TWI739206B

TWI739206B - 二氫嘧啶-２-酮化合物及其醫藥用途

Info

Publication number: TWI739206B
Application number: TW108140988A
Authority: TW
Inventors: 横田正宏; 池之上拓; 渡辺英一; 関法良; 坂井孝行; 藤岡真悟; 塩真; 諏訪勝紀; 生越洋介; 野口正人; 前田克也
Original assignee: 日商日本煙草產業股份有限公司
Priority date: 2014-12-12
Filing date: 2015-12-11
Publication date: 2021-09-11
Also published as: BR112017010471A2; JP6757565B2; CL2017001467A1; US20230373932A1; HRP20200584T1; CA2965804A1; PH12017501071A1; EP3744713A1; SA517381678B1; DK3231793T3; RU2017124423A; CA2965804C; IL251940A0; EP3231793A1; US20190359575A1; LT3231793T; WO2016093342A1; HUE048503T2; AR102972A1; ES2787700T3

Abstract

本發明係關於式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽：

(式中，各記號如說明書中所記載)。

Description

二氫嘧啶-2-酮化合物及其醫藥用途

本發明係關於具有類視色素關連孤兒受體γ(retinoid-related orphan receptor gamma：RORγ)抑制作用之二氫嘧啶-2-酮化合物或其製藥上容許之鹽，含有該等之醫藥組成物，及該等之醫藥用途。

ROR γ係對Th17細胞之分化及活化重要之核內受體。又，就ROR γ之剪接變異體而言，已知有ROR γt(非專利文獻1)。ROR γ及ROR γ t只有N末端相異，配體結合區域與DNA結合區域則為共通。據報導ROR γ亦在Th17細胞以外之組織中表現(非專利文獻1)。

藉由ROR γ之抑制，可抑制Th17細胞之分化及活化。又，從Th17細胞產生之IL-17與各種趨化素、細胞激素、金屬蛋白酶、及其他炎症性介質之誘導，或嗜中性球之遷移有關，藉由抑制IL-17，可抑制此等之反應(非專利文獻2及3)。

又，脂肪組織中之ROR γ與脂肪生成之調控有關，藉由ROR γ之抑制，可改善胰島素抗性(非專利文獻4)。

其中，已知Th17細胞參與自體免疫疾病(關節風濕病、乾癬、炎症性腸疾病(克隆氏病及潰瘍性大腸炎等)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕病性多發性肌痛症、I型糖尿病、移植物抗宿主病等)、過敏性疾病、乾眼症及纖維症(肺纖維症、原發性膽汁性肝硬變等)。又，已知脂肪組織參與代謝性疾病。

例如，

關於關節風濕病，據報導投與抗IL-17抗體可改善膠原誘發性關節炎之腫脹及關節破壊(非專利文獻5)。又，報導在使用IL-17缺損小鼠之試驗中，膠原誘發關節炎中之腫脹或關節破壊的改善(非專利文獻6)。

關於乾癬，報導在臨床試驗中，藉由投與抗IL-17抗體對乾癬有效(非專利文獻7)。抗IL-17抗體已上市作為乾癬用途(非專利文獻8)。

關於炎症性腸疾病(克隆氏病及潰瘍性大腸炎等)，在藉由T細胞之移入而誘發大腸炎之模型中，藉由移入來自ROR γ KO小鼠之T細胞，未見到黏膜中之IL-17上升，大腸炎之發病受到抑制(非專利文獻9)。

關於多發性硬化症，在ROR γ KO小鼠中，可抑制為多發性硬化症動物模型之小鼠實驗自體免疫性腦脊髓炎模型的病態(非專利文獻10)。

關於全身性紅斑狼瘡，於ROR γ tKO小鼠中，可發現為絲球體腎炎動物模型之GBM腎炎的發病受到抑制(非專利文獻11)。與SLE合併之腎炎，有受到抑制之可能性(非專利文獻12)。

關於僵直性脊椎炎，已報導藉由投與抗IL-17抗體對僵直性脊椎炎的有效性(非專利文獻13)。

關於葡萄膜炎，已報導藉由投與抗IL-17抗體，對以白塞氏病、結節病及原田病為疾病背景的葡萄膜炎的有效性(非專利文獻7)。

關於風濕病性多發性肌痛症，抗IL-17抗體之臨床試驗正在實施中。

關於I型糖尿病，在I型糖尿病模型之NOD小鼠中，可見到藉由投與抗IL-17抗體之病態進行的抑制(非專利文獻14)。

關於移植物抗宿主病，報導在小鼠移植模型中，生存率及宿主之排斥反應，可藉由移入來自ROR γ KO小鼠之細胞而改善(非專利文獻19)。

關於過敏性疾病(氣喘等)，在OVA感作模型中，於ROR γ KO小鼠可見到嗜酸性球性肺炎症之減弱、CD4陽性淋巴球之減少、Th2細胞激素/趨化素濃度之減少，過敏反應可被抑制(非專利文獻15)。

關於乾眼症，Th17細胞在乾眼症之動物模型中增加，又，抗IL-17抗體以乾眼症患者為對象之臨床試驗正在實施中(非專利文獻16)。

關於纖維症，在為肺纖維症動物模型之博來黴素肺纖維症模型中，藉由投與抗IL-17抗體，可發現肺中之炎症‧纖維化的抑制及動物的生存延長(非專利文獻17)。

關於原發性膽汁性肝硬變，有Th17細胞在患者之病變部分增加的報告，對抗活化該Th17細胞之IL-23的抗體之臨床試驗正在實施中(非專利文獻18)。

關於代謝性疾病，在ROR γ KO小鼠中，由高脂肪食物負荷所誘導之胰島素抗性受到抑制(非專利文獻4)。

從此等見識，研判ROR γ拮抗劑對自體免疫疾病(關節風濕病、乾癬、炎症性腸疾病(克隆氏病及潰瘍性大腸炎等)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕病性多發性肌痛症、I型糖尿病及移植物抗宿主病等)、過敏性疾病(氣喘等)、乾眼症、纖維症(肺纖維症及原發性膽汁性肝硬變等)及代謝性疾病(糖尿病等)之預防或治療有益。

[先前技術文獻] [非專利文獻]

[非專利文獻1]Anton. 2009 NRS 7, 1-32

[非專利文獻2]Koenders et al. 2006 Ann Rheum Dis 65(Suppl III), iii29-iii33

[非專利文獻3]Carsten et al. 2007 J Allergy Clin Immunol 120, 247-54

[非專利文獻4]Bettina et al. 2011 EMBO Mol Med 3, 1-15

[非專利文獻5]Hilde et al. 2009 Arthritis Research & Therapy 11: R122

[非專利文獻6]Susumu et al. 2003 J.Immunol 171, 6173-6177

[非專利文獻7]Wolfgang et al. 2010 Sci Transl Med 2, 52ra72

[非專利文獻8]Sanford et al. Drugs (2015) 75: 329-338

[非專利文獻9]Moritz et al. 2009 Gastroenterology 136, 257-67

[非專利文獻10]Ivaylo et al. 2006 Cell 126, 1121-1133

[非專利文獻11]Oliver et al. 2011 J Am Soc Nephrol 22: 472-483

[非專利文獻12]Jose et al. 2010 Curr Opin Rheumatol 22, 499-503

[非專利文獻13]Dominique et al. Lancet 2013, 382 (9906): 1705

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[非專利文獻15]Stephen et al. 2007 J. Immunol. 178, 3208-18

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[非專利文獻17]Su et al. 2011 J. Immunol. 187

[非專利文獻18]Clinical Trials. gov Identifier: NCT01389973

[非專利文獻19]Fulton LM et al. 2012 J. Immunol. 15; 189(4): 1765-1772

[發明之概要]

本發明係提供具有類視色素關連孤兒受體γ(Retinoid-related Orphan Receptor gamma：ROR γ)抑制作用之二氫嘧啶-2-酮化合物或其製藥上容許之鹽、含有其之醫藥組成物、及該等之醫藥用途。

更詳細而言，本發明係關於藉由類視色素關連孤兒受體γ(Retinoid-related Orphan Receptor gamma：ROR γ)抑制作用，抑制T輔助者17(Th17)細胞之分化及活化，抑制介白素-17(IL-17)產生之化合物。

又，本發明之目的為提供自體免疫疾病(關節風濕病、乾癬、炎症性腸疾病(克隆氏病及潰瘍性大腸炎等)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕病性多發性肌痛症、I型糖尿病及移植物抗宿主病等)、過敏性疾病(氣喘等)、乾眼症、纖維症(肺纖維症及原發性膽汁性肝硬變等)及代謝性疾病(糖尿病等)的預防劑或治療劑。

本發明人等，發現為ROR γ拮抗劑之二氫嘧啶-2-酮化合物，於是完成本發明。

亦即，本發明包含以下之態樣。

[01]式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽。

[式中，

R¹係

(1)C_4-8烷基、

(2)經1個羥基取代之C_3-8烷基、

(3)經1個鹵素取代之C_4-8烷基、

(4)C_4-8烯基、

(5)C_4-8炔基、

(6)經1個三氟甲基取代之C_3-7烷基、

(7)經選自群組X^a1之1個取代基取代之C_1-5烷基、

(8)C_3-6烷氧基、

(9)經1個三氟甲基取代之C_2-7烷氧基、

(10)經選自群組X^a2之1個取代基取代之C_1-3烷氧基、

(11)C_4-6環烷基、

(12)經相同或相異之1個至2個C_1-5烷基取代之C_3-6環烷基、

(13)可經相同或相異之1個至2個C_1-4烷基取代之C_5-6環烯基、

(14)螺C_6-11環烷基、

(15)C_1-3烷氧基羰基、

(16)C_3-6烷硫基、

(17)C_3-6烷基亞磺醯基、

(18)C_3-6烷基磺醯基、

(19)C_3-6環烷基硫基、

(20)C_3-6環烷基亞磺醯基、

(21)C_3-6環烷基磺醯基、

(22)亞環丁基甲基、

(23)亞環戊基甲基、

(24)可經相同或相異之1個至2個C_1-3烷基取代之亞環己基甲基、

(25)亞四氫哌喃-4-基甲基、

(26)經相同之1個至2個鹵素取代之C_3-6環烷基、

或

(27)經相同之1個至2個鹵素取代之C_5-6環烯基；

群組X^a1係

(a)可經相同或相異之1個至3個C_1-5烷基取代之C_3-6環烷基、

(b)經相同或相異之1個至2個鹵素取代之C_3-6環烷基、

(c)苯基、

(d)C_2-4烷氧基、

(e)三甲基矽基、

(f)羧基、及

(g)四氫哌喃-4-基；

群組X^a2係、

(a)C_3-6環烷基、

(b)苯基、及

(c)C_1-4烷氧基；

R²係

(1)鹵素、

(2)C_1-6烷基、

(3)可經苯基取代之C_1-3烷氧基、或

(4)三氟甲基；

n係0、1或2之整數，n係2之情況，R²彼此可相異；或者，

R¹及R²可與該等所鍵結之苯環一起形成二氫茚基，該二氫茚基可經相同或相異之1個至2個C_1-6烷基取代；

R³係

(1)-Y^b-COO-R³⁰、

(2)可經1個羥基取代之C_1-6烷基、

(3)經1個C_1-4烷氧基取代之C_1-6烷基、

(4)經1個C_1-4烷基磺醯基取代之C_1-6烷基、

(5)可經選自群組X^b之相同或相異之1個至3個取代基取代之C_3-6環烷基、

(6)

(7)

(8)苯基、

(9)

、或

(10)C_2-3烯基；

Y^b係

(a)C_1-6伸烷基、

(b)C_3-6伸環烷基、

(c)伸苯基、

(d)吡啶二基、或

(e)

R³⁰係

(a)氫、或(b)C_1-4烷基；

群組X^b係

(a)鹵素、

(b)C_1-6烷基、

(c)經1個羥基取代之C_1-3烷基、

(d)經1個C_1-3烷氧基取代之C_1-3烷基、及

(e)C_1-3烷氧基；

R⁴係

(1)氫、或(2)甲基；

R⁵係

(1)-Y^c-COO-R⁵⁰、

(2)氫、

(3)可經1個C_1-3烷氧基取代之C_1-4烷基、

(4)經1個醯胺基取代之C_1-4烷基、

(5)經1個C_3-6環烷基取代之C_1-3烷基，其中該C_3-6環烷基經相同或相異之2個鹵素取代、

(6)可經1個羥基C_1-4烷基取代之C_3-6環烷基、

(7)經1個C_1-3烷氧基取代之C_3-6環烷基、

(8)經1個C_1-3烷氧基C_1-3烷基取代之C_3-6環烷基、

(9)經相同或相異之1個至2個鹵素取代之C_3-6環烷基、

(10)經相同或相異之1個至2個C_1-3烷基取代之C_3-6環烷基、

(11)四氫哌喃-4-基、或

(12)吡啶-4-基；

Y^c係

(a)可經1個羥基取代之C_1-6伸烷基、

(b)CH₂-CH₂-O-CH₂、或

(c)(CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w；

m係0、1或2之整數；

w係0、1或2之整數；

Y^c1係

(a)可經1個C_1-3烷基取代之C_3-6伸環烷基、

(b)伸苯基、

(c)經1個鹵素取代之伸苯基、

(d)經1個C_1-3烷基取代之伸苯基、

(e)經1個C_1-3烷氧基取代之伸苯基、

(f)經1個三氟甲基取代之伸苯基、

(g)橋聯C_5-8伸環烷基、

(h)

(i)

(j)螺[3.3]環庚二基、

(k)吡咯啶二基、

(l)經1個羧基取代之吡咯啶二基、

(m)經1個C_1-3烷基羰基取代之吡咯啶二基、

(n)經1個C_1-3烷基磺醯基取代之吡咯啶二基、

(o)吡啶二基、

(p)異噁唑二基、或

(q)經1個C_1-3烷基取代之吡唑二基；

R⁵⁰係

(a)氫、或(b)C_1-4烷基；

R⁶係

(1)氫、或(2)甲基；

但是，

在R⁵係-Y^c-COO-R⁵⁰，Y^c係(CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w，m及w係0，且Y^c1係(b)伸苯基、(c)經1個鹵素取代之伸苯基、(d)經1個C_1-3烷基取代之伸苯基、(e)經1個C_1-3烷氧基取代之伸苯基、或(f)經1個三氟甲基取代之伸苯基之情況，R⁶係甲基；

R³或R⁵之任一者或此二者具有「-COO-」]。

[02]如[01]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中式[I]之化合物係以式[II]表示：

[式中，

R³係

(1)可經1個羥基取代之C_1-6烷基、

(2)經1個C_1-4烷氧基取代之C_1-6烷基、

(3)經1個C_1-4烷基磺醯基取代之C_1-6烷基、

(4)可經選自群組X^b之相同或相異之1個至3個取代基取代之C_3-6環烷基、

(5)

(6)

(7)苯基、

(8)

、或

(9)C_2-3烯基；其他記號之定義與[01]同義]。

[03]如[01]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中式[I]之化合物係以式[III]表示：

[式中，

R⁵係

(1)氫、

(2)可經1個C_1-3烷氧基取代之C_1-4烷基、

(3)經1個醯胺基取代之C_1-4烷基、

(4)經1個C_3-6環烷基取代之C_1-3烷基，其中該C_3-6環烷基經相同或相異之2個鹵素取代、

(5)可經1個羥基C_1-4烷基取代之C_3-6環烷基、

(6)經1個C_1-3烷氧基取代之C_3-6環烷基、

(7)經1個C_1-3烷氧基C_1-3烷基取代之C_3-6環烷基、

(8)經相同或相異之1個至2個鹵素取代之C_3-6環烷基、

(9)經相同或相異之1個至2個C_1-3烷基取代之C_3-6環烷基、

(10)四氫哌喃-4-基、或

(11)吡啶-4-基；其他記號之定義與[01]同義]。

[04]如[01]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中式[I]之化合物係以式[IV]表示：

[式中，各記號之定義與[01]同義]。

[05]如[01]至[04]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中R⁶係甲基。

[06]如[01]至[05]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中R⁴係氫。

[07]如[01]至[06]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中n係1或2之整數。

[08]如[01]至[07]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中R²係鹵素或三氟甲基。

[09]如[01]、[02]、[04]至[07]或[08]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中Y^c係

(a)C_1-6伸烷基、或

(b)(CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w；

m為0或1之整數；

w為0或1之整數；

Y^c1為

(a)可經1個C_1-3烷基取代之C_3-6伸環烷基、

(b)伸苯基、

(c)經1個鹵素取代之伸苯基、

(d)經1個C_1-3烷基取代之伸苯基、

(e)經1個C_1-3烷氧基取代之伸苯基、

(f)經1個三氟甲基取代之伸苯基、

(g)橋聯C_5-8伸環烷基、

(h)吡啶二基、或

(i)經1個C_1-3烷基取代之吡唑二基；且，

R³係

(1)可經1個羥基取代之C_1-6烷基、

(2)經1個C_1-4烷氧基取代之C_1-6烷基、或

(3)可經選自群組X^b之相同或相異之1個至3個取代基取代之C_3-6環烷基。

[10]如[02]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中R⁵⁰係氫。

[11]如[01]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中式[I]之化合物係以式[IV-B-A]至[IV-B-N]表示之任一種化合物。

[式中，

R^3h係氫或甲基；

R^3w係甲基或氟；

n^x係0或2之整數；

n^w係0、1、2或3之整數；

R³係

可經1個羥基取代之C_1-6烷基、

經1個C_1-4烷氧基取代之C_1-6烷基、或

可經選自群組X^b之相同或相異之1個至3個取代基取代的C_3-6環烷基；

R^5B係氫、鹵素、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、或三氟甲基；

其他記號之定義與[01]同義]。

[12]如[01]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其係選自下述式所構成之群組：

[13]一種醫藥組成物，其包含[01]至[12]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽、及製藥上容許之載劑。

[14]一種ROR γ拮抗劑，其包含[01]至[12]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽、及製藥上容許之載劑。

[15]一種選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維症及代謝性疾病所構成之群組中之疾病的治療劑或預防劑，其包含[01]至[12]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽。

[16]如[15]記載之治療劑或預防劑，其中該疾病係自體免疫疾病。

[17]如[16]記載之治療劑或預防劑，其中該自體免疫疾病係選自關節風濕病、乾癬、炎症性腸疾病(克隆氏病及潰瘍性大腸炎等)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕病性多發性肌痛症、I型糖尿病及移植物抗宿主病所構成之群組。

[18]如[15]記載之治療劑或預防劑，其中該疾病係代謝性疾病。

[19]如[18]記載之治療劑或預防劑，其中該代謝性疾病係糖尿病。

[20]一種阻礙ROR γ之方法，其包含將治療上有效量之[01]至[12]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽投與至哺乳動物。

[21]一種治療或預防選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維症及代謝性疾病所構成之群組之疾病的方法，其包含將有效量之[01]至[12]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽投與至哺乳動物。

[22]如[21]記載之方法，其中該疾病係自體免疫疾病。

[23]如[22]記載之方法，其中該自體免疫疾病係選自關節風濕病、乾癬、炎症性腸疾病(克隆氏病及潰瘍性大腸炎等)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕病性多發性肌痛症、I型糖尿病及移植物抗宿主病所構成之群組。

[24]如[21]記載之方法，其中該疾病係代謝性疾病。

[25]如[24]記載之方法，其中該代謝性疾病係糖尿病。

[26]如[01]至[12]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽的使用，其係用於製造ROR γ拮抗劑。

[27]如[01]至[12]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽的使用，其係用於製造選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維症及代謝性疾病所構成之群組之疾病的治療劑或預防劑。

[28]如[27]記載之使用，其中該疾病係自體免疫疾病。

[29]如[28]記載之使用，其中該自體免疫疾病係選自關節風濕病、乾癬、炎症性腸疾病(克隆氏病及潰瘍性大腸炎等)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕病性多發性肌痛症、I型糖尿病及移植物抗宿主病所構成之群組。

[30]如[27]記載之使用，其中該疾病係代謝性疾病。

[31]如[30]記載之使用，其中該代謝性疾病係糖尿病。

[32]如[01]至[12]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其係用作ROR γ拮抗劑使用。

[33]如[01]至[12]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其係用作選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維症及代謝性疾病所構成之群組中之疾病的治療劑或預防劑使用。

[34]如[33]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中該疾病係自體免疫疾病。

[35]如[34]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中該自體免疫疾病係選自關節風濕病、乾癬、炎症性腸疾病(克隆氏病及潰瘍性大腸炎等)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕病性多發性肌痛症、I型糖尿病及移植物抗宿主病所構成之群組。

[36]如[33]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中該疾病係代謝性疾病。

[37]如[36]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中該代謝性疾病係糖尿病。

本發明之二氫嘧啶-2-酮化合物及其製藥上容許之鹽，在作為自體免疫疾病(關節風濕病、乾癬、炎症性腸疾病(克隆氏病及潰瘍性大腸炎等)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕病性多發性肌痛症、I型糖尿病及移植物抗宿主病等)、過敏性疾病(氣喘等)、乾眼症、纖維症(肺纖維症及原發性膽汁性肝硬變等)及代謝性疾病(糖尿病等)的預防劑或治療劑上有用。

[用於實施發明之態樣]

本說明書中之術語的定義如以下所述。

就「鹵素」而言，可例示氟、氯、溴或碘等。較佳之「鹵素」為氟或氯。

「烷基」意指直鏈狀或分枝鏈狀之飽和烴基，可例示「C_1-3烷基」、「C_1-4烷基」、「C_1-5烷基」、「C_1-6烷基」、「C_4-6烷基」、「C_4-8烷基」、「C_5-8烷基」等，此等分別意指碳數1至3、碳數1至4、碳數1至5、碳數1至6、碳數4至6、碳數4至8、碳數5至8之烷基。

就「C_1-3烷基」之具體例而言，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基等。較佳之「C_1-3烷基」為甲基。

就「C_1-4烷基」之具體例而言，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、1-甲基丙基等。較佳之「C_1-4烷基」為甲基或乙基。

就「C_1-5烷基」之具體例而言，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、1-甲基丙基、戊基、異戊基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基等。較佳之「C_1-5烷基」為甲基。

就「C_1-6烷基」之具體例而言，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、1-甲基丙基、戊基、異戊基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,2,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。較佳之「C_1-6烷基」為甲基、乙基、異丙基、異丁基、三級丁基、異戊基、新戊基、1-甲基丙基或1,1-二甲基丁基。

就「C_4-6烷基」之具體例而言，可列舉丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、1-甲基丙基、戊基、異戊基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,2,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。較佳為異丁基或異戊基。

就「C_4-8烷基」之具體例而言，可列舉丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、1-甲基丙基、戊基、異戊基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,2,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、4,4-二甲基戊基、1-甲基-3,3-二甲基丁基、辛基、2-丙基戊基等。較佳為丁基、異丁基、戊基、異戊基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、4,4-二甲基戊基、1-甲基-3,3-二甲基丁基或2-丙基戊基。

就「C_5-8烷基」之具體例而言，可列舉戊基、異戊基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,2,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、4,4-二甲基戊基、1-甲基-3,3-二甲基丁基、辛基、2-丙基戊基等。較佳為戊基、異戊基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、4,4-二甲基戊基、1-甲基-3,3-二甲基丁基或2-丙基戊基。

「可經1個羥基取代之C_1-6烷基」意指「經1個羥基取代之C_1-6烷基」或「無取代之C_1-6烷基」。

「經1個羥基取代之C_1-3烷基」意指在任意位置經1個羥基取代之碳數1至3的「烷基」。具體而言，可列舉羥基甲基等。

「經1個羥基取代之C_5-8烷基」意指在任意位置經1個羥基取代之碳數5至8的「烷基」。具體而言，可列舉3,3-二甲基-3-羥基丙基、3,3-二甲基-2-羥基丁基、3,3-二甲基-4-羥基丁基等。

「經1個鹵素取代之C_5-8烷基」意指在任意位置經1個鹵素取代之碳數5至8的「烷基」。具體而言，可列舉3-氟-3-甲基丁基等。

「經1個三氟甲基取代之C_3-7烷基」意指在任意位置經1個三氟甲基取代之碳數3至7的「烷基」。具體而言，可列舉4,4,4-三氟丁基、4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基等。

「烯基」意指具有1個以上之碳原子間雙鍵之直鏈狀或分枝鏈狀不飽和烴基，可例示如「C_2-3烯基」、「C_4-8烯基」等。「C_2-3烯基」意指碳數2至3之烯基，「C_4-8烯基」意指碳數4至8之烯基。較佳之「C_4-8烯基」為具有1個碳原子間雙鍵之「C_4-6烯基」。

就「C_2-3烯基」之具體例而言，可列舉乙烯基、異丙烯基等。較佳為異丙烯基。

就「C_4-8烯基」之具體例而言，可列舉2-甲基-丙-1-烯基、3,3-二甲基-丁-1-烯基、3-甲基-丁-2-烯基等。較佳為2-甲基-丙-1-烯基或3,3-二甲基-丁-1-烯基。

「炔基」意指具有1個以上之碳原子間參鍵之直鏈狀或分枝鏈狀不飽和烴基，例示如「C_4-8炔基」等，其意指碳數4至8之炔基。較佳之「C_4-8炔基」為具有1個碳原子間參鍵之「C_4-6炔基」。

就「C_4-8炔基」之具體例而言，可列舉3,3-二甲基-丁-1-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、3-乙基-戊-1-炔基等。較佳為3,3-二甲基-丁-1-炔基。

「烷氧基」意指直鏈狀或分枝鏈狀之飽和烴基與氧原子鍵結之基，可例示「C_1-3烷氧基」、「C_1-4烷氧基」、「C_2-4烷氧基」、「C_3-6烷氧基」、C_2-7烷氧基」等，此等分別意指碳數1至3、碳數1至4、碳數2至4、碳數3 至6、碳數2至7之烷氧基。

就「C_1-3烷氧基」之具體例而言，可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。較佳為甲氧基或乙氧基。

就「C_1-4烷氧基」之具體例而言，可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基等。較佳為甲氧基。

就「C_2-4烷氧基」之具體例而言，可列舉乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基等。較佳為異丙氧基或三級丁氧基。

就「C_3-6烷氧基」之具體例而言，可列舉丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、新戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等。較佳為異丁氧基、異戊氧基、新戊氧基或3,3-二甲基丁氧基。

就「C_2-7烷氧基」之具體例而言，可列舉乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基等。較佳為異丙氧基或三級丁氧基。

「經1個三氟甲基取代之C_2-7烷氧基」意指在任意位置經1個「三氟甲基」取代之碳數2至7的「烷氧基」。就具體例而言，可列舉3,3,3-三氟丙氧基、4,4,4-三氟丁氧基、5,5,5-三氟戊氧基、6,6,6-三氟己氧基、7,7,7-三氟庚氧基、8,8,8-三氟辛氧基等。較佳可列舉3,3,3-三氟丙氧基等。

「經1個C_1-3烷氧基取代之C_1-3烷基」意指在任意位置經1個C_1-3烷氧基取代之碳數1至3的「烷基」。具體而言，可列舉甲氧基甲基等。

「經1個C_1-4烷氧基取代之C_1-6烷基」意指在任意位置經1個C_1-4烷氧基取代之碳數1至6的「烷基」。具體而言，可列舉2-甲氧基乙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、4-甲氧基-2,2-二甲基丁基、3-三級丁氧基丙基等。

「環烷基」意指單環式飽和烴基，可例示「C_3-6環烷基」、「C_4-6環烷基」等，此等分別意指碳數3至6、碳數4至6的環烷基。

就「C_3-6環烷基」之具體例而言，可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。

就「C_4-6環烷基」之具體例而言，可列舉環丁基、環戊基、環己基等。

「經1個C_1-3烷氧基取代之C_3-6環烷基」意指在任意位置經1個C_1-3烷氧基取代之碳數3至6的「環烷基」。具體而言，可列舉3-甲氧基環丁基等。

「經1個C_1-3烷氧基C_1-3烷基取代之C_3-6環烷基」意指在任意位置經1個C_1-3烷氧基C_1-3烷基取代之碳數3至6的「環烷基」。具體而言，可列舉1-甲氧基甲基環丙基、3-甲氧基甲基環丁基等。

「環烯基」意指具有1個以上之碳原子間雙鍵之單環式不飽和烴基，可例示「C_5-6環烯基」等，其意指碳數5至6之環烯基。

較佳之「C_5-6環烯基」為具有1個碳原子間雙鍵之「C_5-6環烯基」。

就「C_5-6環烯基」之具體例而言，可列舉環戊烯基、環己烯基等。較佳為環戊-1-烯基或環己-1-烯基。

「螺環烷基」意指具有1個螺原子之環式飽和烴基，可例示「螺C_6-11環烷基」等，其意指具有1個螺原子之碳數6至11的螺環烷基。

就「螺C_6-11環烷基」之具體例而言，可列舉螺[3.3]庚基、螺[4.4]壬基、螺[5.5]十一烷基等。較佳為螺[3.3]庚基。

「烷基羰基」意指與「烷基」鍵結之羰基，可例示「C_1-3烷基羰基」等。

就「C_1-3烷基羰基」之具體例而言，可列舉與上述「C_1-3烷基」鍵結之羰基等。較佳為甲基羰基。

「烷硫基(alkylsulfanyl)」意指與「烷基」鍵結之硫基，可例示「C_4-6烷硫基」等。

就「C_4-6烷硫基」之具體例而言，可列舉與上述「C_4-6烷基」鍵結之硫基等。較佳為異丁硫基或異戊硫基。

「烷基亞磺醯基」意指與「烷基」鍵結之亞磺醯基，可例示「C_4-6烷基亞磺醯基」等。

就「C_4-6烷基亞磺醯基」之具體例而言，可列舉與上述「C_4-6烷基」鍵結之亞磺醯基等。較佳為異丁基亞磺醯基或異戊基亞磺醯基。

「烷基磺醯基」，意指與「烷基」鍵結之磺醯基，可例示「C_1-3烷基磺醯基」、「C_1-4烷基磺醯基」、「C_4-6 烷基磺醯基」等。

就「C_1-3烷基磺醯基」之具體例而言，可列舉與上述「C_1-3烷基」鍵結之磺醯基等。較佳為甲基磺醯基。

就「C_1-4烷基磺醯基」之具體例而言，可列舉與上述「C_1-4烷基」鍵結之磺醯基等。較佳為甲基磺醯基。

就「C_4-6烷基磺醯基」之具體例而言，可列舉與上述「C_4-6烷基」鍵結之磺醯基等。較佳為異丁基磺醯基或異戊基磺醯基。

「經1個C_1-4烷基磺醯基取代之C_1-6烷基」，意指在任意位置經1個C_1-4烷基磺醯基取代之碳數1至6的「烷基」。具體而言，可列舉2-甲基磺醯基乙基等。

「烷氧基羰基」意指與「烷氧基」鍵結之羰基，可例示「C_1-3烷氧基羰基」等。

就「C_1-3烷氧基羰基」之具體例而言，可列舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。較佳為乙氧基羰基。

「環烷硫基」意指與「環烷基」鍵結之硫基，可例示「C_3-6環烷硫基」等。

就「C_3-6環烷硫基」之具體例而言，可列舉與上述「C_3-6環烷基」鍵結之硫基等。較佳為環戊硫基。

「環烷基亞磺醯基」意指與「環烷基」鍵結之亞磺醯基，可例示「C_3-6環烷基亞磺醯基」等。

就「C_3-6環烷基亞磺醯基」之具體例而言，可列舉與上述「C_3-6環烷基」鍵結之亞磺醯基等。較佳為環戊基亞磺醯基。

「環烷基磺醯基」意指與「環烷基」鍵結之磺醯基，可例示「C_3-6環烷基磺醯基」等。

就「C_3-6環烷硫基」之具體例而言，可列舉與上述「C_3-6環烷基」鍵結之磺醯基等。較佳為環戊基磺醯基。

「伸烷基」意指來自直鏈狀或分枝鏈狀之飽和烴的二價基，可例示「C_1-3伸烷基」、「C_1-6伸烷基」等，該等分別意指碳數1至3、碳數1至6之伸烷基。

就「C_1-3伸烷基」之具體例而言，可列舉亞甲基、伸乙基、三亞甲基、-C(CH₃)₂-等。較佳為亞甲基或伸乙基。

就「C_1-6伸烷基」之具體例而言，可列舉亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丁基、伸戊基、伸己基、-C(CH₃)₂-、-C(CH₃)₂-CH₂-、-(CH₂)₂-CH(CH₃)-、-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-、-(CH₂)₃-C(CH₃)₂-、-(CH₂)₂-C(CH₃)₂-等。較佳為亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丁基、-C(CH₃)₂-、-C(CH₃)₂-CH₂-、-(CH₂)₂-CH(CH₃)-、-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-、-(CH₂)₃-C(CH₃)₂-或-(CH₂)₂-C(CH₃)₂-。

