WO2019167981A1 - ４－メチルジヒドロピリミジノン化合物及びその医薬用途 - Google Patents

４－メチルジヒドロピリミジノン化合物及びその医薬用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2019167981A1
WO2019167981A1 PCT/JP2019/007433 JP2019007433W WO2019167981A1 WO 2019167981 A1 WO2019167981 A1 WO 2019167981A1 JP 2019007433 W JP2019007433 W JP 2019007433W WO 2019167981 A1 WO2019167981 A1 WO 2019167981A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
acid
disease
added
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/JP2019/007433
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
坂井　孝行
拓 池ノ上
Original Assignee
日本たばこ産業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2020131402A priority Critical patent/RU2020131402A/ru
Priority to CA3087994A priority patent/CA3087994A1/en
Priority to BR112020016785-1A priority patent/BR112020016785A2/pt
Priority to AU2019228915A priority patent/AU2019228915A1/en
Priority to KR1020207024430A priority patent/KR20200126973A/ko
Priority to MX2020008982A priority patent/MX2020008982A/es
Priority to CN201980015795.4A priority patent/CN111741947B/zh
Priority to SG11202007117RA priority patent/SG11202007117RA/en
Application filed by 日本たばこ産業株式会社 filed Critical 日本たばこ産業株式会社
Priority to PE2020001289A priority patent/PE20210550A1/es
Priority to EP19759983.0A priority patent/EP3760616A4/en
Publication of WO2019167981A1 publication Critical patent/WO2019167981A1/ja
Priority to IL276323A priority patent/IL276323A/en
Priority to PH12020551341A priority patent/PH12020551341A1/en
Priority to CONC2020/0011860A priority patent/CO2020011860A2/es

