Соединения, у которых R3 или R5 в формуле [IV-D] содержит гидроксильную группу в качестве заместителя, соединения, у которых R3 содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, или соединения, у которых R5 содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, могут быть получены в соответствии со способом получения 1, стадия 8.
Следующие соединения формулы [E-IV-D] могут быть получены с использованием энантиомеров (т.е. соединений формулы [E-Q-402]) или соединений формулы [Q-402]) в соответствии со способом получения 4:
Способ получения 5
Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она с использованием оптически активного сульфиниламида (2).
Альтернативный способ получения соединения формулы [IV-D]:
соединение формулы [Q-501] может быть получено из соединения формулы [Q-401b] и соединения формулы [Q-402] в соответствии со способом получения 4, а соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-501] в соответствии со следующим способом получения 5-1 или 5-2:
где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.
Способ получения 5-1
Когда Rq1 в соединении формулы [Q-501] – гидроксильная группа, то, к примеру, соединение формулы [Q-503], у которого R1 в формуле [IV-D] означает C3-6-алкокси, C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2, может быть получено следующим способом:
где R1 означает C3-6-алкокси, C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.
Соединение формулы [Q-501a] может быть получено из соединения формулы [Q-401b], у которого Rq1 означает группу бензилового эфира, в соответствии со способом получения 4.
Соединение формулы [Q-503] может быть получено из соединения формулы [Q-501a] в соответствии со способом получения 2-1.
Способ получения 5-2
Когда Rq1 в соединении формулы [Q-501] означает, к примеру, бром, йод или трифторметансульфонилоксигруппу, то соединения, у которых R1 в формуле [IV-D] означает заместитель типа C4-8-алкила или C1-4-алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из групп Xa1 (при условии, что R1 не означает C3-6-алкокси, C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2), могут быть получены из соединений следующей формулы [Q-501b]:
, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше, по реакции гетеросочетания или по реакции внедрения оксида углерода:
где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.
Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-501b] в соответствии со способом получения 2-2.
В частности, способ получения 5-2 (по реакции сочетания Судзуки) заключается, к примеру, в следующем, а соединение формулы [R1-M1] может быть синтезировано по обычной методике:
где катализатор Граббса второго поколения означает (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.
Способ получения 5-3
Когда Rq1 в соединении формулы [Q-501] означает бром (т.е. это соединение формулы [Q-504]), то соединения, у которых R1 в формуле [IV-D] означает C3-6-алкилсульфанил, C3-6-алкилсульфонил, C3-6-циклоалкилсульфанил, C3-6-циклоалкилсульфинил или C3-6-циклоалкилсульфонил, могут быть получены следующим способом:
где: R1s означает C3-6-алкил или C3-6-циклоалкил, 1
R1 означает C3-6-алкилсульфанил или C3-6-циклоалкилсульфанил,
R5q означает -Yc-COORq50, где Yc означает C1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси, а Rq50 означает водород или C1-4-алкил,
R5 означает -Yc-COOH,
R6 означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.
Соединение формулы [Q-504] может быть получено из соединения формулы [Q-401c] в соответствии со способом получения 5.
Стадия 1
Соединение формулы [Q-506] может быть получено по реакции сочетания соединения формулы [Q-504] и соединения формулы [Q-505] в соответствии со способом, описанным в литературе, как-то способом, описанным в Org. Lett. 2004, 6, 4587-4590, к примеру.
Стадия 2
Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-506] в соответствии со способом получения 1, стадия 8.
Например, типичный пример способа получения 5-3 включает следующие реакции:
Способ получения 5-3-A
где: R1s означает C3-6-алкил или C3-6-циклоалкил,
R1 означает C3-6-алкилсульфанил или C3-6-циклоалкилсульфанил,
R5q означает -Yc-COORq50, где Yc означает C1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси, а Rq50 означает водород или C1-4-алкил,
R5 означает -Yc-COOH,
R6 означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.
Стадия 1
Соединение формулы [Q-507] может быть получено по реакции окисления сульфида у соединения формулы [Q-506].
Окислители включают перекись водорода, надуксусную кислоту, гидропероксид, перманганат, мета-хлорпербензойную кислоту и гипохлорит натрия. Предпочтительным окислителем является мета-хлорпербензойная кислота.
Растворители включают бензол, дихлорметан, ацетонитрил и воду, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.
Температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры. Предпочтительно температура реакции составляет -78°C.
Стадия 2
Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-507] в соответствии со способом получения 1, стадия 8.
Способ получения 5-3-B
где: R1s означает C3-6-алкил или C3-6-циклоалкил,
R1 означает C3-6-алкилсульфанил или C3-6-циклоалкилсульфанил,
R5q означает -Yc-COORq50, где Yc означает C1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси, а Rq50 означает водород или C1-4-алкил,
R5 означает -Yc-COOH,
R6 означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.
Стадия 1
Соединение формулы [Q-508] может быть получено по реакции окисления сульфида у соединения формулы [Q-506].
Окислители включают оксон, мета-хлорпербензойную кислоту и перманганат калия. Предпочтительным окислителем является мета-хлорпербензойная кислота.
Растворители включают бензол, дихлорметан, ацетонитрил и воду, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.
Температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры. Предпочтительной температурой реакции является комнатная температура.
Стадия 2
Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-508] в соответствии со способом получения 1, стадия 8.
Способ получения 5-4
Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она с использованием оптически активного сульфиниламида (4) (т.е. это альтернативный способ получения соединений формулы [IV-D] с использованием п-нитрофенилхлорформиата).
Соединение формулы [Q-520] может быть получено из соединения формулы [Q-401a] в соответствии со способом получения 4. Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-520] по реакции гетеросочетания.
В этих формулах R3q3 означает -Yb-COORq30, где Yb означает фенил, а Rq30 означает водород или C1-4-алкил, R6 означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.
Стадия 1
Реакция проводится таким же образом, как и в способе получения 4, стадия 1.
Стадия 2
Соединение формулы [Q-511] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-403] с соединение формулы [Q-510] в щелочных условиях.
Основания включают диизопропиламид лития (LDA), литий гексаметилдисилазид лития (LHMDS) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития (LiTMP). Предпочтительным основанием является диизопропиламид лития (LDA) или гексаметилдисилазид лития (LHMDS).
Растворители включают бензол, толуол, ксилол, гексан, тетрагидрофуран, диоксан и 1,2-диметоксиэтан, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.
Температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры. Предпочтительно температура реакции составляет от -78°C до 0°C.
Для улучшения диастереоселективности можно еще добавлять такие добавки, как хлортриизопропоксититан (IV).
Эквивалентное количество основания составляет от 1 до 3 эквивалентов. Предпочтительное количество составляет 2,1 эквивалента.
В качестве соединения формулы [Q-510] можно использовать коммерчески доступные препараты типа метилового эфира 3-гидроксипропионовой кислоты, этилового эфира 3-гидроксипропионовой кислоты или трет-бутилового эфира 3-гидроксипропионовой кислоты.
Стадия 3
Соединение формулы [Q-512] может быть получено путем гидролиза соединения формулы [Q-511] в кислых условиях.
Кислоты включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Предпочтительной кислотой является соляная кислота.
Растворители включают тетрагидрофуран, метанол, этанол, изопропиловый спирт, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является метанол.
Температура реакции составляет от 0°C до 60°C. Предпочтительно температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры.
Стадия 4
Соединение формулы [Q-513] может быть получено при помощи защиты соединения формулы [Q-512] трет-бутилдифенилсилилом (TBDPS) в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Peter G. M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 141-144).
Стадия 5
Соединение формулы [Q-514] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-513] с п-нитрофенилхлорформиатом в щелочных условиях.
Основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилморфолин и карбонат калия. Предпочтительным основанием является триэтиламин.
Растворители включают хлороформ, дихлорметан, толуол, тетрагидрофуран и ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является хлороформ.
Температура реакции составляет от 0°C до 85°C. Предпочтительно температура реакции составляет 0°C.
Стадия 6
Соединение формулы [Q-516] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-514] с соединением формулы [Q-515] в щелочных условиях.
Основания включают триэтиламин и диизопропилэтиламин. Предпочтительным основанием является триэтиламин.
Растворители включают хлороформ, дихлорметан и тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является хлороформ.
Температура реакции составляет от комнатной температуры до 60°С. Предпочтительно температура реакции составляет 60°C.
Стадия 7
Соединение формулы [Q-517] может быть получено путем удаления защитной группы трет-бутилдифенилсилила (TBDPS) у соединения формулы [Q-516] в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Peter G.
M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 142-143).
M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 142-143).
Стадия 8
Соединение формулы [Q-518] может быть получено из соединения формулы [Q-517] в соответствии со способом получения 4, стадия 6.
Стадия 9
Соединение формулы [Q-519] может быть получено путем удаления защитного трет-бутилового эфира у соединения формулы [Q-518], где P1 означает, к примеру, трет-бутил, в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Peter G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, 406-407).
Стадия 10
Соединение формулы [Q-520] может быть получено путем бромирования соединения формулы [Q-519] в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в A.J. Zych, H. Wang, S.A. Sakwa, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5103-5105).
Стадия 11
Соединение формулы [Q-522] может быть получено из соединения формулы [Q-520] и соединения формулы [Q-521] в соответствии со способом получения 2-2 (включающим гетеросочетание).
Стадия 12
Соединение формулы [IV-D] может быть получено, к примеру, путем гидролиза соединения формулы [Q-522].
В способе получения 5-4 стадия 11 (реакция сочетания) и стадия 12 (реакция гидролиза) представлены следующим образом:
где R6 означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.
Способ получения 5-5
Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она с использованием оптически активного сульфиниламида (5) (т.е. это альтернативный способ получения соединений формулы [IV-D]).
Соединение формулы [Q-536] может быть получено из соединения формулы [Q-401a] в соответствии со способами получения 4 и 5-4. Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-536] по реакции циклизации в щелочных условиях, реакцией восстановления с помощью реагента Шварца, реакции окисления с помощью реагента Десса-Мартина в альдегид, а затем окисления Пинника в соединение карбоксикислоты:
где Yb означает C3-6-циклоалкилен, R3 означает -Yb-COOH, R6 означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.
Защитные группы в этих формулах необязательно могут меняться. Например, TBDMS (трет-бутилдиметилсилил) можно заменить на TBDPS (трет-бутилдифенилсилил), а MOM (метоксиметил) можно заменить на метил.
Стадия 1
Соединение формулы [Q-403] может быть получено из соединения формулы [Q-401a] в соответствии со способом получения 4, стадия 1.
Стадия 2
Соединение формулы [Q-531] может быть получено из соединения формулы [Q-403] и соединения формулы [Q-530] в соответствии со способом получения 4, стадия 2. Соединение формулы [Q-530] может быть получено коммерческим путем или синтезировано описанным в литературе способом (напр., способом, описанным в WO 2009/019174).
Стадия 3
Соединение формулы [Q-403] может быть получено из соединения формулы [Q-401a] в соответствии со способом получения 4, стадия 4.
Стадия 4
Соединение формулы [Q-533] может быть получено при помощи защиты соединения формулы [Q-532] трет-бутилдиметилсилилом (TBDMS) в соответствии с описанным в литературе способом (напр., способом, описанным в Peter GM Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, 127-131).
Стадия 5
Соединение формулы [Q-534] может быть получено из соединения формулы [Q-533] в соответствии со способом получения 5, стадия 5.
Стадия 6
Соединение формулы [Q-536] может быть получено из соединения формулы [Q-534] и соединения формулы [Q-535] в соответствии со способом получения 5, стадия 6.
Стадия 7
Соединение формулы [Q-537] может быть получено путем циклизации соединения формулы [Q-536] в соответствии с описанным в литературе способом (напр., способом, описанным в R. Patino-Molina, I. Cubero-Lajo, M.J.P. Vega, M.T. Garcia-Lopez, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3615-3616).
Стадия 8
Соединение формулы [Q-538] может быть получено путем восстановления соединения формулы [Q-537] с помощью реагента Шварца в соответствии со способом, описанным, к примеру, в S. R. Dandepally, R. Elgoummadi, A. L. Williams, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 925-928.
Стадия 9
Соединение формулы [Q-539] может быть получено путем окисления соединения формулы [Q-538] реагентом Десса-Мартина (напр., способом, описанным в E. Vedejs, D. W. Piotrowski, F. C. Tucci, J. Org. Chem. 2000, 65, 5498-5505).
Стадия 10
Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-539] по реакции окисления Пинника (напр., способом, описанным в G.A. Kraus, B. Roth, J. Org. Chem. 1980, 45, 4825-4830).
Способ получения 5-5 представлен следующими реакциями, с использованием химического названия: метиловый эфир (3-метоксиметоксиметил-циклобутил)уксусной кислоты для соединения формулы [Q-530] и химического названия: 3,3-дифтор-циклобутиламин для соединения формулы [Q-535].
Формула [Q-530] Формула [Q-535]
где R6 означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.
Способ получения 6
Способы получения исходных материалов для способов получения 1–5
Способ получения 6-1
Соединения формулы [Q-101b], формулы [Q-301a] или [Q-401b], которые являются исходным материалом для способа получения 2 или 5, представлены следующей общей формулой:
где U1 означает формил, ацетил или этилкарбонил (то есть это воплощения -(C=O)-H, -(C=O)-R6 или -(C=O)-CH2-R6, в которых R6 означает водород или метил, соответственно), а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.
Для этих соединений можно использовать коммерчески доступные препараты (напр., 4-бром-3-хлор-бензальдегид, 1-(4-бром-3-хлорфенил)этанон, 1-(4-бром-3-хлорфенил)пропан-1-он) или же их можно получить известными способами.
Например, их можно получить следующим способом.
где каждый символы имеет те же значения, что приведены выше.
Стадия 1
Соединение формулы [Q-602] может быть получено по реакции конденсации соединения формулы [Q-601] с N,O-диметилгидроксиламином или же N,O-диметилгидроксиламином гидрохлоридом.
Конденсирующие реагенты включают водный карбодиимид (WSC·HCl: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид), N,N′-дициклогексилкарбодиимид (DCC), дифенилфосфорилазид (DPPA) и карбонилдиимидазол (CDI). Например, туда же можно необязательно добавить 1-гидрокси-1H-бензотриазол моногидрат (HOBt·H2O) или 4-диметиламинопиридин (DMAP). Предпочтительным конденсирующим реагентом на этой стадии является смесь из водного карбодиимида (WSC·HCl: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид) и 1-гидрокси-1H-бензотриазола моногидрата (HOBt·H2O).
Растворители включают толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и ацетон, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем в этой реакции является N,N-диметилформамид или ацетонитрил.
Стадия 2
Соединение формулы [Q-101b] или формулы [Q-401b] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-602] с реагентом Гриньяра типа MeMgX и EtMgX (где Х означает хлор или бром).
Растворители включают такие эфирные растворители, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF) и 1,2-диметоксиэтан (DME). Предпочтительным растворителем является THF.
Соединение формулы [Q-301a] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-602] с таким восстановителем, как гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H).
Например, соединение, у которого U1 означает формил или кетон, также может быть получено из такого коммерчески доступного соединения, как 2,2-диметилиндан-5-карбоновая кислота вместо соединения формулы [Q-601] на вышеуказанных стадиях 1 и 2:
где U1 означает формил, ацетил или этилкарбонил, а каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.
Способ получения 6-2
Способ получения 6-2A
Синтез исходного материала в способе получения 1, 3 или 4
Соединение формулы [Q-101a] – исходный материал для способа получения 1, соединение формулы [Q-301] – исходный материал для способа получения 3, и соединение формулы [Q-401a] – исходный материал для способа получения 4 представлены следующей общей формулой:
где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.
Вышеуказанные соединения могут быть получены, к примеру, следующим способом.
где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.
Стадия 1 и стадия 2
Например, соединение формулы [Q-101a], формулы [Q-301] или формулы [Q-401a], где R1 означает C3-6-алкокси, C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2, может быть получено из соединения формулы [Q-101b1] или формулы [Q-401b1] через соединение формулы [Q-603].
Каждая стадия может выполняться в соответствии со способом получения 2-1, стадия 1 (реакция удаления защитной бензильной группы) и стадия 2 (реакция с соединением формулы [Q-203]).
Стадия 3
Например, соединение формулы [Q-101a], формулы [Q-301] или формулы [Q-401a] где R1 означает C4-8-алкил или C1-4-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa1, но не означает C3-6-алкокси, C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2, может быть получено из соединения формулы [Q-101b2] или формулы [Q-401b2].
На этой стадии может проводиться реакция гетеросочетания с использованием палладия (включая реакцию Судзуки) в соответствии со способом получения 2-2.
Способ получения 6-2B
где U1 означает ацетил или этилкарбонил, а каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.
Стадия 1
Соединение формулы [Q-102b] может быть получено из метилового эфира 2-(3-хлор-4-трифторметансульфонилокси-фенил)пропионовой кислоты, полученного из известного метилового эфира 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты или соединения формулы [Q-101b2] в соответствии со способом получения 1, стадия 1.
Стадия 2
Соединение формулы [Q-102] может быть получено из соединения формулы [Q-102b] в соответствии со способом получения 2-2.
Способ получения 6-3
Соединения формулы [Q-101a], [Q-301] или [Q-401a], которые являются исходными материалами в способе получения 1, 3 или 4:
могут быть получены следующим способом, к примеру:
где R11 означает, к примеру, C2-4-алкил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.
Стадия 1
В качестве соединения формулы [Q-604] можно использовать такое коммерчески доступное соединение, как (4-бром-3-хлорфенил)метанол, (4-бром-3,5-диметилфенил)метанол или (4-бром-2-метоксифенил)метанол. Соединение формулы [Q-605] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-604] с коммерчески доступным соединением типа R11-Br в присутствии такого основания, как гидрид натрия.
Растворители включают N,N-диметилформамид.
Соединение формулы [Q-605], где R11 означает трет-бутил, может быть получено при реакции соединения формулы [Q-604] с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии перхлората магния (напр., способом, описанным в Org. Lett., 2005, 7, 427-430).
Стадия 2
Соединение формулы [Q-606] может быть получено из соединения формулы [Q-605] по реакции внедрения оксида углерода в способе получения 2-2.
Растворители включают смешанный растворитель из толуола и воды.
Соответствующее формильное, ацетильное или этилкарбольное соединение формулы [Q-101a], [Q-301] или [Q-401a] может быть получено из соединения формулы [Q-606] в соответствии со способом получения 6-1.
Способ получения 6-4
Соединения формулы [Q-101a], [Q-301] или [Q-401a] являются исходными материалами в способе получения 1, 3 или 4:
и могут быть получены по реакции образования связи углерод-углерод между соединением следующей формулы [Q-607] и соединением, содержащим кетон или формил.
В качестве соединения формулы [Q-607] можно использовать такие коммерчески доступные соединения, как 4-бром-2-хлор-1-йодбензол, 5-бром-1,3-дифтор-2-йодбензол, 4-бром-2-этилйодбензол и 5-бром-2-йод-м-ксилол. В качестве альтернативы можно привести 2-бензилокси-4-бром-1-йод-бензол, то есть коммерчески доступный 5-бром-2-йодфенол, бензилированный известным способом.
Соединения, содержащие кетон или формил, включают соединения, содержащие кетон, как-то спиро-C6-11-циклоалканон и C4-6-циклоалканон, или соединения, содержащие формил, как-то C4-8-алкилальдегид.
Например, когда спиро-C6-11-циклоалканон в качестве соединения, содержащего кетон или формил, представлен спиро[3.3]гептан-2-оном, соединение формулы [Q-607] можно подвергнуть реакции следующим образом с получением соединения следующей формулы [Q-612]:
где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.
Стадия 1
Соединение формулы [Q-609] может быть получено по реакции обмена галогена на металл между соединением формулы [Q-607] и хлоридом изопропилмагния и т.д., с последующей реакцией присоединения соединения формулы [Q-608].
Растворители включают THF и DME. Температура реакции составляет от -45°C до комнатной температуры.
Стадия 2
Соединение формулы [Q-610] может быть получено по реакции мезилирования соединения формулы [Q-609] в присутствии основания.
Мезилирующие реагенты включают метансульфонилхлорид.
Основания включают триэтиламин и диизопропилэтиламин. Предпочтительным основанием является триэтиламин. При необходимости можно добавить каталитическое количество триметиламина гидрохлорида и т.д.
Растворители включают бензол, толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил и ацетон. Предпочтительным растворителем является толуол.
Температура реакции составляет от 0°C до 60°C. Предпочтительно температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры.
Стадия 3
Соединение формулы [Q-611] может быть получено путем каталитической гидрогенизации соединения формулы [Q-610] в присутствии катализатора.
Катализаторы включают палладий на углероде, платину на углероде, родий на углероде и родий-оксид алюминия. Предпочтительным катализатором является родий на углероде.
Растворители включают метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и этилацетат, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является смешанный растворитель из метанола и тетрагидрофурана.
Соединение формулы [Q-611] также может быть получено путем восстановления соединения формулы [Q-609] в присутствии кислоты Льюиса.
Кислоты Льюиса включают диэтиловый эфир трифторида бора.
Восстановители включают триэтилсилан.
Растворители включают дихлорметан и тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.
Температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры. Предпочтительно температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры.
Стадия 4
Соединение формулы [Q-612] может быть получено из соединения формулы [Q-611] по реакции внедрения оксида углерода в способе получения 6-3.
Соответствующее формильное, ацетильное или этилкарбольное соединение формулы [Q-101a], [Q-301] или [Q-401a] может быть получено из соединения формулы [Q-612] в соответствии со способом получения 6-1.
Следующее соединение может быть получено с кетоновым соединением “C3-6-циклоалкила, замещенного одним или несколькими одинаковыми или разными C1-5-алкилами”, напр., 3-изопропил-циклобутанона, как описано выше:
Способ получения 6-5
Соединение формулы [Q-102], промежуточное соединение из способа получения 1, например, соединение формулы [Q-617], где R2 означает хлор, а R6 означает метил и т.п., может быть получено следующим способом:
Стадия 1
Соединение формулы [Q-614] может быть получено этерификацией соединения формулы [Q-613]. Например, при использовании тионилхлорида и метанола может быть получен метиловый эфир. В качестве соединения формулы [Q-613] можно использовать коммерчески доступный продукт типа 2-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты.
Стадия 2
Соединение формулы [Q-615] может быть получено хлорированием соединения формулы [Q-614] с помощью N-хлорсукцинимида (NCS) и т.п.
Растворители включают ацетонитрил и N,N-диметилформамид. Предпочтительным растворителем является N,N-диметилформамид.
Стадия 3
Соединение формулы [Q-616] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-615] с трифторметансульфоновой кислотой в присутствии основания.
Основания включают триэтиламин и пиридин. Предпочтительным основанием является пиридин.
Растворители включают толуол, дихлорметан, хлороформ и тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.
Температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры. Предпочтительно температура реакции составляет 0°C.
Стадия 4
Соединение формулы [Q-617] может быть получено из соединения формулы [Q-616] по реакции гетеросочетания (напр., по реакции Судзуки и реакции Соногаширы), как описано в способе получения 2-2.
Если проводится реакция Соногаширы, то полученное алкиниленовое соединение может быть превращено в алкиленовое соединение путем каталитической гидрогенизации с помощью катализатора типа палладия на углероде, платины на углероде и родия-оксида алюминия.
Стадии после стадии 4
Соединение формулы [I], где R2 означает хлор, а R6 означает метил и т.п. (то есть соединение формулы [I-Ca]), может быть получено из соединениям формулы [Q-617] с помощью реакций, описанных в способе получения 1.
Способ получения 7
Способ получения исходных материалов (1)
Способ получения 7-1
В качестве соединения формулы [Q-104]:
можно использовать коммерчески доступное соединение типа 4-метил-2-пентан-1-ола, 4-метил-2-гексен-1-ола, 4,4-диметил-2-пентен-1-ола или 2,4-диметил-2-пентен-1-ола, которые альтернативно могут быть получены следующим способом:
где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.
Стадия 1
Соединение формулы [Q-702] может быть получено из соединения формулы [Q-701] и алкилфосфонового диэфира типа триэтилфосфоноацетата по реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса.
Стадия 2
Соединение формулы [Q-104] может быть получено из соединения формулы [Q-702] путем восстановления с помощью DIBAL в соответствии со способом получения 6-1, стадия 2.
В качестве соединения формулы [Q-701] можно использовать коммерчески доступный альдегид типа 2-метилпропилальдегида, изовалеральдегида, 3,3-диметилбутилальдегида или 4-метилпентилальдегида, которые альтернативно могут быть получены известным способом.
Способ получения соединения формулы [Q-701] (1)
Например, соединение формулы [Q-701a] может быть получено из соединения формулы [Q-703]:
где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.
Стадия 1
Соединение формулы [Q-704] может быть получено путем защиты гидроксильной группы соединения формулы [Q-703] (напр., коммерчески доступного соединения типа метилового эфира 2,2-диметил-3-гидроксипропановой кислоты, метилового эфира 4-гидрокси-2,2-диметил-бутановой кислоты или метилового эфира 5-гидрокси-2,2-диметил-пентановой кислоты) с помощью триметилсилила (TMS), трет-бутилдиметилсилила (TBS) и т.п. в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Peter G.M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 165-215).
Стадия 2
Соединение формулы [Q-705] может быть получено из соединения формулы [Q-704] путем восстановления с помощью DIBAL в соответствии со способом получения 6-1, стадия 2.
Стадия 3
Соединение формулы [Q-701a] может быть получено, к примеру, по реакции окисления Париха-Дёринга соединения формулы [Q-705] с помощью SO3·Py.
Способ получения соединения формулы [Q-701] (2)
Соединение формулы [Q-701b] также может быть получено из C3-6-циклоалканона, необязательно замещенного одним-тремя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из групп Xb, и реактива Виттига в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14(20), 5199-5203). Например, когда R3q1 означает циклогексил, можно привести следующее:
Способ получения 7-2
В качестве соединения формулы [Q-302]:
можно использовать коммерчески доступный альдегид или кетон типа 3,3-диметил-бутилальдегида, 4-метилпентанала, циклогексил-ацетальдегида и 2-бутанона, которые альтернативно могут быть получены известными способами. Например, соединение формулы [Q-302], где R4 означает H (т.е. альдегидное соединение), может быть получено из соединения формулы [Q-701] по реакции карбюрации в соответствии с методом, описанным в литературе (напр., методом, описанным в Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14(20), 5199-5203). Например, соединение формулы [Q-302], где R4 означает метил (т.е. кетоновое соединение), может быть получено из соединения формулы [Q-701] по реакции карбюрации в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Tetrahedron Lett., 2009, 50, 1276-1278).
Способ получения 7-3
В качестве соединения формулы [Q-404]:
можно использовать коммерчески доступный эфир типа метилового эфира 3-метилбутановой кислоты, метилового эфира 4-метилвалериановой кислоты (т.е. метилового эфира 4-метилпентановой кислоты) и метилового эфира 5-метилгексановой кислоты, которые альтернативно могут быть получены известными способами.
Сложноэфирное соединение может быть получено, к примеру, из соединения, у которого гидроксильная группа C3-6-циклоалканона, необязательно замещенного одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb, или коммерчески доступного продукта типа 1-гидроксипропан-2-она, 1-гидроксибутан-2-она или 1-гидроксипентан-2-она, блокирована с помощью TBDPS, бензила и т.п. по реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса с помощью алкилфосфонового диэфира.
Например, соединение формулы [Q-404a] может быть синтезировано следующим способом получения:
где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.
Стадия 1
Соединение формулы [Q-707] может быть получено из соединения формулы [Q-706] по реакции блокирования спирта в соответствии со способом получения 7-1.
Стадия 2
Соединение формулы [Q-708] может быть получено из соединения формулы [Q-707] по реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса в соответствии со способом получения 7-1, стадия 1.
Стадия 3
Соединение формулы [Q-404a] может быть получено из соединения формулы [Q-708] по реакции 1,4-присоединения с помощью метиллития в присутствии медного катализатора (напр., способом, описанным в J. Am. Chem.Soc. 2009, 131(44), 16016-16017).
Способ получения 8
Способ получения исходных материалов (2)
Способ получения 8-1
В качестве соединения формулы [Q-408]:
можно использовать коммерчески доступный продукт типа этилового эфира 6-изоцианат-гексановой кислоты, метилового эфира 2-изоцианат-2-метилпропионовой кислоты, метилового эфира 3-изоцианат-пропионовой кислоты, метилового эфира 4-изоцианат-циклогексанкарбоновой кислоты и этилового эфира 4-изоцианатбензойной кислоты, которые альтернативно могут быть получены известными способами.
Например, соединение формулы [Q-408] может быть получено следующим способом:
Соединение формулы [Q-408] может быть получено из соединения формулы [Q-801] (напр., из коммерчески доступного продукта типа 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты, 1-(2-метокси-2-оксоэтил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты или 3-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]пропановой кислоты) по реакции азидирования с последующей реакцией перегруппировки Куртиуса в соответствии со способом получения 1, стадия 5.
Способ получения 8-2
В качестве соединения формулы [Q-108]:
, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше, можно использовать коммерчески доступный продукт типа метил-3-аминопропаноата, метил-3-аминоциклопентанкарбоксилата, трет-бутил-2-(2-аминоэтокси)ацетата, этил-4-аминобензоата или метил-3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата гидрохлорида, которые альтернативно могут быть получены известными способами.
Например, соединение формулы [Q-108] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-408] с бензиловым спиртом или t-BuOH для блокирования аминогруппы с помощью трет-бутоксикарбонила (Boc) или бензилоксикарбонила (Cbz) с последующим удалением защитной группы Boc или Cbz в соответствии с известным способом (напр., способом, описанным в Peter G.M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 725-735, 748-756):
Способ получения 8-3
В качестве соединения формулы [Q-303]:
, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше, можно использовать коммерчески доступное карбамидное соединение типа этилового эфира уреидо-уксусной кислоты, этилового эфира 2,2-диметил-3-уреидо-пропионовой кислоты, этилового эфира 3-уреидо-циклогексанкарбоновой кислоты или этилового эфира 4-уреидо-бензойной кислоты, которые альтернативно могут быть получены известными способами.
Например, соединение формулы [Q-303] может быть получено следующим способом:
Соединение формулы [Q-303] может быть получено из соединения формулы [Q-108] и триметилсилилизоцианата.
Основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и диметиламинопиридин (DMAP), которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным основанием является смесь триэтиламина и диметиламинопиридина.
Растворители включают бензол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, этилацетат и ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.
Температура реакции составляет от ледяной до 120°С. Предпочтительно температура реакции составляет 80°C.
Способ получения 9
Рацематы соединений формулы [I], полученных в способе получения 1, 2 или 3, либо рацематы соединений формулы [Q-110] или формулы [Q-201] – промежуточных продуктов для соединений формулы [I], можно разделить на требуемые энантиомеры методом жидкостной хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы:
Например, рацемат [Q-901], у которого в нижеследующей формуле “R6 означает метил” и “R5 означает -Yc-COO-C2H5”, можно разделить и выделить в виде соединения формулы [Q-902] и соединения формулы [QE-902] методом жидкостной хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы, с последующим гидролизом каждого выделенного энантиомера с получением требуемого соединения.
Условия разделения, к примеру, могут быть следующими. Необязательно можно скорректировать подвижную фазу в зависимости от полярности соединений и модифицировать соотношение растворителей при смешивании.
Условия разделения A:
установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.
колонка: DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 см × 25 см
подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 90/10
скорость подачи: 10,0 мл/мин
детектирование: УФ (254 нм).
Условия разделения B:
установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.
колонка: JAIGEL-ODS-AP, SP-120-10, 2,0 см × 25 см
подвижная фаза: ацетонитрил/H2O/муравьиная кислота = 90/10/0,1
скорость подачи: 10,0 мл/мин
детектирование: УФ (220 нм).
При этом могут применяться следующие сокращения:
DMF: диметилформамид
TBAF: тетрабутиламмония фторид
NMP: N-метилпирролидон
Grubbs Cat. 2nd: (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений
PdCl2(dppf): дихлор[1.1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий
ПРИМЕРЫ
В частности, способы получения соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей раскрываются на примерах. Однако способы получения соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей не ограничиваются этими способами получения.
К примеру, “очистка методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:50 −> 1:5)” означает процедуру элюирования смешанным раствором
при соотношении 1:50 (этилацетат:гексан), а затем элюирование смешанным раствором при соотношении 1:5 (этилацетат:гексан) при очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле. “D.r.” означает соотношение диастереомеров. Температура плавления определяется на устройстве для определения температуры плавления (Yanaco MP-500D фирмы Yanagimoto Seisakujo).
при соотношении 1:50 (этилацетат:гексан), а затем элюирование смешанным раствором при соотношении 1:5 (этилацетат:гексан) при очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле. “D.r.” означает соотношение диастереомеров. Температура плавления определяется на устройстве для определения температуры плавления (Yanaco MP-500D фирмы Yanagimoto Seisakujo).
Пример 5
Получение 4-{5-трет-бутил-4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}бутановой кислоты (оптически активное соединение)
Стадия 1
3-Хлор-4-(2,2-диметилпропокси)бензальдегид
Смешивали 3-хлор-4-гидроксибензальдегид (5 г) и 1-йод-2,2-диметилпропан (8,5 мл) в N,N-диметилформамиде (25 мл). В реакционный раствор добавляли карбонат цезия (4,43 г) и перемешивали реакционный раствор при 100°C в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное соединение (4,82 г).
Стадия 2
Этиловый эфир 4-карбамоиламинобутановой кислоты
Смешивали этиловый эфир-гидрохлорид 4-аминомасляной кислоты (3,00 г), триэтиламин (2,49 мл) и 4-диметиламинопиридин (218 мг) в тетрагидрофуране (40 мл). В реакционный раствор добавляли триметилсилилизоцианат (2,37 мл) и перемешивали реакционный раствор при 80°C в течение 3,5 часов. В реакционный раствор добавляли этилацетат с охлаждением во льду. После удаления нерастворимого остатка на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Твердое вещество, выпавшее в осадок при добавлении диизопропилового эфира к полученному остатку, отфильтровывали, получая указанное соединение (2,48 г).
Стадия 3
Этиловый эфир 4-{5-трет-бутил-4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-фенил]-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}бутановой кислоты (оптически активное соединение)
Смешивали 3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)бензальдегид (510 мг) и 4-карбамоиламинобутановую кислоту (261 мг) в ацетонитриле (1,6 мл) и N,N-диметилформамиде (0,8 мл). В реакционный раствор добавляли триметилхлорсилан (0,19 мл) и перемешивали реакционный раствор в течение 30 мин. В реакционный раствор добавляли 3,3-диметилбутилальдегид (0,19 мл) и перемешивали реакционный раствор при 80°C в течение 2,5 часов. В реакционный раствор при комнатной температуре добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:хлороформ = 1:2), а затем методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат: хлороформ = 1:2), получая рацемат указанного в заголовке соединения (147,4 мг). Рацемат разделяли и очищали на рециркулирующем препаративном хроматографе.
Указанное соединение (64,5 мг) получали в виде соединения, элюировавшего в ранней фракции на рециркуляционном препаративном хроматографе (условия разделения A1). Соединение подвергали анализу на аналитической колонке DAICEL CHIRALPAK IA-3 (условия анализа B1) и установили, что время удерживания составляет 6,6 мин, а оптическая чистота составляет > 99% ee.
Энантиомер данного соединения (т.е. этиловый эфир из примера 6) получали в виде соединения, элюировавшего в поздней фракции на рециркуляционном препаративном хроматографе (условия разделения A1). Соединение подвергали анализу на аналитической колонке DAICEL CHIRALPAK IA-3 (условия анализа B1) и установили, что время удерживания составляет 9,5 мин, а оптическая чистота составляет > 99% ee.
Условия разделения были следующими (условия разделения A1):
установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.
колонка: DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 см × 25 см
подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 70/30
скорость подачи: 10,0 мл/мин
детектирование: УФ (220 нм).
Условия при анализе на хиральной колонке (условия анализа B1):
измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation
колонка: DAICEL CHIRALPAK IA-3, 0,46 см × 15 см
температура колонки: 40°C
подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 80/20
скорость подачи: 1,0 мл/мин
детектирование: УФ (220 нм).
Стадия 4
4-{5-трет-Бутил-4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-фенил]-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}бутановая кислота (оптически активное соединение)
Полученный на стадии 3 этиловый эфир 4-{5-трет-бутил-4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-фенил]-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}бутановой кислоты (63 мг) вносили в этанол (0,5 мл). В реакционный раствор добавляли 4М водный раствор гидроксида лития (0,07 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 3,5 часов. В реакционный раствор добавляли 2М водный раствор соляной кислоты и воду с охлаждением во льду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смешанный растворитель из гексана и диизопропилового эфира (1:1) и отфильтровывали осажденное твердое вещество, получая указанное в заголовке соединение (47,8 мг).
Полученные соединения подвергали анализу на хиральной колонке и установили, что время удерживания составляет 13,5 мин, а оптическая чистота данного энантиомера составляет > 99% ee. Время удерживания другого энантиомера составляло 16,7 мин.
Условия при анализе на хиральной колонке:
измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation
колонка: DAICEL CHIRALPAK AS-3R, 0,46 см × 15 см
температура колонки: 40°C
подвижная фаза: вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота = 30/70/0,1
скорость подачи: 0,5 мл/мин
детектирование: УФ (220 нм).
Пример 87
Получение 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}пропионовой кислоты
(Способ получения с использованием оптически активного сульфинамида)
Стадия 1
4-Бром-3-хлор-N-метокси-N-метил-бензамид
Смешивали 4-бром-3-хлорбензойную кислоту (100 г), N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (49,7 г), 1-гидроксибензотриазол моногидрат (13,0 г) и диизопропилэтиламин (103,8 мл) в ацетонитриле (800 мл). В реакционный раствор добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (97,6 г) четырьмя порциями с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли толуол (1 л) и воду (500 мл) и проводили разделение фаз смеси, а затем водный слой дважды экстрагировали толуолом (500 мл). Полученный органический слой собирали и промывали последовательно 1М соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (115,8 г) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 3,36 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 7,47 (dd, J = 8,32, 1,85Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,85Hz, 1H).
Стадия 2
1-(4-Бром-3-хлорфенил)-этанон
Смешивали 4-бром-3-хлор-N-метокси-N-метилбензамид (115г) в тетрагидрофуране (575 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 1М раствор метилмагния бромида в тетрагидрофуране (516 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор в течение 2 часов с охлаждением во льду. В реакционный раствор по каплям добавляли 1М раствор соляной кислоты (550 мл) с охлаждением во льду, а затем в эту смесь добавляли этилацетат (500 мл). Проводили разделение фаз, а затем экстрагировали водный слой этилацетатом. Полученный органический слой собирали и последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и гексан и отфильтровывали осажденное твердое вещество, получая указанное в заголовке соединение (91,5 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 2,59 (s, 3H), 7,68 (dd, J = 8,32, 1,85 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,85 Hz, 1H).
Стадия 3
1-[3-Хлор-4-(3,3-диметил-бут-1-инил)фенил]этанон
Смешивали 1-(4-бром-3-хлорфенил)этанон (78 г), триэтиламин (390 мл), 3,3-диметил-бут-1-ин (53,2 мл) и йодид меди (6,4 г) в N,N-диметилформамиде (46 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор добавляли бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (23,5 г) и перемешивали реакционный раствор при 90°C в течение 2 часов. В реакционный раствор при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, смешанный раствор этилацетата и гексана (1:1) и целит и перемешивали смесь в течение 10 мин. После удаления нерастворимого остатка на фильтре экстрагировали фильтрат смешанным раствором этилацетат-гексан (1:1). Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, 0,5 М соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1: 30 −> 1:13), получая указанное в заголовке соединение (75,37 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,35 (s, 9H), 2,58 (s, 3H), 7,49 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,97, 1,69 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,69 Hz, 1H).
Стадия 4
1-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]этанон
Смешивали 1-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бут-1-инил)фенил]этанон (22,3 г) в тетрагидрофуране (112 мл) и метаноле (112 мл). В реакционный раствор добавляли 5% масс. родий/оксид алюминия (2,23 г) и перемешивали реакционный раствор в течение 8,5 часов в атмосфере водорода при обычном давлении. После удаления родия/оксида алюминия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Процедуру повторяли еще два раза, а полученный остаток собирали и очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:50), получая указанное в заголовке соединение (58,0 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,45-1,48 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,72-2,76 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,92, 1,79 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,79 Hz, 1H).
Стадия 5
[1-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-эт-(E)-илиден]-амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты
Смешивали 1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]этанон (56,1 г) и амид (S)-(-)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (29,05 г) в циклопентилметиловом эфире (234 мл). В реакционный раствор добавляли тетраэтил-ортотитанат (98,3 мл) и перемешивали реакционный раствор при 110°C в течение 4,5 часов. Раствор по каплям вносили в смешанный раствор 10% масс. водного раствора хлорида аммония (300 мл) и этилацетата (200 мл) с охлаждением во льду и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 30 мин. В смешанный раствор добавляли целит и перемешивали раствор еще 30 мин при комнатной температуре. После удаления нерастворимого остатка на фильтре фильтрат последовательно промывали 30% масс. водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:50 −> 1:33 −> 1:20 −> 1:10 −> 1:5), получая указанное в заголовке соединение (69,86 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,99 (s, 9H), 1,32 (s, 9H), 1,45-1,47 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 7,26 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,09, 1,74 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,74 Hz, 1H).
