JP2001316262A - 抗酸化剤 - Google Patents
抗酸化剤Info
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- JP2001316262A JP2001316262A JP2001053253A JP2001053253A JP2001316262A JP 2001316262 A JP2001316262 A JP 2001316262A JP 2001053253 A JP2001053253 A JP 2001053253A JP 2001053253 A JP2001053253 A JP 2001053253A JP 2001316262 A JP2001316262 A JP 2001316262A
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- lower alkyl
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Abstract
(57)【要約】
【課題】優れた抗酸化剤を探索する。
【解決手段】一般式[１]で表わされる化合物またはその
薬理上許容される塩は、抗酸化作用に優れているので、
酸化的ストレスによって生じる白内障、虚血性心疾患の
治療剤として有用である。 【化１】 [式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一かまたは異なって
水素原子または低級アルキル基を、Ｒ４はカルボン酸ま
たはそのエステル若しくはアミドを、ｍは０または１
を、ｎは１または２をそれぞれ示す。]
薬理上許容される塩は、抗酸化作用に優れているので、
酸化的ストレスによって生じる白内障、虚血性心疾患の
治療剤として有用である。 【化１】 [式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一かまたは異なって
水素原子または低級アルキル基を、Ｒ４はカルボン酸ま
たはそのエステル若しくはアミドを、ｍは０または１
を、ｎは１または２をそれぞれ示す。]
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、環状ジスルフィド
誘導体を有効成分とする抗酸化剤に関するものであっ
て、酸化的ストレスによって生じる白内障、虚血性疾患
等の治療剤として有用である。
誘導体を有効成分とする抗酸化剤に関するものであっ
て、酸化的ストレスによって生じる白内障、虚血性疾患
等の治療剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】酸化的ストレスが関与している疾患とし
ては、心筋梗塞、脳梗塞等の虚血性疾患、白内障をはじ
め、肺気腫、喘息等の肺疾患、アルツハイマー症候群、
パーキンソン病等の神経系疾患、糖尿病、ウィルス性疾
患等様々な疾患が挙げられる。
ては、心筋梗塞、脳梗塞等の虚血性疾患、白内障をはじ
め、肺気腫、喘息等の肺疾患、アルツハイマー症候群、
パーキンソン病等の神経系疾患、糖尿病、ウィルス性疾
患等様々な疾患が挙げられる。
【０００３】ところで、グルタチオン（ＧＳＨ）は、生
体内に広く存在し、生体の酸化的障害過程に対する重要
な防御因子である。そして、酸化的ストレスの関与が議
論されている多くの疾患において、その組織中のＧＳＨ
の低下が認められている。
体内に広く存在し、生体の酸化的障害過程に対する重要
な防御因子である。そして、酸化的ストレスの関与が議
論されている多くの疾患において、その組織中のＧＳＨ
の低下が認められている。
【０００４】分子内にＳ−Ｓ結合を有するビタミン様物
質であるリポ酸は、細胞内のＧＳＨを増加させることに
より、生体内の酸化的障害過程を改善する抗酸化剤とし
て作用することが報告されている（I.Maitra et al., F
ree Radical Biology & Medicine,18(4),823-829(199
5)）が、刺激性が強いために眼部等への局所投与には適
さず、また、ＧＳＨの増加作用も必ずしも充分ではな
い。
質であるリポ酸は、細胞内のＧＳＨを増加させることに
より、生体内の酸化的障害過程を改善する抗酸化剤とし
て作用することが報告されている（I.Maitra et al., F
ree Radical Biology & Medicine,18(4),823-829(199
5)）が、刺激性が強いために眼部等への局所投与には適
さず、また、ＧＳＨの増加作用も必ずしも充分ではな
い。
【０００５】一方、本発明の有効成分である環状ジスル
フィド誘導体の一部は公知物質であり、特開平２−１３
８２７１号公報には肝疾患治療または慢性関節リウマチ
等の自己免疫性疾患の治療剤として有効であることが、
特開平４−２０８２７１号公報にはインターフェロン産
生促進作用が、また、特開平１１−２５５６４８号公報
には血管新生阻害作用が記載されている。
フィド誘導体の一部は公知物質であり、特開平２−１３
８２７１号公報には肝疾患治療または慢性関節リウマチ
等の自己免疫性疾患の治療剤として有効であることが、
特開平４−２０８２７１号公報にはインターフェロン産
生促進作用が、また、特開平１１−２５５６４８号公報
には血管新生阻害作用が記載されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】上記の環状ジスルフィ
ド誘導体について、さらに新たな薬理作用を検討するこ
と及び新規誘導体を創製することは非常に興味のある課
題である。
ド誘導体について、さらに新たな薬理作用を検討するこ
と及び新規誘導体を創製することは非常に興味のある課
題である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者等は種々の薬理
試験を実施したところ、本発明の環状ジスルフィド誘導
体は、細胞内のグルタチオン（ＧＳＨ）を顕著に増加さ
せる効果があり、抗酸化剤として有用であることを見い
出し本発明に至った。
試験を実施したところ、本発明の環状ジスルフィド誘導
体は、細胞内のグルタチオン（ＧＳＨ）を顕著に増加さ
せる効果があり、抗酸化剤として有用であることを見い