「可經1個羥基取代之C_1-6伸烷基」意指「經1個羥基取代之C_1-6伸烷基」或「無取代之C_1-6伸烷基」。

「伸環烷基」意指來自單環式飽和烴之二價基，可例示「C_3-6伸環烷基」等，其意指碳數3至6之伸環烷基。

就「C_3-6伸環烷基」之具體例而言，可列舉伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基等。較佳之「C_3-6伸環烷基」為「C_4-6伸環烷基」。

「橋聯伸環烷基」意指具有藉由碳原子之橋聯構造之來自多環式飽和烴的二價基，可例示「橋聯C_5-8伸環烷基」等，其意指碳數5至8之橋聯伸環烷基。

就「橋聯C_5-8伸環烷基」之具體例而言，可列舉雙環[1.1.1]伸戊基、雙環[2.1.1]伸己基、雙環[2.2.1]伸庚基、雙環[2.2.2]伸辛基等。較佳之「橋聯C_5-8伸環烷基」為「橋聯C_5-6伸環烷基」，具體而言為雙環[1.1.1]伸戊基或雙環[2.1.1]伸己基。

「經1個鹵素取代之伸苯基」意指在任意位置經1個鹵素取代之伸苯基。具體而言，可列舉2-氟伸苯基、4-氟伸苯基等。

「經1個C_1-3烷基取代之伸苯基」意指在任意位置經1個C_1-3烷基取代之伸苯基。具體而言，可列舉2-甲基伸苯基、3-甲基伸苯基等。

「經1個C_1-3烷氧基取代之伸苯基」意指在任意位置經1個C_1-3烷氧基取代之伸苯基。具體而言，可列舉2-甲氧基伸苯基、3-甲氧基伸苯基等。

「經1個三氟甲基取代之伸苯基」意指在任意位置經1個三氟甲基取代之伸苯基。具體而言，可列舉3-三氟伸苯基等。

「經1個羧基取代之吡咯啶二基」意指在任意位置經1個羧基取代之吡咯啶二基。具體而言，可列舉3-羧基吡咯啶-1,4-二基等。

「經1個C_1-3烷基羰基取代之吡咯啶二基」意指在任意位置經1個C_1-3烷基羰基取代之吡咯啶二基。具體而言，可列舉1-甲基羰基吡咯啶-3,4-二基等。

「經1個C_1-3烷基磺醯基取代之吡咯啶二基」意指在任意位置經1個C_1-3烷基磺醯基取代之吡咯啶二基。具體而言，可列舉1-甲基磺醯基吡咯啶-3,4-二基等。

「經1個C_1-3烷基取代之吡唑二基」意指在任意位置經1個C_1-3烷基取代之吡唑二基。具體而言，可列舉1-甲基吡唑-3,5-二基等。

將關於上述式中各基之態樣於以下說明。

R¹中之較佳「C_4-8烷基」，具體而言，可列舉丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、1-甲基丙基、戊基、異戊基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,2,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、4,4-二甲基戊基、1-甲基-3,3-二甲基丁基、辛基、2-丙基戊基等。更佳為丁基、異丁基、戊基、異戊基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、4,4-二甲基戊基、1-甲基-3,3-二甲基丁基或2-丙基戊基。

R¹中之較佳「C_4-8烯基」為「C_4-6烯基」，具體而言，可列舉2-甲基-丙烯基、3,3-二甲基-丁-1-烯基、3-甲基-丁-2-烯基等。更佳為2-甲基-丙烯基或3,3-二甲基-丁-1-烯基。

R¹中之較佳「C_4-8炔基」為「C_4-6炔基」，具體而言，可列舉3,3-二甲基-丁-1-炔基、3-甲基-丁-1-炔基等。更佳為「C₆炔基」，具體而言為3,3-二甲基-丁-1-炔基。

R¹中之較佳「經1個三氟甲基取代之C_3-7烷基」為「經1個三氟甲基取代之C_3-5烷基」，具體而言，可列舉4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基、6,6,6-三氟己基、4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基等。更佳為4,4,4-三氟丁基或4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基。

R¹之「經選自群組X^a1之1個取代基取代之C_1-4烷基」中的較佳「C_1-4烷基」為「C_1-2烷基」，具體而言為甲基或乙基。

R¹中之較佳「C_3-6烷氧基」為「C_4-6烷氧基」，具體而言，可列舉丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、新戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等。更佳為異丁氧基、異戊氧基、新戊氧基或3,3-二甲基丁氧基。

R¹中之較佳「經1個三氟甲基取代之C_2-7烷氧基」為「經1個三氟甲基取代之C₂烷氧基」，具體而言為3,3,3-三氟丙氧基。

R¹之「經選自群組X^a2之1個取代基取代之C_1-3烷氧基」中的較佳「C_1-3烷氧基」為「C_1-2烷氧基」，具體而言為甲氧基或乙氧基。

R¹中之較佳「C_4-6環烷基」，具體而言為環丁基、環戊基或環己基。

R¹中之較佳「經1個至2個C_1-4烷基取代之 C_3-6環烷基」為「經相同或相異之1個或2個C_1-4烷基取代的C_3-6環烷基」，更佳為「經相同或相異之1個或2個甲基、異丙基或三級丁基取代的環丙基或環己基」。具體而言為2-異丙基環丙基、2-三級丁基環丙基或3,3-二甲基環己基。

R¹中之較佳「可經1個至2個C_1-4烷基取代之C_5-6環烯基」為「可經相同或相異之2個C_1-4烷基取代的C_5-6環烯基」，更佳為「可經相同或相異之2個甲基取代的1-環戊烯基或1-環己烯基」。具體而言為1-環戊烯基、1-環己烯基、3,3-二甲基環己-1-烯基或4,4-二甲基環己-1-烯基。

R¹中之較佳「螺C_6-11環烷基」為「螺C_6-8環烷基」，更佳為「螺C₇環烷基」。具體而言為螺[3.3]庚基。

R¹中之較佳「C_1-3烷氧基羰基」為「C_1-2烷氧基羰基」，更佳為乙氧基羰基。

R²中之較佳「鹵素」為氟或氯。

R²中之較佳「C_1-6烷基」為「C_1-2烷基」，更佳為甲基。

R²中之較佳「可經苯基取代之C_1-3烷氧基」為「可經苯基取代之C_1-2烷氧基」，更佳為苄氧基。

較佳之「n」為0至2之整數。亦即，式[I]中，就以下之部分構造：

而言，可例示以下之態樣：

更佳之「n」為1或2之整數。亦即，式[I]中，就以下之部分構造：

而言，可例示以下之態樣：

上述態樣在R²為鹵素之情況，可例示以下之部分構造：

又，就上述構造而言，可例示以下之態樣：

就「R¹及R²可與該等所鍵結之苯環一起形成二氫茚基，該二氫茚基可經相同或相異之1個至2個C_1-6烷基取代」態樣而言，在「n」為1之情況，可例示以下之態樣：

R³中之較佳「-Y^b-COO-R³⁰」為-(C_3-5伸烷基)-COOH或-C₄伸環烷基-COOH，具體而言為-C(CH₃)₂-COOH、-C(CH₃)₂-CH₂-COOH、-C(CH₃)₂-(CH₂)₂-COOH或-伸環丁基-COOH。

R³中之「可經1個羥基取代之C_1-6烷基」為「經1個羥基取代之C_1-6烷基」或「無取代之C_1-6烷基」。較佳之「經1個羥基取代之C_1-6烷基」為「經1個羥基取代之C₆烷基」。就「可經1個羥基取代之C_1-6烷基」之具體例而言，為甲基、乙基、異丙基、異丁基、三級丁基、1-甲基丙基、異戊基、新戊基或4-羥基-1,1-二甲基丁基。

R³中之較佳「可經選自群組X^b之相同或相異之1個至3個取代基取代的C_3-6環烷基」為「可經選自氟或甲基之相同或相異之1個至2個取代基取代的C_3-6環烷基」，具體而言為環丙基、環丁基、1-甲基環丙基、3,3-二氟環丁基或環己基。

R³之一個較佳態樣為-Y^b-COO-R³⁰，可例示以下之任一個構造：

R³之另一個較佳態樣為-Y^b-COO-R³⁰(其中，Y^b為

之態樣)，在此情況，就式[I]之一個較佳態樣而言，可例示具有以下構造之態樣：

R⁴較佳為氫。

就R⁵之「-Y^c-COO-R⁵⁰」中之Y^c之「可經1個羥基取代之C_1-6伸烷基」的具體例而言，可列舉亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丁基、(CH₂)₂-CH(CH₃)、CH(CH₃)-(CH₂)₂、(CH₂)₂-C(CH₃)₂、CH₂-C(CH₃)₂-CH₂、C(CH₃)₂-(CH₂)₂、(CH₂)₃-C(CH₃)₂、(CH₂)₂-CH(OH)等。

較佳之m為0至2之整數，較佳之w為0至1之整數。

R⁵之「-Y^c-COO-R⁵⁰」中之Y^c之較佳「(CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w」為Y^c1、Y^c1-CH₂、CH₂-Y^c1、CH₂-Y^c1-CH₂、(CH₂)₂-Y^c1或(CH₂)₂-Y^c1-CH₂。

Y^c1中之較佳「可經1個C_1-3烷基取代之C_3-6伸環烷基」為「可經1個甲基取代之伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基或伸環己基」。

Y^c1中之較佳「橋聯C_5-8伸環烷基」為「橋聯C₅伸環烷基」，例如具有以下之構造：

在Y^c1為

之情況，就式[I]之一較佳態樣而言，在m為0，且w為0之情況，可例示具有以下構造之態樣：

其中，較佳之R⁵⁰為氫或甲基。

在Y^c1為「經1個C_1-3烷基取代之吡唑二基」之情況，就式[I]之一個較佳態樣而言，在m為0，且w為0之情況，可例示具有以下構造之態樣：

其中，較佳之R⁵⁰為氫或甲基。

在Y^c1為「異噁唑二基」之情況，就式[I]之一較佳態樣而言，在m為0，且，w為0之情況，可例示具有以下構造之態樣：

其中，較佳之R⁵⁰為氫或甲基。

R⁵中之較佳「可經1個C_1-3烷氧基取代之C_1-4烷基」為「可經1個C_1-3烷氧基取代之C_1-3烷基」，更佳為「可經1個甲氧基取代之乙基或異丙基」。具體而言為甲氧基乙基或異丙基。

R⁵中之較佳「可經1個羥基C_1-4烷基取代之C_3-6環烷基」為「可經1個羥基甲基取代之環丁基」。具體而言為環丁基或3-羥基甲基環丁基。

R⁵之一較佳態樣為-Y^c-COO-R⁵⁰，可例示以下任一個構造：

較佳之R⁶為甲基。

於[01]中，「在R⁵為-Y^c-COO-R⁵⁰，Y^c為(CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w，m及w為0，且Y^c1為伸苯基之情況，R⁶為甲基」意指在R⁵部分經由伸苯基與二氫嘧啶環鍵結之情況，R⁶為甲基之態樣。就具體例而言，可例示以下之態樣：

在[01]中，「R³或R⁵之任一者或此兩者具有「-COO-」」包含以下之態樣。

亦即，在R³為(1)-Y^b-COO-R³⁰之情況，R⁵為(1)-Y^c-COO-R⁵⁰、(2)氫、(3)可經1個C_1-3烷氧基取代之C_1-4烷基、或(4)可經1個羥基C_1-4烷基取代之C_3-6環烷基的態樣；或R³為(1)可經1個羥基取代之C_1-6烷基、 (2)可經選自群組X^b之相同或相異之1個至3個取代基取代的C_3-6環烷基、(3)

、或(4)

之情況，R⁵為(1)-Y^c-COO-R⁵⁰的態樣。

亦即，式[I]之化合物包含以下之式[II]、[III]或[VI]之任一項所示的化合物。

就式[I]之化合物的一較佳態樣而言，可列舉以下之通式所示的化合物。

再者，在下述各式中之各記號未特別說明的情況，與上述[01]中之定義同義。

式[I]之化合物的其他較佳態樣係式[I]所示之化合物中，R¹為(1)C_4-8烷基、(2)C_4-6烯基、(3)C_4-6炔基、 (4)經1個三氟甲基取代之C_3-5烷基、(5)經選自群組X^a1之1個取代基取代之C_1-4烷基、(6)C_3-6烷氧基、(7)經1個三氟甲基取代之C_2-7烷氧基、(8)經選自群組X^a2之1個取代基取代之C_1-3烷氧基、(9)C_4-6環烷基、(10)經1個至2個C_1-4烷基取代之C_3-6環烷基、(11)可經1個至2個C_1-4烷基取代的C_5-6環烯基、(12)螺C_6-8環烷基、或(13)C_1-3烷氧基羰基；群組X^a1為(a)可經相同或相異之1個至3個C_1-5烷基取代的C_3-6環烷基、(b)苯基、(c)C_2-4烷氧基、及(d)三甲基矽基；群組X^a2為(a)C_3-6環烷基、(b)苯基、及(c)C_1-4烷氧基；R²為(1)鹵素、(2)C_1-6烷基、或(3)可經苯基取代之C_1-3烷氧基； n為0、1或2之整數，在n為2之情況，R²可彼此相異；或者，R¹及R²可與該等所鍵結之苯環一起形成二氫茚基，該二氫茚基可經相同或相異之1個至2個C_1-6烷基取代；R³為(1)-Y^b-COO-R³⁰、(2)可經1個羥基取代之C_1-6烷基、(3)可經選自群組X^b之相同或相異之1個至3個取代基取代的C_3-6環烷基、(4)

、或(5)

Y^b為(a)C_1-6伸烷基、或(b)C_4-6伸環烷基；R³⁰為(a)氫、或(b)C_1-4烷基；群組X^b為(a)鹵素、及 (b)C_1-6烷基；R⁴為(1)氫、或(2)甲基；R⁵為(1)-Y^c-COO-R⁵⁰、(2)氫、(3)可經1個C_1-3烷氧基取代之C_1-4烷基、或(4)可經1個羥基C_1-4烷基取代之C_3-6環烷基；Y^c為(a)可經1個羥基取代之C_1-6伸烷基、(b)CH₂-CH₂-O-CH₂、或(c)(CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w；m為0、1或2之整數；w為0、1或2之整數；Y^c1為(a)可經1個C_1-3烷基取代之C_4-6伸環烷基、(b)伸苯基、(c)橋聯C_5-6伸環烷基、或(d)

R⁵⁰為(a)氫、或(b)C_1-4烷基； R⁶為(1)氫、或(2)甲基之式[I]所示的化合物，但是，在R⁵為-Y^c-COO-R⁵⁰，Y^c為(CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w，m及w為0，且Y^c1為伸苯基之情況，R⁶為甲基；R³或R⁵之任一者或此兩者具有「-COO-」。

式[I]之化合物的其他較佳態樣係式[I]所示之化合物中，R¹係(1)C_4-8烷基、(2)C_4-6烯基、(3)C₆炔基、(4)三氟甲基-C_3-5烷基、(5)經選自群組X^a1之1個取代基取代之C_1-2烷基、(6)C_4-6烷氧基、(7)三氟甲基-C₂烷氧基、(8)經選自群組X^a2之1個取代基取代之C_1-2烷氧基、(9)C_4-6環烷基、(10)經1個至2個C_1-4烷基取代之C_3-6環烷基、(11)可經1個至2個C_1-4烷基取代之C_5-6環烯基、(12)螺C₇環烷基、或(13)乙氧基羰基；群組X^a1為(a)可經1個至2個甲基取代之C_3-6環烷基、 (b)苯基、(c)C_3-4烷氧基、及(d)三甲基矽基；群組X^a2為(a)環己基、(b)苯基、及(c)甲氧基；R²為(1)氟或氯、(2)C_1-6烷基、或(3)可經苯基取代之甲氧基；n為0、1或2之整數，在n為2之情況，R²可彼此相異；或者，R¹及R²可與該等所鍵結之苯環一起形成可經2個甲基取代之二氫茚基；R³為(1)-Y^b-COO-R³⁰、(2)可經1個羥基取代之C_1-6烷基、(3)可經選自群組X^b之相同或相異之1個至2個取代基取代的C_3-6環烷基、(4)

、或 (5)

Y^b為(a)C_3-5伸烷基、或(b)C₄伸環烷基；R³⁰為氫；群組X^b為(a)氟、及(b)甲基；R⁴為(1)氫、或(2)甲基；R⁵為(1)-Y^c-COO-R⁵⁰、(2)氫、(3)可經1個C_1-3烷氧基取代的C_2-3烷基、或(4)可經1個羥基C_1-4烷基取代的C₄環烷基；Y^c為(a)可經1個羥基取代之C_1-6伸烷基、(b)CH₂-CH₂-O-CH₂、或(c)(CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w；m為0、1或2之整數；w為0或1之整數； Y^c1為(a)可經1個甲基取代之C_3-6伸環烷基、(b)伸苯基、(c)橋聯C₅伸環烷基、或(d)

R⁵⁰為(a)氫、或(b)甲基；R⁶為(1)氫、或(2)甲基的式[I]所表示之化合物，但是，在R⁵為-Y^c-COO-R⁵⁰，Y^c為(伸乙基)-Y^c1-(亞甲基)，且Y^c1為伸苯基之情況，R⁶為甲基；R³或R⁵之任一者或此兩者具有「-COO-」。

式[I]之化合物的其他較佳態樣，為以下之式[II]所示的化合物：

[式中， R¹為(1)C_4-8烷基、(2)C_3-6烷氧基、或(3)可經1個至2個C_1-4烷基取代之C_5-6環烯基；R²為氟或氯；n為1；R³為C_1-6烷基；R⁴為(1)氫、或(2)甲基；Y^c為C_1-6伸烷基；R⁵⁰為(a)氫、或(b)C_1-4烷基；R⁶為(1)氫、或(2)甲基]。

式[I]之化合物的更佳態樣為式[II]中R⁶為甲基的式[II-A]所示之化合物：

式[I]之化合物的其他更佳態樣係式[II]中R⁴為氫，R⁶為甲基的式[II-B]所示之化合物：

式[I]之化合物的其他較佳態樣為以下之式[III]所示之化合物：

[式中，R¹為(1)C_4-8烷基、(2)C_3-6烷氧基、或(3)可經1個至2個C_1-4烷基取代之C_5-6環烯基；R²為氟或氯；n為1；Y^b為C_1-6伸烷基；R³⁰為(a)氫、或(b)C_1-4烷基；R⁴為(1)氫、或(2)甲基；R⁵為 (1)氫、(2)可經1個C_1-3烷氧基取代之C_1-4烷基、或(3)可經1個羥基C_1-4烷基取代之C_3-6環烷基；R⁶為(1)氫、或(2)甲基]。

式[I]之化合物的更佳態樣為在式[III]中，R⁶為甲基的式[III-A]所示之化合物：

式[I]之化合物的其他更佳態樣，為在式[III]中，R⁴為氫，R⁶為甲基的式[III-B]所示之化合物：

式[I]之化合物的其他較佳態樣為以下之式[IV]所示的化合物：

式[I]之化合物的更佳態樣，為在式[IV]中，R⁶為甲基的式[IV-A]所示之化合物：

式[I]之化合物的其他更佳態樣，為在式[IV]中，R⁴為氫，R⁶為甲基的式[IV-B]所示之化合物：

進一步更佳之態樣，為以下之式所示的化合物：

式[I]之化合物的其他較佳態樣，為在式[IV]中，R⁴為氫的式[IV-D]所示之化合物：

式[I]之化合物的其他較佳態樣，為以下之式[E-IV]所示的化合物：

式[I]之化合物的更佳態樣，為在式[E-IV]中，R⁶為甲基的式[E-IV-A]所示之化合物：

式[I]之化合物之其他進一步更佳態樣為在式[E-IV-A]中，R⁴為氫的式[E-IV-B]所示之化合物：

式[E-IV]之化合物的特佳態樣為以下之式所示之化合物：

式[I]之化合物的其他較佳態樣為以下的式[V]所示之化合物：

[式中，R^3a為(1)氫、或(2)可經選自羥基、鹵素、羥基羰基、及C_1-3烷氧基羰基所構成之群組中的相同或相異之1個至3個取代基取代的C_1-6烷基；R^3b為 (1)氫、或(2)C_1-6烷基；R^3c為(1)氫、或(2)C_1-6烷基；其他記號之定義與[01]同義。但是，在R⁵為-Y^c-COO-R⁵⁰，Y^c為(CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w，m及w為0，且Y^c1為伸苯基之情況，R⁶為甲基；式：

之構造或R⁵之任一者或此兩者具有「-COO-」。]

式[V]之化合物的其他態樣為以下之化合物：

[式中，R^3a及R^3b可與該等所鍵結之碳原子一起形成(1)可經選自羥基、鹵素、羥基羰基及C_1-3烷氧基羰基所構成之群組中之相同或相異之1個至3個取代基取代的C_3-6環烷環、 (2)四氫哌喃環、或(3)1-甲磺醯基氮雜環丁烷環；R^3c為(1)氫、或(2)C_1-6烷基；其他記號之定義與[01]同義。但是，在R⁵為-Y^c-COO-R⁵⁰，Y^c為(CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w，m及w為0，且Y^c1為伸苯基之情況，R⁶為甲基；式：

之構造或R⁵之任一者或此兩者具有「-COO-」]。

就式[V]之化合物的更佳態樣而言，可列舉以下之通式所示之化合物：

式[I]之化合物的其他較佳態樣為以下之式[VI]所示的化合物：

式[I]之化合物的更佳態樣為下述式所示之任一種化合物：

[式中，R^3h為氫或甲基；R^3w為甲基或氟；n^x為0或2之整數；n^w為0、1、2或3之整數；其他記號之定義與[01]同義]。

在上述式[IV-B-A]至[IV-B-D]中，更佳之R²為氯或三氟甲基的任一種化合物。

在上述式[IV-B-A]至[IV-B-D]中，進一步更佳為：Y^c為(a)可經1個羥基取代之C_1-6伸烷基、或(b)(CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w；m為0、1或2之整數；w為0、1或2之整數；Y^c1為(a)可經1個C_1-3烷基取代之C_3-6伸環烷基、(b)伸苯基、(c)經1個鹵素取代之伸苯基、(d)經1個C_1-3烷基取代之伸苯基、(e)經1個C_1-3烷氧基取代之伸苯基、(f)經1個三氟甲基取代之伸苯基、(g)橋聯C_5-8伸環烷基、(h)吡咯啶二基、(i)經1個羧基取代之吡咯啶二基、(j)經1個C_1-3烷基羰基取代之吡咯啶二基、(k)經1個C_1-3烷基磺醯基取代之吡咯啶二基、或(l)吡啶二基的任一種化合物。

進一步更佳係Y^c為C_1-6伸烷基、伸苯基、橋聯C_5-8伸環烷基或吡啶二基的式[IV-B-A]至[IV-B-D]之任一者之化合物。

式[I]之化合物的其他更佳態樣為下述式所示之任一種化合物：

[式中，R³為可經1個羥基取代之C_1-6烷基、經1個C_1-4烷氧基取代之C_1-6烷基、或可經選自群組X^b之相同或相異之1個至3個取代基取代的C_3-6環烷基；R^5B為氫、鹵素、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、或三氟甲基；其他記號之定義與[01]同義]。

在上述式[IV-B-A]至[IV-B-N]中，更佳為R¹為C_4-8烷基、經1個三氟甲基取代之C_3-7烷基、經選自群組X^a1之1個取代基取代之C_1-5烷基、C_3-6烷氧基、經1個三氟甲基取代之C_2-7烷氧基、經選自群組X^a2之1個取代基取代之C_1-3烷氧基、C_4-6環烷基、經相同或相異之1個至2個C_1-5烷基取代之C_3-6環烷基、可經相同或相異之1個至2個C_1-4烷基取代的C_5-6環烯基、可經相同或相異之1個至2個C_1-3烷基取代的環己亞基甲基、四氫哌喃-4-亞基甲基、經相同之1個至2個鹵素取代之C_3-6環烷基、或經相同之1個至2個鹵素取代之C_5-6環烯基；R²為氟、氯或三氟甲基，之任一種化合物。

再者，在上述式[IV-B-A]至[IV-B-N]中，進一步更佳為R¹為C_4-8烷基、經1個三氟甲基取代之C_3-7烷基、經選自群組X^a1之1個取代基取代之C_1-5烷基、C_3-6烷氧基、經相同或相異之1個至2個C_1-5烷基取代之C_4-6環烷基、可經相同或相異之1個至2個C_1-4烷基取代的C_5-6環烯基、經相同之1個至2個鹵素取代之C₆環烷基、或經相同之1個至2個鹵素取代之C₆環烯基；R²為氯或三氟甲基，之任一種化合物。

再者，在上述式[IV-B-A]至[IV-B-N]的進一步更佳之態樣中，R¹為下述取代基的任一種：

在本發明的其他態樣中，亦可列舉以下項目。

[01a]式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽：

[式中，R¹為(1)C_4-8烷基、(2)C_4-8烯基、(3)C_4-8炔基、 (4)經1個三氟甲基取代之C_3-7烷基、(5)經選自群組X^a1之1個取代基取代之C_1-4烷基、(6)C_3-6烷氧基、(7)經1個三氟甲基取代之C_2-7烷氧基、(8)經選自群組X^a2之1個取代基取代之C_1-3烷氧基、(9)C_4-6環烷基、(10)經1至2個C_1-4烷基取代之C_3-6環烷基、(11)可經1個至2個C_1-4烷基取代之C_5-6環烯基、(12)螺C_6-11環烷基、或(13)C_1-3烷氧基羰基；群組X^a1為(a)可經相同或相異之1個至3個C_1-5烷基取代的C_3-6環烷基、(b)苯基、(c)C_2-4烷氧基、及(d)三甲基矽基；群組X^a2為(a)C_3-6環烷基、(b)苯基、及(c)C_1-4烷氧基；R²為(1)鹵素、(2)C_1-6烷基、或(3)可經苯基取代之C_1-3烷氧基；在n為0、1或2之整數，n為2之情況，R²可彼此相異；或者，R¹及R²可與該等所鍵結之苯環一起形成二氫茚基，該二氫茚基可經相同或相異之1個至2個C_1-6烷基取代；R³為(1)-Y^b-COO-R³⁰、(2)可經1個羥基取代之C_1-6烷基、(3)可經選自群組X^b之相同或相異之1個至3個取代基取代的C_3-6環烷基、(4)

、或(5)

Y^b為(a)C_1-6伸烷基、或(b)C_3-6伸環烷基；R³⁰為(a)氫、或(b)C_1-4烷基；群組X^b為(a)鹵素、及 (b)C_1-6烷基；R⁴為(1)氫、或(2)甲基；R⁵為(1)-Y^c-COO-R⁵⁰、(2)氫、(3)可經1個C_1-3烷氧基取代之C_1-4烷基、或(4)可經1個羥基C_1-4烷基取代之C_3-6環烷基；Y^c為(a)可經1個羥基取代之C_1-6伸烷基、(b)CH₂-CH₂-O-CH₂、或(c)(CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w；m為0、1或2之整數；w為0、1或2之整數；Y^c1為(a)可經1個C_1-3烷基取代之C_3-6伸環烷基、(b)伸苯基、(c)橋聯C_5-8伸環烷基、或(d)

R⁵⁰為(a)氫、或(b)C_1-4烷基； R⁶為(1)氫、或(2)甲基。但是，在R⁵為-Y^c-COO-R⁵⁰，Y^c為(CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w，m及w為0，且Y^c1為伸苯基之情況，R⁶為甲基；R³或R⁵之任一者或此兩者具有「-COO-」]。

[02a]如[01a]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中式[I]之化合物為式[II]所示者：

[03a]如[01a]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中式[I]之化合物為式[III]所示者：

[04a]如[01a]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中式[I]之化合物為式[IV]所示者：

[05a]如[01a]至[04a]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中R⁶為甲基。

[06a]如[01a]至[05a]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中R⁴為氫。

[07a]如[01a]至[06a]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中n為1或2之整數。

[08a]如[01a]至[07a]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中R²為鹵素。

[09a]如[08a]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中R²為氯或氟。

[10a]如[02a]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中 R⁵⁰為氫。

[11a]如[03]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中R³⁰為氫。

[12a]一種醫藥組成物，其包含[01a]至[11a]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽，及製藥上容許之載劑。

[13a]一種ROR γ拮抗劑，其包含[01a]至[11a]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽，及製藥上容許之載劑。

[14a]一種選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維症及代謝性疾病所構成之群組之疾病的治療劑或預防劑，其包含[01a]至[11a]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽。

[15a]如[14a]記載之治療劑或預防劑，其中該疾病為自體免疫疾病。

[16a]如[15a]記載之治療劑或預防劑，其中該自體免疫疾病係選自關節風濕病、乾癬、炎症性腸疾病(克隆氏病及潰瘍性大腸炎等)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕病性多發性肌痛症及I型糖尿病所構成之群組。

[17a]如[14a]記載之治療劑或預防劑，其中該疾病係代謝性疾病。

[18a]如[17a]記載之治療劑或預防劑，其中該代謝性疾病係糖尿病。

[19a]一種阻礙ROR γ之方法，其包含將治療上有效量的[01a]至[11a]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽投與至哺乳動物。

[20a]一種治療或預防選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維症及代謝性疾病所構成之群組之疾病的方法，其包含將有效量的[01a]至[11a]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽投與至哺乳動物。

[21a]如[20a]記載之方法，其中該疾病為自體免疫疾病。

[22a]如[21a]記載之方法，其中該自體免疫疾病係選自關節風濕病、乾癬、炎症性腸疾病(克隆氏病及潰瘍性大腸炎等)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕病性多發性肌痛症及I型糖尿病所構成之群組。

[23a]如[20a]記載之方法，其中該疾病為代謝性疾病。

[24a]如[23a]記載之方法，其中該代謝性疾病為糖尿病。

[25a]一種[01a]至[11a]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽的使用，其係用於製造ROR γ拮抗劑。

[26a]一種[01a]至[11a]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽的使用，其係用於製造選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維症及代謝性疾病所構成之群組之疾病的治療劑或預防劑。

[27a]如[26a]記載之使用，其中該疾病係自體免疫疾病。

[28a]如[27a]記載之使用，其中該自體免疫疾病係選自關節風濕病、乾癬、炎症性腸疾病(克隆氏病及潰瘍性大腸炎等)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕病性多發性肌痛症及I型糖尿病所構成之群組。

[29a]如[26a]記載之使用，其中該疾病係代謝性疾病。

[30a]如[29a]記載之使用，其中該代謝性疾病係糖尿病。

[31a]如[01a]至[11a]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其係用於作為ROR γ拮抗劑使用。

[32a]如[01a]至[11a]中任一項記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其係用於作為選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維症及代謝性疾病所構成之群組之疾病的治療劑或預防劑使用。

[33a]如[32a]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中該疾病係自體免疫疾病。

[34a]如[33a]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中該自體免疫疾病係選自關節風濕病、乾癬、炎症性腸疾病(克隆氏病及潰瘍性大腸炎等)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕病性多發性肌痛症及I型糖尿病所構成之群組。

[35a]如[32a]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中該疾病係代謝性疾病。

[36a]如[35a]記載之化合物或其製藥上容許之鹽，其中該代謝性疾病係糖尿病。

「製藥上容許之鹽」只要為本技術領域中所知之不伴隨過度毒性之鹽，可為任何鹽。

具體而言，可列舉與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽等。各種形式之製藥上容許之鹽為該領域中所周知，例如記載於以下之參考文獻中者。(a)Berge氏等，J.Pharm.Sci.,66,p 1-19(1977)、(b)Stahl氏等，「Handbook of Pharmaceutical Salt：Properties,Selection,and Use」(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)、(c)Paulekuhn氏等，J.Med.Chem.,50,p 6665-6672(2007)

就與有機酸或無機酸之鹽而言，可例示與己二酸、海藻酸、4-胺基水楊酸、脫水亞甲基檸檬酸、苯甲酸、苯磺酸、衣底酸鈣、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、碳酸、檸檬酸、衣底酸、乙烷-1,2-二磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、葡庚糖酸、乙醇醯基對胺苯基胂酸(glycollyarsanilic acid)、己基間二羥基苯甲酸、氫溴酸、鹽酸、氫氟酸、氫碘酸、羥基-萘甲酸、2-羥基-1-乙磺酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸、馬來酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硫酸、甲基硝酸、亞甲基雙(水楊酸)、半乳糖酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、硝酸、油酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、果酸、磷酸、苦味酸、丙酸、半乳糖醛酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、茶氯酸、硫氰酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、十一烷酸、天冬胺酸、或麩胺酸之鹽。

就較佳之與有機酸的鹽而言，可例示與草酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡萄糖醛酸、油酸、雙羥萘酸之鹽。或者，可例示與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、2-羥基-1-乙磺酸之鹽。

