KR20200126973A - 4-메틸디히드로피리미디논 화합물 및 그의 의약 용도 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 RORγ 안타고니스트 활성을 갖는 4-메틸디히드로피리미디논 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그것을 포함하는 의약 조성물, 및 그들의 의약 용도에 관한 것이다.
RORγ(Retinoid-related Orphan Receptor gamma(레티노이드-관련 희귀 수용체 감마))는 Th17 세포의 분화 및 활성화에 중요한 핵내 수용체이다. 또한, RORγ의 스플라이싱 변이체로서, RORγt가 알려져 있다(비특허문헌 1). RORγ와 RORγt는, N 말단만이 다르고, 리간드 결합 영역과 DNA 결합 영역은 공통이다. RORγ는 Th17 세포 이외의 조직에서도 발현이 보고되어 있다(비특허문헌 1).
RORγ의 억제에 의해, Th17 세포의 분화 및 활성화를 억제할 수 있다. 또한, Th17 세포로부터 산생되는 IL-17은, 여러가지 케모카인, 사이토카인, 메탈로프로테아제, 그리고 다른 염증성 메디에이터의 유도나, 호중구의 유주에 관계되어 있어, IL-17을 억제함으로써 이들 반응을 억제할 수 있다(비특허문헌 2 및 3). Th17 세포는, 자기 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병, 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스(SLE), 베체트병, 사르코이도시스, 하라다병, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증, I형 당뇨병, 이식편대숙주병, 원형 탈모증, 백반 등), 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증(폐섬유증, 원발성 담즙성 간경변 등) 및 암(악성흑색종, 전립선암 등)에 관여하고 있는 것이 알려져 있다.
지방 조직에 있어서의 RORγ는 지방 생성의 제어에 관계되고 있고, RORγ의 억제에 의해 인슐린 저항성이 개선된다(비특허문헌 4). 지방 조직은, 대사성 질환(간 지방증 등)에 관여하고 있는 것이 알려져 있다.
또한, IL-17이나 Th17 세포는, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주염에 관여하는 것이 알려져 있다.
예를 들어, 관절 류머티즘에 대해서는, 항IL-17 항체 투여가 콜라겐 유발 관절염에 있어서의 종창이나 관절 파괴를 개선하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 5). 또한, IL-17 결손 마우스를 사용한 시험에 있어서, 콜라겐 유발 관절염에 있어서의 종창이나 관절 파괴의 개선이 보고되어 있다(비특허문헌 6).
건선에 대해서는, 임상 시험에 있어서, 항IL-17 항체 투여에 의한 건선에서의 유효성이 보고되어 있다(비특허문헌 7). 항IL-17 항체는 건선 용도로서 출시되어 있다(비특허문헌 8).
염증성 장질환(크론병, 궤양성 대장염 등)에 대해서는, T 세포의 이입에 의해 유발되는 대장염 모델에 있어서, RORγ KO 마우스 유래 T 세포의 이입에 의해, 점막에 있어서의 IL-17의 상승이 보이지 않고, 대장염의 발병이 억제된다(비특허문헌 9). 또한, Th17 세포를 활성화하는 IL-23에 대한 항체(항IL-23 항체)가 임상 시험에서 크론병에 있어서 유효성을 나타낸 것이 보고되어 있다(비특허문헌 20).
다발성 경화증에 대해서는, RORγ KO 마우스에 있어서, 다발성 경화증의 동물 모델인 마우스 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델의 병태가 억제된다(비특허문헌 10). 또한, 항IL-17A 항체가 임상 시험에서 재발 관해형 다발성 경화증에 있어서 MRI 소견을 개선한 것이 보고되어 있다(비특허문헌 21).
전신성 에리테마토데스에 대해서는, RORγt KO 마우스에서, 항IL-17 항체 투여에 의해 사구체 신염의 동물 모델인 GBM 신염의 발병 억제가 보이고 있다(비특허문헌 11). SLE에서 합병하는 신염의 발병도 또한, 항IL-17 항체 투여에 의해 억제할 수 있을 가능성이 있다(비특허문헌 12).
강직성 척추염에 대해서는, 항IL-17 항체 투여에 의한 강직성 척추염에서의 유효성이 보고되어 있다(비특허문헌 13).
포도막염에 대해서는, 베체트병, 사르코이도시스 및 하라다병을 질환 배경으로 한 포도막염에 있어서 항IL-17 항체 투여에 의한 유효성이 보고되어 있다(비특허문헌 7).
류마티스성 다발성 근통증에 대해서는, 항IL-17 항체에 대하여 임상 시험이 실시중이다.
I형 당뇨병에 대해서는, I형 당뇨병 모델의 NOD 마우스에 있어서, 항IL-17 항체 투여에 의한 병태 진행의 억제가 보인다(비특허문헌 14). 또한, 항IL-17A 항체에 대하여 임상 시험이 실시중이다(비특허문헌 22).
이식편대숙주병에 대해서는, 마우스 이식 모델에 있어서, 생존율이나 숙주의 거절 반응이 RORγ KO 마우스 유래의 세포를 이입함으로써 개선되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 19).
원형 탈모증에 대해서는, 항IL-17A 항체에 대하여 임상 시험이 실시중이다(비특허문헌 25).
백반에 대해서는, 환자의 혈청에 있어서의 IL-17의 상승이나, 병태 조직에 있어서의 Th17 세포의 상승이 보인다(비특허문헌 39).
알레르기성 질환(천식 등)에 대해서는, OVA 감작 모델에 있어서, RORγ KO 마우스에서는 호산구성 폐렴증의 감약, CD4 양성 림프구의 감소, Th2 사이토카인/케모카인 레벨의 감소가 보이고, 알레르기 반응이 억제된다(비특허문헌 15). 항IL-17A 항체에 대하여 아토피성 피부염에 대한 임상 시험이 실시중이다(비특허문헌 23). 또한, 항IL-23 항체에 대하여 천식에 대한 임상 시험이 실시중이다(비특허문헌 24).
드라이아이에 대해서는, Th17 세포가 드라이아이의 동물 모델에 있어서 증가하고 있는 것, 또한 항IL-17 항체에 대하여 드라이아이 환자를 대상으로 임상 시험이 실시중이다(비특허문헌 16).
섬유증에 대해서는, 폐섬유증의 동물 모델인 블레오마이신 폐섬유증 모델에 있어서, 항IL-17 항체 투여로 폐에 있어서의 염증 또는 섬유화의 억제 및 동물의 생존 연장이 보인다(비특허문헌 17).
원발성 담즙성 간경변에 대해서는, Th17 세포가 환자의 병변부에서 증가하고 있다는 보고가 있고, 항IL-23 항체의 임상 시험이 실시중이다(비특허문헌 18).
악성흑색종에 대해서는, 항IL-17 항체에 대하여 임상 시험이 실시중이다(비특허문헌 26 및 27).
전립선암에 대해서는, Pten-null 마우스에 있어서, 항IL-17 항체에 의한 미소 침습성 전립선암 형성의 감소가 보인다(비특허문헌 33).
인슐린 저항성에 대해서는, RORγ KO 마우스에 있어서, 고지방식 부하에 의해 유도되는 인슐린 저항성이 억제된다(비특허문헌 4).
간 지방증에 대해서는, 알코올성 간질환 모델에 있어서, 항IL-17 항체에 의한 지방증의 개선이 병리 조직 상에서 보인다(비특허문헌 34).
비알코올성 지방간질환에 대해서는, 고지방식에 의한 비알코올성 지방간질환 모델에 있어서, 항IL-17 항체에 의한 간 기능의 개선, 간 지질 축적의 감약, Kupffer 세포의 활성화 억제 및 염증성 사이토카인 레벨의 저하가 보이고 있다(비특허문헌 35).
허혈 및 심근증에 대해서는, IL-17A가 심근 세포 아포토시스와 호중구 침윤을 조절함으로써 심근허혈/재관류 장애에 기여한다는 보고가 있다. 항IL-17A 항체 또는 IL-17A 녹 아웃에 의해, 경색 사이즈의 축소 및 심기능의 개선이 보이고, 허혈/재관류 손상의 개선이 보인다(비특허문헌 36).
고혈압에 대해서는, 안지오텐신 II 투여에 의한 혈압 상승이, IL-17A나 IL-17RA에 대한 항체에 의해 저하되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 37).
치주염에 대해서는, 실험적 치주염 모델에 있어서, Th17 세포나 IL-17의 상승이 보인다. RORγ 안타고니스트인 GSK805나 항IL-17A 항체에 의해, 본 모델의 골량의 감소가 억제된다(비특허문헌 38).
이들 지견으로부터, RORγ 안타고니스트는, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암(악성흑색종, 전립선암 등), 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병의 예방 또는 치료에 유익하다고 생각된다.
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본 발명은 RORγ 안타고니스트 활성을 갖는 4-메틸디히드로피리미디논 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그것을 포함하는 의약 조성물, 및 그의 의약 용도를 제공한다. 즉, 어떤 측면에 있어서, 본 발명은 이하에 예시하는 양태를 포함한다.
[항 1]
식 (1) 혹은 식 (2)의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염.
[항 2]
화합물이 식 (1)의 화합물:
인, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[항 3]
화합물이 식 (2)의 화합물:
인, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[항 4]
항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 제약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
[항 5]
항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, RORγ 안타고니스트.
[항 6]
항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제.
[항 7]
치료상 유효량의 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, RORγ를 안타고나이즈하는 방법.
[항 8]
치료상 유효량의 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
[항 9]
RORγ 안타고니스트를 제조하기 위한 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
[항 10]
자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
[항 11]
RORγ의 안타고니스트로서 사용하기 위한 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[항 12]
자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[항 13]
항 4에 기재된 의약 조성물과, 당해 의약 조성물을 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있음을 기재한 당해 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지.
[항 14]
항 4에 기재된 의약 조성물과, 당해 의약 조성물을 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있음을 기재한 당해 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 키트.
[항 15]
CuKα 방사를 사용하여 측정한 회절각(2θ)에 있어서, 7.4±0.2°, 9.9±0.2°, 10.5±0.2°, 11.4±0.2°, 11.6±0.2°, 13.4±0.2°, 14.2±0.2°, 17.4±0.2°, 18.3±0.2°, 18.7±0.2° 및 19.4±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는, 임의의 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는, 식 (1)의 화합물:
의 결정형.
[항 16]
식 (1)의 화합물:
의 1수화물.
[항 17]
CuKα 방사를 사용하여 측정한 회절각(2θ)에 있어서, 4.2±0.2°, 9.7±0.2°, 13.7±0.2°, 14.0±0.2°, 15.2±0.2°, 15.4±0.2°, 16.9±0.2°, 18.8±0.2°, 20.5±0.2°, 21.9±0.2° 및 22.4±0.2°로 이루어지는 군에서 선택되는, 임의의 3개 이상의 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는, 식 (1)의 화합물:
의 1수화물의 결정형.
도 1은, 결정형 A의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 종축에 회절 강도(cps: counts per second), 횡축에 회절각 2θ(°)를 나타낸다.
도 2는, 결정형 A의 시차 주사 열량 측정(DSC) 곡선을 나타낸다. 종축에 열량(Heat Flow: Watt per gram), 횡축에 온도(℃)를 나타낸다.
도 3은, 결정형 B의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 종축에 회절 강도(cps: counts per second), 횡축에 회절각 2θ(°)를 나타낸다.
도 4는, 결정형 B의 DSC 곡선을 나타낸다. 종축에 열량(Heat Flow: Watt per gram), 횡축에 온도(℃)를 나타낸다.
도 5는, 결정형 C의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 종축에 회절 강도(cps: counts per second), 횡축에 회절각 2θ(°)를 나타낸다.
도 6은, 결정형 C의 DSC 곡선을 나타낸다. 종축에 열량(Heat Flow: Watt per gram), 횡축에 온도(℃)를 나타낸다.
도 7은, 결정형 D의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 종축에 회절 강도(cps: counts per second), 횡축에 회절각 2θ(°)를 나타낸다.
도 8은, 결정형 D의 TG-DTA 곡선을 나타낸다. 종축 상측에 중량(gram), 종축 하측에 온도(℃), 횡축에 온도(℃)를 나타낸다.
도 9는, 결정형 D의 DSC 곡선을 나타낸다. 종축에 열량(Heat Flow: Watt per gram), 횡축에 온도(℃)를 나타낸다.
도 10은, 결정형 E의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 종축에 회절 강도(cps: counts per second), 횡축에 회절각 2θ(°)를 나타낸다.
도 11은, 결정형 E의 TG-DTA 곡선을 나타낸다. 종축 상측에 중량(gram), 종축 하측에 온도(℃), 횡축에 온도(℃)를 나타낸다.
도 12는, 결정형 E의 DSC 곡선을 나타낸다. 종축에 열량(Heat Flow: Watt per gram), 횡축에 온도(℃)를 나타낸다.