Стадия 6
Метиловый эфир (R)-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-изопропил-3-((S)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)бутановой кислоты
Смешивали диизопропиламин (52,7 мл) в тетрагидрофуране (341 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли 1,63 М раствор н-бутиллития в гексане (220 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 40 мин. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор метилового эфира 3-метилбутановой кислоты (45 мл) в тетрагидрофуране (34 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C еще 1 час. В реакционный раствор по каплям добавляли 1М раствор хлортриизопропоксититана (IV) в гексане (682 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C еще 30 мин. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор [1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-эт-(E)-илиден]амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (60,73 г) в тетрагидрофуране (34 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 10 мин, а затем при -40°C еще 2 часа. Реакционный раствор охлаждали до -78°C и вносили с охлаждением во льду в водный раствор хлорида аммония. Полученный смешанный раствор перемешивали с охлаждением во льду в течение 1 часа, а затем удаляли нерастворимый остаток на фильтре. Фильтрат отделяли, а органический слой последовательно промывали водным раствором хлорида аммония и водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20 −> 1:10 −> 1:4 −> 1:3), получая указанное в заголовке соединение (64,91 г) в виде смеси диастереомеров по изопропиловой группе в α-положении сложного эфира (d.r. = 90:10).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,72 (d, J = 6,82 Hz, 0,3H), 0,92 (d, J = 2,31 Hz, 2,7H), 0,93 (d, J = 2,31 Hz, 2,7H), 0,98 (s, 8,1H), 0,99 (s, 0,9H), 1,01 (d, J = 6,82 Hz, 0,3H), 1,25 (s, 8,1H), 1,34 (s, 0,9H), 1,44-1,49 (m, 2H), 1,86 (s, 0,3H), 1,89 (s, 2,7H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,46 (d, J = 3,93 Hz, 0,1H), 2,63-2,72 (m, 2H), 2,83 (d, J = 3,93 Hz, 0,9H), 3,59 (s, 2,7H), 3,70 (s, 0,3H), 5,04 (brs, 0,9H), 5,42 (brs, 0,1H), 7,13-7,27 (m, 2H), 7,39 (d, J = 2,08 Hz, 0,9H), 7,43 (d, J = 1,85 Hz, 0,1H).
Стадия 7
{(R)-1-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметил-бутил}амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты
Смешивали метиловый эфир (R)-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-изопропил-3-((S)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)-бутановой кислоты (54,9 г) в толуоле (384 мл) в атмосфере аргона. В реакционную смесь по каплям добавляли 1М раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (415 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 50 мин, а затем постепенно нагревали до 0°C и перемешивали в течение 3 часов. В реакционный раствор по каплям с охлаждением во льду добавляли метанол, а затем водный раствор сегнетовой соли. В смешанный раствор добавляли этилацетат, а затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и отфильтровывали осажденное твердое вещество, получая указанное в заголовке соединение (42,0 г, d.r. = 95:5).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,70 (d, J = 7,06 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 7,06 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 1,15 (s, 9H), 1,17-1,26 (m, 1H), 1,47-1,52 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 2,04-2,09 (m, 1H), 2,65-2,71 (m, 2H), 3,91-3,96 (m, 1H), 3,99-4,06 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,04, 1,91 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,91 Hz, 1H) (для основного изомера).
Абсолютную конфигурацию четвертичного асимметричного углерода у данного соединения определяли путем очистки основного изомера данного соединения (т.е. нижеследующего соединения) и последующего рентгеноструктурного анализа монокристаллов:
Стадия 8
(R)-3-Амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-изопропилбутан-1-ол
Смешивали {(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (41,4 г) в метаноле (207 мл) и тетрагидрофуране (21 мл). В реакционный раствор добавляли по каплям 2М раствор хлористого водорода в метаноле (193 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а к остатку добавляли хлороформ. В смешанный раствор с охлаждением во льду добавляли водный раствор карбоната натрия с тем, чтобы довести водный слой до рН 10. Смешанный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (29,0 г, d.r. = 95:5) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,80 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,35-1,42 (m, 1H), 1,43-1,49 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,86-1,91 (m, 1H), 2,65-2,70 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 11,59, 3,38 Hz, 5H), 3,92 (dd, J = 11,59, 9,18 Hz, 1H), 7,21-7,22 (m, 2H), 7,36 (d, J = 1,69 Hz, 1H) (для основного изомера).
Стадия 9
Этиловый эфир 3-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}уреидо)пропионовой кислоты
Смешивали (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-изопропилбутан-1-ол (29,0 г) в тетрагидрофуране (203 мл). В реакционный раствор добавляли этиловый эфир 3-изоцианатопропионовой кислоты (11,8 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 100 мин. В реакционный раствор добавляли этиловый эфир 3-изоцианатопропионовой кислоты (1,18 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 75 мин. В реакционный раствор добавляли этиловый эфир 3-изоцианатопропионовой кислоты (0,59 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. В смешанный раствор добавляли N,N,N′-триметилэтилендиамин (1,73 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 40 мин. В реакционный раствор добавляли 0,1 М соляную кислоту, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали реакционный раствор при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:хлороформ = 1:10 −> 1:5 −> 1:3), получая указанное в заголовке соединение (41,6 г, d.r. = 95:5).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,77 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,25 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,48 (dt, J = 9,02, 4,05 Hz, 2H), 1,52-1,58 (m, 1H), 1,71-1,74 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 2,33-2,45 (m, 2H), 2,63-2,68 (m, 2H), 2,82 (brs, 1H), 3,31 (q, J = 6,17 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 11,10 Hz, 1H), 3,90-3,95 (m, 1H), 4,12 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 6,01 Hz, 1H), 7,13 (brs, 1H), 7,16 (d, J = 8,15 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,15, 2,03 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,03 Hz, 1H) (для основного изомера).
Стадия 10
Этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}пропионовой кислоты
Смешивали этиловый эфир 3-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-пропионовой кислоты (17,1 г) и диацетат йодбензола (13,3 г) в дихлорметане (143 мл). В реакционный раствор с охлаждением во льду добавляли смешанный раствор свободного радикала 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (17,5 мг) в дихлорметане (2 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 18 часов. В реакционный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (10,78 мл) с охлаждением во льду, а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли водный раствор сульфита натрия с охлаждением во льду, а затем туда же добавляли водный раствор бикарбоната калия. Полученный смешанный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20 −> 1:9 −> 1:7 −> 1:4 −> 1:3), получая указанное в заголовке соединение (18,3 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,17 Hz, 4H), 1,41-1,48 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,83-1,90 (m, 1H), 2,64-2,69 (m, 4H), 3,78 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 7,17 Hz, 3H), 4,61 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,94, 2,02 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,02 Hz, 1H).
Стадия 11
3-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}пропионовая кислота
Этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}пропионовой кислоты (34,8 г), полученный при повторении стадий 1-10 из примера 87 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), смешивали в этаноле (350 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 4М водный раствор гидроксида натрия (38,7 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а затем к остатку добавляли воду. В смешанный раствор добавляли 6М соляную кислоту (25,8 мл) с охлаждением во льду. Осажденное твердое вещество растворяли в этилацетате, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали реакционный раствор при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этанол (500 мл), а затем опять упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали в воде (600 мл). В реакционный раствор добавляли 4М водный раствор гидроксида натрия (26,85 мл) с охлаждением во льду. В реакционный раствор добавляли 6 М соляную кислоту (17,9 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 30 минут. Затем в раствор добавляли 6М соляную кислоту с тем, чтобы довести реакционный раствор до рН 2, и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили, получая указанное в заголовке соединение (28,9 г).
Удельное оптическое вращение полученного соединения составляло [α]D 25 = + 112,6° (c = 1,00, метанол).
Полученное соединение подвергали анализу на хиральной колонке, при этом время удерживания данного соединения (S-энантиомера) составляло 9,0 мин, а оптическая чистота составляла > 99% ee.
Условия при анализе на хиральной колонке:
измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation
колонка: DAICEL CHIRALPAK AS-3R, 0,46 см × 15 см
температура колонки: 40°C
подвижная фаза: вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота = 30/70/0,1
скорость подачи: 0,5 мл/мин
детектирование: УФ (220 нм).
Полученное твердое вещество (20 мг) смешивали в смешанном растворителе из 2-пропанола и воды (1:20, 0,21 мл) и перемешивали суспензию при 60°C в течение 1,5 часов. Суспензию охлаждали до комнатной температуры в течение 1 часа, а затем осажденное твердое вещество отфильтровывали, получая кристаллы указанного соединения (18 мг). Температура плавления кристаллов составляла 117,5-118,7°C.
Пример 87
Получение 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}пропионовой кислоты
(Способ получения по реакции Кляйзена)
Стадия 1
Метиловый эфир 2-(4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты
Смешивали 2-(4-гидроксифенил)-пропионовую кислоту (75 г) в метаноле (750 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли тионилхлорид (49 мл) и перемешивали реакционный раствор при 60°C в течение 3 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а к остатку добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (97 г) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,45 (d, J = 7,40 Hz, 3H), 3,64-3,66 (m, 4H), 5,08 (s, 1H), 6,75-6,78 (m, 2H), 7,14-7,15 (m, 2H).
Стадия 2
Метиловый эфир 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты
Метиловый эфир 2-(4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты (97,0 г) смешивали в N,N-диметилформамиде (450 мл). В реакционный раствор добавляли N-хлорсукцинимид (60,1 г) и перемешивали реакционный раствор при 80°C в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали толуолом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (101,5 г) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,45 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 3,61-3,66 (m, 4H), 5,58 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,44, 1,97 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,55 Hz, 1H).
Стадия 3
Метиловый эфир 2-(3-хлор-4-трифторметансульфонилоксифенил)пропионовой кислоты
Смешивали метиловый эфир 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты (101,5 г) в метиленхлориде (600 мл) и пиридине (73 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (91 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 6,5 часов. Затем в реакционный раствор добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (11,4 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой последовательно промывали 1М соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (156,69 г) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,50 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 3,67-3,71 (m, 4H), 7,27-7,28 (m, 1H), 7,46 (d, J = 1,85 Hz, 1H).
Стадия 4
Метиловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбут-1-инил)фенил]пропионовой кислоты
Смешивали метиловый эфир 2-(3-хлор-4-трифторметансульфонилоксифенил)пропионовой кислоты (60 г), тетрабутилтаммоний иодид (128 г), 3,3-диметилбут-1-ин (42,4 мл), триэтиламин (60 г), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (12,2 г) и иодид меди (9,88 г) в N,N-диметилформамиде (300 мл) в атмосфере аргона. Реакционный раствор перемешивали при 70°C в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали толуолом. Органический слой последовательно промывали 1М соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1: 30 −> 1:20), получая указанное в заголовке соединение (37,15 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,31 (s, 9H), 1,45 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 3,62-3,67 (m, 4H), 7,08 (dd, J = 7,86, 1,85 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,09 Hz, 1H).
Стадия 5
Метиловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовой кислоты
Смешивали метиловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бут-1-инил)фенил]-пропионовой кислоты (18,5 г) в метаноле (185 мл). В смешанный раствор добавляли 5% масс. платины/активированного угля (1,85 г) и перемешивали реакционный раствор в течение 9 ч в атмосфере водорода при 4 атм. После удаления из реакционного раствора платины/активированного угля на фильтре получали фильтрат (который в дальнейшем именуется фильтрат A).
В соответствии с процедурой восстановления еще раз обрабатывали метиловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбут-1-инил)фенил]-пропионовой кислоты (18,5 г), получая второй фильтрат (в дальнейшем именуется как фильтрат B).
Фильтрат A и фильтрат B объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая остаток (34,08 г, в дальнейшем именуется как остаток C).
Остаток C подвергали анализу (методом 1H-ЯМР), который показал, что реакция восстановления еще не завершилась (т.е. оставался исходный материал), поэтому реакцию восстановления повторяли.
Остаток C (34 г) разделяли на две половины: остаток D (17 г) и остаток E (17 г). Остаток D (17 г) смешивали в метаноле (185 мл). В смешанный раствор добавляли 5% масс. платины/активированного угля (1,85 г) и перемешивали реакционный раствор в течение 5 ч в атмосфере водорода при 4 атм. Затем удаляли платину/активированный уголь из реакционного раствора на фильтре, получая фильтрат (в дальнейшем именуется как фильтрат F).
Остаток E (17 г) обрабатывали в соответствии с процедурой восстановления, получая фильтрат (в дальнейшем именуется как фильтрат G).
Полученные фильтрат F и фильтрат G объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (35,06 г) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,42-1,48 (m, 5H), 2,63-2,68 (m, 2H), 3,65-3,66 (m, 4H), 7,10 (dd, J = 7,85, 1,81 Hz, 1H), 7,16 (d,J = 7,97 Hz, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H).
Стадия 6
2-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовая кислота
Смешивали метиловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовой кислоты (35,0 г) в тетрагидрофуране (110 мл) и метаноле (110 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 4М водный раствор гидроксида натрия (93 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем в реакционный раствор по каплям добавляли 2М соляную кислоту (186 мл) с охлаждением во льду и полученный смешанный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлористого натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смешанный раствор гексана/диизопропилового эфира (10:1), а затем отфильтровывали осажденное твердое вещество. Полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении, а к остатку снова добавляли смешанный раствор гексана/диизопропилового эфира (10:1) и отфильтровывали осажденное твердое вещество. Полученное твердое вещество собирали, получая указанное в заголовке соединение (30,4 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,96 (s, 9H), 1,42-1,44 (m, 2H), 1,48 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 2,63-2,65 (m, 2H), 3,67 (q, J = 7,17 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,98, 1,73 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,85 Hz, 1H).
Стадия 7
(E)-4-Метилпент-2-ен-1-ол
Смешивали метиловый эфир (E)-4-метилпент-2-еновой кислоты (16,72 г) в дихлорметане (50 мл). В реакционный раствор по каплям при -78°C добавляли 1М раствор гидрида диизобутилалюминия в дихлорметане (300 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 1 часа. Реакционный раствор вносили по каплям в 1,5М водный раствор серной кислоты (350 мл) с охлаждением во льду, а затем перемешивали смешанный раствор с охлаждением во льду в течение 1,5 часов. Реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном, а органический слой последовательно промывали 1М водным раствором серной кислоты, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде раствора в дихлорметане (73,3% масс., 18,81 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,00 (d, J = 6,94 Hz, 6H), 1,25 (s, 1H), 2,31 (td, J = 13,58, 6,78 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 5,78 Hz, 2H), 5,59 (tdd, J = 10,63, 5,20, 0,89 Hz, 1H), 5,67 (ddt, J = 15,26, 6,17, 0,90 Hz, 1H).
Стадия 8
(E)-4-Метилпент-2-ениловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовой кислоты
Смешивали 73,3% мас. раствор (E)-4-метилпент-2-ен-1-ола в дихлорметане (5,33 г), 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовую кислоту (10,0 г) и 4-диметиламинопиридин (1,36 г) в хлороформе (150 мл). В реакционный раствор с охлаждением во льду добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (4,7 г) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли этилацетат и 1М соляную кислоту, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (13,0 г) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,92-1,04 (m, 10H), 1,37-1,51 (m, 5H), 1,56 (s, 3H), 2,22-2,33 (m, 1H), 2,59-2,72 (m, 2H), 3,61-3,70 (m, 1H), 4,42-4,60 (m, 2H), 5,45 (tt, J = 10,87, 3,38 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 15,45, 6,52 Hz, 1H), 7,08-7,17 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 1H).
Стадия 9
2-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-3-изопропил-2-метилпент-4-еновая кислота
Смешивали диизопропиламин (10,9 мл) в тетрагидрофуране (130 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 1,64 М раствор н-бутилаллития в гексане (45,2 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 20 мин. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор (E)-4-метилпент-2-енилового эфира 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовой кислоты (13,0 г) в тетрагидрофуране (130 мл) на протяжении 30 мин при -78°C и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 60 мин. Затем туда же по каплям добавляли хлортриметилсилан (9,87 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 30 мин, затем перемешивали с охлаждением во льду в течение 130 мин, а затем при комнатной температуре в течение 150 мин. В реакционный раствор добавляли 1М соляную кислоту с охлаждением во льду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:30 −> 1:15 −> 1:7), получая указанное в заголовке соединение (14,49 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,67 (d, J = 6,94 Hz, 2H), 0,74 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 0,83 (d, J = 6,70 Hz, 1H), 0,95 (t, J = 4,05 Hz, 10H), 1,39-1,47 (m, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,79-2,83 (m, 1H), 4,69 (dd, J = 16,88, 2,08 Hz, 0,3H), 4,83 (dd, J = 10,17, 2,08 Hz, 0,3H), 5,12 (dd, J = 7,86, 2,31 Hz, 0,7H), 5,16 (s, 0,7H), 5,31 (dt, J = 19,34, 8,44 Hz, 0,3H), 5,65-5,74 (m, 0,7H), 7,09 (d, J = 8,09 Hz, 0,3H), 7,15 (d, J = 8,32 Hz, 0,3H), 7,19 (dd, J = 8,21, 1,97 Hz, 0,3H), 7,31 (dt, J = 12,10, 4,28 Hz, 0,3H), 7,43 (d, J = 2,08 Hz, 0,3H).
Стадия 10
2-Хлор-1-(3,3-диметилбутил)-4-(1-изоцианато-2-изопропил-1-метилбут-3-енил)-бензол
Смешивали 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-3-изопропил-2-метилпент-4-еновую кислоту (12,0 г) и триэтиламин (7,2 мл) в толуоле (120 мл). В реакционный раствор добавляли дифенилфосфорилазид (11,1 мл) и перемешивали реакционный раствор при 120°C в течение 7,5 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:30), получая указанное в заголовке соединение (9,6 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,64 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 0,67 (d, J = 6,94 Hz, 1H), 0,82 (d, J = 6,94 Hz, 1H), 0,84 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 0,98 (s, 6H), 0,98 (s, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,62 (s, 1H), 1,74 (s, 2H), 1,99-2,01 (m, 0,65H), 2,17-2,20 (m, 1H), 2,35 (brs, 0,35H), 2,64-2,70 (m, 2H), 4,88-4,93 (m, 0,65H), 5,12-5,17 (m, 1H), 5,34-5,36 (m, 0,35H), 5,60-5,64 (m, 0,65H), 5,81-5,88 (m, 0,35H), 7,15-7,15 (m, 1H), 7,17-7,18 (m, 1H), 7,31-7,32 (m, 0,65H), 7,35-7,36 (m, 0,35H).
Стадия 11
Этиловый эфир 3-{3-[1-(3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил)-2-изопропил-1-метилбут-3-енил]-уреидо}-пропионовой кислоты
Смешивали 2-хлор-1-(3,3-диметилбутил)-4-(1-изоцианато-2-изопропил-1-метил-бут-3-енил)-бензол (400 мг) и этиловый эфир гидрохлорида 3-аминопропионовой кислоты (194 мг) в 1,4-диоксане (4 мл). В реакционный раствор добавляли триэтиламин (0,18 мл) и перемешивали реакционный раствор при 60°C в течение около 40 минут. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:99 −> 2:98 −> 4:96), получая указанное в заголовке соединение (478 мг).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,21-0,26 (m, 0,33H), 0,54-0,60 (m, 0,67H), 0,70-0,75 (m, 0,67H), 0,80-0,84 (m, 0,33H), 0,97-0,99 (m, 9H), 1,40-1,53 (m, 2H), 1,66-1,69 (m, 2H), 1,79-1,82 (m, 1H), 1,64-1,83 (m, 3H), 1,84-2,04 (m, 1H), 2,25-2,45 (m, 2H), 2,61-2,72 (m, 2H), 3,22-3,38 (m, 2H), 4,01-4,14 (m, 2H), 4,35-4,59 (m, 1H), 4,87-5,41 (m, 1H), 5,53-5,88 (m, 1H), 7,10-7,43 (m, 2H).
Стадия 12
Этиловый эфир 3-{4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты
Смешивали этиловый эфир 3-{3-[1-(3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил)-2-изопропил-1-метил-бут-3-енил]-уреидо}-пропионовой кислоты (478 мг) в метаноле (8 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 30 мин с пропусканием озона. Затем реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 3 мин с пропусканием азота. Затем в реакционный раствор добавляли метилсульфид (0,76 мл) при -78°C и метанол (4 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а к остатку добавляли 2М раствор хлористого водорода в метаноле (1 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток дважды очищали методом хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 4:96), получая указанное в заголовке соединение (191 мг).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,67-0,72 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,00-1,05 (m, 3H), 1,22-1,29 (m, 3H), 1,40-1,46 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,80-1,89 (m, 1H), 2,62-2,69 (m, 4H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,11-4,18 (m, 2H), 4,61 (brs, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H).
Стадия 13
Этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты
Этиловый эфир 3-{4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты (рацемат, 191 мг) очищали на рециркулирующем препаративном хроматографе, получая 61 мг соединения, элюировавшего в поздней фракции (аналитическая колонка DAICEL CHIRALPAK IA-3, время удерживания 7,1 мин), и 58 мг соединения, элюировавшего в ранней фракции (аналитическая колонка DAICEL CHIRALPAK IA-3, время удерживания 4,9 мин).
Условия разделения на рециркулирующем препаративном хроматографе:
установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.
колонка: DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 см × 25 см
подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 90/10
скорость подачи: 10,0 мл/мин
детектирование: УФ (254 нм).
Условия при анализе на хиральной колонке (условия анализа B1):
измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation
колонка: DAICEL CHIRALPAK IA-3, 0,46 см × 15 см
температура колонки: 40°C
подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 90/10
скорость подачи: 1,0 мл/мин
детектирование: УФ (220 нм).
Полученное соединение этилового эфира, элюировавшееся в поздней фракции, превращали в соединение карбоновой кислоты на следующей стадии (стадия 14, реакция гидролиза). Время удерживания и спектр ЯМР у соединения карбоновой кислоты на хиральной колонке совпадали с таковыми на хиральной колонке у соединения карбоновой кислоты (S-энантиомера), полученного способом с использованием оптически активного сульфинамида.
Таким образом, было установлено, что сложноэфирное соединение, полученное в поздней фракции, представлено S-энантиомером.
(S-энантиомер)
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,67-0,72 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,00-1,05 (m, 3H), 1,22-1,29 (m, 3H), 1,40-1,46 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,80-1,89 (m, 1H), 2,62-2,69 (m, 4H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,11-4,18 (m, 2H), 4,61 (brs, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H).
(R-энантиомер)
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,67-0,72 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,00-1,05 (m, 3H), 1,22-1,29 (m, 3H), 1,40-1,46 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,80-1,89 (m, 1H), 2,62-2,69 (m, 4H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,11-4,18 (m, 2H), 4,61 (brs, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H).
Стадия 14
3-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовая кислота
Смешивали этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты (57 мг) в метаноле (2 мл). В реакционный раствор добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (0,25 мл) и перемешивали реакционный раствор при 60°С. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а затем туда же добавляли воду. В полученный смешанный раствор добавляли 2М соляную кислоту (0,25 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (49 мг).
Полученное соединение подвергали анализу на хиральной колонке, при этом время удерживания данного соединения (S-энантиомера) составляло 9,0 мин, а оптическая чистота составляла > 99% ee. Условия при анализе на хиральной колонке:
измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation
колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см
температура колонки: 40°C
подвижная фаза: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота = 30/70/0,1
скорость подачи: 0,5 мл/мин
детектирование: УФ (220 нм).
Пример 86 (энантиомер из примера 87)
3-{(R)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовая кислота
Этиловый эфир 3-{(R)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты, полученный в примере 87, стадия 13, подвергали обработке в соответствии с реакцией из примера 87, стадия 14, получая указанное в заголовке соединение (36 мг). Время удерживания у полученного энантиомера (R-энантиомера) составляло 6,0 мин.
Условия при анализе на хиральной колонке:
измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation
колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см
температура колонки: 40°C
подвижная фаза: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота = 30/70/0,1
скорость подачи: 1,0 мл/мин
детектирование: УФ (220 нм).
Пример 116
Получение 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты
(Способ получения с использованием оптически активного сульфинамида)
Стадия 1
[1-(4-Бром-3-хлорфенил)-эт-(E)-илиден]-амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты
Смешивали 1-(4-бром-3-хлор-фенил)-этанон (20 г), полученный в соответствии с примером 87 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 1 и 2, и амид (S)-(–)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (11,4 г) в циклопентилметиловом эфире (100 мл). В реакционный раствор добавляли тетраэтилортотитанат (23,3 мл) и перемешивали реакционный раствор при 100°C в течение 5 часов. В реакционный раствор добавляли 25% масс. водного раствора лимонной кислоты с охлаждением во льду и перемешивали смешанный раствор при комнатной температуре. После удаления нерастворимого остатка на фильтре экстрагировали фильтрат толуолом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20 −> 1:10 −> 1: 5), получая указанное в заголовке соединение (23 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,30 (s, 9H), 2,72 (s, 3H), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,08 Hz, 1H).
Стадия 2
Метиловый эфир (R)-3-(4-бром-3-хлорфенил)-2-изопропил-3-((S)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)-бутанoвой кислоты
Смешивали диизопропиламин (21,1 мл) в THF (138 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор добавляли по каплям 1,63 М раствор н-бутиллития в гексане (88 мл) при -78°C и реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 20 минут. В реакционный раствор добавляли по каплям метиловый эфир 3-метилбутановой кислоты (18 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 30 мин. В реакционный раствор по каплям добавляли 1М раствор хлортриизопропоксититана (IV) в гексане (100 мл), а затем смешанный раствор хлортриизопропоксититана (IV) (48,7 г) в тетрагидрофуране (80 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 30 мин. В реакционный раствор добавляли по каплям смешанный раствор [1-(4-бром-3-хлорфенил)-эт-(E)-илиден]-амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (23 г) в THF (138 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 75 мин, а затем при -45°C в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли по каплям насыщенный водный раствор сегнетовой соли. Смешанный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:10), получая указанное в заголовке соединение (16 г) в виде смеси диастереомеров по изопропиловой группе в α-положении сложного эфира (d.r. = 72: 28).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,75-1,01 (m, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,33 (s, 3H), 1,87-1,88 (m, 3H), 2,04-2,12 (m, 1H), 2,46 (d, J = 4,11 Hz, 0,3H), 2,80 (d, J = 3,86 Hz, 0,7H), 3,60 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 3,71 (s, 1H), 5,13 (s, 0,7H), 5,42 (s, 0,3H), 7,14-7,22 (m, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H).
Стадия 3
[(R)-1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил]амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты
Смешивали метиловый эфир (R)-3-(4-бром-3-хлорфенил)-2-изопропил-3-((S)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)-бутановой кислоты (16 г) в толуоле (160 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор добавляли 1,01 М раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (140 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 30 мин, затем постепенно нагревали до 0°C, а затем перемешивали в течение 1 часа. В реакционный раствор по каплям добавляли метанол, а затем водный раствор сегнетовой соли с охлаждением во льду, а затем экстрагировали смешанный раствор этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силигакеле (этилацетат:гексан = 1:5 (1:5 −> 1:3 −>1:1, затем только этилацетат, а затем метанол:хлороформ = 1:20), получая указанное в заголовке соединение (11,5 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,66-0,85 (m, 6H), 1,13 (s, 7H), 1,29 (s, 2H), 1,69-1,81 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 3H), 2,01-2,12 (m, 1H), 3,83-4,12 (m, 2H), 5,06-5,28 (m, 1H), 6,81-6,93 (m, 1H), 7,12-7,23 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H).
Стадия 4
(R)-Амино-3-(4-бром-3-хлорфенил)-2-изопропил-бутан-1-ол
Смешивали [(R)-1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил]амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты в метаноле (66 мл). В реакционную смесь по каплям добавляли 2М раствор хлористого водорода в метаноле (54 мл) с охлаждением во льду и оставляли реакционный раствор стоять при комнатной температуре в течение
ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а к остатку добавляли водный раствор карбоната натрия с тем, чтобы довести водный слой до рН 10, а затем экстрагировали реакционный раствор хлороформом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (14 г) в виде неочищенного продукта.
ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а к остатку добавляли водный раствор карбоната натрия с тем, чтобы довести водный слой до рН 10, а затем экстрагировали реакционный раствор хлороформом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (14 г) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,66-0,89 (m, 6H), 1,34-1,49 (m, 1H), 1,58-1,61 (m, 3H), 1,62-1,76 (m, 1H), 1,83-1,88 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 3,87-4,00 (m, 1H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,48-7,55 (m, 1H), 7,55-7,63 (m, 1H).
Стадия 5
Этиловый эфир 3-{3-[(R)-1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил]-уреидо}-пропионовой кислоты
Смешивали (R)-3-амино-3-(4-бром-3-хлорфенил)-2-изопропил-бутан-1-ол (14 г) в тетрагидрофуране (50 мл). В реакционный раствор с охлаждением во льду добавляли смешанный раствор этилового эфира 3-изоцианат-пропионовой кислоты (3,56 мл) в тетрагидрофуране (50 мл) и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали 0,1 М соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:10 −> 1:5 −> 1:3 −> 1:1, затем метанол:хлороформ = 1:20), получая указанное в заголовке соединение (13,7 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,26-0,80 (m, 3H), 0,80-0,97 (m, 3H), 1,23-1,31 (m, 3H), 1,46-1,55 (m, 1H), 1,64-1,71 (m, 1H), 1,79-1,90 (m, 3H), 2,38-2,48 (m, 2H), 3,28-3,39 (m, 2H), 3,76-3,85 (m, 1H), 3,88-3,99 (m, 1H), 4,08-4,18 (m, 2H), 4,55-4,71 (m, 1H), 7,06-7,13 (m, 1H), 7,14-7,22 (m, 1H), 7,43-7,58 (m, 2H).
Стадия 6
Этиловый эфир 3-[(S)-4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты
Смешивали этиловый эфир 3-{3-[(R)-1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил]-уреидо}-пропионовой кислоты (9,49 г ) и диацетат йодбензола (7,26 г) в дихлорметане (95 мл). В реакционный раствор с охлаждением во льду добавляли свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (319 мг) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 3,5 часов. В реакционный раствор добавляли TFA (6,1 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 3,5 часов. В реакционный раствор добавляли 20% масс. водного раствора сульфита натрия и 25% масс. водного раствора карбоната калия, а затем экстрагировали смешанный раствор хлороформом. Органический слой последовательно промывали 25% масс. водным раствором бикарбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:6 −> 1:3 −> 1:2), получая указанное в заголовке соединение (7,77 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,68-0,74 (m, 3H), 1,00-1,07 (m, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,80-1,89 (m, 1H), 2,60-2,67 (m, 2H), 3,72-3,78 (m, 2H), 4,08-4,19 (m, 2H), 4,82 (brs, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H).
Стадия 7
Этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты
Смешивали этиловый эфир 3-[(S)-4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты (58,1 г), полученный в соответствии с примером 116 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 1-6, этиловый эфир 3-[(S)-4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты, полученный на предыдущей стадии 6 (2,9 г), 2-(4,4)-диметил-1-циклогексенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (48,9 г) и трехзамещенный фосфат калия (87,7 г) в 1,2-диметоксиэтане (777 мл) и воде (194 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор добавляли бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (5,6 г) и перемешивали реакционный раствор при 100°C в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли этилацетат при комнатной температуре, а затем удаляли нерастворимый остаток на фильтре. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали методом хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (48,3 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,73 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,00 (s, 6H), 1,05 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 6,52 Hz, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,85-1,92 (m, 1H), 1,95-1,97 (m, 2H), 2,28-2,32 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 4,13-4,19 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 5,58-5,61 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,97, 1,93 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,93 Hz, 1H).
Стадия 8
3-{(S)-4-[3-Хлор-4-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовая кислота
Смешивали этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты в этаноле (480 мл). В реакционный раствор добавляли 4М водный раствор гидроксида натрия (51 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а затем туда же добавляли воду (960 мл). В реакционный раствор добавляли 2М соляную кислоту (102 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 3 часов. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (41 г) в виде кристаллов. Удельное оптическое вращение полученного соединения составляло [α]D 25 = + 106,1° (c = 1,00, метанол). Температура плавления полученных кристаллов составляла 90-95°C.
Полученное соединение подвергали анализу на хиральной колонке, при этом время удерживания данного соединения (S-энантиомера) составляло 9,2 минуты, а оптическая чистота составляла > 99% ee.
Условия при анализе на хиральной колонке:
измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation
колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см
температура колонки: 40°C
подвижная фаза: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота = 30/70/0,1
скорость подачи: 1,0 мл/мин
детектирование: УФ (220 нм).
Пример 116
Получение 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты
(Способ получения по реакции Кляйзена)
Стадия 1
4-бром -3-хлор-N-метокси-N-метилбензамид
Смешивали 4-бром-3-хлорбензойную кислоту (25,0 г), N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (12,4 г), 1-гидроксибензотриазол моногидрат (19,5 г) и триэтиламин (22,2 мл) в N,N-диметилформамиде (100 мл). В реакционный раствор добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (24,4 г) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли 5% масс. водного раствора бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (31 г) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 3,36 (d, J = 1,16 Hz, 3H), 3,55 (d, J = 0,92 Hz, 3H), 7,47 (dt, J = 8,17, 1,50 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,32, 1,16 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 1,50 Hz, 1H).
Стадия 2
1-(4-Бром-3-хлорфенил)-пропан-1-он
Смешивали 4-бром-3-хлор-N-метокси-N-метилбензамид (31 г) в тетрагидрофуране (60 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 0,97 М раствор бромида этилмагния в тетрагидрофуране (141 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли 2М соляную кислоту (140 мл) с охлаждением во льду, а затем экстрагировали толуолом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (26,80 г) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,22 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 2,96 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 8,44, 1,97 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,85 Hz, 1H).
Стадия 3
Метиловый эфир 2-(4-бром-3-хлорфенил)-пропионовой кислоты
Смешивали 1-(4-бром-3-хлорфенил)-пропан-1-он (26,80 г) и йодбензол диацетат (36,9 г) в триметилортоформиате (250 мл). В реакционный раствор медленно добавляли концентрированную серную кислоту (11,1 мл) с охлаждением в воде и перемешивали реакционный раствор при 60°C в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водным раствором сульфита натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (55,3 г) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,48 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 3,23 (dd, J = 7,40, 0,46 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 0,46 Hz, 3H), 7,06 (dd, J = 8,32, 2,08 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,32 Hz, 1H).
Стадия 4
2-(4-Бром-3-хлорфенил)-пропионовая кислота
Смешивали метиловый эфир 2-(4-бром-3-хлорфенил)-пропионовой кислоты (55,3 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и метаноле (100 мл). В реакционный раствор добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (150 мл) и перемешивали реакционный раствор при 60°C в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли еще 2М водный раствор гидроксида натрия (50 мл) и дополнительно перемешивали реакционный раствор в течение 3,5 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а к полученному остатку добавляли гексан (150 мл) и проводили разделение фаз. Водный слой опять промывали гексаном (150 мл), затем туда же добавляли 2М соляную кислоту (200 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре смешанный раствор, в котором к фильтрату добавляли толуол, упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (21,6 г) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,51 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 3,70 (q, J = 7,17 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,21, 2,20 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 6,01 Hz, 1H), 10,63 (s, 1H).
Стадия 5
(E)-4-Метил-пент-2-ен-1-ол
Смешивали метиловый эфир (E)-4-метилпент-2-еновой кислоты (20,7 г) в дихлорметане (50 мл). В реакционный раствор по каплям при -78°C добавляли 1М раствор гидрида диизобутилалюминия в дихлорметане (300 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли метанол (45 мл), а затем реакционный раствор нагревали до комнатной температуры. Реакционный раствор вносили по каплям в 1М водный раствор серной кислоты (150 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде раствора в дихлорметане (35,1% масс., 57,3 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,00 (d, J = 6,94 Hz, 6H), 1,25 (s, 1H), 2,31 (td, J = 13,58, 6,78 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 5,78 Hz, 2H), 5,59 (tdd, J = 10,63, 5,20, 0,89 Hz, 1H), 5,67 (ddt, J = 15,26, 6,17, 0,90 Hz, 1H).
Стадия 6
(E)-4-Метилпент-2-ениловый эфир 2-(4-бром-3-хлорфенил)-пропионовой кислоты
Смешивали 35,1% масс. раствор (E)-4-метилпент-2-ен-1-ола в дихлорметане (28,8 г) и 4-диметилмопиридин (11,4 г) в дихлорметане (200 мл). В реакционный раствор добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (17,9 г) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор в течение 30 мин. В реакционный раствор добавляли смешанный раствор 2-(4-бром-3-хлорфенил)-пропионовой кислоты (22,0 г) в дихлорметане (100 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду (200 мл), а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой последовательно промывали 1М водным раствором соляной кислоты, 5% мас. водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (толуол:гексан = 1:2), получая указанное в заголовке соединение (20,8 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,97 (d, J = 6,47 Hz, 6H), 1,48 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 2,28 (td, J = 13,35, 6,70 Hz, 1H), 3,66 (q, J = 7,24 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 6,59, 3,35 Hz, 2H), 5,44 (dtd, J = 15,45, 6,36, 1,35 Hz, 1H), 5,66 (ddt, J = 15,49, 6,47, 1,18 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,32, 2,08 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,09 Hz, 1H).
Стадия 7
2-(4-Бром-3-хлорфенил)-3-изопропил-2-метилпент-4-еновая кислота
Смешивали (E)-4-метилпент-2-ениловый эфир 2-(4-бром-3-хлорфенил)-пропионовой кислоты (17,5 г) в тетрагидрофуране (200 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 1,17 М раствор гексаметилдисилазана лития в тетрагидрофуране (45,3 мл) при
-41°C и перемешивали реакционный раствор при -41°C в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли по каплям хлортриметилсилан (12,8 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при -41°C в течение 30 мин, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли 1М водный раствор соляной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (18,0 г) в виде неочищенного продукта.
-41°C и перемешивали реакционный раствор при -41°C в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли по каплям хлортриметилсилан (12,8 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при -41°C в течение 30 мин, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли 1М водный раствор соляной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (18,0 г) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,70 Hz, 2,01H), 0,76 (d, J = 6,70 Hz, 2,01H), 0,86 (d, J = 6,70 Hz, 0,99H), 0,96 (d, J = 6,70 Hz, 0,99H), 1,57 (ddd, J = 13,47, 6,65, 3,99 Hz, 0,67H), 1,60 (s, 2,01H), 1,61 (s, 0,99H), 1,78 (ddd, J = 13,47, 6,65, 3,99 Hz, 0,33H), 2,78 (dd, J = 9,13, 2,89 Hz, 0,33H), 2,81 (dd, J = 10,06, 2,66 Hz, 0,67H), 4,71 (dd, J = 16,88, 1,62 Hz, 0,33H), 4,87 (dd, J = 10,17, 2,08 Hz, 0,33H), 5,15 (dd, J = 13,87, 2,31 Hz, 0,67H), 5,18 (dd, J = 7,28, 2,20 Hz, 0,67H), 5,31 (dt, J = 19,42, 8,50 Hz, 0,33H), 5,70 (dt, J = 19,19, 8,38 Hz, 0,67H), 7,17 (dd, J = 8,32, 2,31 Hz, 0,33H), 7,28 (dd, J = 8,67, 2,43 Hz, 0,67H), 7,48 (d, J = 2,31 Hz, 0,33H), 7,50 (d, J = 8,55 Hz, 0,33H), 7,57 (d, J = 8,55 Hz, 0,67H), 7,59 (d, J = 2,31 Hz, 0,67H), 10,3 (s, 1H).
Стадия 8
1-Бром-2-хлор-4-(1-изоцианато-2-изопропил-1-метил-бут-3-енил)-бензол
Смешивали 2-(4-бром-3-хлорфенил)-3-изопропил-2-метилпент-4-еновую кислоту (18,0 г) и триэтиламин (10,6 мл) в толуоле (300 мл). В реакционный раствор добавляли дифенилфосфорилазид (16,3 мл) и перемешивали реакционный раствор при 70°C в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (хлороформ:гексан = 1:4), получая указанное в заголовке соединение (15,5 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,69 (d, J = 6,47 Hz, 1,05H), 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 1,95H), 0,83 (d, J = 6,94 Hz, 1,05H), 0,86 (d, J = 6,94 Hz, 1,95H), 1,40-1,48 (m, 0,35H), 1,63 (s, 1,05H), 1,76 (s, 1,95H), 1,99-2,06 (m, 0,65H), 2,16 (dd, J = 10,17, 2,31 Hz, 0,65H), 2,20 (dd, J = 9,94, 2,54 Hz, 0,35H), 4,88 (dd, J = 16,99, 1,97 Hz, 0,65H), 5,13 (dd, J = 10,29, 1,97 Hz, 0,65H), 5,18 (dd, J = 16,88, 2,08 Hz, 0,35H), 5,38 (dd, J = 10,29, 1,97 Hz, 0,35H), 5,60 (dt, J = 19,27, 8,50 Hz, 0,65H), 5,84 (dt, J = 19,03, 8,44 Hz, 0,35H), 7,10 (dd, J = 8,55, 2,31 Hz, 0,65H), 7,14 (dd, J = 8,55, 2,31 Hz, 0,35H), 7,45 (d, J = 2,31 Hz, 0,65H), 7,51 (d, J = 2,31 Hz, 0,35H), 7,55 (d, J = 8,32 Hz, 0,65H), 7,59 (d, J = 8,32 Hz, 0,35H).