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a 4-methyldihydropyrimidinone compound having ROR ⁇ antagonist activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof.
  • ROR ⁇ Retinoid-related Orphan Receptor gamma
  • Th17 cell differentiation and activation ROR ⁇ t is known as a splicing variant of ROR ⁇ (Non-patent Document 1).
  • ROR ⁇ and ROR ⁇ t differ only in the N-terminus, and the ligand binding region and the DNA binding region are common.
  • ROR ⁇ has been reported to be expressed in tissues other than Th17 cells (Non-patent Document 1).
  • IL-17 produced from Th17 cells is involved in the induction of various chemokines, cytokines, metalloproteases, and other inflammatory mediators, and neutrophil migration. These reactions can be suppressed (Non-Patent Documents 2 and 3).
  • Th17 cells are found in autoimmune diseases (rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.), multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus (SLE), Behcet's disease, sarcoidosis, Harada disease, ankylosing Spondylitis, uveitis, polymyalgia rheumatism, type I diabetes, graft-versus-host disease, alopecia areata, vitiligo etc.), allergic diseases, dry eye, fibrosis (pulmonary fibrosis, primary bile) Cirrhosis of the liver) and cancer (malignant melanoma, prostate cancer, etc.).
  • autoimmune diseases rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.)
  • multiple sclerosis systemic lupus erythematosus
  • ROR ⁇ in adipose tissue is involved in the control of adipogenesis, and insulin resistance is improved by suppressing ROR ⁇ (Non-patent Document 4).
  • Adipose tissue is known to be involved in metabolic diseases (such as hepatic steatosis).
  • IL-17 and Th17 cells are known to be involved in ischemia, cardiomyopathy, hypertension and periodontitis.
  • Non-patent Document 5 For example, regarding rheumatoid arthritis, it has been reported that administration of an anti-IL-17 antibody improves swelling and joint destruction in collagen-induced arthritis (Non-patent Document 5). In addition, in studies using IL-17-deficient mice, improvement in swelling and joint destruction in collagen-induced arthritis has been reported (Non-patent Document 6). Regarding psoriasis, clinical trials have reported the effectiveness of anti-IL-17 antibody administration in psoriasis (Non-patent Document 7). Anti-IL-17 antibody is marketed for psoriasis (Non-patent Document 8).
  • Non-patent Document 9 it has been reported that an antibody against IL-23 that activates Th17 cells (anti-IL-23 antibody) has shown efficacy in Crohn's disease in clinical trials (Non-patent Document 20).
  • Non-patent Document 10 the pathology of a mouse experimental autoimmune encephalomyelitis model, which is an animal model of multiple sclerosis, is suppressed.
  • Non-patent Document 21 it has been reported that anti-IL-17A antibody has improved MRI findings in relapsing-remitting multiple sclerosis in clinical trials.
  • Non-patent Document 11 the systemic lupus erythematosus
  • ROR ⁇ t KO mice have been observed to suppress GBM nephritis, an animal model of glomerulonephritis, by administration of anti-IL-17 antibody.
  • Non-patent Document 12 The onset of nephritis associated with SLE may also be suppressed by administration of anti-IL-17 antibody (Non-patent Document 12).
  • ankylosing spondylitis effectiveness in ankylosing spondylitis by administration of anti-IL-17 antibody has been reported (Non-patent Document 13).
  • uveitis the effectiveness of administration of anti-IL-17 antibody in uveitis with Behcet's disease, sarcoidosis and Harada disease as the disease background has been reported (Non-patent Document 7).
  • For rheumatic polymyalgia clinical trials for anti-IL-17 antibodies are ongoing.
  • Non-patent Document 14 suppression of disease state progression by anti-IL-17 antibody administration is observed in NOD mice of the type I diabetes model.
  • clinical trials for anti-IL-17A antibodies are ongoing (Non-patent Document 22).
  • graft-versus-host disease it has been reported that survival rate and host rejection are improved by transferring cells derived from ROR ⁇ KO mice in a mouse transplant model (Non-patent Document 19).
  • alopecia areata
  • clinical trials are being conducted on anti-IL-17A antibodies (Non-patent Document 25).
  • vitiligo an increase in IL-17 in the patient's serum and an increase in Th17 cells in the diseased tissue are observed (Non-patent Document 39).
  • Non-patent Document 15 A clinical trial for anti-IL-17A antibody against atopic dermatitis is in progress (Non-patent Document 23). In addition, clinical trials for asthma for anti-IL-23 antibodies are ongoing (Non-patent Document 24). Regarding dry eye, Th17 cells are increasing in animal models of dry eye, and clinical trials are being conducted on anti-IL-17 antibodies in dry eye patients (Non-patent Document 16).
  • Non-patent Document 17 In the bleomycin pulmonary fibrosis model, which is an animal model of pulmonary fibrosis, suppression of inflammation or fibrosis in the lung and extension of animal survival are observed by administration of anti-IL-17 antibody (Non-patent Document 17).
  • Primary biliary cirrhosis it has been reported that Th17 cells are increased in the lesions of patients, and clinical trials of anti-IL-23 antibodies are ongoing (Non-patent Document 18). For malignant melanoma, clinical trials are being conducted for anti-IL-17 antibodies (Non-patent Documents 26 and 27).
  • prostate cancer a decrease in microinvasive prostate cancer formation by anti-IL-17 antibody is observed in Pten-null mice (Non-patent Document 33).
  • Non-patent Document 4 insulin resistance induced by high-fat diet load is suppressed in ROR ⁇ KO mice.
  • hepatic steatosis improvement of steatosis by anti-IL-17 antibody is observed on the pathological tissue in an alcoholic liver disease model (Non-patent Document 34).
  • non-alcoholic fatty liver disease in a non-alcoholic fatty liver disease model with a high-fat diet, improvement of liver function, attenuation of liver lipid accumulation, suppression of Kupffer cell activation, and inflammatory cytokine levels in anti-IL-17 antibodies Is recognized (Non-patent Document 35).
  • Non-patent Document 36 it has been reported that IL-17A contributes to myocardial ischemia / reperfusion injury by modulating cardiomyocyte apoptosis and neutrophil infiltration. With anti-IL-17A antibody or IL-17A knockout, infarct size is reduced and cardiac function is improved, and ischemia / reperfusion injury is improved (Non-patent Document 36).
  • hypertension it has been reported that an increase in blood pressure due to administration of angiotensin II is reduced by antibodies to IL-17A and IL-17RA (Non-patent Document 37).
  • Periodontitis Th17 cells and IL-17 are elevated in an experimental periodontitis model. The ROR ⁇ antagonist GSK805 and anti-IL-17A antibody suppress bone loss in this model (Non-patent Document 38).
  • ROR ⁇ antagonists are used in autoimmune diseases, allergic diseases, dry eye, fibrosis, cancer (malignant melanoma, prostate cancer, etc.), metabolic diseases, ischemia, cardiomyopathy, hypertension and periodontal disease. It is considered beneficial for prevention or treatment.
  • JETTEN "Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism", Nucl. Recept. Signal., 7: e003 (2009).
  • KOENDERS et al., "Potential new targets in arthritis therapy: interleukin (IL) -17 and its relation to tumour necrosis factor and IL-1 in experimental arthritis", Ann. Rheum. Dis., 65: iii29-33 ).
  • SCHMIDT-WEBER et al., "Th17 cells in the big picture of immunology", J. Allergy Clin. Immunol., 120: 247-54 (2007).
  • MEISSBURGER et al., "Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma", EMBO Mol. Med., 3: 637-51 (2011).
  • KELCHTERMANS et al. "Effector mechanisms of interleukin-17 in collagen-induced arthritis in the absence of interferon- ⁇ and counteraction by interferon- ⁇ '', Arthritis Res. Ther., 11 (4): R122 (2009).
  • NAKAE et al., "Suppression of Immune Induction of Collagen-Induced Arthritis in IL-17-Deficient Mice", J. Immunol., 171: 6173-6177 (2003).
  • IVANOV et al. "The Orphan Nuclear Receptor ROR ⁇ t Directs the Differentiation Program of Proinflammatory IL-17 + T Helper Cells", Cell, 126 (6): 1121-1133 (2006).
  • STEINMETZ et al. "The Th17-Defining Transcription Factor ROR ⁇ t Promotes Glomerulonephritis", J. Am. Soc. Nephrol., 22 (3): 472-483 (2011).
  • CRISPIN et al. "Interleukin-17-producing T cells in lupus", Curr. Opin. Rheumatol., 22 (5): 499-503 (2010).
  • BAETEN et al. "Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial", Lancet, 382 (9906): 1705-1713 (2013).
  • EMAMAULLEE et al. "Inhibition of Th17 Cells Regulates Autoimmune Diabetes in NOD Mice", Diabetes, 58: 1302-1311 (2009).
  • TILLEY, et al. "Retinoid-Related Orphan Receptor ⁇ Controls Immunoglobulin Production and Th1 / Th2 Cytokine Balance in the Adaptive Immune Response to Allergen", J.
  • NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH "Study of Secukinumab in Patients With Newly-diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus”, ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials Identifier NCT02044848.
  • U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH "Secukinumab for Treatment of Atopic Dermatitis", ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials Identifier NCT02594098.
  • U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH "Efficacy and Safety of BI 655066 / ABBV-066 (Risankizumab) in Patients With Severe Persistent Asthma”, ClinicalTrials.gov information for Clinical Tals02 U.S.
  • NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH "A Study of Secukinumab for the Treatment of Alopecia Areata”, ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials Identifier NCT02599129.
  • U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH "An Open-Label, Proof-of-Concept Study of Ixekizumab in the Treatment of Pyoderma Gangrenosum”, ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials03137
  • U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH "Single-arm Study to Assess a Potential Effect of Anti-IL-17 (Secukinumab) in the Treatment of Pyoderma Gangrenosum”, ClinicalTrials.govicalicalNC3 A.
  • the present invention provides a 4-methyldihydropyrimidinone compound having ROR ⁇ antagonist activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof. That is, in a certain aspect, the present invention includes the embodiments exemplified below.
  • Item 4 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Item 4 A ROR ⁇ antagonist comprising the compound according to any one of Items 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • autoimmune disease An autoimmune disease, allergic disease, dry eye, fibrosis, cancer, metabolic disease, ischemia, cardiomyopathy, comprising the compound according to any one of Items 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a therapeutic or prophylactic agent for a disease selected from the group consisting of hypertension and periodontal disease.
  • [Claim 7] A method for antagonizing ROR ⁇ , comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of the compound according to any one of items 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • autoimmune disease allergic disease, dry eye, fibrosis, comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of the compound according to any one of items 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, A method for treating or preventing a disease selected from the group consisting of cancer, metabolic disease, ischemia, cardiomyopathy, hypertension and periodontal disease.
  • Item 1 for use in the treatment or prevention of a disease selected from the group consisting of autoimmune disease, allergic disease, dry eye, fibrosis, cancer, metabolic disease, ischemia, cardiomyopathy, hypertension and periodontal disease Or a compound according to any one of 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a disease selected from the group consisting of autoimmune disease, allergic disease, dry eye, fibrosis, cancer, metabolic disease, ischemia, cardiomyopathy, hypertension and periodontal disease Or a compound according to any one of 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 4 The pharmaceutical composition according to Item 4 and the pharmaceutical composition comprising the group consisting of autoimmune disease, allergic disease, dry eye, fibrosis, cancer, metabolic disease, ischemia, cardiomyopathy, hypertension and periodontal disease
  • a commercial package comprising a description relating to the pharmaceutical composition describing that it can be used for the treatment or prevention of a selected disease.
  • Item 4 The pharmaceutical composition according to Item 4 and the pharmaceutical composition comprising the group consisting of autoimmune disease, allergic disease, dry eye, fibrosis, cancer, metabolic disease, ischemia, cardiomyopathy, hypertension and periodontal disease
  • a kit comprising a description relating to the pharmaceutical composition, which describes that it can be used for treatment or prevention of a selected disease.
  • FIG. 1 shows the powder X-ray diffraction pattern of crystal form A.
  • the vertical axis shows the diffraction intensity (cps: counts per second), and the horizontal axis shows the diffraction angle 2 ⁇ (°).
  • FIG. 2 shows the differential scanning calorimetry (DSC) curve of crystal form A.
  • the vertical axis shows the amount of heat (Heat Flow: Watt per gram), and the horizontal axis shows the temperature (° C).
  • FIG. 3 shows the powder X-ray diffraction pattern of crystal form B.
  • the vertical axis shows the diffraction intensity (cps: counts per second), and the horizontal axis shows the diffraction angle 2 ⁇ (°).
  • FIG. 4 shows the DSC curve of crystal form B.
  • the vertical axis shows the amount of heat (Heat Flow: Watt per gram), and the horizontal axis shows the temperature (° C).
  • FIG. 5 shows the powder X-ray diffraction pattern of crystal form C.
  • the vertical axis shows the diffraction intensity (cps: counts per second), and the horizontal axis shows the diffraction angle 2 ⁇ (°).
  • FIG. 6 shows the DSC curve of crystal form C.
  • the vertical axis shows the amount of heat (Heat Flow: Watt per gram), and the horizontal axis shows the temperature (° C).
  • FIG. 7 shows the powder X-ray diffraction pattern of crystal form D.
  • the vertical axis shows the diffraction intensity (cps: counts per second), and the horizontal axis shows the diffraction angle 2 ⁇ (°).
  • FIG. 8 shows a TG-DTA curve of crystal form D.
  • the vertical axis indicates weight (gram), the vertical axis indicates temperature (° C.), and the horizontal axis indicates temperature (° C.).
  • FIG. 9 shows the DSC curve of crystal form D.
  • the vertical axis shows the amount of heat (Heat Flow: Watt per gram), and the horizontal axis shows the temperature (° C).
  • FIG. 10 shows the powder X-ray diffraction pattern of crystal Form E.
  • the vertical axis shows the diffraction intensity (cps: counts per second), and the horizontal axis shows the diffraction angle 2 ⁇ (°).
  • FIG. 11 shows a TG-DTA curve of crystal form E.
  • the vertical axis indicates weight (gram), the vertical axis indicates temperature (° C.), and the horizontal axis indicates temperature (° C.).
  • FIG. 12 shows the DSC curve of crystal form E.
  • the vertical axis shows the amount of heat (Heat Flow: Watt per gram), and the horizontal axis shows the temperature (° C).
  • Compound of formula (1) and “compound of formula (2)” are also referred to as “compound (1)” and “compound (2)”, respectively.
  • ⁇ Compound (1) or compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof '' means a compound (1) or compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt of compound (1) or compound (2). It is intended to include any pharmaceutically acceptable salt of compound (1) and any pharmaceutically acceptable salt of compound (2).
  • “Pharmaceutically acceptable salt” may be any salt known in the art without undue toxicity. Specific examples include salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with inorganic bases, salts with organic bases, and the like. Various forms of pharmaceutically acceptable salts are well known in the art and are described, for example, in the following references: (a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1-19 (1977); (b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002); (c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007). According to a known method, a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained by reacting compound (1) or compound (2) with an inorganic acid, organic acid, inorganic base or organic base.
  • Examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, phosphoric acid or sulfuric acid.
  • a salt with hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid is used.
  • acetic acid As salts with organic acids, acetic acid, adipic acid, alginic acid, 4-aminosalicylic acid, anhydromethylene citric acid, benzoic acid, benzenesulfonic acid, camphoric acid, camphor-10-sulfonic acid, carbonic acid, citric acid, edetic acid Ethane-1,2-disulfonic acid, dodecylsulfuric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, glucoheptonic acid, glycolylarsanilic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxy-1-ethanesulfone Acid, lactic acid, lactobionic acid, malic acid, maleic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, methylsulfuric acid, methylnitric acid, methylenebis (salicylic acid), galactaric acid, n
  • oxalic acid maleic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, glucuronic acid, oleic acid, pamoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid , Salts with p-toluenesulfonic acid or 2-hydroxy-1-ethanesulfonic acid.
  • Examples of the salt with an inorganic base include salts with lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, barium, aluminum, zinc, bismuth or ammonium. Preferably, a salt with sodium, potassium, calcium, magnesium or zinc is used.
  • Examples of the salt with organic base include salts with arecoline, betaine, choline, clemizole, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, arginine or lysine. Preferably, a salt with tris (hydroxymethyl) methylamine, N-methylglucamine or lysine is used.
  • Compound (1) or compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as a solvate.
  • the “solvate” is a compound in which a molecule of a solvent is coordinated to the compound (1) or the compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and includes a hydrate.
  • the solvate is preferably a pharmaceutically acceptable solvate, and examples thereof include hydrate of compound (1) or compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, ethanol solvate, dimethyl sulfoxide solvate and the like. .
  • hemihydrate, monohydrate, dihydrate or monoethanolate of compound (1) or compound (2), or 1 of hydrochloride of compound (1) or compound (2) Examples thereof include hydrates and 2/3 ethanol hydrates of dihydrochloride.
  • monohydrate of compound (1) is used.
  • Compound (1) or compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be labeled with an isotope element ( 2 H, 3 H, 14 C, 35 S, etc.).
  • the optional hydrogen in compound (1) or compound (2) includes light hydrogen 1 H (H), double hydrogen 2 H (D), and tritium 3 H (T).
  • the compound (1) or compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably a substantially pure compound (1) or compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferred is compound (1) or compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a purity of 80% or more.
  • a preferred crystal form of compound (1) or compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a diffraction angle (2 ⁇ ) measured using CuK ⁇ radiation of 7.4 ⁇ 0.2 °, 9.9 ⁇ 0.2 °, 10.5 ⁇ 0.2 °, 11.4 ⁇ 0.2 °, 11.6 ⁇ 0.2 °, 13.4 ⁇ 0.2 °, 14.2 ⁇ 0.2 ° , 17.4 ⁇ 0.2 °, 18.3 ⁇ 0.2 °, 18.7 ⁇ 0.2 ° or 19.4 ⁇ 0.2 °, at least 3 (eg, at least 3, 4 Or a crystal form of the compound (1) showing a powder X-ray diffraction pattern having 5 peaks.
  • the more preferable crystal form of the compound (1) shows a powder X-ray diffraction pattern having peaks at 2 ⁇ of 7.4 ⁇ 0.2 °, 9.9 ⁇ 0.2 ° and 13.4 ⁇ 0.2 °. May be. Further preferred crystal forms of compound (1) are 7.4 ⁇ 0.2 °, 9.9 ⁇ 0.2 °, 13.4 ⁇ 0.2 °, 18.7 ⁇ 0.2 ° and 19.4. A powder X-ray diffraction pattern having a peak at 2 ⁇ of ⁇ 0.2 ° may be shown.
  • Another preferred crystalline form of compound (1) or compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a diffraction angle (2 ⁇ ) measured using CuK ⁇ radiation of 4.2 ⁇ 0.2 °, 9 .7 ⁇ 0.2 °, 13.7 ⁇ 0.2 °, 14.0 ⁇ 0.2 °, 15.2 ⁇ 0.2 °, 15.4 ⁇ 0.2 °, 16.9 ⁇ 0. At least 3 in any of 2 °, 18.8 ⁇ 0.2 °, 20.5 ⁇ 0.2 °, 21.9 ⁇ 0.2 ° or 22.4 ⁇ 0.2 ° (eg, at least 3 And a monohydrate crystal form of the compound (1) showing a powder X-ray diffraction pattern having 4 or 5 peaks.
  • the monohydrate crystal form of Compound (1) is Powder X having peaks at 2 ⁇ of 4.2 ⁇ 0.2 °, 9.7 ⁇ 0.2 °, and 16.9 ⁇ 0.2 °.
  • a line diffraction pattern may be shown.
  • Further preferred crystalline forms of monohydrate of compound (1) are 4.2 ⁇ 0.2 °, 9.7 ⁇ 0.2 °, 13.7 ⁇ 0.2 °, 15.2 ⁇ 0.2.
  • a powder X-ray diffraction pattern having a peak at 2 ⁇ of ° and 16.9 ⁇ 0.2 ° may be shown.
  • the error range of the diffraction angle (2 ⁇ ) in the powder X-ray diffraction pattern is preferably ⁇ 0.2 °, more preferably ⁇ 0.1 °, still more preferably ⁇ 0.05 °.
  • the pharmaceutical composition comprises at least one or more pharmaceutically acceptable compounds (1) or (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to a method known in the technical field of pharmaceutical preparations. You may manufacture by mixing a suitable quantity with a support
  • the content of compound (1) or compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (also referred to as “therapeutically effective amount” in the present specification) in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, dosage, etc. Is, for example, 0.1 to 100% by weight of the total composition.
  • compositions As the dosage form of Compound (1) or Compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tablets, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions and other oral preparations, and Examples include parenterals such as external preparations, suppositories, injections, eye drops, nasal preparations, and pulmonary preparations.
  • parenterals such as external preparations, suppositories, injections, eye drops, nasal preparations, and pulmonary preparations.
  • the “pharmaceutically acceptable carrier” include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as pharmaceutical materials, and liquid preparations such as excipients, disintegrants, binders, fluidizing agents, lubricants, etc. in solid preparations. Solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, etc., and bases, emulsifiers, wetting agents, stabilizers, stabilizers, dispersants, plasticizers in semi-solid preparations , PH adjusters, absorption promoters, gelling agents, preservatives, fillers, solubilizers, solubilizers, suspending agents and the like. Furthermore, you may use additives, such as a preservative, an antioxidant, a coloring agent, and a sweetener, as needed.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, corn starch, dextrin, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carboxymethyl starch sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, Examples include gum arabic.
  • disintegrant examples include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose and the like.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, crystalline cellulose, sucrose, dextrin, starch, gelatin, carmellose sodium, gum arabic and the like.
  • Lightening agent includes light anhydrous silicic acid, magnesium stearate and the like.
  • Soliders include magnesium stearate, calcium stearate, talc and the like.
  • solvent includes purified water, ethanol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil, and the like.
  • Examples of the “solubilizing agent” include propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include benzalkonium chloride, carmellose, hydroxypropyl cellulose, propylene glycol, povidone, methyl cellulose, glyceryl monostearate and the like.
  • isotonic agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, D-mannitol and the like.
  • buffering agent examples include sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • a soothing agent includes benzyl alcohol and the like.
  • Bases include water, animal and vegetable oils (olive oil, corn oil, peanut oil, sesame oil, castor oil, etc.), lower alcohols (ethanol, propanol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, phenol, etc.), higher grades Fatty acids and their esters, waxes, higher alcohols, polyhydric alcohols, hydrocarbons (white petrolatum, liquid paraffin, paraffin, etc.), hydrophilic petrolatum, purified lanolin, water-absorbing ointment, hydrous lanolin, hydrophilic ointment, starch, pullulan, gum arabic , Tragacanth gum, gelatin, dextran, cellulose derivatives (methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, etc.), synthetic polymers (carboxyvinyl polymer, sodium polyacrylate, poly Alkenyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, etc.), propylene glycol, macrogol (macrogol (m
  • preservative examples include ethyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid and the like.
  • Antioxidants include sodium sulfite, ascorbic acid and the like.
  • colorant examples include food dyes (food red 2 or 3, food yellow 4 or 5, etc.), ⁇ -carotene and the like.
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame and the like.
  • the pharmaceutical composition is orally administered to mammals other than humans (mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit, cat, dog, pig, cow, horse, sheep, monkey, etc.) and human. It can be administered parenterally (topical, rectal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, etc.).
  • the dose varies depending on the administration subject, disease, symptom, dosage form, administration route, etc., for example, the dose when orally administered to an adult patient is as the active ingredient compound (1) or compound (2), It is usually in the range of about 0.01 mg to about 1 g per day. These amounts can be administered in one to several divided doses.
  • kits administration, treatment and / or prevention kits, etc.
  • packages packages
  • drug sets and / or containers
  • Such kits, packages and drug sets comprise one or more containers filled with one or more active ingredients and other drugs or drugs (or ingredients) for use in the pharmaceutical composition or the pharmaceutical composition. May be.
  • Examples of such kits, packages and drug sets include commercial kits, commercial packages and commercial drug sets that are suitably directed to the treatment and / or prevention of the target disease.
  • kits, packages and drug sets include precautionary statements or package inserts in the form directed by a government agency that regulates the manufacture, use or sale of pharmaceutical or biological products. Precautionary statements or package inserts indicating the agency's approval for the manufacture, use or sale of the product in connection with its administration.
  • the kits, packages, and drug sets include packaged products, and may include structures configured for appropriate administration steps (steps), treatment of the target disease, and / or Structures configured to achieve more preferred medical treatment and / or prevention, including prevention, etc. may be included.