도 2는, 결정형 A의 시차 주사 열량 측정(DSC) 곡선을 나타낸다. 종축에 열량(Heat Flow: Watt per gram), 횡축에 온도(℃)를 나타낸다.
도 3은, 결정형 B의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 종축에 회절 강도(cps: counts per second), 횡축에 회절각 2θ(°)를 나타낸다.
도 4는, 결정형 B의 DSC 곡선을 나타낸다. 종축에 열량(Heat Flow: Watt per gram), 횡축에 온도(℃)를 나타낸다.
도 5는, 결정형 C의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 종축에 회절 강도(cps: counts per second), 횡축에 회절각 2θ(°)를 나타낸다.
도 6은, 결정형 C의 DSC 곡선을 나타낸다. 종축에 열량(Heat Flow: Watt per gram), 횡축에 온도(℃)를 나타낸다.
도 7은, 결정형 D의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 종축에 회절 강도(cps: counts per second), 횡축에 회절각 2θ(°)를 나타낸다.
도 8은, 결정형 D의 TG-DTA 곡선을 나타낸다. 종축 상측에 중량(gram), 종축 하측에 온도(℃), 횡축에 온도(℃)를 나타낸다.
도 9는, 결정형 D의 DSC 곡선을 나타낸다. 종축에 열량(Heat Flow: Watt per gram), 횡축에 온도(℃)를 나타낸다.
도 10은, 결정형 E의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 종축에 회절 강도(cps: counts per second), 횡축에 회절각 2θ(°)를 나타낸다.
도 11은, 결정형 E의 TG-DTA 곡선을 나타낸다. 종축 상측에 중량(gram), 종축 하측에 온도(℃), 횡축에 온도(℃)를 나타낸다.
도 12는, 결정형 E의 DSC 곡선을 나타낸다. 종축에 열량(Heat Flow: Watt per gram), 횡축에 온도(℃)를 나타낸다.
본 명세서에 있어서의 용어의 정의는 이하와 같다.
「식 (1)의 화합물」 및 「식 (2)의 화합물」은 각각, 적절히 「화합물 (1)」 및 「화합물 (2)」라고도 칭한다. 「화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염」은, 화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 화합물 (1) 혹은 화합물 (2)의 제약상 허용되는 염을 의미하고, 화합물 (1)의 임의의 제약상 허용되는 염 및 화합물 (2)의 임의의 제약상 허용되는 염의 어느 것이든 포함하는 것이 의도된다.
「제약상 허용되는 염」이란, 당 기술분야에서 알려져 있는 과도한 독성을 수반하지 않는 염이면 어떠한 염이어도 된다. 구체적으로는, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다. 다양한 형태의 제약상 허용되는 염이 당 기술분야에서 주지이며, 예를 들어 이하의 참고 문헌에 기재되어 있다:
(a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1-19(1977);
(b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use"(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002);
(c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672(2007).
공지된 방법에 따라서, 화합물 (1) 또는 화합물 (2)와, 무기산, 유기산, 무기 염기 또는 유기 염기를 반응시킴으로써, 그의 제약상 허용되는 염을 각각 얻을 수 있다.
무기산과의 염으로서는, 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 인산 또는 황산과의 염이 예시된다. 바람직하게는, 염산, 질산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산과의 염을 들 수 있다.
유기산과의 염으로서는, 아세트산, 아디프산, 알긴산, 4-아미노살리실산, 안히드로메틸렌시트르산, 벤조산, 벤젠술폰산, 캄포산, 캄포-10-술폰산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄-1,2-디술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루코헵톤산, 글리콜릴아르사닐산, 히드록시나프토산, 2-히드록시-1-에탄술폰산, 락트산, 락토비온산, 말산, 말레산, 만델산, 메탄술폰산, 메틸황산, 메틸질산, 메틸렌비스(살리실산), 갈락타르산, 나프탈렌-2-술폰산, 2-나프토산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 올레산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 펙틴산, 피크르산, 프로피온산, 폴리갈락투론산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 테오클산, 티오시안산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 운데칸산, 아스파르트산 또는 글루탐산과의 염이 예시된다. 바람직하게는, 옥살산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루쿠론산, 올레산, 파모산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 2-히드록시-1-에탄술폰산과의 염을 들 수 있다.
무기 염기와의 염으로서는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 바륨, 알루미늄, 아연, 비스무트 또는 암모늄과의 염이 예시된다. 바람직하게는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 아연과의 염을 들 수 있다.
유기 염기와의 염으로서는, 아레콜린, 베타인, 콜린, 클레미졸, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, N-벤질페네틸아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 아르기닌 또는 리신과의 염이 예시된다. 바람직하게는, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, N-메틸글루카민 또는 리신과의 염을 들 수 있다.
화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 용매화물로서 존재하는 경우가 있다.
「용매화물」이란, 화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염에, 용매의 분자가 배위한 것이며, 수화물도 포함된다. 용매화물은, 제약상 허용되는 용매화물이 바람직하고, 화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물, 에탄올화물, 디메틸술폭시데이트 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 화합물 (1) 또는 화합물 (2)의 반수화물, 1수화물, 2수화물 또는 1에탄올화물, 혹은 화합물 (1) 또는 화합물 (2)의 염산염에 1수화물 또는 2염산염의 2/3에탄올화물 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (1)의 1수화물을 들 수 있다. 이들 용매화물은, 공지된 방법에 따라서 얻을 수 있다.
화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 동위체 원소(2H, 3H, 14C, 35S 등)로 표지되어 있어도 된다.
예를 들어, 화합물 (1) 또는 화합물 (2)에 있어서의 임의의 수소에는, 경수소 1H(H), 2중수소 2H(D), 및 3중수소 3H(T)가 포함된다.
화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 실질적으로 순수한, 화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 80% 이상의 순도를 갖는 화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 바람직한 결정형으로서는, CuKα 방사를 사용하여 측정한 회절각(2θ)이 7.4±0.2°, 9.9±0.2°, 10.5±0.2°, 11.4±0.2°, 11.6±0.2°, 13.4±0.2°, 14.2±0.2°, 17.4±0.2°, 18.3±0.2°, 18.7±0.2° 또는 19.4±0.2°의 어느 것에 적어도 3개(예를 들어, 적어도 3, 4 또는 5개)의 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는, 화합물 (1)의 결정형을 들 수 있다. 보다 바람직한 화합물 (1)의 결정형은, 7.4±0.2°, 9.9±0.2° 및 13.4±0.2°의 2θ에 있어서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 나타내도 된다. 더욱 바람직한 화합물 (1)의 결정형은, 7.4±0.2°, 9.9±0.2°, 13.4±0.2°, 18.7±0.2° 및 19.4±0.2°의 2θ에 있어서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 나타내도 된다.
화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 다른 바람직한 결정형으로서는, CuKα 방사를 사용하여 측정한 회절각(2θ)이 4.2±0.2°, 9.7±0.2°, 13.7±0.2°, 14.0±0.2°, 15.2±0.2°, 15.4±0.2°, 16.9±0.2°, 18.8±0.2°, 20.5±0.2°, 21.9±0.2° 또는 22.4±0.2°의 어느 것에 적어도 3개(예를 들어, 적어도 3, 4 또는 5개)의 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는, 화합물 (1)의 1수화물의 결정형을 들 수 있다. 보다 바람직한 화합물 (1)의 1수화물의 결정형은, 4.2±0.2°, 9.7±0.2° 및 16.9±0.2°의 2θ에 있어서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 나타내도 된다. 더욱 바람직한 화합물 (1)의 1수화물의 결정형은, 4.2±0.2°, 9.7±0.2°, 13.7±0.2°, 15.2±0.2° 및 16.9±0.2°의 2θ에 있어서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 나타내도 된다.
분말 X선 회절 패턴에 있어서의 회절각(2θ)의 오차 범위는, 바람직하게는 ±0.2°이며, 보다 바람직하게는 ±0.1°, 더욱 바람직하게는 ±0.05°이다.
본 명세서에 있어서, 의약 조성물은, 의약 제제의 기술분야에 있어서 공지된 방법에 따라서, 화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 적어도 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 등과 적절히 적량 혼합하거나 함으로써 제조해도 된다. 해당 의약 조성물 중의 화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 함량(본 명세서에 있어서, 「치료상 유효량」이라고도 한다)은 제형, 투여량 등에 따라 다르지만, 예를 들어, 조성물 전체의 0.1 내지 100중량%이다.
화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제형으로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 트로키제, 시럽제, 유제, 현탁제 등의 경구제, 및 외용제, 좌제, 주사제, 점안제, 경비제, 경폐제 등의 비경구제를 들 수 있다.
「제약상 허용되는 담체」로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제 등, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등, 및 반고형 제재에 있어서의 기제, 유화제, 습윤제, 안정제, 안정화제, 분산제, 가소제, pH 조절제, 흡수 촉진제, 겔화제, 방부제, 충전제, 용해제, 용해 보조제, 현탁화제 등을 들 수 있다. 또한 필요에 따라, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가물을 사용해도 된다.
「부형제」로서는, 유당, 백당, D-만니톨, D-소르비톨, 옥수수 전분, 덱스트린, 미결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 아라비아 고무 등을 들 수 있다.
「붕괴제」로서는, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
「결합제」로서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 결정 셀룰로오스, 백당, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 카르멜로오스나트륨, 아라비아 고무 등을 들 수 있다.
「유동화제」로서는, 경질 무수 규산, 스테아르산마그네슘 등을 들 수 있다.
「활택제」로서는, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크 등을 들 수 있다.
「용제」로서는, 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜, 마크로골, 참깨유, 옥수수유, 올리브유 등을 들 수 있다.
「용해 보조제」로서는, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.
「현탁화제」로서는, 염화벤잘코늄, 카르멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 프로필렌글리콜, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 모노스테아르산 글리세린 등을 들 수 있다.
「등장화제」로서는, 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, D-만니톨 등을 들 수 있다.
「완충제」로서는, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.
「무통화제」로서는, 벤질 알코올 등을 들 수 있다.
「기제」로서는, 물, 동식물유(올리브유, 옥수수유, 땅콩유, 참깨유, 피마자유 등), 저급 알코올류(에탄올, 프로판올, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 페놀 등), 고급 지방산 및 그 에스테르, 왁스류, 고급 알코올, 다가 알코올, 탄화수소류(백색 바셀린, 유동 파라핀, 파라핀 등), 친수 바셀린, 정제 라놀린, 흡수 연고, 가수 라놀린, 친수 연고, 전분, 풀루란, 아라비아 검, 트라가칸트 검, 젤라틴, 덱스트란, 셀룰로오스 유도체(메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등), 합성 고분자(카르복시비닐 중합체, 폴리아크릴산나트륨, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등), 프로필렌글리콜, 마크로골(마크로골 200 내지 600 등), 및 그들의 2종 이상의 조합 등을 들 수 있다.
「보존제」로서는, 파라옥시벤조산에틸, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 데히드로아세트산나트륨, 소르브산 등을 들 수 있다.
「항산화제」로서는, 아황산나트륨, 아스코르브산 등을 들 수 있다.
「착색제」로서는, 식용 색소(식용 적색 2호 또는 3호, 식용 황색 4호 또는 5호 등), β-카로틴 등을 들 수 있다.
「감미제」로서는, 사카린나트륨, 글리시리진산2칼륨, 아스파탐 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 의약 조성물은, 인간 이외의 포유 동물(마우스, 래트, 햄스터, 모르모트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 양, 원숭이 등) 및 인간에 대하여 경구적 또는 비경구적(국소, 직장, 정맥 투여, 근육내, 피하 등)으로 투여할 수 있다. 투여량은, 투여 대상, 질환, 증상, 제형, 투여 루트 등에 따라 다르지만, 예를 들어, 성인 환자에게 경구 투여하는 경우의 투여량은, 유효 성분인 화합물 (1) 또는 화합물 (2)로서, 1일당, 통상 약 0.01mg 내지 약 1g의 범위이다. 이들 양을 1회 내지 수회로 나누어서 투여할 수 있다.
화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효 성분 또는 활성제로서 함유하는 의약 조성물과, 해당 의약 조성물을 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있거나 또는 사용해야 하는 것을 기재한 해당 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는, 키트(투여, 치료 및/또는 예방 키트 등), 패키지(포장물 등) 및 약제 세트(및/또는 용기)도 또한 유용하다. 이러한 키트, 패키지 및 약제 세트는, 상기 의약 조성물 또는 상기 의약 조성물에 사용하기 위한 1 이상의 유효 성분 및 다른 약제 또는 약물(또는 성분)이 충전된 1개 이상의 용기를 구비하고 있어도 된다. 이러한 키트, 패키지 및 약제 세트의 예로서는, 대상 질환의 치료 및/또는 예방에 적절하게 대응되는 상업용 키트, 상업용 패키지 및 상업용 약제 세트를 들 수 있다. 이러한 키트, 패키지 및 약제 세트에 포함되는 기재물로서는, 의약 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 지시된 형태의 주의서 또는 첨부 문서이며, 인간에게의 투여에 관련한 제품의 제조, 사용 또는 판매에 관한 해당 정부 기관의 승인을 나타내는 주의서 또는 첨부 문서를 들 수 있다. 상기 키트, 패키지 및 약제 세트에는, 포장된 제품도 포함되고, 또한, 적절한 투여 공정(스텝)을 위하여 구성된 구조물을 포함해도 되고, 대상 질환의 치료 및/또는 예방 등을 포함하는, 보다 바람직한 의학상의 치료 및/또는 예방을 달성할 수 있도록 하여 구성된 구조물을 포함해도 된다.