Стадия 9
Этиловый эфир 3-{3-[1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-изопропил-1-метилбут-3-енил]-уреидо}-пропионовой кислоты
Смешивали 1-бром-2-хлор-4-(1-изоцианато-2-изопропил-1-метилбут-3-енил)-бензол (13,76 г) и триэтиламин (11,2 мл) в тетрагидрофуране (100 мл). В реакционный раствор добавляли этиловый эфир гидрохлорида 3-аминопропионовой кислоты (7,4 г) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли 1М водный раствор соляной кислоты (100 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали 1М соляной кислотой, 5% мас. водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Органический слой упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (18,5 г) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,32 (d, J = 6,70 Hz, 1,02H), 0,59 (d, J = 6,70 Hz, 1,98H), 0,76 (d, J = 6,70 Hz, 1,98H), 0,84 (d, J = 6,94 Hz, 1,02H), 1,25 (t, J = 7,05 Hz, 1,98H), 1,25 (t, J = 7,17 Hz, 1,02H), 1,45-1,53 (m, 1H), 1,71 (s, 1,98H), 1,83 (s, 1,02H), 1,98 (dd, J = 10,52, 1,97 Hz, 0,66H), 1,99 (dd, J = 10,52, 1,50 Hz, 0,34H), 2,38 (td, J = 5,84, 1,77 Hz, 1,32H), 2,42 (t, J = 5,90 Hz, 0,68H), 3,25-3,41 (m, 2H), 4,11 (q, J = 7,17 Hz, 1,32H), 4,11 (q, J = 7,17 Hz, 0,68H), 4,57 (t, J = 6,01 Hz, 0,66H), 4,66 (t, J = 6,13 Hz, 0,34H), 4,93 (s, 1H), 5,07 (dd, J = 16,88, 1,85 Hz, 0,34H), 5,22 (dd, J = 17,34, 2,54 Hz, 0,66H), 5,26 (dd, J = 10,87, 2,31 Hz, 0,34H), 5,37 (dd, J = 10,06, 1,97 Hz, 0,66H), 5,59 (dt, J = 19,50, 8,44 Hz, 0,34H), 5,79 (dt, J = 19,42, 8,50 Hz, 0,66H), 7,09 (dd, J = 8,55, 2,31 Hz, 0,34H), 7,20 (dd, J = 8,32, 2,31 Hz, 0,66H), 7,41 (d, J = 2,31 Hz, 0,34H), 7,51 (d, J = 2,31 Hz, 0,66H), 7,53 (d, J = 8,32 Hz, 0,34H), 7,56 (d, J = 8,32 Hz, 0,66H).
Стадия 10
Этиловый эфир 3-[4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты
Смешивали этиловый эфир 3-{3-[1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-изопропил-1-метилбут-3-енил]-уреидо}-пропионовой кислоты (18,5 г) в метаноле (100 мл) и дихлорметане (50 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 3 часов с пропусканием озона. Затем реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 30 мин с пропусканием азота. В реакционный раствор добавляли метилсульфид (15 мл) при -78°C и нагревали реакционный раствор до комнатной температуры. В реакционный раствор добавляли этанол (50 мл) и упаривали смешанный раствор при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 2М раствор хлористого водорода в этаноле (50 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:хлороформ = 1:4), а затем перекристаллизовывали из смешанного раствора гексана и диизопропилового эфира (1:1), получая указанное в заголовке соединение (6,19 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,68-0,74 (m, 3H), 1,00-1,07 (m, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,80-1,89 (m, 1H), 2,60-2,67 (m, 2H), 3,72-3,78 (m, 2H), 4,08-4,19 (m, 2H), 4,82 (brs, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H).
Стадия 11
Этиловый эфир 3-{4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты
Смешивали этиловый эфир 3-[4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты (200 мг), 2-(4,4-диметил-1-циклогексенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (160 мг) и трехзамещенный фосфат калия (287 мг) в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) и воде (1 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор добавляли бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (16 мг) и перемешивали реакционный раствор при 100°C в течение ночи. В реакционный раствор добавляли этилацетат при комнатной температуре, а затем удаляли нерастворимый остаток на фильтре. Фильтрат последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:3) с последующей тонкослойной хроматографией на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:30), получая указанное в заголовке соединение (180 мг).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,73 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,00 (s, 6H), 1,05 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 6,52 Hz, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,85-1,92 (m, 1H), 1,95-1,97 (m, 2H), 2,28-2,32 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 4,13-4,19 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 5,58-5,61 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,97, 1,93 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,93 Hz, 1H).
Стадия 12
Этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты
Этиловый эфир 3-{4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты (рацемат, 190 мг) очищали на рециркуляционном препаративном хроматографе, получая 71 мг соединения, элюировавшего в поздней фракции (аналитическая колонка DAICEL CHIRALPAK IA-3, время удерживания 6,4 мин), и 75 мг соединения, элюировавшего в ранней фракции (аналитическая колонка DAICEL CHIRALPAK IA-3, время удерживания 4,1 мин).
Условия разделения на рециркулирующем препаративном хроматографе:
установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.
колонка: DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 см × 25 см
подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 90/10
скорость подачи: 10,0 мл/мин
детектирование: УФ (254 нм).
Условия при анализе на хиральной колонке:
измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation
колонка: DAICEL CHIRALPAK IA-3, 0,46 см × 15 см
температура колонки: 40°C
подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 90/10
скорость подачи: 1,0 мл/мин
детектирование: УФ (220 нм).
Время удерживания у соединения, полученного на следующей стадии при гидролизе соединения, элюировавшего в поздней фракции на хиральной колонке, совпадало с таковым на хиральной колонке у соединения, полученного способом с использованием оптически активного сульфинамида в Примере 116, стадия 8. Таким образом, было установлено, что соединение, полученное в поздней фракции, представлено S-энантиомером.
Стадия 13
3-{(S)-4-[3-Хлор-4-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовая кислота
Смешивали этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты (25 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и метаноле (1 мл) и туда же добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (0,16 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 8 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а затем в него добавляли воду. В смешанный раствор добавляли 1М соляную кислоту (0,2 мл) с охлаждением во льду, а затем перемешивали смешанный раствор при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (19 мг). Полученное соединение подвергали анализу на хиральной колонке, при этом время удерживания у данного соединения (S-энантиомера) составляло 9,2 минуты, а оптическая чистота составляла > 99% ee.
Условия при анализе на хиральной колонке:
измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation
колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см
температура колонки: 40°C
подвижная фаза: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота = 30/70/0,1
скорость подачи: 1,0 мл/мин
детектирование: УФ (220 нм).
Пример 115 (энантиомер из примера 116)
3-{(R)-4-[3-Хлор-4-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовая кислота
Этиловый эфир 3-{(R)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты, полученный в примере 116, стадия 12, подвергали обработке в соответствии с примером 116, стадия 13, получая указанное в заголовке соединение (25 мг). Время удерживания у полученного энантиомера (R-энантиомера) составляло 6,0 мин.
Пример 130
Получение 4-{4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-4-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил}-4-метилпентановой кислоты (оптически активное соединение)
Стадия 1
Этиловый эфир 5-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2,2-диметил-пентановой кислоты
Смешивали диизопропиламин (14,3 мл) и тетрагидрофуран (70 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли 1,55 М раствор н-бутиллития в гексане (65,8 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор в течение 10 минут с охлаждением во льду. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор этилового эфира изобутановой кислоты (13,6 мл) в тетрагидрофуране (70 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 1,5 часов. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор 3-бромпропокси-трет-бутилдиметилсилана (23,9 мл) в тетрагидрофуране (30 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 5,5 часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20), получая указанное в заголовке соединение (26,4 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,17 (s, 6H), 1,24 (t, J = 7,25 Hz, 3H), 1,41-1,50 (m, 2H), 1,56-1,51 (m, 2H), 3,58 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 6,85 Hz, 2H).
Стадия 2
5-(трет-Бутил-диметил-силанилокси )-2,2-диметил-пентан-1-ол
Смешивали этиловый эфир 5-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2,2-диметилпентановой кислоты (26,5 г) в тетрагидрофуране (200 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли 1M раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (210 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 40 минут. В реакционный раствор добавляли этилацетат и 1М водный раствор сегнетовой соли (500 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали 0,5 М соляной кислотой (2×200 мл), водой (2×200 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат, получая указанное в заголовке соединение (24,3 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,06 (s, 6H), 0,87 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,25-1,29 (m, 2H), 1,46-1,56 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,60 (t, J = 6,45 Hz, 2H).
Стадия 3
5-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-2,2-диметил-пентаналь
Смешивали 5-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2,2-диметил-пентан-1-ол (24,3 г) и триэтиламин (38,2 мл) в дихлорметане (100 мл). В реакционный раствор добавляли по каплям смешанный раствор комплекса триоксида серы и пиридина (20,1 г) в DMSO (130 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали 0,5 М соляной кислотой (3×200 мл), водой (150 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат, получая указанное в заголовке соединение (25,2 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,05 (s, 6H), 1,47-1,41 (m, 2H), 1,54-1,48 (m, 2H), 3,59 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 9,45 (s, 1H).
Стадия 4
Этиловый эфир (E)-7-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-4,4-диметил-гепт-2-еновой кислоты
Смешивали гидрид натрия (60% масс.) (4,40 г) в тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли диэтилфосфоноацетат (21,8 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 40 мин. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор 5-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2,2-диметил-пентаналя (21,9 г) в тетрагидрофуране (50 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 75 мин. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (150 мл) с охлаждением во льду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой (150 мл) и водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20), получая указанное в заголовке соединение (27,1 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,05 (s, 6H), 1,29 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 1,36-1,47 (m, 4H), 3,56 (t, J = 6,04 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 7,25 Hz, 2H), 5,72 (d, J = 16,12 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 16,12 Hz, 1H).
Стадия 5
(E)-7-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-4,4-диметил-гепт-2-ен-1-ол
Смешивали этиловый эфир (E)-7-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-4,4-диметил-гепт-2-еновой кислоты (27,1 г) в тетрагидрофуране (200 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли 1M раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (190 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли 0,5 М соляную кислоту (200 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органический слой последовательно промывали 0,5 М соляной кислотой (2×150 мл), водой (150 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат, получая указанное в заголовке соединение (23,6 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,99 (s, 6H), 1,22 (brs, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,40-1,48 (m, 2H), 3,56 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 5,24 Hz, 2H), 5,53 (dt, J = 15,72, 5,64 Hz, 1H), 5,63 (dt, J = 15,72, 0,81 Hz, 1H).
Стадия 6
(E)-7-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-4,4-диметил-гепт-2-ениловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовой кислоты
Смешивали 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]пропионовую кислоту (21,3 г), 7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4,4-диметил-2-гептенол (21,6 г) и 4-диметиламинопиридин (11,6 г) в дихлорметане (250 мл). В реакционный раствор добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (18,2 г) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (150 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органический слой промывали последовательно водой (150 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20), получая указанное в заголовке соединение (40,1 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,95 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,23-1,27 (m, 2H), 1,35-1,47 (m, 4H), 1,47 (d, J = 7,25 Hz, 3H), 2,63-2,67 (m, 2H), 3,55 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 3,66 (q, J = 7,12 Hz, 1H), 4,52 (dt, J = 6,45, 1,21 Hz, 2H), 5,38 (dt, J = 15,72, 6,45 Hz, 1H), 5,59 (dt, J = 15,72, 1,21 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,66, 1,61 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,61 Hz, 1H).
Стадия 7
7-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2,4,4-триметил-3-винилгептановая кислота
Смешивали диизопропиламин (22,7 мл) в тетрагидрофуране (200 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли 1,55М раствор н-бутиллития в гексане (100 мл) при -78ºC и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 20 минут. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор (E)-7-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-4,4-диметил-гепт-2-енилового эфира 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-пропионовой кислоты (40,1 г) в тетрагидрофуране (250 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли хлортриметилсилан (20,8 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 1,5 часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 19,5 часов. В реакционный раствор добавляли 1 М соляную кислоту (312 мл) с охлаждением во льду, а затем экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органический слой последовательно промывали 18% масс. водным раствором хлорида натрия (300 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4), получая указанное в заголовке соединение (14,5 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,03 (s, 3,0H), 0,05 (s, 3,0H), 0,51 (s, 1,5H), 0,78 (s, 1,5H), 0,89 (s, 4,5H), 0,90 (s, 4,5H), 0,93 (s, 1,5H), 0,95 (s, 4,5H), 0,97 (s, 4,5H), 1,02 (s, 1,5H), 1,20-1,60 (m, 6,0H), 1,71 (s, 1,5H), 1,72 (s, 1,5H), 2,59-2,67 (m, 2,0H), 3,07-3,11 (m, 1,0H), 3,45 (t, J = 6,85 Hz, 1,0H), 3,57 (t, J = 7,25 Hz, 1,0H), 4,56 (dd, J = 16,92, 2,01 Hz, 0,5H), 4,74 (dd, J = 10,28, 2,22 Hz, 0,5H), 5,13-5,17 (m, 1,0H), 5,24-5,34 (m, 0,5H), 5,84-5,93 (m, 0,5H), 7,07 (d, J = 8,06 Hz, 0,5H), 7,13 (d, J = 8,46 Hz, 0,5H), 7,28-7,24 (m, 0,5H), 7,39 (d, J = 2,01 Hz, 0,5H), 7,46 (dd, J = 8,46, 2,01 Hz, 0,5H), 7,58 (d, J = 2,01 Hz, 0,5H).
Стадия 8
трет-Бутил-(5-{1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1-изоцианатоэтил}-4,4-диметил-гепт-6-енилокси)-диметилсилан
Смешивали 7-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2,4,4-триметил-3-винилгептановую кислоту (7,17 г) и триэтиламин (2,86 мл) в толуоле (100 мл). В реакционный раствор добавляли дифенилфосфорилазид (4,42 мл) и перемешивали реакционный раствор при 110°C в течение 3 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:60), получая указанное в заголовке соединение (5,12 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,02 (s, 3,0H), 0,04 (s, 3,0H), 0,53 (s, 1,5H), 0,75 (s, 1,5H), 0,81 (s, 1,5H), 0,88 (s, 4,5H), 0,89 (s, 4,5H), 0,91 (s, 1,5H), 0,98 (s, 4,5H), 0,98 (s, 4,5H), 1,12-1,48 (m, 6,0H), 1,60 (s, 1,5H), 1,81 (s, 1,5H), 2,34-2,42 (m, 1,0H), 2,64-2,69 (m, 2,0H), 3,36-3,41 (m, 1,0H), 3,49 (t, J = 6,45 Hz, 1,0H), 4,77 (dd, J = 17,13, 1,81 Hz, 0,5H), 5,06-5,12 (m, 1,0H), 5,29 (dd, J = 10,07, 2,01 Hz, 0,5H), 5,74-5,83 (m, 0,5H), 5,88-5,98 (m, 0,5H), 7,28-7,13 (m, 2,0H), 7,33 (d, J = 2,01 Hz, 0,5H), 7,37 (d, J = 2,01 Hz, 0,5H).
Стадия 9
{6-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-1,3,3-триметил-3-винилгексил}-карбамид
трет-бутил-(5-{1-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-1-изоцианатоэтил}-4,4-диметил-гепт-6-енилокси)-диметил-силан (552 мг) смешивали в тетрагидрофуране (10 мл). В реакционный раствор добавляли 2М раствор аммиака/метанола (3,18 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18,5 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат: гексан = 2: 1), получая указанное в заголовке соединение (574 мг).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,02 (s, 3,0H), 0,03 (s, 3,0H), 0,51 (s, 1,5H), 0,74 (s, 1,5H), 0,76 (s, 1,5H), 0,84 (s, 1,5H), 0,88 (s, 4,5H), 0,88 (s, 4,5H), 0,97 (s, 4,5H), 0,98 (s, 4,5H), 1,13-1,48 (m, 6,0H), 1,84 (s, 1,5H), 1,88 (s, 1,5H), 2,22 (d, J = 10,48 Hz, 0,5H), 2,34 (d, J = 10,88 Hz, 0,5H), 2,63-2,69 (m, 2,0H), 3,35-3,41 (m, 1,0H), 3,46 (t, J = 5,91 Hz, 1,0H), 3,95 (s, 1,0H), 4,15 (s, 1,0H), 4,85 (dd, J = 17,13, 1,81 Hz, 0,5H), 5,09 (dd, J = 10,07, 2,01 Hz, 0,5H), 5,23-5,31 (m, 1,0H), 5,39-5,43 (m, 1,0H), 5,70-5,80 (m, 0,5H), 5,94-6,04 (m, 0,5H), 7,13-7,20 (m, 1,5H), 7,36-7,32 (m, 1,0H), 7,49 (d, J = 1,61 Hz, 0,5H).
Стадия 10
4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-(4-гидрокси-1,1-диметилбутил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидин-2-он (оптически активное соединение)
Смешивали {6-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1,3,3-триметил-3-винилгексил}-карбамид (574 мг) в метаноле (10 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 1 часа с пропусканием озона. В реакционный раствор добавляли диметилсульфид (0,785 мл) при -78°C, а затем 2M раствор соляной кислоты в метаноле (1,06 мл) с охлаждением во льду. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи, а затем упаривали. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:10), получая рацемат указанного в заголовке соединения (257 мг).
Рацемат разделяли и очищали на рециркулирующем препаративном хроматографе.
Указанное соединение (103 мг) получали в виде соединения, элюировавшего в поздней фракции на рециркулирующем препаративном хроматографе (условия разделения A2). Соединение подвергали анализу в условиях анализа B2), при этом время удерживания составляло 5,6 мин, а оптическая чистота составляла > 99% ee.
Энантиомер данного соединения получали в виде соединения, элюировавшего в ранней фракции на рециркулирующем препаративном хроматографе (условия разделения A2). Соединение подвергали анализу в условиях анализа B2), при этом время удерживания составляло 3,8 мин.
Условия разделения были следующими (условия разделения A2):
установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.
колонка: DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 см × 25 см
подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 80/20
скорость подачи: 10,0 мл/мин
детектирование: УФ (254 нм).
Условия при анализе на хиральной колонке (условия анализа B2):
измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation
колонка: DAICEL CHIRALPAK IA-3, 0,46 см × 15 см
температура колонки: 40°C
подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 80/20
скорость подачи: 1,0 мл/мин
детектирование: УФ (254 нм).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,84 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,24-1,48 (m, 6H), 1,84 (s, 3H), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,55-3,45 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 6,07 (d, J = 5,24 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,01 Hz, 1H).
Стадия 11
4-{4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-4-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил}-4-метил-пентанaль (оптически активное соединение)
Смешивали 4-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-5-(4-гидрокси-1,1-диметил-бутил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидин-2-он (22,6 мг), полученный на предыдущей стадии, в хлороформе (2,0 мл). В реакционный раствор добавляли перйодинан Десса-Мартина (67,7 мг) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли 10% масс. водный раствор сульфита натрия и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат, получая указанное в заголовке соединение (25,1 мг).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,86 (s, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,99 (s, 3H), 1,27-1,19 (m, 1H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,49-1,56 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 2,24-2,32 (m, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 6,07 (d, J = 5,24 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 9,66 (t, J = 1,21 Hz, 1H).
Стадия 12
4-{4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-4-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил}-4-метил-пентановая кислота (оптически активное соединение)
Смешивали 4-{4-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-4-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил}-4-метил-пентанaль (25,1 мг), полученный на предыдущей стадии, 2-метил-2-бутен (0,0588 мл) и 1М водный раствор однозамещенного фосфата натрия (0,555 мл) в трет-бутаноле (1,5 мл) и ацетонитриле (3,0 мл). В реакционный раствор добавляли 0,166 М водный раствор хлорита натрия (0,500 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2,5 часов. В реакционный раствор добавляли 10% мас. водный раствор сульфита натрия и 1М соляную кислоту, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:9), получая указанное в заголовке соединение (13,4 мг).
Пример 154
Получение 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил}-циклобутанкарбоновой кислоты
Стадия 1
4-Бензилокси-бутилальдегид
Смешивали 4-бензилокси-бутан-1-ол (5,0 г), бромид калия (0,66 г) и свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (43,1 мг) в толуоле (15 мл), этилацетате (15 мл) и воде (3 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор бикарбоната калия (5,55 г) в воде (15 мл), а затем 15% масс. водный раствор гипохлорита натрия (16,5 мл) с охлаждением во льду. Реакционный раствор перемешивали с охлаждением во льду в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли 15% масс. водный раствор гипохлорита натрия (4 мл) и перемешивали реакционный раствор еще 2 часа. Реакционный раствор экстрагировали толуолом. Органический слой последовательно промывали водой, смешанным раствором йодида калия (73 мг) в 1М соляной кислоте (5 мл), смешанным раствором тиосульфата натрия (2,3 г) и карбоната калия (4,02 г) в воде (8,3 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4,08 г) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,91-1,99 (m, 2H), 2,55 (td, J = 7,05, 1,62 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 6,13 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,15-7,37 (m, 5H), 9,79 (t, J = 1,62 Hz, 1H).
Стадия 2
1-((E)-4-бензилокси-бут-1-енил)-пиперидин
Cмешивали 4-бензилокси-бутилальдегид (4,08 г) и молекулярные сита 4А (15,8 г) в толуоле (55 мл). В реакционный раствор добавляли смешанный раствор пиперидина (1,36 мл) в толуоле (15 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. После удаления нерастворимого остатка на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (5,24 г) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, DMSO-D6) 1,38-1,65 (m, 6H), 2,13-2,20 (m, 2H), 2,69 (t, J = 5,09 Hz, 4H), 3,35 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 4,17-4,25 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 5,86 (d, J = 13,87 Hz, 1H), 7,14-7,36 (m, 5H).
Стадия 3
Этиловый эфир 3-(2-бензилокси-этил)-2-пиперидин-1-ил-циклобутанкарбоновой кислоты
Смешивали 1-((E)-4-бензилокси-бут-1-енил)-пиперидин (5,24 г) и гидрохинон (13,2 мг) в ацетонитриле (3,45 мл). В реакционный раствор добавляли этилакрилат (1,89 мл) и перемешивали реакционный раствор при 85°C в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (6,45 г) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, DMSO-D6) 1,15 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 1,30-2,35 (m, 16H), 2,65-2,79 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 3H), 4,00-4,08 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 7,16-7,36 (m, 5H).
Стадия 4
3-(2-Бензилокси-этил)-циклобут-1-енкарбоновая кислота
Смешивали этиловый эфир 3-(2-бензилокси-этил)-2-пиперидин-1-ил-циклобутанкарбоновой кислоты (6,45 г) в метил-п-толуолсульфонате (1,92 мл). Реакционный раствор перемешивали при 105°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до 50°C и в него добавляли воду (13,5 мл). В реакционный раствор добавляли гидроксид калия (3,04 г, 85%) с охлаждением во льду, а затем перемешивали реакционный раствор при 45°C в течение ночи. Реакционный раствор последовательно промывали диэтиловым эфиром и смешанным раствором диэтилового эфира в гексане (1:1). В водный слой добавляли концентрированную соляную кислоту с охлаждением во льду с тем, чтобы довести водный слой до рН 1, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4,57 г) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,82-1,88 (m, 8H), 2,50 (t, J = 7,17 Hz, 1H), 2,84-2,93 (m, 2H), 3,51-3,56 (m, 2H), 4,51 (s, 3H), 6,98 (d, J = 0,92 Hz, 1H), 7,26-7,38 (m, 5H).
Стадия 5
транс-3-(2-Бензилокси-этил)-циклобутанкарбоновая кислота
Смешивали 3-(2-бензилокси-этил)-циклобут-1-енкарбоновую кислоту (4,57 г) и цинк (4,17 г) в тетрагидрофуране (53 мл) и воде (21,2 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли концентрированную соляную кислоту (31,8 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Тетрагидрофуран отгоняли при пониженном давлении, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон:гексан = 1:9 −> 1:6), получая указанное в заголовке соединение (2,93 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,78 (q, J = 6,73 Hz, 2H), 1,92-2,01 (m, 3H), 2,38-2,59 (m, 5H), 3,09-3,17 (m, 1H), 3,43 (t, J = 6,73 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,26-7,36 (m, 5H).
Стадия 6
Этиловый эфир транс-3-(2-бензилокси-этил)-циклобутанкарбоновой кислоты
Смешивали транс-3-(2-бензилокси-этил)-циклобутанкарбоновую кислоту (2,93 г), 4-диметиламинопиридин (0,15 г), 1-гидроксибензотриазол моногидрат и этанол (0,86 мл) в хлороформе. В реакционный раствор добавляли 1-этил-3-(3-диэтиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (2,84 г) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографиий на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:16), получая указанное в заголовке соединение (2,37 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,26 (t, J = 7,13 Hz, 4H), 1,78 (q, J = 6,82 Hz, 2H), 1,89-1,96 (m, 2H), 2,35-2,44 (m, 2H), 2,47-2,54 (m, 1H), 3,03-3,11 (m, 1H), 3,42 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,13 Hz, 3H), 4,48 (s, 2H), 7,24-7,36 (m, 11H).
Стадия 7
Этиловый эфир транс-3-(2-гидрокси-этил)-циклобутанкарбоновой кислоты
Смешивали этиловый эфир транс-3-(2- бензилокси-этил)-циклобутанкарбоновой кислоты (2,37 г) в тетрагидрофуране (24 мл). В реакционный раствор добавляли 10% масс. гидроксид палладия на активированном угле (0,24 г) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 3,5 часов при обычном давлении в атмосфере водорода. После удаления гидроксида палладия на активированном угле на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4 −> 1:3 −> 1:1,5), получая указанное в заголовке соединение (1,24 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,19 (brs, 1H), 1,26 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,74 (q, J = 6,94 Hz, 2H), 1,87-1,97 (m, 2H), 2,37-2,45 (m, 2H), 2,46-2,55 (m, 1H), 3,04-3,13 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 2H), 4,14 (q, J = 7,17 Hz, 3H).
Стадия 8
Этиловый эфир транс-3-карбоксиметил-циклобутанкарбоновой кислоты
Смешивали этиловый эфир транс-3-(2-гидрокси-этил)-циклобутанкарбоновой кислоты (1,24 г) и свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (39 мг) в ацетонитриле (12 мл) и 1М фосфатном буфере (5,5 мл). В реакционный раствор добавляли хлорит натрия (0,91 г) и 15% масс. водный раствор гипохлорита натрия (74 мкл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 5 мин, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор сульфита натрия с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли водный раствор бисульфата калия с тем, чтобы довести водный слой до рН 2, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:20), получая указанное в заголовке соединение (1,18 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,26 (t, J = 7,17 Hz, 4H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,46-2,53 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 1H), 2,67-2,71 (m, 1H), 2,75-2,87 (m, 1H), 3,06-3,14 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,17 Hz, 2H).
Стадия 9
Этиловый эфир транс-3-(бензилоксикарбониламинометил)-циклобутанкарбоновой кислоты
Смешивали этиловый эфир транс-3-(бензилоксикарбониламинометил)-циклобутанкарбоновой кислоты (1,18 г), бензиловый спирт (1,05 мл) и триэтиламин (3,8 мл) в толуоле (12 мл). В реакционный раствор добавляли дифенилфосфорилазид (1,6 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 15 мин, затем при 100°C в течение 1 часа, а затем при 70°C в течение 7 часов. В реакционный раствор добавляли воду при комнатной температуре, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой, водным раствором бисульфата калия, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:9 −> 1:4 −> 1:3), получая указанное в заголовке соединение (0,85 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,25 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,93-2,00 (m, 2H), 2,33-2,40 (m, 2H), 2,50-2,55 (m, 1H), 3,06-3,13 (m, 1H), 3,27-3,31 (m, 2H), 4,14 (q, J = 7,17 Hz, 3H), 4,72 (brs, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,30-7,38 (m, 5H).
Стадия 10
Этиловый эфир транс-3-аминометил-циклобутанкарбоновой кислоты
Смешивали этиловый эфир транс-3-аминометил-циклобутанкарбоновой кислоты (400 мг) в этаноле. В реакционный раствор добавляли 10% мас. палладий на активированном угле (60 мг) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи при обычном давлении в атмосфере водорода. После удаления палладия на активированном угле на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (232 мг) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,26 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,92-1,98 (m, 2H), 2,34-2,43 (m, 3H), 2,76-2,79 (m, 2H), 3,04-3,12 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,17 Hz, 3H).
Стадия 11
Этиловый эфир транс-3-изоцианатометил-циклобутанкарбоновой кислоты
Смешивали этиловый эфир 3-аминометил-циклобутанкарбоновой кислоты (232 мг) в дихлорметане (5,5 мл) и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (5,5 мл). В реакционный раствор добавляли трифосген (134 мг) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 3 часов. Реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (236 мг) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,27 (t, J = 7,11 Hz, 3H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,37-2,45 (m, 2H), 2,58-2,68 (m, 1H), 3,04-3,13 (m, 1H), 3,36 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 7,11 Hz, 2H).
Стадия 12
Этиловый эфир 3-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидометил)-циклобутанкарбоновой кислоты
Смешивали (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-изопропилбутан-1-ол (130 мг), полученный в соответствии с примером 87 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 1-8, в тетрагидрофуране (0,5 мл). В реакционный раствор добавляли смешанный раствор этилового эфира транс-3-изоцианатометил-циклобутанкарбоновой кислоты (56 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли N,N,N′-триметилэтилендиамин (10 мкл), а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон:хлороформ = 1:6), получая указанное в заголовке соединение (128 мг, d.r. = 79:21).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,22 (d, J = 6,94 Hz, 0,69H), 0,75 (d, J = 6,94 Hz, 2,31H), 0,80 (d, J = 6,94 Hz, 2,31H), 0,95 (d, J = 6,94 Hz, 0,69H), 0,97 (s, 2,07H), 0,98 (s, 6,93H), 1,25 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,40-1,49 (m, 2,77H), 1,64-1,87 (m, 6,23H), 2,14-2,40 (m, 3H), 2,63-2,69 (m, 2H), 2,94-3,19 (m, 3H), 3,71-4,03 (m, 3H), 4,09-4,15 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,35-7,43 (m, 2H).
Стадия 13
Этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил}-циклобутанкарбоновой кислоты
Cмешивали этиловый эфир 3-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметил-бутил}-уреидометил)-циклобутанкарбоновой кислоты (128 мг) и йодбензол диацетат (90 мг) в дихлорметане (1,3 мл). В реакционный раствор добавляли свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (2 мг) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (0,74 мкл) и перемешивали реакционный раствор в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли по каплям водный раствор сульфита натрия с охлаждением во льду, а затем туда же по каплям добавляли водный раствор бикарбоната натрия с тем, чтобы довести водный слой до рН 6. Полученный смешанный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:3) с последующей очисткой на рециркулирующем препаративном хроматографе, получая указанное в заголовке соединение (72 мг).
Условия разделения были следующими:
установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.
колонка: DAICEL CHIRALPAK IA-3, 2,0 см × 25 см
подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 90/10
скорость подачи: 10,0 мл/мин
детектирование: УФ (220 нм).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,72 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,13 Hz, 3H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,86-1,94 (m, 1H), 2,04-2,11 (m, 2H), 2,35-2,42 (m, 2H), 2,63-2,77 (m, 3H), 3,09-3,18 (m, 1H), 3,58 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 7,09 Hz, 2H), 4,62 (brs, 1H), 5,81 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,04, 1,91 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,81 Hz, 1H).
Стадия 14
3-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил}-циклобутанкарбоновая кислота
Смешивали этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил}-циклобутанкарбоновой кислоты (72 мг) в тетрагидрофуране (360 мкл) и метаноле (360 мкл). В реакционный раствор по каплям добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (296 мкл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и туда же добавляли воду. В смешанный раствор добавляли 1М соляную кислоту (590 мкл) с охлаждением во льду, а затем перемешивали смешанный раствор при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (59 мг).
Удельное оптическое вращение полученного соединения составляло [α]D 25 = +141,2° (c = 0,05, метанол).
Полученное соединение подвергали анализу на хиральной колонке, при этом время удерживания у данного соединения составляло 10,1 мин.
Условия при анализе на хиральной колонке:
измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation
колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см
температура колонки: 40°C
подвижная фаза: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота = 30/70/0,1
скорость подачи: 1,0 мл/мин
детектирование: УФ (220 нм).
Пример 159
Получение 4-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-бензойной кислоты
Стадия 1
{(R)-1-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметил-бутил}амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты
Смешивали метиловый эфир (R)-3-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-2-изопропил-3-((S)-2-метилпропан-сульфиниламино)-масляной кислоты (3,39 г), полученный в соответствии с примером 87 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 1-6, в тетрагидрофуране (30 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 1M раствор гидрида изобутилалюминия в толуоле (22,4 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 2,5 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор сегнетовой соли, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и водой, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2), получая указанное в заголовке соединение (3,01 г).
Стадия 2
(R)-3-Амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-изопропил-бутан-1-ол
Смешивали {(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметил-бутил}амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (3,0 г) в метаноле (15 мл). В реакционный раствор добавляли 2М раствор хлористого водорода в метаноле (11,2 мл) с охлаждением во льду и оставляли реакционный раствор стоять при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а к остатку добавляли насыщенный раствор карбоната натрия с охлаждением во льду с тем, чтобы водный слой стал щелочным. Смешанный раствор экстрагировали хлороформ, а органический слой сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (2,37 г) в виде неочищенного продукта.
Стадия 3
Этиловый эфир 4-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-бензойной кислоты
Смешивали (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-2-изопропил-бутан-1-ол (100 мг) в тетрагидрофуране (1,5 мл). В реакционный раствор добавляли этиловый эфир 4-изоцианатобензойной кислоты (59 мг) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли этиловый эфир 4-изоцианатобензойной кислоты (34 мг) и упаривали реакционный раствор при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 5:95), получая указанное в заголовке соединение (139 мг).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,74-0,83 (m, 3H), 0,83-0,88 (m, 3H), 0,92-1,01 (m, 9H), 1,30-1,49 (m, 5H), 1,85-2,03 (m, 5H), 2,54-2,67 (m, 1H), 3,76-4,02 (m, 1H), 4,28-4,40 (m, 2H), 6,24-6,42 (m, 1H), 7,10-7,56 (m, 5H), 7,85-8,03 (m, 2H).
Стадия 4
Этиловый эфир 4-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-бензойной кислоты
Смешивали этиловый эфир 4-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-бензойной кислоты (139 мг) и йодбензол диацетат (182 мг) в дихлорметане (3,0 мл). В реакционный раствор добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (4,0 мг) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия с охлаждением во льду, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 3:1), получая указанное в заголовке соединение (33 мг).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,70-0,78 (m, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,06-1,12 (m, 3H), 1,34-1,41 (m, 3H), 1,42-1,49 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,92-2,03 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 2H), 4,30-4,42 (m, 2H), 5,07 (brs, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,13-7,23 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,38-7,49 (m, 3H), 8,00-8,11 (m, 2H).
Стадия 5
4-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-бензойная кислота
Смешивали этиловый эфир 4-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-бензойной кислоты (33 мг) в этаноле (1,0 мл) и тетрагидрофуране (1,0 мл). В реакционный раствор добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (0,132 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 90 мин, а затем перемешивали при 70°C до тех пор, пока реакционный раствор не станет мутным. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а затем туда же добавляли 2М водный раствор соляной кислоты (0,132 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (21 мг).
Удельное оптическое вращение полученного соединения составляло [α]D 25 = +87,5° (c = 0,25, метанол).
Полученное соединение подвергали анализу на хиральной колонке, при этом время удерживания у данного соединения составляло 16,2 мин.
Условия при анализе на хиральной колонке:
измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation
колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см
температура колонки: 40°C
подвижная фаза: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота = 30/70/0,1
скорость подачи: 1,0 мл/мин
детектирование: УФ (220 нм).
Пример 226
Стадия 1
Метиловый эфир 4-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-2-метокси-бензойной кислоты
Смешивали (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-изопропилбутан-1-ол (181 мг, что соответствует 0,5 ммоль), полученный в соответствии с примером 159 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 1 и 2, в тетрагидрофуране (5,0 мл), и туда же добавляли метиловый эфир 4-изоцианат-2-метокси-бензойной кислоты (114 мг) с охлаждением во льду. Охлаждающую баню удаляли, а реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем полученный раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 4:1), получая указанное в заголовке соединение (139 мг).
Стадия 2
Метиловый эфир 4-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-2-метокси-бензойной кислоты
Смешивали метиловый эфир 4-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-2-метокси-бензойной кислоты (139 мг) и дихлорметан (2,0 мл) и туда же добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (4,0 мг) и йодбензол диацетат (92 мг) с охлаждением во льду. Охлаждающую баню удаляли, а реакционный раствор перемешивали в течение примерно 3 часов. Затем в реакционный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (119 мг). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 80 минут, а затем туда же добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия и хлороформ и проводили разделение фаз. Органический слой сушили над сульфатом натрия. После отфильтровывания сульфата натрия упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 2:3) с последующей тонкослойной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:1), получая указанное в заголовке соединение (81 мг).
Стадия 3
4-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-2-метокси-бензойная кислота
Смешивали метиловый эфир 4-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-2-метокси-бензойной кислоты (68 мг), метанол (2,0 мл) и тетрагидрофуран (1,0 мл). В реакционный раствор добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (0,2 мл) при комнатной температуре, а затем перемешивали при 70°C в течение примерно 3 часов. Реакционный раствор упаривали
при пониженном давлении, а затем туда же добавляли 2М водный раствор соляной кислоты (0,2 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили при 60°C, получая указанное в заголовке соединение (58 мг).
при пониженном давлении, а затем туда же добавляли 2М водный раствор соляной кислоты (0,2 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили при 60°C, получая указанное в заголовке соединение (58 мг).
Пример 229
Стадия 1
трет-Бутиловый эфир цис-(3-гидроксиметил-циклобутил)-уксусной кислоты
Смешивали цис-3-трет-бутоксикарбонилметил-циклобутановую кислоту (10,0 г) с тетрагидрофураном (100 мл) и туда же по каплям добавляли 0,85 М раствор аддукта боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (82 мл) при -16°C. Реакционный раствор перемешивали в течение 23 часов с естественным нагреванием до комнатной температуры, а затем туда же добавляли 6М соляную кислоту (20 мл). Реакционный раствор упаривали, а затем туда же добавляли этилацетат и воду и проводили разделение фаз. Органический слой последовательно промывали водой (3 раза) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (8,93 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,43 (s, 9H), 1,45-1,51 (m, 2H), 2,18-2,25 (m, 2H), 2,29 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 2,36-2,43 (m, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 3,55 (d, J = 6,45 Hz, 2H).
Стадия 2
Метиловый эфир цис-(3-гидроксиметил-циклобутил)-уксусной кислоты
Смешивали трет-бутиловый эфир цис-(3-гидроксиметил-циклобутил)-уксусной кислоты (1,25 г) с хлороформом (6,0 мл), а затем туда же добавляли трифторуксусную кислоту (3,0 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 71 часа, а затем туда же добавляли трифторуксусную кислоту (3,0 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов, а затем упаривали. После азеотропной перегонки с толуолом (дважды) остаток смешивали с метанолом (9,0 мл) и туда же добавляли 2М раствор триметилсилилдиазометана в н-гексане (9,4 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем туда же добавляли уксусную кислоту (80 мл) и упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20 −> 1:10 −> 1:5 −> 1:2 −> 1:1), получая указанное в заголовке соединение (983 мг).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,43-1,52 (m, 2H), 2,18-2,27 (m, 2H), 2,34-2,46 (m, 3H), 2,52-2,62 (m, 1H), 3,55 (d, J = 6,28 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H).
Стадия 3
Метиловый эфир цис-(3-метоксиметил-циклобутил)-уксусной кислоты
Cмешивали метиловый эфир цис-(3-гидроксиметил-циклобутил)-уксусной кислоты (500 мг) с хлороформом (5,0 мл) и туда же добавляли хлорметилметиловый эфир (0,323 мл) и диизопропилэтиламин (0,739 мл) с охлаждением во льду. Реакционный раствор перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре, а затем туда же добавляли этилацетат и 0,5 М соляную кислоту и проводили разделение фаз. Органический слой последовательно промывали 0,5N соляной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:15 −> 1:10), получая указанное в заголовке соединение (364 мг).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,44-1,53 (m, 2H), 2,22-2,29 (m, 2H), 2,39 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 2,43-2,49 (m, 1H), 2,52-2,62 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,44 (d, J = 6,45 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,60 (s, 2H).