出し本発明に至った。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明は、一般式[１]で表わされ
る化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とす
る抗酸化剤である。
る化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とす
る抗酸化剤である。
【０００９】
【化３】
【００１０】[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一かま
たは異なって水素原子または低級アルキル基を、Ｒ４は
カルボン酸またはそのエステル若しくはアミドを、ｍは
０または１を、ｎは１または２をそれぞれ示す。]
たは異なって水素原子または低級アルキル基を、Ｒ４は
カルボン酸またはそのエステル若しくはアミドを、ｍは
０または１を、ｎは１または２をそれぞれ示す。]
【００１１】一般式[１]で表わされる化合物において、
エステルとは、メチルエステル、エチルエステル、プロ
ピルエステル、ブチルエステル、ヘキシルエステル、イ
ソプロピルエステル、イソブチルエステル、tert.-ブチ
ルエステル等の低級アルキルエステル；ヒドロキシメチ
ルエステル、ヒドロキシエチルエステル、ヒドロキシピ
ロピルエステル等のヒドロキシ低級アルキルエステル
（このヒドロキシ基は後述する保護基で保護されていて
もよい）；シクロプロピルエステル、シクロヘキシルエ
ステル等の炭素数３〜６個のシクロアルキルエステル；
アセチルアミノメチルエステル、アセチルアミノエチル
エステル、プロピオニルアミノメチルエステル、プロピ
オニルアミノエチルエステル等の低級アルカノイルアミ
ノ低級アルキルエステル；ベンジルエステル等のフェニ
ル低級アルキルエステル；フェニルエステル；メトキシ
フェニルエステル；インダニルエステル等のようにカル
ボン酸のエステルとして汎用されるものを示す。
エステルとは、メチルエステル、エチルエステル、プロ
ピルエステル、ブチルエステル、ヘキシルエステル、イ
ソプロピルエステル、イソブチルエステル、tert.-ブチ
ルエステル等の低級アルキルエステル；ヒドロキシメチ
ルエステル、ヒドロキシエチルエステル、ヒドロキシピ
ロピルエステル等のヒドロキシ低級アルキルエステル
（このヒドロキシ基は後述する保護基で保護されていて
もよい）；シクロプロピルエステル、シクロヘキシルエ
ステル等の炭素数３〜６個のシクロアルキルエステル；
アセチルアミノメチルエステル、アセチルアミノエチル
エステル、プロピオニルアミノメチルエステル、プロピ
オニルアミノエチルエステル等の低級アルカノイルアミ
ノ低級アルキルエステル；ベンジルエステル等のフェニ
ル低級アルキルエステル；フェニルエステル；メトキシ
フェニルエステル；インダニルエステル等のようにカル
ボン酸のエステルとして汎用されるものを示す。
【００１２】一般式[１]で表わされる化合物において、
アミドとは、アンモニアとのアミド；メチルアミン、ジ
メチルアミンやエチルアミン等の低級アルキルアミンと
のアミド；ベンジルアミン等のフェニル低級アルキルア
ミンとのアミド等のようにカルボン酸のアミドとして汎
用されるものを示す。
アミドとは、アンモニアとのアミド；メチルアミン、ジ
メチルアミンやエチルアミン等の低級アルキルアミンと
のアミド；ベンジルアミン等のフェニル低級アルキルア
ミンとのアミド等のようにカルボン酸のアミドとして汎
用されるものを示す。
【００１３】一般式[１]について、好ましい例として
は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が同一かまたは異なって水素
原子又はメチル基、エチル基等の低級アルキル基で、Ｒ
４は、メチルエステル、エチルエステル等低級アルキル
エステル、ヒドロキシメチルエステル、ヒドロキシエチ
ルエステル等のヒドロキシ低級アルキルエステル、若し
くはアンモニアとのアミド；メチルアミン、ジメチルア
ミンやエチルアミン等の低級アルキルアミンとのアミド
が挙げられる。
は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が同一かまたは異なって水素
原子又はメチル基、エチル基等の低級アルキル基で、Ｒ
４は、メチルエステル、エチルエステル等低級アルキル
エステル、ヒドロキシメチルエステル、ヒドロキシエチ
ルエステル等のヒドロキシ低級アルキルエステル、若し
くはアンモニアとのアミド；メチルアミン、ジメチルア
ミンやエチルアミン等の低級アルキルアミンとのアミド
が挙げられる。
【００１４】一般式[１]で表わされる化合物のうち特に
好ましい化合物としては、例えば（４Ｒ）−ヘキサヒド
ロ−７，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，５−ジチ
アゾシン−４−カルボン酸メチルエステル［化合物
Ａ］、ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−４−オキソ−
１，２，５−ジチアゾシン−６−カルボン酸メチルエス
テル［化合物Ｂ］、（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−４−カル
バモイル−７，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，５
−ジチアゾシン［化合物Ｃ］、（４Ｒ）−ヘキサヒドロ
−７，７−ジメチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−６−オキソ−１，２，５−ジチアゾシン［化合
物Ｄ］、（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，７−ジメチル−
６−オキソ−１，２，５−ジチアゾシン−４−カルボン
酸アセトキシメチルエステル［化合物Ｅ］等が挙げられ
る。
好ましい化合物としては、例えば（４Ｒ）−ヘキサヒド
ロ−７，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，５−ジチ
アゾシン−４−カルボン酸メチルエステル［化合物