就較佳之與無機酸的鹽而言，可例示與鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、或氫溴酸之鹽。

就與有機鹼之鹽而言，可例示與檳榔鹼、甜菜鹼、膽鹼、氯咪唑、伸乙基二胺、N-甲基葡糖胺、N-苄基苯乙基胺、參(羥基甲基)甲基胺、精胺酸、或離胺酸之鹽。

就較佳之與有機鹼之鹽而言，可例示與參(羥基甲基)甲基胺、N-甲基葡糖胺、或離胺酸之鹽。

就與無機鹼之鹽而言，可例示與銨、鋁、鋇、鉍、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、或鋅之鹽。

就較佳之與無機鹼的鹽而言，可例示與鈉、鉀、鈣、鎂、或鋅之鹽。

依照本身周知之方法，藉由使式[I]之化合物與無機鹼、有機鹼、無機酸或有機酸反應，可分別得到其製藥上容許之鹽。

就式[I]之化合物的較佳鹽而言，為與鈉、鉀、或鈣之鹽。

就式[I]之化合物的其他較佳鹽而言，為與鈉、鉀、L-離胺酸、參(羥基甲基)甲基胺、二乙基胺、哌嗪、或二環己基胺之鹽。

式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽有時以溶劑合物存在。

「溶劑合物」意指在式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽上，有溶劑分子配位者，亦包含水合物。

溶劑合物係製藥上容許之溶劑合物，較佳可列舉式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽的水合物、乙醇合物、二甲基亞碸合物等。

具體而言，可列舉式[I]之化合物的半水合物、1水合物、2水合物或1乙醇合物、或式[I]之化合物之鈉鹽的1水合物或2鹽酸鹽的1/2乙醇合物等。

依照周知之方法，可得到其溶劑合物。

式[I]之化合物有時以互變異構物存在。在此情況，式[I]之化合物能以各種互變異構物或互變異構物之混合物存在。

式[I]之化合物有具有碳雙鍵之情況。在此情況，式[I]之化合物能以E體、Z體、或E體與Z體的混合物存在。

式[I]之化合物有時以可識別出順式/反式異構物的立體異構物存在。在此情況，式[I]之化合物能以順式體、反式體、或順式體與反式體的混合物存在。

式[I]之化合物有具有1個或以上之不對稱碳的情形。在此情況，式[I]之化合物有以單一之對映異構物、單一之非對映異構物、對映異構物之混合物或非對映異構物之混合物存在的情形。

式[I]之化合物有時以阻轉異構物(atropisomer)存在。在此情況，式[I]之化合物能以各種阻轉異構物或阻轉異構物之混合物存在。

式[I]之化合物同時包含複數種產生上述異構物的構造上特徴。又，式[I]之化合物能以所有比率包含上述之異構物。

在本說明書中未特定表記立體化學的化學構造或化合物名稱，只要未言及其他註釋，將包含可存在之上述全部異構物。

非對映異構物混合物可藉由層析或結晶化等慣用之方法，分離成各種非對映異構物。又，亦可藉由使用立體化學上為單一之起始物質，或藉由使用立體選擇性反應之合成方法製作各個非對映異構物。

從對映異構物之混合物分離成各單一對映異構物，可藉由該領域中熟知之方法進行。

例如，使對映異構物之混合物，與實質上為純對映異構物且已知可作為手性助劑(chiral auxiliary)之化合物反應形成非對映異構物混合物後，藉由如分別結晶化或層析的標準方法，可分離出異構物比率高或實質上純的單一非對映異構物。分離出之非對映異構物，藉由開裂除去附加之手性助劑，可變換成目標之對映異構物。

又，藉由該領域中熟知之使用手性固定相的層析法，可直接分離將對映異構物之混合物。

或者，任一者之對映異構物，亦可藉由使用實質上純的光學活性起始原料，或者對於前手性(prochiral)中間體施行使用手性助劑或不對稱觸媒的立體選擇性合成(不對稱誘導)。

絕對立體配置可藉由結晶性之生成物或中間體的X光結晶解析來決定。此時，視需要亦可使用具有已知立體配置之不對稱中心之試藥誘導化結晶性的生成物或中間體。

式[I]之化合物亦能以同位素(²H、³H、¹⁴C、³⁵S等)標識。

式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽以實質上精製的式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽為較佳。進一步更佳為以80%以上之純度精製的式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽。

本發明之醫藥組成物，亦可依照醫藥製劑之技術領域中周知的方法，將式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽，藉由與至少1種以上製藥上容許之載劑等適宜、適量混合等而製造。該醫藥組成物中之式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽的含量，可依據劑型、投與量等而異，例如占組成物全部之0.1至100重量%。

式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽的劑型，可列舉錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、片劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑等經口劑，或外用劑、栓劑、注射劑、點眼劑、經鼻劑、經肺劑等非經口劑。

就「製藥上容許之載劑」而言，可列舉作為製劑材料所慣用的各種有機或無機載劑物質，可列舉固體製劑中之賦形劑、崩散劑、黏合劑、流動化劑、潤滑劑等；液狀製劑中之溶劑、溶解助劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛化劑等；及半固體製劑中之基劑、乳化劑、濕潤劑、安定劑、安定化劑、分散劑、可塑劑、pH調節劑、吸收促進劑、凝膠化劑、防腐劑、充填劑、溶解劑、溶解助劑、懸浮化劑等。

再者，視需要可進一步使用保存劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等添加物。

就「賦形劑」而言，可列舉乳糖、白糖、D-甘露醇、D-山梨醇、玉米澱粉、糊精、微結晶纖維素、結晶纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧基甲基澱粉鈉、低取代度羥基丙基纖維素、阿拉伯膠等。

就「崩散劑」而言，可列舉羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代度羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、結晶纖維素等。

就「黏合劑」而言，可列舉羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚維酮、結晶纖維素、白糖、糊精、澱粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠等。

就「流動化劑」而言，可列舉輕質無水矽酸、硬脂酸鎂等。

就「潤滑劑」而言，可列舉硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉等。

就「溶劑」而言，可列舉精製水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等。

就「溶解助劑」而言，可列舉丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。

就「懸浮化劑」而言，可列舉苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、丙二醇、聚維酮、甲基纖維素、單硬脂酸甘油等。

就「等張化劑」而言，可列舉葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、D-甘露醇等。

就「緩衝劑」而言，可列舉磷酸氫鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。

就「無痛化劑」而言，可列舉苄醇等。

就「基劑」而言，可列舉水、動植物油(橄欖油、玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油等)、低級醇類(乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、酚等)、高級脂肪酸及其酯、蠟類、高級醇、多元醇、烴類(白色凡士林、流動石蠟、石蠟等)、親水凡士林、精製羊毛脂、吸水軟膏、含水羊毛脂、親水軟膏、澱粉、普魯蘭多糖、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、葡萄聚糖、纖維素衍生物(甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等)、合成高分子(羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮等)、丙二醇、聚乙二醇(聚乙二醇200至600等)、及此等2種以上之組合。

就「保存劑」而言，可列舉對羥基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苄醇、脫水乙酸鈉、山梨酸等。

就「抗氧化劑」而言，可列舉亞硫酸鈉、抗壞血酸等。

就「著色劑」而言，可列舉食用色素(食用紅色2號或3號、食用黄色4號或5號等)、β-胡蘿蔔素等。

就「甜味劑」而言，可列舉糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜等。

本發明之醫藥組成物可對人類以外之哺乳動物(小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、兔、貓、犬、豬、牛、馬、羊、猴等)及人類，以經口的或非經口方式(局部、直腸、靜脈投與、肌肉內、皮下等)投與。投與量雖隨投與對象、疾病、症狀、劑型、投與途徑等而異，例如經口投與至成人患者時的投與量，就作為有效成分之式[I]之化合物而言，每1日通常為約0.01mg至約1g的範圍。此等之量可分成1次至數次投與。

式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽，由於具有類視色素關連孤兒受體γ(ROR γ)阻礙作用，對於可期待藉由ROR γ阻礙活性之調節而改善的各種疾病或狀態，例如自體免疫疾病(關節風濕病、乾癬、炎症性腸疾病(克隆氏病及潰瘍性大腸炎等)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus：SLE)、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕病性多發性肌痛症、I型糖尿病及移植物抗宿主病等)、過敏性疾病(氣喘等)、乾眼症、纖維症(肺纖維症、原發性膽汁性肝硬變等)及代謝性疾病(糖尿病等)之治療或預防上有用。

「ROR γ拮抗劑」意指具有阻礙類視色素關連孤兒受體γ(ROR γ)之功能，使其活性消失或減弱之作用的化合物。

「阻礙ROR γ」意指阻礙ROR γ之功能，使其活性消失或減弱，例如，基於後述試驗例1之條件，阻礙ROR γ之功能。「阻礙ROR γ」較佳意指「阻礙人類ROR γ」。功能之阻礙至活性之消失或減弱，較佳為以人類臨床適應之方式進行。

「ROR γ阻礙劑」意指阻礙ROR γ之任何物質，可為低分子化合物、核酸、多肽、蛋白質、抗體、疫苗等。「ROR γ阻礙劑」較佳為「人類ROR γ阻礙劑」。

在本說明書中，「治療」意指症狀之改善、重症化之防止、紓解之維持、惡化之防止，進一步包含復發之防止。

在本說明書中，「預防」意指抑制症狀之發病。

「自體免疫疾病」意指經由免疫系統對自身之正常細胞或組織施加過度反應及攻撃而導致之症狀之疾病的總稱，具體而言，可列舉關節風濕病、乾癬、炎症性腸疾病(例如克隆氏病及潰瘍性大腸炎)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、白塞氏病、結節病、原田病、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕病性多發性肌痛症、I型糖尿病及移植物抗宿主病等。

「過敏性疾病」意指對特定抗原引起過度免疫反應之疾病，具體而言，可列舉異位性皮膚炎、過敏性鼻炎(花粉症)、過敏性結膜炎、過敏性胃腸炎、支氣管性氣喘、小兒氣喘、食物過敏、藥物過敏、蕁麻疹等。

「纖維症」意指纖維性結締組織增加的狀態，具體而言，可列舉肺纖維症、原發性膽汁性肝硬變等。

「代謝性疾病」意指因代謝循環之異常所引起之疾病，或以代謝之異常作為構成病因之要素的疾病，可列舉如糖尿病(I型糖尿病或II型糖尿病等)。

在本說明書中，有關本發明之化合物、方法、使用及組成物之不同特徴的較佳態樣及選項之提示，只要可將此等組合而互不矛盾，亦包含有關該不同特徴之較佳態樣與選項之組合的提示。

式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽的製造方法如以下說明。然而，式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽的製造方法，並不限定於此等製造方法。

各步驟中所得到之化合物，可視需要以蒸餾、再結晶、管柱層析等周知之方法單離‧精製，然而視情況，亦可不單離‧精製而進行次一步驟。

具體而言，式[I]之化合物：

可藉由例如以下之製造方法1至5製造。各製造方法之方案中之取代基的定義有例示，然而不受此等限定。

製造方法1

使用克萊森(Claisen)反應之二氫嘧啶-2-酮化合物的製造方法(其1)

[式中， P¹為例如C_1-4烷基；R^3q1為例如-Y^b-CH₂OP²(其中，P²為三甲基矽基(TMS)、三級丁基二甲基矽基(TBDMS)等保護基)、可經以1個P²保護之羥基取代的C_1-6烷基、可經選自群組X^b之相同或相異之1個至3個取代基取代的C_3-6環烷基、4-四氫哌喃基、或1-甲磺醯基-3-氮雜環丁基；Y^b為例如C_1-6伸烷基、或C_3-6伸環烷基；群組X^b為例如鹵素、或C_1-6烷基；R^5q為例如-Y^c-COO-R^q50(其中，R^q50為C_1-4烷基。)、氫、可經1個C_1-3烷氧基取代之C_1-4烷基、或可經以1個P²保護之羥基C_1-4烷基取代的C_3-6環烷基；Y^c為可經以1個P²保護之羥基取代的C_1-6伸烷基、CH₂-CH₂-O-CH₂、或(CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w；m為0、1或2之整數；w為0、1或2之整數；Y^c1為例如可經1個C_1-3烷基取代之C_3-6伸環烷基、伸苯基、橋聯C_5-8伸環烷基、或

其他記號之定義與[01]同義]。

步驟1

式[Q-102]之化合物可從式[Q-101a]之化合物，藉由使用二乙醯氧基碘苯之轉位反應(例如，Chem.Pharm.Bull.,1985,33,1097-1103記載之方法)而製造。

式[Q-101a]之化合物可藉由後述之製造方法6的方法製造。

步驟2

式[Q-103]之化合物可從式[Q-102]之化合物，藉由使用鹼之水解而製造。

鹼可例示氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。較佳之鹼為氫氧化鈉。

溶劑可例示甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、水等，此等可單獨使用或將2種以上混合而使用。較佳之溶劑為乙醇與水之混合溶劑。

反應溫度可例示室溫至100℃。較佳之反應溫度為室溫。

步驟3

式[Q-105]之化合物可藉由式[Q-103]之化合物與式[Q-104]之化合物之縮合反應而製造。

縮合劑可例示水溶性碳化二亞胺(WSC‧HCl：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide，DPPA)、羰基二咪唑(CDI)等。視需要亦可添加1-羥基-1H-苯并三唑一水合物(HOBt‧H₂O)、4-二甲基胺基吡啶 (DMAP)等。較佳之縮合劑為水溶性碳化二亞胺(WSC‧HCl：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽)與4-二甲基胺基吡啶(DMAP)之混合物。

溶劑，可例示甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、丙酮等，此等可單獨使用或將2種以上混合而使用。較佳之溶劑為二氯甲烷。

反應溫度，可例示0℃至100℃。較佳之反應溫度為室溫。

式[Q-104]之化合物可依照後述之製造方法7-1的方法來製造。

步驟4

式[Q-106]之化合物可從式[Q-105]之化合物，在鹼及氯矽烷化合物存在下，藉由愛爾蘭-克萊森(Ireland Claisen)轉位反應(例如，Org.Lett.,2007,9,4431-4434記載之方法)製造。

鹼，可例示二異丙基胺化鋰(LDA)、六甲基二矽疊氮化鋰(LHMDS)、2,2,6,6-四甲基哌啶化鋰(LiTMP)等。較佳鹼為二異丙基胺化鋰(LDA)。

就氯矽烷化合物而言，可例示三甲基矽基氯、三級丁基二甲基矽基氯等。較佳氯矽烷化合物為三甲基矽基氯。

就添加劑而言，亦可添加六甲基磷醯三胺(HMPA)、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)等。

溶劑，可例示二乙基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑。較佳溶劑為四氫呋喃。

反應溫度，可例示-78℃至80℃。較佳之反應溫度為-78℃至室溫。

步驟5

式[Q-107]之化合物可在鹼存在下，藉由疊氮化反應，繼而庫爾提斯(Curtius)轉位反應而從式[Q-106]之化合物製造。

疊氮化劑，可例示DPPA等。

鹼，可例示三乙基胺、二異丙基乙基胺等。較佳之鹼為三乙基胺。

溶劑，可例示苯、甲苯、二甲苯等。較佳之溶劑為甲苯。

反應溫度，可例示0℃至140℃。較佳之反應溫度為110℃。

步驟6

式[Q-109]之化合物可從式[Q-107]之化合物及式[Q-108]之化合物而製造。在式[Q-108]之化合物為鹽酸鹽之情況，可適當添加1當量以上之三乙基胺等鹼。

溶劑，可例示苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二乙基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、丙酮等，此等可單獨使用或將 2種以上混合使用。較佳之溶劑為四氫呋喃。

反應溫度，可例示0℃至80℃。較佳之反應溫度為0℃至室溫。

式[Q-108]之化合物可藉由後述之製造方法8-2的方法製造。

步驟7

式[Q-110]之化合物可藉由式[Q-109]之化合物之外烯烴的氧化開裂反應，繼而藉由酸之環化反應而製造。

就氧化開裂反應而言，可例示藉由還原處理法之臭氧氧化等。氧化開裂反應中所用之還原劑，可例示二甲基硫醚、三苯基膦等。較佳之還原劑為二甲基硫醚。

環化反應中所用之酸，可例示鹽酸、乙酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸等。較佳之酸為鹽酸。環化反應中所用之酸，可在初始即與反應物混合，亦可在氧化開裂反應終了後加入反應系統中。

溶劑可例示甲醇、乙醇、異丙醇、三級丁醇、二氯甲烷、氯仿等，此等可單獨使用或將2種以上混合而使用。較佳之溶劑為甲醇、或甲醇與二氯甲烷之混合溶劑。

反應溫度，可例示-100℃至80℃。較佳之反應溫度為-78℃至室溫。

步驟8

式[I]之化合物可從式[Q-110]之化合物，藉由以下之方法製造。例如，在式[I]之化合物中，於R³或R⁵具有羥基作為取代基之化合物，在羥基以P²保護之情況，可藉由P²之脫保護反應而製造。脫保護反應可從上述環化反應所得到之化合物，依照文獻記載之方法(例如，Peter G.M.Wuts(2007).Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition,Weinheim,Germany,Wiley-VCH,165-215記載之方法)而進行。或者，亦可在酸性條件下，與上述環化反應同時進行。

在式[I]之化合物中，於R³具有羧基作為取代基之化合物，可將於R^3q1具有1級羥基作為取代基之化合物，藉由德斯馬丁試藥氧化為醛(例如，J.Org.Chem.,2000,65,5498-5505記載之方法)，繼而，藉由使用2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)及亞氯酸將該醛氧化之反應(例如，J.Org.Chem.,1999,64,2564-2566記載之方法)而製造。或者，於R³具有羧基作為取代基之化合物，可藉由水解反應從於R^3q1具有酯作為取代基之化合物而製造。水解反應可藉由上述步驟2之方法、或使用三氟乙酸等酸的水解反應而進行。

在式[I]之化合物中，於R⁵具有羧基作為取代基之化合物，可依據於R³具有羧基作為取代基之化合物的製造方法，藉由羥基之氧化反應、或者酯之水解反應而製造。

例如在R⁵為「-Y^c-COO-R⁵⁰」之情況，可藉由以下之水解反應而製造。

[式中，R⁵⁰為例如C_1-4烷基，其他記號如前文記載者]。

在例如R³為「-Y^b-COO-R³⁰」之情況，可藉由以下之水解反應而製造。

[式中，R³⁰為例如C_1-4烷基，其他記號如前文記載者]。

又，例如R³為「-Y^b-COO-R³⁰」(其中，R³⁰為氫)之情況，可藉由以下之氧化反應製造。

[式中，各記號如前文記載者]。

製造方法1之例，如以下說明。

製造方法2

使用克萊森反應製造二氫嘧啶-2-酮化合物的方法(其2)

又，式[I]之化合物亦可從式[Q-201]的化合物製造，該式[Q-201]的化合物係依據製造方法1從式[Q-101b]之化合物製造。

[式中，R^q1為例如溴、碘或苄氧基，R^3q為例如-Y^b-COO-R^q30(其中，R^q30為C_1-4烷基)、可經1個C_1-3烷氧基取代之C_1-4烷基、或可經以1個P²保護之羥基C_1-4烷基取代的C_3-6環烷基，其他記號如前文記載者]。

製造方法2-1

在式[I]中，R¹為C_3-6烷氧基、經1個三氟甲基取代之C_2-7烷氧基、或經選自群組X^a2之1個取代基取代之C_1-3烷氧基的化合物，可依照以下之方法製造。

[式中，Bn為苄基，X^q1為鹵素等脫離基或羥基，R¹²與苯環上之氧原子一起形成C_3-6烷氧基、經1個三氟甲基取代之C_2-7烷氧基、或經選自群組X^a2之1個取代基取代之C_1-3烷氧基的取代基(例如，C_3-6烷基)；R¹為例如C_3-6烷氧基、或經1個三氟甲基取代之C_2-7烷氧基；其他記號如前文記載者]。

步驟1

式[Q-202]之化合物，可依據文獻記載之方法(例如，Peter G.M.Wuts(2007)Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition,Weinheim,Germany,Wiley-VCH,p102-120記載之方法)，藉由將式[Q-201a]之化合物的苄基脫保護而製造。例如，在該步驟中，可藉由在路易士酸存在下反應，除去苄基。

就路易士酸而言，可例示三溴化硼、三氯化硼、碘三甲基矽烷等。較佳之路易士酸為三溴化硼。

溶劑，可例示苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等。較佳之溶劑為二氯甲烷。

反應溫度，可例示-78℃至80℃。較佳之反應溫度為-78℃。

步驟2

式[Q-204]之化合物可從式[Q-202]之化合物及式[Q-203]之化合物製造。

在X^q1為鹵素等脫離基的情況(烷基化反應)：

藉由將式[Q-202]之化合物，於溶劑中，鹼存在下，與式[Q-203]之化合物結合，可得到式[Q-204]之化合物。

鹼，可例示碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等。較佳之鹼為碳酸銫。

溶劑，可例示二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等。較佳之溶劑為N,N-二甲基甲醯胺。

反應溫度，可例示室溫至120℃。較佳之反應溫度為100℃。

X^q1為羥基之情況(光延反應)：

於溶劑中，將式[Q-202]之化合物與式[Q-203]之化合物在偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基)酯及三苯基膦存在下進行光延反應，可得到式[Q-204]之化合物。

溶劑，可例示二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯等。較佳之溶劑為四氫呋喃。

反應溫度，可例示0℃至100℃。較佳之反應溫度為室溫至60℃。

步驟3

式[I]之化合物可依據製造方法1步驟8從式[Q-204]之化合物而製造。

製造方法2-1之例，如以下之說明。

製造方法2-2

在式[I]中，R¹為C_4-8烷基、或經選自群組X^a1之1個取代基取代之C_1-4烷基等(但是，排除R¹為C_3-6烷氧基、經1個三氟甲基取代之C_2-7烷氧基、或經選自群組X^a2之1個取代基取代的C_1-3烷氧基)的化合物，可從式[Q-201b]之化合物，藉由交聯偶合反應或一氧化碳插入反應而製造。

[式中，R^q2為例如溴、碘或三氟甲磺醯氧基，其他記號如前文記載者]。

就交聯偶合反應而言，可例示文獻記載之方法(例如，在F.Diederich,P.J.Stang(1998).Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions,Weinheim,Germany,Wiley-VCH中記載之方法)，就一氧化碳插入反應而言，可例示文獻記載之方法(例如，在M.Schlosser(1994).Organometallics in Synthesis,Weinheim,Germany,Wiley-VCH中記載之方法)。

[式中，R¹為C_4-8烷基、或經選自群組X^a1之1個取代基取代之C_1-4烷基等(但是，排除R¹為C_3-6烷氧基、經1個三氟甲基取代之C_2-7烷氧基、或經選自群組X^a2之1個取代基取代之C_1-3烷氧基)；R¹⁰為C_2-6烷基等；M¹為硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽；M²為鋅、或鹵化鋅；其他記號如前文記載者]。

式[Q-202a]、式[Q-202b]及式[Q-202c]之化合物，可使用市售品(例如異丁基硼酸、1-己基硼酸頻哪醇酯、(3,3-二甲基丁基)三氟硼酸鉀、丁基溴化鋅、環己基乙炔等)，亦可藉由周知之方法從市售之R¹-X^qq等(例如1-氯-3,3-二甲基-丁烷、溴甲基-環己烷等，X^qq為氯、溴或碘)化合物而製造。

例如，式[Q-202a]之化合物可藉由如以下之方法製造。

M¹為烴硼酸(boronic acid)之化合物可藉由從R¹-Br等市售之化合物及鎂製造格里納(Grignard)試藥，並使其與硼酸三甲酯、硼酸三異丙酯等反應而製造。

M¹為烴硼酸酯之化合物，可藉由使烴硼酸化合物與頻哪醇反應而製造。

M¹為三氟硼酸鹽之化合物，可藉由烴硼酸化合物與氟化氫鉀反應而製造。

例如式[Q-202b]之化合物，可從R¹-I等市售化合物及鋅製造。

就鋅之活化劑而言，可例示碘、三甲基矽基氯、或1,2-二溴乙烷等，此等可單獨使用或將2種以上混合使用。較佳之活化劑為三甲基矽基氯、或1,2-二溴乙烷。

溶劑，可例示四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等。較佳之溶劑為四氫呋喃、或二甲基乙醯胺。

反應溫度，可例示室溫至80℃。較佳之反應溫度為室溫。

例如，式[Q-202c]之化合物，可使用3,3-二甲基-1-丁炔、環己基乙炔、苯基乙炔等市售品。

藉由薗頭反應(Sonogashira reaction)所得到之式[I]的伸炔基化合物，可藉由使用鈀碳、鉑碳、銠-礬土等觸媒之接觸氫化反應，變換為烷基化合物。

藉由一氧化碳插入反應，可使式[Q-201b]之化合物於乙醇等醇溶劑中反應，變換為對應於該醇之酯。

在式[I]之化合物中，於R³或R⁵具有羥基作為取代基之化合物、於R³具有羧基作為取代基之化合物、或於R⁵具有羧基作為取代基之化合物，可依據製造方法2-1之步驟3而製造。

製造方法2-2之例，如以下之說明。

製造方法3

使用比基內利反應(Biginelli Reaction)之二氫嘧啶-2-酮化合物的製造方法

在式[I]之化合物中R⁶為氫之化合物，可藉由比基內利反應而製造。

[式中，R⁶為氫，各記號如前文記載者]。

步驟1

式[I]之化合物可藉由使式[Q-301]之化合物、式[Q-302]之化合物及式[Q-303]之化合物於酸存在下反應而製造。

酸，可例示鹽酸、乙酸、三甲基氯矽烷、對甲苯磺酸等。較佳之酸為三甲基氯矽烷。

溶劑，可例示甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、丙酮等，此等可單獨使用或將2種以上混合使用。本反應中之較佳溶劑為乙腈與N,N-二甲基甲醯胺之混合溶劑。

反應溫度，可例示0℃至140℃。較佳之反應溫度為室溫至120℃。

式[Q-301]之化合物可依照後述之製造方法6的方法製造。

式[Q-302]之化合物可依照後述之製造方法7-2的方法製造。

式[Q-303]之化合物可依照後述之製造方法8-3的方法製造。

在式[I]之化合物中，於R³或R⁵具有羥基作為取代基之化合物、於R³具有羧基作為取代基之化合物、或於R⁵具有羧基作為取代基之化合物，可依據製造方法2-1步驟3而製造。

製造方法4

使用光學活性亞磺醯胺製造二氫嘧啶-2-酮化合物的方法(其1)

在式[I]之化合物中，R⁴為氫之式[IV-D]：

之化合物，可藉由使用光學活性亞磺醯胺之不對稱合成法而製造。

[式中，R^3q2為例如-Y^b-CH₂OP³(其中，P³為三級丁基二苯基矽基(TBDPS)、苄基等保護基)、可經以1個P³保護之羥基取代的C_1-6烷基、可經選自群組X^b之相同或相異之1個至3個取代基取代的C_3-6環烷基、4-四氫哌喃基、或1-甲磺醯基-3-氮雜環丁基；R^s為三級丁基等；其他記號如前文記載者]。

步驟1

式[Q-403]之化合物，可依據文獻記載之方法(例如，G.K.Datta；J.A.Ellman,J.Org.Chem.2010,75,6283-6285記載之方法)，藉由使式[Q-401a]之化合物與式[Q-402]之化合物在路易士酸存在下反應而製造。

就式[Q-402]化合物之具體例而言，可列舉以下之化合物。

路易士酸，可例示正鈦酸四烷酯等路易士酸。較佳之路易士酸為正鈦酸四乙酯。

溶劑，可例示苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、環戊基甲基醚等溶劑。較佳之溶劑為環戊基甲基醚。

反應溫度，可例示室溫至120℃。較佳之反應溫度為110℃。

式[Q-401a]之化合物，可使用市售品，或者亦可依照周知之方法或製造方法6記載之方法製造。

步驟2

式[Q-405]之化合物，可依據文獻記載之方法(例如，T.P.Tang；J.A.Ellman,J.Org.Chem.2002,67,7819-7832記載之方法)，藉由使式[Q-403]之化合物與式[Q-404]之化合物於鹼存在下反應而製造。

鹼，可例示二異丙基胺化鋰(LDA)、六甲基二矽疊氮化鋰(LHMDS)、2,2,6,6-四甲基哌啶化鋰(LiTMP)等。較佳之鹼為二異丙基胺化鋰(LDA)或六甲基二矽疊氮化鋰(LHMDS)。

溶劑可例示苯、甲苯、二甲苯、己烷、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，此等可單獨使用或將2種以上混合而使用。較佳之溶劑為四氫呋喃。

反應溫度可例示-78℃至室溫。較佳之反應溫度為-78℃至0℃。

為使非對映選擇性提高，可進一步添加氯三異丙氧基鈦(IV)等之添加劑。

鹼之當量可例示1當量至3當量。較佳之當量為2.1當量。

式[Q-404]之化合物，可使用市售品，或者依照周知之方法或製造方法6的方法製造。

步驟3

式[Q-406]之化合物可藉由使式[Q-405]之化合物與還原劑反應而製造。

還原劑，可例示氫化二異丁基鋁、氫化鋰鋁、氫化硼鋰等。較佳之還原劑為氫化二異丁基鋁。

溶劑，可例示甲苯、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃等。較佳之溶劑為甲苯。

反應溫度，可例示-78℃至室溫。較佳之反應溫度為-78℃至0℃。

步驟4

式[Q-407]之化合物，可藉由將式[Q-406]之化合物在酸性條件下水解而製造。

酸，可例示鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸等。較佳之酸為鹽酸。

溶劑，可例示四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙基醇等溶劑，此等可單獨使用或將2種以上混合使用。較佳之溶劑為甲醇。

反應溫度，可例示0℃至60℃。較佳之反應溫度為0℃至室溫。

步驟5

式[Q-409]之化合物可從式[Q-407]之化合物及式[Q-408]之化合物製造。

溶劑，可例示苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二乙基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、丙酮等，此等可單獨使用或將2種以上混合而使用。較佳之溶劑為四氫呋喃。

反應溫度，可例示0℃至80℃。較佳之反應溫度為0℃至室溫。

步驟6

式[Q-410]之化合物可藉由式[Q-409]之氧化反應後繼續環化反應而製造。

氧化劑，可列舉2-氮雜金剛烷-N-氧基(AZADO)、2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧自由基(TEMPO)、德斯馬丁試藥(DMP)等。視需要可添加為共氧化劑之二乙醯氧基碘苯、次氯酸鈉等。本反應中之較佳氧化劑為2,2,6,6-四甲基-1- 哌啶氧自由基(TEMPO)與二乙醯氧基碘苯之混合物。

環化反應中之酸，可例示鹽酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸等。較佳之酸為三氟乙酸。

溶劑，可例示三級丁醇、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈等。本反應中之較佳溶劑為二氯甲烷或氯仿。

反應溫度，可例示0℃至80℃。較佳之反應溫度為0℃至室溫。

步驟7

在式[IV-D]之化合物中，於R³或R⁵具有羥基作為取代基之化合物、於R³具有羧基作為取代基之化合物、或於R⁵具有羧基作為取代基之化合物，可依據製造方法1步驟8製造。

又，依據製造方法4，藉由使用式[Q-402]化合物之對映異構物(亦即，式[E-Q-402]之化合物)，可製造下述式[E-IV-D]之化合物。

製造方法5

使用光學活性亞磺醯胺之二氫嘧啶-2-酮化合物的製造方法(其2)

式[IV-D]之化合物的其他製造方法

式[Q-501]之化合物，可依據製造方法4從式[Q-401b]之化合物及式[Q-402]之化合物製造。式[IV-D]之化合物，可依據以下之製造方法5-1或5-2從式[Q-501]之化合物製造。

[式中，各記號如前文記載者。]

製造方法5-1

在式[Q-501]之化合物中，R^q1為羥基等之情況：

在式[IV-D]中，例如，R¹為C_3-6烷氧基、經1個三氟甲基取代之C_2-7烷氧基、或經選自群組X^a2之1個取代基取代之C_1-3烷氧基的式[Q-503]之化合物可藉由以下之方法製造。

[式中，R¹為C_3-6烷氧基、經1個三氟甲基取代之C_2-7烷氧基、或經選自群組X^a2之1個取代基取代之C_1-3烷氧基，其他記號如前文記載者]。

式[Q-501a]之化合物，可依據製造方法4從式[Q-401b]之化合物中R^q1為苄基醚基之化合物製造。

式[Q-503]之化合物，可依據製造方法2-1從式[Q-501a]之化合物製造。

製造方法5-2

在式[Q-501]之化合物中，R^q1為溴、碘或三氟甲磺醯氧基等情況：

在式[IV-D]中，R¹為C_4-8烷基、或經選自群組X^a1之1個取代基取代之C_1-4烷基等取代基(但是，排除R¹為C_3-6烷氧基、經1個三氟甲基取代之C_2-7烷氧基、或經選自群組X^a2之1個取代基取代之C_1-3烷氧基)的化合物，可從以下之式[Q-501b]之化合物，藉由交聯偶合反應或一氧化碳插入反應而製造。