Стадия 4
Метиловый эфир (R)-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-(3-метоксиметоксиметил-циклобутил)-3-((S)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)-бутановой кислоты
Смешивали диизопропиламин (0,280 мл) в тетрагидрофуране (1,0 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли 1,63 М раствор н-бутиллития в гексане (1,20 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при 0°C в течение 10 минут. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор метилового эфира (3-метоксиметоксиметилциклобутил)-уксусной кислоты (363 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл) при -78°C и перемешивали при -20°C еще 1,5 часа. В реакционный раствор по каплям добавляли 1 М раствор хлортриизопропоксититана (IV) в гексане (3,70 мл) при -78°C и перемешивали при -78°C в течение еще 1 часа. В реакционный раствор добавляли по каплям смешанный раствор [1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-эт-(E)-илиден]-амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (307 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл) и перемешивали при -78°C в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли уксусную кислоту (0,212 мл) при -78°C. В реакционный раствор добавляли 10% масс. водный раствор лимонной кислоты и этилацетат при комнатной температуре и проводили разделение фаз. Органический слой последовательно промывали 10% масс. водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2 −> 1:1 −> 2:1), получая указанное в заголовке соединение (429 мг) в виде смеси диастереомеров.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,97-0,98 (m, 9H), 1,28-1,34 (m, 9H), 1,42-1,52 (m, 3H), 1,74-1,83 (m, 3H), 1,85-1,91 (m, 1H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,28-2,55 (m, 2H), 2,61-2,71 (m, 3H), 2,85-2,96 (m, 1H), 3,29-3,35 (m, 5H), 3,53-3,65 (m, 3H), 4,53-4,60 (m, 2H), 5,03-5,28 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H).
Стадия 5
Метиловый эфир (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-(3-гидроксиметил-циклобутил)-бутановой кислоты
Смешивали метиловый эфир (R)-3-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-2-(3-метоксиметоксиметил-циклобутил)-3-((S)-2-метил-пропан-2-сульфиниламино)-бутановой кислоты (315 мг) с метанолом (3,0 мл) и туда же с охлаждением во льду добавляли 2М раствор хлористого водорода в метаноле (0,458 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа, а затем туда же добавляли 2N водный раствор гидроксида натрия (0,910 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с охлаждением во льду. В реакционный раствор добавляли этилацетат и проводили разделение фаз. Затем органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 2:1 −> 4:1 −> этилацетат:метанол = 20:1), получая диастереомер A указанного в заголовке соединения (57,5 мг) и диастереомер B указанного соединения (60,3 мг), соответственно.
(Диастереомер A данного соединения)
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,81-0,89 (m, 1H), 0,97 (s, 9H), 1,39-1,49 (m, 7H), 1,93-2,01 (m, 1H), 2,13-2,21 (m, 1H), 2,46-2,53 (m, 1H), 2,64-2,68 (m, 2H), 2,79 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 6,04 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,14 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,01 Hz, 1H).
(Диастереомер B данного соединения)
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,41-1,46 (m, 7H), 2,00-2,15 (m, 2H), 2,30-2,41 (m, 1H), 2,63-2,68 (m, 3H), 2,81 (d, J = 9,67 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,50 (d, J = 6,04 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,01 Hz, 1H).
Стадия 6
Метиловый эфир (R)-3-амино-2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-бутановой кислоты
Смешивали диастереомер A метилового эфира (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-(3-гидроксиметилциклобутил)-бутановой кислоты (57,0 мг) с диметилформамидом (1,0 мл) и туда же добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (34,3 мг) и имидазол (15,5 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 16,5 часов, а затем туда же добавляли этилацетат и воду и проводили разделение фаз. Органический слой последовательно промывали водой (3 раза) и водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4), получая диастереомер A указанного в заголовке соединения (68,6 мг).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,04 (s, 6H), 0,79-0,88 (m, 1H), 0,85 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 1,29-1,36 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,42-1,50 (m, 3H), 1,84-1,92 (m, 1H), 2,06-2,15 (m, 1H), 2,38-2,49 (m, 1H), 2,63-2,67 (m, 2H), 2,78 (d, J = 9,67 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 5,64 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,13 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,45 (d, J = 2,01 Hz, 1H).
Диастереомер B метилового эфира (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-(3-гидроксиметилциклобутил)-бутановой кислоты (60,0 мг) обрабатывали таким же образом, как и диастереомер A метилового эфира (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-(3-гидроксиметилциклобутил)-бутановой кислоты, получая диастереомер B указанного в заголовке соединения (65,0 мг).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,02 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 1,38-1,45 (m, 6H), 1,50-1,58 (m, 1H), 1,92-2,03 (m, 2H), 2,24-2,32 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 3H), 2,79 (d, J = 9,67 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 5,64, 1,61 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,01 Hz, 1H).
Стадия 7
Метиловый эфир (R)-2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-3-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-3-(4-нитро-феноксикарбониламино)-бутановой кислоты
Смешивали диастереомер A (31,3 мг) и диастереомер B (28,0 мг) (R)-3-амино-2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-бутановой кислоты с хлороформом (1,5 мл) и туда же добавляли диизопропилэтиламин (0,0434 мл) и раствор п-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты в хлороформе (0,5 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:6), получая указанное в заголовке соединение (51,4 мг).
Стадия 8
Метиловый эфир (R)-2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-3-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-3-(3-фтор-3-метил-циклобутилоксикарбониламино)-бутановой кислоты
Смешивали метиловый эфир (R)-2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-3-(4-нитро-феноксикарбониламино)-бутановой кислоты (51,4 мг) с хлороформом (1,0 мл) и туда же добавляли 3,3-дифторциклобутиламин гидрохлорид (32,9 мг) и триэтиламин (0,0478 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 17,5 часов при 60°C, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:8 −> 1:6), получая указанное в заголовке соединение (51,3 мг).
Стадия 9
(R)-5-[3-(трет-Бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-6-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-3-(3,3-дифтор-циклобутил)-6-метил-дигидропиримидин-2,4-дион
Смешивали метиловый эфир (R)-2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-3-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-3-(3-фтор-3-метил-циклобутилоксикарбониламино)-бутановой кислоты (51,3 мг) с тетрагидрофураном (2,0 мл) в атмосфере аргона и туда же добавляли трет-бутоксид калия (12,8 мг) с охлаждением во льду. Реакционный раствор перемешивали в течение 40 минут с охлаждением во льду, а затем в него добавляли воду. В реакционный раствор добавляли этилацетат и проводили разделение фаз. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4), получая указанное в заголовке соединение (36,0 мг) в виде смеси диастереомеров.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,03-0,04 (m, 6H), 0,85-0,91 (m, 9H), 0,97-0,98 (m, 9H), 1,40-1,65 (m, 6H), 1,76-2,23 (m, 3H), 2,54-2,89 (m, 6H), 3,05-3,19 (m, 1H), 3,29-3,52 (m, 4H), 4,70-4,98 (m, 1H), 5,40 (brs, 1H), 7,28-7,06 (m, 3H).
Стадия 10
(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1-(3,3-дифтор-циклобутил)-5-(3-гидроксиметил-циклобутил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидин-2-он
Смешивали хлорид-гидрид бис(циклопентадиенил)циркония (IV) (73,6 мг) с тетрагидрофураном (3,0 мл) в атмосфере аргона. В суспензию добавляли раствор (R)-5-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-6-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-3-(3,3-дифтор-циклобутил)-6-метил-дигидропиримидин-2,4-диона (36,0 мг) в тетрагидрофуране (6,0 мл) при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли хлорид-гидрид бис(циклопентадиенил)циркония (IV) (75,0 мг) и перемешивали смесь в течение 20 часов. В реакционный раствор добавляли 2N соляную кислоту (1,0 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали в течение 3 дней, а затем в него добавляли этилацетат и воду и проводили разделение фаз. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:15), получая указанное в заголовке соединение (10,6 мг).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,34-1,47 (m, 3H), 1,58-1,70 (m, 5H), 2,09-2,28 (m, 2H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,65-2,69 (m, 2H), 2,76-2,89 (m, 2H), 2,93-3,03 (m, 2H), 3,49 (d, J = 5,64 Hz, 2H), 4,76-4,70 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 5,89 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,61 Hz, 1H).
Стадия 11
3-[(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1-(3,3-дифторциклобутил)-4-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил]-циклобутановая кислота
Смешивали (S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1-(3,3-дифторциклобутил)-5-(3-гидроксиметил-циклобутил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидин-2-он (10,6 мг) с хлороформом (0,5 мл) и туда же добавляли реагент Десса-Мартина (15,9 мг) с охлаждением во льду. Реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут с охлаждением во льду, а затем в него добавляли 10% масс. водный раствор сульфита натрия и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем этилацетат. После разделения фаз органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Остаток смешивали с трет-бутанолом (0,7 мл) и ацетонитрилом (1,4 мл) и туда же добавляли 1М водный раствор однозамещенного фосфата натрия (0,22 мл) и водный раствор (0,25 мл) 2-метил-2-бутена и хлорит натрия (3,8 мг) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали в течение 15,5 часов при комнатной температуре, а затем в него последовательно добавляли 10% мас./об. водный раствор сульфита натрия и 2N соляную кислоту, а затем этилацетат. После разделения фаз органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:10), получая указанное в заголовке соединение (7,5 мг).
Пример 258
Стадия 1
1-(4-Бром-2-хлорфенил)-3-изопропил-циклобутанол
Смешивали 4-бром-2-хлор-1-йодбензол (3,68 г) в тетрагидрофуране (17,8 мл). В реакционную смесь по каплям добавляли 2М хлорид изопропилмагния в тетрагидрофуране (5,8 мл) при -30°C и перемешивали реакционный раствор при -30°C в течение 40 минут. В реакционный раствор по каплям добавляли 0,6 М комплекс хлорид лантана-бис(хлорид лития) в тетрагидрофуране (4,5 мл), а затем смешанный раствор 3-изопропил-циклобутана (1,00 г) в тетрагидрофуране (8,9 мл) и перемешивали реакционный раствор при -30°C
в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли 20% водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали трет-бутиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали 20% водным раствором хлорида аммония, водой и 20% водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 0:100 −> 10:90), получая указанное в заголовке соединение (2,72 г) в виде смеси цис- и транс-изомеров.
в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли 20% водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали трет-бутиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали 20% водным раствором хлорида аммония, водой и 20% водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 0:100 −> 10:90), получая указанное в заголовке соединение (2,72 г) в виде смеси цис- и транс-изомеров.
Стадия 2
4-Бром-2-хлор-1-(3-изопропил-циклобут-1-енил)-бензол
Смешивали 1-(4-бром-2-хлорфенил)-3-изопропил-циклобутанол (2,42 г) и трифторметансульфонат пентафторанилиния (133 мг) в толуоле (16,0 мл). Реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан), получая указанное в заголовке соединение (2,02 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,95 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,47 Hz, 3H), 1,59-1,68 (m, 1H), 2,42-2,52 (m, 2H), 2,91 (dd, J = 12,72, 4,39 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,32, 1,97 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,97 Hz, 1H).
Стадия 3
4-Бром-2-хлор-1-(3-изопропил-циклобутил)-бензол
Смешивали 4-бром-2-хлор-1-(3-изопропил-циклобут-1-енил)-бензол (2,02 г) в смешанном растворе тетрагидрофурана (10,0 мл) и метанола (10,0 мл). В реакционный раствор добавляли 5% масс. родий на активированнои угле (203 мг) и перемешивали реакционный раствор в течение 3 ч при 1 атм в атмосфере водорода. После удаления родия на активированном угле на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,94 г). Относительные конфигурации заместителей на циклобутановом кольце были установлены методом NOESY как цис-конфигурации.
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,83 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,37-1,46 (m, 1H), 1,59-1,68 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,46-2,54 (m, 2H), 3,39-3,48 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,27 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,27, 2,03 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,03 Hz, 1H).
Стадия 4
1-[3-Хлор-4-(3-изопропил-циклобутил)-фенил]-этанон
Смешивали 4-бром-2-хлор-1-(3-изопропил-циклобутил)-бензол (1,85 г), ацетат палладия (30 мг) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (103 мг) в 2-этоксиэтаноле (13,0 мл) в атмосфере аргона. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем в реакционный раствор добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,8 мл) и моновиниловый эфир этиленгликоля (1,8 мл). Реакционный раствор перемешивали при 145°C в течение 2,5 часов. В реакционный раствор добавляли 6М соляную кислоту (3,2 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали трет-бутиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали водой и 25% водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 0:100 −> 10:90), получая указанное в заголовке соединение (1,24 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,84 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,43 (d, J = 34,91 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 36,07 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 42,08 Hz, 1H), 2,54-2,58 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,50-3,59 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,98, 1,74 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,74 Hz, 1H).
Стадия 5
3-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3-изопропил-циклобутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовая кислота
Обрабатывали 1-[3-хлор-4-(3-изопропил-циклобутил)-фенил]-этанон в качестве исходного материала таким же образом, как в примере 87 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 5-11, получая указанное в заголовке соединение (73 мг).
Пример 271
Стадия 1
4-(3,3-Диметил-бут-1-инил)-3-трифторметил-бензойная кислота
Смешивали 4-бром-3-трифторметил-бензойную кислоту (5,2 г), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (678 мг) и йодид меди (185 мг) в N-метилпирролидоне (32 мл) в атмосфере аргона. Реакционную систему трижды вакуумировали, чтобы сменить аргон, а затем в нее добавляли диизопропиламин (10,9 мл) и 3,3-диметилбут-1-ин (3,55 мл). Реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение ночи, а затем нагревали до комнатной температуры и добавляли в реакционный раствор толуол (30 мл). Затем туда же добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (12 мл) и воду, промывали, а затем экстрагировали толуолом. Полученный водный слой подкисляли добавлением 6М водного раствора соляной кислоты (20 мл), туда же добавляли этилацетат и проводили разделение фаз. Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол = 90:10). Затем к полученному твердому веществу добавляли гексан и перемешивали полученную суспензию, а затем фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (2,4 г). Фильтрат упаривали при пониженном давлении и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:9 −> 10:0), получая указанное в заголовке соединение (1,47 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,33 (s, 9H), 7,57-7,62 (m, 1H), 8,12-8,17 (m, 1H), 8,32-8,35 (m, 1H).
Стадия 2
4-(3,3-Диметилбутил)-3-трифторметил-бензойная кислота
Смешивали 4-(3,3-диметил-бут-1-инил)-3-трифторметил-бензойную кислоту (3,9 г) в метаноле (40 мл). В смешанный раствор добавляли 5% мас. платину на активированном угле (1,16 г) и перемешивали реакционный раствор в течение двух дней и ночей при 1 атм в атмосфере водорода. После удаления платины на активированном угле из реакционного раствора на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (7,32 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,44-1,52 (m, 2H), 2,76-2,84 (m, 2H), 7,39-7,45 (m, 1H), 8,12-8,18 (m, 1H), 8,34 (brs, 1H).
Стадия 3
4-(3,3-Диметилбутил)-N-метокси-N-метил-3-трифторметил-бензамид
Смешивали 4-(3,3-диметилбутил)-3-трифторметил-бензойную кислоту в виде неочищенного продукта (3,78 г), N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (1,48 г), 1-гидроксибензотриазол моногидрат (211 мг) и бикарбонат натрия (1,28 г) в N,N-диметилформамиде (22 мл). Затем туда же добавляли WSC·HCl (3,04 г) и перемешивали смесь
при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, гексан и этилацетат, а затем проводили разделение фаз, после чего водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. После азеотропной перегонки органического слоя с денатурированным спиртом полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 8:92 −> 1:1), получая указанное в заголовке соединение (4,29 г).
при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, гексан и этилацетат, а затем проводили разделение фаз, после чего водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. После азеотропной перегонки органического слоя с денатурированным спиртом полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 8:92 −> 1:1), получая указанное в заголовке соединение (4,29 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,96 (s, 9H), 1,44-1,50 (m, 2H), 2,72-2,79 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 7,31-7,36 (m, 1H), 7,76-7,81 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H).
Стадия 4
1-[4-(3,3-Диметилбутил)-3-трифторметил-фенил]-этанон
Смешивали 4-(3,3-диметилбутил)-N-метокси-N-метил-3-трифторметил-бензамид (4,29 г) в тетрагидрофуране (25 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 0,91 М раствор метилмагния бромида в тетрагидрофуране (22,3 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 40 минут. В реакционный раствор по каплям добавляли 1М соляную кислоту (32 мл) и воду с охлаждением во льду, а затем туда же добавляли этилацетат. После разделения фаз из смешанного раствора водный слой экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (3,6 г).
Стадия 5
4-{(S)-4-[4-(3,3-Диметилбутил)-3-трифторметил-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-бензойная кислота
Обрабатывали 1-[4-(3,3-диметилбутил)-3-трифторметил-фенил]-этанон в качестве исходного материала таким же образом, как в примере 87 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 5-11, получая указанное в заголовке соединение (29 мг).
Пример 281
Стадия 1
(R)-2-(трет-Бутил-дифенил-силанилоксиметил)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1,3-диметил-бутиламин
Смешивали (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-изопропил-бутан-1-ол (1,98 г), полученный в соответствии с примером 159 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 1 и 2, с диметилформамидом (50 мл) и добавляли в смешанный раствор хлор-трет-бутилдифенилсилан (2,36 мл) и имидазол (620 мг) с охлаждением во льду. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. В реакционный раствор добавляли этилацетат и воду, а затем проводили разделение фаз. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали реакционный раствор при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:н-гексан), получая указанное в заголовке соединение (2,77 г).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,79 (d, J = 7,25 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 7,25 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,06 (s, 9H), 1,37 (s, 3H), 1,43-1,47 (m, 2H), 1,68-1,75 (m, 1H), 1,79-1,82 (m, 1H), 2,62-2,67 (m, 2H), 3,81 (d, J = 5,24 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,37-7,46 (m, 7H), 7,69-7,66 (m, 4H).
Стадия 2
Метиловый эфир 6-(4-нитро-феноксикарбониламино)-никотиновой кислоты
Смешивали метиловый эфир 6-аминоникотиновой кислоты (100 мг) с дихлорметаном (5,0 мл) и тетрагидрофураном (3,0 мл). В смешанный раствор добавляли п-нитрофенилхлороформиат (146 мг) и пиридин (0,0798 мл) с охлаждением во льду, а затем перемешивали в течение 1 часа. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем отфильтровывали твердое вещество. Полученное твердое вещество последовательно промывали водой, тетрагидрофураном и н-гексаном, а затем высушивали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (57,3 мг).
1H-ЯМР (400 MHz, DMSO-D6) 3,76 (s, 3H), 6,45 (dd, J = 8,87, 0,81 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 6,35, 3,90 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 8,87, 2,82 Hz, 1H), 8,12 (td, J = 6,35, 3,90 Hz, 2H), 8,50 (dd, J = 2,42, 0,81 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H).
Стадия 3
Метиловый эфир 6-(3-{(R)-2-(трет-бутил-дифенил-силанилоксиметил)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1,3-диметилбутил}-уреидо)-никотиновой кислоты
Смешивали (R)-2-(трет-бутил-дифенил-силанилоксиметил)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1,3-диметилбутиламин (71,7 мг) с хлороформом (1,5 мл) и добавляли в смешанный раствор метиловый эфир 6-(4-нитро-феноксикарбониламино)-никотиновой кислоты (57,3 мг) и триэтиламин (0,0252 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 3 часов, а затем упаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1), получая указанное в заголовке соединение (105 мг).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,34-1,39 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,98-2,01 (m, 1H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,53-2,66 (m, 2H), 3,47 (dd, J = 10,88, 4,03 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 10,88, 8,87 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 6,36 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,26-7,30 (m, 3H), 7,33-7,42 (m, 4H), 7,48 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 7,66, 1,61 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 8,87, 2,01 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 10,05 (s, 1H).
Стадия 4
Метиловый эфир 6-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-никотиновой кислоты
Смешивали метиловый эфир 6-(3-{(R)-2-(трет-бутил-дифенил-силанилоксиметил)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1,3-диметилбутил}уреидо)-никотиновой кислоты (105 мг) с тетрагидрофураном (1,0 мл). В смешанный раствор добавляли при комнатной температуре 1М раствор тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране (0,191 мл). Смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре, а затем упаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1), получая указанное в заголовке соединение (62,0 мг).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,93 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,15 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,43 (dd, J = 8,87, 8,46 Hz, 2H), 1,87-1,90 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 2,12-2,19 (m, 1H), 2,58-2,71 (m, 2H), 3,61-3,72 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,39 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,46, 2,42 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).
Стадия 5
Метиловый эфир 6-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-никотиновой кислоты
Смешивали метиловый эфир 6-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-никотиновой кислоты (62,0 мг) и йодбензол диацетат (43,6 мг) в дихлорметане (1,0 мл). В реакционный раствор добавляли свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (1,9 мг) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 18 часов. В реакционный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (0,0182 мл) с охлаждением во льду, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор сульфита натрия и водный раствор бикарбоната натрия при комнатной температуре. Полученный смешанный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1).
Полученное соединение смешивали с хлороформом и туда же добавляли трифторуксусную кислоту. Реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 3,5 часов, а затем упаривали. Остаток смешивали с этилацетатом и последовательно промывали водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (22,5 мг).
1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,84 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,17 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,42-1,46 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,95-2,02 (m, 1H), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,22 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,87, 2,42 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,42 Hz, 1H).
Стадия 6
6-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-никотиновая кислота, гидрохлорид
Смешивали метиловый эфир 6-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-никотиновой кислоты (22,5 мг) с этанолом (1,0 мл) и тетрагидрофураном (0,25 мл). В реакционный раствор добавляли по каплям 2М водный раствор гидроксида натрия (0,0465 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 14,5 часов. В реакционный раствор добавляли 2М соляную кислоту при комнатной температуре, а затем упаривали. К остатку добавляли смешанный раствор этилацетата и метанола (этилацетат:метанол = 10:1), а нерастворимый остаток удаляли на фильтре. Фильтрат упаривали, получая указанное в заголовке соединение (22,0 мг).
Примеры 263 и 264
Соединения из примеров 263 и 264 получали по следующей схеме реакций. На этой схеме реакций этиловый эфир 3-[(S)-4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты был синтезирован в примере 116, стадия 6:
где катализатор Граббса второго поколения означает (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)-рутений.
Пример 273
Соединение из примера 273 получали с использованием оптически активной сульфиновой кислоты следующим образом:
Пример 292
Соединение из примера 292 получали по следующей схеме реакций:
Примеры 293 и 294
Соединения из примеров 293 и 294 получали с использованием бромированного продукта, полученного на стадии 10 способа из примера 116 с использованием реакции Кляйзена, и 2-метил-бут-3-ин-2-ола:
Пример 296
Соединение из примера 296 получали по следующей схеме реакций:
Пример 298
Соединение из примера 298 получали по следующей схеме реакций. На этой схеме реакций этиловый эфир 3-[(S)-4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты был синтезирован в примере 116, стадия 6:
Пример 316
Соединение из Примера 316 получали с использованием метилового эфира (3,3-дифтор-циклобутил)-уксусной кислоты следующим образом в соответствии со способом из примера 229:
Пример 320
Соединение из примера 320 получали с использованием метилового эфира (3,3-дифтор-циклобутил)-уксусной кислоты следующим образом в соответствии со способом из примера 271:
В следующих примерах соединения получали способом из примера 87, примера 116, примера 154 или примера 159 с использованием оптически активного амида сульфиновой кислоты (т.е. амида (S)-(-)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты):
пример 38, пример 113, пример 125, пример 126, пример 127, пример 137, пример 140, пример 147, пример 150, пример 157, пример 158, пример 161, пример 162, пример 163, пример 164, пример 165, пример 173, пример 175, пример 176, пример 177, пример 178, пример 179, пример 183, пример 185, пример 189.
В следующих примерах соединения получали способом с использованием оптически активного амида сульфиновой кислоты:
примеры 190-357, за исключением примера 190, примера 191, примера 197, примера 198, примера 199, примера 200, примера 205, примера 212, примера 213 и примера 312.
В следующих примерах соединения получали способом из примера 87, примера 116 или примера 130 с использованием реакции Кляйзена:
пример 9, пример 12, пример 13, пример 14, пример 15, пример 16, пример 17, пример 18, пример 19, пример 20, пример 21, пример 22, пример 23, пример 24, пример 25, пример 26, пример 27, пример 28, пример 29, пример 30, пример 31, пример 32, пример 33, пример 34, пример 35, пример 36, пример 37, пример 38, пример 39, пример 40, пример 41, пример 42, пример 43, пример 44, пример 45, пример 46, пример 47, пример 48, пример 49, пример 50, пример 51, пример 52, пример 53, пример 54, пример 55, пример 56, пример 57, пример 58, пример 59, пример 60, пример 61, пример 63, пример 64, пример 65, пример 66, пример 67, пример 68, пример 69, пример 70, пример 71, пример 72, пример 73, пример 74, пример 75, пример 76, пример 77, пример 78, пример 79, пример 80, пример 81, пример 82, пример 83, пример 84, пример 85, пример 86, пример 88, пример 89, пример 90, пример 91, пример 92, пример 93, пример 94, пример 95, пример 96, пример 97, пример 98, пример 99, пример 100, пример 103, пример 104, пример 105, пример 106, пример 107, пример 108, пример 109, пример 110, пример 111, пример 112, пример 114, пример 115, пример 117, пример 118, пример 119, пример 120, пример 121, пример 122, пример 123, пример 124, пример 128, пример 129, пример 131, пример 132, пример 133, пример 134, пример 135, пример 136, пример 138, пример 139, пример 141, пример 142, пример 143, пример 144, пример 145, пример 146, пример 148, пример 149, пример 151, пример 152, пример 153, пример 155, пример 156, пример 160, пример 166, пример 167, пример 168, пример 169, пример 170, пример 171, пример 172, пример 174, пример 180, пример 181, пример 182, пример 184, пример 186, пример 188.
В следующих примерах соединения получали способом с использованием реакции Кляйзена:
пример 190, пример 191, пример 197, пример 198, пример 199, пример 200, пример 205, пример 312.
Когда соединение из примера представляет собой оптически активный продукт, то требуемый энантиомер получали путем разделения на хиральной колонке и очистки промежуточного рацемата (напр., промежуточного этилового эфира).
Так, можно привести следующий пример (см. пример 87, стадии 13 и 14, способ получения с использованием реакции Кляйзена):
Каждую абсолютную конфигурацию каждого энантиомера определяли на основании следующего:
1) совпадения времен удерживания на хиральной колонке у оптически активного продукта, полученного способом с использованием оптически активного амида сульфиновой кислоты, и оптически активного продукта, полученного способом с использованием реакции Кляйзена и разделения на хиральной колонке;
2) определенной закономерности в значениях времени удерживания на хиральной колонке у промежуточного метилового эфира или промежуточного этилового эфира соединения настоящего изобретения и им подобных;
3) определенной закономерности в величине биологической активности у каждого энантиомера соединения настоящего изобретения (тест-пример 1); и/или
4) результатов рентгеноструктурного анализа совместных кристаллов соединения, обладающего активностью антагониста RORγ (т.е. родственного соединения, имеющего такой же скелет 4-фенил-3,4-дигидро-1H-пиримидин-2-она, как у соединения настоящего изобретения), и RORγ.
Абсолютную конфигурацию части соединений из примеров и их промежуточных продуктов определяли методом рентгеноструктурного анализа монокристаллов.
В следующих примерах соединения получали по реакции Биджинелли в соответствии с примером 5:
пример 1, пример 2, пример 3, пример 4, пример 6, пример 7, пример 8, пример 10, пример 11, пример 62, пример 101, пример 102, пример 187.
Химические структуры и структурная информация о соединениях из примеров, полученных как указано выше, представлены в следующих таблицах.
В таблицах: i) относится к стереохимии соединения из примера, ii) относится к физическим данным (типа времени удерживания на хиральной колонке) и условиям при анализе соединения из примера или физическим данным (типа времени удерживания на хиральной колонке) и условиям при анализе предшественника или промежуточного продукта типа сложного эфира соединения из примера.
В таблицах:
“хиральная колонка IA-3” означает CHIRALPAK IA-3, 0,46 см × 15 см, фирмы DAICEL Corporation, “хиральная колонка IC” означает CHIRALPAK IC, 0,46 см × 25 см, фирмы DAICEL Corporation, “хиральная колонка IF-3” означает CHIRALPAK IF-3, 0,46 см × 15 см, фирмы DAICEL Corporation, “хиральная колонка AD-3R” означает CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см, фирмы DAICEL Corporation и “хиральная колонка AS-3R” означает CHIRALPAK AS-3R, 0,46 см × 15 см, фирмы DAICEL Corporation.
В таблицах “JAIGEL-ODS-AP-A” означает аналитическая колонка JAIGEL-ODS-AP-A, SP-120-10, 6 × 25 см, фирмы Japan Analytical Industry Co., Ltd.
В таблицах, к примеру, “хиральная колонка IC, IPA/гексан = 3/7, 1 мл/мин, время удерживания 8,1 мин” означает “хиральная колонка, подвижная фаза, скорость потока, время удерживания, используемые при измерении”. “IPA” означает изопропанол. “Hex” или “гексан” означает н-гексан. “TFA” означает трифторуксусная кислота.
В таблицах, к примеру, “оптическая чистота метилового эфира из примера 32 составляет > 99% ee” означает, что “анализ методом HPLC на хиральной колонке показал, что оптическая чистота метилового эфира, предшественника при синтезе в примере 32, составляет > 99% ee”:
В таблицах анализ методом HPLC на хиральной колонке образцов из примеров 38, 87 и 116 проводился на образцах, синтезированных способом с использованием реакции Кляйзена.
Удельное оптическое вращение определяли на образцах, синтезированных способом с использованием оптически активного амида сульфиновой кислоты.
В таблицах соединения из примера 64, примера 278, примера 279 и примера 280 отличаются друг от друга и от любого из следующих изомерных соединений, соответственно:
Таблица 1
Пример | Химическая структурная формула | Структурная информация |
1 | i) рацемат | |
2 | i) рацемат | |
3 | i) рацемат | |
4 | i) рацемат | |
5 | i) оптически активный продукт из примера 1, энантиомер соединения из примера 6 ii) оптическая чистота >99% ee хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 13,5 мин |
|
6 | i) оптически активный продукт из примера 1, энантиомер соединения из примера 5 ii) оптическая чистота >99% ee хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 16,7 мин |
|
7 | i) рацемат | |
8 | i) рацемат | |
9 | i) рацемат | |
10 | i) оптически активный продукт из примера 8, энантиомер соединения из примера 11 ii) оптическая чистота >99% ee хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 13,6 мин |
|
11 | i) оптически активный продукт из примера 8, энантиомер соединения из примера 10 ii) оптическая чистота > 99% ee хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 12,6 мин |
|
12 | i) оптически активный продукт из примера 9, энантиомер соединения из примера 13 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 12 = 99,9% ee хиральная колонка IC, IPA/гексан=30/70, 1 мл/мин, время удержания 7,1 мин |
|
13 | i) оптически активный продукт из примера 9, энантиомер соединения из примера 12 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 13: 98,9% ee хиральная колонка IC, IPA/гексан=30/70, 1 мл/мин, время удержания 8,1 мин |
|
14 | i) энантиомер соединения из примера 15 ii) оптическая чистота >99% ee хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=40/60/0,1, скорость потока =0,5 мл/мин, время удержания 11,4 мин |
|
15 | i) энантиомер соединения из примера 14 ii) оптическая чистота >99% ee хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=40/60/0,1, скорость потока =0,5 мл/мин, время удержания 12,7 мин |
|
16 | i) рацемат | |
17 | i) рацемат | |
18 | i) рацемат | |
19 | i) единственный энантиомер, соединения из примеров 19, 20 и 21 – его диастереомеры ii) 96,7% d.e., хиральная колонка IC, IPA/гексан/TFA=3/7/0,1, 1 мл/мин, время удержания 5,8 мин |
|
20 | i) единственный энантиомер, соединения из примеров 19, 20 и 21 – его диастереомеры ii) 96,2% d.e., хиральная колонка IC, IPA/гексан/TFA=3/7/0,1, 1 мл/мин, время удержания 5,3 мин |
|
21 | i) смесь двух диастереомеров, соединения из примеров 19, 20 и 21 – его диастереомеры ii) хиральная колонка IC, IPA/гексан/TFA=1/9/0,1, 1 мл/мин, время удержания 12,9 мин, 13,3 мин |
|
22 | i) рацемат | |
23 | i) рацемат | |
24 | i) смесь двух диастереомеров ii) условия при анализе метилового эфира из примера 24: хиральная колонка IF-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,6 мин, 8,7 мин |
|
25 | i) смесь двух диастереомеров ii) условия при анализе метилового эфира из примера 25: хиральная колонка IF-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 12,5 мин, 13,3 мин |
|
26 | i) рацемат | |
27 | i) рацемат | |
28 | i) рацемат | |
29 | i) рацемат | |
30 | i) рацемат | |
31 | i) энантиомер соединения из примера 32 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 31: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,7 мин |
|
32 | i) энантиомер соединения из примера 31 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 32: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,6 мин |
|
33 | i) смесь двух диастереомеров ii) хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=40/60/0,1, 0,5 мл/мин, время удержания 12,60 мин |
|
34 | i) смесь двух диастереомеров ii) хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=40/60/0,1, 0,5 мл/мин, время удержания 13,25 мин, 14,05 мин |
|
35 | i) энантиомер соединения из примера 36 ii) оптическая чистота >99,5% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=5/95/0,1, 1 мл/мин, время удержания 4,91 мин |
|
36 | i) энантиомер соединения из примера 35 ii) оптическая чистота >99,5% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=5/95/0,1, 1 мл/мин, время удержания 8,08 мин |
|
37 | i) энантиомер соединения из примера 38 ii) 92% ee хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 6,5 мин |
|
38 | i) энантиомер соединения из примера 37 ii) >99% ee хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 10,0 мин; [α]D 25 = +106,5° (c = 1,00, MeOH) |
|
39 | i) энантиомер соединения из примера 40 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 39: >99% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 6,32 мин |
|
40 | i) энантиомер из соединения примера 39 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 40: >99% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 9,27 мин |
|
41 | i) энантиомер соединения из примера 42 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 41: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,8 мин |
|
42 | i) энантиомер соединения из примера 41 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 42: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 10,2 мин |
|
43 | i) энантиомер соединения из примера 44 ii) условия при анализе метилового эфира из примера 43: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,0 мин |
|
44 | i) энантиомер соединения из примера 43 ii) условия при анализе метилового эфира из примера 44: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,0 мин |
|
45 | i) энантиомер соединения из примера 46 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 45: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,4 мин |
|
46 | i) энантиомер соединения из примера 45 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 46: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,7 мин |
|
47 | i) энантиомер соединения из примера 48 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 47: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,3 мин |
|
48 | i) энантиомер соединения из примера 47 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 48: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,3 мин |
|
49 | i) энантиомер соединения из примера 50 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 49: >99% ее, хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,3 мин |
|
50 | i) энантиомер соединения из примера 49 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 50: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,3 мин |
|
51 | i) энантиомер соединения из примера 52 ii) оптическая чистота метилового эфира: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,0 мин |
|
52 | i) энантиомер соединения из примера 51 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 52: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,9 мин |
|
53 | i) рацемат | |
54 | i) энантиомер соединения из примера 55 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 54: >99% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 3,65 мин |
|
55 | i) энантиомер соединения из примера 54 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 55: >99% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 6,01 мин |
|
56 | i) энантиомер соединения из примера 57 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 56: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,8 мин |
|
57 | i) энантиомер соединения из примера 58 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 57: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,5 мин |
|
58 | i) энантиомер соединения из примера 59 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 57: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,2 мин |
|
59 | i) энантиомер соединения из примера 58 ii) оптическая чистота метилового эфира: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,1 мин |
|
60 | i) энантиомер соединения из примера 61 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 60: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,1 мин |
|
61 | i) энантиомер соединения из примера 60 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 61: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 9,6 мин |
|
62 | i) рацемат | |
63 | i) единственный энантиомер, стереохимия циклопентанового кольца не определена ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 63: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,3 мин |
|
64 | i) единственный энантиомер, стереохимия циклопентанового кольца не определена, соединения из примеров 64, 278, 279 и 280 – его диастереомеры ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 64: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,3 мин; оптическая чистота соединения из примера 64: >99% ee условия при анализе соединения из примера 64: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 9,6 мин |
|
65 | i) рацемат | |
66 | i) энантиомер соединения из примера 67 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 66: >98% ee хиральная колонка IF-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 8,69 мин |
|
67 | i) энантиомер соединения из примера 66 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 67: >98% ee хиральная колонка IF-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 10,26 мин |
|
68 | i) энантиомер соединения из примера 69 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 68: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,3 мин |
|
69 | i) энантиомер соединения из примера 68 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 69: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,4 мин |
|
70 | i) рацемат | |
71 | i) энантиомер соединения из примера 72 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 71: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,2 мин |
|
72 | i) энантиомер соединения из примера 71 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 72: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,5 мин |
|
73 | i) смесь диастереомеров ii) условия при анализе метилового эфира из примера 73: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,6 мин, 4,6 мин, 7,0 мин, 7,7 мин; соединение из примера 73 получали путем гидролиза смеси двух диастереомеров со временем удержания 7,0 мин и 7,7 мин |
|
74 | i) энантиомер соединения из примера 75 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 74: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,8 мин |
|
75 | i) энантиомер соединения из примера 74 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 75: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,0 мин |
|
76 | i) энантиомер соединения из примера 77 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 76: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,7 мин |
|
77 | i) энантиомер соединения из примера 76 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 77: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,1 мин |
|
78 | i) энантиомер соединения из примера 79 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 78: >99,5% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 5,27 мин |
|
79 | i) энантиомер соединения из примера 78 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 79: >99,5%ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 9,25 мин |
|
80 | i) рацемат | |
81 | i) рацемат | |
82 | i) энантиомер соединения из примера 83 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 82: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,2 мин |
|
83 | i) энантиомер соединения из примера 82 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 67: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,3 мин |
|
84 | i) рацемат | |
85 | i) рацемат | |
86 | i) энантиомер соединения из примера 87 ii) оптическая чистота метилового эфира: >99% ee условия при анализе этилового эфира из примера 86: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,9 мин; оптическая чистота соединения из примера 86: >99% ee условия при анализе соединения из примера 86: хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 6,0 мин |
|
87 | i) энантиомер соединения из примера 86 ii) оптическая чистота метилового эфира: >99% ee условия при анализе этилового эфира из примера 87: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,1 мин; оптическая чистота соединения из примера 87: >99% ee условия при анализе соединения из примера 87: хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 9,0 мин; [α]D 25 = +112,6° (c = 1,00, MeOH) |
|
88 | i) диастереомер соединения из примера 89 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 88: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,7 мин |
|
89 | i) диастереомер соединения из примера 88 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 89: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,6 мин |
|
90 | i) рацемат | |
91 | i) энантиомер соединения из примера 92 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 91: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,5 мин |
|
92 | i) энантиомер соединения из примера 91 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 92: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,5 мин |
|
93 | i) энантиомер соединения из примера 94 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 93: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,3 мин |
|
94 | i) энантиомер соединения из примера 93 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 94: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,8 мин |
|
95 | i) энантиомер соединения из примера 96 ii) условия при анализе метилового эфира из примера 95: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,0 мин |
|
96 | i) энантиомер соединения из примера 95 ii) условия при анализе метилового эфира из примера 96: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 9,7 мин |
|
97 | i) энантиомер соединения из примера 98 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 97: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,2 мин |
|
98 | i) энантиомер соединения из примера 97 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 98: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,2 мин |
|
99 | i) энантиомер соединения из примера 100 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 99: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,3 мин |
|
100 | i) энантиомер соединения из примера 99 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 100: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,9 мин |
|
101 | i) энантиомер соединения из примера 102 ii) условия при анализе метилового эфира из примера 101: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,3 мин |
|
102 | i) энантиомер соединения из примера 101 ii) условия при анализе метилового эфира из примера 102: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,9 мин |
|
103 | i) энантиомер соединения из примера 104 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 103: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,7 мин |
|
104 | i) энантиомер соединения из примера 103 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 104: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 12,4 мин |
|
105 | i) рацемат | |
106 | i) рацемат | |
107 | i) энантиомер соединения из примера 108 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 107: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,4 мин; относительная конфигурация заместителей в циклобутановом кольце – как у транс-изомера |
|
108 | i) энантиомер соединения из примера 107 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 108: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,9 мин |
|
109 | i) энантиомер соединения из примера 110 ii) условия при анализе метилового эфира из примера 109: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,7 мин |
|
110 | i) энантиомер соединения из примера 109 ii) условия при анализе метилового эфира из примера 110: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 9,3 мин |
|
111 | i) энантиомер соединения из примера 112 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 111: 86,6% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,8 мин |
|
112 | i) энантиомер соединения из примера 111 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 112: 98,8% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,3 мин |
|
113 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
114 | i) рацемат | |
115 | i) энантиомер соединения из примера 116 ii) оптическая чистота: >99% ee условия при анализе этилового эфира из примера 115: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,1 мин; условия при анализе соединения из примера 115: хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 6,0 мин |
|
116 | i) энантиомер соединения из примера 115 ii) оптическая чистота: >99% ee условия при анализе этилового эфира из примера 116: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,4 мин; условия при анализе соединения из примера 116: хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 9,2 мин; [α]D 25 = +106,1° (c = 1,00, MeOH) |
|
117 | i) энантиомер соединения из примера 118 ii) получали путем гидролиза этилового эфира из примера 117; условия при анализе этилового эфира: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,1 мин |
|
118 | i) энантиомер соединения из примера 117 ii) синтезировали путем гидролиза этилового эфира из примера 118; условия при анализе этилового эфира: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,4 мин |
|
119 | i) энантиомер соединения из примера 120 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 119: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,8 мин |
|
120 | i) энантиомер соединения из примера 119 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 120: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,9 мин |
|
121 | i) энантиомер соединения из примера 122 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 121: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,7 мин |
|
122 | i) энантиомер соединения из примера 121 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 122: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,8 мин |
|
123 | i) энантиомер соединения из примера 124 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 123: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,2 мин |
|
124 | i) энантиомер соединения из примера 123 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 124: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,7 мин |
|
125 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
126 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
127 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
128 | i) энантиомер соединения из примера 129 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 128: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,1 мин |
|
129 | i) энантиомер соединения из примера 128 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 128: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 11,1 мин |
|
130 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
131 | i) энантиомер соединения из примера 132 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 131: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,0 мин |
|
132 | i) энантиомер соединения из примера 131 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 132: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,7 мин |
|
133 | i) энантиомер соединения из примера 134 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 133: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,4 мин |
|
134 | i) энантиомер соединения из примера 133 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 134: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,9 мин |
|
135 | i) энантиомер соединения из примера 136, получали путем восстановления этилового эфира из примера 133 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 135: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,4 мин |
|
136 | i) энантиомер соединения из примера 135, получали путем восстановления этилового эфира из примера 134 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 136: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,9 мин |
|
137 | i) оптически активный продукт ii) хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 9,2 мин; [α]D 25 = +113,4° (c = 0,5, MeOH) |
|
138 | i) энантиомер соединения из примера 139 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 138: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,9 мин |
|
139 | i) энантиомер соединения из примера 138 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 139: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,7 мин |
|
140 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
141 | i) энантиомер соединения из примера 142 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 141: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,1 мин |
|
142 | i) энантиомер соединения из примера 141 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 142: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,5 мин |
|
143 | i) энантиомер соединения из примера 144 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 143: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,0 мин |
|
144 | i) энантиомер соединения из примера 143 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 144: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 11,1 мин |
|
145 | i) энантиомер соединения из примера 146 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 145: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,1 мин |
|
146 | i) энантиомер соединения из примера 145 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 146: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,6 мин |
|
147 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
148 | i) энантиомер соединения из примера 149 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 148: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,9 мин |
|
149 | i) энантиомер соединения из примера 148 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 149: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,7 мин |
|
150 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
151 | i) оптически активный продукт ii) условия при анализе этилового эфира из примера 151: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин; получали из фракции со временем удержания 6,1 мин среди фракций со временем удержания 4,2 мин и 6,1 мин |
|
152 | i) оптически активный продукт ii) условия при анализе этилового эфира из примера 152: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,1 мин |
|
153 | i) оптически активный продукт ii) условия при анализе этилового эфира из примера 153: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,5 мин |
|
154 | i) оптически активный продукт ii) хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 12,1 мин; [α]D 25 = +141,2° (c = 0,05, MeOH) |
|
155 | i) энантиомер соединения из примера 156, такая же абсолютная конфигурация, как у соединения из примера 148 (полученного путем восстановления этилового эфира из примера 148) | |
156 | i) энантиомер соединения из примера 155, такая же абсолютная конфигурация, как у соединения из примера 149 (полученного путем восстановления этилового эфира из примера 149) | |
157 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
158 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
159 | i) оптически активный продукт ii) хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 16,2 мин; [α]D 25 = +87,5° (c = 0,25, MeOH) |
|
160 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
161 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
162 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
163 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
164 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
165 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
166 | i) единственный энантиомер, соединения из примеров 166 и 167 – его диастереомеры ii) этиловый эфир из примера 166 получали путем восстановления этилового эфира из примера 151 (хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, соединение во фракции со временем удержания 6,9 мин); соединение получали из этилового эфира (хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, соединение во фракции со временем удержания 3,8 мин) |
|
167 | i) единственный энантиомер, соединения из примеров 166 и 167 – его диастереомеры ii) этиловый эфир из примера 167 получали путем восстановления этилового эфира из примера 151 (хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, соединение во фракции со временем удержания 6,9 мин); соединение получали из этилового эфира (хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, соединение во фракции со временем удержания 4,6 мин) |
|
168 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
169 | i) единственный энантиомер, стереохимия циклопропанового кольца – как у транс-изомера, соединения из примеров 169 и 170 – его диастереомеры ii) условия при анализе этилового эфира из примера 169:хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,7 мин |
|
170 | i) единственный энантиомер, стереохимия циклопропанового кольца – как у транс-изомера, соединения из примеров 169 и 170 – его диастереомеры ii) условия при анализе этилового эфира из примера 170: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,1 мин |
|
171 | i) оптически активный продукт ii) условия при анализе этилового эфира из примера 171: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин; получали из фракции со временем удержания 6,6 мин среди фракций со временем удержания 4,8 мин и 6,6 мин |
|
172 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
173 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
174 | i) единственный энантиомер, стереохимия циклопропанового кольца – как у транс-изомера ii) условия при анализе этилового эфира из примера 174: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 14,5 мин |
|
175 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
176 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
177 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
178 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
179 | i) смесь диастереомеров: 3-{(S)-4-[3-хлор-4-((S)-1,3,3-триметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты и 3-{(S)-4-[3-хлор-4-((R)-1,3,3-триметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты | |
180 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
181 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
182 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
183 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
184 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
185 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
186 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) ii) Na-соль из примера 77 |
|
187 | i) рацемат | |
188 | i) рацемат | |
189 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) |
Таблица 2
Пример | Химическая структурная формула | Структурная информация |
190 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) ii) условия при анализе: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,7 мин |
|
191 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) ii) условия при анализе: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 10,7 мин |
|
192 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
193 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
194 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
195 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
196 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
197 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) ii) оптическая чистота спирта, предшественника при синтезе: >99% ee условия при анализе спирта из примера 197: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,3 мин |
|
198 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
199 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) ii) оптическая чистота спирта, предшественника при синтезе: >99% ee условия при анализе спирта из примера 199: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,7 мин |
|
200 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) ii) оптическая чистота спирта, предшественника при синтезе: >99% ee условия при анализе спирта из примера 200: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,0 мин |
|
201 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
202 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
203 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
204 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
205 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) ii) условия при анализе метилового эфира из примера 205: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,8 мин |
|
206 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
207 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
208 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
209 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
210 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
211 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
212 | i) энантиомер соединения из примера 213 ii) оптическая чистота этилового эфира: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,2 мин |
|
213 | i) энантиомер соединения из примера 212 ii) оптическая чистота этилового эфира: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,3 мин |
|
214 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
215 | i) смесь двух диастереомеров | |
216 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
217 | i) смесь двух диастереомеров | |
218 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
219 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
220 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
221 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
222 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
223 | i) смесь двух диастереомеров | |
224 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
225 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
226 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
227 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
228 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
229 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
230 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
231 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
232 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 232 и 233 его диастереомеры | |
233 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 232 и 233 – его диастереомеры | |
234 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
235 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
236 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
237 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), стереохимия пирролидинового кольца – как у транс-изомера | |
238 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена), стереохимия пирролидинового кольца – как у транс-изомера | |
239 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), стереохимия пирролидинового кольца – как у транс-изомера | |
240 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), стереохимия пирролидинового кольца – как у транс-изомера | |
241 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
242 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 242 и 243 – его диастереомеры, стереохимия циклопентанового кольца – как у транс-изомера | |
243 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 242 и 243 – его диастереомеры, стереохимия циклопентанового кольца – как у транс-изомера | |
244 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 244 и 245 – его диастереомеры, стереохимия пирролидинового кольца – как у транс-изомера | |
245 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 244 и 245 – его диастереомеры, стереохимия пирролидинового кольца – как у транс-изомера | |
246 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
247 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
248 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
249 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
250 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
251 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
252 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
253 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
254 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 254, 255, 256 и 257 – его диастереомеры, стереохимия циклогексанового кольца – как у транс-изомера ii) оптическая чистота соединения из примера 254: >99% ee условия при анализе: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 10,2 мин |
|
255 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 254, 255, 256 и 257 – его диастереомеры, стереохимия циклогексанового кольца – как у транс-изомера ii) оптическая чистота соединения из примера 255: >99% ee условия при анализе: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 13,2 мин |
|
i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена) соединения из примеров 254, 255, 256 и 257 – его диастереомеры, стереохимия циклогексанового кольца – как у транс-изомера | ||
ii) оптическая чистота соединения из примера 256: >99% ee условия при анализе: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 11,7 мин | ||
257 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 254, 255, 256 и 257 – его диастереомеры, стереохимия циклогексанового кольца – как у транс-изомера ii) оптическая чистота соединения из примера 257: >99% ee условия при анализе: JAIGEL ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 14,0 мин |
|
258 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
259 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
260 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
261 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
262 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
263 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
264 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
265 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
266 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
267 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
268 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
269 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
270 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
271 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
272 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
273 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
274 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
275 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
276 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), стереохимия циклобутанового кольца не определена | |
277 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), стереохимия циклобутанового кольца не определена | |
278 | i) единственный энантиомер, соединения из примеров 64, 278, 279 и 280 – его диастереомеры, стереохимия циклопентанового кольца не определена ii) оптическая чистота соединения из примера 278: >99% ee условия при анализе: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 9,1 мин |
|
279 | i) единственный энантиомер, соединения из примеров 64, 278, 279 и 280 – его диастереомеры, стереохимия циклопентанового кольца не определена ii) оптическая чистота соединения из примера 279: >99% ee условия при анализе: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 10,4 мин |
|
280 | i) единственный энантиомер, соединения из примеров 64, 278, 279 и 280 – его диастереомеры, стереохимия циклопентанового кольца не определена ii) оптическая чистота соединения из примера 280: >99% ee условия при анализе: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 10,8 мин |
|
281 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
282 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
283 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
284 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
285 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
286 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
287 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
288 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
289 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
290 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
291 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
292 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
293 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
294 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
295 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
296 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
297 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
298 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
299 | i) единственный энантиомер, соединения из примеров 299 и 300 – его диастереомеры ii) оптическая чистота соединения из примера 299: >99% ee условия при анализе: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=80/20/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 14,7 мин |
|
300 | i) единственный энантиомер, соединения из примеров 299 и 300 – его диастереомеры ii) оптическая чистота соединения из примера 300: >99% ee условия при анализе:JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=80/20/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 15,3 мин |
|
301 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
302 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
303 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
304 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена), смесь диастереомеров | |
305 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 305 и 306 – его диастереомеры | |
306 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 305 и 306 – его диастереомеры | |
307 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 307 и 308 – его диастереомеры | |
308 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 307 и 308 – его диастереомеры | |
309 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
310 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 310 и 311 – его диастереомеры | |
311 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), стереохимия гидроксила не определена | |
312 | i) единственный энантиомер ii) >99% ee условия при анализе соединения из примера 312: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,8 мин |
|
313 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
314 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
315 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
316 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
317 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
318 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
319 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
320 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
321 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
322 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
323 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
324 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
325 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
326 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
327 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
328 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
329 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
330 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
331 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
332 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
333 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
334 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
335 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
336 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
337 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
338 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
339 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
340 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
341 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
342 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
343 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
344 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена) стереохимия циклобутанового кольца – как у цис-изомера | |
345 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
346 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
347 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
348 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
349 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
350 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
351 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 351 и 352 – его диастереомеры | |
352 | i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 351 и 352 – его диастереомеры | |
353 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
354 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
355 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
356 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) | |
357 | i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) |
В следующей таблице соединения из примеров 38, 87 и 116 синтезировали способом получения с использованием реакции Кляйзена и проводили измерения.