  • Compound (1) or Compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as an ROR ⁇ antagonist because it has an action of antagonizing ROR ⁇ .
  • ROR ⁇ antagonist activity means antagonizing the function of ROR ⁇ (preferably by specifically antagonizing) and eliminating the activity Or, it means to attenuate, for example, to antagonize (preferably specifically antagonize) the function of ROR ⁇ based on the conditions of Test Example 1 described later.
  • ROR ⁇ antagonist means a substance that antagonizes the function of ROR ⁇ , preferably a substance that specifically antagonizes the function of ROR ⁇ .
  • ROR ⁇ is preferably “human ROR ⁇ ”.
  • compound (1) or the compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an ROR ⁇ antagonistic action, it can be expected to be effective for diseases involving the function of ROR ⁇ . That is, compound (1) or compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an autoimmune disease, allergic disease, dry eye, fibrosis, cancer, metabolic disease, ischemia, cardiomyopathy, hypertension and teeth. It is expected to be useful for the treatment or prevention of a disease selected from the group consisting of perinatal diseases.
  • Autoimmune disease is a general term for diseases that cause symptoms when the immune system reacts excessively to normal cells and tissues and attacks them. Specifically, rheumatoid arthritis and psoriasis , Inflammatory bowel disease (eg Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.), multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus (SLE), Behcet's disease, sarcoidosis, Harada disease, ankylosing spondylitis, uveitis , Rheumatic polymyalgia, type I diabetes, graft-versus-host disease, alopecia areata, vitiligo and the like.
  • An “allergic disease” is a disease resulting from an event in which an immune reaction occurs excessively against a specific antigen, and specifically includes atopic dermatitis, allergic rhinitis (hay fever, etc.), allergic conjunctivitis Allergic gastroenteritis, asthma (bronchial asthma, childhood asthma, etc.), food allergy, drug allergy, urticaria and the like.
  • Fibrosis is an increased state of fibrous connective tissue, and specific examples include pulmonary fibrosis and primary biliary cirrhosis. Specific examples of “cancer” include malignant melanoma and prostate cancer.
  • a “metabolic disease” is a disease caused by an abnormality in turnover or a disease including an abnormality in metabolism as a component of the etiology, and specifically includes diabetes (type I diabetes, type II diabetes, etc.), liver Examples include steatosis and non-alcoholic fatty liver disease.
  • treatment includes amelioration of symptoms, prevention of severity, maintenance of remission, prevention of relapse, and prevention of recurrence.
  • prevention means suppressing the onset of symptoms.
  • Compound (1) or compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has been demonstrated to have the following properties: (i) high metabolic stability (see Test Example 2); (ii) an advantageous pharmacokinetic profile including the desired plasma half-life (see Test Example 5); (iii) The ability to induce drug metabolizing enzymes such as CYP3A4 is small (see Test Example 3); (iv) Desirably high solubility (see Test Example 4); and (v) Persistent and / or strong pharmacological action (see Test Examples 6 and 7).
  • compound (1) or compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is particularly advantageous.
  • compound (1) or compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is: (i) may be administered less frequently or at longer intervals due to sustained pharmacological action, thus having a positive impact on patient compliance and thus improving the overall therapeutic outcome; (ii) Since a drug-metabolizing enzyme such as CYP3A4 is difficult to be induced, a concomitant drug metabolized by such an enzyme may be difficult to metabolize, and thus this compound is used when a patient takes multiple drugs at the same time. May be more suitable; and (iii) may have good oral bioavailability due to its high solubility, thus showing a dose-dependent increase in plasma concentration even at high doses and / or Or the individual difference in the absorption process may be small.
  • the production method of compound (1) or compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof will be described in the following examples.
  • the method for producing compound (1) or compound (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not limited to these production methods.
  • the compound obtained in each step can be isolated and / or purified by a known method such as distillation, recrystallization, column chromatography or the like, if necessary. It is possible to proceed to the next step.
  • room temperature refers to a temperature in a state where the temperature is not controlled, and one embodiment includes 1 ° C. to 40 ° C.
  • Tetraethyl orthotitanate (70.3 g) was added to the reaction solution, and the reaction solution was stirred at 100 ° C. for 5 hours.
  • Diisopropylamine (12.4 mL) was mixed with tetrahydrofuran (89.1 mL) under an argon gas atmosphere.
  • tetrahydrofuran 89.1 mL
  • a 2.66M n-butyllithium / n-hexane solution 33.5 mL was added dropwise to the reaction solution, and the reaction solution was stirred for 5 minutes under ice cooling.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 10 w / v% aqueous sodium carbonate solution (50.0 mL) was added to the residue.
  • the reaction was extracted with ethyl acetate (80 mL).
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 times).
  • the combined organic layers were washed with 10 w / v% aqueous sodium carbonate solution (50 mL), water (50 mL) and saturated brine, and then dried over sodium sulfate.
  • Sodium sulfate was removed by filtration, and the organic layer concentrated under reduced pressure was dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 6 3-[(S) -4- (4-Bromo-3-chloro-phenyl) -5-isopropyl-4-methyl-2-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl] -bicyclo [ 1.1.1] Pentane-1-carboxylic acid methyl ester 3- ⁇ 3-[(R) -1- (4-Bromo-3-chloro-phenyl) -2-hydroxymethyl-1,3-dimethyl-butyl] ureido ⁇ -bicyclo [1.1.1 under nitrogen gas atmosphere ] Pentane-1-carboxylic acid methyl ester (10.0 g) and chloroform (68.4 mL) were mixed.
  • the obtained residue was solidified with n-hexane, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (6.35 g).
  • Step 7 3- ⁇ (S) -4- [4- (2-tert-butyl-cyclopropyl) -3-chloro-phenyl] -5-isopropyl-4-methyl-2-oxo-3,4-dihydro-2H- Pyrimidin-1-yl ⁇ -bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylic acid methyl ester Under an argon gas atmosphere, 3-[(S) -4- (4-bromo-3-chloro-phenyl) -5-isopropyl-4-methyl-2-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidine-1- Yl] -bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylic acid methyl ester (5.23 g), potassium trans-2-tert-butyl-cyclopropyl-trifluoroborate (2.79 g), [1,1'- Bis (di-tert-butyl-phosphino) ferrocene] palla
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 24 hours and 30 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (400 mL) and 1N hydrochloric acid (250 mL) were added to the residue, ethyl acetate (900 mL) was added, and the layers were separated.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2), and the organic layer was washed with water (250 mL) and saturated brine, and then dried over sodium sulfate. Sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue and acetonitrile (1000 mL) were mixed and stirred at 85 ° C. for 1 hour and 15 minutes.
  • Crystal Form A (44.7 g).
  • crystals of the title compound 29.7 mg
  • ethyl acetate (297 ⁇ L) and methanol (891 ⁇ L) were mixed.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator to obtain another crystal of the title compound (Crystal Form B).
  • the above-mentioned two kinds of crystals (10.0 mg each) and isobutyl acetate (80 ⁇ L) were mixed in the same manner, and the mixture was stirred for 1 week at room temperature. (Crystal Form C) was obtained and used as the following seed crystal.
  • Second step (1R, 2R) -2-tert-butylcyclopropylboronic acid
  • a 1.1 M diethylzinc / n-hexane solution (1892 mL) was mixed with methyl tert-butyl ether (838 mL).
  • Chloroiodomethane (301 mL) was added dropwise to the reaction solution for 35 minutes under cooling with dry ice-acetone.
  • the reaction mixture was stirred for 30 minutes under dry ice-acetone cooling.
  • L-tartaric acid-N, N, N ′, N′-tetramethylamide (70.8 g) was added and stirred for 20 minutes.
  • Step 6 4-((1R, 2R) -2-tert-butylcyclopropyl) -3-chlorobenzoic acid
  • S -phenethylamine salt
  • 4-((1R, 2R) -2-tert-butylcyclopropyl) -3-chlorobenzoic acid (790 g) was mixed with isopropyl acetate (7900 mL).
  • (S)-(-)-Phenylethylamine (417 g) was added dropwise for 10 minutes under an internal temperature of 87 ° C., and seed crystals were inoculated. The mixture was stirred at 83 ° C. for 2 hours, and then stirred overnight while gradually cooling to room temperature.
  • Step 7 4-((1R, 2R) -2-tert-butylcyclopropyl) -3-chlorobenzoic acid (S) -phenethylamine salt 4-((1R, 2R) -2-tert-butylcyclopropyl) -3-chlorobenzoic acid (S) -phenethylamine salt (1087 g) was mixed with isopropyl acetate (7600 mL). (S)-( ⁇ )-phenethylamine (35.2 g) was added to the reaction solution. The mixture was stirred at 83 ° C. for 2 hours, and then stirred overnight while gradually cooling to room temperature. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (1044 g).
  • N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride (1099 g) was added and stirred for 1 hour.
  • cyclopentyl methyl ether (5000 mL) and water (2500 mL) were added.
  • the aqueous layer was extracted with cyclopentyl methyl ether (400 mL), and the combined organic layer was washed with water (2500 mL) and 20 w / v% aqueous sodium chloride solution (2500 mL), and then dried over sodium sulfate.
  • Sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure.
  • Step 11 (S) -2-Methyl-propane-2-sulfinic acid ⁇ 1- [4-((1R, 2R) -2-tert-butylcyclopropyl) -3-chloro-phenyl] -eth- (E) -ylidene ⁇ -Amide 1- [4-((1R, 2R) -2-tert-butylcyclopropyl) -3-chloro-phenyl] ethanone (207 g) and (S)-(-)-2-methyl-propane-2-sulfinic acid Amide (116 g) was mixed with cyclopentyl methyl ether (1000 mL).
  • Tetraethyl orthotitanate (335 mL) was added to the reaction mixture, and the reaction mixture was stirred at 110 ° C. for 3 hours.
  • Methanol 1000 mL was added to the reaction solution under water cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • An aqueous solution obtained by mixing 28 w / w% aqueous ammonia (100 mL), L-lactic acid (178 mL), and water (1000 mL) was added dropwise at an internal temperature of 30 ° C. or lower for 15 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours and then allowed to stand overnight.
  • Cyclopentyl methyl ether 1000 mL was added to the aqueous layer, and the combined organic layer was washed with 25 w / v% aqueous sodium chloride solution (1000 mL) and then dried over sodium sulfate. Sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure. N-Hexane (400 mL) was added to the residue and concentrated under reduced pressure. N-Hexane (400 mL) was further added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure, dimethyl sulfoxide (500 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Step 12 (R) -3- [4-((1R, 2R) -2-tert-butylcyclopropyl) -3-chloro-phenyl] -2-isopropyl-3-((S) -2-methyl-propane-2 -Sulfinylamino) -butanoic acid methyl ester
  • 2M lithium diisopropylamide / tetrahydrofuran / n-heptane / ethylbenzene solution (740 mL) was mixed with tetrahydrofuran (786 mL).
  • the aqueous layer was extracted with toluene (1048 mL).
  • the combined organic layers were washed sequentially with 1N sulfuric acid (1309 mL), water (786 mL), 5 w / v% aqueous sodium bicarbonate (786 mL), and 25 w / v% aqueous sodium chloride (786 mL), and then dried over sodium sulfate.
  • Sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure.
  • Toluene (262 mL) was added to the obtained residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (348 g) as a crude product.
  • the reaction mixture was stirred for 2 hours while cooling at -78 ° C.
  • the reaction solution was added to a solution obtained by mixing citric acid monohydrate (622 g) in water (2088 mL) under ice cooling at an internal temperature of 20 ° C. or lower. After stirring for 15 hours at room temperature, the layers were separated. The aqueous layer was extracted with toluene (1044 mL). The combined organic layers were washed successively with water (1740 mL) and 25 w / v% aqueous sodium chloride solution (1740 mL), and then dried over sodium sulfate. Sodium sulfate was removed by filtration, followed by concentration under reduced pressure to obtain the title compound (645 g) as a crude product.
  • Step 16 3- ⁇ (S) -4- [4-((1R, 2R) -2-tert-butyl-cyclopropyl) -3-chloro-phenyl] -5-isopropyl-4-methyl-2-oxo-3, 4-Dihydro-2H-pyrimidin-1-yl ⁇ -bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylic acid methyl ester Under a nitrogen gas stream, (diacetoxyiodo) benzene (111 g) and 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl radical (2.44 g) were mixed with acetic acid (632 mL), and at room temperature, 3- ⁇ 3-[(R) -1- [4-((1R, 2R) -2-tert-butylcyclopropyl) -3-chloro-phenyl] -2-hydroxymethyl-1,3-dimethyl-butyl] ureido ⁇ -Bicyclo [1.
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 17 hours, and trifluoroacetic acid (94 mL) was added dropwise for 9 minutes under water cooling.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours and 30 minutes, and then 10% water / sodium sulfite aqueous solution (474 mL) was added under water cooling, followed by stirring for 45 minutes.
  • n-Heptane (790 mL) was added and the layers were separated.
  • the aqueous layer was extracted with n-heptane (474 mL).
  • the combined organic layers were washed with water (790 mL, twice) and then dried over sodium sulfate. Sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure.
  • Aqueous sodium solution (376 mL) was added dropwise for 12 minutes.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, n-heptane (730 mL) was added, and the layers were separated.
  • the aqueous layer was washed with n-heptane (730 mL).
  • the aqueous layer was mixed with methyl tert-butyl ether (730 mL), 2N hydrochloric acid (584 mL) was added dropwise under ice cooling, and the layers were separated.
  • the organic layer was washed with water (438 mL, twice) and then dried over sodium sulfate. Sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours and 25 minutes.
  • Methanol (24.5 mL) was added to the reaction mixture while cooling at -78 ° C.
  • Saturated (+)-potassium sodium tartrate aqueous solution 250 mL was added to the reaction mixture while cooling at -78 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • the reaction mixture was separated, and the aqueous layer was extracted with toluene (300 mL).
  • the combined organic layers were washed with saturated (+)-potassium sodium tartrate aqueous solution (200 mL), water (200 mL) and saturated brine (200 mL), and then dried over sodium sulfate.
  • Step 6 3- ⁇ (S) -5-((S) -sec-butyl) -4- [4- (2-tert-butyl-cyclopropyl) -3-chloro-phenyl] -4-methyl-2-oxo- 3,4-Dihydro-2H-pyrimidin-1-yl ⁇ -bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylic acid methyl ester 3-[(S) -4- (4-Bromo-3-chloro-phenyl) -5-((S) -sec-butyl) -4-methyl-2-oxo-3,4- under argon gas atmosphere Dihydro-2H-pyrimidin-1-yl] -bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylic acid methyl ester (4.6 g), potassium trans-2-tert-butyl-cyclopropyl-trifluoroborate (2.4 g ), [1,1′-bis (di-tert-butyl-phosphin
  • reaction solution was stirred for 3.5 hours under heating at 100 ° C.
  • ammonium 1-pyrrolidinecarbodithioate (0.69 g) in a water bath, and the mixture was stirred for 50 minutes.
  • ammonium 1-pyrrolidinecarbodithioate (0.69 g) at room temperature, and the mixture was further stirred for 20 minutes.
  • the insoluble material was filtered through celite. The filtrate was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (twice). The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. Sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 7 3- ⁇ (S) -5-((S) -sec-butyl) -4- [4-((1R, 2R) -2-tert-butyl-cyclopropyl) -3-chloro-phenyl] -4- Methyl-2-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl ⁇ -bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylic acid 3- ⁇ (S) -5-((S) -sec-butyl) -4- [4- (2-tert-butyl-cyclopropyl) -3-chloro-phenyl] -4-methyl-2-oxo- 3,4-Dihydro-2H-pyrimidin-1-yl ⁇ -bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylic acid methyl ester (0.287 g), tetrahydrofuran (2 mL) and methanol (2 mL) were mixed at room temperature.
  • Powder X-ray diffraction method Measuring instrument: X'pert-PRO-MPD (Spectris) Measurement conditions: X-ray Cu / 45kV / 40mA, analyzed by transmission method Thermogravimetric differential thermal analysis: Measuring equipment: TGA / SDTA851 e / SF (manufactured by METTLER TOLEDO) Measurement conditions: Temperature rising rate 5 ° C / min Differential scanning calorimetry: Measuring instrument: Differential scanning calorimeter DSC Q2000 type (manufactured by TA Instruments Japan) Measurement conditions: Temperature rising rate 10 ° C / min
  • Crystal form A XRD data as shown in FIG.
  • the diffraction angle 2 ⁇ and diffraction intensity of each peak are as follows.
  • DSC data shown in FIG. The enthalpy of the endothermic peak on the DSC curve was 68.5 J / g, the endothermic temperature was 195 ° C., and the extrapolation start temperature was 193 ° C.
  • Crystalline form B XRD data as shown in FIG.
  • the diffraction angle 2 ⁇ and diffraction intensity of each peak are as follows.
  • DSC data as shown in FIG.
  • the enthalpy of the endothermic peak on the DSC curve was 76.0 J / g
  • the endothermic temperature was 230.2 ° C.
  • the extrapolation start temperature was 229.6 ° C.
  • Crystalline form C XRD data shown in FIG.
  • the diffraction angle 2 ⁇ and diffraction intensity of each peak are as follows.
  • DSC data as shown in FIG.
  • Crystal form D XRD data shown in FIG.
  • the diffraction angle 2 ⁇ and diffraction intensity of each peak are as follows.
  • TG-DTA data shown in FIG.
  • the weight reduction rate during dehydration was 3.6%. Since this value corresponds to the theoretical water content of the monohydrate of the title compound, the crystal form D was considered to be the monohydrate of the title compound.
  • DSC data as shown in FIG. The enthalpy of the endothermic peak on the DSC curve was 118.4 J / g, the endothermic temperature was 128.0 ° C., and the extrapolation starting temperature was 118.9 ° C.
  • E. Crystalline form E XRD data shown in FIG. The diffraction angle 2 ⁇ and diffraction intensity of each peak are as follows.
  • TG-DTA data shown in FIG. The weight loss rate upon melting was 3.9%. Since this value corresponds to the theoretical water content of the monohydrate of the title compound, the crystal form E was considered to be the monohydrate of the title compound.
  • DSC data as shown in FIG. The enthalpy of the endothermic peak on the DSC curve was 138.1 J / g, the endothermic temperature was 125.9 ° C., and the extrapolation starting temperature was 115.0 ° C.
  • pFA-CMV vector Human and mouse ROR ⁇ LBD cDNAs were inserted into pFA-CMV vector (Agilent Technologies) which is a GAL4 DNA binding domain fusion protein expression vector.
  • the constructed plasmids are referred to as pFA / hROR ⁇ plasmid and pFA / mROR ⁇ plasmid, respectively.
  • the pFA / hROR ⁇ plasmid or the pFA / mROR ⁇ plasmid was transiently introduced into Chinese hamster ovary cells (CHO cells) together with pG5-Luc (Promega), a reporter plasmid that expresses firefly luciferase in a GAL4-dependent manner.
  • TransIT registered trademark CHO Transfection Kit (Mirus) was used for introduction of the plasmid into CHO cells.
  • CHO cells were suspended in HAM F-12 Nutrient medium containing 10% (v / v) fetal calf serum and seeded in 5.5 ⁇ 10 6 cells in a flask for 225 cm 2 cell culture.
  • 72 ⁇ L of TransIT®-CHO Reagent was added to 1.55 mL of Opti-MEM. This solution was mixed well and incubated at room temperature for 10 minutes.
  • a plasmid solution containing 300 ng of pFA / hROR ⁇ plasmid, 12000 ng of pG5-Luc plasmid, and 11700 ng of pcDNA3.1 plasmid was added and gently mixed.
  • a plasmid solution containing 300 ng of pFA / mROR ⁇ plasmid, 12000 ng of pG5-Luc plasmid, and 11700 ng of pcDNA3.1 plasmid was added instead. The mixture was incubated at room temperature for 10 minutes. 12 ⁇ L of CHO Mojo Reagent was added to each tube and mixed gently.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • This solution was serially diluted with DMSO, and further diluted with a medium immediately before use, and added to cells at any 6 doses.
  • the final DMSO concentration was 0.2% (v / v).
  • the cells were cultured at 37 ° C. and 5% CO 2 for 2 days.
  • the cell viability was measured using a luminescence method by CellTiter-Glo (Promega). Two days after the addition of the test substance, 40 ⁇ L of CellTiter-Glo was added to the 384-well plate. Ten minutes after the addition, the luminescence of each well was measured using a microplate reader.
  • the cell viability after treatment with the test substance was expressed as% -of-control with the luminescence count of cells treated with 0.2% DMSO alone as 100%. If the cell viability was 70% or less, the test substance was judged to be cytotoxic.
  • ROR ⁇ transcriptional activity was measured using SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System (Perkin Elmer) with luciferase activity in cells as an indicator.
  • StedyLite reagent was diluted 2.5 times with Extension buffer (10 mM Tricine, 0.2% (w / v) bovine serum albumin, 0.02% (v / v) Tween-20) to prepare a luciferase substrate solution.
  • Metabolic stability in liver microsomes (1) Preparation of addition solution The addition solution was prepared by diluting a 10 mM DMSO solution of a test substance 100 times with acetonitrile. (2) Metabolic stability test using liver microsomes Liver microsomes of human and animal species using potassium phosphate buffer (pH 7.4) (SEKISUI XENOTECH; Human (H2610), Rat (R1000), Mouse (M1000), Monkey (P2000), Dog (D1000)) was prepared in the reaction system so as to be 0.2 mg / mL. Next, 1% of the prepared test substance addition solution was added to the reaction system.
  • a NADPH production system (prepared by the method described in Non-Patent Document 28) was added to initiate metabolic reaction. At the given time, 0.1% acetonitrile formate / water (3: 1) was added to stop the reaction. (3) Analysis by LC / MS After stopping the reaction, the supernatant was measured with LC / MS (UPLC-SQD (waters)) after centrifugation (1400g, 20min), and the residual rate of unchanged product was calculated. .
  • B. Metabolic stability in hepatocytes (1) Preparation of addition solution The addition solution was prepared by diluting a 10 mM DMSO solution of the test substance 20 times with acetonitrile.
  • the medium in the 96-well plate was removed by suction with an aspirator, and the prepared compound-added medium was added.
  • CellTiter-Fluor was added 48 hours after compound addition, and the cell viability was measured by fluorescence measurement after incubation in a CO 2 incubator for 1 hour. Further, ONE-Glo was added and incubated in a CO 2 incubator for 5 minutes, and then the reporter activity was measured by luminescence measurement. Based on the obtained reporter activity, the induction ratio was calculated by comparison with a DMSO control sample. The value of% of positive control was calculated by the following formula.
  • Rat pharmacokinetic (PK) test and measurement of plasma concentration (1) Rat PK test Male rats (7-week-old) were administered a test substance (0.3 mg / kg) in DMSO (0.1 mL / kg) and given time (5, 10, 15, 30 min, 1, 2 , 4, 8, 25 hr). Plasma was collected by centrifuging the sample after blood collection (11000 g, 5 min). (2) Measurement of plasma concentration To the plasma sample obtained in (1), a double amount of acetonitrile / water mixture (9: 1) was added, followed by protein removal extraction.
  • the dose was administered subcutaneously to the bilateral abdomen (day 1). 1 ⁇ g / mL pertussis toxin (PTX; List Biological Laboratories) was intraperitoneally administered at a dose of 200 ⁇ L / head (day 1 and 3). Blood collection was performed on day 8. Administration is 0.5 days (w / v) methylcellulose (MC) in the Normal group (normal mice) and Vehicle group (antigen-sensitized mice) once a day for 7 days (day 1-7) from the day of emulsion administration. To the compound administration group, 0.03 mg / mL or 0.1 mg / mL compound suspended in 0.5% (w / v) MC was orally administered at a dose of 10 mL / kg. After centrifuging blood, plasma IL-17 concentration was measured using Quantikine (registered trademark) Mouse IL-17 ELISA Kit (R & D systems, Inc.).
  • the IL-17 concentrations in the Normal group and the Vehicle group were 0% and 100%, respectively, and the ratio (% of control) of the IL-17 concentration in the compound administration group was calculated by the following formula. Thereafter, the compound dose (ED 50 value) that decreases the IL-17 concentration by 50% was calculated by the following formula. The results are shown in the following table.
  • Blood was collected 2 hours after administration of the cytokine solution.
  • Administration 28 hours prior to cytokine solution administration 0.1 mg / mL compound suspended in 0.5% (w / v) methylcellulose (MC) in the vehicle group and 0.5% (w / v) MC in the compound administration group was administered orally once at a dose of 0.2 mL / head.
  • plasma IL-17 concentration was measured using Quantikine (registered trademark) Mouse IL-17 ELISA Kit (R & D systems, Inc.).
  • the IL-17 concentration of the vehicle group was set to 100%, and the ratio of the IL-17 concentration of the compound administration group to the vehicle group was calculated by the following formula. The results are shown in the following table.
  • Examples of the preparation of the present invention include the following preparation formulation. However, the present invention is not limited by these formulation examples.
  • Formulation Example 1 Production of capsules 1) 30 mg of the compound of Example 1 2) Microcrystalline cellulose 10mg 3) Lactose 19mg 4) Magnesium stearate 1mg Ingredients 1), 2), 3), and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 Manufacture of tablets 1) 10 g of the compound of Example 1 2) Lactose 50g 3) Corn starch 15g 4) Carmellose calcium 44g 5) Magnesium stearate 1g The total amount of components 1), 2), and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, and after vacuum drying, the particles are sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with the sized powder, and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 10 mg of the compound of Example 1 per tablet are obtained.
  • the compound of formula (1) or formula (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an autoimmune disease, allergic disease, dry eye, fibrosis, cancer, metabolic disease, ischemia, cardiomyopathy, hypertension and teeth. It is expected to be useful for the treatment or prevention of perinatal disease.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、RORγアンタゴニスト活性を有する4-メチルジヒドロピリミジノン化合物又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途に関する。式(1)若しくは式(2)の化合物又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途が提供される。