Ａ］、ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−４−オキソ−
１，２，５−ジチアゾシン−６−カルボン酸メチルエス
テル［化合物Ｂ］、（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−４−カル
バモイル−７，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，５
−ジチアゾシン［化合物Ｃ］、（４Ｒ）−ヘキサヒドロ
−７，７−ジメチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−６−オキソ−１，２，５−ジチアゾシン［化合
物Ｄ］、（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，７−ジメチル−
６−オキソ−１，２，５−ジチアゾシン−４−カルボン
酸アセトキシメチルエステル［化合物Ｅ］等が挙げられ
る。
【００１５】また、本発明は、一般式[２]で表わされる
新規化合物またはその医薬上許容される塩である。
新規化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１６】
【化４】
【００１７】[式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同一かま
たは異なって水素原子または低級アルキル基を、Ｒ８は
−ＣＯＮ（Ｒ９）Ｒ10または−ＣＯＯ(ＣＨ２)ｒＯＨ
（ただしＯＨ基は保護基で保護されていてもよい）を、
Ｒ９およびＲ10は同一かまたは異なって水素原子または
低級アルキル基を、ｐは０または１を、ｑは１または２
を、ｒは１〜５の整数をそれぞれ示す。]
たは異なって水素原子または低級アルキル基を、Ｒ８は
−ＣＯＮ（Ｒ９）Ｒ10または−ＣＯＯ(ＣＨ２)ｒＯＨ
（ただしＯＨ基は保護基で保護されていてもよい）を、
Ｒ９およびＲ10は同一かまたは異なって水素原子または
低級アルキル基を、ｐは０または１を、ｑは１または２
を、ｒは１〜５の整数をそれぞれ示す。]
【００１８】一般式[１]で表わされる化合物中のＲ４に
おけるヒドロキシ低級アルキル中のヒドロキシ基の保護
基、および一般式[２]で表わされる化合物中のＲ８にお
ける−ＣＯＯ(ＣＨ２)ｒＯＨ中のヒドロキシ基の保護基
は、ヒドロキシ基の保護基として汎用されるものであっ
てよく、具体的には、ホルミル基、低級アルカノイル
基、ハロゲノ低級アルカノイル基、ベンゾイル基等のア
シル基；低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級ア
ルコキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ア
リル基、低級アルコキシ低級アルキル基、置換低級アル
コキシ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、テト
ラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換
アルキル誘導体；低級アルキルシリル基、フェニルシリ
ル基等の置換シリル基が挙げられる。
おけるヒドロキシ低級アルキル中のヒドロキシ基の保護
基、および一般式[２]で表わされる化合物中のＲ８にお
ける−ＣＯＯ(ＣＨ２)ｒＯＨ中のヒドロキシ基の保護基
は、ヒドロキシ基の保護基として汎用されるものであっ
てよく、具体的には、ホルミル基、低級アルカノイル
基、ハロゲノ低級アルカノイル基、ベンゾイル基等のア
シル基；低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級ア
ルコキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ア
リル基、低級アルコキシ低級アルキル基、置換低級アル
コキシ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、テト
ラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換
アルキル誘導体；低級アルキルシリル基、フェニルシリ
ル基等の置換シリル基が挙げられる。
【００１９】一般式[２]で表わされる化合物としては、
例えば（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−４−カルバモイル−
７，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，５−ジチアゾ
シン［化合物Ｃ］、（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，７−
ジメチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−６
−オキソ−１，２，５−ジチアゾシン［化合物Ｄ］、
（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，７−ジメチル−６−オキ
ソ−１，２，５−ジチアゾシン−４−カルボン酸アセト
キシメチルエステル［化合物Ｅ］等が挙げられる。
例えば（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−４−カルバモイル−
７，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，５−ジチアゾ
シン［化合物Ｃ］、（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，７−
ジメチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−６
−オキソ−１，２，５−ジチアゾシン［化合物Ｄ］、
（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，７−ジメチル−６−オキ
ソ−１，２，５−ジチアゾシン−４−カルボン酸アセト
キシメチルエステル［化合物Ｅ］等が挙げられる。
【００２０】一般式[１]及び一般式[２]で表わされる本
発明の化合物において、低級アルキル基又は低級アルカ