Таблица 3
Пример | 1 H-ЯМР | MS | |
M+H или M-Na+H | M-H или M-Na-H | ||
1 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,06 (s, 9H), 1,88-2,04 (m, 2H), 2,32-2,44 (m, 2H), 3,37-3,44 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,69-3,76 (m, 1H), 4,82 (d, J = 2,65 Hz, 1H), 5,75-5,81 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,49, 2,32 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,21 Hz, 1H) | 437 | 435 |
2 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,96 (s, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,20 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 4,72 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 5,32 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,21 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 8,32, 2,08 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 12,14 (s, 1H) | 437 | 435 |
3 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,14-1,31 (m, 3H), 1,49-1,59 (m, 2H), 1,64-1,78 (m, 8H), 1,90-2,03 (m, 2H), 2,32-2,45 (m, 2H), 3,39-3,46 (m, 1H), 3,68-3,75 (m, 1H), 4,03 (t, J = 6,73 Hz, 2H), 4,82 (d, J = 2,65 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,49, 2,10 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,98 Hz, 1H) | 477 | 475 |
4 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,88 (s, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,08 (s, 3H), 2,15 (d, J = 13,87 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 14,33 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 4,77 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 5,32 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,44, 2,20 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 11,92 (s, 1H) | 395 | 393 |
5 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,06 (s, 9H), 1,90-2,03 (m, 2H), 2,32-2,45 (m, 2H), 3,38-3,45 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,68-3,75 (m, 1H), 4,82 (d, J = 2,65 Hz, 1H), 5,62 (brs, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,49, 2,32 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,21 Hz, 1H) | 437 | 435 |
6 | (400 MHz, CDCl3) 0,99 (s, 9H), 1,07 (s, 9H), 1,91-2,03 (m, 2H), 2,33-2,45 (m, 2H), 3,39-3,46 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,69-3,76 (m, 1H), 4,82 (d, J = 2,65 Hz, 1H), 5,50-5,60 (brm, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,38, 2,21 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,21 Hz, 1H) | 437 | 435 |
7 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 1,37-1,46 (m, 1H), 1,61-1,69 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,64 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 5,32 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,44, 2,20 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 4,86 Hz, 1H), 11,96 (s, 1H) | 409 | 407 |
8 | (400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 1,24-1,30 (m, 2H), 1,41-1,46 (m, 2H), 1,89-2,02 (m, 2H), 2,36-2,40 (m, 2H), 2,62-2,67 (m, 2H), 3,37-3,44 (m, 1H), 3,68-3,75 (m, 1H), 4,84 (d, J = 2,87 Hz, 1H), 5,82 (brs, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 7,72, 1,76 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,76 Hz, 1H) | 435 | 433 |
9 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,73 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,65-1,76 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 1H), 2,19 (t, J = 7,40 Hz, 2H), 2,40-2,50 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,67, 2,43 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 12,07 (s, 1H) | 437 | 435 |
10 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,92 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 1,34-1,38 (m, 2H), 1,62-1,79 (m, 2H), 2,18 (t, J = 7,40 Hz, 2H), 2,57-2,61 (m, 2H), 3,11-3,18 (m, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 4,76 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 7,86, 1,62 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,05 (brs, 1H) | 435 | 433 |
11 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,92 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 1,34-1,38 (m, 2H), 1,62-1,78 (m, 2H), 2,18 (t, J = 7,40 Hz, 2H), 2,57-2,61 (m, 2H), 3,11-3,18 (m, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 4,76 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 7,86, 1,62 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,05 (brs, 1H) | 435 | 433 |
12 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 13,28 Hz, 9H), 1,04 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,66-1,73 (m, 2H), 1,95 (dd, J = 13,52, 6,76 Hz, 1H), 2,19 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 3,27-3,34 (m, 1H), 3,41-3,48 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,57, 2,29 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,41 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H) | 437 | 435 |
13 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,04 (t, J = 5,80 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,66-1,73 (m, 2H), 1,91-1,97 (m, 1H), 2,19 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 3,27-3,34 (m, 1H), 3,41-3,48 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,57, 2,29 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,41 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H) | 437 | 435 |
14 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,66-1,73 (m, 2H), 1,94-2,01 (m, 1H), 2,17 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 2,56-2,66 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,41-3,48 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 7,98, 1,73 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 12,08 (s, 1H) | 435 | 433 |
15 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,65-1,73 (m, 2H), 1,94-2,01 (m, 1H), 2,17 (t, J = 7,40 Hz, 2H), 2,60-2,67 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,41-3,48 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 7,98, 1,73 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 12,08 (s, 1H) | 435 | 433 |
16 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,76 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6,40 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,98-2,05 (m, 1H), 2,22-2,31 (m, 2H), 2,35-2,40 (m, 2H), 2,70-2,78 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 4,65-4,74 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,69, 2,41 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,41 Hz, 1H), 12,22 (s, 1H) | 449 | 447 |
17 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,78 (d, J = 7,49 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,95-2,02 (m, 1H), 2,24-2,30 (m, 2H), 2,46-2,54 (m, 2H), 2,88-2,90 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 4,92-5,01 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,07 (t, J = 4,35 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 8,57, 2,29 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,17 Hz, 1H), 12,25 (s, 1H) | 449 | 447 |
18 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 1,03 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,47-1,48 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,91-1,98 (m, 1H), 2,24 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,41-3,44 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,69, 2,41 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,41 Hz, 1H), 11,99 (s, 1H) | 451 | 449 |
19 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,70 Hz, 4H), 1,08 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,47 (td, J = 13,76, 7,32 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,79 (td, J = 13,70, 7,24 Hz, 1H), 1,89-1,95 (m, 1H), 2,28 (dt, J = 16,49, 4,74 Hz, 1H), 3,32-3,43 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,55, 2,31 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 12,11 (s, 1H) | 451 | 449 |
20 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,47-1,50 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,75-1,79 (m, 1H), 1,95-1,97 (m, 1H), 2,26-2,28 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,47-3,54 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,55, 2,31 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 12,11 (s, 1H) | 451 | 449 |
21 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (dd, J = 6,94, 3,24 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 1,02 (d, J = 7,40 Hz, 3H), 1,07 (dd, J = 6,94, 4,16 Hz, 3H), 1,42-1,53 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,73-1,84 (m, 1H), 1,89-1,98 (m, 1H), 2,23-2,33 (m, 1H), 3,17-3,57 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 6,02 (d, J = 3,70 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,86 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,67, 2,20 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 8,79, 2,14 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 12,11 (s, 1H) | 451 | 449 |
22 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,94 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,70-1,72 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,26-3,28 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 12,09 (brs, 1H) | 449 | 447 |
23 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,82 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 1,35-1,39 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,79 (d, J = 4,16 Hz, 2H), 2,13 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 2,59-2,63 (m, 2H), 3,25-3,27 (m, 1H), 3,43-3,50 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,73 Hz, 1H), 12,06 (brs, 1H) | 463 | 461 |
24 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,72 (m, 3H), 0,90-0,98 (m, 9H), 1,05-1,07 (m, 6H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,47-1,50 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,76-1,83 (m, 1H), 1,95-2,01 (m, 1H), 2,26-2,31 (m, 1H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,23-3,27 (m, 1H), 3,35-3,54 (m, 1H), 6,04 (d, J = 4,39 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,78 Hz, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 12,12 (s, 1H) | 449 | 447 |
25 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,72 (m, 3H), 0,90-0,98 (m, 9H), 1,05-1,07 (m, 6H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,47-1,50 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,76-1,83 (m, 1H), 1,95-2,01 (m, 1H), 2,26-2,31 (m, 1H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,23-3,27 (m, 1H), 3,35-3,54 (m, 1H), 6,04 (d, J = 4,39 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,78 Hz, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 12,12 (s, 1H) | 449 | 447 |
26 | (400 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (t, J = 6,65 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 12,89 Hz, 9H), 1,05 (q, J = 3,49 Hz, 3H), 1,45-1,50 (m, 2H), 1,72 (d, J = 9,67 Hz, 3H), 1,92 (dd, J = 10,88, 6,85 Hz, 3H), 2,37 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 2,53-2,57 (m, 2H), 3,55 (q, J = 6,31 Hz, 2H), 5,36-5,49 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 8,26, 4,23 Hz, 2H) | 401 | 399 |
27 | (400 MHz, CDCl3) δ: 0,71 (dd, J = 12,69, 6,65 Hz, 3H), 0,93 (dd, J = 14,51, 11,69 Hz, 6H), 1,06 (dd, J = 20,75, 13,90 Hz, 3H), 1,48 (dt, J = 17,19, 7,45 Hz, 2H), 1,61 (td, J = 13,30, 6,85 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 14,10 Hz, 3H), 1,87-1,94 (m, 3H), 2,38 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 2,67-2,71 (m, 2H), 3,55 (dq, J = 25,39, 6,58 Hz, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,80 (d, J = 11,69 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 421 | 419 |
28 | (400 MHz, CDCl3) δ: 0,72 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,25 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 1,57 (dd, J = 15,51, 7,86 Hz, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,93 (dt, J = 18,67, 6,95 Hz, 3H), 2,41 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 3,58 (dd, J = 7,66, 5,64 Hz, 2H), 4,97 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,66 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,61 Hz, 1H) | 407 | 405 |
29 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,74 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,06 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,34-1,43 (m, 4H), 1,54-1,65 (m, 7H), 1,95-2,05 (m, 3H), 2,20-2,27 (m, 1H), 2,59-2,64 (m, 2H), 4,03-4,09 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,05 (s, 1H) | 475 | 473 |
30 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,24-1,25 (m, 1H), 1,38 (dt, J = 10,33, 3,41 Hz, 2H), 1,44-1,60 (m, 9H), 2,02-2,13 (m, 3H), 2,60-2,62 (m, 2H), 4,07-4,09 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 7,98, 1,97 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,85 Hz, 1H) | 475 | 473 |
31 | (400 MHz, CDCl3) 0,87-0,94 (m, 2H), 0,96 (s, 9H), 1,02-1,18 (m, 4H), 1,41-1,45 (m, 2H), 1,47-1,59 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,68-1,79 (m, 2H), 1,87-1,94 (m, 2H), 2,35 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 2,63-2,68 (m, 2H), 3,52 (t, J = 6,47 Hz, 2H), 5,20 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,98, 1,97 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,85 Hz, 1H) | 475 | 473 |
32 | (400 MHz, CDCl3) 0,89-0,95 (m, 2H), 0,96 (s, 9H), 1,04-1,17 (m, 4H), 1,41-1,45 (m, 2H), 1,47-1,59 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,70-1,79 (m, 2H), 1,89-1,96 (m, 2H), 2,38 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 2,64-2,68 (m, 2H), 3,55 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,09, 2,08 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,08 Hz, 1H) | 475 | 473 |
33 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,38 (t, J = 7,34 Hz, 1,5H), 0,61 (d, J = 6,82 Hz, 1,5H), 0,83 (t, J = 7,34 Hz, 1,5H), 0,94 (s, 4,5H), 0,95 (s, 4,5H), 1,02 (d, J = 6,70 Hz, 1,5H), 1,04-1,06 (m, 1H), 1,24-1,31 (m, 0,5H), 1,37 (dt, J = 12,48, 5,12 Hz, 2H), 1,42-1,49 (m, 0,5H), 1,58 (s, 1,5H), 1,61 (s, 1,5H), 1,69-1,71 (m, 3H), 2,17-2,18 (m, 2H), 2,61-2,63 (m, 2H), 3,23-3,53 (m, 3H), 5,93 (s, 0,5H), 5,96 (s, 0,5H), 7,00 (s, 0,5H), 7,02 (s, 0,5H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,62 Hz, 0,5H), 7,35 (d, J = 1,50 Hz, 0,5H), 12,09 (brs, 1H) | 449 | 447 |
34 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,38 (t, J = 7,28 Hz, 1,5H), 0,61 (d, J = 6,82 Hz, 1,5H), 0,83 (t, J = 7,34 Hz, 1,5H), 0,94 (s, 4,5H), 0,95 (s, 4,5H), 1,02 (d, J = 6,82 Hz, 1,5H), 1,05-1,07 (m, 1H), 1,24-1,31 (m, 0,5H), 1,36-1,39 (m, 2H), 1,42-1,49 (m, 0,5H), 1,58 (s, 1,5H), 1,61 (s, 1,5H), 1,69-1,72 (m, 3H), 2,17-2,19 (m, 2H), 2,61-2,63 (m, 2H), 3,23-3,53 (m, 3H), 5,93 (s, 0,5H), 5,97 (s, 0,5H), 7,00 (s, 0,5H), 7,02 (s, 0,5H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,62 Hz, 0,5H), 7,35 (d, J = 1,50 Hz, 0,5H), 12,10 (brs, 1H) | 449 | 447 |
35 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,76 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,89 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 2,02-2,07 (m, 3H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,17 (d, J = 13,99 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 13,99 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,17 (bs, 1H), 7,29-7,29 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 12,09 (bs, 1H) | 463 | 461 |
36 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,76 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,89 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 2,02-2,07 (m, 3H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,17 (d, J = 13,99 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 13,99 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,17 (bs, 1H), 7,29-7,29 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 12,09 (bs, 1H) | 463 | 461 |
37 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,72-0,79 (m, 6H), 0,95 (s, 9H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,45-1,50 (m, 1H), 1,55-1,58 (m, 4H), 1,65-1,72 (m, 3H), 2,16 (t, J = 7,51 Hz, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,27-3,31 (m, 1H), 3,42-3,48 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,35 (d, J = 1,73 Hz, 1H), 12,08 (brs, 1H) | 449 | 447 |
38 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,73-0,76 (m, 6H), 0,95 (s, 9H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,45-1,49 (m, 1H), 1,55-1,58 (m, 4H), 1,68-1,70 (m, 3H), 2,16 (t, J = 7,51 Hz, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,27-3,30 (m, 1H), 3,41-3,48 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,35 (d, J = 1,73 Hz, 1H), 12,08 (brs, 1H) | 449 | 447 |
39 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,38 (dt, J = 8,79, 3,73 Hz, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,93-1,96 (m, 1H), 2,62 (dt, J = 10,40, 3,73 Hz, 2H), 3,44-3,62 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,02 (bs, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,34-7,36 (m, 1H) | 451 | 449 |
40 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,38 (dt, J = 8,79, 3,73 Hz, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,93-1,96 (m, 1H), 2,62 (dt, J = 10,40, 3,73 Hz, 2H), 3,44-3,62 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,02 (bs, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,34-7,36 (m, 1H) | 451 | 449 |
41 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,67-0,79 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,03-1,13 (m, 3H), 1,32-1,43 (m, 2H), 1,54-1,61 (m, 3H), 1,93-2,05 (m, 1H), 2,14-2,35 (m, 5H), 2,54-2,69 (m, 2H), 4,83-4,99 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,17-7,35 (m, 3H) | 447 | 445 |
42 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,67-0,79 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,03-1,13 (m, 3H), 1,32-1,43 (m, 2H), 1,54-1,61 (m, 3H), 1,93-2,05 (m, 1H), 2,14-2,35 (m, 5H), 2,54-2,69 (m, 2H), 4,83-4,99 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,17-7,35 (m, 3H) | 447 | 445 |
43 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,74-0,77 (m, 6H), 0,94 (s, 9H), 1,01-1,10 (m, 1H), 1,14-1,23 (m, 1H), 1,38-1,41 (m, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,63-1,71 (m, 3H), 1,83-1,90 (m, 1H), 2,14 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,25-3,27 (m, 1H), 3,40-3,47 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 7,98, 1,85 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,08 (brs, 1H) | 463 | 461 |
44 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,74-0,77 (m, 6H), 0,94 (s, 9H), 1,02-1,06 (m, 1H), 1,15-1,21 (m, 1H), 1,38-1,41 (m, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,64-1,68 (m, 3H), 1,84-1,88 (m, 1H), 2,13 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,25-3,27 (m, 1H), 3,40-3,47 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,03, 1,79 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,85 Hz, 1H) | 463 | 461 |
45 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69-0,77 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,02-1,10 (m, 3H), 1,30-1,43 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,95-2,06 (m, 1H), 2,18-2,39 (m, 5H), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,66-2,77 (m, 1H), 4,59-4,73 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,17-7,33 (m, 3H), 12,23 (brs, 1H) | 447 | 445 |
46 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69-0,77 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,02-1,10 (m, 3H), 1,30-1,43 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,95-2,06 (m, 1H), 2,18-2,39 (m, 5H), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,66-2,77 (m, 1H), 4,59-4,73 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,17-7,33 (m, 3H), 12,23 (brs, 1H) | 447 | 445 |
47 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,64-0,72 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,00-1,05 (m, 3H), 1,31-1,40 (m, 2H), 1,40-1,51 (m, 4H), 1,59 (s, 3H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,21-3,28 (m, 1H), 3,38-3,46 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,95 (brs, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,31-7,34 (m, 1H), 11,94 (brs, 1H) | 449 | 447 |
48 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,64-0,72 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,00-1,05 (m, 3H), 1,31-1,40 (m, 2H), 1,40-1,51 (m, 4H), 1,59 (s, 3H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,21-3,28 (m, 1H), 3,38-3,46 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,95 (brs, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,31-7,34 (m, 1H), 11,94 (brs, 1H) | 449 | 447 |
49 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,47-0,54 (m, 3H), 0,86-0,91 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,33-1,42 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,75-1,88 (m, 1H), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,81-2,90 (m, 2H), 3,49-3,59 (m, 1H), 3,70-3,81 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 3H), 7,80-7,86 (m, 2H), 12,75 (brs, 1H) | 497 | 495 |
50 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,47-0,54 (m, 3H), 0,86-0,91 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,33-1,42 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,75-1,88 (m, 1H), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,81-2,90 (m, 2H), 3,49-3,59 (m, 1H), 3,70-3,81 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 3H), 7,80-7,86 (m, 2H), 12,75 (brs, 1H) | 497 | 495 |
51 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,15-0,19 (m, 1H), 0,51-0,41 (m, 3H), 0,79 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,66-1,71 (m, 2H), 1,74 (s, 3H), 2,16 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,16-3,27 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,27 (d, J = 0,97 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 12,05 (brs, 1H) | 447 | 445 |
52 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,16-0,19 (m, 1H), 0,41-0,51 (m, 3H), 0,79 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,66-1,71 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 2,19-2,13 (m, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,18-3,25 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 12,04 (brs, 1H) | 447 | 445 |
53 | (400 MHz, CDCl3) δ: 0,72 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 6,85 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 3,63 Hz, 4H), 1,60 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 8,06 Hz, 3H), 1,93 (tt, J = 17,93, 5,31 Hz, 3H), 2,41 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 3,58 (td, J = 6,55, 3,49 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 421 | 419 |
54 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,12 (s, 6H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,63-1,68 (m, 2H), 1,97-1,98 (m, 1H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,27-3,41 (m, 4H), 6,00 (s, 1H), 7,00 (bs, 1H), 7,26 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,18 (bs, 1H) | 463 | 461 |
55 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,12 (s, 6H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,63-1,68 (m, 2H), 1,97-1,98 (m, 1H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,27-3,41 (m, 4H), 6,00 (s, 1H), 7,00 (bs, 1H), 7,26 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,18 (bs, 1H) | 463 | 461 |
56 | (400 MHz, CDCl3) 0,20-0,26 (m, 1H), 0,27-0,32 (m, 1H), 0,38-0,45 (m, 1H), 0,60-0,67 (m, 1H), 0,86-0,92 (m, 1H), 0,98 (s, 9H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,89-1,96 (m, 2H), 2,39 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,54 (ddd, J = 6,85, 6,85, 2,82 Hz, 2H), 5,09 (s, 1H), 5,65 (d, J = 1,61 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 4,43, 2,01 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 433 | 431 |
57 | (400 MHz, CDCl3) 0,20-0,26 (m, 1H), 0,27-0,32 (m, 1H), 0,38-0,45 (m, 1H), 0,60-0,67 (m, 1H), 0,86-0,92 (m, 1H), 0,98 (s, 9H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,89-1,96 (m, 2H), 2,39 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,54 (ddd, J = 6,85, 6,85, 2,82 Hz, 2H), 5,09 (s, 1H), 5,65 (d, J = 1,61 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 4,43, 2,01 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 433 | 431 |
58 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,52-1,67 (m, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,69-1,76 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 1H), 1,92-2,03 (m, 3H), 2,40 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,64-2,68 (m, 2H), 3,57 (ddd, J = 14,91, 12,89, 8,06 Hz, 2H), 5,32 (s, 1H), 5,77 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,61 Hz, 1H) | 447 | 445 |
59 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,52-1,67 (m, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,69-1,76 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 1H), 1,92-2,03 (m, 3H), 2,40 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,64-2,68 (m, 2H), 3,57 (ddd, J = 14,91, 12,89, 8,06 Hz, 2H), 5,32 (s, 1H), 5,77 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,61 Hz, 1H) | 447 | 445 |
60 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,42-1,45 (m, 2H), 1,46 (d, J = 1,61 Hz, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,90-1,97 (m, 2H), 2,40 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,55 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 5,04 (s, 1H), 5,76 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,21-7,20 (m, 2H), 7,36 (d, J = 1,61 Hz, 1H) | 407 | 405 |
61 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,42-1,45 (m, 2H), 1,46 (d, J = 1,61 Hz, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,90-1,97 (m, 2H), 2,40 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,55 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 5,04 (s, 1H), 5,76 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,21-7,20 (m, 2H), 7,36 (d, J = 1,61 Hz, 1H) | 407 | 405 |
62 | (400 MHz, DMSO-D6) 1,02 (s, 9H), 1,89-2,01 (m, 3H), 2,14-2,20 (m, 1H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,75-2,81 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 4,66 (s, 1H), 5,95 (d, J = 4,35 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,45, 1,93 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,69 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 3,38 Hz, 1H) | 393 | 391 |
63 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,68-0,77 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,00-1,08 (m, 3H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,66-1,91 (m, 4H), 1,91-2,06 (m, 2H), 2,57-2,64 (m, 2H), 2,67-2,79 (m, 1H), 4,63-4,77 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,19-7,37 (m, 3H), 12,21 (brs, 1H) | 461 | 459 |
64 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,68-0,77 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,00-1,08 (m, 3H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,66-1,91 (m, 4H), 1,91-2,06 (m, 2H), 2,57-2,64 (m, 2H), 2,67-2,79 (m, 1H), 4,63-4,77 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,19-7,37 (m, 3H), 12,21 (brs, 1H) | 461 | 459 |
65 | (400 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (t, J = 7,66 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 7,25 Hz, 9H), 1,05 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 15,72 Hz, 2H), 1,37-1,42 (m, 2H), 1,72 (d, J = 5,24 Hz, 3H), 1,88-1,98 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,41 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 2,51-2,55 (m, 2H), 3,57 (ddd, J = 14,81, 8,36, 5,94 Hz, 2H), 5,12 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,66 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,66 Hz, 2H) | 415 | 413 |
66 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,24-1,25 (m, 1H), 1,38 (dt, J = 10,33, 3,41 Hz, 2H), 1,44-1,60 (m, 9H), 2,02-2,13 (m, 3H), 2,60-2,62 (m, 2H), 4,07-4,09 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 7,98, 1,97 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,85 Hz, 1H) | 475 | 473 |
67 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,24-1,25 (m, 1H), 1,38 (dt, J = 10,33, 3,41 Hz, 2H), 1,44-1,60 (m, 9H), 2,02-2,13 (m, 3H), 2,60-2,62 (m, 2H), 4,07-4,09 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 7,98, 1,97 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,85 Hz, 1H) | 475 | 473 |
68 | (400 MHz, CDCl3) 0,93 (t, J = 7,25 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 2H), 2,40 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,69-2,64 (m, 2H), 3,58 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H), 5,71 (t, J = 1,61 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,66, 2,01 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,61 Hz, 1H) | 421 | 419 |
69 | (400 MHz, CDCl3) 0,93 (t, J = 7,25 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 2H), 2,40 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,69-2,64 (m, 2H), 3,58 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H), 5,71 (t, J = 1,61 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,66, 2,01 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,61 Hz, 1H) | 421 | 419 |
70 | (400 MHz, CDCl3) δ: 0,72 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,91 (q, J = 8,19 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,30-1,40 (m, 2H), 1,57 (dt, J = 16,12, 7,05 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 9,67 Hz, 3H), 1,93 (td, J = 13,00, 6,45 Hz, 3H), 2,39 (t, J = 6,85 Hz, 2H),2,61 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 3,49-3,60 (m, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 7,11 (dq, J = 24,48, 6,18 Hz, 3H) | 391 | 389 |
71 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,61-0,72 (m, 5H), 0,93 (s, 9H), 0,98-1,04 (m, 5H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,61-1,67 (m, 2H), 1,87-1,98 (m, 1H), 2,57-2,65 (m, 2H), 3,44-3,58 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,31-7,39 (m, 1H), 12,09 (brs, 1H) | 461 | 459 |
72 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,61-0,72 (m, 5H), 0,93 (s, 9H), 0,98-1,04 (m, 5H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,61-1,67 (m, 2H), 1,87-1,98 (m, 1H), 2,57-2,65 (m, 2H), 3,44-3,58 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,31-7,39 (m, 1H), 12,09 (brs, 1H) | 461 | 459 |
73 | (400 MHz, CDCl3) 0,68-0,75 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,99-1,07 (m, 3H), 1,13-1,28 (m, 3H), 1,37-1,48 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,72-1,98 (m, 4H), 2,19-2,36 (m, 1H), 2,58-2,68 (m, 2H), 4,56 (brs, 1H), 5,82 (s, 1H), 7,08-7,22 (m, 2H), 7,32-7,39 (m, 1H) | 449 | 447 |
74 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,72 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,98 (s, 6H), 1,01-1,09 (m, 3H), 1,26-1,45 (m, 6H), 1,59 (s, 3H), 1,91-2,03 (m, 1H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,14-3,23 (m, 1H), 3,36-3,47 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 1H) | 477 | 475 |
75 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,72 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,98 (s, 6H), 1,01-1,09 (m, 3H), 1,26-1,45 (m, 6H), 1,59 (s, 3H), 1,91-2,03 (m, 1H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,14-3,23 (m, 1H), 3,36-3,47 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 1H) | 477 | 475 |
76 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,63-0,72 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,98-1,05 (m, 2H), 1,30-1,43 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,89-1,99 (m, 1H), 2,06 (brs, 6H), 2,57-2,68 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 6,94 (brs, 1H), 7,19-7,35 (m, 3H) | 459 | 457 |
77 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,63-0,72 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,98-1,05 (m, 2H), 1,30-1,43 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,89-1,99 (m, 1H), 2,06 (brs, 6H), 2,57-2,68 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 6,94 (brs, 1H), 7,19-7,35 (m, 3H) | 459 | 457 |
78 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,74 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,06 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,34-1,43 (m, 4H), 1,54-1,65 (m, 7H), 1,95-2,05 (m, 3H), 2,20-2,27 (m, 1H), 2,59-2,64 (m, 2H), 4,03-4,09 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,05 (s, 1H) | 475 | 473 |
79 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,74 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,06 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,34-1,43 (m, 4H), 1,54-1,65 (m, 7H), 1,95-2,05 (m, 3H), 2,20-2,27 (m, 1H), 2,59-2,64 (m, 2H), 4,03-4,09 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,05 (s, 1H) | 475 | 473 |
80 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,37 (dt, J = 8,71, 3,67 Hz, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,88-2,01 (m, 3H), 2,12-2,15 (m, 2H), 2,62 (dt, J = 10,17, 3,67 Hz, 2H), 2,97-3,00 (m, 1H), 3,26-3,28 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 13,64, 7,40 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (bs, 1H), 7,24 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,06 (bs, 1H) | 461 | 459 |
81 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,42-1,46 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,93-2,00 (m, 2H), 2,40 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,88-2,96 (m, 1H), 3,29 (t, J = 7,25 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 7,66 Hz, 1H), 3,50-3,57 (m, 1H), 3,63-3,70 (m, 1H), 3,84 (d, J = 7,66 Hz, 2H), 5,57 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,33 (s, 1H) | 526 | 524 |
82 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,52-0,57 (m, 3H), 0,89-0,92 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,31-1,42 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,78-1,89 (m, 1H), 2,58-2,64 (m, 2H), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,50-3,59 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,25-7,34 (m, 3H), 7,36-7,45 (m, 1H), 7,77-7,84 (m, 1H), 12,91 (brs, 1H) | 497 | 495 |
83 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,52-0,57 (m, 3H), 0,89-0,92 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,31-1,42 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,78-1,89 (m, 1H), 2,58-2,64 (m, 2H), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,50-3,59 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,25-7,34 (m, 3H), 7,36-7,45 (m, 1H), 7,77-7,84 (m, 1H), 12,91 (brs, 1H) | 497 | 495 |
84 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,66 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,40 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,28 (qt, J = 7,40, 7,20 Hz, 2H), 1,53 (tt, J = 7,63, 7,20 Hz, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,70 (tt, J = 7,40, 6,80 Hz, 2H), 1,94 (sep, J = 6,94 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 7,40 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 3,31 (dt, J = 13,60, 6,80 Hz, 1H), 3,43 (dt, J = 13,60, 6,80 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 12,07 (brs, 1H) | 373 | 371 |
85 | (400 MHz, CDCl3) δ: 0,61 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,25 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,96 (d, J = 6,45 Hz, 3H), 2,42 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,66 (s, 2H), 3,58 (d, J = 6,45 Hz, 2H), 4,82 (s, 1H), 5,08 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 5,74 (s, 1H), 6,92 (d, J = 6,45 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 13,70, 5,84 Hz, 5H) | 479 | 477 |
86 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,66-0,71 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,00-1,07 (m, 3H), 1,34-1,43 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,86-1,99 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,46-3,56 (m, 1H), 3,56-3,66 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 1H), 12,27 (brs, 1H) | 421 | 419 |
87 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,66-0,71 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,00-1,07 (m, 3H), 1,34-1,43 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,86-1,99 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,46-3,56 (m, 1H), 3,56-3,66 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 1H), 12,27 (brs, 1H) | 421 | 419 |
88 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,65-0,73 (m, 2H), 0,95 (s, 9H), 1,00-1,07 (m, 2H), 1,34-1,42 (m, 2H), 1,54-1,68 (m, 4H), 1,84-2,01 (m, 2H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,77-3,88 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,32-7,37 (m, 1H) | 451 | 449 |
89 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,65-0,73 (m, 2H), 0,95 (s, 9H), 1,00-1,07 (m, 2H), 1,34-1,42 (m, 2H), 1,54-1,68 (m, 4H), 1,84-2,01 (m, 2H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,77-3,88 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,32-7,37 (m, 1H) | 451 | 449 |
90 | (400 MHz, CDCl3) 0,80 (d, J = 7,25 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,14 (d, J = 7,25 Hz, 3H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,84-1,91 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,36 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 2,68-2,64 (m, 2H), 3,78-3,61 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,61 Hz, 1H) | 449 | 447 |
91 | (400 MHz, CDCl3) 0,93-1,02 (m, 2H), 0,98 (s, 9H), 1,29-1,39 (m, 1H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,51-1,76 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,90-1,96 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 2,64-2,69 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 12,09, 11,69 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 11,69, 12,49 Hz, 1H), 3,48-3,61 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 11,69, 3,63 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 11,28, 2,82 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,61 Hz, 1H) | 477 | 475 |
92 | (400 MHz, CDCl3) 0,93-1,02 (m, 2H), 0,98 (s, 9H), 1,29-1,39 (m, 1H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,51-1,76 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,90-1,96 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 2,64-2,69 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 12,09, 11,69 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 11,69, 12,49 Hz, 1H), 3,48-3,61 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 11,69, 3,63 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 11,28, 2,82 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,61 Hz, 1H) | 477 | 475 |
93 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,60-0,68 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,98-1,02 (m, 3H), 1,31-1,40 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 2H), 3,91-4,02 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,31-7,38 (m, 1H), 7,43-7,48 (m, 1H), 12,41-12,73 (m, 1H) | 407 | 405 |
94 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,60-0,68 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,98-1,02 (m, 3H), 1,31-1,40 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 2H), 3,91-4,02 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,31-7,38 (m, 1H), 7,43-7,48 (m, 1H), 12,41-12,73 (m, 1H) | 407 | 405 |
95 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,93 (s, 9H), 1,21-1,23 (m, 1H), 1,34-1,38 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 2,21-2,32 (m, 3H), 2,52-2,63 (m, 7H), 2,64-2,66 (m, 1H), 4,92-4,96 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,20-7,22 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,85 Hz, 1H) | 495 | 493 |
96 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,93 (s, 9H), 1,21-1,23 (m, 1H), 1,34-1,38 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 2,23-2,32 (m, 3H), 2,51-2,66 (m, 7H), 2,84-2,90 (m, 1H), 4,90-4,98 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 7,98, 1,97 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,85 Hz, 1H) | 495 | 493 |
97 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,65-0,69 (m, 3H), 0,86-0,91 (m, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,99-1,06 (m, 5H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,91-2,01 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 2H), 3,65-3,74 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 1H), 12,38 (brs, 1H) | 447 | 445 |
98 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,65-0,69 (m, 3H), 0,86-0,91 (m, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,99-1,06 (m, 5H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,91-2,01 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 2H), 3,65-3,74 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 1H), 12,38 (brs, 1H) | 447 | 445 |
99 | (400 MHz, CDCl3) 0,93-1,05 (m, 2H), 0,98 (s, 9H), 1,35-1,47 (m, 3H), 1,56-1,77 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 2,56-2,69 (m, 6H), 3,00-3,05 (m, 1H), 3,10 (t, J = 11,69 Hz, 1H), 3,30 (t, J = 11,28 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 12,09 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 11,28 Hz, 1H), 4,99-5,08 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 10,07 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H) | 489 | 487 |
100 | (400 MHz, CDCl3) 0,93-1,05 (m, 2H), 0,98 (s, 9H), 1,35-1,47 (m, 3H), 1,56-1,77 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 2,56-2,69 (m, 6H), 3,00-3,05 (m, 1H), 3,10 (t, J = 11,69 Hz, 1H), 3,30 (t, J = 11,28 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 12,09 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 11,28 Hz, 1H), 4,99-5,08 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 10,07 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H) | 489 | 487 |
101 | (400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,01 (s, 9H), 1,41-1,45 (m, 2H), 2,62-2,69 (m, 6H), 3,06-3,13 (m, 1H), 4,77 (d, J = 2,90 Hz, 1H), 4,91-5,00 (m, 1H), 5,31-5,36 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 7,85, 1,81 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,73 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,69 Hz, 1H) | 447 | 445 |
102 | (400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,01 (s, 9H), 1,41-1,45 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 6H), 3,05-3,12 (m, 1H), 4,77 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 4,91-5,00 (m, 1H), 5,39 (d, J = 2,41 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 7,73, 1,93 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,93 Hz, 1H) | 447 | 445 |
103 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,77 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,03-1,10 (m, 3H), 1,33-1,42 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 2H), 2,36-2,47 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 2H), 2,81-2,89 (m, 1H), 4,88-5,01 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,11-7,20 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 12,18 (brs, 1H) | 465 | 463 |
104 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,77 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,03-1,10 (m, 3H), 1,33-1,42 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 2H), 2,36-2,47 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 2H), 2,81-2,89 (m, 1H), 4,88-5,01 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,11-7,20 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 12,18 (brs, 1H) | 465 | 463 |
105 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,68 (d, J = 6,45 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,45 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,93 (qq, J = 6,45, 6,45 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 2,71-2,83 (m, 2H), 3,27-3,34 (m, 1H), 3,39-3,46 (m, 1H), 4,18 (t, J = 5,84 Hz, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,87 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,87 Hz, 2H) | 429 | 427 |
106 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,63 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,45 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,80 (tsep, J = 6,45, 7,25 Hz, 1H), 1,94 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 3,28-3,34 (m, 1H), 3,40-3,47 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 12,07 (brs, 1H) | 373 | 371 |
107 | (400 Mz, DMSO-D6) 0,76 (d, J = 6,76 Hz, 1H), 0,96 (d, J = 12,56 Hz, 9H), 1,09 (d, J = 6,76 Hz, 1H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,86-1,89 (m, 2H), 2,00-2,03 (m, 1H), 2,34-2,43 (m, 5H), 2,61-2,65 (m, 2H), 4,87-4,89 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,22-7,24 (m, 1H), 7,29-7,31 (m, 2H) | 461 | 459 |
108 | (400 Mz, DMSO-D6) 0,76 (d, J = 6,76 Hz, 1H), 0,96 (d, J = 12,56 Hz, 9H), 1,09 (d, J = 6,76 Hz, 1H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,86-1,89 (m, 2H), 2,00-2,03 (m, 1H), 2,34-2,43 (m, 5H), 2,61-2,65 (m, 2H), 4,87-4,89 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,22-7,24 (m, 1H), 7,29-7,31 (m, 2H) | 461 | 459 |
109 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,57-1,84 (m, 8H), 1,61 (s, 3H), 1,94-2,04 (m, 3H), 2,17 (t, J = 7,51 Hz, 2H), 2,20-2,28 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 8,79, 6,94 Hz, 2H), 3,27-3,34 (m, 1H), 3,42-3,49 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 12,04 (s, 1H) | 433 | 431 |
110 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,57-1,84 (m, 8H), 1,61 (s, 3H), 1,94-2,05 (m, 3H), 2,17 (t, J = 7,51 Hz, 2H), 2,20-2,26 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 8,67, 6,82 Hz, 2H), 3,27-3,34 (m, 1H), 3,42-3,49 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 12,06 (s, 1H) | 433 | 431 |
111 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,78 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,02-1,09 (m, 3H), 1,30-1,42 (m, 5H), 1,60 (s, 3H), 1,96-2,12 (m, 3H), 2,50-2,54 (m, 2H), 2,58-2,67 (m, 2H), 4,78-4,95 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,18-7,35 (m, 3H), 12,32 (brs, 1H) | 461 | 459 |
112 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,78 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,02-1,09 (m, 3H), 1,30-1,42 (m, 5H), 1,60 (s, 3H), 1,96-2,12 (m, 3H), 2,50-2,54 (m, 2H), 2,58-2,67 (m, 2H), 4,78-4,95 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,18-7,35 (m, 3H), 12,32 (brs, 1H) | 461 | 459 |
113 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,64 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,89 (sep, J = 6,70 Hz, 1H), 2,45 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 2,62-2,67 (m, 4H), 3,52 (dt, J = 14,00, 6,94 Hz, 1H), 3,62 (dt, J = 14,00, 6,94 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 12,24 (s, 1H) | 371 | 369 |
114 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,31 (t, J = 7,25 Hz, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,96 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 6,85, 6,85 Hz, 2H), 3,51 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 3,65 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,25 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,06 Hz, 1H) | 409 | 407 |
115 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 0,98 (s, 6H), 1,03 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,45 (t, J = 6,52 Hz, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,92-1,99 (m, 3H), 2,21-2,26 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 5,54-5,56 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,97, 1,93 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,93 Hz, 1H), 12,25 (brs, 1H) | 445 | 443 |