화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염은, RORγ를 안타고나이즈하는 작용을 가지므로, RORγ 안타고니스트로서 유용하다.
「RORγ 안타고니스트 활성을 갖는다」, 「RORγ 안타고니스트 작용을 갖는다」, 또는 「RORγ를 안타고나이즈한다」란, RORγ의 기능을 안타고나이즈해서(바람직하게는 특이적으로 안타고나이즈해서) 그의 활성을 소실 또는 감약하는 것을 의미하고, 예를 들어, 후술하는 시험예 1의 조건에 기초하여, RORγ의 기능을 안타고나이즈(바람직하게는 특이적으로 안타고나이즈)하는 것을 의미한다.
「RORγ 안타고니스트」란, RORγ의 기능을 안타고나이즈하는 물질을 의미하고, 바람직하게는 RORγ의 기능을 특이적으로 안타고나이즈하는 물질이다.
「RORγ」란, 바람직하게는 「인간 RORγ」이다.
화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염은, RORγ 안타고니스트 작용을 가지므로, RORγ의 기능이 관여하는 질환에 대하여 유효성을 기대할 수 있다.
즉, 화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 유용할 것이 기대된다.
「자기 면역 질환」이란, 면역계가 자신의 정상적인 세포나 조직에 대해서까지 과잉으로 반응하여 공격을 가함으로써 증상을 초래하는 질환의 총칭이며, 구체적으로는, 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스(Systemic lupus erythematosus: SLE), 베체트병, 사르코이도시스, 하라다병, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증, I형 당뇨병, 이식편대숙주병, 원형 탈모증, 백반 등을 들 수 있다.
「알레르기성 질환」이란, 면역 반응이 특정한 항원에 대하여 과잉으로 일어나는 사상에서 유래되는 질환이며, 구체적으로는, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염(화분증 등), 알레르기성 결막염, 알레르기성 위장염, 천식(기관지 천식, 소아 천식 등), 음식물 알레르기, 약물 알레르기, 담마진 등을 들 수 있다.
「섬유증」이란, 섬유성 결합 조직의 증가한 상태이며, 구체적으로는, 폐섬유증, 원발성 담즙성 간경변 등을 들 수 있다.
「암」으로서는, 구체적으로는, 악성흑색종, 전립선암 등을 들 수 있다.
「대사성 질환」이란, 대사 회전의 이상에 의해 야기되는 질환 또는 병의 원인을 구성하는 요소로서 대사의 이상을 포함하는 질환이며, 구체적으로는, 당뇨병(I형 당뇨병, II형 당뇨병 등), 간 지방증, 비알코올성 지방간질환 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「치료」란, 증상의 개선, 중증화의 방지, 관해의 유지, 재연의 방지, 및 재발의 방지도 포함한다.
본 명세서에 있어서 「예방」이란, 증상의 발병을 억제하는 것을 의미한다.
화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 이하의 특성을 갖는 것이 실증되어 있다:
(i) 높은 대사 안정성(시험예 2를 참조);
(ii) 바람직한 혈장 중 반감기(시험예 5를 참조)를 포함하는 유리한 약물 동태 프로파일;
(iii) 예를 들어 CYP3A4 등의 약물 대사 효소에 대한 유도능이 작은 것(시험예 3을 참조);
(iv) 바람직하게 높은 용해도(시험예 4를 참조); 및
(v) 지속적 또한/또는 강력한 약리 작용(시험예 6 및 7을 참조).
이들 특성에 의해, 화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 특히 우위가 된다. 예를 들어, 화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염은:
(i) 약리 작용이 지속하기 위하여 보다 낮은 빈도 또는 긴 간격의 투여가 가능하게 되고, 따라서 환자의 컴플라이언스에 양호한 영향을 초래하고, 나아가서는 종합적인 치료 결과를 개선할 가능성이 있고;
(ii) CYP3A4 등의 약물 대사 효소가 유도되기 어렵기 때문에, 그러한 효소에 의해 대사되는 병용약이 대사되기 어려워질 가능성이 있고, 따라서 환자가 복수의 약제를 동시에 복용하는 데 본 화합물은 보다 적합해도 되고; 및
(iii) 용해도가 높기 때문에 양호한 경구 바이오어베일러빌리티를 갖고 있어도 되고, 따라서, 높은 투여량에 있어서도 용량 의존적인 혈장 중 농도의 상승을 나타내고 또한/또는 흡수 과정에 있어서의 개체차가 작을 가능성이 있다.
본 명세서에 있어서 개시되는 하나의 양태와 본 명세서의 다른 개소에서 개시되는 양태가 모순이 없는 한, 이들 임의의 2 이상의 조합도, 본 발명에 포함되는 것을 의도한다.
화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을, 이하의 실시예에서 설명한다. 그러나, 화합물 (1) 혹은 화합물 (2) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법은, 이들 제조 방법에 한정되는 것은 아니다.
각 공정에서 얻어지는 화합물은, 필요에 따라, 증류, 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등의 공지된 방법으로 단리 및/또는 정제할 수 있지만, 경우에 따라서는, 단리 및/또는 정제하지 않고 다음 공정으로 진행할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 실온이란, 온도를 제어하고 있지 않은 상태의 온도를 가리키고, 하나의 양태로서, 1℃ 내지 40℃를 들 수 있다.
실시예
1H-NMR 스펙트럼은 CDCl3 또는 DMSO-d6 중, 테트라메틸실란을 내부 표준으로서 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타낸다. 또한, 스펙트럼 데이터 중의 기호는 이하의 의미이다.
s: 싱글렛(singlet)
d: 더블렛(doublet)
t: 트리플렛(triplet)
q: 콰르텟(quartet)
dd: 더블 더블렛(double doublet)
ddd: 더블 더블 더블렛(double double doublet)
brs: 브로드 싱글렛(broad singlet)
m: 멀티플렛(multiplet)
J: 커플링 상수(coupling constant)
[실시예 1]
3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산의 합성
제1 공정
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-에트-(E)-일리덴]-아미드
1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-에타논(60.0g) 및 (S)-(-)-2-메틸-프로판-2-술핀산아미드(37.3g)를 시클로펜틸메틸에테르(257mL)에 혼합하였다. 반응액에 오르토티타늄산테트라에틸(70.3g)을 첨가하고, 반응액을 100℃에서 5시간 교반하였다. 실온에서 반응액에 40w/v% 락트산암모늄 수용액(308mL)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:4→2:3)로 정제하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/디에틸에테르로 고화하고, 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(70.6g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.30(s, 9H), 2.72(s, 3H), 7.58(dd, J=8.55, 2.08Hz, 1H), 7.66(d, J=8.55Hz, 1H), 7.91(d, J=2.08Hz, 1H)
제2 공정
(R)-3-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-이소프로필-3-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-부틸산메틸에스테르
아르곤 가스 분위기 하에서, 디이소프로필아민(12.4mL)을 테트라히드로푸란(89.1mL)에 혼합하였다. -78℃에서, 반응액에 2.66M n-부틸리튬/n-헥산 용액(33.5mL)을 적하하고, 반응액을 빙냉 하에서 5분간 교반하였다. 반응액에 3-메틸-부틸산메틸에스테르(11.7mL)를 테트라히드로푸란(44.5mL)에 혼합한 용액을 적하하고, 반응액을 -78℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-에트-(E)-일리덴]-아미드(15.0g)를 테트라히드로푸란(44.5mL)에 혼합한 용액을 적하하고, 반응액을 2시간 교반하였다. 반응액에 아세트산(5.1mL)을 테트라히드로푸란(25.4mL)에 혼합한 용액을 첨가하고, 실온 하, 교반하였다. 반응액에 1M 시트르산1나트륨염 수용액(100ml)을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 물(100mL, 2회)로 세정하였다. 합친 수층을 아세트산에틸(100mL, 2회)로 추출하였다. 합친 유기층을 1M 시트르산1나트륨염 수용액(100ml), 물(100mL, 2회), 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:4→3:2)로 정제함으로써, 표제 화합물(18.0g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.76(d, J=6.94Hz, 1.2H), 0.93(d, J=6.94Hz, 1.8H), 0.95(d, J=6.94Hz, 1.8H), 1.00(d, J=6.94Hz, 1.2H), 1.26(s, 5.4H), 1.34(s, 3.6H), 1.74-1.81(m, 0.4H), 1.87(s, 1.2H), 1.88(s, 1.8H), 2.04-2.13(m, 0.6H), 2.46(d, J=3.93Hz, 0.4H), 2.80(d, J=3.93Hz, 0.6H), 3.60(s, 1.8H), 3.70(s, 1.2H), 5.13(s, 0.6H), 5.42(s, 0.4H), 7.17-7.21(m, 1H), 7.54-7.59(m, 2H)
제3 공정
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[(R)-1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸}아미드
아르곤 가스 분위기 하에서, (R)-3-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-이소프로필-3-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-부틸산메틸에스테르(18.0g)를 톨루엔(39.7mL)에 혼합하였다. -78℃에서, 반응액에 1M 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액(59.1mL)을 적하하고, 반응액을 -78℃에서 2시간 교반하고, 계속해서, 0℃로 서서히 승온한 후, 30분간 교반하였다. -78℃에서, 반응액에 메탄올(39mL)을 첨가하였다. 빙냉 하, 반응액에 30w/v% L-타르타르산 수용액(75mL)과 아세트산에틸(300mL)을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 아세트산에틸(100mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 30w/v% L-타르타르산 수용액(80mL, 2회), 물(80mL, 2회), 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔으로 공비함으로써, 표제 화합물(18.5g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.70(d, J=6.94Hz, 1.8H), 0.76(d, J=6.94Hz, 1.8H), 0.79(d, J=6.94Hz, 1.2H), 0.83(d, J=6.94Hz, 1.2H), 1.15(s, 5.4H), 1.30(s, 3.6H), 1.56-1.59(m, 0.4H), 1.71-1.82(m, 1H), 1.95(s, 1.8H), 1.98(s, 1.2H), 2.04-2.08(m, 0.6H), 3.86-4.13(m, 2H), 5.13(s, 0.6H), 5.99(s, 0.4H), 7.16-7.21(m, 1H), 7.54-7.58(m, 2H)
제4 공정
(R)-3-아미노-3-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-이소프로필-부탄-1-올
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[(R)-1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸}아미드(18.5g)를 메탄올(79.5mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 반응액에 2M 염화수소/메탄올 용액(39.8mL)을 적하하고, 반응액을 1.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 10w/v% 탄산나트륨 수용액(50.0mL)을 첨가하였다. 반응액을 아세트산에틸(80mL)로 추출하였다. 수층을 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 합친 유기층을 10w/v% 탄산나트륨 수용액(50mL), 물(50mL), 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 감압 농축한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔으로 공비함으로써, 표제 화합물(15.7g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.69(d, J=6.94Hz, 1.2H), 0.83(d, J=6.94Hz, 1.8H), 0.85(d, J=6.94Hz, 1.2H), 0.87(d, J=6.94Hz, 1.8H), 1.36-1.47(m, 0.6H), 1.59(s, 1.2H), 1.60(s, 1.8H), 1.64(ddd, J=5.32, 3.24, 2.31Hz, 0.4H), 1.66-1.77(m, 0.4H), 1.85(ddd, J=8.79, 3.47, 2.31Hz, 0.6H), 3.69(dd, J=11.33, 3.47Hz, 0.6H), 3.81(dd, J=11.79, 5.32Hz, 0.4H), 3.91(dd, J=11.33, 8.79Hz, 0.6H), 3.96(dd, J=11.79, 3.47Hz, 0.4H), 7.18-7.20(m, 1H), 7.50(d, J=2.31Hz, 0.6H), 7.53(d, J=2.31Hz, 0.4H), 7.58(d, J=6.70Hz, 0.6H), 7.60(d, J=6.70Hz, 0.4H)
제5 공정
3-{3-[(R)-1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸]우레이드}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
질소 가스 분위기 하, 3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(4.00g) 및 톨루엔(47.0mL)을 혼합하고, 실온 하, 디페닐인산아지드(5.58mL) 및 트리에틸아민(3.60mL)을 첨가하였다. 반응액을 120℃ 하, 50분간 교반하였다. 반응액을 빙냉 하, (R)-3-아미노-3-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-이소프로필-부탄-1-올(9.77g)의 테트라히드로푸란 용액(47.0mL)에 15분간에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 실온 하, 1시간 교반하였다. 반응액에 10w/v% 시트르산 수용액(100mL)을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 물(60mL)로 세정하였다. 합친 수층을 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 합친 유기층을 10w/v% 시트르산 수용액(60mL), 물(60mL), 10w/v% 탄산나트륨 수용액(60mL), 물(60mL), 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=7:13→100:0)로 정제함으로써, 표제 화합물(8.34g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.28(d, J=6.94Hz, 1.2H), 0.79(d, J=6.94Hz, 1.8H), 0.85(d, J=6.94Hz, 1.8H), 0.92(d, J=6.94Hz, 1.2H), 1.52-1.59(m, 0.6H), 1.79-1.88(m, 0.4H), 1.84(s, 1.8H), 1.90(s, 1.2H), 2.12-2.18(m, 0.4H), 2.21-2.32(m, 0.6H), 2.29(s, 3.6H), 2.29(s, 2.4H), 3.67(s, 3H), 3.82-3.75(m, 1.4H), 3.89-3.94(m, 0.6H), 4.61(s, 0.6H), 4.70(s, 0.4H), 6.92(s, 0.4H), 7.04(s, 0.6H), 7.13-7.16(m, 1H), 7.44(d, J=2.31Hz, 0.4H), 7.45(d, J=2.08Hz, 0.6H), 7.53(d, J=8.55Hz, 1H)
제6 공정
3-[(S)-4-(4-브로모-3-클로로-페닐)-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
질소 가스 분위기 하, 3-{3-[(R)-1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸]우레이드}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르(10.0g) 및 클로로포름(68.4mL)을 혼합하고, 실온 하, (디아세톡시요오드)벤젠(6.06g) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(0.267g)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 3.5시간 교반한 후, 실온 하, 10w/w% 아황산나트륨 수용액(50mL)을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 클로로포름(2회)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(50mL), 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔으로 공비하였다. 얻어진 잔사와 톨루엔(213mL)을 혼합하고, 실온 하, 펜타플루오로아닐린트리플루오로메탄술폰산염(0.307g)을 첨가하였다. 반응액을 100℃ 가온 하, 2시간 교반한 후, 실온 하, 아황산나트륨(880mg) 및 10w/v% 탄산나트륨 수용액(50mL)을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(50mL), 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:4→3:2)로 정제하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산으로 고화하고, 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(6.35g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.72(d, J=6.94Hz, 3H), 1.06(d, J=6.94Hz, 3H), 1.70(s, 3H), 1.81-1.92(m, 1H), 2.47(s, 6H), 3.71(s, 3H), 4.69(s, 1H), 5.85(s, 1H), 7.20(dd, J=8.32, 2.31Hz, 1H), 7.51(d, J=2.31Hz, 1H), 7.58(d, J=8.32Hz, 1H)
제7 공정
3-{(S)-4-[4-(2-tert-부틸-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
아르곤 가스 분위기 하, 3-[(S)-4-(4-브로모-3-클로로-페닐)-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르(5.23g), 칼륨trans-2-tert-부틸-시클로프로필-트리플루오로붕산염(2.79g), [1,1'-비스(디-tert-부틸-포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드(0.729g), 탄산세슘(10.9g), 톨루엔(112mL) 및 물(11.2mL)을 혼합하고, 100℃ 하, 2시간 교반하였다. 반응액에 실온 하, 물(50mL)을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(50mL, 2회), 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 활성탄을 첨가하고, 실온 하, 1시간 교반하였다. 황산마그네슘 및 활성탄을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:9→1:1)로 정제하였다. 얻어진 잔사와 메탄올을 혼합하고, 실온 하, 활성탄을 첨가하였다. 활성탄을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:4→1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물의 디아스테레오머 혼합물(3.70g)을 얻었다. 키랄 분취 칼럼에 의해 정제를 행하여, 표제 화합물(0.344g)을 얻었다.