ノイル基は、炭素数１乃至６の直鎖または分枝を有する
アルキル基又はアルカノイル基をいう。
発明の化合物において、低級アルキル基又は低級アルカ
ノイル基は、炭素数１乃至６の直鎖または分枝を有する
アルキル基又はアルカノイル基をいう。
【００２１】一般式[１]及び一般式[２]で表わされる化
合物には光学異性体が存在し、また、場合によってはジ
アステレオ異性体が存在するが、これらを有効成分とす
るものも本発明に含まれる。また、本化合物は溶媒和、
例えば水和物の形態をとっていてもよい。
合物には光学異性体が存在し、また、場合によってはジ
アステレオ異性体が存在するが、これらを有効成分とす
るものも本発明に含まれる。また、本化合物は溶媒和、
例えば水和物の形態をとっていてもよい。
【００２２】一般式[１]及び一般式[２]で表わされる化
合物の塩は、医薬として許容される塩であればよく、例
えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属と
の塩、アンモニウム塩、ジエチルアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
合物の塩は、医薬として許容される塩であればよく、例
えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属と
の塩、アンモニウム塩、ジエチルアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００２３】一般式[１]で表わされる環状ジスルフィド
誘導体について、Jurkat培養細胞内のグルタチオン（Ｇ
ＳＨ）の増加作用を検討した結果、これらの環状ジスル
フィド誘導体は、in vitroにおいて、リポ酸よりも強力
なＧＳＨの増加作用を示すので、優れた抗酸化剤となり
得る。なお、その詳細については後述の薬理試験の項で
具体的に述べる。
誘導体について、Jurkat培養細胞内のグルタチオン（Ｇ
ＳＨ）の増加作用を検討した結果、これらの環状ジスル
フィド誘導体は、in vitroにおいて、リポ酸よりも強力
なＧＳＨの増加作用を示すので、優れた抗酸化剤となり
得る。なお、その詳細については後述の薬理試験の項で
具体的に述べる。
【００２４】本発明の抗酸化剤は、白内障をはじめ、心
筋梗塞、脳梗塞等の虚血性疾患、肺気腫、喘息等の肺疾
患、アルツハイマー症候群、パーキンソン病等の神経系
疾患、糖尿病、ウィルス性疾患等の酸化的ストレスが関
与している疾患の治療剤として有用であることが期待さ
れる。
筋梗塞、脳梗塞等の虚血性疾患、肺気腫、喘息等の肺疾
患、アルツハイマー症候群、パーキンソン病等の神経系
疾患、糖尿病、ウィルス性疾患等の酸化的ストレスが関
与している疾患の治療剤として有用であることが期待さ
れる。
【００２５】一般式[１]で表わされる環状ジスルフィド
誘導体は、経口でも、非経口でも投与することができ、
投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、
経皮吸収剤、注射剤、点眼剤、眼軟膏、坐剤等が挙げら
れ、汎用されている技術を用いて製剤化することができ
る。
誘導体は、経口でも、非経口でも投与することができ、
投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、
経皮吸収剤、注射剤、点眼剤、眼軟膏、坐剤等が挙げら
れ、汎用されている技術を用いて製剤化することができ
る。
【００２６】また、一般式[１]で表わされる環状ジスル
フィド誘導体の投与量は症状、年齢、剤型等によって適
宜選択でき、例えば経口剤として使用する場合には、通
常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０
００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができ
る。
フィド誘導体の投与量は症状、年齢、剤型等によって適
宜選択でき、例えば経口剤として使用する場合には、通
常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０
００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができ
る。
【００２７】以下に薬理試験の結果を示すが、これは本
発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範
囲を限定するものではない。
発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範
囲を限定するものではない。
【００２８】
【実施例】[製造例]一般式[２]で表わされる環状ジスル
フィド誘導体の製造例を以下に示す。
フィド誘導体の製造例を以下に示す。
【００２９】製造例１ （４Ｒ）−ヘキサヒドロ−４−
カルバモイル−７，７−ジメチル−６−オキソ−１，
２，５−ジチアゾシン［化合物Ｃ］の合成 （４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，７−ジメチル−６−オキ
ソ−１，２，５−ジチアゾシン−４−カルボン酸５．０
ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシン
イミド３．７ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）１５ｍｌに溶かした溶液に、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド６．６ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ１０ｍｌに溶かした溶液を加えた。ついで、氷
水で５分間冷却後、触媒量の４−ジメチルアミノピリジ
ンを加え、室温で３時間攪拌した。この溶液にシュウ酸
１．３ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液を発泡
しないように注意しながら徐々に滴下した。析出した結
晶を濾去し、濾液を水洗した後、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。この有機層を減圧下で濃縮し、析出