Description

４－メチルジヒドロピリミジノン化合物及びその医薬用途
　本発明は、RORγアンタゴニスト活性を有する4-メチルジヒドロピリミジノン化合物又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びそれらの医薬用途に関する。
　RORγ（Retinoid-related Orphan Receptor gamma）は、Th17細胞の分化及び活性化に重要な核内受容体である。また、RORγのスプライシングバリアントとして、RORγtが知られている（非特許文献１）。RORγとRORγtは、Ｎ末端のみが異なり、リガンド結合領域とDNA結合領域は共通である。RORγはTh17細胞以外の組織でも発現が報告されている（非特許文献１）。
　RORγの抑制によって、Th17細胞の分化及び活性化を抑制できる。また、Th17細胞から産生されるIL-17は、様々なケモカイン、サイトカイン、メタロプロテアーゼ、そして他の炎症性メディエーターの誘導や、好中球の遊走に関わっており、IL-17を抑制することでこれらの反応を抑制できる（非特許文献２及び３）。Th17細胞は、自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（SLE）、ベーチェット病、サルコイドーシス、原田病、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病、移植片対宿主病、円形脱毛症、白斑等）、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症（肺線維症、原発性胆汁性肝硬変等）及び癌（悪性黒色腫、前立腺癌等）に関与していることが知られている。
　脂肪組織におけるRORγは脂肪生成の制御に関わっており、RORγの抑制によってインスリン抵抗性が改善される（非特許文献４）。脂肪組織は、代謝性疾患（肝脂肪症等）に関与していることが知られている。
　また、IL-17やTh17細胞は、虚血、心筋症、高血圧及び歯周炎に関与することが知られている。
　例えば、関節リウマチに関しては、抗IL-17抗体投与がコラーゲン誘発関節炎における腫脹や関節破壊を改善することが報告されている（非特許文献５）。また、IL-17欠損マウスを用いた試験において、コラーゲン誘発関節炎における腫脹や関節破壊の改善が報告されている（非特許文献６）。
　乾癬に関しては、臨床試験において、抗IL-17抗体投与による乾癬での有効性が報告されている（非特許文献７）。抗IL-17抗体は乾癬用途として上市されている（非特許文献８）。
　炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）に関しては、T細胞の移入によって誘発される大腸炎モデルにおいて、RORγ KOマウス由来T細胞の移入により、粘膜におけるIL-17の上昇が認められず、大腸炎の発症が抑制される（非特許文献９）。また、Th17細胞を活性化するIL-23に対する抗体（抗IL-23抗体）が臨床試験でクローン病において有効性を示したことが報告されている（非特許文献２０）。
　多発性硬化症に関しては、RORγ KOマウスにおいて、多発性硬化症の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの病態が抑制される（非特許文献１０）。また、抗IL-17A抗体が臨床試験で再発寛解型多発性硬化症においてMRI所見を改善したことが報告されている（非特許文献２１）。
　全身性エリテマトーデスに関しては、RORγt KOマウスで、抗IL-17抗体投与により糸球体腎炎の動物モデルであるGBM腎炎の発症抑制が認められている（非特許文献１１）。SLEで合併する腎炎の発症もまた、抗IL-17抗体投与により抑制できる可能性がある（非特許文献１２）。
　強直性脊椎炎に関しては、抗IL-17抗体投与による強直性脊椎炎での有効性が報告されている（非特許文献１３）。
　ぶどう膜炎に関しては、ベーチェット病、サルコイドーシス及び原田病を疾患背景としたぶどう膜炎において抗IL-17抗体投与による有効性が報告されている（非特許文献７）。
　リウマチ性多発性筋痛症に関しては、抗IL-17抗体について臨床試験が実施中である。
　I型糖尿病に関しては、I型糖尿病モデルのNODマウスにおいて、抗IL-17抗体投与による病態進行の抑制が認められる（非特許文献１４）。また、抗IL-17A抗体について臨床試験が実施中である（非特許文献２２）。
　移植片対宿主病に関しては、マウス移植モデルにおいて、生存率や宿主の拒絶反応がRORγ KOマウス由来の細胞を移入することにより改善されることが報告されている（非特許文献１９）。
　円形脱毛症に関しては、抗IL-17A抗体について臨床試験が実施中である（非特許文献２５）。
　白斑に関しては、患者の血清におけるIL-17の上昇や、病態組織におけるTh17細胞の上昇が認められる（非特許文献３９）。
　アレルギー性疾患（喘息等）に関しては、OVA感作モデルにおいて、RORγ KOマウスでは好酸球性肺炎症の減弱、CD4陽性リンパ球の減少、Th2サイトカイン／ケモカインレベルの減少が認められ、アレルギー反応が抑制される（非特許文献１５）。抗IL-17A抗体についてアトピー性皮膚炎に対する臨床試験が実施中である（非特許文献２３）。また、抗IL-23抗体について喘息に対する臨床試験が実施中である（非特許文献２４）。
　ドライアイに関しては、Th17細胞がドライアイの動物モデルにおいて増加していること、また抗IL-17抗体についてドライアイ患者を対象に臨床試験が実施中である（非特許文献１６）。
　線維症に関しては、肺線維症の動物モデルであるブレオマイシン肺線維症モデルにおいて、抗IL-17抗体投与で肺における炎症又は線維化の抑制及び動物の生存延長が認められる（非特許文献１７）。
　原発性胆汁性肝硬変については、Th17細胞が患者の病変部で増加しているとの報告があり、抗IL-23抗体の臨床試験が実施中である（非特許文献１８）。
　悪性黒色腫に関しては、抗IL-17抗体について臨床試験が実施中である（非特許文献２６及び２７）。
　前立腺癌に関しては、Pten-nullマウスにおいて、抗IL-17抗体による微小侵襲性前立腺癌形成の減少が認められる（非特許文献３３）。
　インスリン抵抗性に関しては、RORγ KOマウスにおいて、高脂肪食負荷により誘導されるインスリン抵抗性が抑制される（非特許文献４）。
　肝脂肪症に関しては、アルコール性肝疾患モデルにおいて、抗IL-17抗体による脂肪症の改善が病理組織上で認められる（非特許文献３４）。
　非アルコール性脂肪肝疾患に関しては、高脂肪食による非アルコール性脂肪肝疾患モデルにおいて、抗IL-17抗体による肝機能の改善、肝脂質蓄積の減弱、Kupffer細胞の活性化抑制及び炎症性サイトカインレベルの低下が認められている（非特許文献３５）。
　虚血及び心筋症に関しては、IL-17Aが心筋細胞アポトーシスと好中球浸潤を調節することによって心筋虚血／再潅流障害に寄与するとの報告がある。抗IL-17A抗体またはIL-17Aノックアウトによって、梗塞サイズの縮小および心機能の改善が見られ、虚血／再灌流損傷の改善が認められる（非特許文献３６）。
　高血圧に関しては、アンジオテンシンII投与による血圧上昇が、IL-17AやIL-17RAに対する抗体によって低下することが報告されている（非特許文献３７）。
　歯周炎に関しては、実験的歯周炎モデルにおいて、Th17細胞やIL-17の上昇が認められる。RORγアンタゴニストであるGSK805や抗IL-17A抗体によって、本モデルの骨量の減少が抑制される（非特許文献３８）。
　これらの知見から、RORγアンタゴニストは、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌（悪性黒色腫、前立腺癌等）、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病の予防又は治療に有益であると考えられる。
JETTEN, "Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism", Nucl. Recept. Signal., 7: e003 (2009). KOENDERS, et al., "Potential new targets in arthritis therapy: interleukin (IL)-17 and its relation to tumour necrosis factor and IL-1 in experimental arthritis", Ann. Rheum. Dis., 65: iii29-33 (2006). SCHMIDT-WEBER, et al., "Th17 cells in the big picture of immunology", J. Allergy Clin. Immunol., 120: 247-54 (2007). MEISSBURGER, et al., "Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma", EMBO Mol. Med., 3: 637-51 (2011). KELCHTERMANS et al., "Effector mechanisms of interleukin-17 in collagen-induced arthritis in the absence of interferon-γ and counteraction by interferon-γ", Arthritis Res. Ther., 11(4): R122 (2009). NAKAE, et al., "Suppression of Immune Induction of Collagen-Induced Arthritis in IL-17-Deficient Mice", J. Immunol., 171: 6173-6177 (2003). HUEBER et al., "Effects of AIN457, a Fully Human Antibody to Interleukin-17A, on Psoriasis, Rheumatoid Arthritis, and Uveitis", Sci. Transl. Med., 2(52): 52ra72 (2010). SANFORD et al., "Secukinumab: first global approval", Drugs, 75(3): 329-338 (2015). LEPPKES, et al, "RORγ-Expressing Th17 Cells Induce MurineChronic Intestinal Inflammation via Redundant Effects of IL-17A and IL-17F", Gastroenterology, 136(1): 257-267 (2009). IVANOV et al., "The Orphan Nuclear Receptor RORγt Directs the Differentiation Program of Proinflammatory IL-17+ T Helper Cells", Cell, 126(6): 1121-1133 (2006). STEINMETZ et al., "The Th17-Defining Transcription Factor RORγt Promotes Glomerulonephritis", J. Am. Soc. Nephrol., 22(3): 472-483 (2011). CRISPIN et al., "Interleukin-17-producing T cells in lupus", Curr. Opin. Rheumatol., 22(5): 499-503 (2010). BAETEN et al., "Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial", Lancet, 382(9906): 1705-1713 (2013). EMAMAULLEE et al., "Inhibition of Th17 Cells Regulates Autoimmune Diabetes in NOD Mice", Diabetes, 58: 1302-1311 (2009). TILLEY, et al., "Retinoid-Related Orphan Receptor γ Controls Immunoglobulin Production and Th1/Th2 Cytokine Balance in the Adaptive Immune Response to Allergen", J. Immunol., 178: 3208-3218 (2007). U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, "The Effects of a Single Intravenous Administration of Secukinumab (AIN457) or Canakinumab (ACZ885) in Dry Eye Patients", ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials Identifier NCT01250171 (December 4, 2012). MI et al., "Blocking IL-17A Promotes the Resolution of Pulmonary Inflammation and Fibrosis Via TGF-β1-Dependent and -Independent Mechanisms", J. Immunol., 187: 3003-3014 (2011). U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, "A Study of Efficacy and Safety of Ustekinumab in Patients With Primary Biliary Cirrhosis (PBC) Who Had an Inadequate Response to Ursodeoxycholic Acid", ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials Identifier NCT01389973 (April 2, 2015). FULTON et al., "Attenuation of Acute Graft-versus-Host Disease in the Absence of the Transcription Factor RORγt", J. Immunol., 189(4): 1765-1772 (2012). Brian G Feagan et al., "Induction therapy with the selective interleukin-23 inhibitor risankizumab in patients with moderate-to-severe Crohn's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study", The Lancet, 389(10080): 1699-1709 (2017). Eva Havrdova et al., "Activity of secukinumab, an anti-IL-17A antibody, on brain lesions in RRMS: results from a randomized, proof-of-concept study", J. Neurol., 263(7): 1287-1295 (2016). U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, "Study of Secukinumab in Patients With Newly-diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus", ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials Identifier NCT02044848. U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, "Secukinumab for Treatment of Atopic Dermatitis", ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials Identifier NCT02594098. U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, "Efficacy and Safety of BI 655066/ABBV-066 (Risankizumab) in Patients With Severe Persistent Asthma", ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials Identifier NCT02443298. U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, "A Study of Secukinumab for the Treatment of Alopecia Areata", ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials Identifier NCT02599129. U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, "An Open-Label, Proof-of-Concept Study of Ixekizumab in the Treatment of Pyoderma Gangrenosum", ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials Identifier NCT03137160. U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, "Single-arm Study to Assess a Potential Effect of Anti-IL-17 (Secukinumab) in the Treatment of Pyoderma Gangrenosum", ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials Identifier NCT02733094. A. David Rodrigues et al., "Oxidative Metabolism of Clarithromycin in the Presence of Human Liver Microsomes", Drug Metabolism and Disposition, 25(5): 623-630 (1997). Yukiko Sugaya et al., "Development of Solubility Screening Methods in Drug Discovery", YAKUGAKU ZASSHI, 122(3): 237-246 (2002). Margareth Marques, "Dissolution Media Simulating Fasted and Fed States", Dissolution Technologies, 11(2): 16 (2004). Miller SD et al., "Experimental autoimmune encephalomyelitis in the mouse.", Current Protocols in Immunology, Chapter 15: Unit 15.1. (2010) Fauber BP et al., "Discovery of 1-{4-[3-fluoro-4-((3s,6r)-3-methyl-1,1-dioxo-6-phenyl-[1,2]thiazinan-2-ylmethyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethanone (GNE-3500): a potent, selective, and orally bioavailable retinoic acid receptor-related orphan receptor C (RORc or RORγ) inverse agonist.", J. Med. Chem., 58(13): 5308-22 (2015) Q Zhang et al., "Targeting Th17-IL-17 Pathway in Prevention of Micro-Invasive Prostate Cancer in a Mouse Model", Prostate, 77(8): 888-899 (2017). W Shi et al., "Anti-IL-17 Antibody Improves Hepatic Steatosis by Suppressing Interleukin-17-Related Fatty Acid Synthesis and Metabolism", Clin. Dev. Immunol., Volume 2013, Article ID 253046 (2013). R Xu et al., "Neutralization of interleukin-17 attenuates high fat diet-induced non-alcoholic fatty liver disease in mice", Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai), 45(9): 726-733 (2013). Y.H. Lial et al., "Interleukin-17A Contributes to Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Regulating Cardiomyocyte Apoptosis and Neutrophil Infiltration", J. Am. Coll. Cardiol. 59(4): 420-429 (2012). M.A. Saleh et al., "Inhibition of Interleukin 17-A but not Interleukin-17F Signaling Lowers Blood Pressure and Reduces End-organ Inflammation in Angiotensin II-induced Hypertension", JACC Basic Transl. Sci. 1(7): 606-616 (2016). N. Dutzan et al., "A dysbiotic microbiome triggers TH17 cells to mediate oral mucosal immunopathology in mice and humans", Sci. Transl. Med. 10(463): eaat0797 (2018). R Speeckaert et al., "The many faces of interleukin-17 in inflammatory skin diseases", Br. J. Dermatol. 175(5): 892-901 (2016).
　本発明は、RORγアンタゴニスト活性を有する4-メチルジヒドロピリミジノン化合物又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途を提供する。すなわち、ある側面において、本発明は、以下に例示する態様を含む。
［項１］
　式(1)若しくは式(2)の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 又はその製薬上許容される塩。
［項２］
　化合物が式(1)の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 である、項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項３］
　化合物が式(2)の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 である、項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項４］
　項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
［項５］
　項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、RORγアンタゴニスト。
［項６］
　項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
［項７］
　治療上有効量の項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、RORγをアンタゴナイズする方法。
［項８］
　治療上有効量の項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患を治療又は予防する方法。
［項９］
　RORγアンタゴニストを製造するための項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項１０］
　自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項１１］
　RORγのアンタゴニストとして使用するための項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１２］
　自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用するための項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１３］
　項４に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含む商業パッケージ。
［項１４］
　項４に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含むキット。
［項１５］
　ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）において、７．４±０．２°、９．９±０．２°、１０．５±０．２°、１１．４±０．２°、１１．６±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１７．４±０．２°、１８．３±０．２°、１８．７±０．２°及び１９．４±０．２°からなる群から選ばれる、任意の３個以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、式(1)の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 の結晶形。
［項１６］
　式(1)の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 の１水和物。
［項１７］
　ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）において、４．２±０．２°、９．７±０．２°、１３．７±０．２°、１４．０±０．２°、１５．２±０．２°、１５．４±０．２°、１６．９±０．２°、１８．８±０．２°、２０．５±０．２°、２１．９±０．２°及び２２．４±０．２°からなる群から選ばれる、任意の３個以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、式(1)の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 の１水和物の結晶形。
図１は、結晶形Aの粉末Ｘ線回折パターンを示す。縦軸に回折強度（cps: counts per second）、横軸に回折角２θ（°）を示す。 図２は、結晶形Aの示差走査熱量測定（DSC）曲線を示す。縦軸に熱量（Heat Flow：Watt per gram）、横軸に温度（℃）を示す。 図３は、結晶形Bの粉末Ｘ線回折パターンを示す。縦軸に回折強度（cps: counts per second）、横軸に回折角２θ（°）を示す。 図４は、結晶形BのDSC曲線を示す。縦軸に熱量（Heat Flow：Watt per gram）、横軸に温度（℃）を示す。 図５は、結晶形Cの粉末Ｘ線回折パターンを示す。縦軸に回折強度（cps: counts per second）、横軸に回折角２θ（°）を示す。 図６は、結晶形CのDSC曲線を示す。縦軸に熱量（Heat Flow：Watt per gram）、横軸に温度（℃）を示す。 図７は、結晶形Dの粉末Ｘ線回折パターンを示す。縦軸に回折強度（cps: counts per second）、横軸に回折角２θ（°）を示す。 図８は、結晶形DのTG-DTA曲線を示す。縦軸上側に重量（gram）、縦軸下側に温度（℃）、横軸に温度（℃）を示す。 図９は、結晶形DのDSC曲線を示す。縦軸に熱量（Heat Flow：Watt per gram）、横軸に温度（℃）を示す。 図１０は、結晶形Eの粉末Ｘ線回折パターンを示す。縦軸に回折強度（cps: counts per second）、横軸に回折角２θ（°）を示す。 図１１は、結晶形EのTG-DTA曲線を示す。縦軸上側に重量（gram）、縦軸下側に温度（℃）、横軸に温度（℃）を示す。 図１２は、結晶形EのDSC曲線を示す。縦軸に熱量（Heat Flow：Watt per gram）、横軸に温度（℃）を示す。
　本明細書における用語の定義は以下のとおりである。
　「式(1)の化合物」及び「式(2)の化合物」はそれぞれ、適宜「化合物(1)」及び「化合物(2)」とも称する。「化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩」は、化合物(1)若しくは化合物(2)又は化合物(1)若しくは化合物(2)の製薬上許容される塩を意味し、化合物(1)の任意の製薬上許容される塩及び化合物(2)の任意の製薬上許容される塩のいずれをも含むことが意図される。
　「製薬上許容される塩」とは、当技術分野で知られている過度の毒性を伴わない塩であればいかなる塩でもよい。具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩等が挙げられる。様々な形態の製薬上許容される塩が当技術分野で周知であり、例えば以下の参考文献に記載されている：
(a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1-19 (1977); 
(b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002); 
(c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
　公知の方法に従って、化合物(1)又は化合物(2)と、無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。
　無機酸との塩としては、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸又は硫酸との塩が例示される。好ましくは、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸との塩が挙げられる。
　有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、４－アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファ－１０－スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルコヘプトン酸、グリコリルアルサニル酸、ヒドロキシナフトエ酸、２－ヒドロキシ－１－エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス（サリチル酸）、ガラクタル酸、ナフタレン－２－スルホン酸、２－ナフトエ酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸との塩が例示される。好ましくは、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸又は２－ヒドロキシ－１－エタンスルホン酸との塩が挙げられる。
　無機塩基との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、アルミニウム、亜鉛、ビスマス又はアンモニウムとの塩が例示される。好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又は亜鉛との塩が挙げられる。
　有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、アルギニン又はリジンとの塩が例示される。好ましくは、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ－メチルグルカミン又はリジンとの塩が挙げられる。
　化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩は、溶媒和物として存在する場合がある。
　「溶媒和物」とは、化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。
　具体的には、化合物(1)又は化合物(2)の半水和物、１水和物、２水和物又は１エタノール和物、或いは化合物(1)又は化合物(2)の塩酸塩の１水和物又は２塩酸塩の２／３エタノール和物等が挙げられる。好ましくは、化合物(1)の１水和物が挙げられる。これらの溶媒和物は、公知の方法に従って得ることができる。
　化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩は、同位体元素（２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で標識されていてもよい。
　例えば、化合物(1)又は化合物(2)における任意の水素には、軽水素１Ｈ（Ｈ）、二重水素２Ｈ（Ｄ）、及び三重水素３Ｈ（Ｔ）が含まれる。
　化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩は、実質的に純粋な、化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩が好ましい。さらに好ましくは、８０％以上の純度を有する、化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩である。
　化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩の好ましい結晶形としては、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が７．４±０．２°、９．９±０．２°、１０．５±０．２°、１１．４±０．２°、１１．６±０．２°、１３．４±０．２°、１４．２±０．２°、１７．４±０．２°、１８．３±０．２°、１８．７±０．２°又は１９．４±０．２°のいずれかに少なくとも３個（例えば、少なくとも３、４又は５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、化合物(1)の結晶形が挙げられる。より好ましい化合物(1)の結晶形は、７．４±０．２°、９．９±０．２°及び１３．４±０．２°の２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示してもよい。更に好ましい化合物(1)の結晶形は、７．４±０．２°、９．９±０．２°、１３．４±０．２°、１８．７±０．２°及び１９．４±０．２°の２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示してもよい。
　化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩の別の好ましい結晶形としては、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．２±０．２°、９．７±０．２°、１３．７±０．２°、１４．０±０．２°、１５．２±０．２°、１５．４±０．２°、１６．９±０．２°、１８．８±０．２°、２０．５±０．２°、２１．９±０．２°又は２２．４±０．２°のいずれかに少なくとも３個（例えば、少なくとも３、４又は５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、化合物(1)の１水和物の結晶形が挙げられる。より好ましい化合物(1)の１水和物の結晶形は、４．２±０．２°、９．７±０．２°及び１６．９±０．２°の２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示してもよい。更に好ましい化合物(1)の１水和物の結晶形は、４．２±０．２°、９．７±０．２°、１３．７±０．２°、１５．２±０．２°及び１６．９±０．２°の２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示してもよい。
　粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ）の誤差範囲は、好ましくは±０．２°であり、より好ましくは±０．１°、更に好ましくは±０．０５°である。
　本明細書において、医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩を、少なくとも１種以上の製薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって製造してもよい。該医薬組成物中の化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩の含量（本明細書において、「治療上有効量」ともいう）は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の０．１から１００重量％である。
　化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩の剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、及び外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
　「製薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等、及び半固形製剤における基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、ｐＨ調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を用いてもよい。
　「賦形剤」としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
　「崩壊剤」としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
　「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
　「流動化剤」としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
　「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
　「溶剤」としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　「溶解補助剤」としては、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　「懸濁化剤」としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
　「等張化剤」としては、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　「緩衝剤」としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　「無痛化剤」としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　「基剤」としては、水、動植物油（オリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油等）、低級アルコール類（エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、フェノール等）、高級脂肪酸及びそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素類（白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン等）、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、合成高分子（カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）、プロピレングリコール、マクロゴール（マクロゴール２００～６００等）、及びそれらの２種以上の組合せ等が挙げられる。
　「保存剤」としては、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
　「抗酸化剤」としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
　「着色剤」としては、食用色素（食用赤色２号又は３号、食用黄色４号又は５号等）、β－カロテン等が挙げられる。
　「甘味剤」としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
　本明細書において、医薬組成物は、ヒト以外の哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）及びヒトに対して、経口的又は非経口的（局所、直腸、静脈投与、筋肉内、皮下等）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人患者に経口投与する場合の投与量は、有効成分である化合物(1)又は化合物(2)として、１日あたり、通常約０．０１ｍｇから約１ｇの範囲である。これらの量を１回から数回に分けて投与することができる。
　化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩を有効成分又は活性剤として含有する医薬組成物と、該医薬組成物を治療及び／又は予防に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物とを含む、キット（投与、治療及び／又は予防キット等）、パッケージ（包装物等）及び薬剤セット（及び／又は容器）もまた有用である。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットは、上記医薬組成物又は上記医薬組成物に用いるための１以上の有効成分及び他の薬剤又は薬物（又は成分）が充填された１以上の容器を備えていてもよい。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットの例としては、対象疾患の治療及び／又は予防に適切に向けられた商業用キット、商業用パッケージ及び商業用薬剤セットが挙げられる。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットに含まれる記載物としては、医薬又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により指示された形態の注意書又は添付文書であって、ヒトへの投与に関連した製品の製造、使用又は販売に関する該政府機関の承認を示す注意書又は添付文書が挙げられる。上記キット、パッケージ及び薬剤セットには、包装された製品も包含され、また、適切な投与工程（ステップ）のために構成された構造物を包含してもよいし、対象疾患の治療及び／又は予防などを含む、より好ましい医学上の治療及び／又は予防を達成できるようにして構成された構造物を包含してもよい。
　化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩は、RORγをアンタゴナイズする作用を有するので、RORγアンタゴニストとして有用である。
　「RORγアンタゴニスト活性を有する」、「RORγアンタゴニスト作用を有する」、又は「RORγをアンタゴナイズする」とは、RORγの機能をアンタゴナイズして（好ましくは特異的にアンタゴナイズして）その活性を消失又は減弱することを意味し、例えば、後述する試験例１の条件に基づいて、RORγの機能をアンタゴナイズ（好ましくは特異的にアンタゴナイズ）することを意味する。
　「RORγアンタゴニスト」とは、RORγの機能をアンタゴナイズする物質を意味し、好ましくはRORγの機能を特異的にアンタゴナイズする物質である。
　「RORγ」とは、好ましくは「ヒトRORγ」である。
　化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩は、RORγアンタゴニスト作用を有するので、RORγの機能が関与する疾患に対して有効性が期待できる。
　すなわち、化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩は、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療又は予防に有用であることが期待される。
　「自己免疫疾患」とは、免疫系が自身の正常な細胞や組織に対してまで過剰に反応し攻撃を加えることにより症状を来す疾患の総称であり、具体的には、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（Systemic lupus erythematosus： SLE）、ベーチェット病、サルコイドーシス、原田病、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病、移植片対宿主病、円形脱毛症、白斑等が挙げられる。
　「アレルギー性疾患」とは、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こる事象に由来する疾患であり、具体的には、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症等）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、喘息（気管支喘息、小児喘息等）、食物アレルギー、薬物アレルギー、蕁麻疹等が挙げられる。
　「線維症」とは、線維性結合組織の増加した状態であり、具体的には、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変等が挙げられる。
　「癌」としては、具体的には、悪性黒色腫、前立腺癌等が挙げられる。
　「代謝性疾患」とは、代謝回転の異常により引き起こされる疾患又は病因を構成する要素として代謝の異常を含む疾患であり、具体的には、糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病等）、肝脂肪症、非アルコール性脂肪肝疾患等が挙げられる。
　本明細書において「治療」とは、症状の改善、重症化の防止、寛解の維持、再燃の防止、及び再発の防止も含む。
　本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制することを意味する。
　化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩は、以下の特性を有することが実証されている：
(i) 高い代謝安定性（試験例2を参照）；
(ii) 望ましい血漿中半減期（試験例5を参照）を含む有利な薬物動態プロファイル；
(iii) 例えばCYP3A4等の薬物代謝酵素に対する誘導能が小さいこと（試験例3を参照）；
(iv) 望ましく高い溶解度（試験例4を参照）；及び
(v)持続的且つ／又は強力な薬理作用（試験例6及び7を参照）。
　これらの特性により、化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩は特に優位となる。例えば、化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩は：
(i) 薬理作用が持続するためにより低い頻度又は長い間隔での投与が可能となり、よって患者のコンプライアンスに良好な影響をもたらし、ひいては総合的な治療結果を改善する可能性があり；
(ii) CYP3A4等の薬物代謝酵素が誘導されにくいために、そのような酵素によって代謝される併用薬が代謝されにくくなる可能性があり、よって患者が複数の薬剤を同時に服用するのに本化合物はより適していてもよく；及び
 (iii) 溶解度が高いために良好な経口バイオアベイラビリティを有していてもよく、よって、高い投与量においても用量依存的な血漿中濃度の上昇を示し且つ／又は吸収過程における個体差が小さい可能性がある。
　本明細書において開示される一つの態様と本明細書の別の箇所で開示される態様とが矛盾のない限り、これらの任意の二以上の組合せも、本発明に包含されることを意図する。
　化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩の製造方法を、以下の実施例にて説明する。しかしながら、化合物(1)若しくは化合物(2)又はその製薬上許容される塩の製造方法は、これらの製造方法に限定されるものではない。
　各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離及び／又は精製することができるが、場合によっては、単離及び／又は精製せず次の工程に進むことができる。