분취 조건을 이하에 나타내었다.
분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-92XX NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA 2.0㎝φ×25㎝L
이동상; n-헥산:2-프로판올=93:7
유속; 10.0mL/분
검출; UV(220㎚)
키랄 칼럼을 사용하여 분석한 바, 얻어진 표제 화합물의 보유 시간은 8.3분(표제 화합물의 디아스테레오머 보유 시간은 7.6분)이며, 이때의 순도는 >99%de였다. 키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA-3 0.46㎝φ×15㎝L
칼럼 온도; 40℃
이동상; n-헥산:2-프로판올=93:7
유속; 1.0mL/분
검출; UV(220㎚)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.71(d, J=7.09Hz, 3H), 0.77-0.83(m, 1H), 0.90-0.95(m, 2H), 0.94(s, 9H), 1.04(d, J=7.09Hz, 3H), 1.68(s, 3H), 1.85-1.92(m, 1H), 2.07-2.12(m, 1H), 2.48(s, 6H), 3.71(s, 3H), 4.56(s, 1H), 5.83(s, 1H), 6.86(d, J=8.31 Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.31, 1.96Hz, 1H), 7.37(d, J=1.96Hz, 1H)
제8 공정
3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
질소 가스 분위기 하, 3-{(S)-4-[4-(2-tert-부틸-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르(49.1g), 테트라히드로푸란(246mL) 및 메탄올(246mL)을 혼합하고, 실온 하, 2N 수산화나트륨 수용액(101mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 24시간 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 물(400mL) 및 1N 염산(250mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(900mL)을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 아세트산에틸(100mLx2)로 추출하고, 유기층을 물(250mL), 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 감압 농축하였다.
얻어진 잔사와 아세토니트릴(1000mL)을 혼합하고, 85℃ 가온 하, 1시간 15분간 교반하였다. 그 후, 실온 하, 13시간 15분간 교반한 후, 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물의 결정(결정형 A)(44.7g)을 얻었다.
마찬가지로 하여 얻어진 표제 화합물의 결정(29.7mg), 아세트산에틸(297μL) 및 메탄올(891μL)을 혼합하였다. 고체를 완용시킨 후, 회전식 증발기를 사용하여 용매를 감압 농축함으로써, 표제 화합물의 다른 결정(결정형 B)을 얻었다.
마찬가지로 하여 얻어진 상기 2종류의 결정(각각 10.0mg)과 아세트산이소부틸(80μL)을 혼합하고, 실온 하, 1주일 슬러리 교반한 후, 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물의 또다른 결정(결정형 C)을 얻어, 하기의 종결정으로서 사용하였다.
상기와 마찬가지의 반응에 의해 얻어진 조결정(2.00g)과 아세트산이소부틸(10mL)을 혼합하고, 90℃ 하, 교반하였다. 조결정이 완용된 후, 내온 47℃에서 종결정을 접종하고, 1시간 교반하였다. 내온 45℃ 부근에서 반응액에 n-헵탄(30mL)을 첨가하고, 2시간 교반하였다. 실온 하, 24시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(결정형 C)(1.7g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-D6) 0.71(d, J=6.94Hz, 3H), 0.86-0.94(m, 3H), 0.90(s, 9H), 1.04(d, J=6.94Hz, 3H), 1.60(s, 3H), 1.93-2.04(m, 2H), 2.29(s, 6H), 5.97(s, 1H), 6.99(d, J=7.86Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.21(dd, J=7.86, 1.85Hz, 1H), 7.32(d, J=1.85Hz, 1H), 12.44(s, 1H)
표제 화합물에 있어서의 비대칭 탄소의 절대 입체 배치는, 단결정 X선 구조 해석에 부침으로써 확인하였다.
(중간체 1의 합성)
칼륨trans-2-tert-부틸-시클로프로필-트리플루오로붕산염
질소 가스 분위기 하, 2-(trans-2-tert-부틸-시클로프로필)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(8.03g), 메탄올(200mL) 및 물(40mL)을 혼합하고, 실온 하, 불화수소 칼륨(14g)을 첨가하였다. 반응액을 100℃ 하, 7시간 교반하였다. 실온 하, 철야 정치한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔으로 공비하였다. 얻어진 잔사와 아세토니트릴(120mL)을 혼합하고, 60℃ 하, 2시간 교반하였다. 고체를 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 디에틸에테르(80mL)을 혼합하고, 실온 하, 교반하였다. 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(2.86g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-D6)-0.94--0.87(m, 1H), -0.26--0.23(m, 2H), 0.25-0.30(m, 1H), 0.73(s, 9H)
[실시예 1A]
3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산의 다른 방법에 의한 합성
제1 공정
(4S,5S)-2-((E)-3,3-디메틸-1-부테닐)-[1,3,2]디옥사보롤란-4,5-디카르복실산비스디메틸아미드
2M 디브로모보란디메틸술피드 착체/톨루엔 용액(1250mL)을 톨루엔(1169mL)에 혼합하였다. 반응액에 수랭 하, 3,3-디메틸-1-부틴(338mL)을 45분간 적하하였다. 반응액을 수랭 하 2.5시간 교반하였다. 지연성의 발열에 대하여 수욕에 얼음을 첨가하여, 반응액을 냉각하였다. 반응액을 8N 수산화칼륨 수용액(969mL)과 물(2922mL)을 혼합한 수용액에 빙냉 하, 30분간 적하하였다. 수층에 톨루엔(1461mL)과 테트라히드로푸란(292mL)을 첨가하고, 빙냉 하, 6N 염산(417mL)을 20분간 적하하였다. 염화나트륨(584g)을 첨가하고, 유기층을 분층하였다.
유기층과 톨루엔(1581mL)을 혼합하고, L-타르타르산-N,N,N',N'-테트라메틸아미드(562g)을 첨가하였다. 반응액을 130℃ 가온 하, 2시간 교반하였다. 유기층을 분층하고, 감압 농축하였다. 농축 도중에 석출된 고체를 여과 분별하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(599g)을 조생성물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) 1.00(s, 9H), 2.87(s, 6H), 3.06(s, 6H), 5.30(d, J=18.24Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 6.64(d, J=18.24Hz, 1H)
제2 공정
(1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필보론산
아르곤 가스 분위기 하, 1.1M 디에틸아연/n-헥산 용액(1892mL)을 메틸tert-부틸에테르(838mL)에 혼합하였다. 드라이아이스-아세톤 냉각 하, 반응액에 클로로요오드메탄(301mL)을 35분간 적하하였다. 반응액을 드라이아이스-아세톤 냉각 하, 30분간 교반하였다. 드라이아이스-아세톤 냉각 하, L-타르타르산-N,N,N',N'-테트라메틸아미드(70.8g)을 첨가하고, 20분간 교반하였다. 드라이아이스-아세톤 냉각 하, 반응액에 (4S,5S)-2-((E)-3,3-디메틸-1-부테닐)-[1,3,2]디옥사보롤란-4,5-디카르복실산비스디메틸아미드(222g)을 메틸tert-부틸에테르(838mL)에 혼합한 용액을 30분간 적하하였다. 드라이아이스-아세토니트릴 냉각 하, 반응액을 4.5시간 교반하였다. 드라이아이스-아세토니트릴 냉각 하, 30w/v% 시트르산 수용액(1438mL)을 10분간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응액에 아세트산에틸(1047mL)과 염화나트륨(335g)을 첨가하고, 유기층을 물(1047mL), 25w/v% 염화나트륨 수용액(1047mL)로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 감압 농축함으로써, 조생성물(82.6g)을 얻었다.