した結晶をベンゼン、ついで酢酸エチルで洗浄して、
（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，７−ジメチル−６−オキ
ソ−１，２，５−ジチアゾシン−４−カルボン酸Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステル５．０ｇ（収率７１
％）を得た。
カルバモイル−７，７−ジメチル−６−オキソ−１，
２，５−ジチアゾシン［化合物Ｃ］の合成 （４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，７−ジメチル−６−オキ
ソ−１，２，５−ジチアゾシン−４−カルボン酸５．０
ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシン
イミド３．７ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）１５ｍｌに溶かした溶液に、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド６．６ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ１０ｍｌに溶かした溶液を加えた。ついで、氷
水で５分間冷却後、触媒量の４−ジメチルアミノピリジ
ンを加え、室温で３時間攪拌した。この溶液にシュウ酸
１．３ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液を発泡
しないように注意しながら徐々に滴下した。析出した結
晶を濾去し、濾液を水洗した後、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。この有機層を減圧下で濃縮し、析出
した結晶をベンゼン、ついで酢酸エチルで洗浄して、
（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，７−ジメチル−６−オキ
ソ−１，２，５−ジチアゾシン−４−カルボン酸Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステル５．０ｇ（収率７１
％）を得た。
【００３０】IR (KBr) ：3412,1818,1782,1737,1719,16
86,1514,1510,1364,1200,1131,1086,1062,652 cm-1 mp 192.2-200.2 ℃ [α]D 20 -16.5 °(DMSO, c 1.1)
86,1514,1510,1364,1200,1131,1086,1062,652 cm-1 mp 192.2-200.2 ℃ [α]D 20 -16.5 °(DMSO, c 1.1)
【００３１】つぎに、（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，７
−ジメチル−６−オキソ−１，２，５−ジチアゾシン−
４−カルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
２．０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）６０ｍｌに溶かした溶液に、２８％アンモニア水
０．８３ｇ（６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに加え
た溶液を、室温下で攪拌しながら滴下した。３０分間室
温で攪拌し、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣
を酢酸エチル７０ｍｌで希釈し、希塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得
られた粗結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）の
混合溶媒で再結晶することにより、標的化合物［化合物
Ｃ］０．３８ｇ（収率２７％）の結晶を得た。
−ジメチル−６−オキソ−１，２，５−ジチアゾシン−
４−カルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
２．０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）６０ｍｌに溶かした溶液に、２８％アンモニア水
０．８３ｇ（６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに加え
た溶液を、室温下で攪拌しながら滴下した。３０分間室
温で攪拌し、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣
を酢酸エチル７０ｍｌで希釈し、希塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得
られた粗結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）の
混合溶媒で再結晶することにより、標的化合物［化合物
Ｃ］０．３８ｇ（収率２７％）の結晶を得た。
【００３２】IR (KBr) ：3444,3352,1686,1667,1519,13
88,729 cm-1 mp 177.0-178.0 ℃ [α]D 20 -39.8 °(MeOH, c 1.0)
88,729 cm-1 mp 177.0-178.0 ℃ [α]D 20 -39.8 °(MeOH, c 1.0)
【００３３】製造例２ （４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，
７−ジメチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
−６−オキソ−１，２，５−ジチアゾシン［化合物Ｄ］
の合成 （４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，７−ジメチル−６−オキ