116 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 0,98 (s, 6H), 1,03 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,46 (t, J = 6,52 Hz, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,92-1,99 (m, 3H), 2,22-2,26 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 5,54-5,56 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,09, 1,81 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,93 Hz, 1H), 12,26 (brs, 1H) | 445 | 443 |
117 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,03 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,29-1,37 (m, 2H), 1,42-1,49 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, 7H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,45 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,76-2,84 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 7,97, 1,93 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,93 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 12,26 (brs, 1H) | 447 | 445 |
118 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,03 (d, J = 5,80 Hz, 3H), 1,29-1,37 (m, 2H), 1,45-1,48 (m, 2H), 1,55-1,58 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,45 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 2,76-2,84 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8,09, 1,81 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,93 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 12,26 (brs, 1H) | 447 | 445 |
119 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,68 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,07-1,19 (m, 2H), 1,42-1,60 (m, 6H), 1,61 (s, 3H), 1,71-1,81 (m, 3H), 1,93 (t, J = 6,70 Hz, 1H), 2,45 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 13,76, 6,82 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 13,76, 6,82 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 7,98, 1,73 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 12,30 (s, 1H) | 433 | 431 |
120 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,68 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,06-1,19 (m, 2H), 1,46-1,58 (m, 6H), 1,60 (s, 3H), 1,70-1,80 (m, 3H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,44 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,64-2,68 (m, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 12,33 (s, 1H) | 433 | 431 |
121 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,57-1,66 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,75-1,82 (m, 2H), 1,90-1,97 (m, 1H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,24 (t, J = 7,74 Hz, 1H), 2,30-2,36 (m, 2H), 2,56 (t, J = 7,86 Hz, 2H), 3,45-3,54 (m, 1H), 3,55-3,64 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,26 (d, J = 0,92 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 12,44 (s, 1H) | 419 | 417 |
122 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,57-1,66 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,79 (dt, J = 12,02, 5,20 Hz, 2H), 1,94 (dd, J = 12,72, 5,55 Hz, 1H), 1,98-2,02 (m, 2H), 2,24 (t, J = 7,74 Hz, 1H), 2,29-2,36 (m, 2H), 2,56 (dd, J = 12,95, 4,86 Hz, 2H), 3,45-3,54 (m, 1H), 3,55-3,64 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,26 (d, J = 0,92 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 12,35 (s, 1H) | 419 | 417 |
123 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,84 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,17-1,23 (m, 2H), 1,47-1,55 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,93 (t, J = 7,05 Hz, 1H), 2,35-2,44 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,74 Hz, 2H), 3,52 (dd, J = 14,10, 6,94 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 14,10, 6,94 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 7,60, 1,40 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,39 Hz, 1H), 12,40 (s, 1H) | 435 | 433 |
124 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,84 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,20 (dd, J = 11,10, 5,78 Hz, 2H), 1,47-1,55 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,92 (dd, J = 11,79, 4,86 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 3,51 (dd, J = 13,87, 6,94 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 13,87, 6,94 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 8,09, 1,62 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,39 Hz, 1H), 12,39 (s, 1H) | 435 | 433 |
125 | (400 MHz, CDCl3) 0,67-0,73 (m, 3H), 1,00 (s, 9H), 1,02-1,06 (m, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,75-1,81 (m, 2H), 1,82-1,91 (m, 1H), 2,61-2,68 (m, 2H), 3,70-3,84 (m, 2H), 4,04-4,11 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 6,83-6,91 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H) | 437 | 435 |
126 | (400 MHz, CDCl3) 0,68-0,74 (m, 3H), 1,01-1,06 (m, 3H), 1,08 (s, 9H), 1,69 (s, 3H), 1,82-1,90 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,71-3,82 (m, 2H), 5,24 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 6,81-6,87 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,39-7,44 (m, 1H) | 423 | 421 |
127 | (400 MHz, CDCl3) 0,65-0,73 (m, 3H), 1,00-1,06 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,59-2,69 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,72-3,78 (m, 2H), 3,78-3,83 (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 2H), 5,32-5,52 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H) | 411 | 409 |
128 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1,93 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,22-2,35 (m, 2H), 2,44 (dd, J = 6,85, 6,85 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,86 Hz, 2H), 3,52 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 3,62 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,61 Hz, 1H) | 447 | 445 |
129 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1,93 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,22-2,35 (m, 2H), 2,44 (dd, J = 6,85, 6,85 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,86 Hz, 2H), 3,52 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 3,62 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,61 Hz, 1H) | 447 | 445 |
130 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,73 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,27-1,35 (m, 1H), 1,36-1,41 (m, 2H), 1,66-1,72 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,98-2,13 (m, 2H), 2,59-2,64 (m, 2H), 6,00 (d, J = 5,24 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 5,24, 2,42 Hz, 1H), 11,96 (br s, 1H) | 421 | 419 |
131 | (400 MHz, CDCl3) 0,24-0,30 (m, 4H), 0,71 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,47-1,51 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,85-1,92 (m, 1H), 2,69 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 2,76-2,80 (m, 2H), 3,77 (t, J = 6,52 Hz, 2H), 5,89 (s, 1H), 6,00 (brs, 1H), 7,17 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,97, 1,93 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,93 Hz, 1H) | 419 | 417 |
132 | (400 MHz, CDCl3) 0,24-0,29 (m, 4H), 0,72 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,47-1,52 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,86-1,93 (m, 1H), 2,70 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 2,76-2,80 (m, 2H), 3,77 (t, J = 6,52 Hz, 2H), 5,90 (s, 1H), 6,31 (brs, 1H), 7,18 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,97, 1,93 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,93 Hz, 1H) | 419 | 417 |
133 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,60-1,65 (m, 5H), 1,67-1,73 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 1H), 2,11-2,16 (m, 2H), 2,20-2,24 (m, 2H), 2,45 (t, J = 6,88 Hz, 3H), 3,48-3,56 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 5,62-5,65 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,97, 1,93 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,93 Hz, 1H), 12,26 (brs, 1H) | 417 | 415 |
134 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,61-1,65 (m, 5H), 1,67-1,73 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 1H), 2,12-2,16 (m, 2H), 2,20-2,24 (m, 2H), 2,45 (t, J = 6,88 Hz, 2H), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 5,62-5,64 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,09, 1,81 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,93 Hz, 1H), 12,26 (brs, 1H) | 417 | 415 |
135 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,19-1,44 (m, 5H), 1,60 (s, 3H), 1,70-1,81 (m, 5H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,45 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,31-7,32 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,69 Hz, 1H), 12,26 (brs, 1H) | 419 | 417 |
136 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,18-1,44 (m, 5H), 1,60 (s, 3H), 1,70-1,81 (m, 5H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,45 (t, J = 6,88 Hz, 2H), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,31-7,32 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,45 Hz, 1H), 12,26 (brs, 1H) | 419 | 417 |
137 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,28 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,28 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,42-1,52 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,62-1,68 (m, 1H), 2,44 (t, J = 6,76 Hz, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,58-3,64 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 7,97, 1,69 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,69 Hz, 1H) | 435 | 433 |
138 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 0,86-0,96 (m, 2H), 1,02-1,04 (m, 4H), 1,16-1,21 (m, 4H), 1,40-1,43 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,66-1,74 (m, 4H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,45 (t, J = 6,88 Hz, 2H), 2,64-2,68 (m, 2H), 3,48-3,65 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,26-7,27 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 12,30 (br s, 1H) | 447 | 445 |
139 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 0,86-0,96 (m, 2H), 1,02-1,04 (m, 4H), 1,16-1,21 (m, 4H), 1,40-1,43 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,66-1,74 (m, 4H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,45 (t, J = 6,88 Hz, 2H), 2,64-2,68 (m, 2H), 3,48-3,65 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,26-7,27 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 12,30 (brs, 1H) | 447 | 445 |
140 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,92 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 6,85, 6,85 Hz, 2H), 2,76-2,87 (m, 2H), 3,52 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 3,63 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 5,84 Hz, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,46, 2,42 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,42 Hz, 1H) | 449 | 447 |
141 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,02 (d, J = 6,01 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,38 (dd, J = 11,68, 8,67 Hz, 2H), 1,57-1,65 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,81 (td, J = 8,84, 2,77 Hz, 2H), 1,92 (dd, J = 8,90, 4,51 Hz, 1H), 2,16 (t, J = 8,09 Hz, 1H), 2,45 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,74 Hz, 2H), 3,53 (dd, J = 13,76, 6,82 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 13,76, 6,82 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,26 (d, J = 1,16 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 12,25 (s, 1H) | 447 | 445 |
142 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,02 (d, J = 5,78 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,38 (dd, J = 11,44, 8,90 Hz, 2H), 1,57-1,65 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,81 (dt, J = 13,18, 4,16 Hz, 2H), 1,92 (dd, J = 9,02, 4,62 Hz, 1H), 2,16 (t, J = 8,21 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 9,02, 5,09 Hz, 2H), 2,56 (dd, J = 10,06, 5,43 Hz, 2H), 3,53 (q, J = 6,86 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 13,76, 6,82 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,26 (d, J = 1,16 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 12,25 (s, 1H) | 447 | 445 |
143 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,93 (dd, J = 11,10, 4,39 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 9,83, 4,28 Hz, 2H), 2,85 (dd, J = 9,83, 5,90 Hz, 2H), 2,96 (dd, J = 9,71, 5,55 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 6,82 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 6,94 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,17-7,23 (m, 3H), 7,26-7,29 (m, 4H), 7,38 (d, J = 1,39 Hz, 1H), 12,30 (s, 1H) | 441 | 439 |
144 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,29-2,35 (m, 2H), 2,84 (dd, J = 9,71, 5,55 Hz, 2H), 2,94 (dd, J = 9,59, 5,43 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 6,82 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 6,94 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,16-7,21 (m, 3H), 7,23-7,29 (m, 4H), 7,37 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 12,50 (s, 1H) | 441 | 439 |
145 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,93-2,07 (m, 3H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,32-2,46 (m, 4H), 2,60-2,69 (m, 3H), 3,67-3,53 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 5,85 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,36 (s, 1H) | 483 | 481 |
146 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,93-2,07 (m, 3H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,32-2,46 (m, 4H), 2,60-2,69 (m, 3H), 3,67-3,53 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 5,85 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,36 (s, 1H) | 483 | 481 |
147 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,64-0,71 (m, 3H), 0,99-1,04 (m, 3H), 1,22 (s, 9H), 1,59 (s, 3H), 1,87-1,96 (m, 1H), 2,40-2,46 (m, 2H), 3,42-3,56 (m, 1H), 3,56-3,69 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,27-7,38 (m, 2H), 7,40-7,49 (m, 1H), 12,24 (brs, 1H) | 423 | 421 |
148 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,90-1,98 (m, 3H), 2,42-2,53 (m, 4H), 2,67-2,72 (m, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 13,87, 6,94 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,14-6,16 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8,21, 1,73 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 12,26 (s, 1H) | 403 | 401 |
149 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,95 (dt, J = 20,88, 6,59 Hz, 3H), 2,42-2,51 (m, 4H), 2,69 (td, J = 7,51, 2,00 Hz, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,15 (dd, J = 4,16, 2,31 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8,21, 1,73 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 12,31 (s, 1H) | 403 | 401 |
150 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,45 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,63 (dt, J = 6,65, 6,70 Hz, 2H), 1,81 (tsep, J = 6,70, 6,45 Hz, 1H), 1,92 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 7,05, 7,05 Hz, 2H), 3,51 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 3,62 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,87, 2,42 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,42 Hz, 1H) | 423 | 421 |
151 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,03 (s, 6H), 1,03 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,46-1,49 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,68-1,74 (m, 2H), 1,91-1,98 (m, 1H), 2,16 (t, J = 5,92 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 6,88 Hz, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,97, 1,45 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 12,24 (brs, 1H) | 445 | 443 |
152 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,75-1,82 (m, 1H), 1,90-2,10 (m, 4H), 2,30-2,37 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,59-3,74 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,93 Hz, 1H), 12,26 (brs, 1H) | 391 | 389 |
153 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,75-1,82 (m, 1H), 1,90-2,10 (m, 4H), 2,30-2,36 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,59-3,74 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 7,49, 1,69 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 12,25 (brs, 1H) | 391 | 389 |
154 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,37 (dt, J = 8,71, 3,67 Hz, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,88-2,01 (m, 3H), 2,12-2,15 (m, 2H), 2,62 (dt, J = 10,17, 3,67 Hz, 2H), 2,97-3,00 (m, 1H), 3,26-3,28 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 13,64, 7,40 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (bs, 1H), 7,24 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,06 (bs, 1H) | 461 | 459 |
155 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,50-1,57 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,61-1,70 (m, 2H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,90-2,02 (m, 3H), 2,44 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 3,28-3,34 (m, 1H), 3,52 (q, J = 7,01 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 13,87, 6,94 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 8,21, 1,97 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 12,27 (s, 1H) | 405 | 403 |
156 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,47-1,57 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,62-1,70 (m, 2H), 1,73-1,79 (m, 2H), 1,93-2,00 (m, 3H), 2,35-2,41 (m, 2H), 3,28-3,34 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 13,87, 7,17 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 13,87, 7,17 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,94 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 12,39 (s, 1H) | 405 | 403 |
157 | (400 MHz, CDCl3) 0,67-0,75 (m, 3H), 1,00-1,08 (m, 3H), 1,21-1,28 (m, 6H), 1,70 (s, 3H), 1,82-1,95 (m, 1H), 2,60-2,66 (m, 2H), 3,68-3,82 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 5,40-5,66 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,31-7,42 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 1H) | 409 | 407 |
158 | (400 MHz, CDCl3) δ: 0,03 (d, J = 2,82 Hz, 9H), 0,70 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,81-0,85 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,83-1,90 (m, 1H), 2,67 (dt, J = 14,78, 5,44 Hz, 4H), 3,71-3,82 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,01 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 2,01 Hz, 1H). | 437 | 435 |
159 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,73-0,78 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,07-1,13 (m, 3H), 1,35-1,44 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 3H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,91-7,96 (m, 2H) | 469 | 467 |
160 | (400 MHz, CDCl3) 0,79 (s, 3H), 0,90 (m, 9H), 1,04 (d, J = 9,02 Hz, 3H), 1,11-1,39 (m, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,61-2,65 (m, 2H), 3,38 (mz, 4H), 3,48-3,54 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,38 (d, J = 1,85 Hz, 1H) | 479 | 477 |
161 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,95 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 6,85, 6,85 Hz, 2H), 3,50 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 3,64 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 12,40, 2,50 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 2,50, 1,41 Hz, 2H), 7,34-7,40 (m, 3H), 7,43-7,46 (m, 2H) | 461 | 459 |
162 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,98 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,26-2,32 (m, 1H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,65-2,71 (m, 1H), 3,35-3,38 (m, 1H), 3,67-3,72 (m, 1H), 3,85 (d, J = 17,33 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 17,33 Hz, 1H), 5,02-5,09 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 490 | 488 |
163 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,73 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,36-1,41 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,98 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,18-2,24 (m, 1H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,67-2,74 (m, 1H), 3,35-3,39 (m, 1H), 3,68-3,73 (m, 1H), 3,83 (d, J = 17,73 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 17,73 Hz, 1H), 5,03-5,09 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 490 | 488 |
164 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,97 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 7,05, 7,05 Hz, 2H), 3,50 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 3,64 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 12,49, 2,42 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,42, 1,21 Hz, 1H) | 441 | 439 |
165 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,67 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 1,97 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 6,85, 6,85 Hz, 2H), 3,50 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 3,64 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 12,29, 2,22 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,22, 1,41 Hz, 1H) | 455 | 453 |
166 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 0,93 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,02 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,17-1,35 (m, 3H), 1,38-1,46 (m, 2H), 1,55-1,74 (m, 6H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,45 (t, J = 6,76 Hz, 2H), 3,07-3,15 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,28-7,34 (m, 3H), 12,25 (brs, 1H) | 447 | 445 |
167 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 0,93 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,02 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,15-1,35 (m, 3H), 1,38-1,46 (m, 2H), 1,54-1,74 (m, 6H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,45 (t, J = 6,76 Hz, 3H), 3,08-3,17 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,28-7,34 (m, 3H), 12,25 (brs, 1H) | 447 | 445 |
168 | (400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,41-1,50 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,76-1,96 (m, 3H), 2,03-2,18 (m, 1H), 2,24-2,35 (m, 1H), 2,38-2,51 (m, 1H), 2,61-2,71 (m, 2H), 2,74-2,88 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,53-3,60 (m, 2H), 3,61-3,75 (m, 2H), 5,08-5,42 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 7,12-7,24 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 1H) | 463 | 461 |
169 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,86-0,94 (m, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,90-1,95 (m, 1H), 1,99-2,05 (m, 1H), 2,44 (t, J = 6,70 Hz, 2H), 3,47-3,54 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,21, 1,97 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 12,28 (s, 1H) | 433 | 431 |
170 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,85-0,94 (m, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,94 (t, J = 6,94 Hz, 1H), 1,99-2,04 (m, 1H), 2,35-2,40 (m, 2H), 3,50 (dd, J = 13,99, 6,82 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 13,99, 6,82 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,35 (s, 1H) | 433 | 431 |
171 | (400 MHz, CDCl3) 0,30-0,40 (m, 2H), 0,51 (m, 1H), 0,78 (s, 3H), 0,92-1,00 (m, 9H), 1,40-1,45 (m, 2H), 1,79 (s, 4H), 2,65 (m, 5H), 3,67-3,78 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,37 (d, J = 2,08 Hz, 1H) | 433 | 431 |
172 | (400 MHz, CDCl3) 0,85 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,13 (s, 3H), 1,21 (d, J = 4,84 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 4,84 Hz, 3H), 1,34-1,39 (m, 1H), 1,42-1,46 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,12-2,25 (m, 2H), 2,35-2,27 (m, 1H), 2,66-2,62 (m, 2H), 4,59-4,52 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 463 | 461 |
173 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,77-2,04 (m, 7H), 2,12 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 2,38-2,47 (m, 4H), 3,46-3,56 (m, 2H), 3,62 (dt, J = 13,60, 6,80 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,28-7,33 (m, 3H), 12,27 (brs, 1H) | 431 | 429 |
174 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,78-0,88 (m, 2H), 0,88-0,95 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 6,13 Hz, 6H), 1,14-1,21 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,93 (dd, J = 12,37, 6,13 Hz, 2H), 2,35-2,43 (m, 2H), 3,50 (dd, J = 13,76, 6,59 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 13,76, 7,05 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,21, 1,97 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 12,46 (s, 1H) | 419 | 417 |
175 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,31-1,35 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,97 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 6,85, 6,85 Hz, 2H), 2,64-2,69 (m, 2H), 3,50 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 3,63 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 11,08, 1,81 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,81, 1,01 Hz, 1H) | 439 | 437 |
176 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,38-1,42 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,94 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 6,85, 6,85 Hz, 2H), 2,52-2,55 (m, 2H), 3,51 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 3,62 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 11,89, 2,01 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,06, 4,03 Hz, 1H) | 405 | 403 |
177 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,65 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,51 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,20-1,30 (m, 4H), 1,53-1,56 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,88-1,95 (m, 1H), 2,45 (t, J = 6,80 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 7,17 Hz, 2H), 3,52 (dt, J = 14,00, 6,80 Hz, 2H), 3,62 (dt, J = 14,00, 6,80 Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 7,04 (bs, 1H), 7,24 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 8,09, 1,74 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 1,74 Hz, 1H), 12,31 (bs, 1H) | 421 | 419 |
178 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,63 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 6,70 Hz, 6H), 1,01 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,13-1,35 (m, 8H), 1,61 (s, 3H), 1,67-1,70 (m, 1H), 1,87-1,94 (m, 1H), 2,45 (t, J = 6,80 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 7,17 Hz, 2H), 3,53 (dt, J = 14,00, 6,80 Hz, 1H), 3,62 (dt, J = 14,00, 6,80 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,05 (bs, 1H), 7,23 (t, J = 3,93 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,35 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,29 (bs, 1H) | 449 | 447 |
179 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,598 (d, J = 7,20 Hz, 1,5H), 0,600 (d, J = 7,20 Hz, 1,5H), 0,99 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 7,20 Hz, 1,5H), 1,12 (d, J = 7,20 Hz, 1,5H), 1,46 (ddd, J = 14,05, 3,93, 0,92 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,75 (dd, J = 14,05, 8,79 Hz, 1H), 1,87-1,90 (m, 1H), 2,42-2,44 (m, 2H), 2,48-2,49 (m, 1H), 3,51 (dt, J = 14,00, 6,80 Hz, 1H), 3,61 (dt, J = 14,00, 6,80 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,98 (s, 0,5H), 7,00 (s, 0,5H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,36-7,38 (m, 1H) | 435 | 433 |
180 | (400 MHz, CDCl3) 0,90 (s, 3H), 0,96-1,02 (m, 18H), 1,29-1,52 (m, 4H), 1,80 (s, 3H), 2,51-2,72 (m, 8H), 2,96-3,10 (m, 1H), 3,44-3,60 (m, 2H), 4,94-5,06 (m, 1H), 5,07-5,18 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H) | 505 | 503 |
181 | (400 MHz, CDCl3) 0,82 (s, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,15 (s, 3H), 1,36-1,47 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,18-2,36 (m, 2H), 2,50-2,78 (m, 8H), 2,97-3,10 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,77-4,90 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 7,02 (brs, 1H), 7,08-7,14 (m, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H) | 533 | 531 |
182 | (400 MHz, CDCl3) 0,77 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,13 (s, 3H), 1,33-1,50 (m, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,07-2,50 (m, 6H), 2,57-2,71 (m, 2H), 3,70-3,75 (m, 2H), 4,78-4,89 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,91 (brs, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,13-7,21 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H) | 505 | 503 |
183 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,45 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,92 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,03 (tsep, J = 6,45, 6,45 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 7,05, 7,05 Hz, 2H), 3,52 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 3,62 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 6,45 Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,87, 2,42 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,42 Hz, 1H) | 409 | 407 |
184 | (400 MHz, CDCl3) 0,85 (d, J = 15,26 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,10 (s, 6H), 1,24-1,77 (m, 8H), 1,90 m, 2H), 2,14-2,31 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 3,93 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 1,50 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H) | 475 | 473 |
185 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,64-0,70 (m, 3H), 0,98-1,03 (m, 3H), 1,16 (s, 6H), 1,58 (s, 3H), 1,60-1,67 (m, 2H), 1,85-1,99 (m, 1H), 2,35-2,42 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 2H), 3,43-3,55 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,21-7,39 (m, 3H) | 475 | 473 |
186 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,64-0,70 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,99-1,04 (m, 3H), 1,33-1,41 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,85-2,00 (m, 7H), 2,58-2,64 (m, 2H), 4,00-4,15 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,19-7,34 (m, 3H) | 459 | 457 |
187 | (400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 1,90-2,03 (m, 2H), 2,32-2,45 (m, 2H), 3,40-3,47 (m, 1H), 3,67-3,74 (m, 1H), 4,84 (d, J = 2,87 Hz, 1H), 5,50-5,59 (brm, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 7,94, 1,76 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,94 Hz, 1H) | 431 | 429 |
188 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,67-1,74 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,96 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 3,28-3,34 (m, 1H), 3,40-3,47 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,46 Hz, 2H) | 371 | 369 |
189 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H), 1,61 (s, 3H), 1,98 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 7,05, 7,05 Hz, 2H), 3,51 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 3,64 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,29 (d, J = 16,52 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 16,52 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 12,29, 1,81 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,81 Hz, 1H) | 437 | 435 |
Таблица 4
Пример | 1 H-ЯМР | MS | |
M+H или M-Na+H | M-H или M-Na-H | ||
190 | (400 MHz, CDCl3) 0,90 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,00 (s, 3H), 1,24-1,40 (m, 2H), 1,40-1,51 (m, 3H), 1,79 (s, 3H), 2,56-2,73 (m, 6H), 3,00-3,11 (m, 1H), 3,43-3,60 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,48-4,53 (m, 1H), 4,89-5,03 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H) | 519 | 517 |
191 | (400 MHz, CDCl3) 0,90 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,00 (s, 3H), 1,24-1,40 (m, 2H), 1,40-1,51 (m, 3H), 1,79 (s, 3H), 2,56-2,73 (m, 6H), 3,00-3,11 (m, 1H), 3,43-3,60 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,48-4,53 (m, 1H), 4,89-5,03 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H) | 519 | 517 |
192 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,73-0,79 (m, 3H), 0,88-0,93 (m, 6H), 1,05-1,11 (m, 3H), 1,55-1,63 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,77-1,88 (m, 1H), 2,02-2,13 (m, 1H), 4,05-4,11 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,27-7,38 (m, 4H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H) | 489 | 487 |
193 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,72-0,78 (m, 3H), 1,01 (s, 9H), 1,06-1,10 (m, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,03-2,12 (m, 1H), 3,73-3,75 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 7,24-7,36 (m, 4H), 7,46-7,52 (m, 1H), 7,82-7,89 (m, 2H) | 489 | 487 |
194 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,45 Hz, 6H), 1,03 (d, J = 6,45 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,93-2,05 (m, 2H), 2,44 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 3,50 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 3,64 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 12,29, 2,22 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,22, 1,41 Hz, 1H) | 427 | 425 |
195 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,85 Hz, 6H), 1,03 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,57-1,62 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,78-1,88 (m, 1H), 1,93-2,00 (m, 1H), 2,44 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 3,50 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 3,64 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 12,29, 2,22 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,22, 1,41 Hz, 1H) | 441 | 439 |
196 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,71-0,77 (m, 3H), 1,06-1,11 (m, 3H), 1,14-1,18 (m, 6H), 1,61-1,69 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,41-7,49 (m, 3H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,91-7,95 (m, 2H), 12,86 (brs, 1H) | 523 | 521 |
197 | (400 MHz, CDCl3) 0,83 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,14 (s, 3H), 1,33-1,40 (m, 1H), 1,41-1,48 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,11-2,34 (m, 3H), 2,34-2,46 (m, 3H), 2,46-2,57 (m, 1H), 2,59-2,69 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,97-4,04 (m, 1H), 4,77-4,87 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,81 (brs, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 1H) | 505 | 503 |
198 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,81 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,98 (s, 3H), 1,35-1,40 (m, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,76-1,83 (m, 1H), 1,93-1,99 (m, 2H), 2,04-2,08 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 3H), 2,59-2,63 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,40 (d, J = 6,45 Hz, 2H), 4,88-4,80 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 519 | 517 |
199 | (400 MHz, CDCl3) 0,77-0,91 (m, 2H), 0,96-0,99 (m, 9H), 1,40-1,49 (m, 2H), 1,61-1,66 (m, 3H), 1,69-1,76 (m, 1H), 1,77-1,94 (m, 2H), 2,09-2,19 (m, 1H), 2,27-2,37 (m, 1H), 2,43-2,53 (m, 1H), 2,61-2,71 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 1H), 3,47-3,57 (m, 2H), 4,01-4,11 (m, 2H), 4,51-4,63 (m, 1H), 5,12 (brs, 1H), 5,96 (brs, 1H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,33-7,34 (m, 1H) | 489 | 487 |
200 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,41-1,47 (m, 2H), 1,62-1,66 (m, 3H), 1,79-1,98 (m, 3H), 2,09-2,21 (m, 1H), 2,39-2,54 (m, 5H), 2,62-2,71 (m, 2H), 2,81-2,92 (m, 1H), 3,26-3,30 (m, 3H), 3,99-4,06 (m, 1H), 4,84-4,90 (m, 1H), 4,92-5,02 (m, 1H), 5,98-6,00 (m, 1H), 7,14-7,23 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H) | 489 | 487 |
201 | (400 MHz, CDCl3) 0,74-0,85 (m, 6H), 1,05 (s, 9H), 1,47-1,63 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 4H), 2,61-2,68 (m, 2H), 3,59-3,66 (m, 2H), 3,67-3,77 (m, 2H), 5,30 (brs, 1H), 5,79 (s, 1H), 6,56-6,62 (m, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H) | 455 | 453 |
202 | (400 MHz, CDCl3) 0,74-0,85 (m, 6H), 0,91-1,01 (m, 6H), 1,45-2,09 (m, 9H), 2,60-2,69 (m, 2H), 3,68-3,78 (m, 2H), 4,00-4,07 (m, 2H), 5,19 (brs, 1H), 5,79 (s, 1H), 6,58-6,65 (m, 1H), 7,03-7,12 (m, 1H) | 455 | 453 |
203 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,75-0,80 (m, 3H), 1,09-1,13 (m, 3H), 1,24 (s, 9H), 1,74 (s, 3H), 2,03-2,13 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 7,41-7,54 (m, 5H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,92-7,97 (m, 2H), 12,88 (brs, 1H) | 471 | 469 |
204 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,64-0,72 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,98-1,03 (m, 3H), 1,35-1,38 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 3H), 2,57-2,65 (m, 2H), 4,48-4,57 (m, 1H), 4,70-4,79 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 7,17-7,36 (m, 6H), 7,84-7,89 (m, 2H), 12,88 (brs, 1H) | 483 | 481 |
205 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,95 (s, 9H), 1,34-1,41 (m, 2H), 1,43-1,51 (m, 1H), 1,51-1,54 (m, 3H), 1,57-1,67 (m, 2H), 2,02-2,15 (m, 2H), 2,23-2,34 (m, 4H), 2,58-2,65 (m, 2H), 2,84-2,95 (m, 1H), 3,23-3,28 (m, 2H), 4,32-4,37 (m, 1H), 4,88-4,99 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 7,12-7,14 (m, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 12,24 (brs, 1H) | 489 | 487 |
206 | (400 MHz, CDCl3) 0,94-1,01 (m, 9H), 1,40-1,49 (m, 2H), 1,53-1,68 (m, 5H), 2,05-2,17 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,29-2,43 (m, 1H), 2,58-2,69 (m, 5H), 3,20-3,24 (m, 2H), 3,27-3,30 (m, 3H), 3,66-3,79 (m, 1H), 3,79-3,90 (m, 1H), 5,53-5,64 (m, 1H), 5,79-5,82 (m, 1H), 7,12-7,23 (m, 2H), 7,31-7,36 (m, 1H) | 477 | 475 |
207 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,68-0,72 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,03-1,09 (m, 3H), 1,37-1,43 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,98-2,08 (m, 1H), 2,61-2,69 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 7,32-7,46 (m, 3H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,65-7,72 (m, 1H), 7,72-7,78 (m, 1H) | 487 | 485 |
208 | (400 MHz, CDCl3) 0,68-0,79 (m, 3H), 0,98 (brs, 9H), 1,03-1,09 (m, 3H), 1,39-1,49 (m, 2H), 1,72-1,80 (m, 3H), 1,87-2,00 (m, 1H), 2,61-2,72 (m, 2H), 5,51-5,77 (m, 1H), 6,00-6,10 (m, 1H), 7,00-7,12 (m, 1H), 7,14-7,24 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,37-7,51 (m, 2H), 7,84-7,99 (m, 1H) | 487 | 485 |
209 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,75-0,79 (m, 3H), 0,79-0,83 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,34-1,44 (m, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,84-1,95 (m, 2H), 2,60-2,67 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,24-3,29 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,44-7,46 (m, 1H), 7,64-7,69 (m, 1H), 7,91-7,97 (m, 2H) | 541 | 539 |
210 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,96 (s, 9H), 1,35-1,43 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,96-2,09 (m, 1H), 2,13-2,22 (m, 1H), 2,60-2,69 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,18-3,29 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 3H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,90-7,97 (m, 2H), 12,89 (brs, 1H) | 485 | 483 |
211 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,40-1,48 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,84-1,95 (m, 1H), 2,00-2,11 (m, 1H), 2,59-2,70 (m, 4H), 3,14-3,27 (m, 5H), 3,67-3,88 (m, 2H), 5,53 (brs, 1H), 5,91-5,93 (m, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 1H) | 437 | 435 |
212 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,32-1,38 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,91-1,98 (m, 1H), 2,43-2,49 (m, 4H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,61-3,69 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,08 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 7,74, 1,73 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 12,24 (s, 1H) | 417 | 415 |
213 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,32-1,38 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,94 (t, J = 6,70 Hz, 1H), 2,43-2,49 (m, 4H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,08 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 7,74, 1,73 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 12,26 (s, 1H) | 417 | 415 |
214 | (400 MHz, CDCl3) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 5,20 Hz, 6H), 1,06 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,88 (tt, J = 19,19, 6,40 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 6,94 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 6,47 Hz, 2H), 5,19 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,44, 1,97 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,08 Hz, 1H) | 425 | 423 |
215 | (400 MHz, CDCl3) 0,69 (t, J = 6,59 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,20 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,88 (dt, J = 19,34, 6,70 Hz, 2H), 2,60 (tt, J = 17,11, 5,39 Hz, 2H), 2,83 (dd, J = 12,95, 9,94 Hz, 2H), 3,76 (ddd, J = 44,74, 20,46, 12,60 Hz, 2H), 5,69 (d, J = 27,51 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 18,84, 1,73 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 20,29, 8,38, 1,79 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 10,52, 8,21 Hz, 1H) | 441 | 439 |
216 | 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 3,24 Hz, 6H), 1,07 (d, J = 6,94 Hz, 6H), 1,51-1,68 (m, 2H), 1,86 (dd, J = 13,64, 6,70 Hz, 2H), 2,58 (dt, J = 8,71, 3,29 Hz, 2H), 3,36-3,40 (m, 2H), 3,69-3,85 (m, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,32, 1,85 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,32 Hz, 1H) | 471 | 469 |
217 | (400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 3,24 Hz, 6H), 1,07 (d, J = 6,94 Hz, 6H), 1,51-1,68 (m, 2H), 1,86 (dd, J = 13,64, 6,70 Hz, 2H), 2,58 (dt, J = 8,71, 3,29 Hz, 2H), 3,36-3,40 (m, 2H), 3,69-3,85 (m, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,32, 1,85 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,32 Hz, 1H) | 455 | 453 |
218 | (400 MHz, CDCl3) 0,70 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,04 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,57 (dd, J = 15,37, 6,82 Hz, 5H), 1,72-1,89 (m, 2H), 2,66 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,74 Hz, 2H), 3,76 (td, J = 6,30, 2,62 Hz, 2H), 5,24 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,32, 2,08 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,85 Hz, 1H) | 439 | 437 |
219 | (400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,99-1,08 (m, 9H), 1,83-1,90 (m, 3H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,52-2,60 (m, 2H), 3,28 (d, J = 6,47 Hz, 2H), 3,67-3,86 (m, 2H), 5,92 (d, J = 5,32 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 8,44, 1,73 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,32 Hz, 1H) | 457 | 455 |
220 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,61-0,77 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,99-1,10 (m, 3H), 1,35-1,43 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 2,02-2,18 (m, 4H), 2,60-2,69 (m, 2H), 5,91-6,04 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,18-7,45 (m, 3H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,67-7,75 (m, 1H) | 483 | 481 |
221 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,65-0,70 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,00-1,06 (m, 3H), 1,36-1,43 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,60-2,68 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,98 (s, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,37-7,44 (m, 1H), 7,52-7,60 (m, 3H), 13,03 (brs, 1H) | 499 | 497 |
222 | (400 MHz, CDCl3) 0,71-0,77 (m, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,03-1,10 (m, 3H), 1,40-1,49 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,87-1,97 (m, 1H), 2,63-2,72 (m, 2H), 4,17-4,26 (m, 3H), 4,27-4,35 (m, 3H), 5,35 (brs, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,14-7,21 (m, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H) | 495 | 493 |
223 | (400 MHz, CDCl3) 0,66 (dd, J = 9,02, 6,94 Hz, 3H), 1,05 (dd, J = 6,82, 1,50 Hz, 3H), 1,31-2,07 (m, 20H), 2,61-2,67 (m, 2H), 3,42 (t, J = 7,86 Hz, 1H), 3,70-3,84 (m, 2H), 5,53 (d, J = 15,95 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 17,57, 1,85 Hz, 1H), 7,54 (tt, J = 13,18, 3,74 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 10,06, 8,21 Hz, 1H) | 453 | 451 |
224 | (400 MHz, CDCl3) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,54-1,89 (m, 0H), 2,10 (t, J = 7,86 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 5,19 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 7,28 (t, J = 2,08 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H) | 437 | 435 |
225 | (400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,41-1,49 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 2,63-2,70 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,54-3,63 (m, 3H), 3,82-3,95 (m, 1H), 5,43-5,55 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,96-7,01 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,83-7,87 (m, 2H) | 485 | 483 |
226 | (400 MHz, CDCl3) 0,76-0,81 (m, 3H), 0,99 (s, 9H), 1,10-1,14 (m, 3H), 1,42-1,49 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,95-2,04 (m, 1H), 2,66-2,72 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,93 (brs, 1H), 6,23 (s, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 8,20-8,25 (m, 1H) | 499 | 497 |
227 | (400 MHz, CDCl3) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,64 (d, J = 7,17 Hz, 5H), 1,83 (dt, J = 17,42, 7,63 Hz, 4H), 2,05 (t, J = 11,33 Hz, 2H), 2,57 (dd, J = 9,13, 6,59 Hz, 2H), 3,77 (ddd, J = 25,72, 13,24, 6,65 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 7,40 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,62 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,32 Hz, 1H) | 469 | 467 |
228 | (400 MHz, CDCl3) 0,74 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,96-1,10 (m, 4H), 0,98 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,46-1,42 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,87-1,93 (m, 1H), 2,64-2,69 (m, 2H), 2,72 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,61 Hz, 1H) | 447 | 445 |
229 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,81-1,92 (m, 2H), 2,09-2,17 (m, 1H), 2,28-2,38 (m, 1H), 2,45-2,54 (m, 1H), 2,65-2,69 (m, 2H), 2,78-2,91 (m, 3H), 2,94-3,04 (m, 2H), 4,66-4,76 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,34 (s, 1H) | 495 | 493 |
230 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,14-1,19 (m, 6H), 1,40-1,48 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,99-2,11 (m, 1H), 2,13-2,37 (m, 3H), 2,61-2,70 (m, 2H), 4,59-4,70 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 7,13-7,22 (m, 2H), 7,32-7,37 (m, 1H) | 421 | 419 |
231 | (400 MHz, MeOH-D4) 1,01 (s, 9H), 1,44-1,51 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 2,19-2,38 (m, 4H), 2,70-2,76 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,56-7,60 (m, 2H), 8,49-8,55 (m, 2H) | 456 | 454 |
232 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,76 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,03-1,07 (m, 3H), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,91-2,26 (m, 9H), 2,57-2,63 (m, 2H), 4,46-4,59 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,01 (brs, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H) | 487 | 475 |
233 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69-0,75 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,02-1,08 (m, 3H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,84-2,20 (m, 9H), 2,56-2,64 (m, 2H), 4,46-4,58 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,00 (brs, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H) | 487 | 485 |