　本明細書において、室温とは、温度を制御していない状態の温度を指し、一つの態様として、1℃から40℃が挙げられる。
　1H-NMRスペクトルはCDCl3又はDMSO-d6中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をppmで示す。また、スペクトルデータ中の記号は以下の意味である。
s:シングレット（singlet）
d:ダブレット（doublet）
t:トリプレット（triplet）
q：カルテット（quartet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
ddd:ダブルダブルダブレット（double double doublet）
brs：ブロードシングレット（broad singlet）
m:マルチプレット（multiplet）
J:カップリング定数（coupling constant）
［実施例1］
3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチル-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸の合成
第1工程
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-エト-(E)-イリデン]-アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-エタノン(60.0g)及び(S)-(-)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド(37.3g)をシクロペンチルメチルエーテル(257mL)に混合した。反応液にオルトチタン酸テトラエチル(70.3g)を加え，反応液を100℃で5時間撹拌した。室温にて反応液に40w/v% 乳酸アンモニウム水溶液(308mL)を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄した後，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:4→2:3)で精製した。得られた残渣をn-ヘキサン/ジエチルエーテルで固化し，析出した固体を濾取することにより，表題化合物(70.6g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.30 (s, 9H), 2.72 (s, 3H), 7.58 (dd, J=8.55, 2.08Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.55Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.08Hz, 1H)
第2工程
(R)-3-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-イソプロピル-3-((S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-ブチル酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　アルゴンガス雰囲気下、ジイソプロピルアミン(12.4mL)をテトラヒドロフラン(89.1mL)に混合した。-78℃にて、反応液に2.66M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(33.5mL)を滴下し、反応液を氷冷下で5分間撹拌した。反応液に3-メチル-ブチル酸メチルエステル(11.7mL)をテトラヒドロフラン(44.5mL)に混合した溶液を滴下し、反応液を-78℃で1時間撹拌した。反応液に(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-エト-(E)-イリデン]-アミド(15.0g)をテトラヒドロフラン(44.5mL)に混合した溶液を滴下し、反応液を2時間撹拌した。反応液に酢酸(5.1mL)をテトラヒドロフラン(25.4mL)に混合した溶液を加え，室温下，撹拌した。反応液に1M クエン酸1ナトリウム塩水溶液(100ml)を加え，分層した。有機層を水(100mL，2回)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル(100mL，2回)で抽出した。合わせた有機層を1M クエン酸1ナトリウム塩水溶液(100ml)，水(100mL，2回)，飽和食塩水で洗浄した後，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:4→3:2)で精製することにより，表題化合物(18.0g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.76 (d, J=6.94Hz, 1.2H), 0.93 (d, J=6.94Hz, 1.8H), 0.95 (d, J=6.94Hz, 1.8H), 1.00 (d, J=6.94Hz, 1.2H), 1.26 (s, 5.4H), 1.34 (s, 3.6H), 1.74-1.81 (m, 0.4H), 1.87 (s, 1.2H), 1.88 (s, 1.8H), 2.04-2.13 (m, 0.6H), 2.46 (d, J=3.93Hz, 0.4H), 2.80 (d, J=3.93Hz, 0.6H), 3.60 (s, 1.8H), 3.70 (s, 1.2H), 5.13 (s, 0.6H), 5.42 (s, 0.4H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H)
第3工程
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(R)-1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル}アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　アルゴンガス雰囲気下、(R)-3-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-イソプロピル-3-((S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-ブチル酸　メチルエステル(18.0g)をトルエン(39.7mL)に混合した。-78℃にて、反応液に1M 水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(59.1mL)を滴下し、反応液を-78℃で2時間撹拌し、ついで、0℃へと徐々に昇温した後、30分間撹拌した。-78℃にて，反応液にメタノール(39mL)を加えた。氷冷下、反応液に30w/v% L-酒石酸水溶液(75mL)と酢酸エチル(300mL)を加え，分層した。水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機層を30w/v% L-酒石酸水溶液(80mL，2回)，水(80mL，2回)，飽和食塩水で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をトルエンで共沸することにより、表題化合物(18.5g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.70 (d, J=6.94Hz, 1.8H), 0.76 (d, J=6.94Hz, 1.8H), 0.79 (d, J=6.94Hz, 1.2H), 0.83 (d, J=6.94Hz, 1.2H), 1.15 (s, 5.4H), 1.30 (s, 3.6H), 1.56-1.59 (m, 0.4H), 1.71-1.82 (m, 1H), 1.95 (s, 1.8H), 1.98 (s, 1.2H), 2.04-2.08 (m, 0.6H), 3.86-4.13 (m, 2H), 5.13 (s, 0.6H), 5.99 (s, 0.4H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 2H)
第4工程
(R)-3-アミノ-3-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-イソプロピル-ブタン-1-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(R)-1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル}アミド(18.5g)をメタノール(79.5mL)に混合した。氷冷下、反応液に2M 塩化水素/メタノール溶液(39.8mL)を滴下し、反応液を1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に10w/v% 炭酸ナトリウム水溶液(50.0mL)を加えた。反応液を酢酸エチル(80mL)で抽出した。水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層を10w/v% 炭酸ナトリウム水溶液(50mL)，水(50mL)，飽和食塩水で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，減圧濃縮した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をトルエンで共沸することにより、表題化合物(15.7g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.69 (d, J=6.94Hz, 1.2H), 0.83 (d, J=6.94Hz, 1.8H), 0.85 (d, J=6.94Hz, 1.2H), 0.87 (d, J=6.94Hz, 1.8H), 1.36-1.47 (m, 0.6H), 1.59 (s, 1.2H), 1.60 (s, 1.8H), 1.64 (ddd, J=5.32, 3.24, 2.31Hz, 0.4H), 1.66-1.77 (m, 0.4H), 1.85 (ddd, J=8.79, 3.47, 2.31Hz, 0.6H), 3.69 (dd, J=11.33, 3.47Hz, 0.6H), 3.81 (dd, J=11.79, 5.32Hz, 0.4H), 3.91 (dd, J=11.33, 8.79Hz, 0.6H), 3.96 (dd, J=11.79, 3.47Hz, 0.4H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.50 (d, J=2.31Hz, 0.6H), 7.53 (d, J=2.31Hz, 0.4H), 7.58 (d, J=6.70Hz, 0.6H), 7.60 (d, J=6.70Hz, 0.4H)
第5工程
3-{3-[(R)-1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル]ウレイド}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　窒素ガス雰囲気下，3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(4.00g)およびトルエン(47.0mL)を混合し，室温下，ジフェニルリン酸アジド(5.58mL)およびトリエチルアミン(3.60mL)を加えた。反応液を120℃下，50分間撹拌した。反応液を氷冷下，(R)-3-アミノ-3-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-イソプロピル-ブタン-1-オール(9.77g)のテトラヒドロフラン溶液(47.0mL)へ15分間かけて滴下した。反応液を室温下，1時間撹拌した。反応液に10w/v% クエン酸水溶液(100mL)を加え，分層した。有機層を水(60mL)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層を10w/v% クエン酸水溶液(60mL)，水(60mL)，10w/v% 炭酸ナトリウム水溶液(60mL)，水(60mL)，飽和食塩水で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=7:13→100:0)で精製することにより，表題化合物(8.34g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.28 (d, J=6.94Hz, 1.2H), 0.79 (d, J=6.94Hz, 1.8H), 0.85 (d, J=6.94Hz, 1.8H), 0.92 (d, J=6.94Hz, 1.2H), 1.52-1.59 (m, 0.6H), 1.79-1.88 (m, 0.4H), 1.84 (s, 1.8H), 1.90 (s, 1.2H), 2.12-2.18 (m, 0.4H), 2.21-2.32 (m, 0.6H), 2.29 (s, 3.6H), 2.29 (s, 2.4H), 3.67 (s, 3H), 3.82-3.75 (m, 1.4H), 3.89 -3.94 (m, 0.6H), 4.61 (s, 0.6H), 4.70 (s, 0.4H), 6.92 (s, 0.4H), 7.04 (s, 0.6H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.44 (d, J=2.31Hz, 0.4H), 7.45 (d, J=2.08Hz, 0.6H), 7.53 (d, J=8.55Hz, 1H)
第6工程
3-[(S)-4-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]- ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　窒素ガス雰囲気下，3-{3-[(R)-1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル]ウレイド}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル(10.0g)およびクロロホルム(68.4mL)を混合し，室温下，(ジアセトキシヨード)ベンゼン(6.06g)および2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(0.267g)を加えた。反応液を室温下，3.5時間撹拌した後，室温下，10w/w% 亜硫酸ナトリウム水溶液(50mL)を加え，分層した。水層をクロロホルム(2回)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)，飽和食塩水で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン共沸した。得られた残渣とトルエン(213mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(0.307g)を加えた。反応液を100℃加温下，2時間撹拌した後，室温下，亜硫酸ナトリウム(880mg)および10w/v% 炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を加え，分層した。水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)，飽和食塩水で洗浄した後，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:4→3:2)で精製した。得られた残渣をn-ヘキサンで固化し，析出した固体を濾取することにより，表題化合物(6.35g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.72 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.81-1.92 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 4.69 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 7.20 (dd, J=8.32, 2.31Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.31Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.32Hz, 1H)
第7工程
3-{(S)-4-[4-(2-tert-ブチル-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　アルゴンガス雰囲気下，3-[(S)-4-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル(5.23g)，カリウム trans-2-tert-ブチル-シクロプロピル-トリフルオロホウ酸塩(2.79g)，[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチル-ホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(0.729g)，炭酸セシウム(10.9g)，トルエン(112mL)および水(11.2mL)を混合し，100℃下，2時間撹拌した。反応液に室温下，水(50mL)を加え，分層した。水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL，2回)，飽和食塩水で洗浄した後，硫酸マグネシウムで乾燥した。活性炭を加え，室温下，1時間撹拌した。硫酸マグネシウムおよび活性炭を濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:9→1:1)で精製した。得られた残渣とメタノールを混合し，室温下，活性炭を加えた。活性炭を濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:4→1:1)で精製することにより，表題化合物のジアステレオマー混合物(3.70g)を得た。キラル分取カラムにより精製を行い，表題化合物(0.344g)を得た。
　分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0cmφ×25cmL
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=93:7
流速; 10.0mL/min
検出; UV(220nm)
　キラルカラムを用いて分析したところ、得られた表題化合物の保持時間は8.3分(表題化合物のジアステレオマーの保持時間は7.6分)であり、このときの純度は>99%deであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46cmφ×15cmL
カラム温度; 40℃
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=93:7
流速; 1.0mL/min
検出; UV(220nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.71 (d, J=7.09Hz, 3H), 0.77 -0.83 (m, 1H), 0.90-0.95 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 1.04 (d, J=7.09Hz, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.85-1.92 (m, 1H), 2.07-2.12 (m, 1H), 2.48 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 4.56 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.31, 1.96Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.96Hz, 1H)
第8工程
3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチル-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 窒素ガス雰囲気下，3-{(S)-4-[4-(2-tert-ブチル-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル(49.1g)，テトラヒドロフラン(246mL)およびメタノール(246mL)を混合し，室温下，2N 水酸化ナトリウム水溶液(101mL)を加えた。反応液を室温下，24時間30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，残渣へ水(400mL)および1N 塩酸(250mL)を加え，酢酸エチル(900mL)を加え，分層した。水層を酢酸エチル(100mLx2)で抽出し，有機層を水(250mL)，飽和食塩水で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，減圧濃縮した。
　得られた残渣とアセトニトリル(1000mL)を混合し，85℃加温下，1時間15分間撹拌した。その後，室温下，13時間15分間撹拌した後，固体を濾取することにより，表題化合物の結晶（結晶形A）(44.7g)を得た。
　同様にして得られた表題化合物の結晶(29.7mg)，酢酸エチル(297μL)及びメタノール(891μL)を混合した。固体を完溶させた後，ロータリーエバポレータを用いて溶媒を減圧濃縮することにより，表題化合物の別の結晶（結晶形B）を得た。
　同様にして得られた上記の2種類の結晶(各々10.0mg)と酢酸イソブチル(80μL)を混合し，室温下，1週間スラリー撹拌した後，固体を濾取することにより，表題化合物の更に別の結晶（結晶形C）を得、下記の種晶として用いた。
　上記と同様の反応により得られた粗結晶(2.00g)と酢酸イソブチル(10mL)を混合し，90℃下，撹拌した。粗結晶が完溶した後，内温47℃にて種晶を接種し，1時間撹拌した。内温45℃付近にて反応液へn-ヘプタン(30mL)を加え，2時間撹拌した。室温下，24時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより，表題化合物（結晶形C）(1.7g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) 0.71 (d, J=6.94Hz, 3H), 0.86-0.94 (m, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.93-2.04 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 5.97 (s, 1H), 6.99 (d, J=7.86Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.21 (dd, J=7.86, 1.85Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.85Hz, 1H), 12.44 (s, 1H)
　表題化合物における不斉炭素の絶対立体配置は，単結晶Ｘ線構造解析に付することにより確認した。
(中間体1の合成)
カリウム　trans-2-tert-ブチル-シクロプロピル-トリフルオロホウ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　窒素ガス雰囲気下，2-(trans-2-tert-ブチル-シクロプロピル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(8.03g)，メタノール(200mL)および水(40mL)を混合し，室温下，フッ化水素カリウム(14g)を加えた。反応液を100℃下，7時間撹拌した。室温下，終夜静置した後，減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン共沸した。得られた残渣とアセトニトリル(120mL)を混合し，60℃下，2時間撹拌した。固体を濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とジエチルエーテル(80mL)を混合し，室温下，撹拌した。析出した固体を濾取することにより，表題化合物(2.86g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) -0.94 - -0.87 (m, 1H), -0.26 - -0.23 (m, 2H), 0.25-0.30 (m, 1H), 0.73 (s, 9H)
［実施例1A］
3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチル-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸の別法による合成
第1工程
(4S,5S)-2-((E)-3,3-ジメチル-1-ブテニル)-[1,3,2]ジオキサボロラン-4,5-ジカルボン酸　ビスジメチルアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　2M ジブロモボランジメチルスルフィド錯体/トルエン溶液(1250mL)をトルエン(1169mL)に混合した。反応液に水冷下，3,3-ジメチル-1-ブチン(338mL)を45分間滴下した。反応液を水冷下2.5時間撹拌した。遅延性の発熱に対して水浴へ氷を加え，反応液を冷却した。反応液を8N 水酸化カリウム水溶液(969mL)と水(2922mL)を混合した水溶液へ氷冷下，30分間滴下した。水層へトルエン(1461mL)とテトラヒドロフラン(292mL)を加え，氷冷下，6N 塩酸(417mL)を20分間滴下した。塩化ナトリウム(584g)を加え，有機層を分層した。
　有機層とトルエン(1581mL)を混合し，L-酒石酸-N,N,N',N'-テトラメチルアミド(562g)を加えた。反応液を130℃加温下，2時間撹拌した。有機層を分層し，減圧濃縮した。濃縮途中に析出した固体を濾別し，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(599g)を粗生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 1.00 (s, 9H), 2.87 (s, 6H), 3.06 (s, 6H), 5.30 (d, J=18.24Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 6.64 (d, J=18.24Hz, 1H)
第2工程
(1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピルボロン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　アルゴンガス雰囲気下，1.1M ジエチル亜鉛/n-ヘキサン溶液(1892mL)をメチルtert-ブチルエーテル(838mL)に混合した。ドライアイス-アセトン冷却下，反応液にクロロヨードメタン(301mL)を35分間滴下した。反応液をドライアイス-アセトン冷却下，30分間撹拌した。ドライアイス-アセトン冷却下，L-酒石酸-N,N,N',N'-テトラメチルアミド(70.8g)を加え，20分間撹拌した。ドライアイス-アセトン冷却下，反応液に(4S,5S)-2-((E)-3,3-ジメチル-1-ブテニル)-[1,3,2]ジオキサボロラン-4,5-ジカルボン酸　ビスジメチルアミド(222g)をメチルtert-ブチルエーテル(838mL)に混合した溶液を30分間滴下した。ドライアイス-アセトニトリル冷却下，反応液を4.5時間撹拌した。ドライアイス-アセトニトリル冷却下，30w/v% クエン酸水溶液(1438mL)を10分間かけて加えた。反応液に酢酸エチル(1047mL)と塩化ナトリウム(335g)を加え，有機層を水(1047mL)，25w/v% 塩化ナトリウム水溶液(1047mL)で洗浄した後，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，減圧濃縮することにより，粗生成物(82.6g)を得た。
　得られた粗生成物(82.6g)を8N 水酸化カリウム水溶液(87mL)と水(150mL)に混合した。反応液を氷冷下，6N 塩酸(117mL)に1時間滴下した。氷冷下，反応液を1時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより，表題化合物(68.8g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) -0.46 (td, J=5.98, 9.27Hz, 1H), 0.30 - 0.37 (m, 2H), 0.70 - 0.82 (m, 1H), 0.79 (s, 9H), 12.94 (br s, 2H)
第3工程
4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ安息香酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　アルゴンガス雰囲気下，炭酸カリウム(1329g)を水(1600mL)に混合した。反応液にトルエン(4800mL)，4-ブロモ-3-クロロ安息香酸　メチルエステル(800g)，(1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピルボロン酸(1454g)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(112g)を加え，反応液を80℃加温下，4.5時間撹拌した。反応液を室温にした。反応液に60℃加温下，0.5N 水酸化カリウム水溶液(3200mL)を加え，2時間撹拌した。有機層を分層した後，水層をトルエン(1200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3200mL)で洗浄した後，セライト(800g)を加え，室温下，1時間撹拌した。セライトを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロパノール(2000mL)を加え，減圧濃縮することにより，表題化合物(1061g)を粗生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 0.91 (s, 9H), 1.02 - 1.07 (m, 3H), 2.13 (td, J=8.07, 5.68Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 7.15 (d, J=8.37Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.37, 1.79Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.79Hz, 1H)
第4工程
4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ安息香酸メチルエステル(1061g)をイソプロパノール(4600mL)に混合した。反応液に2N 水酸化ナトリウム水溶液(4000mL)を加え，反応液を室温下，終夜撹拌した。反応液に活性炭(160g)を加え，30分間撹拌した。セライトろ過後，ろ液に氷冷下，2N 塩酸(4100mL)を加え，酢酸エチル(4800mL)で抽出した。水層を酢酸エチル(1200mL)で抽出し，合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1600mL)で洗浄した後，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(1600mL)を加え，減圧濃縮することにより，表題化合物(920g)を粗生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 0.92 (s, 9H), 1.00 - 1.06 (m, 3H), 2.10 - 2.15 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.77Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.77Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 13.11 (br s, 1H)
第5工程
4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ安息香酸(920g)をアセトニトリル(7200mL)と水(4000mL)に混合した。反応液を内温67℃加温下，撹拌し，4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ安息香酸が完溶していることを確認した。水(3700mL)を加え，種晶を接種した。60℃加温下，6時間撹拌した後，室温まで徐冷しながら終夜撹拌した。析出した固体を濾取することにより，表題化合物(518g)を得た。本工程では効率良く結晶を得るために種晶を用いたが、種晶がなくても本工程と同様の手順により当該結晶を得ることができる。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 0.92 (s, 9H), 1.00 - 1.06 (m, 3H), 2.10 - 2.15 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.77Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.77Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 13.11 (br s, 1H)
第6工程
4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ安息香酸　(S)-フェネチルアミン塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ安息香酸(790g)を酢酸イソプロピル(7900mL)に混合した。内温87℃加温下，(S)-(-)-フェネチルアミン(417g)を10分間滴下した後，種晶を接種した。83℃加温下，2時間撹拌した後，室温まで徐冷しながら終夜撹拌した。析出した固体を濾取することにより，表題化合物(1087g)を得た。本工程では効率良く結晶を得るために種晶を用いたが、種晶がなくても本工程と同様の手順により当該結晶を得ることができる。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 0.91 (s, 9H), 0.94 - 1.00 (m, 3H), 1.41 (d, J=6.58Hz, 3H), 2.05 - 2.09 (m, 1H), 4.25 (q, J=6.58Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.27 - 7.30 (m, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 2H), 7.45 - 7.47 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.81 (s, 1H)
第7工程
4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ安息香酸　(S)-フェネチルアミン塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ安息香酸　(S)-フェネチルアミン塩(1087g)を酢酸イソプロピル(7600mL)に混合した。反応液に(S)-(-)-フェネチルアミン(35.2g)を加えた。83℃加温下，2時間撹拌した後，室温まで徐冷しながら終夜撹拌した。析出した固体を濾取することにより，表題化合物(1044g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 0.91 (s, 9H), 0.94 - 1.00 (m, 3H), 1.41 (d, J=6.58Hz, 3H), 2.05 - 2.09 (m, 1H), 4.25 (q, J=6.58Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.27 - 7.30 (m, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 2H), 7.45 - 7.47 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.81 (s, 1H)
第8工程
4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ安息香酸　(S)-フェネチルアミン塩(1044g)をアセトニトリル(5200mL)と水(3800mL)に混合した。2N 塩酸(1470mL)を加え，80℃加温下，2時間撹拌した後，室温まで徐冷しながら終夜撹拌した。水(4200mL)を1時間滴下した後，室温下，2時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより，表題化合物(697g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 0.92 (s, 9H), 1.00 - 1.06 (m, 3H), 2.10 - 2.15 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.77Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.77Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 13.11 (br s, 1H)
第9工程
4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ安息香酸(1000g)をN-メチルピロリドン(5000mL)に混合した。反応液にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(540g)，1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(60.6g)及び炭酸水素ナトリウム(465g)を加えた。氷冷下，N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(1099g)を加え，1時間撹拌した。室温下，1時間撹拌した後，シクロペンチルメチルエーテル(5000mL)と水(2500mL)を加えた。水層をシクロペンチルメチルエーテル(400mL)で抽出し，合わせた有機層を水(2500mL)，20w/v% 塩化ナトリウム水溶液(2500mL)で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣にシクロペンチルメチルエーテル(3000mL)を加え，減圧濃縮することにより，表題化合物(1356g)を粗生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 0.92 (s, 9H), 0.95 - 1.04 (m, 3H), 2.07 - 2.12 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 7.08 (d, J=7.77Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.77Hz, 1H), 7.61 (s, 1H)
第10工程
1-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(1356g)をテトラヒドロフラン(5900mL)に混合した。氷冷下，反応液に3M メチルマグネシウムクロリド/テトラヒドロフラン溶液(1700mL)を2時間滴下した後，1時間撹拌した。反応液へイソプロパノール(117mL)を加えた後，2N 塩酸(5900mL)を滴下した。トルエン(6000mL)を加え，有機層を20w/v% 塩化ナトリウム水溶液(6000mL)，水(3600mL)で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣にシクロペンチルメチルエーテル(3500mL)を加え，減圧濃縮することにより，表題化合物(1193g)を粗生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 0.92 (s, 9H), 1.02 - 1.07 (m, 3H), 2.11 - 2.16 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 7.14 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.92 (s, 1H)
第11工程
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸{1-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-エト-(E)-イリデン}-アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　1-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]エタノン(207g)及び(S)-(-)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド(116g)をシクロペンチルメチルエーテル(1000mL)に混合した。反応液にオルトチタン酸テトラエチル(335mL)を加え，反応液を110℃加温下，3時間撹拌した。水冷下，反応液にメタノール(1000mL)を加え，10分間撹拌した。28w/w% アンモニア水溶液(100mL)，L-乳酸(178mL)，水(1000mL)を混合した水溶液を内温30℃以下で15分間滴下した。室温下，4時間撹拌した後，終夜静置した。水層へシクロペンチルメチルエーテル(1000mL)を加え，合わせた有機層を25w/v% 塩化ナトリウム水溶液(1000mL)で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，減圧濃縮した。残渣にn-ヘキサン(400mL)を加え，減圧濃縮した。残渣にさらにn-ヘキサン(400mL)を加え，減圧濃縮した後、ジメチルスルホキシド(500mL)を加え，減圧濃縮した。残渣へジメチルスルホキシド(500mL)を加え，室温下，水(50mL)を滴下した。室温下，30分間撹拌した後，水(150mL)を滴下した。室温下，12時間撹拌した後，析出した固体を濾取することにより，表題化合物(261g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 0.91 (s, 9H), 1.01 - 1.05 (m, 3H), 1.21 (s, 9H), 2.12 (td, J=7.63, 5.78Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 7.11 (d, J=8.55Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.55, 1.62Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.62Hz, 1H)
第12工程
(R)-3-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-2-イソプロピル-3-((S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-ブタン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　窒素気流下、2M リチウムジイソプロピルアミド/テトラヒドロフラン/n-ヘプタン/エチルベンゼン溶液(740mL)をテトラヒドロフラン(786mL)に混合した。-78℃冷却下、反応液に3-メチル-ブタン酸メチルエステル(224mL)をテトラヒドロフラン(524mL)に混合した溶液を45分間滴下し，反応液を-78℃冷却下，2時間30分撹拌した。反応液に(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸{1-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-エト-(E)-イリデン}-アミド(261g)をテトラヒドロフラン(393mL)に混合した溶液を40分間滴下し、反応液を4時間撹拌した。反応液にメタノール(131mL)と水(131mL)を5分以内で順次滴下し，室温下，14時間撹拌した。反応液に水冷下，水(786ml)を加え，分層した。水層をトルエン(1048mL)で抽出した。合わせた有機層を1N 硫酸(1309mL)，水(786mL)，5w/v% 炭酸水素ナトリウム水溶液(786mL)，25w/v% 塩化ナトリウム水溶液(786mL)で順次洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン(262mL)を加え，減圧濃縮することにより，表題化合物(348g)を粗生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 0.76 - 0.92 (m, 18H), 1.15 (s, 6.3H), 1.20 (s, 2.7H), 1.75 (s, 0.9H), 1.76 (s, 2.1H), 1.93 - 2.04 (m, 2H), 2.68 (d, J=3.59Hz, 0.3H), 2.93 (d, J=3.89Hz, 0.7H), 3.52 (s, 2.1H), 3.58 (s, 0.9H), 5.15 (s, 0.7H), 5.44 (s, 0.3H), 6.97 (d, J=8.37Hz, 0.7H), 6.98 (d, J=8.37Hz, 0.3H), 7.31 (d, J=8.37Hz, 1H), 7.46 (s, 0.7H), 7.49 (s, 0.3H)
第13工程
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(R)-1-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル}アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　窒素気流下，-78℃冷却下，1M 水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(2932mL)に(R)-3-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-2-イソプロピル-3-((S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-ブタン酸　メチルエステル(348g)をトルエン(1392mL)に混合した溶液を1時間滴下した。反応液を-78℃冷却下，2時間撹拌した。クエン酸1水和物(622g)を水(2088mL)に混合した溶液へ氷冷下，反応液を内温20℃以下で加えた。室温下，15時間撹拌した後，分層した。水層をトルエン(1044mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1740mL)，25w/v% 塩化ナトリウム水溶液(1740mL)で順次洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，減圧濃縮することにより，表題化合物(645g)を粗生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 0.65 (d, J=7.09Hz, 2.1H), 0.68 - 0.71 (m, 3H), 0.75 (d, J=7.09Hz, 0.9H), 0.82 - 0.95 (m, 12H), 1.05 (s, 6.3H), 1.18 (s, 2.7H), 1.73 (s, 2.1H), 1.79 (s, 0.9H), 1.84 - 1.88 (m, 0.7H), 1.99 - 2.05 (m, 1.3H), 3.65 - 3.80 (m, 2H), 5.14 (t, J=3.55Hz, 0.3H), 5.50 (t, J=3.91Hz, 0.7H), 6.03 (s, 0.3H), 6.56 (s, 0.7H), 6.93 - 6.99 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 7.38 (d, J=1.96Hz, 0.7H), 7.43 (d, J=1.71Hz, 0.3H)
第14工程
(R)-3-アミノ-3-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-2-イソプロピル-ブタン-1-オール　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(R)-1-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル}アミド(327g)をトルエン(1309mL)に混合した。氷冷下，反応液に2M 塩化水素/メタノール溶液(740mL)を20分間滴下し，水冷下にて2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，残渣にジイソプロピルエーテル(250mL)を加えた。減圧濃縮した後，残渣へジイソプロピルエーテル(4155mL)を加え，90℃加温下，6時間撹拌した。反応液を室温まで徐冷しながら8時間撹拌した後，析出した固体を濾取することにより，表題化合物(195g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 0.64 (d, J=6.88Hz, 0.9H), 0.67 (d, J=6.88Hz, 2.1H), 0.78 (d, J=6.88Hz, 2.1H), 0.91 (s, 9H), 0.94 - 0.98 (m, 3H), 1.03 (d, J=6.88 Hz, 0.9H), 1.33 - 1.40 (m, 0.7H), 1.66 (s, 0.9H), 1.68 (s, 2.1H), 1.92 - 2.08 (m, 2.3H), 3.31 - 3.35 (m, 0.3H), 3.50 - 3.55 (m, 0.3H), 3.56 - 3.77 (m, 1.4H), 5.14 (br s, 0.3H), 5.29 (br s, 0.7H), 7.06 (d, J=8.37Hz, 0.3H), 7.08 (d, J=8.37Hz, 0.7H), 7.43 (d, J=8.37Hz, 0.3H), 7.49 (d, J=8.37Hz, 0.7H), 7.60 (s, 1H), 8.31 (br s, 2.1H), 8.49 (br s, 0.9H)