얻어진 조생성물(82.6g)을 8N 수산화칼륨 수용액(87mL)과 물(150mL)에 혼합하였다. 반응액을 빙냉 하, 6N 염산(117mL)에 1시간 적하하였다. 빙냉 하, 반응액을 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(68.8g)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)-0.46(td, J=5.98, 9.27Hz, 1H), 0.30-0.37(m, 2H), 0.70-0.82(m, 1H), 0.79(s, 9H), 12.94(br s, 2H)
제3 공정
4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로벤조산메틸에스테르
아르곤 가스 분위기 하, 탄산칼륨(1329g)을 물(1600mL)에 혼합하였다. 반응액에 톨루엔(4800mL), 4-브로모-3-클로로벤조산메틸에스테르(800g), (1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필보론산(1454g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(112g)을 첨가하고, 반응액을 80℃ 가온 하, 4.5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 하였다. 반응액에 60℃ 가온 하, 0.5N 수산화칼륨 수용액(3200mL)을 첨가하고, 2시간 교반하였다. 유기층을 분층한 후, 수층을 톨루엔(1200mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(3200mL)로 세정한 후, 셀라이트(800g)을 첨가하고, 실온 하, 1시간 교반하였다. 셀라이트를 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 이소프로판올(2000mL)을 첨가하고, 감압 농축함으로써, 표제 화합물(1061g)을 조생성물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) 0.91(s, 9H), 1.02-1.07(m, 3H), 2.13(td, J=8.07, 5.68Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 7.15(d, J=8.37Hz, 1H), 7.79(dd, J=8.37, 1.79Hz, 1H), 7.89(d, J=1.79Hz, 1H)
제4 공정
4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로벤조산
4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로벤조산메틸에스테르(1061g)을 이소프로판올(4600mL)에 혼합하였다. 반응액에 2N 수산화나트륨 수용액(4000mL)을 첨가하고, 반응액을 실온 하, 철야 교반하였다. 반응액에 활성탄(160g)을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 셀라이트 여과 후, 여액에 빙냉 하, 2N 염산(4100mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(4800mL)로 추출하였다. 수층을 아세트산에틸(1200mL)로 추출하고, 합친 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(1600mL)로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세토니트릴(1600mL)을 첨가하고, 감압 농축함으로써, 표제 화합물(920g)을 조생성물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) 0.92(s, 9H), 1.00-1.06(m, 3H), 2.10-2.15(m, 1H), 7.12(d, J=7.77Hz, 1H), 7.77(d, J=7.77Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 13.11(br s, 1H)
제5 공정
4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로벤조산
4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로벤조산(920g)을 아세토니트릴(7200mL)과 물(4000mL)에 혼합하였다. 반응액을 내온 67℃ 가온 하, 교반하고, 4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로벤조산이 완용되어 있음을 확인하였다. 물(3700mL)을 첨가하고, 종결정을 접종하였다. 60℃ 가온 하, 6시간 교반한 후, 실온까지 서랭하면서 철야 교반하였다. 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(518g)을 얻었다. 본 공정에서는 효율적으로 결정을 얻기 위하여 종결정을 사용했지만, 종결정이 없어도 본 공정과 마찬가지의 수순에 의해 당해 결정을 얻을 수 있다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) 0.92(s, 9H), 1.00-1.06(m, 3H), 2.10-2.15(m, 1H), 7.12(d, J=7.77Hz, 1H), 7.77(d, J=7.77Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 13.11(br s, 1H)
제6 공정
4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로벤조산(S)-페네틸아민염
4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로벤조산(790g)을 아세트산이소프로필(7900mL)에 혼합하였다. 내온 87℃ 가온 하, (S)-(-)-페네틸아민(417g)을 10분간 적하한 후, 종결정을 접종하였다. 83℃ 가온 하, 2시간 교반한 후, 실온까지 서랭하면서 철야 교반하였다. 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(1087g)을 얻었다. 본 공정에서는 효율적으로 결정을 얻기 위하여 종결정을 사용했지만, 종결정이 없어도 본 공정과 마찬가지의 수순에 의해 당해 결정을 얻을 수 있다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) 0.91(s, 9H), 0.94-1.00(m, 3H), 1.41(d, J=6.58Hz, 3H), 2.05-2.09(m, 1H), 4.25(q, J=6.58Hz, 1H), 6.98(d, J=8.07Hz, 1H), 7.27-7.30(m, 1H), 7.35-7.38(m, 2H), 7.45-7.47(m, 2H), 7.70(d, J=8.07Hz, 1H), 7.81(s, 1H)
제7 공정
4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로벤조산(S)-페네틸아민염
4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로벤조산(S)-페네틸아민염(1087g)을 아세트산이소프로필(7600mL)에 혼합하였다. 반응액에 (S)-(-)-페네틸아민(35.2g)을 첨가하였다. 83℃ 가온 하, 2시간 교반한 후, 실온까지 서랭하면서 철야 교반하였다. 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(1044g)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) 0.91(s, 9H), 0.94-1.00(m, 3H), 1.41(d, J=6.58Hz, 3H), 2.05-2.09(m, 1H), 4.25(q, J=6.58Hz, 1H), 6.98(d, J=8.07Hz, 1H), 7.27-7.30(m, 1H), 7.35-7.38(m, 2H), 7.45-7.47(m, 2H), 7.70(d, J=8.07Hz, 1H), 7.81(s, 1H)
제8 공정
4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로벤조산
4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로벤조산(S)-페네틸아민염(1044g)을 아세토니트릴(5200mL)과 물(3800mL)에 혼합하였다. 2N 염산(1470mL)을 첨가하고, 80℃ 가온 하, 2시간 교반한 후, 실온까지 서랭하면서 철야 교반하였다. 물(4200mL)을 1시간 적하한 후, 실온 하, 2시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(697g)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) 0.92(s, 9H), 1.00-1.06(m, 3H), 2.10-2.15(m, 1H), 7.12(d, J=7.77Hz, 1H), 7.77(d, J=7.77Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 13.11(br s, 1H)
제9 공정
4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로벤조산(1000g)을 N-메틸피롤리돈(5000mL)에 혼합하였다. 반응액에 N,O-디메틸히드록실아민염산염(540g), 1-히드록시벤조트리아졸1수화물(60.6g) 및 탄산수소나트륨(465g)을 첨가하였다. 빙냉 하, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드염산염(1099g)을 첨가하고, 1시간 교반하였다. 실온 하, 1시간 교반한 후, 시클로펜틸메틸에테르(5000mL)와 물(2500mL)을 첨가하였다. 수층을 시클로펜틸메틸에테르(400mL)로 추출하고, 합친 유기층을 물(2500mL), 20w/v% 염화나트륨 수용액(2500mL)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 시클로펜틸메틸에테르(3000mL)을 첨가하고, 감압 농축함으로써, 표제 화합물(1356g)을 조생성물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) 0.92(s, 9H), 0.95-1.04(m, 3H), 2.07-2.12(m, 1H), 3.25(s, 3H), 3.55(s, 3H), 7.08(d, J=7.77Hz, 1H), 7.48(d, J=7.77Hz, 1H), 7.61(s, 1H)
제10 공정
1-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로-페닐]에타논
4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(1356g)을 테트라히드로푸란(5900mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 반응액에 3M 메틸마그네슘클로라이드/테트라히드로푸란 용액(1700mL)을 2시간 적하한 후, 1시간 교반하였다. 반응액에 이소프로판올(117mL)을 첨가한 후, 2N 염산(5900mL)을 적하하였다. 톨루엔(6000mL)을 첨가하고, 유기층을 20w/v% 염화나트륨 수용액(6000mL), 물(3600mL)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 시클로펜틸메틸에테르(3500mL)을 첨가하고, 감압 농축함으로써, 표제 화합물(1193g)을 조생성물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) 0.92(s, 9H), 1.02-1.07(m, 3H), 2.11-2.16(m, 1H), 2.55(s, 3H), 7.14(d, J=8.07Hz, 1H), 7.79(d, J=8.07Hz, 1H), 7.92(s, 1H)
제11 공정
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산{1-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로-페닐]-에트-(E)-일리덴}-아미드
1-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로-페닐]에타논(207g) 및 (S)-(-)-2-메틸-프로판-2-술핀산아미드(116g)을 시클로펜틸메틸에테르(1000mL)에 혼합하였다. 반응액에 오르토티타늄산테트라에틸(335mL)을 첨가하고, 반응액을 110℃ 가온 하, 3시간 교반하였다. 수랭 하, 반응액에 메탄올(1000mL)을 첨가하고, 10분간 교반하였다. 28w/w% 암모니아 수용액(100mL), L-락트산(178mL), 물(1000mL)을 혼합한 수용액을 내온 30℃ 이하로 15분간 적하하였다. 실온 하, 4시간 교반한 후, 철야 정치하였다. 수층에 시클로펜틸메틸에테르(1000mL)을 첨가하고, 합친 유기층을 25w/v% 염화나트륨 수용액(1000mL)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 잔사에 n-헥산(400mL)을 첨가하고, 감압 농축하였다. 잔사에 또한 n-헥산(400mL)을 첨가하고, 감압 농축한 후, 디메틸술폭시드(500mL)을 첨가하고, 감압 농축하였다. 잔사에 디메틸술폭시드(500mL)을 첨가하고, 실온 하, 물(50mL)을 적하하였다. 실온 하, 30분간 교반한 후, 물(150mL)을 적하하였다. 실온 하, 12시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(261g)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) 0.91(s, 9H), 1.01-1.05(m, 3H), 1.21(s, 9H), 2.12(td, J=7.63, 5.78Hz, 1H), 2.69(s, 3H), 7.11(d, J=8.55Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.55, 1.62Hz, 1H), 7.87(d, J=1.62Hz, 1H)
제12 공정
(R)-3-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로-페닐]-2-이소프로필-3-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-부탄산메틸에스테르
질소 기류 하, 2M 리튬디이소프로필아미드/테트라히드로푸란/n-헵탄/에틸벤젠 용액(740mL)을 테트라히드로푸란(786mL)에 혼합하였다. -78℃ 냉각 하, 반응액에 3-메틸-부탄산메틸에스테르(224mL)을 테트라히드로푸란(524mL)에 혼합한 용액을 45분간 적하하고, 반응액을 -78℃ 냉각 하, 2시간 30분 교반하였다. 반응액에 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산{1-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로-페닐]-에트-(E)-일리덴}-아미드(261g)을 테트라히드로푸란(393mL)에 혼합한 용액을 40분간 적하하고, 반응액을 4시간 교반하였다. 반응액에 메탄올(131mL)과 물(131mL)을 5분 이내에 순차 적하하고, 실온 하, 14시간 교반하였다. 반응액에 수랭 하, 물(786ml)을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 톨루엔(1048mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 1N 황산(1309mL), 물(786mL), 5w/v% 탄산수소나트륨 수용액(786mL), 25w/v% 염화나트륨 수용액(786mL)로 순차 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 톨루엔(262mL)을 첨가하고, 감압 농축함으로써, 표제 화합물(348g)을 조생성물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) 0.76-0.92(m, 18H), 1.15(s, 6.3H), 1.20(s, 2.7H), 1.75(s, 0.9H), 1.76(s, 2.1H), 1.93-2.04(m, 2H), 2.68(d, J=3.59Hz, 0.3H), 2.93(d, J=3.89Hz, 0.7H), 3.52(s, 2.1H), 3.58(s, 0.9H), 5.15(s, 0.7H), 5.44(s, 0.3H), 6.97(d, J=8.37Hz, 0.7H), 6.98(d, J=8.37Hz, 0.3H), 7.31(d, J=8.37Hz, 1H), 7.46(s, 0.7H), 7.49(s, 0.3H)
제13 공정
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[(R)-1-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로-페닐]-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸}아미드
질소 기류 하, -78℃ 냉각 하, 1M 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액(2932mL)에 (R)-3-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로-페닐]-2-이소프로필-3-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-부탄산메틸에스테르(348g)을 톨루엔(1392mL)에 혼합한 용액을 1시간 적하하였다. 반응액을 -78℃ 냉각 하, 2시간 교반하였다. 시트르산1수화물(622g)을 물(2088mL)에 혼합한 용액에 빙냉 하, 반응액을 내온 20℃ 이하로 첨가하였다. 실온 하, 15시간 교반한 후, 분층하였다. 수층을 톨루엔(1044mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(1740mL), 25w/v% 염화나트륨 수용액(1740mL)로 순차 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 감압 농축함으로써, 표제 화합물(645g)을 조생성물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) 0.65(d, J=7.09Hz, 2.1H), 0.68-0.71(m, 3H), 0.75(d, J=7.09Hz, 0.9H), 0.82-0.95(m, 12H), 1.05(s, 6.3H), 1.18(s, 2.7H), 1.73(s, 2.1H), 1.79(s, 0.9H), 1.84-1.88(m, 0.7H), 1.99-2.05(m, 1.3H), 3.65-3.80(m, 2H), 5.14(t, J=3.55Hz, 0.3H), 5.50(t, J=3.91Hz, 0.7H), 6.03(s, 0.3H), 6.56(s, 0.7H), 6.93-6.99(m, 1H), 7.28-7.34(m, 1H), 7.38(d, J=1.96Hz, 0.7H), 7.43(d, J=1.71Hz, 0.3H)
제14 공정
(R)-3-아미노-3-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로-페닐]-2-이소프로필-부탄-1-올염산염
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[(R)-1-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로-페닐]-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸}아미드(327g)을 톨루엔(1309mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 반응액에 2M 염화수소/메탄올 용액(740mL)을 20분간 적하하고, 수랭 하에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 디이소프로필에테르(250mL)을 첨가하였다. 감압 농축한 후, 잔사에 디이소프로필에테르(4155mL)을 첨가하고, 90℃ 가온 하, 6시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 서랭하면서 8시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(195g)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) 0.64(d, J=6.88Hz, 0.9H), 0.67(d, J=6.88Hz, 2.1H), 0.78(d, J=6.88Hz, 2.1H), 0.91(s, 9H), 0.94-0.98(m, 3H), 1.03(d, J=6.88 Hz, 0.9H), 1.33-1.40(m, 0.7H), 1.66(s, 0.9H), 1.68(s, 2.1H), 1.92-2.08(m, 2.3H), 3.31-3.35(m, 0.3H), 3.50-3.55(m, 0.3H), 3.56-3.77(m, 1.4H), 5.14(br s, 0.3H), 5.29(br s, 0.7H), 7.06(d, J=8.37Hz, 0.3H), 7.08(d, J=8.37Hz, 0.7H), 7.43(d, J=8.37Hz, 0.3H), 7.49(d, J=8.37Hz, 0.7H), 7.60(s, 1H), 8.31(br s, 2.1H), 8.49(br s, 0.9H)
제15 공정
3-{3-[(R)-1-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로-페닐]-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸]우레이드}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