[式中，各記號如前文記載者]。

[式中，各記號如前文記載者]。

式[IV-D]之化合物，可依據製造方法2-2從式[Q-501b]之化合物製造。

具體而言，製造方法5-2(鈴木偶合/Suzuki coupling)為例如以下所示者。式[R¹-M¹]之化合物可依照常法合成。

[式中，GrubbsCat.2nd(第2代格拉布斯觸媒)意指(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕，其他記號如前文記載者]。

製造方法5-3

式[Q-501]之化合物中，R^q1為溴之情況(亦即，式[Q-504]之化合物)：

在式[IV-D]中，R¹為C_3-6烷硫基、C_3-6烷基亞磺醯基、C_3-6烷基磺醯基、C_3-6環烷硫基、C_3-6環烷基亞磺醯基、或C_3-6環烷基磺醯基之化合物，可藉由以下之製法製造。

[式中，R^1s為C_3-6烷基、或C_3-6環烷基；R¹為C_3-6烷硫基、或C_3-6環烷硫基；R^5q為-Y^c-COOR^q50(其中，Y為可經1個羥基取代之C_1-6伸烷基，R^q50為氫或C_1-4烷基)；R⁵為-Y^c-COOH；R⁶為甲基，其他記號如前文記載者]。

式[Q-504]之化合物，可使用製造方法5從[Q-401c]之化合物製造。

步驟1

式[Q-506]之化合物，可藉由將式[Q-504]之化合物及式[Q-505]之化合物依據文獻記載之方法(例如，Org.Lett.2004,6,4587-4590記載之方法)進行偶合反應而製造。

步驟2

式[IV-D]之化合物，可依據製造方法1步驟8從式[Q-506]之化合物製造。

例如，就製造方法5-3之例而言，可列舉以下之反應：

製造方法5-3-A

[式中，R^1s為C_3-6烷基、或C_3-6環烷基；R¹為C_3-6烷基亞磺醯基、或C_3-6環烷基亞磺醯基；R^5q為-Y^c-COOR^q50(其中，Y^c為可經1個羥基取代之C_1-6伸烷基，R^q50為氫或C_1-4烷基)； R⁵為-Y^c-COOH；R⁶為甲基，其他記號如前文記載者]。

步驟1

式[Q-507]之化合物可藉由式[Q-506]之化合物之硫化物的氧化反應而製造。

就氧化劑而言，可例示過氧化氫、過乙酸、氫過氧化物、過錳酸鹽、間氯過苯甲酸、次氯酸鈉等。較佳之氧化劑為間氯過苯甲酸。

溶劑，可例示苯、二氯甲烷、乙腈、水等，此等可單獨使用或將2種以上混合使用。較佳之溶劑為二氯甲烷。

反應溫度，可例示-78℃至室溫。較佳之反應溫度為-78℃。

步驟2

式[IV-D]之化合物，可依據製造方法1步驟8從式[Q-507]之化合物製造。

製造方法5-3-B

[式中，R^1s為C_3-6烷基、或C_3-6環烷基；R¹為C_3-6烷基磺醯基、或C_3-6環烷基磺醯基； R^5q為-Y^c-COOR^q50(其中，Y^c為可經1個羥基取代之C_1-6伸烷基，R^q50為氫或C_1-4烷基)；R⁵為-Y^c-COOH；R⁶為甲基；其他記號如前文記載者]。

步驟1

式[Q-508]之化合物可藉由式[Q-506]之化合物之硫化物的氧化反應而製造。

就氧化劑而言，可例示過硫酸氫鉀(oxone)、間氯過苯甲酸、過錳酸鉀等。較佳之氧化劑為間氯過苯甲酸。

反應溫度，可例示-78℃至室溫。較佳之反應溫度為室溫。

步驟2

式[IV-D]之化合物，可依據製造方法1步驟8從式[Q-508]之化合物製造。

製造方法5-4

使用光學活性亞磺醯胺製造二氫嘧啶-2-酮化合物的方法(其4)(使用氯甲酸對硝基苯酯之式[IV-D]化合物的其他製造方法)

式[Q-520]之化合物，可使用製造方法4從式[Q-401a]之化合物製造。式[IV-D]之化合物，可使用交聯偶合反應從式[Q-520]之化合物製造。

[式中，R^3q3為-Y^b-COOR^q30(其中，Y^b為苯基，R^q30為氫或C_1-4烷基)，R⁶為甲基，其他記號如前文記載者]。

步驟1

以與製造方法4之步驟1同樣之方式進行。

步驟2

式[Q-511]之化合物可藉由使式[Q-403]之化合物及式[Q-510]之化合物於鹼性條件下反應而製造。

溶劑，可例示苯、甲苯、二甲苯、己烷、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，此等可單獨使用或將2種以上混合使用。較佳之溶劑為四氫呋喃。

為使非對映選擇性提高，亦可在此等中加入氯三異丙氧基鈦(IV)等添加劑。

鹼之當量，可例示1當量至3當量。較佳之當量為2.1當量。

式[Q-510]之化合物，可使用3-羥基-丙酸甲酯、3-羥基-丙酸乙酯、3-羥基-丙酸三級丁酯等市售品。

步驟3

式[Q-512]之化合物，可藉由將式[Q-511]之化合物於酸性條件下水解而製造。

反應溫度，可例示0℃至60℃。較佳之反應溫度為0℃至室溫。

步驟4

式[Q-513]之化合物可依據文獻記載之方法(例如，Peter G.M.Wuts(2007).Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition,Weinheim,Germany,Wiley-VCH,141-144記載之方法)，藉由將式[Q-512]之化合物以三級丁基二苯基矽基(TBDPS)保護而製造。

步驟5

式[Q-514]之化合物，可藉由將式[Q-513]之化合物於鹼性條件下與氯甲酸對硝基苯酯反應而製造。

鹼，可例示三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N-甲基嗎啉、碳酸鉀等。較佳之鹼為三乙基胺。

溶劑，可例示氯仿、二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、乙腈等。較佳之溶劑為氯仿。

反應溫度，可例示0℃至85℃。較佳之反應溫度為0℃。

步驟6

式[Q-516]之化合物，可藉由使式[Q-514]之化合物與式[Q-515]之化合物於鹼性條件下反應而製造。

溶劑，可例示氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃等。較佳之溶劑為氯仿。

反應溫度，可例示室溫至60℃。較佳之反應溫度為60℃。

步驟7

式[Q-517]之化合物可依據文獻記載之方法(例如，Peter G.M.Wuts(2007).Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition,Weinheim,Germany,Wiley-VCH,142-143記載之方法)，藉由將式[Q-516]之化合物的三級丁基二苯基矽基(TBDPS)脫保護而製造。

步驟8

式[Q-518]之化合物，可依據製造方法4之步驟6從式[Q-517]製造。

步驟9

式[Q-519]之化合物，在例如P¹為三級丁基之情況，可依據文獻記載之方法(例如，Peter G.M.Wuts.Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition,Wiley-Interscience,406-407記載之方法)，可藉由從式[Q-518]，進行三級丁酯脫保護反應而製造。

步驟10

式[Q-520]之化合物可依據文獻記載之方法(例如，A.J.Zych；H.Wang；S.A.Sakwa,Tetrahedron Lett.2010,51,5103-5105記載之方法)藉由從式[Q-519]之化合物進行溴化而製造。

步驟11

式[Q-522]之化合物，可依據使用式[Q-520]之化合物及式[Q-521]之化合物的製造方法2-2(交聯偶合等)而製造。

步驟12

式[IV-D]之化合物，可藉由將式[Q-522]之化合物水解等而製造。

在製造方法5-4中，步驟11(偶合反應)及步驟12(水解反應)可例示以下之反應。

[式中，R⁶為甲基，其他記號如前文記載者]。

製造方法5-5

使用光學活性亞磺醯胺製造二氫嘧啶-2-酮化合物的方法(其5)(式[IV-D]之化合物的其他製造方法)

式[Q-536]之化合物，可使用製造方法4及5-4而從式[Q-401a]之化合物製造。式[IV-D]之化合物，可從式[Q-536] 之化合物，進行於鹼性條件下之環化反應，使用施瓦茲試藥(Schwartz's reagent)之還原反應，使用德斯馬丁試藥(Dess-Martin reagent)而氧化成醛化合物之反應，繼而藉由進行皮尼克氧化(Pinnic Oxidation)反應轉變成羧基化合物而製造。

[式中，Y^b為C_3-6伸環烷基，R³為-Y^b-COOH，R⁶為甲基；其他記號如前文記載者]。

上述式中之保護基可適宜變更。例如，TBDMS(三級丁基二甲基矽基)可變更為TBDPS(三級丁基二苯基矽基)， MOM(甲氧基甲基)可變更為甲基。

步驟1

式[Q-403]之化合物，可依據製造方法4之步驟1從式[Q-401a]之化合物製造。

步驟2

式[Q-531]之化合物，可依據製造方法4之步驟2從式[Q-403]之化合物及式[Q-530]之化合物製造。再者，式[Q-530]之化合物，可為市售之化合物，或依照文獻記載之方法(例如，WO2009/019174記載之方法)合成。

步驟3

式[Q-403]之化合物，可依據製造方法4之步驟4從式[Q-401a]之化合物製造。

步驟4

式[Q-533]之化合物，可依據文獻記載之方法(例如，Peter G.M.Wuts.Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition,Wiley-Interscience,127-131記載之方法)，藉由將式[Q-532]之化合物以三級丁基二甲基矽基(TBDMS)保護而製造。

步驟5

式[Q-534]之化合物，可依據製造方法5之步驟5從式[Q-533]之化合物製造。

步驟6

式[Q-536]之化合物，可依據製造方法5之步驟6從式[Q-534]之化合物及式[Q-535]之化合物製造。

步驟7

式[Q-537]之化合物可從式[Q-536]之化合物，依據文獻記載之方法(例如，R.Patino-Molina；I.Cubero-Lajo；M.J.P.Vega；M.T.Garcia-Lopez,Tetrahedron Lett.2007,48,3615-3616記載之方法)，藉由環化反應而製造。

步驟8

式[Q-538]之化合物，可藉由使用施瓦茲試藥(Schwartz's reagent)之還原反應(例如，S.R.Dandepally；R.Elgoummadi；A.L.Williams,Tetrahedron Lett.2013,54,925-928記載之方法)從式[Q-537]之化合物製造。

步驟9

式[Q-539]之化合物，可藉由使用德斯馬丁試藥之氧化反應(例如，E.Vedejs；D.W.Piotrowski；F.C.Tucci,J.Org.Chem.2000,65,5498-5505記載之方法)，從式[Q-538]之化合物製造。

步驟10

式[IV-D]之化合物，可藉由皮尼克氧化(例如，G.A.Kraus；B.Roth,J.Org.Chem.1980,45,4825-4830記載之方法)，從式[Q-539]之化合物製造。

製造方法5-5，在使用化學名(3-甲氧基甲氧基甲基-環丁基)-乙酸甲酯作為式[Q-530]之化合物，使用化學名3,3-二氟-環丁基胺作為式[Q-535]之化合物之情況，可例示以下之反應。

[式中，R⁶為甲基，其他記號如前文記載者]。

製造方法6

製造方法1至5之起始原料的製造方法

製造方法6-1

為製造方法2或5之起始原料的式[Q-101b]、式[Q-301a] 或[Q-401b]之化合物如以下之通式：

[式中，U¹為甲醯基、乙醯基或乙基羰基(亦即，意指-(C=O)-H、-(C=O)-R⁶或-(C=O)-CH₂-R⁶之各態樣，其中，R⁶為氫或甲基)。其他記號如前文記載者]所表示。該化合物，可使用市售品(例如，4-溴-3-氯-苄醛、1-(4-溴-3-氯-苯基)-乙酮、1-(4-溴-3-氯-苯基)-丙-1-酮等)，或者亦可依照周知之方法製造。

例如，可藉由如以下之方法製造。

[式中，各記號如前文記載者]。

步驟1

式[Q-602]之化合物，可藉由使式[Q-601]之化合物與N,O-二甲基羥基胺、或N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽進行縮合反應而製造。

縮合劑，可例示水溶性碳化二亞胺(WSC‧HCl：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)等。視需要，可添加1-羥基-1H-苯并三唑一水合物(HOBt‧H₂O)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)等。本步驟中之較佳縮合劑為水溶性碳化二亞胺(WSC‧HCl：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽)與1-羥基-1H-苯并三唑一水合物(HOBt‧H₂O)之混合物。

溶劑，可例示甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、丙酮等，此等可單獨使用或將2種以上混合使用。本反應中之較佳溶劑為N,N-二甲基甲醯胺或乙腈。

步驟2

式[Q-101b]、或式[Q-401b]之化合物可藉由使式[Q-602]之化合物與MeMgX、EtMgX(其中，X為氯或溴)等格里納試藥反應而製造。

溶劑，可例示二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)等醚溶劑。較佳之溶劑為THF。

式[Q-301a]之化合物可藉由使式[Q-602]之化合物與氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)等還原劑反應而製造。

亦可例如從2,2-二甲基-茚滿-5-羧酸等市售化合物，藉由上述步驟1及步驟2，製造U¹為甲醯基、或為酮之化合物，代替式[Q-601]之化合物。

[式中，U¹為甲醯基、乙醯基或乙基羰基。各記號如前文記載者]。

製造方法6-2 製造方法6-2A

製造方法1、3或4之起始原料的合成

為製造方法1之起始原料的式[Q-101a]之化合物、為製造方法3之起始原料的式[Q-301]之化合物及為製造方法4之起始原料的式[Q-401a]之化合物，如以下之通式：

[式中，各記號如前文記載者]所表示。

上述化合物可依據例如以下之方法而製造。

[式中，各記號如前文記載者]。

步驟1至步驟2

例如，R¹為C_3-6烷氧基、經1個三氟甲基取代之C_2-7烷氧基、或經選自群組X^a2之1個取代基取代之C_1-3烷氧基的式[Q-101a]、式[Q-301]或式[Q-401a]之化合物可從式[Q-101b1]或式[Q-401b1]之化合物，經由式[Q-603]之化合物而製造。

各步驟可使用製造方法2-1之步驟1(苄基之脫保護反應)及步驟2(使用式[Q-203]之反應)。

步驟3

又，例如，R¹為C_4-8烷基、或經選自群組X^a1之1個取代基取代之C_1-4烷基等(其中，排除R¹為C_3-6烷氧基、經1個三氟甲基取代之C_2-7烷氧基、或經選自群組X^a2之1個取代基取代之C_1-3烷氧基)的式[Q-101a]、式[Q-301]或式[Q-401a]之化合物可從式[Q-101b2]或式[Q-401b2]之化合物製造。

該步驟可依據製造方法2-2，使用鈀進行交聯偶合反應(鈴木反應等)。

製造方法6-2B

[式中，U¹為乙醯基或乙基羰基；各記號如前文記載者]。

步驟1

式[Q-102b]之化合物可依據製造方法1步驟1，從周知之2-(3-氯-4-羥基-苯基)-丙酸-甲基-酯所製造之2-(3-氯-4- 三氟甲磺醯氧基-苯基)-丙酸-甲酯、或以下式[Q-101b2]之化合物製造。

步驟2

式[Q-102]之化合物可依據製造方法2-2，

從式[Q-102b]之化合物製造。

製造方法6-3

為製造方法1、3或4之起始原料的式[Q-101a]、[Q-301]或[Q-401a]：

[式中，各記號如前文記載者]之化合物亦可藉由例如以下之方法而製造。

[式中，R¹¹為例如C_2-4烷基；其他記號如前文記載者]。

步驟1

式[Q-604]之化合物，可使用(4-溴-3-氯-苯基)-甲醇、(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-甲醇、(4-溴-2-甲氧基-苯基)-甲醇等市售化合物。式[Q-605]之化合物可藉由使式[Q-604]之化合物，於R¹¹-Br等市售化合物及氫化鈉等鹼存在下反應而製造。

溶劑，可例示N,N-二甲基甲醯胺等。

R¹¹為三級丁基的式[Q-605]之化合物，可藉由使式[Q-604]之化合物於過氯酸鎂存在下，與二碳酸二-三級丁酯反應而製造(例如Org.Lett.,2005,7,427-430記載之方法)。

步驟2

式[Q-606]之化合物可依據製造方法2-2之一氧化碳插入反應的方法，從式[Q-605]之化合物製造。

溶劑，可例示甲苯與水之混合溶劑等。

從式[Q-606]之化合物，依據製造方法6-1，可製造對應之式[Q-101a]、[Q-301]或[Q-401a]的甲醯基、乙醯基或乙基羰基化合物。

製造方法6-4

為製造方法1、3或4之起始原料的式[Q-101a]、[Q-301]或[Q-401a]：

[式中，各記號如前文記載者]之化合物，亦可藉由以下之式[Q-607]之化合物與具有酮或甲醯基之化合物的碳-碳鍵形成反應而製造。

就式[Q-607]之化合物而言，可使用4-溴-2-氯-1-碘苯、 5-溴-1,3-二氟-2-碘苯、4-溴-2-乙基碘苯、5-溴-2-碘-間-二甲苯等市售品。或者可例示將市售之5-溴-2-碘酚藉由周知之方法而苄基化的2-苄氧基-4-溴-1-碘-苯等。

具有酮或甲醯基之化合物，可例示螺C_6-11環烷酮、C_4-6環烷酮等具有酮之化合物、或C_4-8烷基醛等具有甲醯基之化合物。

例如，在作為具有酮或甲醯基之化合物的螺C_6-11環烷酮為螺[3.3]庚-2-酮之情況，可藉由使式[Q-607]之化合物如以下方式反應，製造以下之式[Q-612]的化合物。

[式中，各記號如前文記載者]。

步驟1

式[Q-609]之化合物，可藉由將式[Q-607]之化合物付諸於使用異丙基鎂氯化物等鹵素金屬交換反應後，進行與式[Q-608]之化合物的加成反應而製造。

溶劑，可例示THF、DME等。反應溫度，可例示-45℃至室溫。

步驟2

式[Q-610]之化合物，可藉由在鹼存在下，進行式[Q-609]之化合物的甲磺醯化反應而製造。

甲磺醯化劑，可例示氯化甲磺醯基等。

鹼，可例示三乙基胺、二異丙基乙基胺等。較佳之鹼為三乙基胺。視需要，亦可添加觸媒量之三甲基胺鹽酸鹽等。

溶劑，可例示苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、丙酮等。較佳之溶劑為甲苯。

反應溫度，可例示0℃至60℃。較佳之反應溫度為0℃至室溫。

步驟3

式[Q-611]之化合物可藉由在觸媒存在下，使式[Q-610]之化合物進行接觸氫化反應而製造。

觸媒，可例示鈀碳、鉑碳、銠碳、銠-礬土等。較佳之觸媒為銠碳。

溶劑，可例示甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯等，此等可單獨使用或將2種以上混合使用。較佳之溶劑為甲醇與四氫呋喃之混合溶劑。

又，式[Q-611]之化合物，亦可藉由將式[Q-609]之化合物在路易士酸存在下還原而製造。

路易士酸，可例示三氟化硼二乙基醚等。

還原劑，可例示三乙基矽烷等。

溶劑，可例示二氯甲烷、四氫呋喃等。較佳之溶劑為二氯甲烷。

反應溫度，可例示-78℃至室溫。較佳之反應溫度為-78℃至室溫。

步驟4

式[Q-612]之化合物，可依據製造方法6-3之一氧化碳插入反應的方法，從式[Q-611]之化合物製造。

依據製造方法6-1，可從式[Q-612]之化合物製造對應之式[Q-101a]、[Q-301]或[Q-401a]的甲醯基、乙醯基或乙基羰基化合物。

與上述同樣地，使用「經相同或相異之1個至2個C_1-5烷基取代之C_3-6環烷基」的酮體，例如3-異丙基-環丁酮，可製造下述化合物。

製造方法6-5

為製造方法1之中間體的式[Q-102]之化合物，例如，R²為氯且R⁶為甲基等之式[Q-617]的化合物，可藉由以下之方法製造。

步驟1

式[Q-614]之化合物可藉由將式[Q-613]之化合物酯化而製造。例如，在使用亞硫醯氯及甲醇之情況，可得到甲酯。關於式[Q-613]之化合物，可使用2-(4-羥基-苯基)-丙酸等市售品。

步驟2

式[Q-615]之化合物，可藉由對式[Q-614]之化合物進行使用N-氯琥珀醯亞胺(NCS)等之氯化反應而製造。

溶劑，可例示乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等。較佳之溶劑為N,N-二甲基甲醯胺。

步驟3

式[Q-616]之化合物，可藉由於鹼存在下，對式[Q-615]之化合物進行使用三氟甲磺酸酐之反應而製造。

鹼，可例示三乙基胺、吡啶等。較佳之鹼為吡啶。

溶劑，可例示甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等。較佳之溶劑為二氯甲烷。

反應溫度，可例示0℃至室溫。較佳之反應溫度為0℃。

步驟4

式[Q-617]之化合物，可藉由製造方法2-2記載之交聯偶合反應(例如，鈴木反應或薗頭反應等)從式[Q-616]之化合物製造。

在使用薗頭反應之情況，所得到之伸炔基化合物，可藉由使用鈀碳、鉑碳、銠-礬土等觸媒之接觸氫化反應，變換成伸烷基化合物。

步驟4以後之製造步驟

R²為氯且R⁶為甲基等的式[I]之化合物(亦即，式[I-Ca]之化合物)，可使用式[Q-617]，依照製造方法1記載之各種反應而製造。

製造方法7 起始原料等之製造方法(其1) 製造方法7-1

就式[Q-104]：

[式中，各記號如前文記載者]之化合物而言，亦可使用4-甲基-2-戊-1-醇、4-甲基-2-己烯-1-醇、4,4-二甲基-2-戊烯-1-醇、2,4-二甲基-2-戊烯-1-醇等市售化合物等，或者該化合物可藉由以下之方法製造。

[式中，各記號如前文記載者]。

步驟1

式[Q-702]之化合物，可藉由何那‧瓦茲渥司‧艾蒙斯反應(Horner-Wadsworth-Emmons Reaction)，從式[Q-701]之化合物及膦酸基乙酸三乙酯等烷基膦酸二酯製造。

步驟2

式[Q-104]之化合物可藉由依據製造方法6-1步驟2之DIBAL還原而從式[Q-702]之化合物製造。

就式[Q-701]之化合物而言，可使用2-甲基丙醛、異戊醛、3,3-二甲基丁醛、4-甲基戊醛等市售醛，或者該化合物可藉由周知之方法製造。

式[Q-701]之化合物的製造(其1)

例如，式[Q-701a]之化合物，可從式[Q-703]之化合物製造。

[式中，各記號如前文記載者]。

步驟1

式[Q-704]之化合物，可藉由將式[Q-703]之化合物(例如，2,2-二甲基-3-羥基丙酸甲酯、4-羥基-2,2-二甲基-丁酸甲酯、5-羥基-2,2-二甲基-戊酸甲酯等市售化合物)的羥基，依據文獻記載之方法(例如，Peter G.M.Wuts(2007).Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition,Weinheim,Germany,Wiley-VCH,165-215記載之方法)，以三甲基矽基(TMS)、三級丁基二甲基矽基(TBS)等保護而製造。

步驟2

式[Q-705]之化合物可藉由依據製造方法6-1之步驟2的DIBAL還原而從式[Q-704]之化合物製造。

步驟3

式[Q-701a]之化合物可藉由將式[Q-705]之化合物，進行使用SO₃‧Py之帕里克-杜靈(Parikh-Doering)氧化反應等而製造。

式[Q-701]之化合物的製造(其2)

式[Q-701b]之化合物亦可依照文獻記載之方法(例如，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14(20),5199-5203記載之方法)從可經選自群組X^b之相同或相異之1個至3個取代基取代的C_3-6環烷酮及維蒂希(Wittig)試藥而製造。例如，在 R^3q1為環己基之情況，如以下例示。

製造方法7-2

就式[Q-302]：

[式中，各記號如前文記載者]之化合物而言，可使用3,3-二甲基-丁醛、4-甲基-戊醛、環己基-乙醛、2-丁酮等市售醛，亦可使用酮，或者該化合物可藉由周知之方法製造。例如，在式[Q-302]之化合物中R⁴為H之化合物(醛化合物)，可藉由依據文獻記載之方法(例如，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14(20),5199-5203記載之方法)，進行增碳反應而從上述式[Q-701]之化合物製造。又，例如，在式[Q-302]之化合物中R⁴為甲基之化合物(酮化合物)，可藉由依據文獻記載之方法(例如，Tetrahedron Lett.2009,50,1276-1278記載之方法)進行增碳反應而從上述式[Q-701]之化合物製造。

製造方法7-3

式[Q-404]：

[式中，各記號如前文記載者]之化合物，亦可使用3-甲基-丁酸甲酯、4-甲基戊酸甲酯(亦即，4-甲基-戊酸甲酯)、5-甲基己酸甲酯等市售酯，或者該化合物可藉由周知之方法製造。

式[Q-404]之化合物之甲酯，亦可為乙酯。

該酯化合物，可藉由使用烷基膦酸二酯之何那‧瓦茲渥司‧艾蒙斯反應等，從例如，經選自群組X^b之相同或相異之1個至3個取代基取代的C_3-6環烷酮、或市售之將1-羥基丙-2-酮、1-羥基丁-2-酮、1-羥基戊-2-酮等化合物的羥基以TBDPS、苄基等保護之化合物而製造。

又，例如式[Q-404a]之化合物可藉由以下之製造方法合成。

[式中，各記號如前文記載者]。

步驟1

式[Q-707]之化合物，可藉由依據製造方法7-1進行醇之保護反應而從式[Q-706]之化合物製造。

步驟2

式[Q-708]之化合物，可藉由依據製造方法7-1步驟1，進行何那‧瓦茲渥司‧艾蒙斯反應而從式[Q-707]之化合物製造。

步驟3

式[Q-404a]之化合物，可藉由在銅觸媒存在下，進行使用甲基鋰之1,4-加成反應(例如，J.Am.Chem.Soc.2009,131(44),16016-16017記載之方法)而從式[Q-708]之化合物製造。

製造方法8

起始原料等之製造方法(其2)

製造方法8-1

就式[Q-408]：

[式中，各記號如前文記載者]之化合物而言，可使用6-異氰酸基-己酸乙酯、2-異氰酸基-2-甲基-丙酸甲酯、3-異氰酸基-丙酸甲酯、4-異氰酸基-環己羧酸甲酯、4-異氰酸基苯甲酸乙酯等市售品，或者該化合物亦可藉由周知之方法製造。

例如，式[Q-408]之化合物，可藉由如以下之方法製造。

[式中，各記號如前文記載者]。

式[Q-408]之化合物，可從式[Q-801]之化合物(例如，3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊-1-羧酸、1-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸、3-[1-(乙氧基羰基)環丙基]丙酸等市售品)，依據製造方法1步驟5，藉由疊氮化反應，繼而進行庫爾提斯(Curtius)轉位反應而製造。

製造方法8-2

就式[Q-108]：

[式中，各記號如前文記載者]之化合物而言，可使用3-胺基丙酸甲酯、3-胺基環戊羧酸甲酯、2-(2-胺基乙氧基)乙酸-三級丁酯、4-胺基苯甲酸乙酯、3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-羧酸甲酯鹽酸鹽等市售品，或者該化合物亦可藉由周知之方法製造。

例如，式[Q-108]之化合物，可藉由使式[Q-408]之化合物與苄醇或t-BuOH反應，形成將胺基以三級丁氧基羰基(Boc基)、或者苄氧基羰基(Cbz基)保護之化合物，繼而依據周知之方法(例如，Peter G.M.Wuts(2007).Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition,Weinheim,Germany,Wiley-VCH,725-735,748-756記載之方法)，將Boc基或Cbz基脫保護而製造。

[式中，各記號如前文記載者]。

製造方法8-3

就式[Q-303]：

[式中，各記號如前文記載者]之化合物而言，可使用脲基-乙酸乙酯、2,2-二甲基-3-脲基-丙酸乙酯、3-脲基-環己羧酸乙酯、4-脲基-苯甲酸乙酯等市售之脲化合物，或者該化合物亦可藉由周知之方法製造。

例如，式[Q-303]之化合物可藉由如以下之方法製造。

[式中，各記號如前文記載者]。

式[Q-303]之化合物，可從式[Q-108]之化合物及異氰酸三甲基矽基酯製造。

鹼，可例示三乙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基胺基吡啶(DMAP)等，此等可單獨使用或將2種以上混合而使用。較佳之鹼為三乙基胺與二甲基胺基吡啶之混合物。

溶劑，可例示苯、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈等。較佳之溶劑為四氫呋喃。

反應溫度，可例示冰冷下至120℃。較佳之反應溫度為80℃。

製造方法9

製造方法1、2、或3所得到之式[I]的消旋體、或為式 [I]之化合物之中間體的式[Q-110]之消旋體、或式[Q-201]之消旋體，可藉由使用手性固定相之液體層析，分離成為目標之對映異構物。

例如，在下述式中，「R⁶為甲基」，且「R⁵為-Y^c-COO-C₂H₅」之消旋體[Q-901]的情況，首先，藉由使用手性固定相之液體層析，分離精製成式[Q-902]之化合物及式[Q-E-902]之化合物，繼而，藉由將分離之各對映異構物水解，可得到為目標之化合物。

分取條件為例如以下之任一種。再者，移動相可依據化合物之極性而適宜調整，亦可變更各溶劑之混合比。

分取條件A：

分取機器：循環分取液體層析儀LC-9225 NEXT SERIES日本分析工業股份有限公司

管柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0cm

×25cm

移動相：己烷：2-丙醇=90：10

流速：10.0mL分鐘

檢測：UV(254nm)

分取條件B：

管柱：日本分析工業JAIGEL-ODS-AP,SP-120-10,2.0cm

×25cm

移動相：乙腈：H₂O：甲酸=90：10：0.1

流速：10.0mL/分鐘

檢測：UV(220nm)

在本說明書中，有時亦使用例如以下之簡稱：

DMF：二甲基甲醯胺

TBAF：氟化四丁基銨

NMP：N-甲基吡咯烷酮

GrubbsCat.2nd：(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕

PdCl₂(dppf)：二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀

[實施例]

將式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽的製造方法藉由實施例具體地說明。然而，式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽的製造方法，並不限定於此等製造方法。

再者，例如「以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：50→1：5)精製」，意指在使用矽膠管柱層析精製中，首先，以混合比1：50(乙酸乙酯：己烷)之混合液溶出，繼而以混合比1：5(乙酸乙酯：己烷)之混合液溶出的操作。又，「d.r.」係表示非對映異構物比。熔點測定係使用熔點測定機器(Yanaco MP-500D，柳本製作所製)而測定。

實施例5 4-{5-三級丁基-4-[3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)-苯基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丁酸(光學活性體)之製造第1步驟 3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)-苄醛

將3-氯-4-羥基苄醛(5g)及1-碘-2,2-二甲基丙烷(8.5mL)混合於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中。在反應液中添加碳酸銫(4.43g)，將反應液於100℃攪拌整夜。在反應液中加水後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(4.82g)。

第2步驟 4-胺甲醯基胺基丁酸乙酯

將4-胺基丁酸乙酯鹽酸鹽(3.00g)、三乙基胺(2.49mL)及4-二甲基胺基吡啶(218mg)於四氫呋喃(40mL)中混合。在反應液中添加異氰酸三甲基矽基酯(2.37mL)，將反應液於80℃攪拌3.5小時。冰冷下，在反應液中添加乙酸乙酯。濾去不溶物後，將濾液減壓濃縮。藉由在所得到之殘餘物中添加二異丙基醚，並濾取析出之固體，得到標題化合物(2.48g)。

第3步驟 4-{5-三級丁基-4-[3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)-苯基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丁酸乙酯(光學活性體)

將3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)-苄醛(510mg)及4-胺甲醯基胺基丁酸乙酯(261mg)於乙腈(1.6mL)、N,N-二甲基甲醯胺(0.8mL)中混合。在反應液中添加三甲基氯矽烷(0.19mL)，並將反應液攪拌30分鐘。在反應液中添加3,3-二甲基丁醛(0.19mL)，並將反應液於80℃攪拌2.5小時。室溫下在反應液中加水後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠層析(乙酸乙酯：氯仿=1：2)精製，繼而，以薄層矽膠層析(乙酸乙酯：氯仿=1：2)精製，得到標題化合物之消旋體(147.4mg)。使用循環分取液體層析，將該消旋體分離精製。

於循環分取液體層析(分取條件A1)，得到為先溶出部分之化合物的標題化合物(64.5mg)。將本化合物藉由分析用管柱Daicel CHIRALPAK IA-3(分析條件B1)分析時，保持時間為6.6分鐘，光學純度為>99%ee。

於循環分取液體層析(分取條件A1)，得到為後溶出部分之化合物之標題化合物的對映異構物(實施例6之乙酯體)。將本化合物藉由分析用管柱Daicel CHIRALPAK IA-3分析(分析條件B1)時，保持時間為9.5分鐘，光學純度為>99%ee。

將分取條件展示如下。

(分取條件A1)