234 | (400 MHz, CDCl3) 0,75 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,08 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,42-1,46 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,74-1,89 (m, 3H), 1,94-2,11 (m, 4H), 2,63-2,68 (m, 2H), 2,80 (td, J = 8,46, 8,06 Hz, 1H), 4,89 (td, J = 7,25, 8,06 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 461 | 459 |
235 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,65 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,01 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,22-1,46 (m, 5H), 1,55 (s, 3H), 1,57-1,67 (m, 3H), 1,69-1,78 (m, 1H), 1,79-1,94 (m, 2H), 2,45-2,53 (m, 1H), 2,60-2,65 (m, 2H), 4,11-4,26 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,61 Hz, 1H) | 475 | 473 |
236 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,67-0,74 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,01-1,06 (m, 3H), 1,14-1,20 (m, 3H), 1,34-1,42 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,87-1,99 (m, 1H), 2,52-2,57 (m, 2H), 2,58-2,66 (m, 2H), 4,55-4,70 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 1H), 12,21 (brs, 1H) | 435 | 433 |
237 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,65-0,73 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,02-1,07 (m, 3H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,56-1,64 (m, 3H), 1,86-1,97 (m, 1H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,24-3,43 (m, 4H), 3,45-3,56 (m, 1H), 3,56-3,67 (m, 1H), 4,85-5,03 (m, 1H), 6,18-6,30 (m, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,23-7,39 (m, 3H), 12,63 (brs, 1H) | 562 | 560 |
238 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,65-0,73 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,02-1,08 (m, 3H), 1,35-1,42 (m, 2H), 1,59-1,68 (m, 3H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,25-3,52 (m, 5H), 3,58-3,68 (m, 1H), 4,77-5,03 (m, 1H), 6,20-6,29 (m, 1H), 7,24-7,42 (m, 4H), 8,87-9,22 (m, 1H) | 462 | 460 |
239 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,64-0,71 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,00-1,07 (m, 3H), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,56-1,63 (m, 3H), 1,83-1,96 (m, 4H), 2,57-2,65 (m, 2H), 3,30-3,36 (m, 1H), 3,39-3,64 (m, 2H), 3,66-3,89 (m, 2H), 4,80-5,13 (m, 1H), 6,13-6,32 (m, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,22-7,39 (m, 2H), 12,62 (brs, 1H) | 504 | 502 |
240 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,65-0,72 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,00-1,06 (m, 3H), 1,33-1,41 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,86-2,00 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 2H), 2,91-2,96 (m, 3H), 3,08-3,26 (m, 2H), 3,38-3,52 (m, 2H), 3,52-3,59 (m, 1H), 4,81-5,02 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 1H) | 540 | 538 |
241 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,95 (s, 9H), 1,30-1,40 (m, 3H), 1,48-1,59 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,35-2,43 (m, 3H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,22 (d, J = 5,64 Hz, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 463 | 461 |
242 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,68-0,73 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,02-1,07 (m, 3H), 1,33-1,42 (m, 2H), 1,47-2,00 (m, 9H), 2,53-2,57 (m, 2H), 2,58-2,66 (m, 2H), 4,67-4,78 (m, 1H), 6,04-6,08 (m, 1H), 6,90-6,95 (m, 1H), 7,22-7,36 (m, 3H) | 461 | 459 |
243 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,68-0,73 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,02-1,07 (m, 3H), 1,33-1,42 (m, 2H), 1,47-2,00 (m, 9H), 2,53-2,57 (m, 2H), 2,58-2,66 (m, 2H), 4,67-4,78 (m, 1H), 6,04-6,08 (m, 1H), 6,90-6,95 (m, 1H), 7,22-7,36 (m, 3H) | 461 | 459 |
244 | (400 MHz, CDCl3) 0,85-0,89 (m, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,08-1,13 (m, 3H), 1,29-1,35 (m, 3H), 1,40-1,47 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 2,59-2,69 (m, 2H), 3,28-3,66 (m, 5H), 3,77-3,92 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 2H), 4,30-4,38 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 1H), 7,60-7,69 (m, 1H), 8,66 (brs, 1H), 11,57 (brs, 1H) | 490 | 488 |
245 | (400 MHz, CDCl3) 0,78-0,82 (m, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,04-1,12 (m, 3H), 1,22-1,35 (m, 3H), 1,38-1,52 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 2,57-2,72 (m, 1H), 3,36-3,71 (m, 5H), 3,72-3,91 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 2H), 4,35-4,47 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 8,79 (brs, 1H), 10,94 (brs, 1H) | 490 | 488 |
246 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,95 (s, 9H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,74-2,11 (m, 9H), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,55 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 2,60-2,64 (m, 2H), 2,73-2,82 (m, 1H), 4,27-4,20 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 7,86, 1,81 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 523 | 521 |
247 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,67-0,73 (m, 3H), 0,92 (s, 9H), 1,01-1,06 (m, 3H), 1,13-1,19 (m, 3H), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,89-2,01 (m, 1H), 2,50-2,54 (m, 2H), 2,56-2,67 (m, 2H), 4,54-4,69 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 12,16 (brs, 1H) | 435 | 433 |
248 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,42-1,46 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,82-1,91 (m, 2H), 2,11 (q, J = 10,21 Hz, 1H), 2,29-2,55 (m, 5H), 2,61-2,72 (m, 4H), 2,81-2,90 (m, 1H), 3,63 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 5,09 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 7,32 (s, 1H) | 509 | 507 |
249 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,95 (s, 9H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,70 (t, J = 10,00 Hz, 2H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 1H), 2,29-2,35 (m, 2H), 2,43-2,53 (m, 1H), 2,60-2,75 (m, 3H), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,58-3,66 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 1,61, 8,06 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H) | 476 | 474 |
250 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,72-0,85 (m, 4H), 0,95 (s, 9H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,67 (q, J = 10,21 Hz, 1H), 1,73-1,81 (m, 1H), 1,91 (q, J = 10,07 Hz, 1H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,46-2,53 (m, 1H), 2,60-2,64 (m, 2H), 2,72-2,78 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,34-3,44 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 2,01, 8,06 Hz, 1H), 7,29-7,27 (m, 2H) | 489 | 487 |
251 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,17 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,42-1,46 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,83-1,97 (m, 4H), 2,10-2,18 (m, 3H), 2,28-2,36 (m, 1H), 2,44-2,52 (m, 1H), 2,63-2,68 (m, 2H), 2,80-2,89 (m, 1H), 4,79-4,88 (m, 1H), 5,27 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,61 Hz, 1H) | 487 | 485 |
252 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,41-1,48 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,98-2,24 (m, 2H), 2,32-2,57 (m, 2H), 2,61-2,74 (m, 3H), 5,45 (brs, 1H), 6,20 (s, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 8,05-8,20 (m, 2H) | 517 | 515 |
253 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,64 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,01 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,42 (dt, J = 8,55, 4,16 Hz, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,86-1,94 (m, 1H), 2,42-2,54 (m, 4H), 3,48-3,56 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 12,26-12,29 (m, 1H) | 387 | 385 |
254 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,67-0,73 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,00-1,06 (m, 3H), 1,32-1,54 (m, 4H), 1,55-1,66 (m, 4H), 1,70-1,81 (m, 1H), 1,83-2,02 (m, 3H), 2,56-2,63 (m, 2H), 2,74-2,80 (m, 1H), 4,21-4,33 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 12,18 (brs, 1H) | 475 | 473 |
255 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,68-0,74 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,01-1,07 (m, 3H), 1,31-1,44 (m, 4H), 1,44-1,54 (m, 2H), 1,55-1,67 (m, 4H), 1,70-1,81 (m, 1H), 1,83-2,02 (m, 3H), 2,57-2,64 (m, 2H), 4,22-4,33 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 12,19 (brs, 1H) | 475 | 473 |
256 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,67-0,73 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,00-1,06 (m, 3H), 1,32-1,54 (m, 4H), 1,55-1,66 (m, 4H), 1,70-1,81 (m, 1H), 1,83-2,02 (m, 3H), 2,56-2,63 (m, 2H), 2,74-2,80 (m, 1H), 4,21-4,33 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 12,18 (brs, 1H) | 475 | 473 |
257 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,68-0,74 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,01-1,07 (m, 3H), 1,31-1,44 (m, 4H), 1,44-1,54 (m, 2H), 1,55-1,67 (m, 4H), 1,70-1,81 (m, 1H), 1,83-2,02 (m, 3H), 2,57-2,64 (m, 2H), 4,22-4,33 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 12,19 (brs, 1H) | 475 | 473 |
258 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,37-1,48 (m, 1H), 1,60-1,69 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,83-1,97 (m, 2H), 2,38-2,48 (m, 4H), 3,37-3,46 (m, 1H), 3,52 (ddd, J = 6,80, 7,20, 14,00 Hz, 1H), 3,62 (ddd, J = 6,80, 7,20, 14,00 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,29-7,34 (m, 3H), 12,30 (brs, 1H) | 433 | 431 |
259 | (400 MHz, CDCl3) 0,75 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,64-2,69 (m, 2H), 3,11 (d, J = 14,51 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 14,91 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,01, 8,06 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 449 | 447 |
260 | (400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,98 (s, 6H), 1,05 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,49-1,54 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,84-1,91 (m, 1H), 2,70-2,65 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,75-3,77 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,85 Hz, 1H) | 437 | 435 |
261 | (400 MHz, CDCl3) 0,99 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,13-1,11 (m, 6H), 1,16 (s, 3H), 1,39-1,66 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,91-1,96 (m, 1H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,53-2,58 (m, 1H), 3,31-3,19 (m, 2H), 3,96-4,00 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,66-6,69 (m, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,26 (s, 1H) | 451 | 449 |
262 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,68-0,76 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,99-1,10 (m, 5H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,46-1,62 (m, 7H), 1,63-1,81 (m, 3H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,07-2,11 (m, 2H), 2,57-2,64 (m, 2H), 3,99-4,10 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,97 (brs, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 1H) | 489 | 487 |
263 | (400 MHz, CDCl3) 0,69 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,17-1,26 (m, 2H), 1,50-1,56 (m, 2H), 1,62-1,68 (m, 4H), 1,70 (s, 3H), 1,84-1,91 (m, 1H), 2,13-2,21 (m, 1H), 2,66 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 3,70-3,84 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,38 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 419 | 417 |
264 | (400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,68-1,77 (m, 4H), 1,71 (s, 3H), 1,85-1,92 (m, 1H), 2,45 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 3,84-3,71 (m, 2H), 5,30 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 6,55 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,06, 2,42 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 417 | 415 |
265 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,44-1,48 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 2,65-2,70 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,04 Hz, 2H), 3,91-3,75 (m, 2H), 5,49 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 2H), 7,25-7,14 (m, 5H), 7,38 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 455 | 453 |
266 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69-0,76 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,04-1,10 (m, 3H), 1,34-1,42 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,96-2,09 (m, 1H), 2,43-2,53 (m, 3H), 2,60-2,67 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 7,06-7,18 (m, 2H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,64-7,75 (m, 1H) | 483 | 481 |
267 | (400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,54-1,69 (m, 6H), 1,71 (s, 3H), 1,86-1,93 (m, 1H), 2,22 (t, J = 5,64 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 5,64 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 3,71-3,82 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,61 Hz, 1H) | 431 | 429 |
268 | (400 MHz, CDCl3) 0,69 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,95-0,98 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,13-1,22 (m, 3H), 1,60-1,68 (m, 6H), 1,70 (s, 3H), 1,84-1,91 (m, 1H), 2,58 (d, J = 6,85 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 3,83-3,70 (m, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 433 | 431 |
269 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,68-0,74 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,00-1,06 (m, 3H), 1,31-1,46 (m, 4H), 1,46-1,53 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 2H), 1,99-2,05 (m, 1H), 2,08-2,19 (m, 2H), 2,56-2,64 (m, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,80 (brs, 1H), 7,20-7,31 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 1H) | 487 | 485 |
270 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,62-0,69 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,99-1,05 (m, 3H), 1,36-1,43 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,84-1,94 (m, 1H), 2,39-2,45 (m, 2H), 2,62-2,69 (m, 2H), 3,45-3,54 (m, 1H), 3,57-3,67 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,54-7,61 (m, 2H), 12,28 (brs, 1H) | 455 | 453 |
271 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,74 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,06-1,12 (m, 3H), 1,36-1,44 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,98-2,08 (m, 1H), 2,63-2,72 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,90-7,96 (m, 2H), 12,89 (brs, 1H) | 503 | 501 |
272 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,67-0,73 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,01-1,06 (m, 3H), 1,34-1,43 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,62-1,84 (m, 8H), 1,95-2,06 (m, 1H), 2,59-2,66 (m, 2H), 5,91 (s, 1H), 6,90 (brs, 1H), 7,22-7,37 (m, 3H) | 473 | 471 |
273 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,44-1,48 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 2,66-2,71 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,57-3,61 (m, 3H), 3,88-3,94 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,01 (dt, J = 8,46, 2,01 Hz, 1H), 7,19-7,30 (m, 3H), 7,45 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 1,61 Hz, 1H), 7,90 (dt, J = 7,66, 1,41 Hz, 1H) | 485 | 483 |
274 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,94 (s, 9H), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,73-1,84 (m, 6H), 1,85-1,89 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 1H), 2,01-2,12 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,11-3,25 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 7,04 (brs, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 12,30 (brs, 1H) | 489 | 487 |
275 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,95 (s, 9H), 1,38-1,43 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 2,64-2,68 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,41-3,53 (m, 3H), 3,80-3,87 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,71 (t, J = 2,22 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,61 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,21 Hz, 1H) | 486 | 484 |
276 | (400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,39-1,48 (m, 2H), 1,71-1,84 (m, 5H), 2,07-2,23 (m, 2H), 2,63-2,71 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,76-3,85 (m, 1H), 5,45 (brs, 1H), 6,19-6,22 (m, 1H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,46-7,53 (m, 2H), 8,08-8,16 (m, 2H) | 511 | 509 |
277 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,41-1,48 (m, 2H), 1,48-1,58 (m, 1H), 1,72-1,81 (m, 4H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,01-2,13 (m, 1H), 2,39-2,49 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,52-3,64 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 6,17-6,21 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 8,07-8,14 (m, 2H) | 511 | 509 |
278 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,75 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,01-1,07 (m, 3H), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,51-1,66 (m, 4H), 1,66-1,92 (m, 4H), 1,92-2,05 (m, 2H), 2,57-2,64 (m, 2H), 2,69-2,80 (m, 1H), 4,65-4,77 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,03 (brs, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H), 7,25-7,34 (m, 2H), 12,17 (brs, 1H) | 461 | 459 |
279 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,67-0,74 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,01-1,09 (m, 3H), 1,30-1,41 (m, 2H), 1,53-1,64 (m, 4H), 1,67-1,93 (m, 4H), 1,93-2,05 (m, 2H), 2,56-2,64 (m, 2H), 2,69-2,81 (m, 1H), 4,65-4,78 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,19-7,34 (m, 3H), 12,20 (brs, 1H) | 461 | 459 |
280 | (400 MHz, CDCl3) 0,71-0,78 (m, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,03-1,10 (m, 3H), 1,40-1,49 (m, 2H), 1,64-1,76 (m, 4H), 1,81-1,99 (m, 3H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,23-2,34 (m, 1H), 2,61-2,71 (m, 2H), 2,91-3,03 (m, 1H), 4,82-4,96 (m, 1H), 5,63 (brs, 1H), 5,86 (brs, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H) | 461 | 459 |
281 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,76 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,12 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,74 (s, 3H), 2,06-2,13 (m, 1H), 2,62-2,66 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,87, 0,81 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,87, 2,42 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 2,42, 0,81 Hz, 1H), 13,20 (s, 1H) | 470 | 468 |
282 | (400 MHz, CDCl3) 0,68 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,83-1,90 (m, 1H), 2,22-2,34 (m, 2H), 2,47-2,56 (m, 1H), 2,58-2,69 (m, 4H), 2,90 (d, J = 7,66 Hz, 2H), 3,82-3,70 (m, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 441 | 439 |
283 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69-0,75 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,05-1,10 (m, 3H), 1,34-1,42 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,97-2,08 (m, 1H), 2,59-2,68 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 7,30-7,39 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,46-7,72 (m, 4H) | 537 | 535 |
284 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 12,49 Hz, 1H), 0,80 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,07 (s, 3H), 1,09-1,23 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 1,32-1,37 (m, 2H), 1,53 (d, J = 12,09 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,99-2,06 (m, 1H), 2,44 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 3,51-3,62 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,61 Hz, 1H) | 519 | 517 |
285 | (400 MHz, CDCl3) 0,70 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,98 (s, 6H), 1,04 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,85-1,92 (m, 1H), 2,24 (t, J = 6,04 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 6,04 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 3,68-3,82 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 459 | 457 |
286 | (400 MHz, CDCl3) 0,68 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,08-1,23 (m, 4H), 1,33-1,36 (m, 2H), 1,45-1,56 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,83-1,90 (m, 1H), 2,60-2,63 (m, 4H), 3,67-3,82 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 461 | 459 |
287 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,93 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,24 Hz, 1H), 1,12, (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,22 (s, 1H), 1,34-1,38 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,83-1,85 (m, 2H), 1,89-2,05 (m, 4H), 2,22-2,25 (m, 1H), 2,59-2,63 (m, 2H), 2,79 (t, J = 8,55 Hz, 1H), 3,52 (brs, 1H), 4,65-4,74 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,14-7,16 (m, 1H), 7,25-7,26 (m, 2H) | 487 | 485 |
288 | (400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,84-1,91 (m, 1H), 2,08-2,17 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 8,06 Hz, 2H), 3,71-3,83 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 6,41 (t, J = 2,22 Hz, 1H), 7,26-7,27 (m, 2H), 7,40 (d, J = 1,21 Hz, 1H) | 403 | 401 |
289 | (400 MHz, CDCl3) 0,72 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,93-1,87 (m, 1H), 2,37 (t, J = 5,04 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 5,04 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,44 Hz, 2H), 3,75-3,82 (m, 4H), 5,34 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,46, 2,42 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 433 | 431 |
290 | (400 MHz, CDCl3) 0,69 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,33-1,43 (m, 2H), 1,50-1,54 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,81-1,91 (m, 2H), 2,61-2,67 (m, 4H), 3,33 (td, J = 11,69, 1,61 Hz, 2H), 3,76 (dt, J = 20,42, 7,25 Hz, 2H), 3,94 (dd, J = 11,28, 2,82 Hz, 2H), 5,56 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 435 | 433 |
291 | (400 MHz, CDCl3) 0,68 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,71-1,77 (m, 2H), 1,81-1,90 (m, 3H), 1,99-2,08 (m, 2H), 2,60-2,68 (m, 3H), 2,80 (d, J = 7,66 Hz, 2H), 3,70-3,83 (m, 2H), 5,32 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 405 | 403 |
292 | (400 MHz, CDCl3) 0,96 (s, 12H), 1,40-1,45 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 2,61-2,71 (m, 4H), 3,69-3,87 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,86, 1,62 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,62 Hz, 1H) | 419 | 417 |
293 | (400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,88 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,88 Hz, 3H), 1,26 (s, 1H), 1,30 (s, 6H), 1,70 (s, 3H), 1,71-1,76 (m, 2H), 1,85-1,92 (m, 1H), 2,59-2,72 (m, 2H), 2,76-2,81 (m, 2H), 3,69-3,82 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,07, 2,09 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,09 Hz, 1H) | 423 | 421 |
294 | (400 MHz, CDCl3) 0,70 (d, J = 6,88 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,88 Hz, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,84-1,93 (m, 3H), 2,66 (t, J = 6,28 Hz, 2H), 2,79-2,84 (m, 2H), 3,71-3,84 (m, 2H), 5,40 (brs, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,07, 2,09 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,79 Hz, 1H) | 425 | 423 |
295 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,73 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,10 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,35-1,41 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 2,02-2,10 (m, 1H), 2,61-2,67 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,30-7,41 (m, 4H), 8,01 (s, 1H) | 460 | 458 |
296 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,41-1,46 (m, 2H), 1,66 (s, 6H), 1,67 (s, 3H), 2,66-2,71 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,56-3,65 (m, 3H), 3,74-3,81 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,61 Hz, 1H) | 517 | 515 |
297 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,90 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,90 Hz, 3H), 1,36-1,41 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 2,61-2,66 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 6,11 (s, 1H), 6,32 (brs, 1H), 7,35 (brs, 2H), 7,43 (brs, 1H), 7,67 (brs, 1H) | 473 | 471 |
298 | (400 MHz, CDCl3) 0,72 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,85-1,92 (m, 3H), 2,21-2,26 (m, 2H), 2,69 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 3,66-3,83 (m, 3H), 5,20 (brs, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,21, 2,08 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,08 Hz, 1H) | 419 | 417 |
299 | (400 MHz, CDCl3) 0,61-0,71 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,99-1,06 (m, 3H), 1,11-1,17 (m, 3H), 1,38-1,47 (m, 2H), 1,67 (brs, 3H), 1,78-1,90 (m, 1H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,72-2,85 (m, 1H), 3,46-3,60 (m, 1H), 3,62-3,75 (m, 1H), 5,76-5,85 (m, 2H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H) | 435 | 433 |
300 | (400 MHz, CDCl3) 0,61-0,71 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,99-1,06 (m, 3H), 1,11-1,17 (m, 3H), 1,38-1,47 (m, 2H), 1,67 (brs, 3H), 1,78-1,90 (m, 1H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,72-2,85 (m, 1H), 3,46-3,60 (m, 1H), 3,62-3,75 (m, 1H), 5,76-5,85 (m, 2H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H) | 435 | 433 |
301 | (400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,58-1,67 (m, 4H), 1,71 (s, 3H), 1,80-1,91 (m, 3H), 1,94-2,04 (m, 4H), 2,68 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 2,86-2,90 (m, 2H), 3,72-3,83 (m, 2H), 5,24 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,09, 2,08 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,08 Hz, 1H) | 451 | 449 |
302 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,65-0,71 (m, 3H), 0,79 (s, 9H), 0,99-1,03 (m, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,68-1,81 (m, 2H), 1,87-1,97 (m, 1H), 2,04-2,15 (m, 1H), 2,17-2,33 (m, 4H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,51-3,61 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,91 (brs, 1H), 7,27-7,32 (m, 3H) | 447 | 445 |
303 | (400 MHz, DMSO-D6) 1,03 (s, 9H), 1,36-1,41 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 2,03-2,11 (m, 1H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,46 (t, J = 7,17 Hz, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,93-2,98 (m, 1H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,48-3,65 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,26 (brs, 1H) | 485 | 483 |
304 | (400 MHz, CDCl3) 0,83 (s, 9H), 0,96-1,03 (m, 3H), 1,65-1,69 (m, 3H), 1,70-1,84 (m, 3H), 1,91-2,06 (m, 1H), 2,08-2,21 (m, 1H), 2,24-2,36 (m, 2H), 2,58-2,66 (m, 2H), 2,89-3,05 (m, 1H), 3,14-3,18 (m, 3H), 3,35-3,48 (m, 1H), 3,66-3,88 (m, 2H), 5,66-5,72 (m, 1H), 5,93-5,99 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H) | 477 | 475 |
305 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,35-1,41 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,45 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 2,60-2,66 (m, 2H), 3,08 (t, J = 9,02 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,46-3,65 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H) | 451 | 449 |
306 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,95 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,34-1,40 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,42 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,56-2,66 (m, 3H), 2,85 (t, J = 9,36 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,48-3,63 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,36 (s, 1H) | 451 | 449 |
307 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,73 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,37-1,43 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 2,05-2,11 (m, 1H), 2,63-2,68 (m, 2H), 3,19 (t, J = 8,90 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,33-3,37 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,33-7,46 (m, 4H), 7,83 (d, J = 8,32 Hz, 2H) | 499 | 497 |
308 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,95 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,36-1,41 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 2,08-2,14 (m, 1H), 2,62-2,71 (m, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,96 (t, J = 9,13 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 7,33-7,48 (m, 5H), 7,58 (s, 1H), 7,91-7,94 (m, 2H) | 499 | 497 |
309 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,65 (d, J = 32,60 Hz, 2H), 1,93 (sep, J = 6,82 Hz, 1H), 2,28-2,40 (m, 1H), 2,43-2,46 (m, 2H), 2,48-2,54 (m, 2H), 3,44-3,56 (m, 2H), 3,62 (ddd, J = 6,80, 7,20, 14,00 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,29-7,33 (m, 3H), 12,32 (brs, 1H) | 461 | 459 |
310 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,73 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,93-2,00 (m, 1H), 2,36-2,46 (m, 3H), 2,93-2,98 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,58-3,66 (m, 1H), 4,38 (brs, 1H), 6,12 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 7,98, 1,97 Hz, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H) | 437 | 435 |
311 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,73 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,36-2,45 (m, 3H), 2,96 (dd, J = 13,76, 1,50 Hz, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,58-3,66 (m, 1H), 4,39 (brs, 1H), 6,12 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,31-7,35 (m, 2H) | 437 | 435 |
312 | (400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,39-1,47 (m, 2H), 1,52-1,68 (m, 5H), 2,07-2,26 (m, 2H), 2,36-2,47 (m, 1H), 2,56-2,68 (m, 6H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,46-3,51 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,64-4,69 (m, 1H), 4,89-5,01 (m, 1H), 5,90-5,94 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 1H) | 503 | 501 |
313 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,12 (s, 9H), 1,37-1,74 (m, 6H), 1,80 (s, 3H), 2,65-2,73 (m, 2H), 3,19-3,29 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,19-7,33 (m, 2H), 7,42-7,52 (m, 3H), 8,07-8,13 (m, 2H) | 541 | 539 |
314 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,66-0,71 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,02-1,07 (m, 3H), 1,37-1,44 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,78-1,82 (m, 2H), 1,81-1,87 (m, 4H), 1,91-1,96 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 1H), 2,64-2,71 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 12,27 (brs, 1H) | 507 | 505 |
315 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,79 (s, 9H), 1,68 (s, 3H), 1,70-1,81 (m, 2H), 1,96-2,08 (m, 1H), 2,08-2,17 (m, 2H), 2,17-2,28 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,16-3,44 (m, 3H), 6,38 (s, 1H), 7,32-7,48 (m, 5H), 7,61-7,65 (m, 1H), 7,89-7,96 (m, 2H), 12,86 (brs, 1H) | 511 | 509 |
316 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,93 (s, 9H), 1,33-1,40 (m, 2H), 1,54 (brs, 3H), 2,15 (brs, 6H), 2,17-2,27 (m, 2H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,58-2,64 (m, 2H), 2,65-2,77 (m, 1H), 6,01 (brs, 1H), 7,14 (brs, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 2H) | 507 | 505 |
317 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,66 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,61 (s, 3H), 1,89-1,95 (m, 1H), 2,45 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 3,48-3,67 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,25 (brs, 1H) | 417 | 415 |
318 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,81 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,38-1,49 (m, 1H), 1,63-1,69 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,84-1,96 (m, 1H), 1,99-2,08 (m, 1H), 2,13-2,23 (m, 1H), 2,40-2,48 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,44 (tt, J = 9,66, 7,33 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,35-7,44 (m, 3H), 7,46 (dt, J = 8,94, 2,20 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,94 (dt, J = 8,94, 2,20 Hz, 2H), 12,91 (brs, 1H) | 497 | 495 |
319 | (400 MHz, CDCl3) 0,96 (s, 9H), 1,40-1,46 (m, 2H), 1,89-2,16 (m, 3H), 2,26-2,45 (m, 2H), 2,56-2,70 (m, 4H), 3,69-3,78 (m, 1H), 3,78-3,88 (m, 1H), 5,65 (brs, 1H), 5,89-5,93 (m, 1H), 7,13-7,22 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H) | 469 | 467 |
320 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,94 (s, 9H), 1,33-1,41 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 2,14-2,36 (m, 2H), 2,56-2,67 (m, 3H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,23-3,44 (m, 1H), 7,23-7,35 (m, 3H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,97-8,03 (m, 2H), 8,19-8,25 (m, 2H), 8,87-8,92 (m, 1H) | 518 | 516 |
321 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,23-0,32 (m, 2H), 0,32-0,40 (m, 1H), 0,54-0,62 (m, 1H), 0,87-0,94 (m, 1H), 0,97 (s, 6H), 1,41-1,47 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,90-1,94 (m, 2H), 2,20-2,26 (m, 2H), 2,34-2,42 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,51-3,62 (m, 1H), 5,52-5,55 (m, 1H), 5,92-5,96 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H) | 443 | 441 |
322 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,64-0,69 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,00-1,05 (m, 3H), 1,36-1,42 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,90-1,98 (m, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,62-2,71 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 7,12 (brs, 1H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,52-7,61 (m, 2H), 12,41 (brs, 1H) | 493 | 491 |
323 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,95 (s, 9H), 1,38-1,46 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,98-2,10 (m, 1H), 2,13-2,24 (m, 1H), 2,66-2,73 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,16-3,25 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,66-7,74 (m, 3H), 7,91-7,96 (m, 2H) | 519 | 517 |
324 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,92 (s, 9H), 1,35-1,43 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,74-1,79 (m, 2H), 1,79-1,83 (m, 4H), 1,87-1,91 (m, 2H), 1,91-1,99 (m, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,62-2,70 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,08-3,21 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 7,10 (brs, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,60-7,65 (m, 1H), 12,27 (brs, 1H) | 523 | 521 |
325 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,94 (s, 9H), 1,30-1,44 (m, 4H), 1,49-1,57 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 5H), 1,91-2,05 (m, 3H), 2,07-2,24 (m, 2H), 2,63-2,71 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,96-4,09 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 7,18 (brs, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,61-7,64 (m, 1H), 12,07 (brs, 1H) | 525 | 523 |
326 | (400 MHz, CDCl3) 0,69-0,76 (m, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,04-1,10 (m, 3H), 1,42-1,50 (m, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,84-1,94 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 2H), 4,19-4,27 (m, 3H), 4,28-4,35 (m, 3H), 5,18 (brs, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,62-7,67 (m, 1H) | 529 | 527 |
327 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,93-1,99 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,45 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 2,66-2,75 (m, 2H), 3,48-3,66 (m, 2H), 5,54-5,58 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,09, 2,08 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 12,25 (brs, 1H) | 453 | 451 |
328 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,63-1,70 (m, 2H), 1,83-1,87 (m, 2H), 1,91-2,15 (m, 5H), 2,45 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 3,03-3,11 (m, 1H), 3,48-3,65 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,30-7,38 (m, 3H), 12,25 (brs, 1H) | 455 | 453 |
329 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,80 (d, J = 6,58 Hz, 6H), 1,40-1,45 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,62-1,67 (m, 2H), 1,85-1,90 (m, 1H), 2,22-2,28 (m, 3H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,55-2,60 (m, 4H), 2,69-2,75 (m, 1H), 2,88 (t, J = 9,87 Hz, 1H), 3,37-3,46 (m, 1H), 4,91-5,01 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,27-7,35 (m, 3H), 12,23 (s, 1H) | 507 | 505 |
330 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,80 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,38-1,48 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,77-1,99 (m, 6H), 1,83 (s, 4H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,39-2,47 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,13-3,19 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,37-3,47 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 12,30 (brs, 1H) | 501 | 499 |
331 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,98 (s, 6H), 1,46 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,86-1,95 (m, 3H), 2,03-2,11 (m, 1H), 2,21-2,27 (m, 2H), 2,44 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 3,12-3,28 (m, 5H), 3,47-3,62 (m, 2H), 5,54-5,56 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,98, 1,85 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,24 (brs, 1H) | 461 | 459 |
332 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,98 (s, 6H), 1,46 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,91-1,96 (m, 2H), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,20-3,29 (m, 2H), 5,55-5,58 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,91, 1,97 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,91-7,96 (m, 2H), 12,90 (brs, 1H) | 509 | 507 |
333 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,98 (s, 6H), 1,46 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,92-1,95 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 1H), 2,13-2,28 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 5,55-5,58 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,96 (dd, J = 8,32, 1,85 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,98, 1,97 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 12,50 (s, 0H) | 539 | 537 |
334 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,98 (s, 6H), 1,46 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,19-2,27 (m, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,22-3,26 (m, 2H), 5,55-5,57 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,04, 1,91 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,91 Hz, 1H), 7,81-7,86 (m, 2H), 8,14 (dd, J = 8,67, 2,03 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,03 Hz, 1H) | 510 | 508 |
335 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,92-1,03 (m, 2H), 1,09-1,18 (m, 3H), 1,50-1,68 (m, 9H), 1,85-1,93 (m, 1H), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,44 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 2,56 (d, J = 6,94 Hz, 2H), 3,05-3,12 (m, 4H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,47-3,63 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,36 (d, J = 1,39 Hz, 1H), 12,25 (brs, 1H) | 449 | 447 |
336 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,95-1,05 (m, 2H), 1,10-1,17 (m, 3H), 1,53-1,70 (m, 9H), 1,99-2,07 (m, 1H), 2,13-2,21 (m, 1H), 2,58 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,13-3,28 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,45-7,49 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,92-7,96 (m, 2H), 12,89 (s, 1H) | 497 | 495 |
337 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,96-1,03 (m, 2H), 1,10-1,18 (m, 3H), 1,53-1,71 (m, 9H), 1,98-2,06 (m, 1H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,58 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,12-3,28 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,38 (s, 1H), 6,93-6,97 (m, 1H), 7,05-7,07 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,15 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,15, 2,14 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H) | 527 | 525 |
338 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,93-1,04 (m, 2H), 1,09-1,18 (m, 3H), 1,52-1,72 (m, 9H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,17-2,26 (m, 1H), 2,57 (d, J = 6,00 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,21 (d, J = 14,57 Hz, 2H), 7,24-7,34 (m, 3H), 7,42 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 8,79, 0,69 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,79, 2,54 Hz, 1H), 8,87-8,89 (m, 1H) | 498 | 496 |
339 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,88-1,03 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 1,09-1,18 (m, 3H), 1,52-1,69 (m, 6H), 1,77 (s, 3H), 2,41-2,47 (m, 2H), 2,55 (d, J = 6,45 Hz, 2H), 3,47-3,54 (m, 1H), 3,71-3,64 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,46, 2,01 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,01 Hz, 1H) | 447 | 445 |
340 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,94 (s, 9H), 1,37-1,44 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,87-1,98 (m, 1H), 2,02-2,13 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,64-2,72 (m, 2H), 3,05-3,14 (m, 4H), 3,14-3,22 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,59-7,64 (m, 1H), 12,49 (brs, 1H) | 509 | 507 |
341 | (400 MHz, CDCl3) 0,96 (s, 9H), 1,41-1,48 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,87-2,13 (m, 2H), 2,28-2,44 (m, 2H), 2,50 (s, 6H), 2,57-2,68 (m, 1H), 2,68-2,76 (m, 2H), 5,18 (brs, 1H), 5,86 (s, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,57-7,61 (m, 1H) | 541 | 539 |
342 | (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,44-1,51 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,96-2,24 (m, 2H), 2,37-2,57 (m, 2H), 2,63-2,81 (m, 3H), 5,44 (brs, 1H), 6,24 (s, 1H), 7,32-7,40 (m, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,55-7,63 (m, 1H), 7,67-7,72 (m, 1H), 8,08-8,18 (m, 2H) | 551 | 549 |
343 | (400 MHz, CDCl3) 0,96-1,00 (m, 9H), 1,42-1,50 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,88-2,13 (m, 2H), 2,29-2,45 (m, 2H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,68-2,77 (m, 2H), 3,69-3,75 (m, 1H), 3,75-3,88 (m, 2H), 5,81 (brs, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H) | 503 | 501 |
344 | (400 MHz, CDCl3) 0,82 (s, 9H), 1,65-1,69 (m, 3H), 1,71-1,85 (m, 3H), 1,85-1,97 (m, 2H), 1,98-2,03 (m, 3H), 2,03-2,18 (m, 6H), 2,24-2,37 (m, 2H), 3,14-3,26 (m, 5H), 3,35-3,47 (m, 1H), 4,88 (brs, 1H), 5,84 (s, 1H), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,32-7,37 (m, 1H) | 515 | 513 |
345 | (400 MHz, CDCl3) 0,73-0,78 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,09-1,14 (m, 3H), 1,43-1,49 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,69-2,78 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,92 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 8,18-8,25 (m, 1H), 10,44-10,67 (m, 1H) | 533 | 531 |
346 | (400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,41-1,49 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,97-2,26 (m, 2H), 2,33-2,59 (m, 2H), 2,62-2,76 (m, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,98 (brs, 1H), 6,19-6,23 (m, 1H), 7,00-7,07 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H), 8,20-8,26 (m, 1H), 10,51 (brs, 1H) | 547 | 545 |
347 | (400 MHz, CDCl3) 0,16-0,24 (m, 1H), 0,25-0,32 (m, 1H), 0,33-0,43 (m, 1H), 0,56-0,65 (m, 1H), 0,82-0,91 (m, 1H), 0,91-1,06 (m, 2H), 1,09-1,30 (m, 4H), 1,55-1,76 (m, 6H), 1,79 (s, 3H), 2,54-2,65 (m, 4H), 3,65-3,81 (m, 2H), 5,66 (brs, 1H), 5,70-5,72 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H) | 431 | 429 |
348 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,94 (d, J = 6,47 Hz, 6H), 1,63 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,76-1,86 (m, 1H), 2,21-2,40 (m, 2H), 2,56-2,67 (m, 3H), 4,09 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 0,92 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,67, 2,43 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,94-7,96 (m, 2H), 12,90 (brs, 1H) | 519 | 517 |
349 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,93 (d, J = 6,47 Hz, 6H), 1,55 (s, 3H), 1,65-1,60 (m, 2H), 1,75-1,86 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,42-2,55 (m, 2H), 2,66-2,75 (m, 1H), 4,07 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 6,03 (d, J = 1,16 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,70, 2,43 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,43 Hz, 1H), 12,46 (brs, 1H) | 509 | 507 |
350 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,12-0,16 (m, 2H), 0,41-0,46 (m, 2H), 0,81-0,89 (m, 1H), 1,64 (t, J = 6,47 Hz, 2H), 1,68 (s, 3H), 2,21-2,37 (m, 2H), 2,54-2,74 (m, 3H), 4,12 (t, J = 6,47 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 0,92 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,70, 2,50 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,93-7,97 (m, 2H), 12,90 (brs, 1H) | 517 | 515 |
351 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,35-1,41 (m, 2H), 1,56-1,77 (m, 11H), 1,99-2,06 (m, 1H), 2,61-2,65 (m, 2H), 3,11 (t, J = 8,90 Hz, 1H), 3,22 (s, 4H), 5,93 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,25-7,35 (m, 3H) | 503 | 501 |
352 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,95 (s, 10H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,61-1,79 (m, 11H), 2,00-2,06 (m, 1H), 2,61-2,67 (m, 3H), 2,86-2,91 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 5,90 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,37 (d, J = 1,85 Hz, 1H) | 503 | 501 |
353 | (400 MHz, DMSO-D6) 1,03 (s, 9H), 1,67 (s, 3H), 2,38-2,21 (m, 2H), 2,54-2,79 (m, 3H), 3,72 (s, 2H), 6,49 (d, J = 0,92 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,55, 2,31 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,93-7,97 (m, 2H), 12,90 (brs, 1H) | 519 | 517 |
354 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,16-0,12 (m, 2H), 0,45-0,41 (m, 2H), 0,81-0,88 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,61-1,67 (m, 2H), 2,19-2,28 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,44-2,57 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 1H), 4,10 (t, J = 6,47 Hz, 2H), 6,03 (d, J = 1,16 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,67, 2,43 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 12,44 (brs, 1H) | 507 | 505 |
355 | (400 MHz, DMSO-D6) 1,02 (s, 9H), 1,55 (s, 3H), 2,28-2,19 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,44-2,52 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 6,04 (d, J = 1,16 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,55, 2,31 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 12,44 (brs, 1H) | 509 | 507 |
356 | (400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,76 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,06-1,11 (m, 3H), 1,37-1,46 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 2,02-2,10 (m, 1H), 2,52-2,61 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 7,14-7,21 (m, 3H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,80-7,87 (m, 2H) | 453 | 451 |
357 | (400 MHz, DMSO-D6) 1,55 (s, 3H), 1,73-1,64 (m, 2H), 1,76-1,87 (m, 4H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,17-2,28 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,41-2,51 (m, 3H), 2,66-2,74 (m, 1H), 3,98 (t, J = 6,47 Hz, 2H), 6,03 (d, J = 1,16 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,67, 2,43 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 12,45 (brs, 1H) | 521 | 519 |
Примеры лекарственных форм настоящего изобретения включают, к примеру, следующие, но это не значит, что настоящее изобретение ограничивается ими.