아르곤 가스 기류 하, 3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(63.8g)을 톨루엔(761mL)에 혼합하고, 수랭 하, 트리에틸아민(57.5mL)을 5분 이상에 걸쳐서 적하하였다. 수랭 하, 디페닐인산아지드(89mL)을 7분 이상에 걸쳐서 적하하고, 30분간 교반하였다. 100℃ 가온 하, 1시간 30분 교반하였다. 반응액을, (R)-3-아미노-3-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로-페닐]-2-이소프로필-부탄-1-올염산염(117g)을 테트라히드로푸란(819mL)과 혼합한 후 수랭 하 트리에틸아민(47.9mL)을 5분 이하에 걸쳐서 적하한 현탁액에, 빙냉 하, 37분간 적하하였다. 빙냉 하, 30분간 교반한 후, 실온 하, 1시간 30분 교반하였다. 빙냉 하, 1N 염산(1170mL)을 15분 이상에 걸쳐서 적하한 후, 분층하였다. 유기층을 물(585mL), 5w/v% 탄산수소나트륨 수용액(585mL, 2회), 물(585mL), 25w/v% 염화나트륨 수용액(585mL)로 순차 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 시클로펜틸메틸에테르를 첨가하고, 감압 농축하는 것을 2회 반복함으로써, 표제 화합물(192g)을 조생성물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) 0.27(d, J=6.94Hz, 0.9H), 0.73-0.79(m, 1H), 0.82(d, J=6.94Hz, 2.1H), 0.86-0.99(m, 2.9H), 0.89(d, J=6.94Hz, 2.1H), 0.93(s, 2.7H), 0.94(s, 6.3H), 1.49-1.55(m, 1H), 1.84(s, 2.1H), 1.89(s, 0.9H), 2.07(dt, J=8.79, 5.09Hz, 1H), 2.27(s, 4.2H), 2.28(s, 1.8H), 2.36-2.29(m, 1H), 3.66(s, 2.1H), 3.69(s, 0.9H), 3.73-3.82(m, 1.3H), 3.91(dd, J=10.98, 7.51Hz, 0.7H), 4.52(s, 0.7H), 4.59(s, 0.3H), 6.71(s, 0.3H), 6.82-6.85(m, 1H), 6.92(s, 0.7H), 7.14-7.18(m, 1H), 7.30-7.31(m, 1H)
제16 공정
3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
질소 가스 기류 하, (디아세톡시요오드)벤젠(111g) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(2.44g)을 아세트산(632mL)에 혼합하고, 실온 하, 3-{3-[(R)-1-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸시클로프로필)-3-클로로-페닐]-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸]우레이드}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르(158g) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(2.44g)을 시클로펜틸메틸에테르(632mL)에 혼합한 용액을 20분간 적하하였다. 반응액을 실온 하, 17시간 교반한 후, 수랭 하, 트리플루오로아세트산(94mL)을 9분간 적하하였다. 반응액을 실온 하, 3시간 30분 교반한 후, 수랭 하, 10w/w% 아황산나트륨 수용액(474mL)을 첨가하고, 45분간 교반하였다. n-헵탄(790mL)을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 n-헵탄(474mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(790mL, 2회)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 톨루엔을 첨가하고, 감압 농축하는 것을 2회 반복하였다. 얻어진 잔사에 이소프로판올을 첨가하고, 감압 농축하는 것을 3회 반복함으로써, 표제 화합물(197g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.71(d, J=7.09Hz, 3H), 0.77-0.83(m, 1H), 0.90-0.95(m, 2H), 0.94(s, 9H), 1.04(d, J=7.09Hz, 3H), 1.68(s, 3H), 1.85-1.92(m, 1H), 2.07-2.12(m, 1H), 2.48(s, 6H), 3.71(s, 3H), 4.56(s, 1H), 5.83(s, 1H), 6.86(d, J=8.31 Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.31, 1.96Hz, 1H), 7.37(d, J=1.96Hz, 1H)
제17 공정
3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
질소 가스 기류 하, 3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르(197g)을 이소프로판올(437mL)에 혼합하고, 수랭 하, 2N 수산화나트륨 수용액(376mL)을 12분간 적하하였다. 반응액을 실온 하, 3시간 교반한 후, n-헵탄(730mL)을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 n-헵탄(730mL)로 세정하였다. 수층을 메틸tert-부틸에테르(730mL)에 혼합하고, 빙냉 하, 2N 염산(584mL)을 적하한 후, 분층하였다. 유기층을 물(438mL, 2회)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세토니트릴을 첨가하고, 감압 농축함으로써, 표제 화합물(152g)을 조생성물로서 얻었다.
질소 가스 기류 하, 얻어진 조생성물을 아세토니트릴(2127mL)에 혼합하고, 90℃ 가온 하, 6시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 서랭하면서 17시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물의 결정형 A(110g)을 얻었다.
얻어진 조결정을 아세트산이소부틸(659mL)에 혼합하고, 105℃ 가온 하, 교반하였다. 조결정이 완용된 후, 열 시 여과하고, 아세트산이소부틸(200mL)로 세정하고, 여액을 105℃ 가온 하, 석출된 고체가 완용될 때까지 교반하였다. 반응액을 50℃ 가온 하, 서랭하면서 3시간 교반한 후, 종결정을 접종하였다. 반응액을 45℃ 가온 하, 서랭하면서 1시간 50분 교반하였다. 반응액에 55℃ 가온 하, n-헵탄(2601mL)을 56분간 적하한 후, 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 서랭하면서 18시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물의 결정형 C(153g)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) 0.71(d, J=6.94Hz, 3H), 0.86-0.94(m, 3H), 0.90(s, 9H), 1.04(d, J=6.94Hz, 3H), 1.60(s, 3H), 1.93-2.04(m, 2H), 2.29(s, 6H), 5.97(s, 1H), 6.99(d, J=7.86Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.21(dd, J=7.86, 1.85Hz, 1H), 7.32(d, J=1.85Hz, 1H), 12.44(s, 1H)
3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(50.0mg)을 톨루엔(0.1mL)과 n-헵탄(0.1mL)에 혼합하고, 80℃ 가온 하, 고체가 완용될 때까지 교반하였다. 종결정을 접종하고, 반응액을 실온까지 서랭하면서 6시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물의 결정형 B(45.0mg)을 얻었다.
3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(9.71g)을 아세톤(87.5mL)과 물(29mL)에 혼합하고, 70℃ 가온 하, 고체가 완용될 때까지 2시간 교반하였다. 반응액을 42.5℃ 가온 하, 서랭하면서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 서랭하면서 15시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물의 결정형 D(7.52g)을 얻었다.
표제 화합물의 결정(결정형 D)(50.0mg)을 아세톤(0.375mL)과 물(0.125mL)에 혼합하고, 58℃ 가온 하, 고체가 완용될 때까지 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하면서 8일간 교반한 후, 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물의 또다른 결정(결정형 E)(18.6mg)을 얻어서, 종결정으로서 사용하였다.
3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(500mg)을 아세톤(3.6mL)과 물(0.9mL)에 혼합하고, 70℃ 가온 하, 고체가 완용될 때까지 교반하였다. 50℃ 가온 하, 반응액에 종결정을 접종하고, 1시간 교반하였다. 50℃ 가온 하, 물(3mL)을 첨가하고, 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 서랭하면서 3시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물의 결정형 E(483mg)을 얻었다.
[실시예 2]
3-{(S)-5-((S)-sec-부틸)-4-[4-(2-tert-부틸-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산의 합성
제1 공정
(S)-2-[(R)-1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-에틸]-3-메틸펜탄산에틸에스테르
아르곤 가스 분위기 하에서, 2M 리튬디이소프로필아미드/테트라히드로푸란/n-헵탄/에틸벤젠 용액(45mL)을 테트라히드로푸란(45mL)에 혼합하였다. -78℃ 냉각 하, 반응액에 (S)-3-메틸-펜탄산에틸에스테르(12.9g)을 테트라히드로푸란(30mL)에 혼합한 용액을 적하하고, 반응액을 -78℃ 냉각 하, 2시간 교반하였다. 반응액에 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-에트-(E)-일리덴]-아미드(15.0g)을 테트라히드로푸란(40mL)에 혼합한 용액을 적하하고, 반응액을 -78℃ 냉각 하, 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 실온 하, 교반하였다. 반응액을 분층하고, 수층을 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔:아세트산에틸=4:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(8.9g)을 디아스테레오 혼합물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.66(t, J=7.17Hz, 2.4H), 0.87(t, J=7.17Hz, 0.6H), 0.92(d, J=6.94Hz, 0.6H), 1.00(d, J=6.94Hz, 2.4H), 1.05-1.13(m, 1.6H), 1.19(t, J=7.17Hz, 0.6H), 1.24(s, 1.8H), 1.27(t, J=7.17Hz, 2.4H), 1.32-1.35(m, 7.6H), 1.42-1.52(m, 0.8H), 1.67-1.73(m, 0.2H), 1.88(s, 0.6H), 1.90(s, 2.4H), 2.52(d, J=3.01Hz, 0.8H), 2.82(d, J=3.70Hz, 0.2H), 4.07(q, J=7.17Hz, 0.4H), 4.18(q, J=7.17Hz, 1.6H), 5.04(s, 0.2H), 5.49(s, 0.8H), 7.18-7.21(m, 1H), 7.55-7.59(m, 2H)
제2 공정
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[(1R,3S)-1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-펜틸}아미드
아르곤 가스 분위기 하-78℃ 냉각 하, 1M 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액(202mL)에, (S)-2-[(R)-1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-1-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-에틸]-3-메틸펜탄산에틸에스테르(24.3g)을 톨루엔(100mL)에 혼합한 용액을 적하하였다. 반응액을 -78℃ 냉각 하, 2시간 25분 교반하였다. -78℃ 냉각 하, 반응액에 메탄올(24.5mL)을 첨가하였다. -78℃ 냉각 하, 반응액에 포화(+)-타르타르산나트륨칼륨 수용액(250mL)을 첨가하고, 실온 하, 2시간 교반하였다. 반응액을 분층하고, 수층을 톨루엔(300mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화(+)-타르타르산나트륨칼륨 수용액(200mL), 물(200mL), 포화 식염수(200mL)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔으로 공비하고, 표제 화합물(24.7g)의 조생성물을 디아스테레오머 혼합물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.67-0.95(m, 6H), 1.14(s, 3.6H), 1.20-1.27(m, 2H), 1.29(s, 5.4H), 1.35-1.50(m, 1H), 1.80-1.82(m, 0.6H), 1.92(s, 1.2H), 1.94(s, 1.8H), 2.02-2.05(m, 0.4H), 2.73-2.80(m, 0.6H), 3.18-3.26(m, 0.4H), 3.78-4.08(m, 2H), 5.35(s, 0.6H), 6.23(s, 0.4H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.52-7.62(m, 2H)
제3 공정
(S)-2-[(R)-1-아미노-1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-에틸]-3-메틸-펜탄-1-올
2-메틸-프로판-2-술핀산[(1R,3S)-1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-펜틸}아미드(24.7g)을 톨루엔(124mL)에 혼합하였다. 빙냉 하, 반응액에 2M 염화수소/메탄올 용액(50.4mL)을 적하하고, 반응액을 수욕 하, 3시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응액에 4N 수산화나트륨 수용액(25mL)을 첨가하였다. 빙냉 하, 반응액에 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 12로 조정하였다. 반응액을 분층하고, 수층을 톨루엔(200mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔으로 공비, 표제 화합물(19.5g)의 조생성물을 디아스테레오머 혼합물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.55(d, J=6.94Hz, 1.8H), 0.75(t, J=7.28Hz, 1.2H), 0.79(t, J=7.17Hz, 1.8H), 0.84(d, J=7.51Hz, 1.2H), 0.86-1.07(m, 1H), 1.20-1.29(m, 1H), 1.35-1.45(m, 1H), 1.59(s, 1.2H), 1.62(s, 1.8H), 1.72-1.74(m, 0.6H), 1.87-1.90(m, 0.4H), 3.69(dd, J=12.02, 3.47Hz, 0.4H), 3.75(dd, J=11.56, 6.24Hz, 0.6H), 3.85(dd, J=12.02, 3.47Hz, 0.6H), 3.92(dd, J=11.56, 8.90Hz, 0.4H), 7.18(dd, J=8.55, 2.31Hz, 0.4H), 7.22(dd, J=8.55, 2.31Hz, 0.6H), 7.50(d, J=2.31Hz, 0.4H), 7.56(d, J=2.31Hz, 0.6H), 7.59(d, J=8.55Hz, 0.6H), 7.60(d, J=8.55Hz, 0.4H)
제4 공정
3-{3-[(1R,3S)-1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-펜틸]우레이드}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
아르곤 가스 분위기 하, 3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(5.2g) 및 톨루엔(50mL)을 혼합하고, 실온 하, 디페닐인산아지드(7.2mL) 및 트리에틸아민(4.6mL)을 첨가하였다. 반응액을 110℃ 가온 하, 1시간 교반하였다. 반응액을 빙냉 하, (S)-2-[(R)-1-아미노-1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-에틸]-3-메틸-펜탄-1-올(9.8g)의 테트라히드로푸란 용액(50mL)에 10분간에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 실온 하, 4시간 교반하였다. 반응액에, N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(1.0mL)을 첨가하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(10.4g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.18(d, J=6.94Hz, 1.8H), 0.76(d, J=6.94Hz, 1.2H), 0.80(t, J=7.17Hz, 1.2H), 0.87(t, J=7.17Hz, 1.8H), 1.23-1.28(m, 1H), 1.48-1.77(m, 3H), 1.84(s, 1.2H), 1.91(s, 1.8H), 2.29(s, 2.4H), 2.29(s, 3.6H), 3.67(s, 3H), 3.67-3.70(m, 0.6H), 3.77-3.85(m, 1H), 3.97(dd, J=11.33, 8.32Hz, 0.4H), 4.60(brs, 1H), 7.09-7.16(m, 1H), 7.40-7.46(m, 1H), 7.53(d, J=8.32Hz, 1H)
제5 공정
3-[(S)-4-(4-브로모-3-클로로-페닐)-5-((S)-sec-부틸)-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
아르곤 가스 분위기 하, 3-{3-[(1R,3S)-1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-펜틸]우레이드}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르(10.4g) 및 디클로로메탄(100mL)을 혼합하고, 실온 하, (디아세톡시요오드)벤젠(7.3g) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(0.323g)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 16.5시간 교반하였다. 빙냉 하, 티오황산나트륨(0.954g)과 물(40mL)의 혼합액, 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응액을 분층하고, 수층을 클로로포름(2회)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔으로 공비하였다. 얻어진 잔사와 톨루엔(100mL)을 혼합하고, 실온 하, 펜타플루오로아닐린트리플루오로메탄술폰산염(0.345g)을 첨가하였다. 반응액을 110℃ 가온 하, 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:2)로 정제함으로써, 표제 화합물(4.6g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.64(d, J=6.70Hz, 3H), 0.86(t, J=7.28Hz, 3H), 1.25-1.36(m, 1H), 1.40-1.51(m, 1H), 1.53-1.63(m, 1H), 1.67(s, 3H), 2.47(s, 6H), 3.71(s, 3H), 4.61(s, 1H), 5.77(s, 1H), 7.21(dd, J=8.44, 2.31Hz, 1H), 7.52(d, J=2.31Hz, 1H), 7.58(d, J=8.44Hz, 1H)
제6 공정
3-{(S)-5-((S)-sec-부틸)-4-[4-(2-tert-부틸-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
아르곤 가스 분위기 하, 3-[(S)-4-(4-브로모-3-클로로-페닐)-5-((S)-sec-부틸)-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르(4.6g), 칼륨trans-2-tert-부틸-시클로프로필-트리플루오로붕산염(2.4g), [1,1'-비스(디-tert-부틸-포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드(0.62g), 탄산세슘(9.4g), 톨루엔(50mL) 및 물(5mL)을 혼합하였다. 반응액을 100℃ 가온 하, 3.5시간 교반하였다. 반응액에 수욕 하, 1-피롤리딘카르보디티오산암모늄(0.69g)을 첨가하고, 50분간 교반하였다. 반응액에 실온 하, 1-피롤리딘카르보디티오산암모늄(0.69g)을 추가하고, 추가로 20분간 교반하였다. 불용물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 분층하고, 수층을 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:2)로 정제함으로써, 디아스테레오머 혼합물(3.5g)을 얻었다. 얻어진 디아스테레오머 혼합물(0.84g)을 키랄 분취 칼럼에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.29g)을 얻었다.