分取機器：循環分取液體層析LC-9225 NEXT SERIES日本分析工業股份有限公司

管柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0cm

×25cm

移動相：己烷：2-丙醇=70：30

流速：10.0mL/分鐘

檢測：UV(220nm)

使用手性管柱之分析條件，如以下所示。

(分析條件B1)

測定機器：HPLC系統，島津製作所，高速液體層析高效

管柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46cm

×15cm

管柱溫度：40℃

移動相：己烷：2-丙醇=80：20

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(220nm)

第4步驟 4-{5-三級丁基-4-[3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)-苯基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丁酸(光學活性體)

將第3步驟所得到之4-{5-三級丁基-4-[3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)-苯基]-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丁酸乙酯(63mg)混合於乙醇(0.5mL)中。在反應液中添加4M氫氧化鋰水溶液(0.07mL)，將反應液於室溫攪拌3.5小時。冰冷下，在反應液中添加2M鹽酸水溶液及水後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由在所得到之殘餘物中添加己烷-二異丙基醚混合溶劑(1：1)，並濾取析出之固體，得到標題化合物(47.8mg)。

將使用手性管柱所得到之化合物分析時，所得到之對映異構物化合物的保持時間為13.5分鐘，光學純度為>99%ee。再者，另一對映異構物的保持時間為16.7分鐘。

使用手性管柱之分析條件，如以下所示。

測定機器：HPLC系統，島津製作所，高速液體層析高效

管柱：Daicel CHIRALPAK AS-3R 0.46cm

×15cm

管柱溫度：40℃

移動相：水：乙腈：三氟乙酸=30：70：0.1

流速：0.5mL/分鐘

檢測：UV(220nm)

實施例87 3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸之製造 (使用光學活性亞磺醯胺之製造法) 第1步驟 4-溴-3-氯-N-甲氧基-N-甲基-苄醯胺

將4-溴-3-氯-苯甲酸(100g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(49.7g)、1-羥基苯并三唑一水合物(13.0g)及二異丙基乙基胺(103.8mL)於乙腈(800mL)中混合。冰冷下，在反應液中，分4次添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(97.6g)，並將反應液於室溫攪拌整夜。在反應液中添加甲苯(1L)、水(500mL)分層後，將水層用甲苯(500ml)萃取2次。將所得到之有機層全部匯集，以1M鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(115.8g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)3.36(s,3H),3.55(s,3H),7.47(dd,J=8.32,1.85Hz,1H),7.66(d,J=8.32Hz,1H),7.81(d,J=1.85Hz,1H)

第2步驟 1-(4-溴-3-氯-苯基)-乙酮

將4-溴-3-氯-N-甲氧基-N-甲基-苄醯胺(115g)混合於四氫呋喃(575mL)中。冰冷下，將1M甲基鎂溴化物/四氫呋喃溶液(516mL)滴入反應液中，將反應液冰冷下攪拌2小時。冰冷下，在反應液中滴入1M鹽酸(550mL)，繼而添加乙酸乙酯(500ml)。將混合液分層後，將水層用乙酸乙酯萃取。將所得到之有機層全部匯集，以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由在所得到之殘餘物中添加二異丙基醚及己烷，濾取析出之固體，得到標題化合物(91.5g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)2.59(s,3H),7.68(dd,J=8.32,1.85Hz,1H),7.74(d,J=8.32Hz,1H),8.02(d,J=1.85Hz,1H)

第3步驟 1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯基]-乙酮

氬氣蒙氣下，將1-(4-溴-3-氯-苯基)-乙酮(78g)、三乙基胺(390mL)、3,3-二甲基-丁-1-炔(53.2mL)及碘化銅(6.4g) 於N,N-二甲基甲醯胺(46mL)中混合。在反應液中添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(23.5g)，並將反應液於90℃攪拌2小時。於室溫下在反應液中，添加飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯-己烷混合溶液(1：1)、矽藻土，攪拌10分鐘。濾去不溶物後，將濾液用乙酸乙酯-己烷混合溶液(1：1)萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液、0.5M鹽酸、水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：30→1：13)精製，得到標題化合物(75.37g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.35(s,9H),2.58(s,3H),7.49(d,J=7.97Hz,1H),7.74(dd,J=7.97,1.69Hz,1H),7.95(d,J=1.69Hz,1H)

第4步驟 1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-乙酮

將1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯基]-乙酮(22.3g)混合於四氫呋喃(112mL)及甲醇(112mL)中。在反應液中添加5w/w%銠/礬土(2.23g)，並於常壓之氫氣蒙氣下，將反應液攪拌8.5小時。濾去銠/礬土後，將濾液減壓濃縮。將此操作再操作二次，匯集所得到之殘餘物，藉由以矽膠層析(乙酸乙酯：己烷=1：50)精製，得到標題化合物(58.0g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.98(s,9H),1.45-1.48(m,2H),1.54(s,3H),2.57(s,3H),2.72-2.76(m,2H),7.31(d,J=7.92Hz,1H),7.76(dd,J=7.92,1.79Hz,1H),7.92(d,J=1.79Hz,1H)

第5步驟 (S)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-乙-(E)-亞基]-醯胺

將1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-乙酮(56.1g)、(S)-(-)-2-甲基-丙-2-亞磺醯胺(29.05g)混合於環戊基甲基醚(234mL)中。在反應液中添加正鈦酸四乙酯(98.3mL)，將反應液於110℃攪拌4.5小時。冰冷下，將此溶液滴入10w/w%氯化銨水溶液(300mL)-乙酸乙酯(200mL)混合液中，並將混合液於室溫攪拌30分鐘。在混合液中添加矽藻土，將混合液進一步於室溫攪拌30分鐘。濾去不溶物後，將濾液以30w/w%氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，並用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：50→1：33→1：20→1：10→1：5)精製，得到標題化合物(69.86g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.99(s,9H),1.32(s,9H),1.45- 1.47(m,2H),2.70-2.75(m,2H),2.73(s,3H),7.26(d,J=8.09Hz,1H),7.68(dd,J=8.09,1.74Hz,1H),7.84(d,J=1.74Hz,1H)

第6步驟 (R)-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-異丙基-3-((S)-2-甲基-丙-2-亞磺醯胺基)-丁酸甲酯

於氬氣蒙氣下，將二異丙基胺(52.7mL)混合於四氫呋喃(341mL)中。於-78℃，將1.63M正丁基鋰/己烷溶液(220mL)滴入反應液中，並將反應液於-78℃攪拌40分鐘。將3-甲基-丁酸甲酯(45mL)混合於四氫呋喃(34mL)中之溶液滴入反應液中，將反應液於-78℃進一步攪拌1小時。將1M氯鈦(IV)三異丙氧化物/己烷溶液(682mL)滴入反應液中，並將反應液於-78℃進一步攪拌30分鐘。將(S)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-乙-(E)-亞基]-醯胺(60.73g)混合於四氫呋喃(34mL)中之溶液滴入反應液中，將反應液於-78℃攪拌10分鐘，繼而，於-40℃進一步攪拌2小時。將冷卻至-78℃之反應液冰冷下滴入氯化銨水溶液中。將所得到之混合液冰冷下攪拌1小時後，濾去不溶物。將濾液分層，並將有機層以氯化銨水溶液、氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：20→1：10→1：4→1：3)精製，得到標題化合物(64.91g)，其為藉由酯之α位異丙基產生的非對映異構物之混合物(d.r.=90：10)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.72(d,J=6.82Hz,0.3H),0.92(d,J=2.31Hz,2.7H),0.93(d,J=2.31Hz,2.7H),0.98(s,8.1H),0.99(s,0.9H),1.01(d,J=6.82Hz,0.3H),1.25(s,8.1H),1.34(s,0.9H),1.44-1.49(m,2H),1.86(s,0.3H),1.89(s,2.7H),2.01-2.11(m,1H),2.46(d,J=3.93Hz,0.1H),2.63-2.72(m,2H),2.83(d,J=3.93Hz,0.9H),3.59(s,2.7H),3.70(s,0.3H),5.04(brs,0.9H),5.42(brs,0.1H),7.13-7.27(m,2H),7.39(d,J=2.08Hz,0.9H),7.43(d,J=1.85Hz,0.1H)

第7步驟 (S)-2-甲基-丙-2-亞磺酸{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基}醯胺

於氬氣蒙氣下，將(R)-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-異丙基-3-((S)-2-甲基-丙-2-亞磺醯胺基)-丁酸甲酯(54.9g)混合於甲苯(384mL)中。於-78℃將1M氫化二異丁基鋁/甲苯溶液(415mL)滴入反應液中，並將反應液於-78℃攪拌50分鐘，繼而慢慢升溫至0℃，並攪拌3小時。冰冷下，將甲醇滴入反應液中，繼而，將羅謝爾鹽(Rochelle salt)水溶液滴入。在此混合液中加入乙酸乙酯後，於室溫攪拌3小時。將所得到之混合液用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由在所得到之殘餘物中添加二異丙基醚，並濾取析出之固體，得到標題化合物(42.0g,d.r.=95：5)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.70(d,J=7.06Hz,3H),0.75(d,J=7.06Hz,3H),0.99(s,9H),1.15(s,9H),1.17-1.26(m,1H),1.47-1.52(m,2H),1.94(s,3H),2.04-2.09(m,1H),2.65-2.71(m,2H),3.91-3.96(m,1H),3.99-4.06(m,1H),4.75(s,1H),6.63(s,1H),7.17(d,J=8.04Hz,1H),7.23(dd,J=8.04,1.91Hz,1H),7.40(d,J=1.91Hz,1H)(只記載主要異構物)

標題化合物中之4級不對稱碳的絕對立體配置，可藉由將標題化合物之主要異構物(下述化合物)精製，付諸於單結晶X射線構造解析而確認。

第8步驟 (R)-3-胺基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-異丙基-丁-1-醇

將(S)-2-甲基-丙-2-亞磺酸{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基}醯胺(41.4g)混合於甲醇(207mL)、四氫呋喃(21ml)中。冰冷下，將2M氯化氫/甲醇溶液(193mL)滴入反應液中，並將反應液於室溫攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，於殘餘物中添加氯仿。冰冷下，在此混合液中添加碳酸鈉水溶液至水層之pH成為10為止。將此混合液以氯仿萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。藉由濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(29.0g,d.r.=95：5)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.80(d,J=7.00Hz,3H),0.85(d,J=7.00Hz,3H),0.98(s,9H),1.35-1.42(m,1H),1.43-1.49(m,2H),1.60(s,3H),1.86-1.91(m,1H),2.65-2.70(m,2H),3.70(dd,J=11.59,3.38Hz,5H),3.92(dd,J=11.59,9.18Hz,1H),7.21-7.22(m,2H),7.36(d,J=1.69Hz,1H)(只記載主要異構物)

第9步驟 3-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基 -1,3-二甲基-丁基}-脲基)-丙酸乙酯

將(R)-3-胺基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-異丙基-丁-1-醇(29.0g)混合於四氫呋喃(203mL)中。冰冷下，在此反應液中添加3-異氰酸基丙酸乙酯(11.8mL)，並將該反應液於室溫攪拌100分鐘。冰冷下，在反應液中添加3-異氰酸基丙酸乙酯(1.18mL)，並將反應液於室溫攪拌75分鐘。於室溫在反應液中添加3-異氰酸基丙酸乙酯(0.59mL)，並將反應液於室溫攪拌2小時。在此混合液中添加N,N,N'-三甲基伸乙基二胺(1.73mL)，並於室溫攪拌40分鐘。在反應液中添加0.1M鹽酸，並用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液及氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將反應液減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：氯仿=1：10→1：5→1：3)精製，得到標題化合物(41.6g,d.r.=95：5)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.77(d,J=6.94Hz,3H),0.83(d,J=6.94Hz,3H),0.98(s,9H),1.25(t,J=7.03Hz,3H),1.48(dt,J=9.02,4.05Hz,2H),1.52-1.58(m,1H),1.71-1.74(m,1H),1.79(s,3H),2.33-2.45(m,2H),2.63-2.68(m,2H),2.82(brs,1H),3.31(q,J=6.17Hz,2H),3.80(d,J=11.10Hz,1H),3.90-3.95 (m,1H),4.12(q,J=7.03Hz,2H),4.49(t,J=6.01Hz,1H),7.13(brs,1H),7.16(d,J=8.15Hz,1H),7.25(dd,J=8.15,2.03Hz,1H),7.38(d,J=2.03Hz,1H)(只記載主要異構物)

第10步驟 3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯

將3-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基}-脲基)-丙酸乙酯(17.1g)、二乙醯氧基碘苯(iodobenzene diacetate)(13.3g)於二氯甲烷(143mL)中混合。冰冷下，在反應液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧自由基(17.5mg)混合於二氯甲烷(2ml)中之溶液，並將反應液於室溫攪拌18小時。冰冷下，在反應液中添加三氟乙酸(10.78mL)後，將反應液於室溫攪拌1小時。冰冷下，在反應液中添加亞硫酸鈉水溶液，繼而，添加碳酸氫鉀水溶液。將所得到之混合液用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：20→1：9→1：7→1：4→1：3)精製，得到標題化合物(18.3g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.71(d,J=6.94Hz,3H),0.98(s, 9H),1.04(d,J=6.94Hz,3H),1.28(t,J=7.17Hz,4H),1.41-1.48(m,2H),1.68(s,3H),1.83-1.90(m,1H),2.64-2.69(m,4H),3.78(t,J=6.59Hz,2H),4.16(q,J=7.17Hz,3H),4.61(s,1H),5.90(s,1H),7.16(d,J=8.04Hz,1H),7.24(dd,J=7.94,2.02Hz,1H),7.38(d,J=2.02Hz,1H)

第11步驟 3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸

將重複實施實施例87(使用光學活性亞磺醯胺之製造法)第1至第10步驟所得到之3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯(34.8g)混合於乙醇(350mL)中。冰冷下，在反應液中滴入4M氫氧化鈉水溶液(38.7mL)，並將反應液於室溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮後，於殘餘物中加水。冰冷下，在混合溶液中添加6M鹽酸(25.8mL)。將析出之固體以乙酸乙酯溶解後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鈉後，將反應液減壓濃縮。在所得到之殘餘物中添加乙醇(500mL)，再度減壓濃縮。將所得到之殘餘物混合於水 (600mL)中。冰冷下，在反應液中添加4M氫氧化鈉水溶液(26.85mL)。繼而，冰冷下，在反應液中添加6M鹽酸(17.9mL)，並在冰冷下，將反應液攪拌30分鐘。進一步添加6M鹽酸至反應液之pH成為2，冰冷下，將反應液攪拌30分鐘。藉由濾取析出之固體，使其乾燥，得到標題化合物(28.9g)。

所得到之化合物的比旋光度，為[α]_D ²⁵=+112．6°(c=1.00，甲醇)。

將使用手性管柱所得到之化合物分析時，所得到之標題化合物(S體)的保持時間為9.0分鐘，此時之光學純度為>99%ee。

使用手性管柱之分析條件，如以下所示。

測定機器：HPLC系統，島津製作所，高速液體層析高效

管柱：Daicel CHIRALPAK AD-3R 0.46cm

×15cm

管柱溫度：40℃

移動相：水：乙腈：甲酸=30：70：0.1

流速：0.5mL/分鐘

檢測：UV(220nm)

將所得到之固體(20mg)於2-丙醇-水混合溶劑(1：20,0.21mL)中混合，將懸浮液於60℃攪拌1.5小時。將懸浮液以1小時冷卻至室溫後，藉由濾取析出之固體，得到標題化合物之結晶(18mg)。該結晶之熔點為117.5-118.7℃。

實施例87 3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸之製造 (使用克萊森反應之製造法) 第1步驟 2-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯

將2-(4-羥基苯基)丙酸(75g)混合於甲醇(750mL)中。在反應液中滴入亞硫醯氯(49mL)，並將反應液於60℃攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，於殘餘物中加水後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(97g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.45(d,J=7.40Hz,3H),3.64-3.66(m,4H),5.08(s,1H),6.75-6.78(m,2H),7.14-7.15(m,2H)

第2步驟 2-(3-氯-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯

將2-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(97.0g)混合於N,N-二甲基甲醯胺(450mL)中。在反應液中添加N-氯琥珀醯亞胺(60.1g)，並將反應液於80℃攪拌4小時。在反應液中加水後，以甲苯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(101.5g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.45(d,J=7.17Hz,3H),3.61-3.66(m,4H),5.58(s,1H),6.95(d,J=8.55Hz,1H),7.09(dd,J=8.44,1.97Hz,1H),7.25(d,J=8.55Hz,1H)

第3步驟 2-(3-氯-4-三氟甲磺醯氧基苯基)丙酸甲酯

氬氣蒙氣下，將2-(3-氯-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(101.5g)混合於二氯甲烷(600mL)、吡啶(73mL)中。冰冷下，在反應液中滴入三氟甲磺酸酐(91mL)，並將反應液於室溫攪拌6.5小時。然後，在反應液中追加三氟甲磺酸酐(11.4mL)，並將反應液於室溫終夜攪拌。在反應液中加水後，用氯仿萃取。將有機層以1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(156.69g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.50(d,J=7.17Hz,3H),3.67- 3.71(m,4H),7.27-7.28(m,1H),7.46(d,J=1.85Hz,1H)

第4步驟 2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯

氬氣蒙氣下，將2-(3-氯-4-三氟甲磺醯氧基苯基)丙酸甲酯(60g)、四丁基銨碘化物(128g)、3,3-二甲基-丁-1-炔(42.4mL)、三乙基胺(60mL)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(12.2g)、碘化銅(9.88g)於N,N-二甲基甲醯胺(300mL)中混合。將反應液於70℃攪拌1小時。在反應液中加水後，用甲苯萃取。將有機層以1M鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：30→1：20)精製，得當標題化合物(37.15g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.31(s,9H),1.45(d,J=7.17Hz,3H),3.62-3.67(m,4H),7.08(dd,J=7.86,1.85Hz,1H),7.29(d,J=1.62Hz,1H),7.34(d,J=8.09Hz,1H)

第5步驟 2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丙酸甲酯

將2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(18.5g)混合於甲醇(185mL)中。在混合液中添加5w/w%鉑/活性碳(1.85g)，在4氣壓之氫氣蒙氣下，將反應液攪拌9小時。從反應液中將鉑/活性碳濾去後，得到濾液(以下稱為濾液A)。

又，將2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(18.5g)依據上述還原反應操作，得到濾液(以下稱為濾液B)。

將濾液A及濾液B合併，藉由減壓濃縮，得到殘餘物(34.08g/以下，殘餘物C)。

在將殘餘物C進行分析(¹H-NMR測定)時，由於上述還原反應尚未完結(原料殘留)，再度進行還原反應。

將殘餘物C(34g)分開為殘餘物D(17g)及殘餘物E(17g)2部分。將殘餘物D(17g)混合於甲醇(185mL)中。在混合液中添加5w/w%鉑/活性碳(1.85g)，於4大氣壓之氫氣蒙氣下，將反應液攪拌5小時。然後，從反應液濾去鉑/活性碳，得到濾液(以下稱為濾液F)。

又，關於殘餘物E(17g)，亦依據上述還原反應操作，得到濾液(以下稱為濾液G)。

將所得到之濾液F及濾液G合併，減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(35.06g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.97(s,9H),1.42-1.48(m,5H),2.63-2.68(m,2H),3.65-3.66(m,4H),7.10(dd,J=7.85,1.81Hz,1H),7.16(d,J=7.97Hz,1H),7.26-7.27(m,1H)

第6步驟 2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丙酸

將2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丙酸甲酯(35.0g)混合於四氫呋喃(110mL)、甲醇(110ml)中。冰冷下，在反應液中滴入4M氫氧化鈉水溶液(93mL)，將反應液於室溫攪拌2小時。然後，冰冷下，在反應液中滴入2M鹽酸(186mL)，並將所得到之混合液用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水依序洗淨後，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。在所得到之殘餘物中添加己烷-二異丙基醚混合溶液(10：1)，濾取析出之固體。又，將所得到之濾液減壓濃縮，在殘餘物中再度添加己烷-二異丙基醚混合溶液(10：1)，濾取析出之固體。藉由將所得到之所有固體合併，得到標題化合物(30.4g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.96(s,9H),1.42-1.44(m,2H),1.48(d,J=7.17Hz,3H),2.63-2.65(m,2H),3.67(q,J=7.17Hz,1H),7.11(dd,J=7.98,1.73Hz,1H),7.15(d,J= 8.09Hz,1H),7.28(d,J=1.85Hz,1H)

第7步驟 (E)-4-甲基-戊-2-烯-1-醇

將(E)-4-甲基-戊-2-烯酸甲酯(16.72g)混合於二氯甲烷(50mL)中。在-78℃，將1M氫化二異丁基鋁/二氯甲烷溶液(300mL)滴入反應液中，並將反應液於-78℃攪拌1小時。將反應液冰冷下滴入1.5M硫酸水溶液(350mL)後，將混合液冰冷下攪拌1.5小時。將反應液以二氯甲烷萃取，將有機層以1M硫酸水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為二氯甲烷溶液之標題化合物(73.3w/w%，18.81g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.00(d,J=6.94Hz,6H),1.25(s,1H),2.31(td,J=13.58,6.78Hz,1H),4.09(d,J=5.78Hz,2H),5.59(tdd,J=10.63,5.20,0.89Hz,1H),5.67(ddt,J=15.26,6.17,0.90Hz,1H)

第8步驟 2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丙酸(E)-4-甲基-戊-2-烯酯

將73.3w/w%(E)-4-甲基-戊-2-烯-1-醇/二氯甲烷溶液(5.33g)、2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丙酸(10.0g)、4-二甲基胺基吡啶(1.36g)於氯仿(150mL)中混合。冰冷下，在反應液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(4.7g)，並將反應液於室溫攪拌整夜。在反應液中添加乙酸乙酯及1M鹽酸後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(13.0g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.92-1.04(m,10H),1.37-1.51(m,5H),1.56(s,3H),2.22-2.33(m,1H),2.59-2.72(m,2H),3.61-3.70(m,1H),4.42-4.60(m,2H),5.45(tt,J=10.87,3.38Hz,1H),5.65(dd,J=15.45,6.52Hz,1H),7.08-7.17(m,2H),7.27-7.30(m,1H)

第9步驟 2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-3-異丙基-2-甲基-戊-4-烯酸

將二異丙基胺(10.9mL)混合於四氫呋喃(130mL)中。於-78℃，將1.64M正丁基鋰/己烷溶液(45.2mL)滴入反應液中，並將反應液於-78℃攪拌20分。在-78℃，於反應液將2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丙酸(E)-4-甲基-戊-2-烯酯(13.0g)於四氫呋喃(130mL)中混合之溶液以30分鐘滴入，並將反應液冰冷下攪拌60分鐘。於-78℃，滴入氯三甲基矽烷(9.87mL)，將反應液於-78℃攪拌30分鐘。然後，冰冷下攪拌130分鐘，繼而於室溫攪拌150分鐘。冰冷下，在反應液中添加1M鹽酸後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠層析(乙酸乙酯：己烷=1：30→1：15→1：7)精製，得到標題化合物(14.49g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.67(d,J=6.94Hz,2H),0.74(d,J=6.70Hz,2H),0.83(d,J=6.70Hz,1H),0.95(t,J=4.05Hz,10H),1.39-1.47(m,3H),1.58(s,3H),2.60-2.65(m,2H),2.79-2.83(m,1H),4.69(dd,J=16.88,2.08Hz,0.3H),4.83(dd,J=10.17,2.08Hz,0.3H),5.12(dd,J=7.86,2.31Hz,0.7H),5.16(s,0.7H),5.31(dt,J=19.34,8.44Hz,0.3H),5.65-5.74(m,0.7H),7.09(d,J=8.09Hz,0.3H),7.15(d,J= 8.32Hz,0.3H),7.19(dd,J=8.21,1.97Hz,0.3H),7.31(dt,J=12.10,4.28Hz,0.3H),7.43(d,J=2.08Hz,0.3H)

第10步驟 2-氯-1-(3,3-二甲基-丁基)-4-(1-異氰酸基-2-異丙基-1-甲基-丁-3-烯基)-苯

將2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-3-異丙基-2-甲基-戊-4-烯酸(12.0g)及三乙基胺(7.2mL)於甲苯(120mL)中混合。在反應液中添加疊氮磷酸二苯酯(11.1mL)，並將反應液於120℃攪拌7.5小時。將反應液減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽膠層析(乙酸乙酯：己烷=1：30)精製，得到標題化合物(9.6g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.64(d,J=6.70Hz,2H),0.67(d,J=6.94Hz,1H),0.82(d,J=6.94Hz,1H),0.84(d,J=6.70Hz,2H),0.98(s,6H),0.98(s,3H),1.46(m,2H),1.62(s,1H),1.74(s,2H),1.99-2.01(m,0.65H),2.17-2.20(m,1H),2.35(brs,0.35H),2.64-2.70(m,2H),4.88-4.93(m,0.65H),5.12-5.17(m,1H),5.34-5.36(m,0.35H),5.60-5.64(m,0.65H),5.81-5.88(m,0.35H),7.15-7.15(m,1H),7.17-7.18(m,1H),7.31-7.32(m,0.65H),7.35-7.36(m,0.35H)

第11步驟 3-{3-[1-(3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基)-2-異丙基-1-甲基-丁-3-烯基]-脲基}-丙酸乙酯

將2-氯-1-(3,3-二甲基-丁基)-4-(1-異氰酸基-2-異丙基-1-甲基-丁-3-烯基)-苯(400mg)及3-胺基-丙酸乙酯鹽酸鹽(194mg)於1,4-二噁烷(4mL)中混合。在反應液中添加三乙基胺(0.18mL)，並將反應液於60℃攪拌約40分鐘。將反應液減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=1：99→2：98→4：96)精製，得到標題化合物(478mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.21-0.26(m,0.33H),0.54-0.60(m,0.67H),0.70-0.75(m,0.67H),0.80-0.84(m,0.33H),0.97-0.99(m,9H),1.40-1.53(m,2H),1.66-1.69(m,2H),1.79-1.82(m,1H),1.64-1.83(m,3H),1.84-2.04(m,1H),2.25-2.45(m,2H),2.61-2.72(m,2H),3.22-3.38(m,2H),4.01-4.14(m,2H),4.35-4.59(m,1H),4.87-5.41(m,1H),5.53-5.88(m,1H),7.10-7.43(m,2H)

第12步驟 3-{4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯

將3-{3-[1-(3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基)-2-異丙基-1-甲基-丁-3-烯基]-脲基}-丙酸乙酯(478mg)於甲醇(8mL)中混合。吹入臭氧同時將反應液於-78℃攪拌30分鐘。繼而，吹入氮氣同時將反應液於-78℃攪拌3分鐘。然後於-78℃在反應液中添加甲基硫化物(0.76mL)，並於室溫添加甲醇(4mL)。將反應液減壓濃縮，在殘餘物中添加2M氯化氫/甲醇溶液(1mL)，並將反應液於室溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽膠層析(甲醇：氯仿=4：96)精製2次，得到標題化合物(191mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.67-0.72(m,3H),0.96(s,9H),1.00-1.05(m,3H),1.22-1.29(m,3H),1.40-1.46(m,2H),1.67(s,3H),1.80-1.89(m,1H),2.62-2.69(m,4H),3.74-3.79(m,2H),4.11-4.18(m,2H),4.61(brs,1H),5.88(s,1H),7.13-7.17(m,1H),7.20-7.24(m,1H),7.35-7.37(m,1H)

第13步驟 3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯

將3-{4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯(消旋體/191mg)使用循環分取液體層析精製，得到61mg之為後溶出部分之化合物(分析用管柱Daicel CHIRALPAK IA-3，保持時間7.1分)，及58mg之為先溶出部分之化合物(分析用管柱Daicel CHIRALPAK IA-3，保持時間4.9分)。

使用循環分取液體層析之分取條件如以下所示。

管柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0cm

×25cm

移動相：己烷：2-丙醇=90：10

流速：10.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

使用手性管柱之分析條件，如以下所示。

測定機器：HPLC系統，島津製作所，高速液體層析高效

管柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46cm

×15cm

管柱溫度：40℃

移動相：己烷：2-丙醇=90：10

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

將為後溶出部分所得到之乙酯化合物，藉由次步驟(第14步驟‧水解反應)形成羧基化合物。該羧基化合物之手性管柱的保持時間及NMR光譜，與前述之使用光學活性亞磺醯胺之製造方法所得到之羧基化合物(S體)之手性管柱的保持時間及NMR光譜一致。

因此，推測為後溶出部分所得到之酯化合物為S體。

(S體)

(R體)

第14步驟 3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸

將3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯(57mg)混合於甲醇(2mL)中。在反應液中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.25mL)，並將反應液於60℃攪拌。將反應液減壓濃縮後，加水。在所得到之混合液中添加2M鹽酸(0.25mL)後，於室溫攪拌。藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(49mg)。

使用手性管柱分析所得到之化合物時，所得到之標題化合物(S體)的保持時間為9.0分，光學純度為>99%ee。使用手性管柱之分析條件，如以下所示。

測定機器：HPLC系統，島津製作所，高速液體層析高效

管柱：Daicel CHIRALPAK AD-3R 0.46cm

×15cm

管柱溫度：40℃

移動相：水：乙腈：甲酸=30：70：0.1

流速：0.5mL/分鐘

檢測：UV(220nm)

實施例86(實施例87之對映異構物) 3-{(R)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸

將實施例87之第13步驟所得到之3-{(R)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯依據實施例87之第14步驟的反應處理，得到標題化合物(36mg)。所得到之對映異構物(R體)的保持時間為6.0分鐘。

使用手性管柱之分析條件，如以下所示。

測定機器：HPLC系統，島津製作所，高速液體層析高效

管柱：DaicelCHIRALPAK AD-3R 0.46cm

×15cm

管柱溫度：40℃

移動相：水：乙腈：甲酸=30：70：0.1

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(220nm)

實施例116 3-{(S)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸之製造 (使用光學活性亞磺醯胺之製造法) 第1步驟 (S)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[1-(4-溴-3-氯-苯基)-乙-(E)-亞基]-醯胺

將依據實施例87(使用光學活性亞磺醯胺之製造法)之第1至第2步驟所製造的1-(4-溴-3-氯-苯基)-乙酮(20g)、(S)-(-)-2-甲基-丙-2-亞磺醯胺(11.4g)混合於環戊基甲基醚(100mL)中。在反應液中加入正鈦酸四乙酯(23.3mL)，並將反應液於100℃攪拌5小時。冰冷下，在反應液中添加25w/w%檸檬酸水溶液，並將混合液於室溫攪拌。濾去不溶物後，將濾液用甲苯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：20→1：10→1：5)精製，得到標題化合物(23g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.30(s,9H),2.72(s,3H),7.56-7.61(m,1H),7.66(d,J=8.55Hz,1H),7.91(d,J=2.08Hz,1H)

第2步驟 (R)-3-(4-溴-3-氯-苯基)-2-異丙基-3-((S)-2-甲基-丙-2-亞磺醯胺基)-丁酸甲酯

氬氣蒙氣下，將二異丙基胺(21.1mL)混合於THF (138mL)中。於-78℃，在反應液中滴入1.63M正丁基鋰/己烷溶液(88mL)，並將反應液於-78℃攪拌20分鐘。在反應液中滴入3-甲基-丁酸甲酯(18mL)，將反應液於-78℃攪拌30分鐘。在反應液中，將1M氯鈦(IV)三異丙氧化物/己烷溶液(100mL)滴入，繼而，將氯鈦(IV)三異丙氧化物(48.7g)混合於四氫呋喃(80mL)中之溶液滴入，並將反應液於-78℃攪拌30分鐘。在反應液中，將(S)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[1-(4-溴-3-氯-苯基)-乙-(E)-亞基]-醯胺(23g)混合於THF(138mL)中之溶液滴入，並將反應液於-78℃攪拌75分鐘，繼而，於-45℃攪拌2小時。將反應液滴入飽和羅謝爾鹽水溶液。將混合液用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：10)精製，得到為藉由酯之α位異丙基生成之非對映異構物之混合物的標題化合物(16g)(d.r.=72：28)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.75-1.01(m,6H),1.25(s,6H),1.33(s,3H),1.87-1.88(m,3H),2.04-2.12(m,1H),2.46(d,J=4.11Hz,0.3H),2.80(d,J=3.86Hz,0.7H),3.60(t,J=6.64Hz,2H),3.71(s,1H),5.13(s,0.7H),5.42(s,0.3H),7.14-7.22(m,1H),7.52-7.56(m,1H),7.57-7.59(m,1H)

第3步驟 (S)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[(R)-1-(4-溴-3-氯-苯基)-2-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基]醯胺