ソ−１，２，５−ジチアゾシン−４−カルボン酸Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステル１．０ｇ（３．０ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ３０ｍｌに溶かした溶液に、４０％のジ
メチルアミン水溶液０．３７ｇ（３．３ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ５ｍｌに加えた溶液を室温下で攪拌しながら滴下し
た。製造例１と同様の操作を行い、標的化合物［化合物
Ｄ］の結晶０．３６ｇ（収率４６％）を得た。
７−ジメチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
−６−オキソ−１，２，５−ジチアゾシン［化合物Ｄ］
の合成 （４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，７−ジメチル−６−オキ
ソ−１，２，５−ジチアゾシン−４−カルボン酸Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステル１．０ｇ（３．０ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ３０ｍｌに溶かした溶液に、４０％のジ
メチルアミン水溶液０．３７ｇ（３．３ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ５ｍｌに加えた溶液を室温下で攪拌しながら滴下し
た。製造例１と同様の操作を行い、標的化合物［化合物
Ｄ］の結晶０．３６ｇ（収率４６％）を得た。
【００３４】IR (KBr) ：3348,1667,1643,1627,1512,14
72,1400,668 cm-1 mp 159.7-160.6 ℃ [α]D 20 -61.1 °(DMSO, c 0.99)
72,1400,668 cm-1 mp 159.7-160.6 ℃ [α]D 20 -61.1 °(DMSO, c 0.99)
【００３５】製造例３ （４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，
７−ジメチル−６−オキソ−１，２，５−ジチアゾシン
−４−カルボン酸アセトキシメチルエステル［化合物
Ｅ］の合成 （４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，７−ジメチル−６−オキ
ソ−１，２，５−ジチアゾシン−４−カルボン酸１３．
０ｇ（５５．２ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド１１
０ｍｌを加え、室温で攪拌した。ついで、トリエチルア
ミン１０．０ｍｌ（７１．８ｍｍｏｌ）を加えた後、酢
酸臭化メチルエステル７．０ｍｌ（７１．８ｍｍｏｌ）
を加えた。１時間攪拌後、反応液を酢酸エチル１００ｍ
ｌで希釈し、水２００ｍｌで２回、ついで飽和食塩水５
０ｍｌで洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮した。生じた白色固体をシクロヘキサ
ンで洗浄することにより、１２．２ｇ（収率７２％）の
粗結晶が得られた。この粗結晶を２−プロパノール１２
０ｍｌから再結晶することにより、標的化合物［化合物
Ｅ］１１．８ｇ（収率６９％、再結晶収率９７％）が無
色の結晶として得られた。
７−ジメチル−６−オキソ−１，２，５−ジチアゾシン
−４−カルボン酸アセトキシメチルエステル［化合物
Ｅ］の合成 （４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，７−ジメチル−６−オキ
ソ−１，２，５−ジチアゾシン−４−カルボン酸１３．
０ｇ（５５．２ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド１１
０ｍｌを加え、室温で攪拌した。ついで、トリエチルア
ミン１０．０ｍｌ（７１．８ｍｍｏｌ）を加えた後、酢
酸臭化メチルエステル７．０ｍｌ（７１．８ｍｍｏｌ）
を加えた。１時間攪拌後、反応液を酢酸エチル１００ｍ
ｌで希釈し、水２００ｍｌで２回、ついで飽和食塩水５
０ｍｌで洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮した。生じた白色固体をシクロヘキサ
ンで洗浄することにより、１２．２ｇ（収率７２％）の
粗結晶が得られた。この粗結晶を２−プロパノール１２
０ｍｌから再結晶することにより、標的化合物［化合物
Ｅ］１１．８ｇ（収率６９％、再結晶収率９７％）が無
色の結晶として得られた。
【００３６】IR (KBr) ：3361, 2982, 1759, 1670, 151
1 cm-1 mp 136.0-137.5 ℃ (i-PrOH) [α]D 20 -107.0 °(MeOH, c 1.0)
1 cm-1 mp 136.0-137.5 ℃ (i-PrOH) [α]D 20 -107.0 °(MeOH, c 1.0)
【００３７】［製剤例］本発明の有効成分である化合物
（化合物Ａ〜Ｅ）の製剤例を以下に示す。
（化合物Ａ〜Ｅ）の製剤例を以下に示す。
【００３８】化合物Ａ：（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，
７−ジメチル−６−オキソ−１，２，５−ジチアゾシン
−４−カルボン酸メチルエステル 化合物Ｂ：ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−４−オキ
ソ−１，２，５−ジチアゾシン−６−カルボン酸メチル
エステル 化合物Ｃ：（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−４−カルバモイル
−７，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，５−ジチア
ゾシン 化合物Ｄ：（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，７−ジメチル
−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−６−オキソ