분취 조건을 이하에 나타내었다.
분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-9225 NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA 2.0㎝φ×25㎝
이동상; 헥산:2-프로판올=93:7
유속; 10.0mL/분
검출; UV(220㎚)
키랄 칼럼을 사용하여 분석한 바, 얻어진 표제 화합물의 보유 시간은 10.0분(표제 화합물의 디아스테레오머 보유 시간은 9.4분)이며, 이때의 순도는 99.0%de였다. 키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA-3 0.46㎝φ×15㎝
칼럼 온도; 40℃
이동상; 헥산:2-프로판올=95:5
유속; 1.0mL/분
검출; UV(220㎚)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.63(d, J=6.70Hz, 3H), 0.83-0.77(m, 1H), 0.85(t, J=7.28Hz, 3H), 0.88-0.94(m, 11H), 1.25-1.34(m, 1H), 1.41-1.50(m, 1H), 1.58-1.63(m, 1H), 1.66(s, 3H), 2.08-2.12(m, 1H), 2.47(s, 6H), 3.71(s, 3H), 4.55(s, 1H), 5.75(s, 1H), 6.86(d, J=8.09Hz, 1H), 7.24(dd, J=8.09, 2.08Hz, 1H), 7.37(d, J=2.08Hz, 1H)
제7 공정
3-{(S)-5-((S)-sec-부틸)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
3-{(S)-5-((S)-sec-부틸)-4-[4-(2-tert-부틸-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르(0.287g), 테트라히드로푸란(2mL) 및 메탄올(2mL)을 혼합하고, 실온 하, 2N 수산화나트륨 수용액(0.58mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 18시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사에 1N 염산 및 물을 첨가하고, 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세토니트릴(1.5mL), 물(10mL)을 첨가하고 실온 하, 교반하였다. 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(0.268g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-D6) 0.61(d, J=6.70Hz, 3H), 0.81(t, J=7.40Hz, 3H), 0.86-0.91(m, 12H), 1.22-1.32(m, 1H), 1.39-1.49(m, 1H), 1.56(s, 3H), 1.63-1.71(m, 1H), 1.98-2.04(m, 1H), 2.27(s, 6H), 5.87(s, 1H), 6.98(d, J=8.20Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 7.20(dd, J=8.21, 2.20Hz, 1H), 7.30(d, J=2.20Hz, 1H), 12.42(brs, 1H)
표제 화합물에 있어서의 비대칭 탄소의 절대 입체 배치는, 단결정 X선 구조 해석에 부침으로써 확인하였다.
[실시예 3]
3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-부틸-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산의 결정다형
표제 화합물의 결정형 A 내지 E에 대해서, 분말 X선 회절 측정(XRD), 열중량 시차 열분석(TG-DTA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC)을 행하였다. 각 측정법의 측정 장치 및 측정 조건을 이하에 나타내었다.
분말 X선 회절법:
측정 기기: X'pert-PRO-MPD(스펙트리스사제)
측정 조건: X선 Cu/45kV/40mA, 투과법으로 분석
열중량 시차 열분석:
측정 기기: TGA/SDTA851e/SF(메틀러·톨레도사제)
측정 조건: 승온 속도 5℃/분
시차 주사 열량 측정:
측정 기기: 시차 주사 열량 측정 장치 DSC Q2000형(TA 인스트루먼트 재팬사제)
측정 조건: 승온 속도 10℃/분
각 결정형에 관한 각 측정 결과는 이하와 같다.
A. 결정형 A
XRD 데이터: 도 1에 도시한다. 각 피크의 회절각 2θ 및 회절 강도는 이하와 같다.
DSC 데이터: 도 2에 도시한다. DSC 곡선 상의 흡열 피크의 엔탈피는 68.5J/g이며, 흡열 온도는 195℃이고, 보외 개시 온도는 193℃였다.
B. 결정형 B
XRD 데이터: 도 3에 도시한다. 각 피크의 회절각 2θ 및 회절 강도는 이하와 같다.
DSC 데이터: 도 4에 도시한다. DSC 곡선 상의 흡열 피크의 엔탈피는 76.0J/g이며, 흡열 온도는 230.2℃이고, 보외 개시 온도는 229.6℃였다.
C. 결정형 C
XRD 데이터: 도 5에 도시한다. 각 피크의 회절각 2θ 및 회절 강도는 이하와 같다.
DSC 데이터: 도 6에 도시한다.
D. 결정형 D
XRD 데이터: 도 7에 도시한다. 각 피크의 회절각 2θ 및 회절 강도는 이하와 같다.
TG-DTA 데이터: 도 8에 도시한다. 탈수 시의 중량 감소율은 3.6%였다. 이 수치는 표제 화합물의 1수화물의 이론 수분량에 상당하는 것으로부터, 결정형 D는 표제 화합물의 1수화물이라고 생각되었다.
DSC 데이터: 도 9에 도시한다. DSC 곡선 상의 흡열 피크의 엔탈피는 118.4J/g이며, 흡열 온도는 128.0℃이고, 보외 개시 온도는 118.9℃였다.
E. 결정형 E
XRD 데이터: 도 10에 도시한다. 각 피크의 회절각 2θ 및 회절 강도는 이하와 같다.
TG-DTA 데이터: 도 11에 도시한다. 융해 시의 중량 감소율은 3.9%였다. 이 수치는 표제 화합물의 1수화물의 이론 수분량에 상당하는 것으로부터, 결정형 E는 표제 화합물의 1수화물이라고 생각되었다.
DSC 데이터: 도 12에 도시한다. DSC 곡선 상의 흡열 피크의 엔탈피는 138.1J/g이며, 흡열 온도는 125.9℃이고, 보외 개시 온도는 115.0℃였다.
[시험예 1]
인비트로에 있어서의 RORγ 전사 활성 저해 측정
피검 물질의 RORγ 전사 활성 저해 작용은, 이하의 리포터 유전자 검정을 사용하여 평가하였다.
인간 RORγ(진뱅크(Genbank) 등록번호 NM_005060.3), 그리고 마우스 RORγ(진뱅크(Genbank) 등록번호 NM_011281.2)의 서열 정보를 기초로, 인간 및 마우스 RORγ의 리간드 결합 부위(Ligand Binding Domain(LBD))에 맞는 cDNA를 취득했다(LBD 서열: 인간 RORγ의 경우, 253번째 세린 잔기부터 518번째 리신 잔기까지; 마우스 RORγ의 경우, 251번째 이소류신 잔기부터 516번째 리신 잔기까지).
인간 및 마우스 RORγ의 LBD cDNA를 GAL4 DNA 결합 도메인 융합 단백 발현 벡터인 pFA-CMV 벡터(Agilent Technologies사)에 삽입하였다. 이후, 구축한 플라스미드는, 각각 pFA/hRORγ 플라스미드, pFA/mRORγ 플라스미드라고 칭한다.
pFA/hRORγ 플라스미드, 혹은 pFA/mRORγ 플라스미드를, GAL4 의존적으로 반디-루시페라아제를 발현하는 리포터 플라스미드인 pG5-Luc(Promega사)와 함께 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO 세포)에 일과성으로 도입하였다.
플라스미드의 CHO 세포에의 도입은, TransIT(등록 상표) CHO Transfection Kit(Mirus사)를 사용하였다. 시험 전날에, 10%(v/v) 소태아혈청을 포함하는 HAM F-12 Nutrient(영양) 배지에서 CHO 세포를 현탁하여 5.5×106 세포씩, 225㎠ 세포 배양용 플라스크에 파종하였다. 2mL 튜브 내에서, 72μL의 TransIT(등록 상표)-CHO Reagent를 1.55mL의 Opti-MEM에 첨가하였다. 이 용액을 잘 혼화하고, 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. 이것에, 300ng의 pFA/hRORγ 플라스미드, 12000ng의 pG5-Luc 플라스미드, 11700ng의 pcDNA3.1 플라스미드를 포함한 플라스미드 용액 50.4μL를 첨가하여 천천히 혼화하였다. 또한, 마우스 검정의 경우, 300ng의 pFA/mRORγ 플라스미드, 12000ng의 pG5-Luc 플라스미드, 11700ng의 pcDNA3.1 플라스미드를 포함한 플라스미드 용액을 대신에 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. CHO Mojo Reagent를 12μL씩 각 튜브에 첨가하고, 천천히 혼화하였다. 튜브를 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. 제작한 트랜스펙션 시약 용액을 세포에 첨가하였다. 37℃, 5% CO2에서 4시간 배양 후, 트립신 처리에 의해, 플라스미드 도입 CHO 세포를 회수하였다. 세포를 배지에 현탁하고, 8,000cells/35μL/well로 384 구멍 백색 플레이트에 파종하였다. 플레이트는, 1시간 실온에서 정치 후, 37℃, 5% CO2에서 추가로 3시간 배양하였다. 피검 물질은, 10mM의 농도로 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해하였다. 이 용액을 DMSO로 계열 희석 후, 추가로 사용 직전에 배지로 희석하고 임의의 6용량으로 세포에 첨가하였다. 최종의 DMSO 농도는 0.2%(v/v)로 하였다. 피검 물질 첨가 후, 세포는 37℃, 5% CO2에서 2일간 배양하였다.