氬氣蒙氣下，將(R)-3-(4-溴-3-氯-苯基)-2-異丙基-3-((S)-2-甲基-丙-2-亞磺醯胺基)-丁酸甲酯(16g)混合於甲苯(160mL)中。於-78℃，將1.01M氫化二異丁基鋁/甲苯溶液(140mL)滴入反應液中，並將反應液於-78℃攪拌30分鐘，繼而，慢慢升溫至0℃後，攪拌1小時。冰冷下，在反應液中滴入甲醇、繼而羅謝爾鹽水溶液後，將混合液用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：5→1：3→1：1，繼而只用乙酸乙酯，然後用甲醇：氯仿=1：20)精製，得到標題化合物(11.5g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.66-0.85(m,6H),1.13(s,7H),1.29(s,2H),1.69-1.81(m,2H),1.89-2.00(m,3H),2.01-2.12(m,1H),3.83-4.12(m,2H),5.06-5.28(m,1H),6.81-6.93(m,1H),7.12-7.23(m,1H),7.50-7.62(m,2H)

第4步驟 (R)-3-胺基-3-(4-溴-3-氯-苯基)-2-異丙基-丁-1-醇

將(S)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[(R)-1-(4-溴-3-氯-苯基)-2-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基]醯胺(11.5g)混合於甲醇(66mL)中。冰冷下，將2M氯化氫/甲醇溶液(54mL)滴入反應液中，並將反應液靜置於室溫整夜。將反應液減壓濃縮，在殘餘物中添加碳酸鈉水溶液至水層之pH成為10後，將反應液用氯仿萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(14g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.66-0.89(m,6H),1.34-1.49(m,1H),1.58-1.61(m,3H),1.62-1.76(m,1H),1.83-1.88(m,1H),3.65-3.72(m,1H),3.87-4.00(m,1H),7.12-7.25(m,3H),7.48-7.55(m,1H),7.55-7.63(m,1H)

第5步驟 3-{3-[(R)-1-(4-溴-3-氯-苯基)-2-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基]-脲基}-丙酸乙酯

將(R)-3-胺基-3-(4-溴-3-氯-苯基)-2-異丙基-丁-1-醇 (14g)混合於四氫呋喃(50mL)中。冰冷下，在反應液中添加3-異氰酸基-丙酸乙酯(3.56mL)混合於四氫呋喃(50mL)中之溶液，並將反應液冰冷下攪拌1.5小時。在反應液中加水後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以0.1M鹽酸、水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：10→1：5→1：3→1：1，繼而甲醇：氯仿=1：20)精製，得到標題化合物(13.7g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.26-0.80(m,3H),0.80-0.97(m,3H),1.23-1.31(m,3H),1.46-1.55(m,1H),1.64-1.71(m,1H),1.79-1.90(m,3H),2.38-2.48(m,2H),3.28-3.39(m,2H),3.76-3.85(m,1H),3.88-3.99(m,1H),4.08-4.18(m,2H),4.55-4.71(m,1H),7.06-7.13(m,1H),7.14-7.22(m,1H),7.43-7.58(m,2H)

第6步驟 3-[(S)-4-(4-溴-3-氯-苯基)-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基]-丙酸乙酯

將3-{3-[(R)-1-(4-溴-3-氯-苯基)-2-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基]-脲基}-丙酸乙酯(9.49g)、二乙醯氧基碘苯(7.26g)於二氯甲烷(95mL)中混合。冰冷下，在反應液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧自由基(319mg)，並將反應液於室溫攪拌3.5小時。冰冷下，在反應液中添加TFA(6.1mL)，並將反應液於室溫攪拌3.5小時。在反應液中添加20w/w%亞硫酸鈉水溶液、25w/w%碳酸氫鉀水溶液後，將混合液以氯仿萃取。將有機層以25w/w%碳酸氫鉀水溶液、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：6→1：3→1：2)精製，得到標題化合物(7.77g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.68-0.74(m,3H),1.00-1.07(m,3H),1.26(s,3H),1.68(s,3H),1.80-1.89(m,1H),2.60-2.67(m,2H),3.72-3.78(m,2H),4.08-4.19(m,2H),4.82(brs,1H),5.91(s,1H),7.15-7.21(m,1H),7.47-7.51(m,1H),7.53-7.58(m,1H)

第7步驟 3-{(S)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-1-環己-1-烯基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯

氬氣蒙氣下，將依據實施例116(使用光學活性亞磺醯胺之製造法)第1至第6步驟所製造之3-[(S)-4-(4-溴-3-氯-苯基)-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基]- 丙酸乙酯(58.1g)，及先前第6步驟所得到之3-[(S)-4-(4-溴-3-氯-苯基)-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基]-丙酸乙酯(2.9g)、2-(4,4-二甲基-1-環己烯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷(48.9g)及磷酸三鉀(87.7g)於1,2-二甲氧基乙烷(777mL)及水(194mL)中混合。在反應液中添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(5.6g)，並將反應液於100℃攪拌4小時。於室溫在反應液中添加乙酸乙酯後，濾去不溶物。將濾液以乙酸乙酯萃取，並以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠層析精製2次，得到標題化合物(48.3g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.73(d,J=6.76Hz,3H),1.00(s,6H),1.05(d,J=7.00Hz,3H),1.27(t,J=7.00Hz,2H),1.50(t,J=6.52Hz,2H),1.69(s,3H),1.85-1.92(m,1H),1.95-1.97(m,2H),2.28-2.32(m,2H),2.67(t,J=6.64Hz,2H),3.78(t,J=6.64Hz,2H),4.13-4.19(m,2H),4.62(s,1H),5.58-5.61(m,1H),5.91(s,1H),7.11(d,J=7.97Hz,1H),7.25(dd,J=7.97,1.93Hz,1H),7.38(d,J=1.93Hz,1H)

第8步驟 3-{(S)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸

將3-{(S)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-1-環己-1-烯基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯(48.3g)混合於乙醇(480mL)中。冰冷下，在反應液中添加4M氫氧化鈉水溶液(51mL)，並將反應液於室溫攪拌整夜。將反應液減壓濃縮後，加水(960mL)。冰冷下，在反應液中添加2M鹽酸(102mL)，並將反應液冰冷下攪拌3小時。藉由濾取析出之固體，得到為結晶之標題化合物(41g)。所得到之化合物的比旋光度為[α]_D ²⁵=+106.1°(c=1.00，甲醇)。所得到之結晶的熔點為90-95℃。

將使用手性管柱所得到之化合物分析時，所得到之標題化合物(S體)的保持時間為9.2分鐘，此時之光學純度為>99%ee。

使用手性管柱之分析條件，如以下所示。

測定機器：HPLC系統，島津製作所，高速液體層析高效

管柱：Daicel CHIRALPAK AD-3R 0.46cm

×15cm

管柱溫度：40℃

移動相：水：乙腈：甲酸=30：70：0.1

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(220nm)

實施例116 3-{(S)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸之製造 (使用克萊森反應之製造法) 第1步驟 4-溴-3-氯-N-甲氧基-N-甲基苄醯胺

將4-溴-3-氯苯甲酸(25.0g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(12.4g)、1-羥基苯并三唑一水合物(19.5g)、三乙基胺(22.2mL)混合於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中。冰冷下，在反應液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(24.4g)，並將反應液於室溫攪拌整夜。在反應液中添加5w/v%碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(31g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)3.36(d,J=1.16Hz,3H),3.55(d,J=0.92Hz,3H),7.47(dt,J=8.17,1.50Hz,1H),7.66(dd,J=8.32,1.16Hz,1H),7.81(t,J=1.50Hz,1H)

第2步驟 1-(4-溴-3-氯-苯基)-丙-1-酮

將4-溴-3-氯-N-甲氧基-N-甲基苄醯胺(31g)混合於四氫呋喃(60mL)中。冰冷下，在反應液中滴入0.97M溴化乙基鎂/四氫呋喃溶液(141mL)，並將反應液於室溫攪拌1小時半。冰冷下，在反應液中添加2M鹽酸(140mL)後，用甲苯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(26.80g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.22(t,J=7.17Hz,3H),2.96(q,J=7.17Hz,2H),7.68(dd,J=8.44,1.97Hz,1H),7.72(d,J=8.32Hz,1H),8.02(d,J=1.85Hz,1H)

第3步驟 2-(4-溴-3-氯-苯基)-丙酸甲酯

將1-(4-溴-3-氯-苯基)-丙-1-酮(26.80g)及二乙醯氧基碘苯(36.9g)混合於原甲酸三甲酯(250mL)中。於水冷下，在反應液中緩慢添加濃硫酸(11.1mL)，並將反應液於60℃攪拌3小時。在反應液中加水後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以亞硫酸鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(55.3g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.48(d,J=7.17Hz,3H),3.23(dd,J=7.40,0.46Hz,1H),3.67(d,J=0.46Hz,3H),7.06(dd,J=8.32,2.08Hz,1H),7.40(d,J=2.08Hz,1H),7.55(d,J=8.32Hz,1H)

第4步驟 2-(4-溴-3-氯-苯基)-丙酸

將2-(4-溴-3-氯-苯基)-丙酸甲酯(55.3g)混合於四氫呋喃(100mL)、甲醇(100mL)中。在反應液中添加2M氫氧化鈉水溶液(150mL)，並將反應液於60℃攪拌1.5小時。在反應液中追加2M氫氧化鈉水溶液(50mL)，進一步將反應液攪拌3.5小時。將反應液減壓濃縮，在所得到之殘餘物中添加己烷(150mL)進行分層。再度將水層用己烷(150mL)洗淨後，添加2M鹽酸(200mL)，並用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液中添加甲苯之混合液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(21.6g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.51(d,J=7.17,3H),3.70(q,J=7.17Hz,1H),7.08(dd,J=8.21,2.20Hz,1H),7.42(d,J= 2.08Hz,1H),7.57(t,J=6.01Hz,1H),10.63(s,1H)

第5步驟 (E)-4-甲基-戊-2-烯-1-醇

將(E)-4-甲基-戊-2-烯酸甲酯(20.7g)混合於二氯甲烷(50mL)中。於-78℃，將1M氫化二異丁基鋁/二氯甲烷溶液(300mL)滴入反應液中，並將反應液於-78℃攪拌1小時。在反應液中添加甲醇(45mL)後，將反應液升溫至室溫。將反應液滴入1M硫酸水溶液(150mL)後，用二氯甲烷萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為二氯甲烷溶液之標題化合物(35.1w/w%，57.3g)。

第6步驟 2-(4-溴-3-氯-苯基)-丙酸(E)-4-甲基-戊-2-烯基酯

將35.1w/w%(E)-4-甲基-戊-2-烯-1-醇/二氯甲烷溶液(28.8g)及4-二甲基胺基吡啶(11.4g)於二氯甲烷(200mL)中混合。冰冷下，在反應液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(17.9g)，並將反應液攪拌30分鐘。在反應液中添加2-(4-溴-3-氯-苯基)-丙酸(22.0g)混合於二氯甲烷(100mL)中之溶液，並將反應液於室溫攪拌整夜。在反應液中加水(200mL)後，用氯仿萃取。將有機層以1M鹽酸水溶液、5w/v%碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠層析(甲苯：己烷=1：2)精製，得到標題化合物(20.8g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.97(d,J=6.47Hz,6H),1.48(d,J=7.17Hz,3H),2.28(td,J=13.35,6.70Hz,1H),3.66(q,J=7.24Hz,1H),4.51(dd,J=6.59,3.35Hz,2H),5.44(dtd,J=15.45,6.36,1.35Hz,1H),5.66(ddt,J=15.49,6.47,1.18Hz,1H),7.07(dd,J=8.32,2.08Hz,1H),7.41(d,J=2.08Hz,1H),7.55(d,J=8.09Hz,1H)

第7步驟 2-(4-溴-3-氯-苯基)-3-異丙基-2-甲基-戊-4-烯酸

將2-(4-溴-3-氯-苯基)-丙酸(E)-4-甲基-戊-2-烯基酯 (17.5g)混合於四氫呋喃(200mL)中。於-41℃，將1.17M六甲基二矽氮烷鋰/四氫呋喃溶液(45.3mL)滴入反應液，並將反應液於-41℃攪拌1小時。在反應液中滴入氯三甲基矽烷(12.8mL)後，將反應液於-41℃攪拌30分鐘，繼而，於室溫攪拌整夜。在反應液中添加1M鹽酸水溶液後，用乙酸乙酯萃取。藉由將有機層減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(18.0g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.71(d,J=6.70Hz,2.01H),0.76(d,J=6.70Hz,2.01H),0.86(d,J=6.70Hz,0.99H),0.96(d,J=6.70Hz,0.99H),1.57(ddd,J=13.47,6.65,3.99Hz,0.67H),1.60(s,2.01H),1.61(s,0.99H),1.78(ddd,J=13.47,6.65,3.99Hz,0.33H),2.78(dd,J=9.13,2.89Hz,0.33H),2.81(dd,J=10.06,2.66Hz,0.67H),4.71(dd,J=16.88,1.62Hz,0.33H),4.87(dd,J=10.17,2.08Hz,0.33H),5.15(dd,J=13.87,2.31Hz,0.67H),5.18(dd,J=7.28,2.20Hz,0.67H),5.31(dt,J=19.42,8.50Hz,0.33H),5.70(dt,J=19.19,8.38Hz,0.67H),7.17(dd,J=8.32,2.31Hz,0.33H),7.28(dd,J=8.67,2.43Hz,0.67H),7.48(d,J=2.31Hz,0.33H),7.50(d,J=8.55Hz,0.33H),7.57(d,J=8.55Hz,0.67H),7.59(d,J=2.31Hz,0.67H),10.3(s,1H)

第8步驟 1-溴-2-氯-4-(1-異氰酸基-2-異丙基-1-甲基-丁-3-烯基)-苯

將2-(4-溴-3-氯-苯基)-3-異丙基-2-甲基-戊-4-烯酸(18.0g)及三乙基胺(10.6mL)於甲苯(300mL)中混合。在反應液中添加疊氮磷酸二苯酯(16.3mL)，並將反應液於70℃攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽膠層析(氯仿：己烷=1：4)精製，得到標題化合物(15.5g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.69(d,J=6.47Hz,1.05H),0.70(d,J=6.94Hz,1.95H),0.83(d,J=6.94Hz,1.05H),0.86(d,J=6.94Hz,1.95H),1.40-1.48(m,0.35H),1.63(s,1.05H),1.76(s,1.95H),1.99-2.06(m,0.65H),2.16(dd,J=10.17,2.31Hz,0.65H),2.20(dd,J=9.94,2.54Hz,0.35H),4.88(dd,J=16.99,1.97Hz,0.65H),5.13(dd,J=10.29,1.97Hz,0.65H),5.18(dd,J=16.88,2.08Hz,0.35H),5.38(dd,J=10.29,1.97Hz,0.35H),5.60(dt,J=19.27,8.50Hz,0.65H),5.84(dt,J=19.03,8.44Hz,0.35H),7.10(dd,J=8.55,2.31Hz,0.65H),7.14(dd,J=8.55,2.31Hz,0.35H),7.45(d,J=2.31Hz,0.65H),7.51(d,J=2.31Hz,0.35H),7.55(d,J=8.32Hz,0.65H),7.59(d,J=8.32Hz,0.35H)

第9步驟 3-{3-[1-(4-溴-3-氯-苯基)-2-異丙基-1-甲基-丁-3-烯基]-脲基}-丙酸乙酯

將1-溴-2-氯-4-(1-異氰酸基-2-異丙基-1-甲基-丁-3-烯基)-苯(13.76g)及三乙基胺(11.2mL)於四氫呋喃(100mL)中混合。冰冷下，在反應液中添加3-胺基-丙酸乙酯鹽酸鹽(7.4g)，並將反應液於室溫攪拌整夜。在反應液中添加1M鹽酸水溶液(100mL)後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以1M鹽酸、5w/v%碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。藉由將有機層減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(18.5g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.32(d,J=6.70Hz,1.02H),0.59(d,J=6.70Hz,1.98H),0.76(d,J=6.70Hz,1.98H),0.84(d,J=6.94Hz,1.02H),1.25(t,J=7.05Hz,1.98H),1.25(t,J=7.17Hz,1.02H),1.45-1.53(m,1H),1.71(s,1.98H),1.83(s,1.02H),1.98(dd,J=10.52,1.97Hz,0.66H),1.99(dd,J=10.52,1.50Hz,0.34H),2.38(td,J=5.84,1.77Hz,1.32H),2.42(t,J=5.90Hz,0.68H),3.25-3.41(m,2H),4.11(q,J=7.17Hz,1.32H),4.11(q,J=7.17Hz,0.68H),4.57(t,J=6.01Hz,0.66H),4.66(t,J=6.13Hz,0.34H),4.93(s,1H),5.07(dd,J=16.88,1.85Hz,0.34H),5.22(dd,J=17.34,2.54Hz,0.66H),5.26(dd,J=10.87,2.31Hz,0.34H),5.37(dd,J=10.06,1.97Hz,0.66H),5.59(dt,J=19.50,8.44Hz,0.34H),5.79(dt,J=19.42,8.50Hz,0.66H),7.09(dd,J=8.55,2.31Hz, 0.34H),7.20(dd,J=8.32,2.31Hz,0.66H),7.41(d,J=2.31Hz,0.34H),7.51(d,J=2.31Hz,0.66H),7.53(d,J=8.32Hz,0.34H),7.56(d,J=8.32Hz,0.66H)

第10步驟 3-[4-(4-溴-3-氯-苯基)-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基]-丙酸乙酯

將3-{3-[1-(4-溴-3-氯-苯基)-2-異丙基-1-甲基-丁-3-烯基]-脲基}-丙酸乙酯(18.5g)混合於甲醇(100mL)及二氯甲烷(50mL)中。吹入臭氧同時將反應液於-78℃攪拌3小時。繼而，吹入氮氣同時將反應液於-78℃攪拌30分鐘。於-78℃，在反應液中添加甲基硫醚(15mL)，並將反應液升溫至室溫。在反應液中添加乙醇(50mL)，並將混合液減壓濃縮。在所得到之殘餘物中添加2M氯化氫/乙醇溶液(50mL)，並將反應液於室溫攪拌1小時。將該反應液減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽膠層析(乙酸乙酯：氯仿=1：4)精製後，從己烷-二異丙基醚混合溶液(1：1)再結晶，得到標題化合物(6.19g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.68-0.74(m,3H),1.00-1.07(m,3H),1.26(s,3H),1.68(s,3H),1.80-1.89(m,1H),2.60-2.67(m,2H),3.72-3.78(m,2H),4.08-4.19(m,2H),4.82(brs,1H), 5.91(s,1H),7.15-7.21(m,1H),7.47-7.51(m,1H),7.53-7.58(m,1H)

第11步驟 3-{4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-1-環己-1-烯基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯

氬氣蒙氣下，將3-[4-(4-溴-3-氯-苯基)-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基]-丙酸乙酯(200mg)、2-(4,4-二甲基-1-環己烯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷(160mg)及磷酸三鉀(287mg)於1,2-二甲氧基乙烷(4mL)及水(1mL)中混合。在反應液中添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(16mg)，並將反應液於100℃攪拌整夜。於室溫，在反應液中添加乙酸乙酯後，濾去不溶物。將濾液以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠層析(乙酸乙酯：己烷=1：3)精製，繼而，以薄層矽膠層析(甲醇：氯仿=1：30)精製，得到標題化合物(180mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.73(d,J=6.76Hz,3H),1.00(s,6H),1.05(d,J=7.00Hz,3H),1.27(t,J=7.00Hz,2H),1.50(t,J=6.52Hz,2H),1.69(s,3H),1.85-1.92(m,1H),1.95-1.97(m, 2H),2.28-2.32(m,2H),2.67(t,J=6.64Hz,2H),3.78(t,J=6.64Hz,2H),4.13-4.19(m,2H),4.62(s,1H),5.58-5.61(m,1H),5.91(s,1H),7.11(d,J=7.97Hz,1H),7.25(dd,J=7.97,1.93Hz,1H),7.38(d,J=1.93Hz,1H)

第12步驟 3-{(S)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-1-環己-1-烯基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯

將3-{4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-1-環己-1-烯基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯(消旋體/190mg)使用循環分取液體層析精製，得到71mg之後溶出部分的化合物(分析用管柱Daicel CHIRALPAK IA-3，保持時間6.4分鐘)，並得到75mg之先溶出部分的化合物(分析用管柱Daicel CHIRALPAK IA-3，保持時間4.1分鐘)。

使用循環分取液體層析之分取條件如以下所示。

管柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0cm

×25cm

移動相：己烷：2-丙醇=90：10

流速：10.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

使用手性管柱之分析條件，如以下所示。

測定機器：HPLC系統，島津製作所，高速液體層析高效

管柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46cm φ×15cm

管柱溫度：40℃

移動相：己烷：2-丙醇=90：10

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

由於在以下步驟中，將後溶出部分之化合物水解所得到之化合物在手性管柱中的保持時間，與藉由使用光學活性亞磺醯胺之製造方法的實施例116步驟8所得到之化合物在手性管柱中的保持時間一致，可推斷後溶出部分之化合物為S體。

第13步驟 3-{(S)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸

將3-{(S)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-1-環己-1-烯基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯(25mg)混合於四氫呋喃(0.5mL)、甲醇(1mL)中，於室溫下，添加1M氫氧化鈉水溶液(0.16mL)。將反應液於50℃攪拌8小時。將反應液減壓濃縮後，加水。冰冷下，在該混合液中添加1M鹽酸(0.2mL)後，將混合液於室溫攪拌。藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(19mg)。使用手性管柱將所得到之化合物分析時，所得到之標題化合物(S體)的保持時間為9.2分鐘，此時之光學純度為>99%ee。

使用手性管柱之分析條件如以下所示。

測定機器：HPLC系統，島津製作所，高速液體層析高效

管柱：Daicel CHIRALPAK AD-3R 0.46cm

×15cm

管柱溫度：40℃

移動相：水：乙腈：甲酸=30：70：0.1

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(220nm)

實施例115(實施例116之對映異構物) 3-{(R)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸

將實施例116之第12步驟所得到之3-{(R)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-1-環己-1-烯基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2- 側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯依據實施例116之第13步驟的反應處理，得到標題化合物(25mg)。所得到之對映異構物(R體)的保持時間為6.0分鐘。

使用手性管柱之分析條件，如以下所示。

測定機器：HPLC系統，島津製作所，高速液體層析高效

管柱：Daicel CHIRALPAK AD-3R 0.46cm

×15cm

管柱溫度：40℃

移動相：水：乙腈：甲酸=30：70：0.1

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(220nm)

實施例130 4-{4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-基}-4-甲基-戊酸(光學活性體)之製造第1步驟 5-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)-2,2-二甲基-戊酸乙酯

氬氣蒙氣下，將二異丙基胺(14.3mL)與四氫呋喃(70mL)混合。於-78℃，將1.55M正丁基鋰/己烷溶液(65.8mL)滴入反應液中，並將反應液冰冷下攪拌10分鐘。於-78℃，在反應液中滴入異丁酸乙酯(13.6mL)混合於四氫呋喃(70mL)之溶液，將反應液於-78℃攪拌1.5小時。於-78℃，將3-溴丙氧基-三級丁基二甲基矽烷(23.9mL)混合於四氫呋喃 (30mL)中的溶液滴入反應液中，並將反應液於-78℃攪拌5.5小時，繼而，於室溫攪拌3日。在反應液中添加飽和氯化銨水溶液後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：20)精製，得到標題化合物(26.4g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.04(s,6H),0.89(s,9H),1.17(s,6H),1.24(t,J=7.25Hz,3H),1.41-1.50(m,2H),1.56-1.51(m,2H),3.58(t,J=6.45Hz,2H),4.11(q,J=6.85Hz,2H)

第2步驟 5-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)-2,2-二甲基-戊-1-醇

氬氣蒙氣下，將5-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)-2,2-二甲基-戊酸乙酯(26.5g)混合於四氫呋喃(200mL)中。於-78℃，將1M氫化二異丁基鋁/甲苯溶液(210mL)滴入反應液中，並將反應液於-78℃攪拌40分鐘。在反應液中添加乙酸乙酯及1M羅謝爾鹽水溶液(500mL)，並將反應液於室溫攪拌30分鐘。將反應液用乙酸乙酯萃取。將有機層以0.5M鹽酸(2×200mL)、水(2×200mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，藉由將濾液濃縮，得到標題化合物(24.3g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.06(s,6H),0.87(s,6H),0.90(s, 9H),1.25-1.29(m,2H),1.46-1.56(m,2H),3.32(s,2H),3.60(t,J=6.45Hz,2H)

第3步驟 5-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)-2,2-二甲基-戊醛

將5-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)-2,2-二甲基-戊-1-醇(24.3g)、三乙基胺(38.2mL)混合於二氯甲烷(100mL)中。冰冷下，將三氧化硫吡啶錯合物(20.1g)混合於DMSO(130mL)中的溶液滴入反應液中，並將反應液於室溫攪拌2小時。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以0.5M鹽酸(3×200mL)、水(150mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，藉由將濾液濃縮，得到標題化合物(25.2g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.04(s,6H),0.89(s,9H),1.05(s,6H),1.47-1.41(m,2H),1.54-1.48(m,2H),3.59(t,J=6.45Hz,2H),9.45(s,1H)

第4步驟 (E)-7-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)-4,4-二甲基-庚-2-烯酸乙酯

於氬氣蒙氣下，將氫化鈉(60w/w%)(4.40g)混合於四氫呋喃(100mL)中。冰冷下，將二乙基膦酸基乙酸乙酯(21.8mL)滴入反應液中，並將反應液於室溫攪拌40分鐘。在冰冷下，將5-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)-2,2-二甲基-戊醛(21.9g)混合於四氫呋喃(50mL)中之溶液滴入反應液中，並將反應液於室溫攪拌75分鐘。冰冷下，在反應液中添加飽和氯化銨水溶液(150mL)，用乙酸乙酯萃取。將有機層以水(150mL)、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：20)精製，得到標題化合物(27.1g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.04(s,6H),0.89(s,9H),1.05(s,6H),1.29(t,J=7.05Hz,3H),1.36-1.47(m,4H),3.56(t,J=6.04Hz,2H),4.19(q,J=7.25Hz,2H),5.72(d,J=16.12Hz,1H),6.90(d,J=16.12Hz,1H)

第5步驟 (E)-7-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)-4,4-二甲基-庚-2-烯-1-醇

於氬氣蒙氣下，將(E)-7-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)-4,4-二甲基-庚-2-烯酸乙酯(27.1g)混合於四氫呋喃(200mL)中。於-78℃，將1M氫化二異丁基鋁/甲苯溶液(190mL)滴入反應液中，並將反應液於-78℃攪拌1.5小時。在反應液中添加0.5M鹽酸(200mL)後，以乙酸乙酯(500mL)萃取。將有機層以0.5M鹽酸(2×150mL)、水(150mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，藉由將濾液濃縮，得到標題化合物(23.6g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.04(s,6H),0.89(s,9H),0.99(s,6H),1.22(brs,1H),1.31-1.27(m,2H),1.40-1.48(m,2H),3.56(t,J=6.85Hz,2H),4.11(d,J=5.24Hz,2H),5.53(dt,J=15.72,5.64Hz,1H),5.63(dt,J=15.72,0.81Hz,1H)

第6步驟 2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丙酸(E)-7-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)-4,4-二甲基-庚-2-烯酯

將2-[3-氯-4-(3,3-二甲基丁基)苯基]丙酸(21.3g)、7-(三級丁基二甲基矽烷氧基)-4,4-二甲基-2-庚烯醇(21.6g)及4-二甲基胺基吡啶(11.6g)於二氯甲烷(250mL)中混合。冰冷下，在反應液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(18.2g)，並將反應液於室溫攪拌16小時。將反應液減壓濃縮，在殘餘物中加水(150mL)後，用乙酸乙酯(500mL)萃取。將有機層以水(150mL)、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：20)精製，得到標題化合物(40.1g)。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.04(s,6H),0.89(s,9H),0.95(s,6H),0.97(s,9H),1.23-1.27(m,2H),1.35-1.47(m,4H),1.47(d,J=7.25Hz,3H),2.63-2.67(m,2H),3.55(t,J=6.45Hz,2H),3.66(q,J=7.12Hz,1H),4.52(dt,J=6.45,1.21Hz,2H),5.38(dt,J=15.72,6.45Hz,1H),5.59(dt,J=15.72,1.21Hz,1H),7.11(dd,J=7.66,1.61Hz,1H),7.15(d,J=8.06Hz,1H),7.28(d,J=1.61Hz,1H)

第7步驟 7-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2,4,4-三甲基-3-乙烯基-庚酸

氬氣蒙氣下，將二異丙基胺(22.7mL)混合於四氫呋喃(200mL)中。於-78℃，將1.55M正丁基鋰/己烷溶液(100mL) 滴入反應液中，並將反應液冰冷下攪拌20分鐘。於-78℃，將2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丙酸(E)-7-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)-4,4-二甲基-庚-2-烯酯(40.1g)混合於四氫呋喃(250mL)之溶液滴入反應液中，並將反應液冰冷下攪拌1小時。於-78℃，在反應液中添加氯三甲基矽烷(20.8mL)，並將反應液於-78℃攪拌1.5小時，繼而，於室溫攪拌19.5小時。冰冷下，在反應液中添加1M鹽酸(312mL)後，用乙酸乙酯(500mL)萃取。將有機層以18w/v%氯化鈉水溶液(300mL)、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：4)精製，得到標題化合物(14.5g)。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.03(s,3.0H),0.05(s,3.0H),0.51(s,1.5H),0.78(s,1.5H),0.89(s,4.5H),0.90(s,4.5H),0.93(s,1.5H),0.95(s,4.5H),0.97(s,4.5H),1.02(s,1.5H),1.20-1.60(m,6.0H),1.71(s,1.5H),1.72(s,1.5H),2.59-2.67(m,2.0H),3.07-3.11(m,1.0H),3.45(t,J=6.85Hz,1.0H),3.57(t,J=7.25Hz,1.0H),4.56(dd,J=16.92,2.01Hz,0.5H),4.74(dd,J=10.28,2.22Hz,0.5H),5.13-5.17(m,1.0H),5.24-5.34(m,0.5H),5.84-5.93(m,0.5H),7.07(d,J=8.06Hz,0.5H),7.13(d,J=8.46Hz,0.5H),7.28-7.24(m,0.5H),7.39(d,J=2.01Hz,0.5H),7.46(dd,J=8.46,2.01Hz,0.5H),7.58(d,J=2.01Hz,0.5H)

第8步驟三級丁基-(5-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1-異氰酸基乙基}-4,4-二甲基-庚-6-烯氧基)-二甲基-矽烷

將7-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2,4,4-三甲基-3-乙烯基-庚酸(7.17g)及三乙基胺(2.86mL)於甲苯(100mL)中混合。在反應液中添加疊氮磷酸二苯酯(4.42mL)，並將反應液於110℃攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：60)精製，得到標題化合物(5.12g)。1H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.02(s,3.0H),0.04(s,3.0H),0.53(s,1.5H),0.75(s,1.5H),0.81(s,1.5H),0.88(s,4.5H),0.89(s,4.5H),0.91(s,1.5H),0.98(s,4.5H),0.98(s,4.5H),1.12-1.48(m,6.0H),1.60(s,1.5H),1.81(s,1.5H),2.34-2.42(m,1.0H),2.64-2.69(m,2.0H),3.36-3.41(m,1.0H),3.49(t,J=6.45Hz,1.0H),4.77(dd,J=17.13,1.81Hz,0.5H),5.06-5.12(m,1.0H),5.29(dd,J=10.07,2.01Hz,0.5H),5.74-5.83(m,0.5H),5.88-5.98(m,0.5H),7.28-7.13(m,2.0H),7.33(d,J=2.01Hz,0.5H),7.37(d,J=2.01Hz,0.5H)

第9步驟 {6-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1,3,3-三甲基-3-乙烯基-己基}-尿素

將三級丁基-(5-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1-異氰酸基乙基}-4,4-二甲基-庚-6-烯氧基)-二甲基-矽烷(552mg)混合於四氫呋喃(10mL)中。在反應液中添加2M氨/甲醇溶液(3.18mL)，將反應液於室溫攪拌18.5小時。將反應液減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=2：1)精製，得到標題化合物(574mg)。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.02(s,3.0H),0.03(s,3.0H),0.51(s,1.5H),0.74(s,1.5H),0.76(s,1.5H),0.84(s,1.5H),0.88(s,4.5H),0.88(s,4.5H),0.97(s,4.5H),0.98(s,4.5H),1.13-1.48(m,6.0H),1.84(s,1.5H),1.88(s,1.5H),2.22(d,J=10.48Hz,0.5H),2.34(d,J=10.88Hz,0.5H),2.63-2.69(m,2.0H),3.35-3.41(m,1.0H),3.46(t,J=5.91Hz,1.0H),3.95(s,1.0H),4.15(s,1.0H),4.85(dd,J=17.13,1.81Hz,0.5H),5.09(dd,J=10.07,2.01Hz,0.5H),5.23-5.31(m,1.0H),5.39-5.43(m,1.0H),5.70-5.80(m,0.5H),5.94-6.04(m,0.5H),7.13-7.20(m,1.5H),7.36-7.32(m,1.0H),7.49(d,J=1.61Hz,0.5H)