−１，２，５−ジチアゾシン 化合物Ｅ：（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，７−ジメチル
−６−オキソ−１，２，５−ジチアゾシン−４−カルボ
ン酸アセトキシメチルエステル
７−ジメチル−６−オキソ−１，２，５−ジチアゾシン
−４−カルボン酸メチルエステル 化合物Ｂ：ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−４−オキ
ソ−１，２，５−ジチアゾシン−６−カルボン酸メチル
エステル 化合物Ｃ：（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−４−カルバモイル
−７，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，５−ジチア
ゾシン 化合物Ｄ：（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，７−ジメチル
−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−６−オキソ
−１，２，５−ジチアゾシン 化合物Ｅ：（４Ｒ）−ヘキサヒドロ−７，７−ジメチル
−６−オキソ−１，２，５−ジチアゾシン−４−カルボ
ン酸アセトキシメチルエステル
【００３９】製剤例１ 錠剤 化合物Ａまたは化合物Ｃと賦型剤を混合し、この混合物
を直接圧縮成形して下記錠剤を調製した。
を直接圧縮成形して下記錠剤を調製した。
【００４０】 化合物Ａ １００ｍｇ 結晶セルロース ２０ｍｇ 乳糖 ４４ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ １７０ｍｇ
【００４１】 化合物Ｃ ８０ｍｇ 結晶セルロース ２０ｍｇ 乳糖 ４４ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ １５０ｍｇ
【００４２】製剤例２ 顆粒剤 化合物Ｂ、乳糖およびバレイショデンプンを混合し、こ
の混合物にヒドロキシプロピルセルロース溶液を結合剤
として加えて、常法により下記顆粒剤を調製した。
の混合物にヒドロキシプロピルセルロース溶液を結合剤
として加えて、常法により下記顆粒剤を調製した。
【００４３】 化合物Ｂ ５０ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ バレイショデンプン ２０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ タルク 微量 １３５ｍｇ
【００４４】化合物Ｅ、マンニトールおよびトウモロコ
シデンプンを混合し、この混合物にポビドン溶液を結合
剤として加え、全体を常法により顆粒化し、これにコー
ティング剤（商品名：オイドラギットＲＬ）を常法によ
りコーティングし、下記コーティング顆粒を調製した。
シデンプンを混合し、この混合物にポビドン溶液を結合
剤として加え、全体を常法により顆粒化し、これにコー
ティング剤（商品名：オイドラギットＲＬ）を常法によ
りコーティングし、下記コーティング顆粒を調製した。
【００４５】 化合物Ｅ ３０ｍｇ マンニトール ４０ｍｇ トウモロコシデンプン １０ｍｇ ポビドン ３ｍｇ オイドラギットＲＬ １５ｍｇ トリアセチレン ２ｍｇ １００ｍｇ
【００４６】製剤例３ カプセル剤 化合物Ｄ、乳糖およびステアリン酸マグネシウムを用い
て下記カプセル剤を調製した。
て下記カプセル剤を調製した。
【００４７】 化合物Ｄ ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 乳糖 １４２ｍｇ １５０ｍｇ
【００４８】化合物Ｄと乳糖の配合比を変えることによ
り、化合物Ｄの成分量が１０ｍｇ／カプセル、３０ｍｇ
／カプセル、５０ｍｇ／カプセル、１００ｍｇ／カプセ
ルである各カプセル剤を調製できる。
り、化合物Ｄの成分量が１０ｍｇ／カプセル、３０ｍｇ
／カプセル、５０ｍｇ／カプセル、１００ｍｇ／カプセ
ルである各カプセル剤を調製できる。
【００４９】[薬理試験]化合物Ａ〜Ｄについて、以下に
示す薬理試験を実施して細胞内におけるグルタチオン
（ＧＳＨ）の増加量を検討した。
示す薬理試験を実施して細胞内におけるグルタチオン
（ＧＳＨ）の増加量を検討した。
【００５０】化合物Ａ〜Ｄの各被検薬物および比較薬物
をそれぞれエタノールに溶解または懸濁させて、それら
の濃度を１００μＭに調整した。比較薬物としてリポ酸
を、また、コントロールとしてエタノールを用いた。得
られた被検薬物および比較薬物のエタノール溶液をＲＰ
ＭＩ−１６４０（１０％ＦＢＳ）培地と混和・溶解させ
てフィルターで滅菌した。つぎに、これらの薬物溶液を
２４穴プレートの培地に７５０ｍｌずつ分注した後、Ju
rkat細胞（約２×１０６cells／ｍｌ in ＲＰＭＩ−
１６４０（１０％ＦＢＳ）培地）を７５０μｌずつ播
き、ＣＯ２インキュベーターで３７℃、２４時間培養し
た。細胞懸濁液１ｍｌを回収し、遠心分離（1000rpm，1
0min）した後、培養上澄を除いた。細胞沈渣に３％のト
リクロロ酢酸を加えて、−８０℃で凍結保存した。これ
を解凍後、遠心分離（1500rpm，5min）した後、上澄を
ＧＳＨの定量分析に用いた。ＧＳＨの定量分析ではＨＰ
ＬＣを用いて分析を行い、ＧＳＨ標品を用いて作成した
検量線から細胞懸濁液１ｍｌ中のＧＳＨ量を算出した。
また、残りの細胞懸濁液を用いてtrypan-blue exclusio
n法で細胞懸濁液１ｍｌ中の細胞数を算出した。
をそれぞれエタノールに溶解または懸濁させて、それら
の濃度を１００μＭに調整した。比較薬物としてリポ酸
を、また、コントロールとしてエタノールを用いた。得
られた被検薬物および比較薬物のエタノール溶液をＲＰ
ＭＩ−１６４０（１０％ＦＢＳ）培地と混和・溶解させ
てフィルターで滅菌した。つぎに、これらの薬物溶液を
２４穴プレートの培地に７５０ｍｌずつ分注した後、Ju
rkat細胞（約２×１０６cells／ｍｌ in ＲＰＭＩ−
１６４０（１０％ＦＢＳ）培地）を７５０μｌずつ播
き、ＣＯ２インキュベーターで３７℃、２４時間培養し
た。細胞懸濁液１ｍｌを回収し、遠心分離（1000rpm，1