Пример лекарственной формы 1 (капсулы)
1) Соединение из примера 1 30 мг
2) Микрокристаллическая целлюлоза 10 мг
3) Лактоза 19 мг
4) Стеарат магния 1 мг
Смешивают 1-е, 2-е, 3-е и 4-е и заполняют этим желатиновые капсулы.
Пример лекарственной формы 2 (таблетки)
1) Соединение из примера 1 10 г
2) Лактоза 50 г
3) Кукурузный крахмал 15 г
4) Кармеллозный кальций 44 г
5) Стеарат магния 1 г
Смешивают все количества 1-го, 2-го и 3-го и 30 г 4-го с водой и сушат in vacuo, а затем гранулируют. Гранулированный порошок смешивают с 14 г 4-го и 1 г 5-го и подвергают таблетированию в таблетировочной машине. При этом получается 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг соединения из примера 1.
Тест-пример 1
Исследовали фармакологические эффекты типичных соединений по настоящему изобретению.
Анализ ингибирующего действия на транскрипционную активность RORγ in vitro
Измеряли ингибирующее действие исследуемых препаратов на транскрипционную активность RORγ при помощи следующего анализа гена-репортера.
Получали кДНК, кодирующую лиганд-связывающий домен (LBD) RORγ человека и мыши, исходя из последовательностей RORγ человека (регистрационный номер в Genebank: NM_005060.3) и RORγ мыши (регистрационный номер в Genebank: NM_011281.2) (последовательности LBD: RORγ человека от Ser253 до Lys518; RORγ мыши от Ile251 до Lys516).
кДНК LBD RORγ человека или мыши встраивали в вектор pFA-CMV (Strategene), который экспрессирует белок, слитый с ДНК-связывающим доменом GAL4. Полученные плазмиды в далнейшем именуются как плазмида GAL4-hRORγ и плазмида GAL4-mRORγ, соответственно.
Плазмиду GAL4-hRORγ или плазмиду GAL4-mRORγ подвергали кратковременной трансфекции в клетки яичников китайского хомячка (клетки СНО) вместе с репортерной плазмидой pG5-Luc (Promega), экспрессирующей люциферазу светлячков в зависимости от GAL4.
Для трансфекции плазмиды GAL4-hRORγ или плазмиды GAL4-mRORγ в клетки CHO вместе с плазмидой pG5-Luc использовали трансфекционный реагент TransIT™ CHO (Mirus). За один день до анализа клетки СНО суспендировали в питательной среде HAM F-12, содержащей 10% об. фетальной телячьей сыворотки, и высеивали в количестве 6×106 клеток на 1 чашку для культуры клеток в 175 см2. В пробирку на 15 мл, содержащую 1,16 мл питательной среды HAM F-12 без сыворотки, добавляли 54 мкл реагента TransIT™ CHO, перемешивали и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин. В пробирку добавляли 36 мкл плазмидного раствора, содержащего плазмиду GAL4-hRORγ (400 нг), плазмиду pG5-Luc (9000 нг) и плазмиду pcDNA3 (8600 нг), и осторожно перемешивали. При мышином анализе вместо этого добавляли плазмидный раствор, содержащий плазмиду GAL4-mRORγ (250 нг), плазмиду pG5-Luc (9000 нг) и плазмиду pcDNA3 (8750 нг). Смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем в каждую пробирку добавляли 9 мкл реагента CHO Mojo Reagent и осторожно перемешивали. Смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин. Полученный трансфекционный реагент наносили на клеточную культуру. После инкубации при 37°C, 5% CO2 в течение 4 часов собирали трансфецированные плазмидами клетки CHO с помощью обработки трипсином. Собранные клетки ресуспендировали в питательной среде HAM F-12 с добавлением 10% об. фетальной телячьей сыворотки и вносили в 384-луночный планшет при плотности 8000 клеток/50 мкл/лунку. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем еще инкубировали при 37°C, 5% CO2 в течение 3 часов. Исследуемые препараты растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) при концентрации 10 мМ. Полученные растворы разбавляли средой непосредственно перед использованием и добавляли к клеткам в планшеты так, чтобы получить 8 различных концентраций исследуемого препарата. Конечная концентрация DMSO составляла 0,2% об. После добавления исследуемых препаратов клетки инкубировали при 37°C, 5% CO2 в течение 2 дней.
Жизнеспособность клеток проверяли флуоресцентным методом с помощью ресазурина (Invitrogen). Через два дня после добавления исследуемого препарата разбавляли Resazurin средой с тем, чтобы получить 20 мкМ раствор ресазурина. В 384-луночный планшет добавляли по 10 мкл разведенного раствора ресазурина. Затем сразу же измеряли флуоресценцию при 615 нм с длиной волны возбуждения 570 нм (точка 0 ч). После инкубации при 37°C, 5% CO2 в течение 2 часов опять измеряли флуоресценцию при 615 нм
с длиной волны возбуждения 570 нм (точка 2 ч). Рассчитывали значения флуоресценции
(2 ч – 0 ч), вычитая значения 0 ч из значений 2 ч. Значения люминесценции (2 ч – 0 ч) в клетках, обработанных только 0,2% DMSO, принимали за 100%, и рассчитывали жизнеспособность клеток в присутствии исследуемого препарата в процентах (% от контроля) от значения в присутствии одного лишь 0,2% DMSO. Когда жизнеспособность клеток составляла 70% или меньше, считали, что исследуемый препарат обладает цитотоксичностью.
с длиной волны возбуждения 570 нм (точка 2 ч). Рассчитывали значения флуоресценции
(2 ч – 0 ч), вычитая значения 0 ч из значений 2 ч. Значения люминесценции (2 ч – 0 ч) в клетках, обработанных только 0,2% DMSO, принимали за 100%, и рассчитывали жизнеспособность клеток в присутствии исследуемого препарата в процентах (% от контроля) от значения в присутствии одного лишь 0,2% DMSO. Когда жизнеспособность клеток составляла 70% или меньше, считали, что исследуемый препарат обладает цитотоксичностью.
Транскрипционную активность RORγ детектировали по внутриклеточной активности люциферазы с помощью системы анализа репортерного гена SteadyLite HTS (Perkin Elmer). Реагент SteadyLite разбавляли в 5 раз раствором, содержащим реагент Extension (10 мМ трицин, 0,2% масс. BSA, 0,02% об. Tween-20), получая раствор субстрата люциферазы. После измерения жизнеспособности клеток с помощью ресазурина из планшета удаляли культуральную среду, а затем в каждую лунку добавляли раствор субстрата люциферазы. После инкубации при комнатной температуре в течение 10 мин измеряли люминесценцию в каждой лунке на считывающем устройстве. Люциферазную активность, полученную по значению люминесценции в лунке контроля на носитель, обработанной только 0,2% DMSO, принимали за 100%, и рассчитывали активность люциферазы в присутствии исследуемого препарата в процентах (% от контроля) от значения контроля на носитель. Значения EC50 исследуемых препаратов рассчитывали путем построения кривых с помощью GraphPad Prism. Значения люминесценции при тех концентрациях исследуемых препаратов, при которых наблюдалась цитотоксичность, исключались из анализа данных.
Результаты представлены в нижеследующей таблице.
Значения в % означают активность исследуемого препарата, рассчитанную в процентах (% от контроля) от значения контроля на носитель, обработанного только 0,2% DMSO (100%).
В следующей таблице соединения из примеров 38, 87 и 116 синтезировали способом получения с использованием реакции Кляйзена и проводили измерения.
Таблица 5
Пример | Luc EC 50 (мкМ) | Пример | Luc EC 50 (мкМ) | ||
hRORγ | mRORγ | hRORγ | mRORγ | ||
1 | 0,088 | 0,060 | 96 | 0,033 | 0,026 |
2 | >20 (55%) | 13,060 | 97 | 1,344 | 3,097 |
3 | 0,182 | 0,061 | 98 | 0,013 | 0,018 |
4 | 1,443 | 0,675 | 99 | 1,507 | 2,886 |
5 | 0,034 | 0,024 | 100 | 0,020 | 0,035 |
6 | >8 (76%) | >8 (75%) | 101 | 0,032 | 0,021 |
7 | 0,152 | 0,110 | 102 | >8 (76%) | >8 (76%) |
8 | 0,021 | 0,022 | 103 | >3,2 (65%) | >3,2 (50%) |
9 | 0,055 | 0,032 | 104 | 0,050 | 0,031 |
10 | 0,009 | 0,017 | 105 | 2,792 | 1,691 |
11 | >8 (87%) | >8 (79%) | 106 | 1,162 | 0,616 |
12 | 0,023 | 0,017 | 107 | 3,930 | 1,976 |
13 | 6,572 | 5,926 | 108 | 0,016 | 0,021 |
14 | >8 (69%) | >8 (59%) | 109 | >8 (60%) | >8 (67%) |
15 | 0,012 | 0,012 | 110 | 0,011 | 0,010 |
16 | 0,362 | 0,137 | 111 | 0,405 | 0,481 |
17 | 0,206 | 0,153 | 112 | 0,021 | 0,019 |
18 | 0,051 | 0,028 | 113 | 3,031 | 1,399 |
19 | 2,285 | 1,209 | 114 | 14,880 | 10,960 |
20 | 2,935 | 2,519 | 115 | >8 (110%) | >8 (100%) |
21 | 0,019 | 0,024 | 116 | 0,015 | 0,022 |
22 | 0,017 | 0,029 | 117 | >3,2 (106%) | >8 (76%) |
23 | 0,042 | 0,041 | 118 | 0,019 | 0,017 |
24 | 2,938 | 2,934 | 119 | >8 (74%) | >8 (76%) |
25 | <0,032 | <0,032 | 120 | 0,061 | 0,014 |
26 | 0,364 | 0,217 | 121 | >8 (62%) | >8 (85%) |
27 | 0,025 | 0,016 | 122 | 0,028 | 0,015 |
28 | 0,187 | 0,082 | 123 | >3,2 (109%) | >3,2 (100%) |
29 | 0,036 | 0,049 | 124 | >0,512 (54%) | 0,030 |
30 | 0,060 | 0,047 | 125 | <0,032 | <0,032 |
31 | 3,074 | >3,2 (52%) | 126 | 0,037 | 0,027 |
32 | 0,026 | 0,046 | 127 | 2,940 | 1,950 |
33 | 0,435 | 0,617 | 128 | >20 (66%) | >20 (54%) |
34 | 0,013 | 0,021 | 129 | 0,047 | <0,032 |
35 | >3,2 (51%) | >3,2 (52%) | 130 | 0,010 | 0,019 |
36 | 0,021 | 0,024 | 131 | >8 (77%) | >8 (81%) |
37 | 0,154 | 0,282 | 132 | 0,018 | 0,014 |
38 | 0,011 | 0,015 | 133 | >8 (71%) | >8 (88%) |
39 | 0,020 | 0,026 | 134 | 0,070 | 0,027 |
40 | 0,152 | 0,198 | 135 | >8 (90%) | >8 (84%) |
41 | >8 (59%) | >8 (61%) | 136 | 0,094 | 0,049 |
42 | 0,031 | 0,028 | 137 | 0,015 | 0,011 |
43 | 0,564 | 0,835 | 138 | >8 (85%) | >8 (96%) |
44 | 0,051 | 0,090 | 139 | >0,512 (110%) | 0,027 |
45 | 7,330 | 7,508 | 140 | 0,209 | 0,139 |
46 | 0,017 | 0,016 | 141 | >8 (57%) | >8 (52%) |
47 | 1,103 | 0,764 | 142 | >0,512 (102%) | 0,049 |
48 | 0,012 | 0,016 | 143 | >8 (90%) | >8 (100%) |
49 | 0,983 | 0,832 | 144 | >0,512 (60%) | 0,037 |
50 | 0,007 | 0,013 | 145 | 2,038 | 3,973 |
51 | 1,181 | 1,083 | 146 | 0,014 | 0,012 |
52 | 0,010 | 0,015 | 147 | 0,059 | 0,030 |
53 | 0,036 | 0,021 | 148 | >8 (57%) | >8 (69%) |
54 | >8 (92%) | >8 (81%) | 149 | 1,014 | 0,245 |
55 | 0,022 | 0,026 | 150 | 0,021 | 0,012 |
56 | 5,163 | 4,291 | 151 | 0,018 | 0,023 |
57 | 0,031 | 0,022 | 152 | >20 (56%) | >20 (57%) |
58 | 1,249 | 1,654 | 153 | 0,327 | 0,116 |
59 | 0,012 | 0,020 | 154 | 0,010 | 0,014 |
60 | 15,270 | 12,430 | 155 | >8 (83%) | >8 (81%) |
61 | 0,143 | 0,046 | 156 | 0,520 | 0,166 |
62 | 0,665 | 0,520 | 157 | 0,497 | 0,255 |
63 | >8 (51%) | >8 (70%) | 158 | 0,030 | 0,023 |
64 | 0,019 | 0,016 | 159 | 0,021 | 0,023 |
65 | 0,028 | 0,021 | 160 | 0,015 | 0,040 |
66 | 3,609 | 2,681 | 161 | 0,154 | 0,047 |
67 | 0,023 | 0,017 | 162 | 0,172 | 0,275 |
68 | 1,236 | 1,756 | 163 | 0,143 | 0,267 |
69 | 0,020 | 0,017 | 164 | 0,018 | 0,011 |
70 | 0,251 | 0,133 | 165 | 0,027 | 0,017 |
71 | 0,505 | 0,758 | 166 | 0,014 | 0,029 |
72 | 0,013 | 0,017 | 167 | 0,065 | 0,049 |
73 | 0,803 | 0,657 | 168 | 0,012 | 0,018 |
74 | 0,986 | 1,103 | 169 | 0,008 | 0,015 |
75 | 0,296 | 0,316 | 170 | 0,058 | 0,040 |
76 | 3,472 | 6,358 | 171 | 0,012 | 0,014 |
77 | 0,015 | 0,024 | 172 | 0,013 | 0,018 |
78 | 6,490 | 10,760 | 173 | 0,022 | 0,011 |
79 | 0,016 | 0,018 | 174 | 0,014 | 0,011 |
80 | 0,016 | 0,017 | 175 | 0,009 | 0,012 |
81 | 2,579 | 2,487 | 176 | 0,022 | 0,013 |
82 | 0,980 | 0,790 | 177 | 0,017 | 0,017 |
83 | 0,040 | 0,043 | 178 | 0,019 | 0,021 |
84 | 0,746 | 0,502 | 179 | 0,064 | 0,027 |
85 | 0,545 | 0,368 | 180 | 0,032 | 0,050 |
86 | 6,770 | >8 (51%) | 181 | 0,018 | 0,032 |
87 | 0,011 | 0,015 | 182 | 0,027 | 0,076 |
88 | 0,443 | 0,422 | 183 | 0,118 | 0,078 |
89 | 0,016 | 0,016 | 184 | 0,011 | 0,022 |
90 | 0,015 | 0,018 | 185 | 0,009 | 0,014 |
91 | 0,539 | 1,152 | 186 | 0,091 | 0,116 |
92 | 0,013 | 0,020 | 187 | 0,172 | 0,063 |
93 | 2,144 | 2,544 | 188 | 2,606 | 1,129 |
94 | 0,152 | 0,142 | 189 | 0,030 | 0,022 |
95 | >3,2 (66%) | 5,685 | - | - | - |
Таблица 6
Пример | Luc EC 50 (мкМ) | Пример | Luc EC 50 (мкМ) | ||
hRORγ | mRORγ | hRORγ | mRORγ | ||
190 | >8 (74%) | >8 (66%) | 274 | 0,008 | 0,008 |
191 | 0,045 | 0,071 | 275 | 0,542 | 1,215 |
192 | 0,017 | 0,011 | 276 | 0,028 | 0,047 |
193 | 0,018 | 0,019 | 277 | 0,023 | 0,038 |
194 | 0,058 | 0,028 | 278 | 0,013 | 0,013 |
195 | 0,018 | 0,012 | 279 | 0,016 | 0,022 |
196 | 0,009 | 0,017 | 280 | 0,026 | 0,042 |
197 | 0,013 | 0,023 | 281 | 0,014 | 0,021 |
198 | 0,012 | 0,026 | 282 | 0,378 | 0,187 |
199 | 0,070 | 0,136 | 283 | 0,018 | 0,028 |
200 | 0,014 | 0,023 | 284 | 2,785 | 1,503 |
201 | 0,060 | 0,051 | 285 | 1,353 | 0,030 |
202 | 0,087 | 0,052 | 286 | 0,270 | 0,038 |
203 | 0,030 | 0,021 | 287 | 0,036 | 0,034 |
204 | 0,014 | 0,017 | 288 | 1,491 | 0,917 |
205 | 0,281 | 0,427 | 289 | 1,117 | 0,773 |
206 | 0,081 | 0,117 | 290 | 0,463 | 0,259 |
207 | 0,009 | 0,018 | 291 | 1,085 | 0,138 |
208 | 0,021 | 0,040 | 292 | 0,089 | 0,073 |
209 | 0,051 | 0,074 | 293 | 1,095 | 1,019 |
210 | 0,006 | 0,007 | 294 | 0,068 | 0,034 |
211 | 0,011 | 0,008 | 295 | 0,134 | 0,366 |
212 | >8 (68%) | >8 (81%) | 296 | 3,721 | 4,533 |
213 | 0,131 | 0,056 | 297 | 0,044 | 0,061 |
214 | 0,169 | 0,100 | 298 | 0,022 | 0,018 |
215 | >20 (77%) | >20 (70%) | 299 | 0,011 | 0,016 |
216 | >20 (86%) | >20 (76%) | 300 | 0,010 | 0,014 |
217 | >20 (90%) | >20 (77%) | 301 | 0,027 | 0,010 |
218 | 0,376 | 0,122 | 302 | 0,028 | 0,030 |
219 | >20 (88%) | >20 (86%) | 303 | 1,399 | 1,308 |
220 | 0,022 | 0,029 | 304 | 0,021 | 0,019 |
221 | 0,025 | 0,024 | 305 | 0,003 | 0,006 |
222 | 0,020 | 0,040 | 306 | 0,063 | 0,027 |
223 | >20 (78%) | >20 (70%) | 307 | 0,005 | 0,013 |
224 | 0,343 | 0,123 | 308 | 0,032 | 0,025 |
225 | 0,101 | 0,072 | 309 | >3,2 (63%) | 0,071 |
226 | 0,017 | 0,020 | 310 | 0,476 | 0,277 |
227 | >20 (89%) | >20 (87%) | 311 | 0,086 | 0,094 |
228 | 0,032 | 0,032 | 312 | 0,248 | 0,538 |
229 | 0,009 | 0,018 | 313 | 0,260 | 0,366 |
230 | 0,225 | 0,076 | 314 | 0,038 | 0,032 |
231 | 0,692 | 0,458 | 315 | 0,013 | 0,019 |
232 | 0,015 | 0,019 | 316 | 0,018 | 0,019 |
233 | 0,069 | 0,072 | 317 | 0,040 | 0,024 |
234 | 0,964 | 0,534 | 318 | 0,017 | 0,014 |
235 | >3,2 (70%) | 1,610 | 319 | 0,013 | 0,014 |
236 | 0,020 | 0,015 | 320 | 0,023 | 0,027 |
237 | 0,719 | 0,673 | 321 | 0,060 | 0,048 |
238 | 0,715 | 0,666 | 322 | 0,021 | 0,019 |
239 | 4,562 | 3,065 | 323 | 0,051 | 0,023 |
240 | 0,108 | 0,147 | 324 | 0,047 | 0,036 |
241 | 0,112 | 0,247 | 325 | 0,174 | 0,060 |
242 | 0,078 | 0,058 | 326 | 0,032 | 0,036 |
243 | 1,219 | 0,543 | 327 | 0,058 | 0,040 |
244 | 0,176 | 0,269 | 328 | 0,035 | 0,019 |
245 | 0,261 | 0,301 | 329 | 0,074 | 0,050 |
246 | 0,010 | 0,022 | 330 | 0,019 | 0,014 |
247 | 0,018 | 0,016 | 331 | 0,014 | 0,008 |
248 | 0,010 | 0,021 | 332 | 0,012 | 0,013 |
249 | 0,412 | 0,779 | 333 | 0,023 | 0,013 |
250 | 0,042 | 0,114 | 334 | 0,022 | 0,014 |
251 | 0,013 | 0,028 | 335 | 0,026 | 0,011 |
252 | 0,020 | 0,028 | 336 | 0,010 | 0,007 |
253 | 0,075 | 0,034 | 337 | 0,022 | 0,014 |
254 | 0,028 | 0,028 | 338 | 0,013 | 0,012 |
255 | 0,273 | 0,296 | 339 | 0,017 | 0,015 |
256 | 0,022 | 0,026 | 340 | 0,123 | 0,043 |
257 | 0,165 | 0,115 | 341 | 0,067 | 0,032 |
258 | 0,022 | 0,016 | 342 | 0,043 | 0,028 |
259 | 0,057 | 0,043 | 343 | 0,038 | 0,019 |
260 | 0,439 | 0,492 | 344 | 0,013 | 0,012 |
261 | >20 (90%) | >20 (100%) | 345 | 0,042 | 0,023 |
262 | 0,022 | 0,022 | 346 | 0,026 | 0,018 |
263 | 0,026 | 0,018 | 347 | 0,109 | 0,035 |
264 | 0,045 | 0,033 | 348 | 0,046 | 0,039 |
265 | 0,037 | 0,071 | 349 | 0,063 | 0,045 |
266 | 0,012 | 0,017 | 350 | 0,109 | 0,052 |
267 | 0,030 | 0,033 | 351 | 0,004 | 0,011 |
268 | 0,015 | 0,014 | 352 | 0,063 | 0,051 |
269 | 0,019 | 0,023 | 353 | 0,059 | 0,045 |
270 | 0,052 | 0,026 | 354 | 0,239 | 0,144 |
271 | 0,043 | 0,047 | 355 | 0,113 | 0,052 |
272 | 0,017 | 0,036 | 356 | 0,021 | 0,015 |
273 | 0,025 | 0,075 | 357 | 0,034 | 0,029 |
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли применимы при лечении или профилактике таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическая полимиалгия, диабет I типа и реакция “трансплантат против хозяина”; таких аллергических заболеваний, как астма; сухости глаз; фиброза типа фиброза легких и первичного билиарного цирроза; и таких метаболических заболеваний, как диабет.
Claims (53)
2. Соединение по п. 1, которое представлено следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1, которое представлено следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 1, которое представлено следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 1, которое представлено следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 1, которое представлено следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п. 1, которое представлено следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п. 1, которое представлено следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 1, которое представлено следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 1, которое представлено следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста RORγ, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1–10 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Лекарственное средство для лечения или профилактики заболевания, опосредованного ингибированием RORγ, где заболевание выбрано из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний, содержащее соединение по любому из пп. 1–10 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве антагониста RORγ.
13. Лекарственное средство по п. 12, где заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.
14. Лекарственное средство по п. 13, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.
15. Лекарственное средство по п. 12, где заболевание представляет собой метаболическое заболевание.
16. Лекарственное средство по п. 15, где метаболическое заболевание представляет собой диабет.
17. Способ ингибирования RORγ, включающий введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1–10 или его фармацевтически приемлемой соли.
18. Способ лечения или профилактики заболевания, опосредованного ингибированием RORγ, выбранного из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний, включающий введение нуждающемуся в том субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1–10 или его фармацевтически приемлемой соли.
19. Способ по п. 18, где заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.
20. Способ по п. 19, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.
21. Способ по п. 18, где заболевание представляет собой метаболическое заболевание.
22. Способ по п. 21, при этом метаболическое заболевание представляет собой диабет.
23. Применение соединения по любому из пп. 1–10 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции, обладающей свойствами антагониста RORγ.
24. Применение соединения по любому из пп. 1–10 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления средства для лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний.
25. Применение по п. 24, где заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.
26. Применение по п. 25, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.
27. Применение по п. 24, где заболевание представляет собой метаболическое заболевание.
28. Применение по п. 27, где метаболическое заболевание представляет собой диабет.
29. Применение соединения по любому из пп. 1–10 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве антагониста RORγ.
30. Соединение по любому из пп. 1–10 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве средства для лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний.
31. Соединение по п. 30 или его фармацевтически приемлемая соль, где заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.
32. Соединение по п. 31 или его фармацевтически приемлемая соль, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.
33. Соединение по п. 30 или его фармацевтически приемлемая соль, где заболевание представляет собой метаболическое заболевание.
34. Соединение по п. 33 или его фармацевтически приемлемая соль, где метаболическое заболевание представляет собой диабет.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014251771 | 2014-12-12 | ||
JP2014-251771 | 2014-12-12 | ||
PCT/JP2015/084791 WO2016093342A1 (ja) | 2014-12-12 | 2015-12-11 | ジヒドロピリミジン-2-オン化合物およびその医薬用途 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017124423A RU2017124423A (ru) | 2019-01-15 |
RU2017124423A3 RU2017124423A3 (ru) | 2019-08-13 |
RU2770061C2 true RU2770061C2 (ru) | 2022-04-14 |
Family
ID=56107519
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017124423A RU2770061C2 (ru) | 2014-12-12 | 2015-12-11 | Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10196363B2 (ru) |
EP (2) | EP3231793B1 (ru) |
JP (3) | JP6757565B2 (ru) |
KR (1) | KR102551018B1 (ru) |
CN (1) | CN107001286B (ru) |
AR (1) | AR102972A1 (ru) |
AU (1) | AU2015362394C1 (ru) |
BR (1) | BR112017010471B1 (ru) |
CA (1) | CA2965804C (ru) |
CL (1) | CL2017001467A1 (ru) |
CO (1) | CO2017005732A2 (ru) |
CY (1) | CY1122971T1 (ru) |
DK (1) | DK3231793T3 (ru) |
ES (1) | ES2787700T3 (ru) |
HR (1) | HRP20200584T1 (ru) |
HU (1) | HUE048503T2 (ru) |
IL (2) | IL251940B (ru) |
LT (1) | LT3231793T (ru) |
ME (1) | ME03760B (ru) |
MX (1) | MX371128B (ru) |
MY (1) | MY193671A (ru) |
NZ (1) | NZ731607A (ru) |
PE (1) | PE20171119A1 (ru) |
PH (1) | PH12017501071A1 (ru) |
PL (1) | PL3231793T3 (ru) |
PT (1) | PT3231793T (ru) |
RS (1) | RS60352B1 (ru) |
RU (1) | RU2770061C2 (ru) |
SA (1) | SA517381678B1 (ru) |
SG (2) | SG10202010291VA (ru) |
SI (1) | SI3231793T1 (ru) |
TW (2) | TWI690515B (ru) |
WO (1) | WO2016093342A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201703976B (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT3231793T (pt) * | 2014-12-12 | 2020-05-06 | Japan Tobacco Inc | Compostos de di-hidropirimidina-2-ona e utilizações médicas dos mesmos |
CN106496008A (zh) * | 2016-10-20 | 2017-03-15 | 上海毕得医药科技有限公司 | 一种合成4‑(4‑氯苯基)环己酮的方法 |
MX2020008982A (es) * | 2018-02-28 | 2020-09-28 | Japan Tobacco Inc | Compuestos de 4-metildihidropirimidinona y su uso farmaceutico. |
MX2020008929A (es) * | 2018-02-28 | 2020-10-01 | Japan Tobacco Inc | Compuestos de dihidropirimidinona o dihidrotriazinona fusionados con anillos saturados y su uso farmaceutico. |
CN110294762B (zh) * | 2019-06-14 | 2020-12-15 | 深圳市疾病预防控制中心(深圳市卫生检验中心、深圳市预防医学研究所) | 检测米酵菌酸中毒的人工抗原及应用 |
WO2021149786A1 (en) | 2020-01-24 | 2021-07-29 | Japan Tobacco Inc. | Methods of treating cancer using dihydropyrimidin-2-one compounds |
WO2023232870A1 (en) | 2022-05-31 | 2023-12-07 | Immunic Ag | Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1313349A3 (ru) * | 1982-11-01 | 1987-05-23 | Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) | Способ получени производных (1-пиперидинилалкил)пиримидинона |
WO2012147916A1 (ja) * | 2011-04-28 | 2012-11-01 | 日本たばこ産業株式会社 | アミド化合物およびその医薬用途 |
WO2014065413A1 (ja) * | 2012-10-26 | 2014-05-01 | 日本たばこ産業株式会社 | トリアゾール・イソオキサゾール化合物およびその医薬用途 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI423819B (zh) * | 2005-12-22 | 2014-01-21 | Hydra Biosciences Inc | 用於調節trpa1功能之化合物 |
DE102006031314A1 (de) * | 2006-07-01 | 2008-01-03 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Verwendung von 1,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hyptertonie |
KR101171467B1 (ko) | 2007-08-09 | 2012-08-07 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 5-ht2a 및 d3 수용체의 이중 조절제로서 벤조일-피페리딘 유도체 |
US20110201634A1 (en) * | 2008-06-13 | 2011-08-18 | Delhi University | Dihydropyridimidinone compounds for the treatment of cardiovascular diseases and process for preparing the same |
EP2682389A1 (en) | 2012-07-02 | 2014-01-08 | Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives | Dihydropyrimidin-2(1H)-ones and dihydropyrimidin-2(1H)-thiones as inhibitors of sodium iodide symporter |
WO2014062938A1 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Rory modulators |
CN103113308B (zh) * | 2013-01-25 | 2014-11-19 | 浙江大学 | 一种制备二氢嘧啶酮衍生物的方法 |
PT3231793T (pt) * | 2014-12-12 | 2020-05-06 | Japan Tobacco Inc | Compostos de di-hidropirimidina-2-ona e utilizações médicas dos mesmos |
KR20170095964A (ko) | 2014-12-12 | 2017-08-23 | 에이스틸론 파마수티컬스 인코포레이티드 | Hdac1/2 억제제로서 피페리딘 유도체 |
SG11201704523WA (en) | 2014-12-12 | 2017-07-28 | H Lundbeck As | A process for the manufacture of idalopirdine |
MA41148A (fr) | 2014-12-12 | 2017-10-17 | H Lundbeck As | Procédé de fabrication d'idalopirdine |
BR112017012136A2 (pt) | 2014-12-12 | 2018-01-02 | Merck Patent Gmbh | Combinação de um derivado de 6-oxo-1,6-di-hidro- piridazina tendo atividade anticâncer com um inibidor de egfr |
-
2015
- 2015-12-11 PT PT158668020T patent/PT3231793T/pt unknown
- 2015-12-11 TW TW104141671A patent/TWI690515B/zh active
- 2015-12-11 LT LTEP15866802.0T patent/LT3231793T/lt unknown
- 2015-12-11 EP EP15866802.0A patent/EP3231793B1/en active Active
- 2015-12-11 SG SG10202010291VA patent/SG10202010291VA/en unknown
- 2015-12-11 RU RU2017124423A patent/RU2770061C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2015-12-11 JP JP2015241742A patent/JP6757565B2/ja active Active
- 2015-12-11 NZ NZ731607A patent/NZ731607A/en unknown
- 2015-12-11 HU HUE15866802A patent/HUE048503T2/hu unknown
- 2015-12-11 MX MX2017007577A patent/MX371128B/es active IP Right Grant
- 2015-12-11 EP EP20161939.2A patent/EP3744713A1/en active Pending
- 2015-12-11 CA CA2965804A patent/CA2965804C/en active Active
- 2015-12-11 RS RS20200583A patent/RS60352B1/sr unknown
- 2015-12-11 CN CN201580067185.0A patent/CN107001286B/zh active Active
- 2015-12-11 SG SG11201703885TA patent/SG11201703885TA/en unknown
- 2015-12-11 PL PL15866802T patent/PL3231793T3/pl unknown
- 2015-12-11 SI SI201531175T patent/SI3231793T1/sl unknown
- 2015-12-11 US US14/966,120 patent/US10196363B2/en active Active
- 2015-12-11 WO PCT/JP2015/084791 patent/WO2016093342A1/ja active Application Filing
- 2015-12-11 BR BR112017010471-7A patent/BR112017010471B1/pt active IP Right Grant
- 2015-12-11 KR KR1020177018832A patent/KR102551018B1/ko active IP Right Grant
- 2015-12-11 DK DK15866802.0T patent/DK3231793T3/da active
- 2015-12-11 ES ES15866802T patent/ES2787700T3/es active Active
- 2015-12-11 PE PE2017000974A patent/PE20171119A1/es unknown
- 2015-12-11 MY MYPI2017702091A patent/MY193671A/en unknown
- 2015-12-11 AU AU2015362394A patent/AU2015362394C1/en active Active
- 2015-12-11 TW TW108140988A patent/TWI739206B/zh active
- 2015-12-11 ME MEP-2020-61A patent/ME03760B/me unknown
- 2015-12-11 AR ARP150104039A patent/AR102972A1/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-04-26 IL IL251940A patent/IL251940B/en active IP Right Grant
- 2017-06-07 SA SA517381678A patent/SA517381678B1/ar unknown
- 2017-06-08 CL CL2017001467A patent/CL2017001467A1/es unknown
- 2017-06-08 PH PH12017501071A patent/PH12017501071A1/en unknown
- 2017-06-09 CO CONC2017/0005732A patent/CO2017005732A2/es unknown
- 2017-06-09 ZA ZA2017/03976A patent/ZA201703976B/en unknown
-
2018
- 2018-12-20 US US16/228,448 patent/US20190359575A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-04-10 HR HRP20200584TT patent/HRP20200584T1/hr unknown
- 2020-05-20 CY CY20201100462T patent/CY1122971T1/el unknown
- 2020-06-16 US US16/902,935 patent/US20210130300A1/en not_active Abandoned
- 2020-08-31 JP JP2020145707A patent/JP2020200339A/ja active Pending
-
2021
- 2021-05-20 IL IL283335A patent/IL283335B/en unknown
-
2022
- 2022-05-31 JP JP2022088388A patent/JP2022116239A/ja active Pending
- 2022-12-20 US US18/085,466 patent/US20230373932A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1313349A3 (ru) * | 1982-11-01 | 1987-05-23 | Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) | Способ получени производных (1-пиперидинилалкил)пиримидинона |
WO2012147916A1 (ja) * | 2011-04-28 | 2012-11-01 | 日本たばこ産業株式会社 | アミド化合物およびその医薬用途 |
WO2014065413A1 (ja) * | 2012-10-26 | 2014-05-01 | 日本たばこ産業株式会社 | トリアゾール・イソオキサゾール化合物およびその医薬用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Dubernet M. et al.: "Identification of New Nonsteroidal RORα Ligands; Related Structure-Activity Relationships and Docking Studies" ACS Medicinal Chemistry Letters, 2013, 4 (6), рр.504-508. * |
Shang Ning-zhao et al.: "Synthesis of 3, 4-dihydropyrimidin-2(1H)-one derivate in the presence of carbon-supported solid acid catalyst" Huaxue Yanjiu Yu Yingyong, 2013, 25 (12), рр.1697-1701. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2770061C2 (ru) | Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение | |
WO2000075103A1 (fr) | DERIVES D'ACIDE PHENYLPROPIONIQUE SUBSTITUES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR HUMAIN ACTIVE DE LA PROLIFERATION DES PEROXYSOMES (PPAR) $g(a) | |
JP2009197010A (ja) | Pparアゴニスト活性を有する誘導体 | |
US11834421B2 (en) | Saturated-ring-fused dihydropyrimidinone or dihydrotriazinone compounds and pharmaceutical use thereof | |
JPH044312B2 (ru) | ||
JP5665057B2 (ja) | Hdl上昇剤 | |
JP2007126358A (ja) | フェニルアラニン誘導体 | |
WO2009093463A1 (ja) | 神経細胞死抑制剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA93 | Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination) |
Effective date: 20181213 |
|
FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20190211 |