第10步驟 4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-(4-羥基-1,1-二甲基-丁基)-4-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶-2-酮(光學活性體)

將{6-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1,3,3-三甲基-3-乙烯基-己基}-脲(574mg)混合於甲醇(10mL)中。吹入臭氧同時將反應液於-78℃攪拌1小時。於-78℃，在反應液中添加二甲基硫醚(0.785mL)，繼而，冰冷下添加2M鹽酸/甲醇溶液(1.06mL)。將反應液攪拌整夜後，濃縮。在所得到之殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=1：10)精製，得到標題化合物之消旋體(257mg)。

使用循環分取液體層析，將該消旋體分離精製。

藉由循環分取液體層析(分取條件A2)，得到為後溶出部分之化合物的標題化合物(103mg)。

將本化合物以分析條件B2分析時，保持時間為5.6分鐘，光學純度為>99%ee。

藉由循環分取液體層析(分取條件A2)，得到為先溶出部分之化合物之標題化合物的對映異構物。

將本化合物以分析條件B2分析時，保持時間為3.8分鐘。

將分取條件展示如下。

(分取條件A2)

管柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0cm

×25cm

移動相：己烷：2-丙醇=80：20

流速：10.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

使用手性管柱之分析條件，如以下所示。

(分析條件B2)

測定機器：HPLC系統，島津製作所，高速液體層析高效

管柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46cm

×15cm

管柱溫度：40℃

移動相：己烷：2-丙醇=80：20

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

1H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.84(s,3H),0.97(s,3H),0.98(s,9H),1.24-1.48(m,6H),1.84(s,3H),2.65-2.69(m,2H),3.55-3.45(m,2H),4.66(s,1H),6.07(d,J=5.24Hz,1H),6.60 (s,1H),7.17(d,J=8.06Hz,1H),7.31(dd,J=8.06,2.01Hz,1H),7.46(d,J=2.01Hz,1H)

第11步驟 4-{4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-基}-4-甲基-戊醛(光學活性體)

將先前步驟所得到之4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-(4-羥基-1,1-二甲基-丁基)-4-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶-2-酮(22.6mg)混合於氯仿(2.0mL)中。冰冷下，在反應液中添加德斯馬丁過碘烷(67.7mg)，並將反應液冰冷下攪拌1小時。在反應液中添加10w/v%亞硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，藉由將濾液濃縮，得到標題化合物(25.1mg)。

1H-NMR(40)MHz,CDCl₃)0.86(s,3H),0.98(s,9H),0.99(s,3H),1.27-1.19(m,1H),1.42-1.47(m,2H),1.49-1.56(m,1H),1.84(s,3H),2.24-2.32(m,2H),2.65-2.69(m,2H),4.62(s,1H),6.07(d,J=5.24Hz,1H),6.43(s,1H),7.17(d,J=8.06Hz, 1H),7.30(dd,J=8.06,2.01Hz,1H),7.46(d,J=2.01Hz,1H),9.66(t,J=1.21Hz,1H)

第12步驟 4-{4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-基}-4-甲基-戊酸(光學活性體)

將先前步驟所得到之4-{4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-基}-4-甲基-戊醛(25.1mg)、2-甲基-2-丁烯(0.0588mL)、1M磷酸二氫鈉水溶液(0.555mL)於三級丁醇(1.5mL)、乙腈(3.0mL)中混合。在反應液中添加0.166M亞氯酸鈉水溶液(0.500mL)，並將反應液於室溫攪拌2.5小時。在反應液中添加10w/v%亞硫酸鈉水溶液及1M鹽酸後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液濃縮。藉由將所得到之殘餘物以薄層矽膠層析(甲醇：氯仿=1：9)精製，得到標題化合物(13.4mg)。

實施例154 3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基 -2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-環丁烷羧酸之製造第1步驟 4-苄氧基-丁醛

將4-苄氧基-丁-1-醇(5.0g)、溴化鉀(0.66g)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧自由基(43.1mg)混合於甲苯(15mL)、乙酸乙酯(15mL)、水(3mL)中。冰冷下，將碳酸氫鉀(5.55g)混合於水(15mL)中之溶液滴入反應液中，繼而，滴入15w/w%次氯酸鈉水溶液(16.5mL)。將反應液冰冷下攪拌1.5小時。在反應液中添加15w/w%次氯酸鈉水溶液(4mL)，並將反應液進一步攪拌2小時。將反應液用甲苯萃取。將有機層以水、碘化鉀(73mg)混合於1M鹽酸(5mL)中之溶液、硫代硫酸鈉(2.3g)及碳酸鉀(4.02g)混合於水(8.3mL)中之溶液、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(4.08g)。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.91-1.99(m,2H),2.55(td,J=7.05,1.62Hz,2H),3.51(t,J=6.13Hz,2H),4.49(s,2H),7.15-7.37(m,5H),9.79(t,J=1.62Hz,1H)

第2步驟 1-((E)-4-苄氧基-丁-1-烯基)-哌啶

將4-苄氧基-丁醛(4.08g)及分子篩4A(15.8g)混合於甲苯(55mL)中。冰冷下，在反應液中添加哌啶(1.36mL)混合於甲苯(15mL)中之溶液，並將反應液於室溫攪拌整夜。濾去不溶物後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(5.24g)。

1H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.38-1.65(m,6H),2.13-2.20(m,2H),2.69(t,J=5.09Hz,4H),3.35(t,J=7.05Hz,2H),4.17-4.25(m,1H),4.44(s,2H),5.86(d,J=13.87Hz,1H),7.14-7.36(m,5H)

第3步驟 3-(2-苄氧基-乙基)-2-哌啶-1-基-環丁烷羧酸乙酯

將1-((E)-4-苄氧基-丁-1-烯基)-哌啶(5.24g)及氫醌(13.2mg)於乙腈(3.45mL)中混合。在反應液中添加丙烯酸乙酯(1.89mL)，並將反應液於85℃攪拌整夜。藉由將反應液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(6.45g)。

1H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.15(t,J=7.05Hz,3H), 1.30-2.35(m,16H),2.65-2.79(m,1H),3.36-3.45(m,3H),4.00-4.08(m,2H),4.42(s,2H),7.16-7.36(m,5H)

第4步驟 3-(2-苄氧基-乙基)-環丁-1-烯羧酸

將3-(2-苄氧基-乙基)-2-哌啶-1-基-環丁烷羧酸乙酯(6.45g)混合於對甲苯磺酸甲酯(1.92mL)中。將此反應液於105℃攪拌1小時。將反應液冷卻至50℃，加水(13.5mL)。冰冷下，在反應液中添加氫氧化鉀(3.04g,85%)後，將反應液於45℃攪拌整夜。將反應液以二乙基醚、二乙基醚-己烷混合溶劑(1：1)依序洗淨。冰冷下，在水層中添加濃鹽酸至水層之pH成為1後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(4.57g)。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.82-1.88(m,8H),2.50(t,J=7.17Hz,1H),2.84-2.93(m,2H),3.51-3.56(m,2H),4.51(s,3H),6.98(d,J=0.92Hz,1H),7.26-7.38(m,5H)

第5步驟反式-3-(2-苄氧基-乙基)-環丁烷羧酸

將3-(2-苄氧基-乙基)-環丁-1-烯羧酸(4.57g)及鋅(4.17g)於四氫呋喃(53mL)及水(21.2mL)中混合。冰冷下，將濃鹽酸(31.8mL)滴入反應液中，並將反應液於室溫攪拌2.5小時。將四氫呋喃減壓餾去後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(丙酮：己烷=1：9→1：6)精製，得到標題化合物(2.93g)。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.78(q,J=6.73Hz,2H),1.92-2.01(m,3H),2.38-2.59(m,5H),3.09-3.17(m,1H),3.43(t,J=6.73Hz,2H),4.48(s,2H),7.26-7.36(m,5H)

第6步驟反式-3-(2-苄氧基-乙基)-環丁烷羧酸乙酯

將反式-3-(2-苄氧基-乙基)-環丁烷羧酸(2.93g)、4-二甲基胺基吡啶(0.15g)、1-羥基苯并三唑一水合物及乙醇(0.86mL)於氯仿中混合。冰冷下，在反應液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(2.84g)，並將反應液於室溫攪拌整夜。將反應液減壓濃縮，於所得到之殘餘物中加水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：16)精製，得到標題化合物(2.37g)。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.26(t,J=7.13Hz,4H),1.78(q,J=6.82Hz,2H),1.89-1.96(m,2H),2.35-2.44(m,2H),2.47-2.54(m,1H),3.03-3.11(m,1H),3.42(t,J=6.82Hz,2H),4.14(q,J=7.13Hz,3H),4.48(s,2H),7.24-7.36(m,11H)

第7步驟反式-3-(2-羥基-乙基)-環丁烷羧酸乙酯

將反式-3-(2-苄氧基-乙基)-環丁烷羧酸乙酯(2.37g)混合於四氫呋喃(24mL)中。在反應液中添加10w/w%氫氧化鈀/活性碳(0.24g)，並於常壓氫氣蒙氣下，將反應液於室溫攪拌3.5小時。濾去氫氧化鈀/活性碳後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷= 1：4→1：3→1：1.5)精製，得到標題化合物(1.24g)。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.19(brs,1H),1.26(t,J=7.17Hz,3H),1.74(q,J=6.94Hz,2H),1.87-1.97(m,2H),2.37-2.45(m,2H),2.46-2.55(m,1H),3.04-3.13(m,1H),3.57-3.64(m,2H),4.14(q,J=7.17Hz,3H)

第8步驟反式-3-羧基甲基-環丁烷羧酸乙酯

將反式-3-(2-羥基-乙基)-環丁烷羧酸乙酯(1.24g)及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(39mg)於乙腈(12mL)及1M磷酸緩衝液(5.5mL)中混合。冰冷下，在反應液中添加亞氯酸鈉(0.91g)及15w/w%次氯酸鈉水溶液(74μL)，並將反應液冰冷下攪拌5分鐘，繼而，於室溫攪拌4小時。冰冷下，在反應液中添加亞硫酸鈉水溶液，並將反應液於室溫攪拌30分鐘。在反應液中添加硫酸氫鉀水溶液至水層之pH成為2後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=1：20)精製，得到標題化合物(1.18g)。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.26(t,J=7.17Hz,4H),1.98-2.05(m,2H),2.46-2.53(m,2H),2.61-2.65(m,1H),2.67-2.71(m, 1H),2.75-2.87(m,1H),3.06-3.14(m,1H),4.15(q,J=7.17Hz,2H)

第9步驟反式-3-(苄氧基羰基胺基甲基)-環丁烷羧酸乙酯

將反式-3-羧基甲基-環丁烷羧酸乙酯(1.18g)、苄基醇(1.05mL)及三乙基胺(3.8mL)於甲苯(12mL)中混合。冰冷下，在反應液中添加疊氮磷酸二苯酯(1.6mL)，並將反應液於室溫攪拌15分鐘後，於100℃攪拌1小時，進一步於70℃攪拌7小時。室溫下在反應液中加水後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、硫酸氫鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：9→1：4→1：3)精製，得到標題化合物(0.85g)。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.25(t,J=7.17Hz,3H),1.93-2.00(m,2H),2.33-2.40(m,2H),2.50-2.55(m,1H),3.06-3.13(m,1H),3.27-3.31(m,2H),4.14(q,J=7.17Hz,3H),4.72(brs,1H),5.10(s,2H),7.30-7.38(m,5H)

第10步驟反式-3-胺基甲基-環丁烷羧酸乙酯

將反式-3-(苄氧基羰基胺基甲基)-環丁烷羧酸乙酯(400mg)混合於乙醇中。在反應液中添加10w/w%鈀/活性碳(60mg)，並於常壓氫氣蒙氣下，將反應液於室溫攪拌整夜。濾去鈀/活性碳後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(232mg)。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.26(t,J=7.17Hz,3H),1.92-1.98(m,2H),2.34-2.43(m,3H),2.76-2.79(m,2H),3.04-3.12(m,1H),4.15(q,J=7.17Hz,3H)

第11步驟反式-3-異氰酸基甲基-環丁烷羧酸乙酯

將3-胺基甲基-環丁烷羧酸乙酯(232mg)混合於二氯甲烷(5.5mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(5.5mL)中。冰冷下，在反應液中添加三光氣(134mg)，並將反應液冰冷下攪拌3小時。將反應液以氯仿萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(236mg)。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.27(t,J=7.11Hz,3H),2.01-2.08(m,2H),2.37-2.45(m,2H),2.58-2.68(m,1H),3.04-3.13(m,1H),3.36(d,J=6.70Hz,2H),4.16(q,J=7.11Hz,2H)

第12步驟 3-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基}-脲基甲基)-環丁烷羧酸乙酯

將依據實施例87(使用光學活性亞磺醯胺之製造法)之第1至第8步驟所製造的(R)-3-胺基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-異丙基-丁-1-醇(130mg)混合於四氫呋喃(0.5mL)中。冰冷下，在反應液中添加反式-3-異氰酸基甲基-環丁烷羧酸乙酯(56mg)混合於四氫呋喃(0.5mL)中之溶液，並將反應液於室溫攪拌整夜。在反應液中添加N,N,N'-三甲基伸乙基二胺(10μl)後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(丙酮：氯仿=1：6)精製，得到標題化合物(128mg,d.r.=79：21)。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.22(d,J=6.94Hz,0.69H),0.75(d,J=6.94Hz,2.31H),0.80(d,J=6.94Hz,2.31H),0.95(d,J=6.94Hz,0.69H),0.97(s,2.07H),0.98(s,6.93H),1.25(t,J=7.17Hz,3H),1.40-1.49(m,2.77H),1.64-1.87(m,6.23H), 2.14-2.40(m,3H),2.63-2.69(m,2H),2.94-3.19(m,3H),3.71-4.03(m,3H),4.09-4.15(m,2H),7.15-7.21(m,1H),7.24-7.30(m,1H),7.35-7.43(m,2H)

第13步驟 3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-環丁烷羧酸乙酯

將3-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基}-脲基甲基)-環丁烷羧酸乙酯(128mg)、二乙醯氧基碘苯(90mg)於二氯甲烷(1.3mL)中混合。冰冷下，在反應液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(2mg)，並將反應液於室溫攪拌2小時。在反應液中添加三氟乙酸(0.74μl)，並將反應液攪拌1小時。冰冷下，將亞硫酸鈉水溶液滴入反應液中，繼而，滴入碳酸氫鈉水溶液直至水層之pH成為6。將所得到之混合液用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：3)精製，繼而，藉由循環分取液體層析精製，得到標題化合物(72mg)。

分取條件如以下所示。

管柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 2.0cm

×25cm

移動相：己烷：2-丙醇=90：10

流速：10.0mL/分鐘

檢測：UV(220nm)

1H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.72(d,J=6.82Hz,3H),0.98(s,9H),1.05(d,J=6.82Hz,3H),1.26(t,J=7.13Hz,3H),1.42-1.47(m,2H),1.68(s,3H),1.86-1.94(m,1H),2.04-2.11(m,2H),2.35-2.42(m,2H),2.63-2.77(m,3H),3.09-3.18(m,1H),3.58(d,J=7.63Hz,2H),4.15(q,J=7.09Hz,2H),4.62(brs,1H),5.81(s,1H),7.16(d,J=8.04Hz,1H),7.23(dd,J=8.04,1.91Hz,1H),7.37(d,J=1.81Hz,1H)

第14步驟 3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-環丁烷羧酸

將3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-環丁烷羧酸乙酯(72mg)混合於四氫呋喃(360μl)及甲醇(360μl)中。冰冷下，將2M氫氧化鈉水溶液(296μl)滴入反應液中，並將反應液於室溫攪拌整夜。將反應液減壓濃縮，加水。冰冷下，在此混合液中添加1M鹽酸(590μl)後，將混合液於室溫攪拌。藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(59mg)。

所得到之化合物的比旋光度為[α]_D ²⁵=+141.2°(c=0.05，甲醇)。

使用手性管柱分析所得到之化合物時，所得到之標題化合物的保持時間為10.1分鐘。

使用手性管柱之分析條件，如以下所示。

測定機器：HPLC系統，島津製作所，高速液體層析高效

管柱：Daicel CHIRALPAK AD-3R 0.46cm

×15cm

管柱溫度：40℃

移動相：水：乙腈：甲酸=30：70：0.1

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(220nm)

實施例159 4-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-苯甲酸之製造第1步驟 (S)-2-甲基-丙-2-亞磺酸{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基}醯胺

將依據實施例87(使用光學活性亞磺醯胺之製造法)之第1至第6步驟所製造的(R)-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-異丙基-3-((S)-2-甲基-丙-亞磺醯胺基)-丁酸甲酯(3.39g)混合於四氫呋喃(30mL)中。於-78℃，將1M氫化異丁基鋁/甲苯溶液(22.4mL)滴入反應液中，冰冷下將反應液攪拌2.5小時。在反應液中添加飽和羅謝爾鹽水溶液後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液、水依序洗淨後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：2)精製，得到標題化合物(3.01g)。

第2步驟 (R)-3-胺基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-異丙基-丁-1-醇

將(S)-2-甲基-丙-2-亞磺酸{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基}醯胺(3.0g)混合於甲醇(15mL)中。冰冷下，在反應液中添加2M氯化氫/甲醇溶液(11.2mL)，並將反應液於室溫靜置整夜。將反應液減壓濃縮，冰冷下，在殘餘物中添加飽和碳酸鈉溶液至水層成為鹼性。將混合液以氯仿萃取，並將有機層以硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(2.37g)。

第3步驟 4-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基}-脲基)-苯甲酸乙酯

將(R)-3-胺基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-異丙基-丁-1-醇(100mg)混合於四氫呋喃(1.5mL)中。冰冷下，在反應液中添加4-異氰酸基苯甲酸乙酯(59mg)，並將反應液於室溫攪拌1小時。在反應液中添加4-異氰酸基苯甲酸乙酯(34mg)，並將反應液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=5：95)精製，得到標題化合物(139mg)。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.74-0.83(m,3H),0.83-0.88(m,3H),0.92-1.01(m,9H),1.30-1.49(m,5H),1.85-2.03(m,5H),2.54-2.67(m,1H),3.76-4.02(m,1H),4.28-4.40(m,2H),6.24-6.42(m,1H),7.10-7.56(m,5H),7.85-8.03(m,2H)

第4步驟 4-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-苯甲酸乙酯

將4-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3.3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基}-脲基)-苯甲酸乙酯(139mg)、二乙醯氧基碘苯(182mg)於二氯甲烷(3.0mL)中混合。冰冷下，在反應液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(4.0mg)，並將反應液於室溫攪拌3小時。冰冷下，在反應液中添加飽和亞硫酸鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=3：1)精製，得到標題化合物(33mg)。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.70-0.78(m,3H),0.97(s,9H),1.06-1.12(m,3H),1.34-1.41(m,3H),1.42-1.49(m,2H),1.79(s,3H),1.92-2.03(m,1H),2.63-2.71(m,2H),4.30-4.42(m,2H),5.07(brs,1H),6.18(s,1H),7.13-7.23(m,1H),7.27-7.34(m,1H),7.38-7.49(m,3H),8.00-8.11(m,2H)

第5步驟 4-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-苯甲酸

將4-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-苯甲酸乙酯(33mg)混合於乙醇(1.0mL)、四氫呋喃(1.0mL)中。在反應液中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.132mL)，並將反應液於室溫攪拌90分鐘，繼而，於70℃攪拌至反應液成為白濁。將反應液減壓濃縮後，添加2M鹽酸水溶液(0.132mL)。藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(21mg)。所得到之化合物的比旋光度為[α]_D ²⁵=+87.5°(c=0.25，甲醇)。

使用手性管柱分析所得到之化合物時，所得到之標題化合物的保持時間為16.2分鐘。

使用手性管柱之分析條件，如以下所示。

測定機器：HPLC系統，島津製作所，高速液體層析高效

管柱：Daicel CHIRALPAK AD-3R 0.46cm

×15cm

管柱溫度：40℃

移動相：水：乙腈：甲酸=30：70：0.1

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(220nm)

實施例226 (第1步驟) 4-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基}-脲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯

將依據實施例159(使用光學活性亞磺醯胺之製造法)之第1至第2步驟所製造之(R)-3-胺基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-異丙基-丁-1-醇(181mg,0.5mmol相當)混合於四氫呋喃(5.0mL)中，冰冷下，添加4-異氰酸基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(114mg)。移開冷卻浴，將反應液於室溫攪拌整夜。然後，將所得到之溶液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=4：1)精製，得到標題化合物(139mg)。

(第2步驟) 4-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯

將4-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基}-脲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(139mg)與二氯甲烷(2.0mL)混合，冰冷下添加2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(4.0mg)及二乙醯氧基碘苯(92mg)。移開冷卻浴，並將反應液攪拌約3小時。然後將三氟乙酸(119mg)添加於反應液中。將反應液於室溫下攪拌80分鐘後，添加飽和亞硫酸鈉水溶液、氯仿進行分層。將有機層用硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=2：3)精製，繼而，以薄層矽膠層析(乙酸乙酯：己烷=1：1)精製，得到標題化合物(81mg)。

(第3步驟) 4-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-2-甲氧基-苯甲酸

將4-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基 -4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(68mg)、甲醇(2.0mL)及四氫呋喃(1.0mL)混合。在反應液中，於室溫添加2M氫氧化鈉水溶液(0.2mL)，並於70℃攪拌約3小時。將反應液減壓濃縮後，添加2M鹽酸水溶液(0.2mL)。濾取析出之固體，於60℃乾燥後，得到標題化合物(58mg)。

實施例229 第1步驟順式-(3-羥基甲基-環丁基)-乙酸三級丁酯

將順式-3-三級丁氧基羰基甲基-環丁酸(10.0g)與四氫呋喃(100mL)混合，在-16℃下，滴入0.85M硼烷-四氫呋喃/四氫呋喃溶液(82mL)。使反應液自然升溫至室溫，同時攪拌23小時後，添加6M鹽酸(20mL)。將反應液濃縮後，添加乙酸乙酯及水，進行分層。將有機層以水(3次)、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(8.93g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.43(s,9H),1.45-1.51(m,2H),2.18-2.25(m,2H),2.29(d,J=7.25Hz,2H),2.36-2.43(m,1H),2.58-2.48(m,1H),3.55(d,J=6.45Hz,2H)

第2步驟順式-(3-羥基甲基-環丁基)-乙酸甲酯

將順式-(3-羥基甲基-環丁基)-乙酸三級丁酯(1.25g)與氯仿(6.0mL)混合後，在室溫下添加三氟乙酸(3.0mL)。攪拌71小時後，追加三氟乙酸(3.0mL)。於60℃下攪拌1.5小時後，濃縮。與甲苯共沸(2次)後，將殘餘物與甲醇(9.0mL)混合，並添加2M三甲基矽基重氮甲烷正己烷溶液(9.4mL)。室溫下，將反應液攪拌1小時後，添加乙酸(80mL)，並濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：20→1：10→1：5→1：2→1：1))精製，得到標題化合物(983mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.43-1.52(m,2H),2.18-2.27(m,2H),2.34-2.46(m,3H),2.52-2.62(m,1H),3.55(d,J=6.28Hz,2H),3.65(s,3H)

第3步驟順式-(3-甲氧基甲氧基甲基-環丁基)-乙酸甲酯

將順式-(3-羥基甲基-環丁基)-乙酸甲酯(500mg)與氯仿(5.0mL)混合，冰冷下，添加氯甲基甲基醚(0.323mL)及二異丙基乙基胺(0.739mL)。室溫下，將反應液攪拌20小時後，添加乙酸乙酯及0.5M鹽酸，進行分層。將有機層以 0.5N鹽酸、水、碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：15→1：10)精製，得到標題化合物(364mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.44-1.53(m,2H),2.22-2.29(m,2H),2.39(d,J=7.25Hz,2H),2.43-2.49(m,1H),2.52-2.62(m,1H),3.35(s,3H),3.44(d,J=6.45Hz,2H),3.65(s,3H),4.60(s,2H)

第4步驟 (R)-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-(3-甲氧基甲氧基甲基-環丁基)-3-((S)-2-甲基-丙-2-亞磺醯胺基)-丁酸甲酯

氬氣蒙氣下，將二異丙基胺(0.280mL)混合於四氫呋喃(1.0mL)中。於-78℃，將1.63M正丁基鋰/己烷溶液(1.20mL)滴入反應液中，並將反應液於0℃攪拌10分鐘。在-78℃下，將(3-甲氧基甲氧基甲基-環丁基)-乙酸甲酯(363mg)混合於四氫呋喃(2.0mL)中之溶液滴入反應液中，並於-20℃進一步攪拌1.5小時。在-78℃下，將1M氯鈦(IV)三異丙氧化物/己烷溶液(3.70mL)滴入反應液中，並於-78℃進一步攪拌1小時。將(S)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-乙-(E)-亞基]-醯胺(307mg)混合於四氫呋喃(2.0mL)中之溶液滴入反應液中，並於-78℃攪拌4小時。在-78℃下，將乙酸(0.212mL)加入反應液中。室溫下，在反應液中加入10wt/v%檸檬酸水溶液及乙酸乙酯，進行分層。將有機層以10wt/wt%檸檬酸水溶液、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：2→1：1→2：1)精製，得到為非對映異構物混合物之標題化合物(429mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.97-0.98(m,9H),1.28-1.34(m,9H),1.42-1.52(m,3H),1.74-1.83(m,3H),1.85-1.91(m,1H),2.01-2.11(m,1H),2.28-2.55(m,2H),2.61-2.71(m,3H),2.85-2.96(m,1H),3.29-3.35(m,5H),3.53-3.65(m,3H),4.53-4.60(m,2H),5.03-5.28(m,1H),7.12-7.21(m,2H),7.41-7.37(m,1H)

第5步驟 (R)-3-胺基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-(3-羥基甲基-環丁基)-丁酸甲酯

將(R)-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-(3-甲氧基甲氧基甲基-環丁基)-3-((S)-2-甲基-丙-2-亞磺醯胺基)-丁酸甲酯(315mg)與甲醇(3.0mL)混合，冰冷下，添加2M氯化氫/甲醇溶液(0.458mL)。將反應液於室溫下攪拌21小時後，冰冷下，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.910mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液。在反應液中添加乙酸乙酯，進行分層後，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=2：1→4：1→乙酸乙酯：甲醇=20：1)精製，分別得到標題化合物之非對映異構物化合物A(57.5mg)、及標題化合物之非對映異構物化合物B(60.3mg)。

(標題化合物之非對映異構物化合物A)

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.81-0.89(m,1H),0.97(s,9H),1.39-1.49(m,7H),1.93-2.01(m,1H),2.13-2.21(m,1H),2.46-2.53(m,1H),2.64-2.68(m,2H),2.79(d,J=9.27Hz,1H),3.37(d,J=6.04Hz,2H),3.68(s,3H),7.14(d,J=8.06Hz,1H),7.25(dd,J=8.06,2.01Hz,1H),7.47(d,J=2.01Hz,1H)

(標題化合物之非對映異構物化合物B)

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.97(s,9H),1.41-1.46(m,7H),2.00-2.15(m,2H),2.30-2.41(m,1H),2.63-2.68(m,3H),2.81(d,J=9.67Hz,1H),3.41(s,3H),3.50(d,J=6.04Hz,2H),7.13(d,J=8.06Hz,1H),7.22(dd,J=8.06,2.01Hz,1H),7.40(d,J=2.01Hz,1H)

第6步驟 (R)-3-胺基-2-[3-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-環丁基]-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丁酸甲酯

將(R)-3-胺基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-(3-羥基甲基-環丁基)-丁酸甲酯之非對映異構物化合物A(57.0mg)與二甲基甲醯胺(1.0mL)混合，於室溫下，添加三級丁基二甲基氯矽烷(34.3mg)及咪唑(15.5mg)。攪拌16.5小時後，添加乙酸乙酯及水，進行分層。將有機層以水(3次)、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：4)精製，得到標題化合物之非對映異構物化合物A(68.6mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.04(s,6H),0.79-0.88(m,1H),0.85(s,9H),0.97(s,9H),1.29-1.36(m,1H),1.40(s,3H),1.42-1.50(m,3H),1.84-1.92(m,1H),2.06-2.15(m,1H),2.38-2.49(m,1H),2.63-2.67(m,2H),2.78(d,J=9.67Hz,1H),3.31(d,J=5.64Hz,2H),3.68(s,3H),7.13(d,J=8.06Hz,1H),7.26-7.24(m,1H),7.45(d,J=2.01Hz,1H)

藉由將(R)-3-胺基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-(3-羥基甲基-環丁基)-丁酸甲酯之非對映異構物化合物B(60.0mg)以與(R)-3-胺基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-(3-羥基甲基-環丁基)-丁酸甲酯之非對映異構物化合物A同樣之方式處理，得到標題化合物之非對映異構物化合物B(65.0mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.02(s,6H),0.89(s,9H),0.97(s,9H),1.38-1.45(m,6H),1.50-1.58(m,1H),1.92-2.03(m,2H),2.24-2.32(m,1H),2.57-2.66(m,3H),2.79(d,J=9.67Hz,1H),3.40(s,3H),3.44(dd,J=5.64,1.61Hz,2H),7.12(d,J=8.06Hz,1H),7.22(dd,J=8.06,2.01Hz,1H),7.40(d,J=2.01Hz,1H)

第7步驟 (R)-2-[3-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-環丁基]-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-3-(4-硝基-苯氧基羰基胺基)-丁酸甲酯

將(R)-3-胺基-2-[3-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-環丁基]-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丁酸甲酯之非對映異構物化合物A(31.3mg)及非對映異構物化合物B(28.0mg)與氯仿(1.5mL)混合，在室溫下，添加二異丙基乙基胺(0.0434mL)及氯甲酸對硝基苯酯(50.4mg)之氯仿(0.5mL)溶液。將反應液攪拌3小時後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：6)精製，得到標題化合物(51.4mg)。

第8步驟 (R)-2-[3-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-環丁基]-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-3-(3-氟-3-甲基-環丁氧基羰基胺基)-丁酸甲酯

將(R)-2-[3-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-環丁基]-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-3-(4-硝基-苯氧基羰基胺基)-丁酸甲酯(51.4mg)與氯仿(1.0mL)混合，添加3,3-二氟環丁基胺鹽酸鹽(32.9mg)及三乙基胺(0.0478mL)。於60℃下將反應液攪拌17.5小時後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：8→1：6)精製，得到標題化合物(51.3mg)。

第9步驟 (R)-5-[3-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-環丁基]-6-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-3-(3,3-二氟-環丁基)-6-甲基-二氫-嘧啶-2,4-二酮

氬氣蒙氣下，將(R)-2-[3-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-環丁基]-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-3-(3-氟-3-甲基-環丁氧基羰基胺基)-丁酸甲酯(51.3mg)與四氫呋喃(2.0mL)混合，冰冷下，添加三級丁氧化鉀(12.8mg)。冰冷下，將反應液攪拌40分鐘後，加水。在反應液中添加乙酸乙酯，進行分層。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以薄層矽膠層析(乙酸乙酯：己烷=1：4)精製，得到為非對映異構物之混合物的標題化合物(36.0mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)-0.03-0.04(m,6H),0.85-0.91(m,9H),0.97-0.98(m,9H),1.40-1.65(m,6H),1.76-2.23(m,3H),2.54-2.89(m,6H),3.05-3.19(m,1H),3.29-3.52(m,4H),4.70-4.98(m,1H),5.40(brs,1H),7.28-7.06(m,3H)

第10步驟 (S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1-(3,3-二氟-環丁基)-5-(3-羥基甲基-環丁基)-4-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶-2-酮

氬氣蒙氣下，將雙(環戊二烯基)鋯(IV)氯化物氫化物(73.6mg)與四氫呋喃(3.0mL)混合。在此懸浮液中，於室溫下添加(R)-5-[3-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-環丁基]-6-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-3-(3,3-二氟-環丁基)-6-甲基-二氫-嘧啶-2,4-二酮(36.0mg)之四氫呋喃(6.0ml)溶液，並攪拌。在反應液中追加雙(環戊二烯基)鋯(IV)氯化物氫化物(75.0mg)，並攪拌20小時。室溫下，在反應液中添加2N鹽酸(1.0mL)。將反應液攪拌3日後，添加乙酸乙酯及水，進行分層。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以薄層矽膠層析(甲醇：氯仿=1：15)精製，得到標題化合物(10.6mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.98(s,9H),1.34-1.47(m,3H),1.58-1.70(m,5H),2.09-2.28(m,2H),2.39-2.48(m,1H),2.65-2.69(m,2H),2.76-2.89(m,2H),2.93-3.03(m,2H),3.49(d,J=5.64Hz,2H),4.76-4.70(m,1H),4.87(s,1H),5.89(d,J=1.21Hz,1H),7.17(d,J=8.06Hz,1H),7.20(dd,J=8.06,1.61Hz,1H),7.34(d,J=1.61Hz,1H)