0min）した後、培養上澄を除いた。細胞沈渣に３％のト
リクロロ酢酸を加えて、−８０℃で凍結保存した。これ
を解凍後、遠心分離（1500rpm，5min）した後、上澄を
ＧＳＨの定量分析に用いた。ＧＳＨの定量分析ではＨＰ
ＬＣを用いて分析を行い、ＧＳＨ標品を用いて作成した
検量線から細胞懸濁液１ｍｌ中のＧＳＨ量を算出した。
また、残りの細胞懸濁液を用いてtrypan-blue exclusio
n法で細胞懸濁液１ｍｌ中の細胞数を算出した。
【００５１】表１に各被検薬物および比較薬物を用いた
培養後の細胞内ＧＳＨを示す。なお、表中の値は２〜４
例の平均値である。
培養後の細胞内ＧＳＨを示す。なお、表中の値は２〜４
例の平均値である。
【００５２】
【表１】
【００５３】
【発明の効果】表１から明らかなように、化合物Ａ〜Ｄ
は、いずれもリポ酸よりも強力なグルタチオン（ＧＳ
Ｈ）の増加作用を有するので、本発明の環状ジスルフィ
ド誘導体を有効成分とする抗酸化剤は、生体の酸化的障
害過程に作用し、心筋梗塞、脳梗塞等の虚血性疾患、肺
気腫、喘息等の肺疾患、アルツハイマー症候群、パーキ
ンソン病等の神経系疾患、白内障、糖尿病、ウィルス性
疾患等の治療剤として有用である。
は、いずれもリポ酸よりも強力なグルタチオン（ＧＳ
Ｈ）の増加作用を有するので、本発明の環状ジスルフィ
ド誘導体を有効成分とする抗酸化剤は、生体の酸化的障
害過程に作用し、心筋梗塞、脳梗塞等の虚血性疾患、肺
気腫、喘息等の肺疾患、アルツハイマー症候群、パーキ
ンソン病等の神経系疾患、白内障、糖尿病、ウィルス性
疾患等の治療剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 須原 寛 大阪府大阪市東淀川区下新庄３丁目９番19 号 参天製薬株式会社内 (72)発明者 内海 英雄 福岡県福岡市中央区輝国１丁目６番18号 Ｆターム(参考） 4C036 AD02 AD06 AD16 AD19 AD23 AD24 AD27 AD30 4C086 AA01 AA02 AA03 BC93 MA01 MA04 ZC02 ZC37
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式[１]で表わされる化合物またはそ
の医薬上許容される塩を有効成分とする抗酸化剤。 【化１】 [式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一かまたは異なって
水素原子または低級アルキル基を、Ｒ４はカルボン酸ま
たはそのエステル若しくはアミドを、ｍは０または１
を、ｎは１または２をそれぞれ示す。] - 【請求項２】 一般式[２]で表わされる化合物またはそ
の医薬上許容される塩。 【化２】 [式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同一かまたは異なって
水素原子または低級アルキル基を、Ｒ８は−ＣＯＮ（Ｒ
９）Ｒ10または−ＣＯＯ(ＣＨ２)ｒＯＨ（ただしＯＨ基
は保護基で保護されていてもよい）を、Ｒ９およびＲ10
は同一かまたは異なって水素原子または低級アルキル基
を、ｐは０または１を、ｑは１または２を、ｒは１〜５
の整数をそれぞれ示す。]
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001053253A JP2001316262A (ja) | 2000-02-29 | 2001-02-28 | 抗酸化剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000-53163 | 2000-02-29 | ||
| JP2000053163 | 2000-02-29 | ||
| JP2001053253A JP2001316262A (ja) | 2000-02-29 | 2001-02-28 | 抗酸化剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001316262A true JP2001316262A (ja) | 2001-11-13 |
Family
ID=26586347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001053253A Withdrawn JP2001316262A (ja) | 2000-02-29 | 2001-02-28 | 抗酸化剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001316262A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2698153A1 (en) * | 2001-12-18 | 2014-02-19 | Brassica Foundation for Chemoprotection Research, Inc. | Prevention and treatment of oxidative stress disorders by compounds which elevate intracellular levels of glutathione or phase II detoxification enzymes |
-
2001
- 2001-02-28 JP JP2001053253A patent/JP2001316262A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2698153A1 (en) * | 2001-12-18 | 2014-02-19 | Brassica Foundation for Chemoprotection Research, Inc. | Prevention and treatment of oxidative stress disorders by compounds which elevate intracellular levels of glutathione or phase II detoxification enzymes |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20080513 |