第15工程
3-{3-[(R)-1-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル]ウレイド}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　アルゴンガス気流下，3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(63.8g)をトルエン(761mL)に混合し，水冷下，トリエチルアミン(57.5mL)を5分以上かけて滴下した。水冷下，ジフェニルリン酸アジド(89mL)を7分以上かけて滴下し，30分間撹拌した。100℃加温下，1時間30分撹拌した。反応液を，(R)-3-アミノ-3-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-2-イソプロピル-ブタン-1-オール　塩酸塩(117g)をテトラヒドロフラン(819mL)と混合した後水冷下トリエチルアミン(47.9mL)を5分以下かけて滴下した懸濁液へ，氷冷下，37分間滴下した。氷冷下，30分間撹拌した後，室温下，1時間30分撹拌した。氷冷下，1N 塩酸(1170mL)を15分以上かけて滴下した後，分層した。有機層を水(585mL)，5w/v% 炭酸水素ナトリウム水溶液(585mL，2回)，水(585mL)，25w/v% 塩化ナトリウム水溶液(585mL)で順次洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣にシクロペンチルメチルエーテルを加え，減圧濃縮することを2回繰り返すことにより，表題化合物(192g)を粗生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.27 (d, J=6.94Hz, 0.9H), 0.73 - 0.79 (m, 1H), 0.82 (d, J=6.94Hz, 2.1H), 0.86 - 0.99 (m, 2.9H), 0.89 (d, J=6.94Hz, 2.1H), 0.93 (s, 2.7H), 0.94 (s, 6.3H), 1.49 - 1.55 (m, 1H), 1.84 (s, 2.1H), 1.89 (s, 0.9H), 2.07 (dt, J=8.79, 5.09Hz, 1H), 2.27 (s, 4.2H), 2.28 (s, 1.8H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 3.66 (s, 2.1H), 3.69 (s, 0.9H), 3.73 - 3.82 (m, 1.3H), 3.91 (dd, J=10.98, 7.51Hz, 0.7H), 4.52 (s, 0.7H), 4.59 (s, 0.3H), 6.71 (s, 0.3H), 6.82 - 6.85 (m, 1H), 6.92 (s, 0.7H), 7.14 - 7.18 (m, 1H), 7.30 - 7.31 (m, 1H)
第16工程
3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチル-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　窒素ガス気流下，(ジアセトキシヨード)ベンゼン(111g)および2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(2.44g)を酢酸(632mL)に混合し，室温下，3-{3-[(R)-1-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチルシクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル]ウレイド}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル(158g)および2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(2.44g)をシクロペンチルメチルエーテル(632mL)に混合した溶液を20分間滴下した。反応液を室温下，17時間撹拌した後，水冷下，トリフルオロ酢酸(94mL)を9分間滴下した。反応液を室温下，3時間30分撹拌した後，水冷下，10w/w% 亜硫酸ナトリウム水溶液(474mL)を加え，45分間撹拌した。n-ヘプタン(790mL)を加え，分層した。水層をn-ヘプタン(474mL)で抽出した。合わせた有機層を水(790mL，2回)で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え，減圧濃縮することを2回繰り返した。得られた残渣にイソプロパノールを加え，減圧濃縮することを3回繰り返すことにより，表題化合物(197g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.71 (d, J=7.09Hz, 3H), 0.77 - 0.83 (m, 1H), 0.90 - 0.95 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 1.04 (d, J=7.09Hz, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.85 - 1.92 (m, 1H), 2.07 - 2.12 (m, 1H), 2.48 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 4.56 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.31, 1.96Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.96Hz, 1H)
第17工程
3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチル-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　窒素ガス気流下，3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチル-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル(197g)をイソプロパノール(437mL)に混合し，水冷下，2N 水酸化ナトリウム水溶液(376mL)を12分間滴下した。反応液を室温下，3時間撹拌した後，n-ヘプタン(730mL)を加え，分層した。水層をn-ヘプタン(730mL)で洗浄した。水層をメチルtert-ブチルエーテル(730mL)に混合し，氷冷下，2N 塩酸(584mL)を滴下した後，分層した。有機層を水(438mL，2回)で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリルを加え，減圧濃縮することにより，表題化合物(152g)を粗生成物として得た。
　窒素ガス気流下，得られた粗生成物をアセトニトリル(2127mL)に混合し，90℃加温下，6時間撹拌した。反応液を室温まで徐冷しながら17時間撹拌した後，析出した固体を濾取することにより，表題化合物の結晶形A(110g)を得た。
　得られた粗結晶を酢酸イソブチル(659mL)に混合し，105℃加温下，撹拌した。粗結晶が完溶した後，熱時濾過し，酢酸イソブチル(200mL)で洗浄し，濾液を105℃加温下，析出した固体が完溶するまで撹拌した。反応液を50℃加温下，徐冷しながら3時間撹拌した後，種晶を接種した。反応液を45℃加温下，徐冷しながら1時間50分撹拌した。反応液へ55℃加温下，n-ヘプタン(2601mL)を56分間滴下した後，2時間撹拌した。反応液を室温まで徐冷しながら18時間撹拌した後，析出した固体を濾取することにより，表題化合物の結晶形C(153g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 0.71 (d, J=6.94Hz, 3H), 0.86 - 0.94 (m, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.93 - 2.04 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 5.97 (s, 1H), 6.99 (d, J=7.86Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.21 (dd, J=7.86, 1.85Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.85Hz, 1H), 12.44 (s, 1H)
　3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチル-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(50.0mg)をトルエン(0.1mL)とn-ヘプタン(0.1mL)に混合し，80℃加温下，固体が完溶するまで撹拌した。種晶を接種し，反応液を室温まで徐冷しながら6時間撹拌した後，析出した固体を濾取することにより，表題化合物の結晶形B(45.0mg)を得た。
　3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチル-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(9.71g)をアセトン(87.5mL)と水(29mL)に混合し，70℃加温下，固体が完溶するまで2時間撹拌した。反応液を42.5℃加温下，徐冷しながら2時間撹拌した。反応液を室温まで徐冷しながら15時間撹拌した後，析出した固体を濾取することにより，表題化合物の結晶形D(7.52g)を得た。
　表題化合物の結晶(結晶形D)(50.0mg)をアセトン(0.375mL)と水(0.125mL)に混合し，58℃加温下，固体が完溶するまで攪拌した。反応液を室温まで冷却しながら8日間撹拌した後，固体を濾取することにより，表題化合物の更に別の結晶(結晶形E)(18.6mg)を得、種晶として用いた。
　3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチル-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(500mg)をアセトン(3.6mL)と水(0.9mL)に混合し，70℃加温下，固体が完溶するまで撹拌した。50℃加温下，反応液に種晶を接種し、1時間撹拌した。50℃加温下，水(3mL)を加え，2時間撹拌した。反応液を室温まで徐冷しながら3時間撹拌した後，析出した固体を濾取することにより，表題化合物の結晶形E(483mg)を得た。
［実施例2］
3-{(S)-5-((S)-sec-ブチル)-4-[4-(2-tert-ブチル-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸の合成
第1工程
(S)-2-[(R)-1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-1-((S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-エチル]-3-メチルペンタン酸　エチルエステル
　アルゴンガス雰囲気下、2M リチウムジイソプロピルアミド/テトラヒドロフラン/n-ヘプタン/エチルベンゼン溶液(45mL)をテトラヒドロフラン(45mL)に混合した。-78℃冷却下，反応液に(S)-3-メチル-ペンタン酸エチルエステル(12.9g)をテトラヒドロフラン(30mL)に混合した溶液を滴下し，反応液を-78℃冷却下，2時間撹拌した。反応液に(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-エト-(E)-イリデン]-アミド(15.0g)をテトラヒドロフラン(40mL)に混合した溶液を滴下し，反応液を-78℃冷却下，2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，室温下，撹拌した。反応液を分層し，水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン:酢酸エチル=4:1)で精製することにより，表題化合物(8.9g)をジアステレオ混合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.66 (t, J=7.17Hz, 2.4H), 0.87 (t, J=7.17Hz, 0.6H), 0.92 (d, J=6.94Hz, 0.6H), 1.00 (d, J=6.94Hz, 2.4H), 1.05-1.13 (m, 1.6H), 1.19 (t, J=7.17Hz, 0.6H), 1.24 (s, 1.8H), 1.27 (t, J=7.17Hz, 2.4H), 1.32-1.35 (m, 7.6H), 1.42-1.52 (m, 0.8H), 1.67-1.73 (m, 0.2H), 1.88 (s, 0.6H), 1.90 (s, 2.4H), 2.52 (d, J=3.01Hz, 0.8H), 2.82 (d, J=3.70Hz, 0.2H), 4.07 (q, J=7.17Hz, 0.4H), 4.18 (q, J=7.17Hz, 1.6H), 5.04 (s, 0.2H), 5.49 (s, 0.8H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H)
第2工程
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(1R,3S)-1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ペンチル}アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　アルゴンガス雰囲気下-78℃冷却下、1M 水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(202mL)に，(S)-2-[(R)-1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-1-((S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-エチル]-3-メチルペンタン酸　エチルエステル(24.3g)をトルエン(100mL)に混合した溶液を滴下した。反応液を-78℃冷却下，2時間25分撹拌した。-78℃冷却下，反応液にメタノール(24.5mL)を加えた。-78℃冷却下，反応液に飽和(+)-酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(250mL)を加え，室温下，2時間撹拌した。反応液を分層し，水層をトルエン(300mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和(+)-酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(200mL)，水(200mL)，飽和食塩水(200mL)で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をトルエンで共沸し、表題化合物(24.7g)の粗生成物をジアステレオマー混合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.67-0.95 (m, 6H), 1.14 (s, 3.6H), 1.20-1.27 (m, 2H), 1.29 (s, 5.4H), 1.35-1.50 (m, 1H), 1.80-1.82 (m, 0.6H), 1.92 (s, 1.2H), 1.94 (s, 1.8H), 2.02-2.05 (m, 0.4H), 2.73-2.80 (m, 0.6H), 3.18-3.26 (m, 0.4H), 3.78-4.08 (m, 2H), 5.35 (s, 0.6H), 6.23 (s, 0.4H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H)
第3工程
(S)-2-[(R)-1-アミノ-1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-ペンタン-1-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(1R,3S)-1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ペンチル}アミド (24.7g)をトルエン(124mL)に混合した。氷冷下、反応液に2M 塩化水素/メタノール溶液(50.4mL)を滴下し、反応液を水浴下，3時間撹拌した。氷冷下，反応液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加えた。氷冷下，反応液に2N 水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを12に調整した。反応液を分層し，水層をトルエン(200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をトルエンで共沸、表題化合物(19.5g)の粗生成物をジアステレオマー混合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.55 (d, J=6.94Hz, 1.8H), 0.75 (t, J=7.28Hz, 1.2H), 0.79 (t, J=7.17Hz, 1.8H), 0.84 (d, J=7.51Hz, 1.2H), 0.86-1.07 (m, 1H), 1.20-1.29 (m, 1H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.59 (s, 1.2H), 1.62 (s, 1.8H), 1.72-1.74 (m, 0.6H), 1.87-1.90 (m, 0.4H), 3.69 (dd, J=12.02, 3.47Hz, 0.4H), 3.75 (dd, J=11.56, 6.24Hz, 0.6H), 3.85 (dd, J=12.02, 3.47Hz, 0.6H), 3.92 (dd, J=11.56, 8.90Hz, 0.4H), 7.18 (dd, J=8.55, 2.31Hz, 0.4H), 7.22 (dd, J=8.55, 2.31Hz, 0.6H), 7.50 (d, J=2.31Hz, 0.4H), 7.56 (d, J=2.31Hz, 0.6H), 7.59 (d, J=8.55Hz, 0.6H), 7.60 (d, J=8.55Hz, 0.4H)
第4工程
3-{3-[(1R,3S)-1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ペンチル]ウレイド}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　アルゴンガス雰囲気下，3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(5.2g)およびトルエン(50mL)を混合し，室温下，ジフェニルリン酸アジド(7.2mL)およびトリエチルアミン(4.6mL)を加えた。反応液を110℃加温下，1時間撹拌した。反応液を氷冷下，(S)-2-[(R)-1-アミノ-1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-ペンタン-1-オール(9.8g)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)へ10分間かけて滴下した。反応液を室温下，4時間撹拌した。反応液に，N,N,N'-トリメチルエチレンジアミン(1.0mL)を加え，減圧濃縮した。得られた残渣に10%クエン酸水溶液を加え，酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1)で精製することにより，表題化合物(10.4g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.18 (d, J=6.94Hz, 1.8H), 0.76 (d, J=6.94Hz, 1.2H), 0.80 (t, J=7.17Hz, 1.2H), 0.87 (t, J=7.17Hz, 1.8H), 1.23-1.28 (m, 1H), 1.48-1.77 (m, 3H), 1.84 (s, 1.2H), 1.91 (s, 1.8H), 2.29 (s, 2.4H), 2.29 (s, 3.6H), 3.67 (s, 3H), 3.67-3.70 (m, 0.6H), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.97 (dd, J=11.33, 8.32Hz, 0.4H), 4.60 (brs, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.32Hz, 1H)
第5工程
3-[(S)-4-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-5-((S)-sec-ブチル)-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　アルゴンガス雰囲気下，3-{3-[(1R,3S)-1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ペンチル]ウレイド}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル(10.4g)およびジクロロメタン(100mL)を混合し，室温下，(ジアセトキシヨード)ベンゼン(7.3g)および2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(0.323g)を加えた。反応液を室温下，16.5時間撹拌した。氷冷下，チオ硫酸ナトリウム(0.954g)と水(40mL)の混合液，および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応液を分層し，水層をクロロホルム(2回)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をトルエンで共沸した。得られた残渣とトルエン(100mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(0.345g)を加えた。反応液を110℃加温下，3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2)で精製することにより，表題化合物(4.6g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.64 (d, J=6.70Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.28Hz, 3H), 1.25-1.36 (m, 1H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 4.61 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 7.21 (dd, J=8.44, 2.31Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.31Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.44Hz, 1H)
第6工程
3-{(S)-5-((S)-sec-ブチル)-4-[4-(2-tert-ブチル-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　アルゴンガス雰囲気下，3-[(S)-4-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-5-((S)-sec-ブチル)-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル(4.6g)，カリウム trans-2-tert-ブチル-シクロプロピル-トリフルオロホウ酸塩(2.4g)，[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチル-ホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(0.62g)，炭酸セシウム(9.4g)，トルエン(50mL)および水(5mL)を混合した。反応液を100℃加温下，3.5時間撹拌した。反応液に水浴下，1-ピロリジンカルボジチオ酸アンモニウム(0.69g)を加え，50分間撹拌した。反応液に室温下，1-ピロリジンカルボジチオ酸アンモニウム(0.69g)を追加し，更に20分間撹拌した。不溶物をセライトで濾過した。濾液を分層し，水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2)で精製することにより，ジアステレオマー混合物(3.5g)を得た。得られたジアステレオマー混合物(0.84g)をキラル分取カラムにより精製し，表題化合物(0.29g)を得た。
　分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-9225 NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0cmφ×25cm
移動相; ヘキサン:2-プロパノール=93:7
流速; 10.0mL/min
検出; UV(220nm)
　キラルカラムを用いて分析したところ、得られた表題化合物の保持時間は10.0分(表題化合物のジアステレオマーの保持時間は9.4分)であり、このときの純度は99.0%deであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46cmφ×15cm
カラム温度; 40℃
移動相; ヘキサン:2-プロパノール=95:5
流速; 1.0mL/min
検出; UV(220nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.63 (d, J=6.70Hz, 3H), 0.83-0.77 (m, 1H), 0.85 (t, J=7.28Hz, 3H), 0.88-0.94 (m, 11H), 1.25-1.34 (m, 1H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.58-1.63 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 2.08-2.12 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 4.55 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.09, 2.08Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.08Hz, 1H)
第7工程
3-{(S)-5-((S)-sec-ブチル)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチル-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　3-{(S)-5-((S)-sec-ブチル)-4-[4-(2-tert-ブチル-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル(0.287g)，テトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(2mL)を混合し，室温下，2N 水酸化ナトリウム水溶液(0.58mL)を加えた。反応液を室温下，18時間撹拌した。反応液を濃縮し，得られた残渣に1N 塩酸および水を加え，酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(1.5mL)，水(10mL)を加え室温下，撹拌した。析出した固体を濾取することにより，表題化合物(0.268g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) 0.61 (d, J=6.70Hz, 3H), 0.81 (t, J=7.40Hz, 3H), 0.86-0.91 (m, 12H), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.63-1.71 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 5.87 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.20Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.20 (dd, J=8.21, 2.20Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.20Hz, 1H), 12.42 (brs, 1H)
　表題化合物における不斉炭素の絶対立体配置は，単結晶Ｘ線構造解析に付することにより確認した。
［実施例3］
3-{(S)-4-[4-((1R,2R)-2-tert-ブチル-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸の結晶多形
　表題化合物の結晶形A～Eについて、粉末Ｘ線回折測定（XRD）、熱重量示差熱分析（TG-DTA）及び示差走査熱量測定（DSC）を行った。各測定法の測定装置及び測定条件を以下に示す。
粉末Ｘ線回折法：
　測定機器：X’pert-PRO-MPD（スペクトリス社製）
　測定条件：Ｘ線 Cu/45kV/40mA、透過法にて分析
熱重量示差熱分析：
　測定機器：TGA/SDTA851e/SF（メトラー・トレド社製）
　測定条件：昇温速度5℃／分
示差走査熱量測定：
　測定機器：示差走査熱量測定装置 DSC Q2000型（ティー・エイ・インスツメント・ジャパン社製）
　測定条件：昇温速度10℃／分
　各結晶形についての各測定結果は以下のとおりである。
A. 結晶形A
XRDデータ：図１に示す。各ピークの回折角２θ及び回折強度は以下のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
DSCデータ：図２に示す。DSC曲線上の吸熱ピークのエンタルピーは、68.5Ｊ／ｇであり、吸熱温度は、195℃であり、補外開始温度は、193℃であった。
B. 結晶形B
XRDデータ：図３に示す。各ピークの回折角２θ及び回折強度は以下のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
DSCデータ：図４に示す。DSC曲線上の吸熱ピークのエンタルピーは、76.0Ｊ／ｇであり、吸熱温度は、230.2℃であり、補外開始温度は、229.6℃であった。
C. 結晶形C
XRDデータ：図５に示す。各ピークの回折角２θ及び回折強度は以下のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
DSCデータ：図６に示す。
D. 結晶形D
XRDデータ：図７に示す。各ピークの回折角２θ及び回折強度は以下のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
TG-DTAデータ：図８に示す。脱水時の重量減少率は、3.6％であった。この数値は表題化合物の１水和物の理論水分量に相当することから、結晶形Dは表題化合物の１水和物であると考えられた。
DSCデータ：図９に示す。DSC曲線上の吸熱ピークのエンタルピーは、118.4Ｊ／ｇであり、吸熱温度は、128.0℃であり、補外開始温度は、118.9℃であった。
E. 結晶形E
XRDデータ：図１０に示す。各ピークの回折角２θ及び回折強度は以下のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
TG-DTAデータ：図１１に示す。融解時の重量減少率は、3.9％であった。この数値は表題化合物の１水和物の理論水分量に相当することから、結晶形Eは表題化合物の１水和物であると考えられた。
DSCデータ：図１２に示す。DSC曲線上の吸熱ピークのエンタルピーは、138.1Ｊ／ｇであり、吸熱温度は、125.9℃であり、補外開始温度は、115.0℃であった。
［試験例1］
インビトロにおけるRORγ転写活性阻害測定
　被験物質のRORγ転写活性阻害作用は、以下のレポータージーンアッセイを用いて評価した。
　ヒトRORγ（ジーンバンク（Genbank）登録番号NM_005060.3）、並びにマウスRORγ（ジーンバンク（Genbank）登録番号NM_011281.2）の配列情報を基に、ヒトおよびマウスRORγのリガンド結合部位（Ligand Binding Domain(LBD)）に当たるcDNAを取得した（LBD配列：ヒトRORγの場合、253番目セリン残基から518番目リジン残基まで；マウスRORγの場合、251番目イソロイシン残基から516番目リジン残基まで）。
　ヒトおよびマウスRORγのLBD cDNAをGAL4 DNA結合ドメイン融合タンパク発現ベクターであるpFA-CMVベクター（Agilent Technologies社）に挿入した。以後、構築したプラスミドは、それぞれpFA/hRORγプラスミド、pFA/mRORγプラスミドと呼ぶ。
　pFA/hRORγプラスミド、或いはpFA/mRORγプラスミドを、GAL4依存的にホタルルシフェラーゼを発現するレポータープラスミドであるpG5-Luc（Promega社）と共にチャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO細胞）に一過性に導入した。
　プラスミドのCHO細胞への導入は、TransIT（登録商標）CHO Transfection Kit（Mirus社）を用いた。試験前日に、10％(v/v)ウシ胎児血清を含むHAM F-12 Nutrient培地でCHO細胞を懸濁して5.5×106細胞ずつ、225cm2細胞培養用フラスコに播種した。2mLチューブ内で、72μLのTransIT（登録商標）-CHO Reagentを1.55mLのOpti-MEMに加えた。この溶液をよく混和して、室温にて10分間インキュベーションした。これに、300ngのpFA/hRORγプラスミド、12000ngのpG5-Lucプラスミド、11700ngのpcDNA3.1プラスミドを含んだプラスミド溶液50.4μLを加えて穏やかに混和した。なお、マウスアッセイの場合、300ngのpFA/mRORγプラスミド、12000ngのpG5-Lucプラスミド、11700ngのpcDNA3.1プラスミドを含んだプラスミド溶液を代わりに添加した。混合液を室温で10分間インキュベーションした。CHO Mojo Reagentを12μLずつ各チューブに添加して、穏やかに混和した。チューブを室温で10分間インキュベーションした。作製したトランスフェクション試薬溶液を細胞に添加した。37℃、5％CO2にて4時間培養後、トリプシン処理によって、プラスミド導入CHO細胞を回収した。細胞を培地に懸濁して、8,000cells/35μL/wellで384穴白色プレートに播種した。プレートは、1時間室温にて静置後、37℃、5％CO2にてさらに3時間培養した。被験物質は、10mMの濃度でジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した。この溶液をDMSOで系列希釈後、さらに使用直前に培地で希釈して任意の6用量にて細胞に添加した。最終のDMSO濃度は0.2％(v/v)とした。被験物質添加後、細胞は37℃、5％CO2にて2日間培養した。
　細胞生存率は、CellTiter-Glo（Promega社）による発光法を用いて測定した。被験物質添加2日後に、CellTiter-Gloを40μLずつ384穴プレートに添加した。添加10分後に，マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの発光を測定した。なお、被験物質処理後の細胞生存率は、0.2％DMSOのみで処理した細胞の発光カウントを100％とした％-of-controlで表現した。70％以下の細胞生存率を示した場合、被験物質が細胞毒性を有すると判断した。
　RORγ転写活性は、SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System (Perkin Elmer社)を用いて、細胞中のルシフェラーゼ活性を指標に測定した。StedyLite試薬をExtension緩衝液（10mM Tricine、0.2％(w/v)ウシ血清アルブミン、0.02％(v/v) Tween-20）で2.5倍希釈してルシフェラーゼ基質溶液を作製した。被験物質添加2日後に、ルシフェラーゼ基質溶液を40μLずつ384穴プレートに添加した。室温で10分間インキュベーションした後、マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの発光を測定した。0.2％DMSOのみで処理した溶媒対照ウェルの発光カウントを100％として、被験物質処理後のルシフェラーゼ活性を％-of-controlとして算出した。被験物質のEC50値は、カーブフィッティングで算出した。なお、細胞毒性を有する濃度での発光カウントは、データ解析から除外した。
　結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
［試験例2］
インビトロ代謝安定性の測定
A. 肝ミクロソームでの代謝安定性
(1) 添加溶液の調製
　添加溶液は被験物質の10mM DMSO溶液をアセトニトリルにて100倍希釈して調製した。
(2) 肝ミクロソームを用いた代謝安定性試験
　リン酸カリウムバッファー(pH7.4)を用いてヒトおよび動物種の肝ミクロソーム（SEKISUI XENOTECH; Human(H2610), Rat (R1000), Mouse (M1000), Monkey (P2000), Dog (D1000)）を反応系において0.2mg/mLとなるように調製した。次に調製した被験物質の添加溶液を反応系に1%添加した。さらにNADPH生成系（非特許文献２８に記載の方法で調製）を添加し、代謝反応を開始した。所定の時間において、0.1%ギ酸アセトニトリル/水（3:1）を添加し、反応を停止した。
(3) LC/MSによる分析
　反応停止後のサンプルを遠心分離(1400g, 20min)後に上清をLC/MS（UPLC-SQD(waters)）にて測定し、未変化体の残存率を算出した。
B. 肝細胞での代謝安定性
(1) 添加溶液の調製
　添加溶液は被験物質の10mM DMSO溶液をアセトニトリルにて20倍希釈して調製した。
(2) 肝細胞を用いた代謝安定性試験
　William's Medium E (SIGMA; W1878)を用いてヒトおよび動物種の凍結保存肝細胞（BIOIVT; Human(IVT-X008000), Rat (IVT-M00005), Monkey (IVT-M00305), Dog (IVT-M00205)）を1x106cells/mLとなるように細胞懸濁液として96wellプレートに添加した。次に調製した被験物質の添加溶液を反応系に1%添加し、代謝反応を開始した。所定の時間において、0.1%ギ酸アセトニトリルを添加し、反応を停止した。
(3) LC/MSによる分析
　反応停止後のサンプルを遠心分離(1400g, 20min)後に上清をLC/MS（UPLC-SQD(waters)）にて測定し、未変化体の残存率を算出した。
　結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
［試験例3］
CYP3A4誘導能の測定
　CYP3A4誘導能はNuclear Receptor Activation Kits（PURACYP; DPX2-96-002）を用いて付属のプロトコールに従って評価した。
　以下の実験にはNuclear Receptor Activation Kits（PURACYP; DPX2-96-002）に付属されているものを用いた。
　具体的な測定方法は、以下のとおりである。DPX2細胞を96wellプレートに播種し、24時間CO2インキュベーターにて培養した。添加培地に試験化合物（1, 3, 10mM）およびポジティブコントロールであるリファンピシン(10mM)のDMSO溶液を0.1%添加し、化合物添加培地を調製した。播種から24時間後に96wellプレートの培地をアスピレーターで吸引除去し、調製した化合物添加培地を添加した。化合物添加から48時間後にCellTiter-Fluorを添加し、1時間 CO2インキュベーターにてインキュベーションした後に蛍光測定により細胞生存率を測定した。さらにONE-Gloを添加し、5分間 CO2インキュベーターにてインキュベーションした後に発光測定によりレポーター活性を測定した。得られたレポーター活性を元にDMSOコントロールサンプルとの比較により誘導倍率を算出した。また、% of ポジティブコントロールの値は以下の式にて算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000051
　結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
［試験例4］
溶解度の測定
　被験物質の10mM DMSO溶液を96well plateに10μL添加した後に、遠心エバポレーター（Genevac; HT-4X）を用いて濃縮乾固させた。乾固後のウェルに各種溶媒（JP1, JP2, FaSSIF, FeSSIF）（非特許文献２９及び３０参照）を200μL添加し、室温にて2500rpmで4時間振盪させた。その後、マルチスクリーンPCFフィルター（MERCK Millipore; MSSLBPC）を用いて二回に分けて濾過した（50, 100μL）サンプルのうち二回目に濾過したサンプルから40μL採取し、アセトニトリルを300μL添加した後に、遠心分離(4000g, 5min)を行い上清の一部をLC-UV/MS（UPLC-Premier(waters)）にて測定した。
　結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
［試験例5］
ラット薬物動態（PK）試験及び血漿中濃度の測定
(1) ラットPK試験
　雄性ラット(7週令)に被験物質(0.3 mg/kg)のDMSO溶液(0.1 mL/kg)を投与し、所定の時間(5, 10, 15, 30min, 1, 2, 4, 8, 25hr)において採血を行った。採血後のサンプルを遠心分離(11000g, 5min)することにより、血漿を採取した。
(2) 血漿中濃度測定
　(1)において得られた血漿サンプルに対して、アセトニトリル/水混液(9:1)を2倍量添加し、除タンパク抽出した。抽出後のサンプルを遠心分離(11000g, 5min)し、上清をLC/MSMS（Nexera(Shimadzu)-QTrap5500(AB SCIEX)）にて測定した。同時に検量線も測定し、血漿中濃度を算出した。
　血漿中濃度推移における消失相の2時点から消失速度定数(Kel)を算出し、消失速度定数を用いて半減期(T1/2)を計算した。
Kel = -(ln Conc1 - ln Conc2)/(t1-t2)
T1/2 = 0.693/Kel
　結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
［試験例6］
抗原感作マウスにおける血漿中IL-17産生に対する化合物の作用
　抗原感作マウスを用いて，化合物による血漿中IL-17産生に対する作用を評価した。抗原感作は非特許文献３１に準じて実施した。実験動物は，9週齢の雌性C57BL/6Jマウス（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた。
　マウスに，3 mg/mLのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパクペプチド（MOG; ANASPEC社）及び4 mg/mLのフロイント完全アジュバント（CFA; Chondrex社）を等比で混合したエマルジョンを，50 μL/siteの投与量で両側腹部に皮下投与した（day 1）。1 μg/mLの百日咳毒素（PTX; List Biological Laboratories社）を200 μL/headの投与量で腹腔内投与した（day 1及び3）。採血は，day 8に実施した。
　投与は，エマルジョンの投与日より1日1回7日間（day 1～7），Normal群（正常マウス）及びVehicle群（抗原感作マウス）に0.5%（w/v）メチルセルロース（MC）を，化合物投与群に0.5%（w/v）MCに懸濁した0.03 mg/mLまたは0.1 mg/mLの化合物を10 mL/kgの投与量でそれぞれ経口投与した。
　血液を遠心分離後，血漿中IL-17濃度をQuantikine（登録商標）Mouse IL-17 ELISA Kit（R&D systems, Inc.）を用いて測定した。
　Normal群及びVehicle群のIL-17濃度をそれぞれ0%及び100%とし，化合物投与群のIL-17濃度の割合（% of control）を以下の数式により算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000055
　その後，IL-17濃度を50%低下させる化合物用量（ED50値）を以下の数式により算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000056
　その結果を以下の表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
［試験例7］
正常マウスにおけるサイトカイン刺激による血漿中IL-17産生に対する化合物の作用
　正常マウスを用いて，化合物による血漿中IL-17産生に対する作用を評価した。評価は非特許文献３２に準じて実施した。実験動物は，9週齢の雌性C57BL/6Jマウス（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた。
　全ての群に，最終濃度がそれぞれ1.5 μg/mLになるように調製したRecombinant Mouse IL-1 beta/IL-1F2 Protein（R&D systems, INC.）及びRecombinant Mouse IL-23 Protein（R&D systems, INC.）混合溶液を，200 μL/headの投与量で尾静脈内投与した。採血は，サイトカイン溶液投与2時間後に実施した。
　投与は，サイトカイン溶液投与の28時間前に，Vehicle群は0.5%（w/v）メチルセルロース（MC）を，化合物投与群は0.5%（w/v）MCに懸濁した0.1 mg/mLの化合物を0.2 mL/headの投与量でそれぞれ単回経口投与した。
　血液を遠心分離後，血漿中IL-17濃度をQuantikine（登録商標）Mouse IL-17 ELISA Kit（R&D systems, Inc.）を用いて測定した。
　Vehicle群のIL-17濃度を100%とし，Vehicle群に対する化合物投与群のIL-17濃度の割合を以下の数式により算出した。その結果を以下の表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
［製剤例］
　本発明の製剤例としては、例えば、下記の製剤処方が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例１：カプセルの製造
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　３０ｍｇ
　２）微結晶セルロース　　　　　　　　　１０ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　１９ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１ｍｇ
　成分１）、２）、３）、及び４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２：錠剤の製造
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　１０ｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
　３）トウモロコシデンプン　　　　　　　１５ｇ
　４）カルメロースカルシウム　　　　　　４４ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１ｇ
　成分１）、２）、及び３）の全量及び３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）及び１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
　式(1)若しくは式(2)の化合物又はその製薬上許容される塩は、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病の治療又は予防に有用であることが期待される。