第11步驟 3-[(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1-(3,3-二氟-環丁基)-4-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-基]-環丁酸

將(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1-(3,3-二氟-環丁基)-5-(3-羥基甲基-環丁基)-4-甲基-3,4-二氫-1H-嘧啶-2-酮(10.6mg)與氯仿(0.5ml)混合，冰冷下，添加德斯馬丁(Dess-Martin)試藥(15.9mg)。冰冷下，將反應液攪拌20分鐘後，添加10wt/v%亞硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液，並添加乙酸乙酯。分層後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物於三級丁醇(0.7mL)及乙腈(1.4mL)中混合，室溫下，添加1M磷酸二氫鈉水溶液(0.22mL)、2-甲基-2-丁烯、亞氯酸鈉(3.8mg)之水溶液(0.25mL)。於室溫下，將反應液攪拌15.5小時後，依序添加10wt/v%亞硫酸鈉水溶液、2N鹽酸，並添加乙酸乙酯。分層後，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以薄層矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=1：10)精製，得到標題化合物(7.5mg)。

實施例258 第1步驟 1-(4-溴-2-氯-苯基)-3-異丙基-環丁醇

將4-溴-2-氯-1-碘苯(3.68g)混合於四氫呋喃(17.8mL)中。於-30℃，將2M異丙基鎂氯化物/四氫呋喃(5.8mL)滴入反應液中，並將反應液於-30℃攪拌40分鐘。在反應液中滴入0.6M氯化鑭雙(氯化鋰)錯合物/四氫呋喃(4.5mL)，繼而滴入3-異丙基-環丁酮(1.00g)混合於四氫呋喃(8.9mL)中之溶液，並將反應液於-30℃攪拌4小時。在反應液中添加20%氯化銨水溶液後，以三級丁基甲基醚萃取。將有機層以20%氯化銨水溶液、水、20%氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=0：100→10：90)精製，得到為順式體及反式體混合物之標題化合物(2.72g)。

第2步驟 4-溴-2-氯-1-(3-異丙基-環丁-1-烯基)-苯

將1-(4-溴-2-氯-苯基)-3-異丙基-環丁醇(2.42g)及五氟苯銨三氟甲磺酸鹽(133mg)於甲苯(16.0mL)中混合。將反應液於80℃攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(己烷)精製，得到標題化合物(2.02g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.95(d,J=6.70Hz,3H),0.98(d,J=6.47Hz,3H),1.59-1.68(m,1H),2.42-2.52(m,2H),2.91(dd,J=12.72,4.39Hz,1H),6.74(s,1H),7.12(d,J=8.32Hz,1H),7.34(dd,J=8.32,1.97Hz,1H),7.50(d,J=1.97Hz,1H)

第3步驟 4-溴-2-氯-1-(3-異丙基-環丁基)-苯

將4-溴-2-氯-1-(3-異丙基-環丁-1-烯基)-苯(2.02g)於四氫呋喃(10.0mL)及甲醇(10.0mL)之混合液中混合。在反應液中添加5w/w%銠/活性碳(203mg)，並於1atm之氫氣蒙氣下，將反應液攪拌3小時。濾去銠/活性碳後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(己烷)精製，得到標題化合物(1.94g)。環丁烷環上之取代基的相對配置，可藉由NOESY測定，推斷為順式配置。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.83(d,J=6.70Hz,6H),1.37-1.46(m,1H),1.59-1.68(m,2H),1.85-1.96(m,1H),2.46-2.54(m,2H),3.39-3.48(m,1H),7.11(d,J=8.27Hz,1H),7.34(dd, J=8.27,2.03Hz,1H),7.46(d,J=2.03Hz,1H)

第4步驟 1-[3-氯-4-(3-異丙基-環丁基)-苯基]-乙酮

氬氣蒙氣下，將4-溴-2-氯-1-(3-異丙基-環丁基)-苯(1.85g)、乙酸鈀(30mg)及1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(103mg)於2-乙氧基乙醇(13.0mL)中混合。將反應液於室溫攪拌10分鐘後，在反應液中添加N,N-二異丙基乙基胺(2.8mL)及乙二醇單乙烯基醚(1.8mL)。將此反應液於145℃攪拌2.5小時。冰冷下，在反應液中添加6M鹽酸(3.2mL)，並將反應液於室溫攪拌整夜。在反應液中加水後，以三級丁基甲基醚萃取。將有機層以水、25%氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=0：100→10：90)精製，得到標題化合物(1.24g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.84(d,J=6.70Hz,6H),1.43(d,J=34.91Hz,1H),1.70(d,J=36.07Hz,2H),1.94(d,J=42.08Hz,1H),2.54-2.58(m,2H),2.57(s,3H),3.50-3.59(m,1H),7.35(d,J=7.98Hz,1H),7.80(dd,J=7.98,1.74Hz,1H),7.89(d,J=1.74Hz,1H)

第5步驟 3-{(S)-4-[3-氯-4-(3-異丙基-環丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙酸

藉由以1-[3-氯-4-(3-異丙基-環丁基)-苯基]-乙酮做為原料，實施與實施例87(使用光學活性亞磺醯胺之製造法)第5至第11步驟同樣之反應，得到標題化合物(73mg)。

實施例271 (第1步驟) 4-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-三氟甲基-苯甲酸

氬氣蒙氣下，將4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸(5.2g)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(678mg)及碘化銅(185mg)於N-甲基吡咯烷酮(32mL)中混合。將反應系統內抽真空，重複三次氬取代之操作後，添加二異丙基胺(10.9mL)、3,3-二甲基-丁-1-炔(3.55mL)。將反應液於60℃攪拌整夜後，升溫至室溫，並在反應液中添加甲苯(30mL)。然後，添加2M氫氧化鈉水溶液(12mL)、水，並用甲苯萃取。在所得到之水層中添加6M鹽酸水溶液(20mL)調成酸性，添加乙酸乙酯進行分層。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=90：10)精製。在所得到之固體中添加己烷，將所得到之漿液攪拌後濾取，得到標題化合物(2.4g)。再者，藉由將濾液減壓濃縮，並以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：9→10：0)精製，得到標題化合物(1.47g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.33(s,9H),7.57-7.62(m,1H),8.12-8.17(m,1H),8.32-8.35(m,1H)

(第2步驟) 4-(3,3-二甲基-丁基)-3-三氟甲基-苯甲酸

將4-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-三氟甲基-苯甲酸(3.9g)混合於甲醇(40mL)中。在混合液中添加5w/w%鉑/活性碳(1.16g)，並於1大氣壓之氫氣蒙氣下，將反應液攪拌二日夜。從反應液濾去鉑/活性碳後，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(7.32g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.97(s,9H),1.44-1.52(m,2H), 2.76-2.84(m,2H),7.39-7.45(m,1H),8.12-8.18(m,1H),8.34(brs,1H)

(第3步驟) 4-(3,3-二甲基-丁基)-N-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苄醯胺

將4-(3,3-二甲基-丁基)-3-三氟甲基-苯甲酸粗生成物(3.78g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.48g)、1-羥基苯并三唑一水合物(211mg)及碳酸氫鈉(1.28g)於N,N-二甲基甲醯胺(22mL)中混合。然後添加WSC‧HCl(3.04g)，並於室溫攪拌3小時後，在室溫靜置整夜。在反應液中添加水、己烷、乙酸乙酯進行分層後，將水層以乙酸乙酯萃取2次。藉由將有機層與變性乙醇溶液共沸後，將所得到之殘餘物以矽膠層析(乙酸乙酯：己烷=8：92→1：1)精製，得到標題化合物(4.29g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.96(s,9H),1.44-1.50(m,2H),2.72-2.79(m,2H),3.36(s,3H),3.54(s,3H),7.31-7.36(m,1H),7.76-7.81(m,1H),7.95-7.98(m,1H)

(第4步驟) 1-[4-(3,3-二甲基-丁基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酮

將4-(3,3-二甲基-丁基)-N-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苄醯胺(4.29g)混合於四氫呋喃(25mL)中。冰冷下，將0.91M甲基鎂溴化物/四氫呋喃溶液(22.3mL)滴入反應液中，並將反應液冰冷下攪拌40分鐘。冰冷下，在反應液中，將1M鹽酸(32mL)、水滴入，繼而添加乙酸乙酯。將混合液分層後，將水層用乙酸乙酯萃取。將所得到之有機層以硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(3.6g)。

(第5步驟) 4-{(S)-4-[4-(3,3-二甲基-丁基)-3-三氟甲基-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-苯甲酸

藉由以1-[4-(3,3-二甲基-丁基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酮做為原料，與實施例87(使用光學活性亞磺醯胺之製造法)之第5至第11步驟同樣地實施反應，得到標題化合物(29mg)。

實施例281 第1步驟 (R)-2-(三級丁基-二苯基-矽烷氧基甲基)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1,3-二甲基-丁基胺

將依據實施例159(使用光學活性亞磺醯胺之製造法)之第1至第2步驟所製造之(R)-3-胺基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-異丙基-丁-1-醇(1.98g)與二甲基甲醯胺(50ml)混合，在此混合液中，冰冷下，將氯-三級丁基二苯基矽烷(2.36ml)與咪唑(620mg)混合。將反應液於室溫下攪拌20小時攪拌。於反應液中添加乙酸乙酯及水，進行分層。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將反應液減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷)精製，得到標題化合物(2.77g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.79(d,J=7.25Hz,3H),0.81(d,J=7.25Hz,3H),0.98(s,9H),1.06(s,9H),1.37(s,3H),1.43-1.47(m,2H),1.68-1.75(m,1H),1.79-1.82(m,1H),2.62-2.67(m,2H),3.81(d,J=5.24Hz,2H),7.10(d,J=8.06Hz,1H),7.18(dd,J=8.06,2.01Hz,1H),7.37-7.46(m,7H),7.69-7.66(m,4H)

第2步驟 6-(4-硝基-苯氧基羰基胺基)-菸鹼酸甲酯

將6-胺基-菸鹼酸甲酯(100mg)與二氯甲烷(5.0mL)及四氫呋喃(3.0mL)混合。在此混合液中，冰冷下，添加氯甲酸對硝基苯酯(146mg)及吡啶(0.0798mL)，攪拌1小時。室溫下，攪拌15分鐘後，濾取固體。將所得到之固體以水、四氫呋喃、正己烷依序洗淨後，藉由減壓乾燥，得到標題化合物(57.3mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)3.76(s,3H),6.45(dd,J=8.87,0.81Hz,1H),6.93(td,J=6.35,3.90Hz,2H),7.82(dd,J=8.87,2.82Hz,1H),8.12(td,J=6.35,3.90Hz,2H),8.50(dd,J=2.42,0.81Hz,1H),11.04(s,1H)

第3步驟 6-(3-{(R)-2-(三級丁基-二苯基-矽烷氧基甲基)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1,3-二甲基-丁基}-脲基)-菸鹼酸甲酯

將(R)-2-(三級丁基-二苯基-矽烷氧基甲基)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1,3-二甲基-丁基胺(71.7mg)與氯仿(1.5ml)混合，在此混合液中，於室溫下，添加6-(4-硝基-苯氧基羰基胺基)-菸鹼酸甲酯(57.3mg)及三乙基胺(0.0252ml)。將反應液於60℃攪拌3小時後，濃縮。藉由將殘餘物以薄層矽膠層析(氯仿：甲醇=20：1)精製，得到標題化合物(105mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.97(s,9H),0.99(s,9H),1.04(d,J=6.85Hz,3H),1.21(d,J=6.85Hz,3H),1.34-1.39(m,2H),1.78(s,3H),1.98-2.01(m,1H),2.11-2.18(m,1H),2.53-2.66(m,2H),3.47(dd,J=10.88,4.03Hz,1H),3.67(dd,J=10.88,8.87Hz,1H),3.93(s,3H),6.36(d,J=8.87Hz,1H),7.01(d,J=8.06Hz,1H),7.07(dd,J=8.06,1.61Hz,1H),7.26-7.30(m,3H),7.33-7.42(m,4H),7.48(dd,J=8.06,1.61Hz,2H),7.57(dd,J=7.66,1.61Hz,2H),8.03(dd,J=8.87,2.01Hz,1H),8.66(s,1H),8.73(d,J=2.01Hz,1H),10.05(s,1H)

第4步驟 6-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基}-脲基)-菸鹼酸甲酯

將6-(3-{(R)-2-(三級丁基-二苯基-矽烷氧基甲基)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1,3-二甲基-丁基}-脲基)-菸鹼酸甲酯(105mg)與四氫呋喃(1.0ml)混合。在此混合液中，於室溫下，添加四丁基銨氟化物之1M四氫呋喃溶液(0.191ml)。於室溫下攪拌15小時後，濃縮。藉由將殘餘物以薄層矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=20：1)精製，得到標題化合物(62.0mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.93(d,J=6.85Hz,3H),0.96(s,9H),1.15(d,J=6.85Hz,3H),1.43(dd,J=8.87,8.46Hz,2H),1.87-1.90(m,1H),1.92(s,3H),2.12-2.19(m,1H),2.58-2.71(m,2H),3.61-3.72(m,2H),3.93(s,3H),6.39(d,J=8.46Hz,1H),7.16(d,J=8.06Hz,1H),7.23(dd,J=8.06,2.01Hz,1H),7.39(d,J=2.01Hz,1H),8.05(dd,J=8.46,2.42Hz,1H),8.79(d,J=2.42Hz,1H),8.97(s,1H),10.20(s,1H)

第5步驟 6-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-菸鹼酸甲酯

將6-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-1,3-二甲基-丁基}-脲基)-菸鹼酸甲酯(62.0mg)及二乙醯氧基碘苯(43.6mg)於二氯甲烷(1.0mL)中混合。冰冷下，在反應液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧自由基(1.9mg)，並將反應液於室溫攪拌18小時。冰冷下，在反應液中添加三氟乙酸(0.0182mL)後，於室溫攪拌4.5小時。室溫下，在反應液中添加亞硫酸鈉水溶液，繼而，添加碳酸氫鈉水溶液。將所得到之混合液用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物以薄層矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=20：1)精製。

將所得到之化合物與氯仿混合，添加三氟乙酸。將反應液於50℃攪拌3.5小時後，濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯混合，並以碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(22.5mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.84(d,J=6.85Hz,3H),0.98(s,9H),1.17(d,J=6.85Hz,3H),1.42-1.46(m,2H),1.81(s,3H),1.95-2.02(m,1H),2.65-2.69(m,2H),3.95(s,3H),5.22(s,1H),7.19(d,J=8.06Hz,1H),7.30(dd,J=8.06,2.01Hz,1H), 7.39(s,1H),7.44(d,J=2.01Hz,1H),8.12(d,J=8.87Hz,1H),8.25(dd,J=8.87,2.42Hz,1H),9.01(d,J=2.42Hz,1H)

第6步驟 6-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-菸鹼酸鹽酸鹽

將6-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}-菸鹼酸甲酯(22.5mg)混合於乙醇(1.0mL)及四氫呋喃(0.25mL)中。室溫下，將2M氫氧化鈉水溶液(0.0465mL)滴入反應液中，將反應液於室溫攪拌14.5小時。在反應液中，室溫下，添加2M鹽酸，並濃縮。在殘餘物中添加乙酸乙酯與甲醇之混合液(乙酸乙酯：甲醇=10：1)，濾去不溶物。藉由將濾液濃縮，得到標題化合物(22.0mg)。

實施例263及264

依照下述反應式，製造實施例263及264之化合物。下述反應式中，3-[(S)-4-(4-溴-3-氯-苯基)-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基]-丙酸乙酯係藉由實施例116之第6步驟合成。

式中，GrubbsCat.2nd(第2世代格拉布斯觸媒)，意指(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕。

實施例273

使用光學活性亞磺酸，如以下之方式，製造實施例273之化合物。

實施例292

依照下述反應式，製造實施例292之化合物。

實施例293及實施例294

使用實施例116之使用克萊森反應之製造法中第10步驟所得到的溴體及2-甲基-丁-3-炔-2-醇(2-Methyl-but-3-yn-2-ol)，製造實施例293及實施例294之化合物。

實施例296

依照下述反應式，製造實施例296之化合物。

實施例298

依照下述反應式，製造實施例298之化合物。下述反應式中，3-[(S)-4-(4-溴-3-氯-苯基)-5-異丙基-4-甲基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基]-丙酸乙酯係藉由實施例116之第6步驟合成。

實施例316

使用(3,3-二氟-環丁基)-乙酸甲酯，依據實施例229之製造方法，如以下之方式，製造實施例316之化合物。

實施例320

使用(3,3-二氟-環丁基)-乙酸甲酯，依據實施例271之製造方法，如以下之方式，製造實施例320之化合物。

依據前述之實施例87、實施例116、實施例154、或實施例159之使用光學活性亞磺醯胺(亦即，(S)-(-)-2-甲基-丙-2-亞磺醯胺)的製造法，製造下述實施例之化合物。

實施例38、實施例113、實施例125、實施例126、實施例127、實施例137、實施例140、實施例147、實施例150、實施例157、實施例158、實施例161、實施例162、實施例163、實施例164、實施例165、實施例173、實施例175、實施例176、實施例177、實施例178、實施例179、實施例183、實施例185、實施例189

再者，依據上述之使用光學活性亞磺醯胺反應的製造法，製造下述實施例之化合物。

實施例190至實施例357(但是，實施例190、實施例191、實施例197、實施例198、實施例199、實施例200、實施例205、實施例212、實施例213及實施例312除外)

依據前述之實施例87、實施例116、或實施例130之使用克萊森反應的製造法，製造下述實施例之化合物。

實施例9、實施例12、實施例13、實施例14、實施例15、實施例16、實施例17、實施例18、實施例19、實施例20、實施例21、實施例22、實施例23、實施例24、實施例25、實施例26、實施例27、實施例28、實施例29、實施例30、實施例31、實施例32、實施例33、實施例34、實施例35、實施例36、實施例37、實施例38、實施例39、實施例40、實施例41、實施例42、實施例43、實施例44、實施例45、實施例46、實施例47、實施例48、實施例49、實施例50、實施例51、實施例52、實施例53、實施例54、實施例55、實施例56、實施例57、實施例58、實施例59、實施例60、實施例61、實施例63、實施例64、實施例65、實施例66、實施例67、實施例68、實施例69、實施例70、實施例71、實施例72、實施例73、實施例74、實施例75、實施例76、實施例77、實施例78、實施例79、實施例80、實施例81、實施例82、實施例83、實施例84、實施例85、實施例86、實施例88、實施例89、實施例90、實施例91、實施例92、實施例93、實施例94、實施例95、實施例96、實施例97、實施例98、實施例99、實施例100、實施例103、實施例104、實施例105、實施例106、實施例107、實施例108、實施例109、實施例110、實施例111、實施例112、實施例114、實施例115、實施例117、實施例118、實施例119、實施例120、實施例121、實施例122、實施例123、實施例124、實施例128、實施例129、實施例131、實施例132、實施例133、實施例134、實施例135、實施例136、實施例138、實施例139、實施例141、實施例142、實施例143、實施例144、實施例145、實施例146、實施例148、實施例149、實施例151、實施例152、實施例153、實施例155、實施例156、實施例160、實施例166、實施例167、實施例168、實施例169、實施例170、實施例171、實施例172、實施例174、實施例180、實施例181、實施例182、實施例184、實施例186、實施例188

再者，依據上述之使用克萊森反應之製造法，製造下述實施例之化合物。

實施例190、實施例191、實施例197、實施例198、實施例199、實施例200、實施例205、實施例312

在實施例化合物為光學活性體之情況，首先，藉由為消旋體之中間體(例如乙酯中間體)的手性管柱分離精製等，得到為目的之對映異構物。

例如，可列舉以下之例(參照實施例87‧使用克萊森反應之製造法之第13、14步驟)。

各對映異構物之絕對配置，係依據以下方式推測：1)使用光學活性亞磺醯胺之製造法所得到之光學活性體，與藉由使用克萊森反應之製造法及使用手性管柱之分割操作所得到的光學活性體之間，手性管柱之保持時間為一致；2)本案化合物之甲酯中間體或乙酯中間體等之手性管柱的保持時間有一定之規則性；3)本案化合物之各對映異構物之生物活性值(試驗例1)的強弱有一定之規則性；及/或4)具有ROR γ拮抗劑活性之化合物(與本案化合物同樣具有4-苯基-3,4-二氫-1H-嘧啶-2-酮骨架之類似化合物)，以及與ROR γ之共結晶之X射構造解析的結果。

再者，關於實施例化合物或中間體之一部分，係從單結晶X射構造解析而決定絕對配置。

依據實施例5，使用比基內利反應，製造下述實施例之化合物。

實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例6、實施例7、實施例8、實施例10、實施例11、實施例62、實施例101、實施例102、實施例187

以下之表中，展示如上述方式製造之實施例化合物的化學構造及構造資料。

再者，表中，i)表示實施例化合物之立體化學的說明，ii)表示實施例化合物之物理數據(手性管柱之保持時間等)及分析條件、或實施例化合物之酯體等前驅體或中間體的物理數據(手性管柱之保持時間等)及分析條件。

表中，「手性管柱IA-3」為Daicel公司製之CHIRALPAK IA-3 0.46cm

×15cm，「手性管柱IC」為Daicel公司製之CHIRALPAK IC 0.46cm

×25cm，「手性管柱IF-3」為Daicel公司製之CHIRALPAK IF-3 0.46cm

×15cm，「手性管柱AD-3R」為Daicel公司製之CHIRALPAKAD-3R 0.46cm

×15cm，「手性管柱AS-3R」為Daicel公司製之CHIRALPAKAS-3R 0.46cm

×15cm。

表中，「JAIGEL-ODS-AP-A」為日本分析工業股份有限公司之分析管柱JAIGEL-ODS-AP-A,SP-120-10,

6×25cm。

表中，例如「手性管柱IC,IPA/Hexane=3/7,1ml/分鐘，保持時間8.1分鐘」，係表示「測定所使用之手性管柱，移動相，流速，保持時間」。「IPA」為異丙醇，「Hex」或「己烷」為正己烷。「TFA」表示三氟乙酸。

表中，例如「實施例32之甲酯體的光學純度為>99%ee」，意指「在為實施例32之合成前驅體的甲酯體中，使用手性管柱進行HPLC分析之結果，光學純度為>99%ee」。

下表中，關於實施例38、87及116之使用手性管柱的HPLC分析，係使用藉由採用克萊森反應之製造法而合成的樣本進行測定。

但是，比旋光度測定，係使用藉由採用光學活性亞磺醯胺之製造法而合成的樣本進行測定。

表中，實施例64、實施例278、實施例279及實施例280，彼此分別相異，為以下異構物化合物之任一種。

[表1]

[表2]

下表中，關於實施例38、87及116之化合物，係使用藉由克萊森反應之製造法所合成的樣本而測定。

[表3]

[表4]

就本發明之製劑例而言，可列舉下述之製劑。然而，本發明不受此等製劑例限定。

製劑例1(膠囊之製造)

將1)、2)、3)及4)混合，充填於明膠膠囊中。

製劑例2(錠劑之製造)

將1)、2)及3)之全量及30g之4)用水煉合，真空乾燥後進行整粒。於整粒末中將14g之4)與1g之5)混合，藉由打錠機打錠。由此方式，得到1000錠之錠劑，其中每1錠含有10mg之實施例1之化合物。

試驗例1

關於本發明之代表性化合物，調查其藥理作用。

試管中ROR γ轉錄活性阻礙作用之測定

受驗物質之ROR γ轉錄活性阻礙作用，係使用以下之報告子基因檢定(reporter gene assay)來評價。

根據人類ROR γ(基因銀行(Genbank)登錄編號NM_005060.3)、以及小鼠ROR γ(基因銀行(Genbank)登錄編號NM_011281.2)之序列資料，取得相當於人類及小鼠ROR γ之配體結合部位(Ligand Binding Domain(LBD))的cDNA(LBD序列：在人類ROR γ之情況，為第253號絲胺酸殘基至第518號離胺酸殘基；在小鼠ROR γ之情況，為第251號異白胺酸殘基至516號離胺酸殘基)。

將人類及小鼠ROR γ之LBD cDNA插入pFA-CMV載體(Strategene公司)中，該pFA-CMV載體為GAL4 DNA結合結構域融合蛋白質表現載體。以下，將所構築之質體分別稱為GAL4-hROR γ質體、GAL4-mROR γ質體。

將GAL4-hROR γ質體或GAL4-mROR γ質體，與GAL4依存性地表現螢火蟲螢光素酶之報告質體(reporter plasmid)的pG5-Luc(Promega公司)，一起過渡性地地導入中國倉鼠卵巢細胞(CHO細胞)中。

GAL4-hROR γ質體或GAL4-mROR γ質體以及pG5-Luc質體對CHO細胞之導入，係使用TransIT(註冊商標)CHO轉染試劑(Mirus公司)來進行。在試驗前一天，以含有10%(v/v)胎牛血清之HAM F-12營養培養基將CHO細胞懸浮，並以每6×10⁶細胞之量播種於175cm²細胞培養用燒瓶中。在15mL之試管內，將54μL之TransIT(註冊商標)-CHO試劑添加於1.16mL之不含胎牛血清的HAM F-12營養培養基中。將此溶液充分混合，並於室溫培育10分鐘。在其中添加含有400ng之GAL4-hROR γ質體、9000ng之pG5-Luc質體、8600ng之pcDNA3質體的質體溶液36μL，並平穩地混合。再者，在小鼠檢定之情況，添加含有250ng之GAL4-mROR γ質體、9000ng之pG5-Luc質體、8750ng之pcDNA3質體的質體溶液來代替。將混合液於室溫培育10分鐘。將CHO Mojo試劑以每管9μL之量添加於各試管中，並平穩地混合。將試管於室溫培育10分鐘。將所製作之轉染試藥溶液添加於細胞中。於37℃，5%CO₂下培養4小時後，藉由胰蛋白酶處理，回收導入有質體之CHO細胞。將此等細胞懸浮於含有10%(v/v)牛胎兒血清之HAM F-12營養培養基中，並以8,000細胞/50μL/每孔之量播種於384孔白色培養盤中。將培養盤於室溫靜置1小時後，在37℃，5%CO₂下進一步培養3小時。受驗物質，以使濃度成為10mM之方式溶解於二甲基亞碸(DMSO)中，於即將使用前以培養基稀釋，將任意之8用量添加於細胞中。使最後之DMSO濃度成為0.2%(v/v)。添加受驗物質後，細胞於37℃，5%CO₂下培養2日。

細胞生存率係使用藉由刃天青(Resazurin)(invitrogen公司)之螢光法測定。在添加受驗物質後2日，將刃天青以培養基稀釋成20μM。將稀釋之刃天青溶液以每孔10μL之量添加於384孔培養盤中。添加後立即使用激發波長570nm並測定615nm之螢光(0小時值)。於37℃，5%CO₂培養2小時培養後，再度使用激發波長570nm，並測定615nm之螢光(2小時值)。計算從所測定之2小時值減去0小時值的螢光計數(2h-0h)。再者，受驗物質處理後之細胞生存率，係將只用0.2%DMSO處理時細胞之螢光數(2h-0h)當作100%之情況下，以對照組之%來表示。在顯示細胞生存率為70%以下之情況，判定為受驗物質具有細胞毒性。

ROR γ轉錄活性係使用SteadyLite HTS報告子基因檢定系統(SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System(Perkin Elmer公司))，以細胞中之螢光素酶活性為指標進行測定。將StedyLite試藥以延展(Extension)試藥(10mM Tricine(兩性離子緩衝劑)、0.2%(w/v)牛血清白蛋白、0.02%(v/v)Tween-20)稀釋5倍，製作螢光素酶基質溶液。藉由刃天青進行細胞生存率測定後，除去培養盤內之培養基，並添加螢光素酶基質溶液。於室溫進行10分鐘培育後，使用微培養盤讀取儀測定各孔之發光。以只用0.2%DMSO處理之溶劑對照孔的發光計數當作100%，算出以受驗物質處理後之螢光素酶活性相當於對照組之%。受驗物質之EC₅₀值係使用GraphPad Prism之曲線擬合法(curve fitting)算出。再者，將於具有細胞毒性之濃度下的發光計數排除在數據解析之外。

將結果示於以下之表中。

再者，表中之(%)，係將只用0.2%DMSO處理之溶劑對照組之活性當作100%時所算出之化合物處理後之活性相當於對照組之百分率(%)之值。

下表中，對於實施例38、87及116之化合物，使用藉由克萊森反應之製造法所合成的樣本來測定。

[表5]

[表6]

[產業上之可利用性]

式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽，在自體免疫疾病(關節風濕病、乾癬、炎症性腸疾患(克隆氏病及潰瘍性大腸炎等)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕病性多發性肌痛症、I型糖尿病及移植物抗宿主病等)、過敏性疾病(氣喘等)、乾眼症、纖維症(肺纖維症及原發性膽汁性肝硬變等)及代謝性疾病(糖尿病等)之治療或預防上有用。

Claims

一種式[IV-B-K]之化合物或其製藥上容許之鹽，
[式中，R¹係C_4-8烷基、經1個三氟甲基取代之C_3-7烷基、經選自群組X^a1之1個取代基取代之C_1-5烷基、C_3-6烷氧基、經1個三氟甲基取代之C_2-7烷氧基、經選自群組X^a2之1個取代基取代之C_1-3烷氧基、C_4-6環烷基、經相同或相異之1個至2個C_1-5烷基取代之C_3-6環烷基、可經相同或相異之1個至2個C_1-4烷基取代之C_5-6環烯基、可經相同或相異之1個至2個C_1-3烷基取代之亞環己基甲基、四氫哌喃-4-亞基甲基、經相同之1個至2個鹵素取代之C_3-6環烷基、或經相同之1個至2個鹵素取代之C_5-6環烯基；群組X^a1係(a)可經相同或相異之1個至3個C_1-5烷基取代之C_3-6環烷基、(b)經相同或相異之1個至2個鹵素取代之C_3-6環烷基、(c)苯基、(d)C_2-4烷氧基、(e)三甲基矽基、(f)羧基、及(g)四氫哌喃-4-基；群組X^a2係(a)C_3-6環烷基、(b)苯基、及(c)C_1-4烷氧基；R²係氟、氯或三氟甲基；R³係可經1個羥基取代之C_1-6烷基、經1個C_1-4烷氧基取代之C_1-6烷基、或可經選自群組X^b之相同或相異之1個至3個取代基取代之C_3-6環烷基；群組X^b係(a)鹵素、(b)C_1-6烷基、 (c)經1個羥基取代之C_1-3烷基、(d)經1個C_1-3烷氧基取代之C_1-3烷基、及(e)C_1-3烷氧基；n係0、1或2之整數，n係2之情況，R²彼此可相異]。
一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項中所述之化合物或其製藥上容許之鹽，及製藥上容許之載劑。
一種ROR γ拮抗劑，其包含如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，及製藥上容許之載劑。
一種選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維症及代謝性疾病所構成之群組之疾病的治療劑或預防劑，其包含申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
如申請專利範圍第4項所述之治療劑或預防劑，其中該疾病係自體免疫疾病。
如申請專利範圍第5項所述之治療劑或預防劑，其中，該自體免疫疾病係選自關節風濕病、乾癬、炎症性腸疾病(克隆氏病及潰瘍性大腸炎等)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕病性多發性肌痛症、I型糖尿病及移植物抗宿主病所構成之群組。
如申請專利範圍第4項所述之治療劑或預防劑，其中，該疾病係代謝性疾病。
如申請專利範圍第7項所述之治療劑或預防劑，其中，該代謝性疾病係糖尿病。
一種如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上容許之鹽的使用，其係用於製造ROR γ拮抗劑。
一種如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上容許之鹽的使用，其係用於製造選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維症及代謝性疾病所構成之群組之疾病的治療劑或預防劑。
如申請專利範圍第10項所述之使用，其中，該疾病係自體免疫疾病。
如申請專利範圍第11項所述之使用，其中，該自體免疫疾病係選自關節風濕病、乾癬、炎症性腸疾病(克隆氏病及潰瘍性大腸炎等)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕病性多發性肌痛症、I型糖尿病及移植物抗宿主病所構成之群組。
如申請專利範圍第10項所述之使用，其中，該疾病係代謝性疾病。
如申請專利範圍第13項所述之使用，其中，該代謝性疾病係糖尿病。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其係用作ROR γ拮抗劑使用。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其係用作選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維症及代謝性疾病所構成之群組之疾病的治療劑或預防劑使用。
如申請專利範圍第16項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，該疾病係自體免疫疾病。
如申請專利範圍第17項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，該自體免疫疾病係選自關節風濕病、乾癬、炎症性腸疾病(克隆氏病及潰瘍性大腸炎等)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕病性多發性肌痛症、I型糖尿病及移植物抗宿主病所構成之群組。
如申請專利範圍第16項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，該疾病係代謝性疾病。
如申請專利範圍第19項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，該代謝性疾病係糖尿病。