세포 생존율은, CellTiter-Glo(Promega사)에 의한 발광법을 사용하여 측정하였다. 피검 물질 첨가 2일 후에, CellTiter-Glo를 40μL씩 384웰 플레이트에 첨가하였다. 첨가 10분 후에, 마이크로플레이트 리더를 사용하여, 각 웰의 발광을 측정하였다. 또한, 피검 물질 처리 후의 세포 생존율은, 0.2% DMSO만으로 처리한 세포의 발광 카운트를 100%로 한 %-of-control로 표현하였다. 70% 이하의 세포 생존율을 나타낸 경우, 피검 물질이 세포 독성을 갖는다고 판단하였다.
RORγ 전사 활성은, SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System(Perkin Elmer사)을 사용하여, 세포 중의 루시페라아제 활성을 지표로 측정하였다. StedyLite 시약을 Extension 완충액(10mM Tricine(트리신), 0.2%(w/v) 소혈청 알부민, 0.02%(v/v) Tween-20)로 2.5배 희석하여 루시페라아제 기질 용액을 제작하였다. 피검 물질 첨가 2일 후에, 루시페라아제 기질 용액을 40μL씩 384웰 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 10분간 인큐베이션한 후, 마이크로플레이트 리더를 사용하여, 각 웰의 발광을 측정하였다. 0.2% DMSO만으로 처리한 용매 대조 웰의 발광 카운트를 100%로 하고, 피검 물질 처리 후의 루시페라아제 활성을 %-of-control로서 산출하였다. 피검 물질의 EC50값은, 커브 피팅으로 산출하였다. 또한, 세포 독성을 갖는 농도에서의 발광 카운트는, 데이터 해석으로부터 제외하였다.
결과를 이하의 표에 나타낸다.
[시험예 2]
인비트로 대사 안정성의 측정
A. 간 마이크로솜에서의 대사 안정성
(1) 첨가 용액의 조제
첨가 용액은 피검 물질에 10mM DMSO 용액을 아세토니트릴로 100배 희석하여 조제하였다.
(2) 간 마이크로솜을 사용한 대사 안정성 시험
인산 칼륨 버퍼(pH7.4)을 사용하여 인간 및 동물종의 간 마이크로솜(SEKISUI XENOTECH; Human(H2610), Rat(R1000), Mouse(M1000), Monkey(P2000), Dog(D1000))을 반응계에 있어서 0.2mg/mL로 되도록 조제하였다. 다음으로 조제한 피검 물질의 첨가 용액을 반응계에 1% 첨가하였다. 또한 NADPH 생성계(비특허문헌 28에 기재된 방법으로 조제)을 첨가하고, 대사 반응을 개시하였다. 소정의 시간에 있어서, 0.1% 포름산 아세토니트릴/물(3:1)을 첨가하고, 반응을 정지하였다.
(3) LC/MS에 의한 분석
반응 정지 후의 샘플을 원심 분리(1400g, 20분) 후에 상청을 LC/MS(UPLC-SQD(waters))로 측정하고, 미변화체의 잔존율을 산출하였다.
B. 간세포에서의 대사 안정성
(1) 첨가 용액의 조제
첨가 용액은 피검 물질에 10mM DMSO 용액을 아세토니트릴로 20배 희석하여 조제하였다.
(2) 간세포를 사용한 대사 안정성 시험
William's Medium E(SIGMA; W1878)을 사용하여 인간 및 동물종의 동결 보존 간세포(BIOIVT; Human(IVT-X008000), Rat(IVT-M00005), Monkey(IVT-M00305), Dog(IVT-M00205))을 1×106cells/mL로 되도록 세포 현탁액으로 하고 96well 플레이트에 첨가하였다. 다음으로 조제한 피검 물질의 첨가 용액을 반응계에 1% 첨가하고, 대사 반응을 개시하였다. 소정의 시간에 있어서, 0.1% 포름산 아세토니트릴을 첨가하고, 반응을 정지하였다.
(3) LC/MS에 의한 분석
반응 정지 후의 샘플을 원심 분리(1400g, 20분) 후에 상청을 LC/MS(UPLC-SQD(waters))로 측정하고, 미변화체의 잔존율을 산출하였다.
결과를 이하의 표에 나타낸다.
[시험예 3]
CYP3A4 유도능의 측정
CYP3A4 유도능은 Nuclear Receptor Activation Kits(PURACYP; DPX2-96-002)을 사용하여 부속의 프로토콜에 따라서 평가하였다.
이하의 실험에는 Nuclear Receptor Activation Kits(PURACYP; DPX2-96-002)에 부속되어 있는 것을 사용하였다.
구체적인 측정 방법은, 이하와 같다. DPX2 세포를 96well 플레이트에 파종하고, 24시간 CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 첨가 배지에 시험 화합물(1, 3, 10mM) 및 포지티브 컨트롤인 리팜피신(10mM)의 DMSO 용액을 0.1% 첨가하여, 화합물 첨가 배지를 조제하였다. 파종으로부터 24시간 후에 96well 플레이트의 배지를 아스피레이터로 흡인 제거하고, 조제한 화합물 첨가 배지를 첨가하였다. 화합물 첨가로부터 48시간 후에 CellTiter-Fluor를 첨가하고, 1시간 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션한 후에 형광 측정에 의해 세포 생존율을 측정하였다. 또한 ONE-Glo를 첨가하고, 5분간 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션한 후에 발광 측정에 의해 리포터 활성을 측정하였다. 얻어진 리포터 활성을 바탕으로 DMSO 컨트롤 샘플과의 비교에 의해 유도 배율을 산출하였다. 또한, % of 포지티브 컨트롤의 값은 이하의 식으로 산출하였다.
결과를 이하의 표에 나타낸다.
[시험예 4]
용해도의 측정
피검 물질에 10mM DMSO 용액을 96well plate에 10μL 첨가한 후에, 원심 증발기(Genevac; HT-4X)을 사용하여 농축 건고시켰다. 건고 후의 웰에 각종 용매(JP1, JP2, FaSSIF, FeSSIF)(비특허문헌 29 및 30 참조)을 200μL 첨가하고, 실온에서 2500rpm으로 4시간 진탕시켰다. 그 후, 멀티스크린 PCF 필터(MERCK Millipore; MSSLBPC)을 사용하여 2회로 나누어서 여과한(50, 100μL) 샘플 중 2회째에 여과한 샘플로부터 40μL 채취하고, 아세토니트릴을 300μL 첨가한 후에, 원심 분리(4000g, 5분)을 행하고 상청의 일부를 LC-UV/MS(UPLC-Premier(waters))로 측정하였다.
결과를 이하의 표에 나타낸다.
[시험예 5]
래트 약물 동태(PK) 시험 및 혈장 중 농도의 측정
(1) 래트 PK 시험
웅성 래트(7주령)에 피검 물질(0.3mg/kg)의 DMSO 용액(0.1mL/kg)을 투여하고, 소정의 시간(5, 10, 15, 30분, 1, 2, 4, 8, 25hr)에 있어서 채혈을 행하였다. 채혈 후의 샘플을 원심 분리(11000g, 5분)함으로써, 혈장을 채취하였다.
(2) 혈장 중 농도 측정
(1)에 있어서 얻어진 혈장 샘플에 대하여 아세토니트릴/물 혼합액(9:1)을 2배량 첨가하고, 단백질 제거 추출하였다. 추출 후의 샘플을 원심 분리(11000g, 5분)하고, 상청을 LC/MSMS(Nexera(Shimadzu)-QTrap5500(AB SCIEX))로 측정하였다. 동시에 검량선도 측정하고, 혈장 중 농도를 산출하였다.
혈장 중 농도 추이에 있어서의 소실상의 2시점부터 소실 속도 상수(Kel)을 산출하고, 소실 속도 상수를 사용하여 반감기(T1/2)을 계산하였다.
Kel = -(ln Conc1-ln Conc2)/(t1-t2)
T1/2 = 0.693/Kel
결과를 이하의 표에 나타낸다.
[시험예 6]
항원 감작 마우스에 있어서의 혈장 중 IL-17 산생에 대한 화합물의 작용
항원 감작 마우스를 사용하여, 화합물에 의한 혈장 중 IL-17 산생에 대한 작용을 평가하였다. 항원 감작은 비특허문헌 31에 준하여 실시하였다. 실험 동물은, 9주령의 자성 C57BL/6J 마우스(니혼 찰스 리버 가부시키가이샤)을 사용하였다.
마우스에, 3mg/mL의 미엘린 올리고덴드로사이트 당 단백 펩티드(MOG; ANASPEC사) 및 4mg/mL의 프로인트 완전 아쥬반트(CFA; Chondrex사)를 등비로 혼합한 에멀션을, 50μL/site의 투여량으로 양측 복부에 피하 투여했다(day 1). 1μg/mL의 백일해독소(PTX; List Biological Laboratories사)를 200μL/head의 투여량으로 복강내 투여했다(day 1 및 3). 채혈은, day 8에 실시하였다.
투여는, 에멀션의 투여일로부터 1일 1회 7일간(day 1 내지 7), Normal군(정상 마우스) 및 Vehicle군(항원 감작 마우스)에 0.5%(w/v) 메틸셀룰로오스(MC)를, 화합물 투여군에 0.5%(w/v) MC에 현탁한 0.03mg/mL 또는 0.1mg/mL의 화합물을 10mL/kg의 투여량으로 각각 경구 투여하였다.
혈액을 원심 분리 후, 혈장 중 IL-17 농도를 Quantikine(등록 상표) Mouse IL-17 ELISA Kit(R&D systems, Inc.)을 사용하여 측정하였다.
Normal군 및 Vehicle군의 IL-17 농도를 각각 0% 및 100%로 하고, 화합물 투여군의 IL-17 농도의 비율(% of control)을 이하의 수식에 의해 산출하였다.
그 후, IL-17 농도를 50% 저하시키는 화합물 용량(ED50값)을 이하의 수식에 의해 산출하였다.
그 결과를 이하의 표에 나타냈다.
[시험예 7]
정상 마우스에 있어서의 사이토카인 자극에 의한 혈장 중 IL-17 산생에 대한 화합물의 작용
정상 마우스를 사용하여, 화합물에 의한 혈장 중 IL-17 산생에 대한 작용을 평가하였다. 평가는 비특허문헌 32에 준하여 실시하였다. 실험 동물은, 9주령의 자성 C57BL/6J 마우스(니혼 찰스 리버 가부시키가이샤)을 사용하였다.
모든 군에, 최종 농도가 각각 1.5μg/mL로 되도록 조제한 Recombinant Mouse IL-1 beta/IL-1F2 Protein(R&D systems, INC.) 및 Recombinant Mouse IL-23 Protein(R&D systems, INC.) 혼합 용액을, 200μL/head의 투여량으로 미정맥내 투여 하였다. 채혈은, 사이토카인 용액 투여 2시간 후에 실시하였다.
투여는, 사이토카인 용액 투여에 28시간 전에, Vehicle군은 0.5%(w/v) 메틸셀룰로오스(MC)를, 화합물 투여군은 0.5%(w/v) MC에 현탁한 0.1mg/mL의 화합물을 0.2mL/head의 투여량으로 각각 단회 경구 투여하였다.
혈액을 원심 분리 후, 혈장 중 IL-17 농도를 Quantikine(등록 상표) Mouse IL-17 ELISA Kit(R&D systems, Inc.)을 사용하여 측정하였다.
Vehicle군의 IL-17 농도를 100%로 하고, Vehicle군에 대한 화합물 투여군의 IL-17 농도의 비율을 이하의 수식에 의해 산출하였다. 그 결과를 이하의 표에 나타냈다.
[제제예]
본 발명의 제제예로서는, 예를 들어, 하기의 제제 처방을 들 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들 제제예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제제예 1: 캡슐의 제조
1) 실시예 1의 화합물 30mg
2) 미결정 셀룰로오스 10mg
3) 유당 19mg
4) 스테아르산마그네슘 1mg
성분 1), 2), 3), 및 4)을 혼합하고, 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 2: 정제의 제조
1) 실시예 1의 화합물 10g
2) 유당 50g
3) 옥수수 전분 15g
4) 카르멜로오스칼슘 44g
5) 스테아르산마그네슘 1g
성분 1), 2), 및 3)의 전량 및 30g의 4)를 물로 반죽하고, 진공 건조 후, 정립을 행한다. 이 정립말에 14g의 4) 및 1g의 5)을 혼합하고, 타정기에 의해 타정한다. 이와 같이 하여, 1정당 실시예 1의 화합물 10mg을 함유하는 정제 1000정을 얻는다.
식 (1) 혹은 식 (2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병의 치료 또는 예방에 유용할 것이 기대된다.
Claims (12)
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 제약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, RORγ 안타고니스트.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제.
- 치료상 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, RORγ를 안타고나이즈하는 방법.
- 치료상 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
- RORγ 안타고니스트를 제조하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
- 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RORγ 안타고니스트로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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