Claims (12)

  1. 　式(1)若しくは式(2)の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     又はその製薬上許容される塩。
  2. 　化合物が式(1)の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  3. 　化合物が式(2)の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  4. 　請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
  5. 　請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、RORγアンタゴニスト。
  6. 　請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
  7. 　治療上有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、RORγをアンタゴナイズする方法。
  8. 　治療上有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患を治療又は予防する方法。
  9. 　RORγアンタゴニストを製造するための請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
  10. 　自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
  11. 　RORγアンタゴニストとして使用するための請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  12. 　自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤として使用するための請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
PCT/JP2019/007433 2018-02-28 2019-02-27 ４－メチルジヒドロピリミジノン化合物及びその医薬用途 WO2019167981A1 (ja)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201980015795.4A CN111741947B (zh) 2018-02-28 2019-02-27 4-甲基二氢嘧啶酮化合物及其药物用途
BR112020016785-1A BR112020016785A2 (pt) 2018-02-28 2019-02-27 compostos de 4-metil di-hidropirimidinona e uso medicinal dos mesmos
AU2019228915A AU2019228915A1 (en) 2018-02-28 2019-02-27 4-methyldihydropyrimidinone compound and medicinal use thereof
KR1020207024430A KR20200126973A (ko) 2018-02-28 2019-02-27 4-메틸디히드로피리미디논 화합물 및 그의 의약 용도
MX2020008982A MX2020008982A (es) 2018-02-28 2019-02-27 Compuestos de 4-metildihidropirimidinona y su uso farmaceutico.
RU2020131402A RU2020131402A (ru) 2018-02-28 2019-02-27 4-метилдигидропиримидиноновые соединения и их применение в фармацевтике
SG11202007117RA SG11202007117RA (en) 2018-02-28 2019-02-27 4-methyldihydropyrimidinone compounds and pharmaceutical use thereof
CA3087994A CA3087994A1 (en) 2018-02-28 2019-02-27 4-methyldihydropyrimidinone compounds and pharmaceutical use thereof
PE2020001289A PE20210550A1 (es) 2018-02-28 2019-02-27 Compuestos de 4-metildihidropirimidinona y su uso farmaceutico
EP19759983.0A EP3760616A4 (en) 2018-02-28 2019-02-27 4-METHYLDIHYDROPYRIMIDINONE COMPOUND AND ITS MEDICINAL USE
IL276323A IL276323A (en) 2018-02-28 2020-07-27 4-Methyldihydropyrimidinone compounds and their pharmaceutical use
PH12020551341A PH12020551341A1 (en) 2018-02-28 2020-08-27 4-methyldihydropyrimidinone compounds and pharmaceutical use thereof
CONC2020/0011860A CO2020011860A2 (es) 2018-02-28 2020-09-24 Compuestos de 4–metildihidropirimidinona y su uso farmacéutico

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018-035597 2018-02-28
JP2018035597 2018-02-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019167981A1 true WO2019167981A1 (ja) 2019-09-06

Family

ID=67805061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2019/007433 WO2019167981A1 (ja) 2018-02-28 2019-02-27 ４－メチルジヒドロピリミジノン化合物及びその医薬用途

Country Status (19)

Country Link
US (2) US10899717B2 (ja)
EP (1) EP3760616A4 (ja)
JP (1) JP7282546B2 (ja)
KR (1) KR20200126973A (ja)
CN (1) CN111741947B (ja)
AR (1) AR114270A1 (ja)
AU (1) AU2019228915A1 (ja)
BR (1) BR112020016785A2 (ja)
CA (1) CA3087994A1 (ja)
CL (1) CL2020002187A1 (ja)
CO (1) CO2020011860A2 (ja)
IL (1) IL276323A (ja)
MX (1) MX2020008982A (ja)
PE (1) PE20210550A1 (ja)
PH (1) PH12020551341A1 (ja)
RU (1) RU2020131402A (ja)
SG (1) SG11202007117RA (ja)
TW (1) TW202000650A (ja)
WO (1) WO2019167981A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20170169A1 (ar) 2016-08-29 2019-01-30 Novartis Ag مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو
WO2021149786A1 (en) 2020-01-24 2021-07-29 Japan Tobacco Inc. Methods of treating cancer using dihydropyrimidin-2-one compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015524449A (ja) * 2012-08-09 2015-08-24 フェネックス ファーマシューティカルス アーゲー オーファン核内受容体ＲＯＲγのための調整剤としてのカルボキサミドまたはスルホンアミド置換された窒素含有５員環ヘテロ環
WO2016093342A1 (ja) * 2014-12-12 2016-06-16 日本たばこ産業株式会社 ジヒドロピリミジン－２－オン化合物およびその医薬用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4485107A (en) 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
AU2006327181A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Hydra Biosciences, Inc. TRPA1 inhibitors for treating pain
DE102006031314A1 (de) 2006-07-01 2008-01-03 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Verwendung von 1,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hyptertonie
US20100010024A1 (en) 2006-07-01 2010-01-14 Bayer Healthcare Ag Use of1,4-diaryl-dihydropyrimidine-2-on derivatives for treating pulmonary arterial hypertension
WO2009150668A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Delhi University Dihydropyridimidinone compounds for the treatment of cardiovascular diseases and process for preparing the same
WO2011115892A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 Griffin Patrick R Modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors
US8604069B2 (en) 2011-04-28 2013-12-10 Japan Tobacco Inc. Amide compound and medicinal use thereof
EP2682389A1 (en) 2012-07-02 2014-01-08 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Dihydropyrimidin-2(1H)-ones and dihydropyrimidin-2(1H)-thiones as inhibitors of sodium iodide symporter
WO2014062938A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Rory modulators
WO2014065413A1 (ja) 2012-10-26 2014-05-01 日本たばこ産業株式会社 トリアゾール・イソオキサゾール化合物およびその医薬用途
CN103113308B (zh) 2013-01-25 2014-11-19 浙江大学 一种制备二氢嘧啶酮衍生物的方法
WO2015095795A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE, BENZOXAZINE, AZA-BENZOXAZINE, AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
SG11201704523WA (en) 2014-12-12 2017-07-28 H Lundbeck As A process for the manufacture of idalopirdine
CN106999493A (zh) 2014-12-12 2017-08-01 默克专利股份公司 具有抗癌活性的6‑氧代‑1,6‑二氢‑哒嗪衍生物与egfr抑制剂的组合
MX2017007623A (es) 2014-12-12 2018-09-26 Regenacy Pharmaceuticals Llc Derivados de piperidina como inhibidores de hdac1/2.
EP3405470B1 (en) * 2016-01-20 2020-07-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrazinedihydropyrimidinone or pyridazinedihydropyrimidinone compounds as modulators of ror gamma

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015524449A (ja) * 2012-08-09 2015-08-24 フェネックス ファーマシューティカルス アーゲー オーファン核内受容体ＲＯＲγのための調整剤としてのカルボキサミドまたはスルホンアミド置換された窒素含有５員環ヘテロ環
WO2016093342A1 (ja) * 2014-12-12 2016-06-16 日本たばこ産業株式会社 ジヒドロピリミジン－２－オン化合物およびその医薬用途

Non-Patent Citations (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"A Study of Efficacy and Safety of Ustekinumab in Patients With Primary Biliary Cirrhosis (PBC) Who Had an Inadequate Response to Ursodeoxycholic Acid", 2 April 2015, U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH
"The Effects of a Single Intravenous Administration of Secukinumab (AIN457) or Canakinumab (ACZ885) in Dry Eye Patients", 4 December 2012, U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH
A. DAVID RODRIGUES ET AL.: "Oxidative Metabolism of Clarithromycin in the Presence of Human Liver Microsomes", DRUG METABOLISM AND DISPOSITION, vol. 25, no. 5, 1997, pages 623 - 630
BAETEN ET AL.: "Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial", LANCET, vol. 382, no. 9906, 2013, pages 1705 - 1713, XP002726555, DOI: 10.1016/S0140-6736(13)61134-4
BERGE ET AL., J. PHARM. SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19
BRIAN G FEAGAN ET AL.: "Induction therapy with the selective interleukin-23 inhibitor risankizumab in patients with moderate-to-severe Crohn's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study", THE LANCET, vol. 389, no. 10080, 2017, pages 1699 - 1709, XP029988821, DOI: 10.1016/S0140-6736(17)30570-6
CRISPIN ET AL.: "Interleukin-17-producing T cells in lupus", CURR. OPIN. RHEUMATOL., vol. 22, no. 5, 2010, pages 499 - 503
EMAMAULLEE ET AL.: "Inhibition of Thl7 Cells Regulates Autoimmune Diabetes in NOD Mice", DIABETES, vol. 58, 2009, pages 1302 - 1311, XP055052644, DOI: 10.2337/db08-1113
EVA HAVRDOVA ET AL.: "Activity of secukinumab, an anti-IL-17A antibody, on brain lesions in RRMS: results from a randomized, proof-of-concept study", J. NEUROL., vol. 263, no. 7, 2016, pages 1287 - 1295, XP035993925, DOI: 10.1007/s00415-016-8128-x
FAUBER BP ET AL.: "Discovery of 1-f4-[3-fluoro-4-((3s,6r)-3-methyl-1,1-dioxo-6-phenyl-[1,2]thiazinan-2-ylmethyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethanone (GNE-3500): a potent, selective, and orally bioavailable retinoic acid receptor-related orphan receptor C (RORc or RORy) inverse agonist", J. MED. CHEM., vol. 58, no. 13, 2015, pages 5308 - 22, XP055519638, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00597
FULTON ET AL.: "Attenuation of Acute Graft-versus-Host Disease in the Absence of the Transcription Factor RORyt", J. IMMUNOL., vol. 189, no. 4, 2012, pages 1765 - 1772
HUEBER ET AL.: "Effects of AIN457, a Fully Human Antibody to Interleukin-17A, on Psoriasis, Rheumatoid Arthritis, and Uveitis", SCI. TRANSL. MED., vol. 2, no. 52, 2010, pages 52ra72
IVANOV ET AL.: "The Orphan Nuclear Receptor RORyt Directs the Differentiation Program of Proinflammatory IL-17+ T Helper Cells", CELL, vol. 126, no. 6, 2006, pages 1121 - 1133, XP008091324, DOI: 10.1016/j.cell.2006.07.035
KELCHTERMANS ET AL.: "Effector mechanisms of interleukin-17 in collagen-induced arthritis in the absence of interferon-y and counteraction by interferon-y", ARTHRITIS RES. THER., vol. 11, no. 4, 2009, pages R122, XP021061277, DOI: 10.1186/ar2787
KOENDERS ET AL.: "Potential new targets in arthritis therapy: interleukin (IL)-17 and its relation to tumour necrosis factor and IL-1 in experimental arthritis", ANN. RHEUM. DIS., vol. 65, 2006, pages iii29 - 33
LEPPKES ET AL.: "RORy-Expressing Thl7 Cells Induce MurineChronic Intestinal Inflammation via Redundant Effects of IL-17A and IL-17F", GASTROENTEROLOGY, vol. 136, no. 1, 2009, pages 257 - 267
M.A. SALEH ET AL.: "Inhibition of Interleukin 17-A but not Interleukin-17F Signaling Lowers Blood Pressure and Reduces End-organ Inflammation in Angiotensin II-induced Hypertension", JACC BASIC TRANSL. SCI., vol. 1, no. 7, 2016, pages 606 - 616
MARGARETH MARQUES: "Dissolution Media Simulating Fasted and Fed States", DISSOLUTION TECHNOLOGIES, vol. 11, no. 2, 2004, pages 16, XP055371984, DOI: 10.14227/DT110204P16
MEISSBURGER ET AL.: "Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma", EMBO MOL. MED., vol. 3, 2011, pages 637 - 51
MI ET AL.: "Blocking IL-17A Promotes the Resolution of Pulmonary Inflammation and Fibrosis Via TGF-(31-Dependent and -Independent Mechanisms", J. IMMUNOL., vol. 187, 2011, pages 3003 - 3014
MILLER SD ET AL.: "Current Protocols in Immunology", 2010, article "Experimental autoimmune encephalomyelitis in the mouse"
N. DUTZAN ET AL.: "A dysbiotic microbiome triggers TH17 cells to mediate oral mucosal immunopathology in mice and humans", SCI. TRANSL. MED., vol. 10, no. 463, 2018, pages eaat0797
NAKAE ET AL.: "Suppression of Immune Induction of Collagen-Induced Arthritis in IL-17-Deficient Mice", J. IMMUNOL., vol. 171, 2003, pages 6173 - 6177
PAULEKUHN ET AL., J. MED. CHEM., vol. 50, 2007, pages 6665 - 6672
Q ZHANG ET AL.: "Targeting Thl7-IL-17 Pathway in Prevention of Micro-Invasive Prostate Cancer in a Mouse Model", PROSTATE, vol. 77, no. 8, 2017, pages 888 - 899
R SPEECKAERT ET AL.: "The many faces of interleukin-17 in inflammatory skin diseases", BR. J. DERMATOL., vol. 175, no. 5, 2016, pages 892 - 901
R XU ET AL.: "Neutralization of interleukin-17 attenuates high fat diet-induced non-alcoholic fatty liver disease in mice", ACTA BIOCHIM. BIOPHYS. SIN., vol. 45, no. 9, 2013, pages 726 - 733
SANFORD ET AL.: "Secukinumab: first global approval", DRUGS, vol. 75, no. 3, 2015, pages 329 - 338, XP009507136, DOI: 10.1007/s40265-015-0359-0
SCHMIDT-WEBER ET AL.: "Thl7 cells in the big picture of immunology", J. ALLERGY CLIN. IMMUNOL., vol. 120, 2007, pages 247 - 54, XP022199073, DOI: 10.1016/j.jaci.2007.06.039
See also references of EP3760616A4
STEINMETZ ET AL.: "The Thl7-Defining Transcription Factor RORyt Promotes Glomerulonephritis", J. AM. SOC. NEPHROL., vol. 22, no. 3, 2011, pages 472 - 483
TILLEY ET AL.: "Retinoid-Related Orphan Receptor γ Controls Immunoglobulin Production and Thl/Th2 Cytokine Balance in the Adaptive Immune Response to Allergen", J. IMMUNOL., vol. 178, 2007, pages 3208 - 3218
W SHI ET AL.: "Anti-IL-17 Antibody Improves Hepatic Steatosis by Suppressing Interleukin-17-Related Fatty Acid Synthesis and Metabolism", CLIN. DEV. IMMUNOL., vol. 2013, 2013, XP055385426, DOI: 10.1155/2013/253046
Y.H. LIAL ET AL.: "Interleukin-17A Contributes to Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Regulating Cardiomyocyte Apoptosis and Neutrophil Infiltration", J. AM. COLL. CARDIOL., vol. 59, no. 4, 2012, pages 420 - 429, XP028444164, DOI: 10.1016/j.jacc.2011.10.863
YUKIKO SUGAYA ET AL.: "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", vol. 122, 2002, YAKUGAKU ZASSHI, pages: 237 - 246

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200126973A (ko) 2020-11-09
PH12020551341A1 (en) 2021-06-21
CA3087994A1 (en) 2019-09-06
EP3760616A4 (en) 2021-11-03
SG11202007117RA (en) 2020-08-28
RU2020131402A (ru) 2022-03-24
IL276323A (en) 2020-09-30
US20210363110A1 (en) 2021-11-25
JP7282546B2 (ja) 2023-05-29
CL2020002187A1 (es) 2020-12-18
JP2019151623A (ja) 2019-09-12
TW202000650A (zh) 2020-01-01
MX2020008982A (es) 2020-09-28
CO2020011860A2 (es) 2021-01-18
US10899717B2 (en) 2021-01-26
EP3760616A1 (en) 2021-01-06
CN111741947B (zh) 2024-06-11
AR114270A1 (es) 2020-08-12
PE20210550A1 (es) 2021-03-17
CN111741947A (zh) 2020-10-02
AU2019228915A1 (en) 2020-07-02
US20190300488A1 (en) 2019-10-03
BR112020016785A2 (pt) 2021-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210363110A1 (en) 4-methyldihydropyrimidinone compounds and pharmaceutical use thereof
TWI690515B (zh) 二氫嘧啶-２-酮化合物及其醫藥用途
US11834421B2 (en) Saturated-ring-fused dihydropyrimidinone or dihydrotriazinone compounds and pharmaceutical use thereof
US8193218B2 (en) Aroyl-piperidine derivatives and method of treating disorders induced by substance P
JP2009051731A (ja) 新規アスコクロリン誘導体化合物及びそれを含有する医薬組成物
JP2021147322A (ja) ステロイド系化合物及びその医薬用途
JP2019142799A (ja) 筋機能低下改善剤
JP2001316262A (ja) 抗酸化剤
WO2001064661A1 (fr) Antioxydants

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19759983

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019228915

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20190227

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3087994

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019759983

Country of ref document: EP

Effective date: 20200928

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112020016785

Country of ref document: BR

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01E

Ref document number: 112020016785

Country of ref document: BR

Free format text: EXPLIQUE A DIVERGENCIA NO NOME DO DEPOSITANTE JAPAN TOBACCO INC. QUE CONSTA NA PUBLICACAO INTERNACIONAL WO 2019/167981 E O CONSTANTE DA PETICAO INICIAL NO 870200103459 .

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112020016785

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20200818

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP