JP7200005B2 - 飽和環縮合ジヒドロピリミジノン又はジヒドロトリアジノン化合物及びその医薬用途 - Google Patents
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Description
脂肪組織におけるRORγは脂肪生成の制御に関わっており、RORγの抑制によってインスリン抵抗性が改善される(非特許文献4)。脂肪組織は、代謝性疾患(肝脂肪症等)に関与していることが知られている。
また、IL-17やTh17細胞は、虚血、心筋症、高血圧及び歯周炎に関与することが知られている。
乾癬に関しては、臨床試験において、抗IL-17抗体投与による乾癬での有効性が報告されている(非特許文献7)。抗IL-17抗体は乾癬用途として上市されている(非特許文献8)。
炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎等)に関しては、T細胞の移入によって誘発される大腸炎モデルにおいて、RORγ KOマウス由来T細胞の移入により、粘膜におけるIL-17の上昇が認められず、大腸炎の発症が抑制される(非特許文献9)。また、Th17細胞を活性化するIL-23に対する抗体(抗IL-23抗体)が臨床試験でクローン病において有効性を示したことが報告されている(非特許文献20)。
多発性硬化症に関しては、RORγ KOマウスにおいて、多発性硬化症の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの病態が抑制される(非特許文献10)。また、抗IL-17A抗体が臨床試験で再発寛解型多発性硬化症においてMRI所見を改善したことが報告されている(非特許文献21)。
全身性エリテマトーデスに関しては、RORγt KOマウスで、抗IL-17抗体投与により糸球体腎炎の動物モデルであるGBM腎炎の発症抑制が認められている(非特許文献11)。SLEで合併する腎炎の発症もまた、抗IL-17抗体投与により抑制できる可能性がある(非特許文献12)。
強直性脊椎炎に関しては、抗IL-17抗体投与による強直性脊椎炎での有効性が報告されている(非特許文献13)。
ぶどう膜炎に関しては、ベーチェット病、サルコイドーシス及び原田病を疾患背景としたぶどう膜炎において抗IL-17抗体投与による有効性が報告されている(非特許文献7)。
リウマチ性多発性筋痛症に関しては、抗IL-17抗体について臨床試験が実施中である。
I型糖尿病に関しては、I型糖尿病モデルのNODマウスにおいて、抗IL-17抗体投与による病態進行の抑制が認められる(非特許文献14)。また、抗IL-17A抗体について臨床試験が実施中である(非特許文献22)。
移植片対宿主病に関しては、マウス移植モデルにおいて、生存率や宿主の拒絶反応がRORγ KOマウス由来の細胞を移入することにより改善されることが報告されている(非特許文献19)。
円形脱毛症に関しては、抗IL-17A抗体について臨床試験が実施中である(非特許文献25)。
白斑に関しては、患者の血清におけるIL-17の上昇や、病態組織におけるTh17細胞の上昇が認められる(非特許文献34)。
アレルギー性疾患(喘息等)に関しては、OVA感作モデルにおいて、RORγ KOマウスでは好酸球性肺炎症の減弱、CD4陽性リンパ球の減少、Th2サイトカイン/ケモカインレベルの減少が認められ、アレルギー反応が抑制される(非特許文献15)。抗IL-17A抗体についてアトピー性皮膚炎に対する臨床試験が実施中である(非特許文献23)。また、抗IL-23抗体について喘息に対する臨床試験が実施中である(非特許文献24)。
ドライアイに関しては、Th17細胞がドライアイの動物モデルにおいて増加していること、また抗IL-17抗体についてドライアイ患者を対象に臨床試験が実施中である(非特許文献16)。
線維症に関しては、肺線維症の動物モデルであるブレオマイシン肺線維症モデルにおいて、抗IL-17抗体投与で肺における炎症又は線維化の抑制及び動物の生存延長が認められる(非特許文献17)。
原発性胆汁性肝硬変については、Th17細胞が患者の病変部で増加しているとの報告があり、抗IL-23抗体の臨床試験が実施中である(非特許文献18)。
悪性黒色腫に関しては、抗IL-17抗体について臨床試験が実施中である(非特許文献26及び27)。
前立腺癌に関しては、Pten-nullマウスにおいて、抗IL-17抗体による微小侵襲性前立腺癌形成の減少が認められる(非特許文献28)。
インスリン抵抗性に関しては、RORγ KOマウスにおいて、高脂肪食負荷により誘導されるインスリン抵抗性が抑制される(非特許文献4)。
肝脂肪症に関しては、アルコール性肝疾患モデルにおいて、抗IL-17抗体による脂肪症の改善が病理組織上で認められる(非特許文献29)。
非アルコール性脂肪肝疾患に関しては、高脂肪食による非アルコール性脂肪肝疾患モデルにおいて、抗IL-17抗体による肝機能の改善、肝脂質蓄積の減弱、Kupffer細胞の活性化抑制及び炎症性サイトカインレベルの低下が認められている(非特許文献30)。
虚血及び心筋症に関しては、IL-17Aが心筋細胞アポトーシスと好中球浸潤を調節することによって心筋虚血/再潅流障害に寄与するとの報告がある。抗IL-17A抗体又はIL-17Aノックアウトによって、梗塞サイズの縮小及び心機能の改善が見られ、虚血/再灌流損傷の改善が認められる(非特許文献31)。
高血圧に関しては、アンジオテンシンII投与による血圧上昇が、IL-17AやIL-17RAに対する抗体によって低下することが報告されている(非特許文献32)。
歯周炎に関しては、実験的歯周炎モデルにおいて、Th17細胞やIL-17の上昇が認められる。RORγアンタゴニストであるGSK805や抗IL-17A抗体によって、本モデルの骨量の減少が抑制される(非特許文献33)。
式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩:
R1は、
(1) C1-8アルキル、
(2) ハロC1-8アルキル、
(3) グループA1から選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル、又は
(4) C3-8シクロアルキル部分がグループA1から選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル-C1-4アルキルであり、
グループA1は、
(1) ハロゲン、
(2) C1-4アルキル、及び
(3) ハロC1-4アルキルであり、
X1は、
(1) 結合、又は
(2) -O-であり、
R2は、
(1) 水素、又は
(2) ハロゲンであり、
R3は、
(1) 水素、又は
(2) -Y3-COO-R30であり、
Y3は、
(1) C1-8アルキレン、
(2) C3-8シクロアルキレン、
(3) 架橋C5-8シクロアルキレン、又は
(4) C6-14アリーレンであり、
R30は、
(1) 水素、又は
(2) C1-4アルキルであり、
X2は、
(1) =C(R4)-、又は
(2) =N-であり、
R4は、
(1) 水素、又は
(2) C1-4アルキルであり、
X3は、
(1) -C(R5)(R6)-であり、
X4は、
(1) 結合、又は
(2) -C(R7)(R8)-であり、
X5は、
(1) -C(R9)(R10)-、
(2) -N(R11)-、又は
(3) -O-であり、
R5及びR6は、それぞれ独立して、
(1) 水素、
(2) C1-4アルキル、
(3) ハロC1-4アルキル、
(4) シアノC1-4アルキル、又は
(5) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53、及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキルであり、
R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、
(1) 水素、
(2) ハロゲン、
(3) シアノ、
(4) ヒドロキシ、
(5) C1-4アルキル、
(6) ハロC1-4アルキル、
(7) シアノC1-4アルキル、
(8) C1-4アルコキシ、又は
(9) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53、及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキルであり、
R51、R52及びR53は、それぞれ独立して、
(1) 水素、
(2) C1-4アルキル、又は
(3) C6-14アリール-C1-4アルキルであり、
R61、R62及びR63は、それぞれ独立して、
(1) C1-4アルキルであり、
R71、R72、R73、R74、R75及びR76は、それぞれ独立して、
(1) 水素、又は
(2) C1-4アルキルであり、
R11は、
(1) -CO-R111、又は
(2) -COO-R112であり、
R111は、
(1) C1-4アルキルであり、
R112は、
(1) C1-4アルキルである。]。
X2が=N-である、項1又は2に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
X2が=C(R4)-であり、R4が水素である、項1又は2に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
R3が水素である、項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
R3が-Y3-COO-R30であり、
Y3が、
(1) C1-8アルキレン、
(2) C3-8シクロアルキレン、又は
(3) 架橋C5-8シクロアルキレンであり、
R30が水素又はC1-4アルキルである、項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
R2がハロゲンである、項1から6のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
R1がC1-8アルキルであり、X1が結合である、項1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
R5及びR6がそれぞれ独立して水素又はC1-4アルキルである、項1から8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
X4が結合又は-C(R7)(R8)-であり、R7及びR8がともに水素である、項1から9のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
X5が-C(R9)(R10)-又は-O-であり、R9及びR10がともに水素である、項1から10のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、RORγアンタゴニスト。
項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
治療上有効量の項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、RORγをアンタゴナイズする方法。
治療上有効量の項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患を治療又は予防する方法。
RORγアンタゴニストを製造するための項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
RORγアンタゴニストとして使用するための項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤として使用するための項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
項13に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含む商業パッケージ。
項13に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含むキット。
の化合物である。本明細書において「式[II]の化合物」は、適宜「化合物[II]」とも称する。
好ましくは、以下:
より好ましくは、以下:
更に好ましくは、以下:
好ましくは、以下:
より好ましくは、以下:
更に好ましくは、以下:
より好ましくは、以下:
更に好ましくは、以下:
(A) ともに水素、
(B) 一方が水素で、もう一方がC1-4アルキル(好ましくはメチル)、
(C) ともにC1-4アルキル(好ましくは、ともにメチル)、
(D) 一方が水素で、もう一方がシアノC1-4アルキル(好ましくはシアノメチル)、又は
(E) 一方が水素で、もう一方が-O-R51、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキル(ここで、該C1-4アルキルは好ましくはメチル又はエチルである)
から選ばれる。
(A) ともに水素、
(B) ともにハロゲン(好ましくは、ともにフルオロ)、
(C) ともにC1-4アルキル(好ましくは、ともにメチル)、又は
(D) 一方が水素で、もう一方がシアノ、C1-4アルキル(好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル)、ハロC1-4アルキル(好ましくはトリフルオロメチル)、C1-4アルコキシ(好ましくはメトキシ)若しくは1個の-O-R51で置換されたC1-4アルキル(ここで、該C1-4アルキルは好ましくはメチルである)
から選ばれる。
(A) ともに水素、又は
(B) ともにメチル
から選ばれる。
(a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1-19 (1977);
(b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002);
(c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
公知の方法に従って、化合物[I]と、無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。
有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、4-アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファ-10-スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルコヘプトン酸、グリコリルアルサニル酸、ヒドロキシナフトエ酸、2-ヒドロキシ-1-エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス(サリチル酸)、ガラクタル酸、ナフタレン-2-スルホン酸、2-ナフトエ酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸との塩が例示される。好ましくは、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸又は2-ヒドロキシ-1-エタンスルホン酸との塩が挙げられる。
有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、N-ベンジルフェネチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、アルギニン又はリジンとの塩が例示される。好ましくは、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N-メチルグルカミン又はリジンとの塩が挙げられる。
「溶媒和物」とは、化合物[I]又はその製薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、化合物[I]又はその製薬上許容される塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。
具体的には、化合物[I]の半水和物、1水和物、2水和物又は1エタノール和物、或いは化合物[I]の塩酸塩の1水和物又は2塩酸塩の2/3エタノール和物等が挙げられる。これらの溶媒和物は、公知の方法に従って得ることができる。
(1)以下:
(2)S体のエナンチオマー、及び
(3)R体のエナンチオマー
の全てを含むことを意味する。
例えば、エナンチオマーの混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤(chiral auxiliary)として知られている化合物とを反応させてジアステレオマー混合物を形成させ、当該ジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法で、異性体比率を高めた、又は実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。次いで、付加されたキラル補助剤を開裂反応で除去することにより、分離されたジアステレオマーを目的のエナンチオマーに変換することができる。
また、当技術分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマーの混合物を直接、各エナンチオマーに分離することもできる。或いは、どちらか一方のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル(prochiral)な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成(すなわち、不斉誘導)を行うことによって得ることもできる。
例えば、化合物[I]における任意の水素には、軽水素1H(H)、二重水素2H(D)、及び三重水素3H(T)が含まれる。例えば、R1のC1-8アルキルがエチルである場合におけるエチルには、-CH2CH3に加えて、-CD2CD3及び-CT2CT3が含まれる。
「RORγアンタゴニスト」とは、RORγをアンタゴナイズする物質を意味し、好ましくはRORγを特異的にアンタゴナイズする物質である。
「RORγ」とは、好ましくは「ヒトRORγ」である。
すなわち、化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療又は予防に有用であることが期待される。
「アレルギー性疾患」とは、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こる事象に由来する疾患であり、具体的には、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎(花粉症等)、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、喘息(気管支喘息、小児喘息等)、食物アレルギー、薬物アレルギー、蕁麻疹等が挙げられる。
「線維症」とは、線維性結合組織の増加した状態であり、具体的には、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変等が挙げられる。
「癌」としては、具体的には、悪性黒色腫、前立腺癌等が挙げられる。
「代謝性疾患」とは、代謝回転の異常により引き起こされる疾患又は病因を構成する要素として代謝の異常を含む疾患であり、具体的には、糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病等)、肝脂肪症、非アルコール性脂肪肝疾患等が挙げられる。
本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制することを意味する。
各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離及び/又は精製することができるが、場合によっては、単離及び/又は精製せず次の工程に進んでもよい。
本明細書において、室温とは、温度を制御していない状態の温度を指し、一つの態様として、1℃から40℃が挙げられる。
IPA:イソプロピルアルコール
Hex.:n-ヘキサン
DMSO:ジメチルスルホキシド
NOE:核オーバーハウザー効果
DsPhSO3N3:p-ドデシルベンゼンスルホニルアジド
DMEAD:ジ-2-メトキシエチルアゾジカルボキシレート
TBAI:テトラブチルアンモニウムヨージド
PPTS:ピリジニウムp-トルエンスルホネート
THF:テトラヒドロフラン
WSC・HCl:1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
DMAP:ジメチルアミノピリジン
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DIBAL-H:水素化ジイソブチルアルミニウム
TFA:トリフルオロ酢酸
NaHMDS:ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
HMDS:ビス(トリメチルシリル)アミン
TEMPO:2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル
TBAF:テトラブチルアンモニウムフロリド
式[I]における、X2が=C(R4)-である場合の化合物又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1によって得ることができる。
R1、R2、R3、R4、X1、X3、X4及びX5は、前記における定義と同義であり、
L1は、ハロゲン(例えば、クロロ、ブロモ及びヨードから選ばれる)である。]
化合物[13]又はその塩は、化合物[11]と化合物[12]又はその塩を、溶媒中、有機金属試薬及びルイス酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
有機金属試薬としては、例えば、n-ブチルリチウム、及びtert-ブチルリチウムが例示される。好ましい有機金属試薬は、n-ブチルリチウムである。
ルイス酸としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体である。
反応温度は、例えば-102℃から-69℃であり、好ましくは-78℃から-70℃である。
化合物[11]は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法によって製造することができる。
化合物[12]又はその塩は、例えば、後述の製造方法1Aから1Rのいずれかの方法によって製造することができる。
化合物[14]又はその塩は、溶媒中、金属試薬及び酸の存在下、化合物[13]又はその塩を還元することにより製造することができる。
金属試薬としては、例えば、亜鉛、及び鉄が例示される。好ましい金属試薬は亜鉛である。
酸としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、及び硫酸が例示される。好ましい酸は、酢酸、又は塩酸である。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;メタノール等のアルコール系溶媒;水;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、又は水である。
反応温度は、例えば0℃から80℃であり、好ましくは室温から80℃である。
また,化合物[14]又はその塩は、溶媒中、触媒量のパラジウム存在下、化合物[13]又はその塩を水添反応することにより製造することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;エタノール等のアルコール系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、エタノール、酢酸エチルである。反応温度は、室温である。
化合物[16]又はその塩は、化合物[14]又はその塩と化合物[15]又はその塩を、溶媒中、反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン、又はジクロロメタンである。
反応温度は、例えば0℃から80℃であり、好ましくは0℃から室温である。
また、必要に応じてトリエチルアミンを加えて、上記の反応を行ってもよい。
化合物[I-1]又はその塩は、化合物[16]又はその塩を、溶媒中、酸化剤の存在下、酸化反応に続いて環化反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、クロロホルム等のハロゲン系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒;アセトニトリル等のニトリル系溶媒;シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒;酢酸等のカルボン酸系溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、シクロペンチルメチルエーテル、又は酢酸である。
酸化剤としては、例えば、2-アザアダマンタン-N-オキシル、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル、デス-マーチン試薬が例示される。また、必要に応じて共酸化剤として(ジアセトキシヨード)ベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム等を加えて、上記の反応を行ってもよい。好ましい酸化剤は、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカルと(ジアセトキシヨード)ベンゼンの混合物である。
環化反応における酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸が例示される。好ましい酸は、トリフルオロ酢酸である。
反応温度は、例えば0℃から80℃であり、好ましくは0℃から室温である。
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素である場合の化合物:
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Aによって得られる化合物[12a]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
化合物[A2]又はその塩は、化合物[A1]又はその塩を、溶媒中、酸化することにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;クロロホルム等のハロゲン系溶媒が例示される。好ましい溶媒は、クロロホルム、又はジクロロメタンである。
酸化剤としては、例えば、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル、ジメチルスルホキシド、三酸化硫黄ピリジン錯体、ヨードオキシ安息香酸、クロロクロム酸ピリジニウム及びデス-マーチン試薬が例示される。好ましい酸化剤は、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカルである。
反応温度は、例えば-78℃から室温であり、好ましくは0℃から室温である。
また、必要に応じて(ジアセトキシヨード)ベンゼンを加えて、上記の反応を行ってもよい。
化合物[A3]又はその塩は、化合物[A2]又はその塩を、溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、エタノール等のアルコール系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;アセトニトリル等のニトリル系溶媒;水;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン又は水である。
反応温度は、室温から120℃である。
また、必要に応じて酢酸ナトリウムを加えて、上記の反応を行ってもよい。
化合物[12a]又はその塩は、化合物[A3]又はその塩を、溶媒中、酸化剤の存在下、環化させることにより製造することができる。
酸化剤としては、例えば、(ジアセトキシヨード)ベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、クロラミンT、及びN-クロロコハク酸イミドが例示される。好ましい酸化剤は、(ジアセトキシヨード)ベンゼン、又は次亜塩素酸ナトリウムである。
酸化剤として(ジアセトキシヨード)ベンゼンを用いる場合には、添加剤として酸が用いられる。そのような酸としては、トリフルオロ酢酸である。その場合の溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール系溶媒;ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、メタノール、又はジクロロメタンである。その場合の反応温度は、0℃から室温である。
酸化剤として次亜塩素酸ナトリウム水溶液を用いる場合には、添加剤として塩基が用いられる。そのような塩基としては、例えば、トリエチルアミン、及びピリジンが例示される。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。その場合の溶媒としては、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒;エタノール等のアルコール系溶媒;アセトニトリル等のニトリル系溶媒;tert-ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。その場合の反応温度は、例えば0℃から室温であり、好ましくは室温である。
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X4が結合であり、X5が-O-である場合の化合物:
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Bによって得られる化合物[12b]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
X3は、前記における定義と同義であり、
G1は、カルボキシ基の保護基(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ベンジル等から選ばれる)である。]
化合物[B3]又はその塩は、化合物[B1]と化合物[B2]又はその塩を、溶媒中又は無溶媒で、触媒の存在下、反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒;ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒;ベンゼン等の炭化水素系溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましくは、無溶媒か、又はジクロロメタンである。
触媒としては、例えば、酢酸ロジウム(II)二量体二水和物、塩化インジウム(III)及び塩化鉄(III)が例示される。好ましい触媒は、酢酸ロジウム(II)二量体二水和物である。
反応温度は、室温である。
化合物[B4]又はその塩は、化合物[B3]又はその塩を、溶媒中、還元することにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はトルエンである。
還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、及び水素化リチウムアルミニウムが例示される。好ましい還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウムである。
反応温度は、例えば-78℃から室温であり、好ましくは-78℃から0℃である。
化合物[B5]又はその塩は、化合物[B4]又はその塩から、工程1A-2と同様の方法で製造することができる。
化合物[12b]又はその塩は、化合物[B5]又はその塩から、工程1A-3と同様の方法で製造することができる。
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X4が結合であり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がともに水素である場合の化合物:
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Cによって得られる化合物[12c]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5が水素であり、R6がC1-4アルキルであり、X4が-C(R7)(R8)-であり、R7及びR8がそれぞれ独立して水素又はC1-4アルキルであり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がともに水素である場合の化合物:
R6Dは、C1-4アルキルであり、
R7D及びR8Dは、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルであり、
R1、R2、R3及びX1は、前記における定義と同義である。]
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Dによって得られる化合物[12d]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X5が-O-である場合の化合物:
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Eによって得られる化合物[12e]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
化合物[E3]は、化合物[E1]と化合物[E2]を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;メタノール等のアルコール系溶媒;ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましくは、テトラヒドロフランである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド及びn-ブチルリチウムが例示される。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。
反応温度は、例えば0℃から140℃であり、好ましくは0℃から室温である。
化合物[E4]は、化合物[E3]を、溶媒中、酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;アセトン等のケトン系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒;メタノール等のアルコール系溶媒;水;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又は水である。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、リン酸、三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル錯体、ヨードトリメチルシラン、ヨウ素及びイオン交換樹脂が例示される。好ましい酸は、塩酸である。
反応温度は、例えば0℃から120℃であり、好ましくは60℃である。
化合物[E5]又はその塩は、化合物[E4]から、工程1A-2と同様の方法で製造することができる。
化合物[12e]又はその塩は、化合物[E5]又はその塩から、工程1A-3と同様の方法で製造することができる。
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5が水素であり、R6がC1-4アルキルであり、X4が結合であり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がそれぞれ独立して水素又はC1-4アルキルである場合の化合物:
R9F及びR10Fは、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルであり、
R1、R2、R3、R6D及びX1は、前記における定義と同義である。]
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Fによって得られる化合物[12f]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素である場合の化合物:
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Gによっても得られる化合物[12a]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
RG1及びRG2は、それぞれ独立して、C1-4アルキルであり、
X3、X4及びX5は、前記における定義と同義である。]
化合物[G3]又はその塩は、化合物[G1]又はその塩と化合物[G2]を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
塩基としては、水素化ナトリウム、又はリチウムジイソプロピルアミドである。
反応温度は、例えば-78℃から110℃であり、好ましくは-78℃から65℃である。
また、必要に応じて18-クラウン-6-エーテルを加えて、上記の反応を行ってもよい。
化合物[G5]又はその塩は、化合物[G3]又はその塩のカルボニル基を、溶媒中、酸の存在下、化合物[G4]を用いて保護することにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒;ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒;アセトニトリル等のニトリル系溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、トルエンである。
酸としては、例えば、p-トルエンスルホン酸、及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウムが例示される。好ましい酸は、p-トルエンスルホン酸である。
反応温度は、例えば室温から120℃であり、好ましくは100℃から120℃である。
化合物[G6]又はその塩は、化合物[G5]又はその塩を、溶媒中、還元することにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、又はトルエンである。
還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、及び水素化ジイソブチルアルミニウムが例示される。好ましい還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウムである。
反応温度は、例えば-78℃から65℃であり、好ましくは-78℃から室温である。
化合物[G8]又はその塩は、化合物[G6]又はその塩と化合物[G7]を、溶媒中、光延反応に付することにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、又はジクロロメタンである。
光延反応に用いる試薬としては、例えば、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンと、アゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジピペリジンアミドとの混合物が例示される。好ましい光延反応に用いる試薬は、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルとの混合物である。
反応温度は、例えば0℃から80℃であり、好ましくは0℃から室温である。
化合物[G9]又はその塩は、化合物[G8]又はその塩のフタロイル基を、溶媒中、除去することにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、エタノール等のアルコール系溶媒;ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒;ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、エタノール、又はジクロロメタンである。
フタロイル基の除去に用いる試薬としては、例えば、メチルヒドラジン、ヒドラジン及びエタノールアミンが例示される。好ましいフタロイル基の除去に用いる試薬は、メチルヒドラジン、又はヒドラジンである。
反応温度は、例えば0℃から100℃であり、好ましくは室温から100℃である。
化合物[12a]又はその塩は、化合物[G9]又はその塩のアセタール基を、溶媒中、酸の存在下、除去した後、塩基の存在下、分子内環化させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、メタノール、又はテトラヒドロフランである。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、及びp-トルエンスルホン酸が例示される。好ましい酸は、塩酸、又はp-トルエンスルホン酸である。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、及びトリエチルアミンが例示される。好ましい塩基は、炭酸カリウムである。
反応温度は、例えば0℃から120℃であり、好ましくは0℃から室温である。
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5が水素であり、R6がC1-4アルキルであり、X4が-C(R7)(R8)-であり、R7がC1-4アルキルであり、R8が水素であり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がともに水素である場合の化合物:
R7Hは、C1-4アルキルであり、
R1、R2、R3、R6D及びX1は、前記における定義と同義である。]
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Hによって得られる化合物[12h]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5が水素であり、R6がC1-4アルキルであり、X4が-C(R7)(R8)-であり、R7がC1-4アルキルであり、R8が水素であり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がともに水素である場合の化合物:
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Iによって得られる化合物[12i]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4がC1-4アルキルである場合の化合物:
R4Jは、C1-4アルキルであり、
R1、R2、R3、X1、X3、X4及びX5は、前記における定義と同義である。]
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Jによって得られる化合物[12j]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5が水素であり、R6が
(1) ハロC1-4アルキル、
(2) シアノC1-4アルキル、又は
(3) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキル
である場合の化合物:
R6Kは、
(1) ハロC1-4アルキル、
(2) シアノC1-4アルキル、又は
(3) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキル
であり、
R1、R2、R3、X1、X4及びX5は、前記における定義と同義である。]
又はその塩の一部は、例えば、以下に示す製造方法1Kによって得られる化合物[12k]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより得ることができるか、又はそうして得られる化合物のベンジルエーテル部分を各種置換基に変換することにより、得ることができる。
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5及びR6がともに水素であり、X4が結合であり、X5が-C(R9)(R10)-である場合の化合物:
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Mによって得られる化合物[12m]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5が水素であり、R6が
(1) ハロC1-4アルキル、
(2) シアノC1-4アルキル、又は
(3) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキル
であり、X4が結合である場合の化合物:
又はその塩の一部は、例えば、以下に示す製造方法1Nによって得られる化合物[12n]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより得ることができるか、又はそうして得られる化合物のベンジルエーテル部分を各種置換基に変換することにより、得ることができる。
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X4が結合であり、X5が-N(R11)-である場合の化合物:
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Pによって得られる化合物[12p]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
化合物[P2]又はその塩は、化合物[P1]又はその塩から、工程1B-2と同様の方法で製造することができる。
化合物[P3]又はその塩は、化合物[P2]又はその塩から、工程1A-2と同様の方法で製造することができる。
化合物[12p]又はその塩は、化合物[P3]又はその塩から、工程1A-3と同様の方法で製造することができる。
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5及びR6がそれぞれ独立してC1-4アルキルであり、X4が結合であり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がともに水素である場合の化合物:
R5Qは、C1-4アルキルであり、
R1、R2、R3、R6D及びX1は、前記における定義と同義である。]
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Qによって得られる化合物[12q]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X4が-C(R7)(R8)-であり、R7及びR8がともに水素であり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がともに水素である場合の化合物:
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Rによって得られる化合物[12r]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
化合物[11]:
は、X1が結合であり、R1がC1-8アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、又は置換されてもよいC3-8シクロアルキル-C1-4アルキルである場合(すなわち、化合物[11s]又は[11t])には、例えば、以下に示すとおり、化合物[S1]をクロスカップリング反応させることにより製造することができる。
[式中、
R2及びL1は、前記における定義と同義であり、
L2は、ハロゲン(例えば、ヨード)又はトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、
R1Sは、C1-8アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、又は置換されてもよいC3-8シクロアルキル-C1-4アルキルであり、
RW1は、ボロン酸、ボロン酸エステル、又はトリフルオロボレート塩であり、
RW2は、亜鉛、又はハロゲン化亜鉛であり、
R1Tは、C2-8アルキル、又は置換されてもよいC3-8シクロアルキル-C2-4アルキルであり、
R100Tは、トリメチルシリル又は炭素数1から6の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基である。]
化合物[S1]としては、L1がブロモであり、L2がヨードであるものが好ましく、更に好ましくは、
化合物[S2]、化合物[S3]及び化合物[S4]としては、例えば、市販品(イソブチルボロン酸、1-ヘキシルボロン酸ピナコールエステル、カリウム(3,3-ジメチルブチル)トリフルオロボレート、ブチルジンクブロミド、シクロヘキシルアセチレン等)を用いてもよく、又は市販のクロロ、ブロモ又はヨードを有する化合物(例えば、1-クロロ-3,3-ジメチル-ブタン、ブロモメチル-シクロヘキサン等)から公知の方法により製造することができる。
RW1がボロン酸である化合物[S2]は、例えば、R1-Br等の市販の化合物及びマグネシウムからグリニャール試薬を製造し、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピル等と反応させることにより製造することができる。
RW1がボロン酸エステルである化合物[S2]は、例えば、ボロン酸化合物をピナコールと反応させることにより製造することができる。
RW1がトリフルオロボレート塩である化合物[S2]は、例えば、ボロン酸化合物をフッ化水素カリウムと反応させることにより製造することができる。
化合物[S3]は、例えば、R1-I等の市販の化合物及び亜鉛から製造することができる。
亜鉛の活性化剤としては、ヨウ素、トリメチルシリルクロリド、又は1,2-ジブロモエタン等が例示され、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。好ましい活性化剤は、トリメチルシリルクロリド、又は1,2-ジブロモエタンである。
化合物[S4]としては、例えば、3,3-ジメチル-1-ブチン、シクロヘキシルアセチレン、フェニルアセチレン等の市販品を用いることができる。
化合物[11t]は、薗頭反応により得られたアルキニレン化合物を、パラジウム炭素、白金炭素、ロジウム-アルミナ等の触媒を用いた接触水素添加反応により、アルキル化合物に変換して得ることができる。
各工程における溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等が例示される。好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、又はN,N-ジメチルアセトアミドである。
各工程における反応温度としては、室温から80℃が例示される。好ましい反応温度は、室温である。
化合物[15]又はその塩は、6-イソシアナト-ヘキサン酸エチルエステル、2-イソシアナト-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、3-イソシアナト-プロピオン酸メチルエステル、3-イソシアナト-プロピオン酸エチルエステル、4-イソシアナト-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、4-イソシアナト安息香酸エチルエステル等の市販品であってもよく、又は、例えば、以下に示す製造方法1Zによって得ることもできる。
R3は、前記における定義と同義である。]
溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、トルエンである。
アジド化剤としては、例えば、ジフェニルリン酸アジドが例示される。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
反応温度は、例えば0℃から140℃であり、好ましくは100℃から120℃である。
ここに例示した製造方法1Zから得られる化合物[15]又はその塩において、R3が-Y3-COO-R30であり、R30がC1-4アルキルである場合には、かかる化合物[15]又はその塩を製造方法1に用いることにより、R30がC1-4アルキルである化合物[I-1]を得ることができ、その後公知の方法によって加水分解を行うことにより、R30が水素である化合物[I-1]を得ることができる。
式[I]における、X2が=N-であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R3が水素であり、R5が水素である場合の化合物又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法2によって得ることができる。
化合物[22]又はその塩は、化合物[21]又はその塩を、溶媒中、酸化することにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒;アセトニトリル等のニトリル系溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
酸化剤としては、例えば、三酸化硫黄ピリジン錯体、ジメチルスルホキシド、クロロクロム酸ピリジニウム及びデス-マーチン試薬が例示される。好ましい酸化剤は、三酸化硫黄ピリジン錯体である。
反応温度は、例えば-60℃から60℃であり、好ましくは0℃から室温である。
化合物[24]又はその塩は、化合物[22]又はその塩と化合物[23]又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、エタノール等のアルコール系溶媒;クロロホルム等のハロゲン系溶媒;クロロベンゼン等の炭化水素系溶媒;及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、エタノール、又は水である。
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、及びトリエチルアミンが例示される。好ましい塩基は、炭酸水素ナトリウムである。
反応温度は、例えば-10℃から100℃であり、好ましくは0℃から室温である。
化合物[26]又はその塩は、化合物[24]又はその塩と化合物[11]又はその塩を、溶媒中、反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、又はジエチルエーテルである。
反応に用いる試薬としては、例えば、n-ブチルリチウム等の有機金属試薬、及びマグネシウム等のグリニャール試薬が例示される。好ましい試薬は、n-ブチルリチウムである。
反応温度は、-78℃から室温である。
化合物[I-2A]又はその塩は、化合物[26]又はその塩を、溶媒中、酸化することにより製造することができる。
溶媒としては、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
酸化剤としては、m-クロロ過安息香酸である。
反応温度は、室温である。
1H-NMRスペクトルはCDCl3、DMSO-D6又はMeOH-D4中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をppmで示す。また、スペクトルデータ中の記号は以下の意味である。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
dd:ダブルダブレット(double doublet)
ddd:ダブルダブルダブレット(double double doublet)
brs:ブロードシングレット(broad singlet)
m:マルチプレット(multiplet)
J:カップリング定数(coupling constant)
(第1工程)
4-ブロモ-2-クロロ-1-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-ベンゼン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.07 (s, 9H), 3.61 (s, 2H), 6.76 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.5Hz, 1H)
3-メチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2,4]トリアジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2.17-2.24 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.00 (t, J=7.7Hz, 2H), 3.17 (t, J=7.7Hz, 2H)
4a-[3-クロロ-4-(2,2-ジヒドロ-プロポキシ)-フェニル]-3-メチルスルファニル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[1,2,4]トリアジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.06 (s, 9H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.39-2.43 (m, 1H), 2.44 (d, J=5.5Hz, 3H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 6.78 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H)
4a-[3-クロロ-4-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-フェニル]-2,4,4a,5,6,7-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[1,2,4]トリアジン-3-オン
(第1工程)
7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノナン-6-カルボン酸 メチルエステル
(7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノン-6-イル)-メタノール
2-(7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノン-6-イルメトキシ)-イソキサゾール-1,3-ジオン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.02 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.49-1.60 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 2H), 2.29 (t, J=6.6Hz, 1H), 3.81 (dd, J=5.0, 4.5Hz, 1H), 3.91 (dt, J=6.9, 2.1Hz, 1H), 4.03 (dq, J=16.9, 5.1Hz, 2H), 4.22 (dd, J=8.3, 6.7Hz, 1H), 4.35 (dd, J=8.2, 6.6Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.82 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.83 (d, J=3.0Hz, 1H)
O-(7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノン-6-イルメチル)-ヒドロキシルアミン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.90 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.43-1.56 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 2.08 (dd, J=7.4, 6.5Hz, 1H), 3.68-3.96 (m, 6H), 5.31 (br s, 2H)
4,4-ジメチル-3a,4,5,6-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]イソキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.91 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.96 (ddd, J=13.0, 7.2, 3.6Hz, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.89 (dd, J=11.9, 8.2Hz, 1H), 4.33 (dd, J=10.5, 8.2Hz, 1H)
6a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジメチル-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]イソキサゾール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.10 (s, 6H), 1.12-1.30 (m, 2H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.64-2.68 (m, 2H), 2.79 (dd, J=6.7, 5.5Hz, 1H), 3.80-4.20 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.47 (s, 1H)
{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-シクロペンチル}-メタノール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.11 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.41-1.47 (m, 2H), 1.70-1.88 (m, 3H), 2.25-2.34 (m, 4H), 2.63-2.68 (m, 2H), 3.77 (dd, J=7.3, 1.7Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.1Hz, 1H)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,3-ジメチル-シクロペンチル}-ウレイド)-プロピオン酸 エチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.98 (dd, J=6.7, 4.2Hz, 1H), 2.26 (dq, J=27.3, 7.1Hz, 2H), 2.47 (td, J=5.9, 1.7Hz, 2H), 2.61-2.66 (m, 2H), 3.40 (ddd, J=12.0, 6.0, 1.2Hz, 2H), 3.78 (ddd, J=9.9, 5.6, 3.3Hz, 2H), 4.14 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.87 (t, J=6.1Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.1Hz, 1H)
3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸 エチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.26 (t, J=6.2Hz, 3H), 1.34-1.41 (m, 1H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.59 (ddd, J=9.6, 3.6, 2.8Hz, 1H), 2.12 (td, J=11.8, 7.2Hz, 1H), 2.38 (ddd, J=12.3, 6.2, 3.1Hz, 1H), 2.56 (t, J=6.7Hz, 2H), 2.62-2.67 (m, 2H), 3.47 (dt, J=14.1, 6.9Hz, 1H), 3.95 (dt, J=14.0, 6.4Hz, 1H), 4.15 (ddd, J=14.2, 7.1, 2.3Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 7.11 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.27 (s, 1H)
3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸
(第1工程)
(1,1-ジメチルアリルオキシ)酢酸 エチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.27 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 3.95 (s, 2H), 4.20 (q, J=7.17Hz, 2H), 5.20-5.15 (m, 2H), 5.83 (dd, J=17.34, 10.87Hz, 1H)
(1,1-ジメチルアリルオキシ)アセトアルデヒド オキシム
ヒドロキシルアミン塩酸塩(910mg)をエタノール(10mL)と水(2.5mL)に混合し,氷冷下,4N水酸化ナトリウム水溶液(3.35mL)を20分間滴下した。得られた有機層を加え,室温下,1時間撹拌した。有機層を水,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後,減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3→2/3)で精製することにより,表題化合物(774mg)を幾何異性体混合物(1:4)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.31 (s, 6H), 3.96 (d, J=5.55Hz, 1.6H), 4.23 (d, J=3.47Hz, 0.4H), 5.15-5.19 (m, 2H), 5.77-5.86 (m, 1H), 6.87 (t, J=3.47Hz, 0.2H), 7.42 (br s, 0.8H), 7.46 (t, J=5.55Hz, 0.8H), 7.69 (br s, 0.2H)
4,4-ジメチル-3a,4-ジヒドロ-3H,6H-フラン[3,4-c]イソオキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.20 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 4.01-3.92 (m, 2H), 4.38 (dd, J=13.99, 1.27Hz, 1H), 4.45-4.50 (m, 2H)
6a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジメチル-テトラヒドロ-フラン[3,4-c]イソオキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.43-1.47 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.04 (dd, J=6.94, 4.16Hz, 1H), 3.86-4.22 (m, 4H), 5.20 (br s, 1H), 7.21 (d, J=8.55Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H)
{4-アミノ-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-メタノール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.36 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.43-1.47 (m, 2H), 2.19 (t, J=6.01Hz, 1H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.68 (d, J=9.25Hz, 1H), 3.83 (d, J=6.01Hz, 2H), 4.11 (d, J=9.25Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.09, 2.08Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.08Hz, 1H)
4-(3-{3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4-ヒドロキシメチル-5,5-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-ウレイド)-安息香酸 エチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.96 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.00Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.41-1.44 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.85 (dd, J=9.66, 4.35Hz, 1H), 3.34 (br s, 1H), 3.75-3.87 (m, 2H), 3.90 (d, J=10.14Hz, 1H), 4.00 (d, J=10.14Hz, 1H), 4.34 (q, J=7.00Hz, 2H), 6.34 (br s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.16 (d, J=8.21Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.69Hz, 2H), 7.37 (dd, J=8.21, 2.17Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.17Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.69Hz, 2H)
4-{(S)-7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,7,7a-テトラヒドロ-5H-フラン[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-安息香酸 エチルエステル
リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのラセミ体を精製することにより、表題化合物(30.8mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=80:20
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は6.5分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、フェニル基に関する逆のエナンチオマーの保持時間は8.8分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器;HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 30℃
移動相; ヘキサン:2-プロパノール=80:20
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.12Hz, 3H), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 2.65-2.69 (m, 2H), 4.09 (d, J=8.69Hz, 1H), 4.38 (q, J=7.12Hz, 2H), 4.51 (d, J=8.69Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.22 (d, J=7.97Hz, 1H), 7.30 (dd, J=7.97, 1.93Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.02Hz, 2H), 7.49 (d, J=1.93Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.02Hz, 2H)
4-{(S)-7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,7,7a-テトラヒドロ-5H-フラン[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-安息香酸
(第1工程)
4-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,3-ジメチル-シクロペンチル}-ウレイド)-安息香酸 エチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.33-1.39 (m, 3H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.69-1.88 (m, 3H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.53-2.66 (m, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.30-4.37 (m, 2H), 6.45-6.49 (m, 1H), 6.88-6.96 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 3H), 7.90-7.96 (m, 2H)
4-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-安息香酸 エチルエステル
窒素ガス雰囲気下,4-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,3-ジメチル-シクロペンチル}-ウレイド)-安息香酸 エチルエステル(135mg)とジクロロメタン(5mL)を混合し,室温下,(ジアセトキシヨード)ベンゼン(82mg)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(4mg)を加えた。反応液を室温下,3時間30分間撹拌した後,室温下,トリフルオロ酢酸(78μL)を加えた。室温下,終夜撹拌した後,氷冷下,チオ硫酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え,分層した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後,濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1, Rf=0.5)で精製することにより,表題化合物のラセミ体(91mg)を得た。リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのラセミ体を精製することにより、表題化合物(23mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=80/20
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は12.8分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、逆のエナンチオマーの保持時間は10.6分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器;HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 40℃
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=90/10
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.36-1.41 (m, 3H), 1.41-1.47 (m, 2H), 1.64-1.71 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 2H), 4.33-4.40 (m, 2H), 5.36 (br s, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 8.01-8.06 (m, 2H)
4-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-安息香酸
窒素ガス雰囲気下,4-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-安息香酸 エチルエステル(21mg)とエタノール(1mL)を混合し,室温下,2N 水酸化ナトリウム水溶液(82μL)を加えた。反応液を60℃加温下,1時間撹拌した後,反応液を減圧濃縮した。得られた残渣へ室温下,2N 塩酸と水を加え,室温下スラリー撹拌し、析出している固体を濾取することにより,表題化合物(16mg)を得た。
(第1工程)
6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-ビニル-ヘキサン酸 エチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.24 (t, J=6.94Hz, 3H), 1.29-1.38 (m, 1H), 1.42-1.60 (m, 3H), 2.28 (dd, J=14.57, 8.55Hz, 1H), 2.36 (dd, J=14.57, 6.24Hz, 1H), 2.48-2.57 (m, 1H), 3.59 (t, J=6.47Hz, 2H), 4.11 (q, J=7.17Hz, 2H), 4.99-5.06 (m, 2H), 5.62 (ddd, J=17.34, 10.40, 8.32Hz, 1H)
6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-ビニル-ヘキサン-1-オール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.40-1.61 (m, 3H), 1.64-1.72 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 3.59 (t, J=6.47Hz, 2H), 3.62-3.72 (m, 2H), 4.99-5.04 (m, 2H), 5.57 (ddd, J=18.73, 9.71, 9.02Hz, 1H)
[4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エニルオキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.21-1.31 (m, 2H), 1.38-1.60 (m, 3H), 1.70-1.78 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.58 (t, J=6.24Hz, 2H), 4.46 (d, J=11.79Hz, 1H), 4.49 (d, J=11.79Hz, 1H), 4.93-4.99 (m, 2H), 5.52 (ddd, J=17.11, 10.40, 9.02Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H)
4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エン-1-オール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.35-1.21 (m, 2H), 1.42-1.67 (m, 3H), 1.70-1.79 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 4.46 (d, J=12.02Hz, 1H), 4.49 (d, J=12.02Hz, 1H), 4.94-5.01 (m, 2H), 5.52 (ddd, J=16.88, 10.17, 8.79Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H)
4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エナール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.50-1.60 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.35-2.51 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 4.46 (d, J=11.79Hz, 1H), 4.49 (d, J=11.79Hz, 1H), 4.96-5.05 (m, 2H), 5.47 (ddd, J=17.11, 10.17, 9.02Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 9.75 (t, J=1.39Hz, 1H)
4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エナール オキシム
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.38-1.48 (m, 1H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.09-2.28 (m, 2H), 2.30-2.44 (m, 1H), 3.41-3.52 (m, 2H), 4.46 (d, J=12.95Hz, 1H), 4.49 (d, J=12.95Hz, 1H), 4.97-5.05 (m, 2H), 5.56-5.45 (m, 1H), 6.70 (t, J=5.55Hz, 0.5H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.41 (t, J=6.01Hz, 0.5H)
4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-3a,4,5,6-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]イソオキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.66-1.57 (m, 1H), 1.77-2.06 (m, 3H), 2.33-2.56 (m, 3H), 3.35-3.50 (m, 3H), 3.78 (dd, J=12.26, 8.07Hz, 1H), 4.41 (dd, J=9.57, 8.07Hz, 1H), 4.44 (d, J=11.66Hz, 1H), 4.48 (d, J=11.66Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H)
4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]イソオキサゾール
{2-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロペンチル}-メタノール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.42-1.77 (m, 6H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.25-2.37 (m, 2H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.64 (dd, J=11.91, 4.97Hz, 1H), 3.72 (dd, J=11.91, 3.12Hz, 1H), 3.77-3.82 (m, 2H), 4.49 (d, J=11.79Hz, 1H), 4.53 (d, J=11.79Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 6H), 7.44 (d, J=2.08Hz, 1H)
3-(3-{3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-シクロペンチル}-ウレイド)-プロピオン酸 エチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.42-1.68 (m, 6H), 1.77-1.85 (m, 1H), 2.08 -2.15 (m, 1H), 2.27-2.41 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.52-3.68 (m, 4H), 4.12 (q, J=7.17Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.69 (t, J=5.53Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.13 (d, J=7.92Hz, 1H), 7.19 (dd, J=7.92, 1.94Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 6H)
3-{5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸 エチルエステル
3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸 エチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.14-1.08 (m, 1H), 1.18-1.33 (m, 5H), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 1H), 4.08-4.19 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 6.25 (d, J=1.85Hz, 1H), 7.06-7.27 (m, 3H)
3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-(2-メトキシ-エチル)-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸 エチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.04-1.14 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.41-1.46 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 1H), 1.94-2.06 (m, 2H), 2.42-2.47 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 2H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.35-3.53 (m, 3H), 3.89-3.95 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 6.21 (d, J=1.85Hz, 1H), 7.06-7.24 (m, 3H)
3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-(2-メトキシ-エチル)-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸
(第1工程)
2,2,3-トリメチルペント-4-エン-1-オール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.84 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.97 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.37 (br s, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 4.97-5.05 (m, 2H), 5.82 (ddd, J=18.15, 9.25, 7.86Hz, 1H)
2,2,3-トリメチル-ペント-4-エン-1-オール メタンスルホン酸エステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.92 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.88Hz, 3H), 2.16-2.24 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.01-5.08 (m, 2H), 5.67-5.78 (m, 1H)
5-ヨード-3,4,4-トリメチルペント-1-エン
た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.95-0.99 (m, 9H), 2.20-2.28 (m, 1H), 3.16-3.24 (m, 2H), 5.00-5.11 (m, 2H), 5.70 (ddd, J=18.03, 9.25, 7.86Hz, 1H)
3,3,4-トリメチルヘキサ-5-エンニトリル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97-1.02 (m, 6H), 1.06 (s, 3H), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 5.04-5.12 (m, 2H), 5.69 (ddd, J=18.15, 9.13, 7.98Hz, 1H)
3,3,4-トリメチルヘキサ-5-エナール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.99 (d, J=5.78Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 2.06-2.15 (m, 1H), 2.27-2.30 (m, 2H), 4.98-5.05 (m, 2H), 5.74 (ddd, J=18.09, 9.19, 7.69Hz, 1H), 9.86 (t, J=3.12Hz, 1H)
3,3,4-トリメチルヘキサ-5-エナールオキシム
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.90 (s, 1.5H), 0.91 (s, 1.5H), 0.93 (s, 1.5H), 0.94 (s, 1.5H), 0.97 (d, J=4.39Hz, 1.5H), 0.99 (d, J=4.39Hz, 1.5H), 1.98-2.09 (m, 1H), 2.12 (dd, J=6.82, 2.89Hz, 1H), 2.29 (dd, J=15.67, 5.55Hz, 0.5H), 2.38 (dd, J=15.67, 5.90Hz, 0.5H), 4.96-5.03 (m, 2H), 5.72-5.82 (m, 1H), 6.83 (t, J=5.90Hz, 0.5H), 6.91 (br s, 1H), 7.48 (t, J=6.82 Hz, 0.5H)
4,5,5-トリメチル3a,4,5,6-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]イソオキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.96 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.55-1.64 (m, 1H), 2.35-2.37 (m, 2H), 3.51-3.62 (m, 1H), 3.78 (dd, J=12.02, 7.86Hz, 1H), 4.48 (dd, J=9.48, 7.86Hz, 1H)
6a-(3-クロロ-4-(3,3-ジメチルブチル)フェニル)-4,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]イソオキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.57-0.69 (m, 3H), 0.94-1.01 (m, 15H), 1.42-1.49 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.64-2.68 (m, 2H), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 4.00-4.04 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H)
(2-アミノ-2-(3-クロロ-4-(3,3-ジメチルブチル)フェニル)-4,4,5-トリメチルシクロペンチル)メタノール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.85 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.70Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 1.14 (s, 3H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.50-1.57 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.30 (d, J=14.10Hz, 1H), 2.63-2.69 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.66 (dd, J=12.02, 4.62Hz, 1H), 3.77-3.83 (m, 2H), 7.17 (d, J=7.86Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.42 (d, J=2.08Hz, 1H)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-3,4,4-トリメチルシクロペンチル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.85 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.70 Hz, 3H), 0.97 (s, 10H), 0.99 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.41-1.46 (m, 3H), 1.57-1.63 (m, 1H), 2.13-2.18 (m, 1H), 2.22-2.26 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.57-2.65 (m, 3H), 3.66-3.69 (m, 5H), 4.63-4.67 (m, 1H), 6.67-6.70 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H)
3-{(S)-7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル
実施例54の第9工程に準じて本工程を実施した。
キラル分取カラムにより精製を行った。分取条件を以下に示す。分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0cmφ×25cmL
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=92/8
流速; 10.0mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて分析したところ、得られた表題化合物の保持時間は6.0分(表題化合物のエナンチオマーの保持時間は8.5分)であり、このときの純度は>99%eeであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器;HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46cmφ×15cmL
カラム温度; 30℃
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=90/10
流速; 1.0mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.76 (s, 3H), 0.90 (d, J=7.34 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.41-1.47 (m, 2H), 2.01 (d, J=13.33Hz, 1H), 2.30 (d, J=13.33Hz, 1H), 2.37-2.46 (m, 7H), 2.60-2.67 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.91 (s, 1H), 6.23 (d, J=0.73Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.83, 1.96Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.83Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.96Hz, 1H)
3-{(S)-7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
実施例54の第10工程に準じて本工程を実施した。
(第1工程)
ヘプタ-6-エナール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.40-1.47 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.44 (td, J=7.40, 1.62Hz, 2H), 4.95-5.04 (m, 2H), 5.74-5.84 (m, 1H), 9.77 (t, J=1.62Hz, 1H)
ヘプタ-6-エナール オキシム
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.40-1.56 (m, 4H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.38-2.43 (m, 1H), 4.94-5.04 (m, 2H), 5.74-5.85 (m, 1H), 6.72 (t, J=5.32Hz, 0.55H), 7.43 (t, J=6.01Hz, 0.45H)
3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.24-1.45 (m, 3H), 1.84-1.90 (m, 1H), 1.96-2.20 (m, 3H), 2.77-2.82 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.77 (dd, J=9.48, 7.86Hz, 1H), 4.49 (dd, J=9.48, 7.86Hz, 1H)
7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.43-1.86 (m, 7H), 1.86-1.98 (m, 3H), 2.64-2.77 (m, 3H), 3.37-4.20 (brm, 2H), 5.82 (brs, 1H), 7.18 (d, J=7.83Hz, 1H), 7.37 (d, J=6.60Hz, 1H), 7.52 (s, 1H)
{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-メタノール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.39-1.50 (m, 4H), 1.53-1.66 (m, 2H), 1.70-1.93 (m, 4H), 2.02 (td, J=13.20, 2.93Hz, 1H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.26 (dd, J=11.25, 2.93Hz, 1H), 3.44 (dd, J=11.25, 2.93Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.07, 1.96Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.96Hz, 1H)
{(R)-2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-メタノール (2S,3S)-2,3-ビス-ベンゾイルオキシ-コハク酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) 0.96 (s, 9H), 1.38-1.65 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 8H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 3.09 (dd, J=10.76, 5.62Hz, 1H), 3.19 (dd, J=10.76, 2.45Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 4H), 7.58-7.63 (m, 3H), 7.89-7.91 (m, 4H)
{(R)-2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-メタノール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.39-1.50 (m, 4H), 1.53-1.66 (m, 2H), 1.70-1.93 (m, 4H), 2.02 (td, J=13.20, 2.93Hz, 1H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.26 (dd, J=11.25, 2.93Hz, 1H), 3.44 (dd, J=11.25, 2.93Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.07, 1.96Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.96Hz, 1H)
3-(3-{(R)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル
キラルカラムを用いて分析したところ、得られた表題化合物の保持時間は9.4分(表題化合物のエナンチオマーの保持時間は12.3分)であり、このときの純度は>99%eeであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器;HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK OZ-3R 0.46cmφ×15cmL
カラム温度; 40℃
移動相; 0.1v/v% ギ酸水溶液/0.1v/v% ギ酸アセトニトリル溶液=45/55
流速; 1.0mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.42-1.48 (m, 3H), 1.70-1.52 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.61-2.66 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.71 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.26-7.27 (m, 2H)
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.26-1.42 (m, 2H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.54 (s, 1H), 5.96 (d, J=1.47Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.07, 1.96Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.96Hz, 1H)
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
表題化合物における不斉炭素の絶対立体配置は,単結晶X線構造解析に付することにより確認した。
4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-ベンゼン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.33 (s, 9H), 7.26 (d, J=8.31Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.31, 1.71Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.96Hz, 1H)
4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-ベンゼン
4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-ベンゼン(10.0g)とエタノール(50.0mL)を混合し,5w/w% 白金/活性炭(2.03g)を加えた。反応液を常圧水素ガス雰囲気下,18時間撹拌した後,反応容器内を窒素ガスで置換した。反応液にセライトを加え,セライト濾去後,濾液を減圧濃縮することにより,粗生成物B(9.81g)を得た。
4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-ベンゼン(82.1g)とエタノール(411mL)を混合し,5w/w% 白金/活性炭(16.7g)を加えた。反応液を常圧水素ガス雰囲気下,26時間撹拌した後,反応容器内を窒素ガスで置換した。反応液にセライトを加え,セライト濾去後,濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とn-ヘキサン(250mL)および水(20mL)を混合し,分層した。有機層を水で洗浄した。全ての水層をn-ヘキサン(50mL)で抽出した。有機層を水,飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後,濾液を減圧濃縮することにより,粗生成物C(78.4g)を得た。
4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-ベンゼン(82.1g)とエタノール(411mL)を混合し,5w/w% 白金/活性炭(16.7g)を加えた。反応液を常圧水素ガス雰囲気下,26時間撹拌した後,反応容器内を窒素ガスで置換した。反応液にセライトを加え,セライト濾去後,濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とn-ヘキサン(250mL)および水(20mL)を混合し,分層した。有機層を水で洗浄した。全ての水層をn-ヘキサン(50mL)で抽出した。有機層を水,飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後,濾液を減圧濃縮することにより,粗生成物D(74.9g)を得た。
4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-ベンゼン(82.1g)とエタノール(410mL)を混合し,5w/w% 白金/活性炭(16.4g)を加えた。反応液を常圧水素ガス雰囲気下,27時間撹拌した後,反応容器内を窒素ガスで置換した。反応液にセライトを加え,セライト濾去後,濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とn-ヘキサン(250mL)および水(20mL)を混合し,分層した。有機層を水で洗浄した。全ての水層をn-ヘキサン(50mL)で抽出した。有機層を水,飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後,濾液を減圧濃縮することにより,粗生成物E(74.4g)を得た。
粗生成物A,B,C,DおよびEの表題化合物(298.51g)とn-ヘキサン(2.00L)およびシリカゲル(150g)を混合し,室温下,3時間撹拌した。固体を濾去後,濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン(300mL)で共沸することにより,表題化合物(304g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.40-1.45 (m, 2H), 2.61-2.66 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.07, 1.96Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.96Hz, 1H)
(第1工程)
8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-6-カルボン酸 エチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.28 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.78-1.91 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.38-2.53 (m, 1H), 2.99 (ddd, J=12.4, 4.6, 1.6Hz, 1H), 3.90-4.01 (m, 4H), 4.17 (q, J=7.1Hz, 2H)
(8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-6-イル)-メタノール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.67-1.75 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.91-2.18 (m, 4H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.56 (dd, J=6.5, 5.3Hz, 1H), 3.62-3.76 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 4H)
2-(8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-6-イルメトキシ)-イソインドール-1,3-ジオン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.71-1.85 (m, 2H), 1.96-2.20 (m, 3H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.93-4.10 (m, 5H), 4.41 (ddd, J=9.1, 4.0, 2.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.76 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.83 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.84 (d, J=3.0Hz, 1H)
O-((8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-6-イル)メチル)ヒドロキシルアミン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.71-2.10 (m, 5H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 3.52 (dd, J=9.9, 8.3Hz, 1H), 3.88 (ddd, J=10.1, 4.3, 2.2Hz, 1H), 3.91-4.02 (m, 4H), 5.40 (s, 2H)
5,5-ジフルオロ-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.76-2.02 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.44-2.60 (m, 2H), 2.89 (ddt, J=14.6, 5.8, 2.1Hz, 1H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.91 (dd, J=9.8, 8.4Hz, 1H), 4.57 (ddd, J=10.4, 8.3, 1.5Hz, 1H)
7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジフルオロ-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.88-2.32 (m, 6H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.02 (qd, J=7.0, 3.8Hz, 1H), 3.79-3.88 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 7.21 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.4Hz, 1H)
{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジフルオロ-シクロヘキシル}-メタノール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.99 (s, 9H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 7H), 2.04-2.44 (m, 3H), 2.66-2.70 (m, 2H), 3.30 (dd, J=11.7, 3.4Hz, 1H), 3.44 (dt, J=11.6, 2.9Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.1Hz, 1H)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル}-ウレイド)-プロピオン酸 エチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.29 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.41-1.46 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 5H), 2.54 (dd, J=6.7, 5.2Hz, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 3.20 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.38-3.52 (m, 4H), 4.18 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.91 (t, J=6.1Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.12 (dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.8Hz, 1H)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6,6-ジフルオロ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-プロピオン酸 エチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (d, J=4.9Hz, 9H), 1.28 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.61-1.77 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.21-2.38 (m, 2H), 2.53-2.73 (m, 6H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.83 (dt, J=14.1, 6.1Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.78 (s, 1H), 6.22 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.1Hz, 1H)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6,6-ジフルオロ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-プロピオン酸
(第1工程)
7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-メトキシ-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.49-1.61 (m, 4H), 1.79-2.19 (m, 4H), 2.63-2.69 (m, 2H), 2.86-2.98 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.49-3.61 (m, 1H), 3.65-3.81 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H)
{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-メトキシ-シクロヘキシル}-メタノール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.96 (s, 9H), 1.11-1.28 (m, 1H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.48-1.65 (m, 3H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.89-2.05 (m, 5H), 2.29-2.43 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシ-シクロヘキシル}-ウレイド)-プロピオン酸 エチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.22-1.33 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.86-2.00 (m, 2H), 2.05-2.21 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.68-2.81 (m, 1H), 3.29-3.40 (m, 3H), 3.40-3.53 (m, 3H), 3.62-3.66 (m, 1H), 4.09-4.22 (m, 2H), 4.80 (br s, 1H), 6.35 (br s, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6-メトキシ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-プロピオン酸 エチルエステル
分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は7.8分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、逆のエナンチオマーの保持時間は5.2分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器;HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 40℃
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.96 (s, 9H), 1.15-1.23 (m, 1H), 1.23-1.29 (m, 3H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 4H), 3.17-3.27 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.13-4.21 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 6.09-6.13 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H)
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6-メトキシ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-プロピオン酸
(第1工程)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシ-シクロヘキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.40-1.47 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.76-2.88 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.69 (s, 4H), 4.80-4.87 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 7.13-7.16 (br m, 2H), 7.29 (br s, 1H)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6-メトキシ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル
分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は6.5分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、逆のエナンチオマーの保持時間は4.0分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器;HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 40℃
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.16-1.28 (m, 1H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.45 (s, 6H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.62-2.69 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.67-4.70 (m, 1H), 6.01-6.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H)
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6-メトキシ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
(第1工程)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 1H), 2.06-2.51 (m, 12H), 2.62-2.67 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.42 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.50 (d, J=10.9Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.84 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.11 (dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.0Hz, 1H)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6,6-ジフルオロ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル
分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は5.2分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、逆のエナンチオマーの保持時間は3.1分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器;HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 40℃
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=80:20
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (s, 9H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.61-1.77 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.21-2.42 (m, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.53-2.64 (m, 2H), 2.66-2.70 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.10 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.1Hz, 1H)
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6,6-ジフルオロ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
(第1工程)
4-(2,2-ジエトキシ-エトキシ)-3,4-ジメチル-ペント-1-エン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.00 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.1Hz, 6H), 2.33 (dt, J=14.6, 6.9Hz, 1H), 3.40 (dd, J=5.2, 2.7Hz, 2H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.67-3.75 (m, 2H), 4.54 (t, J=5.3Hz, 1H), 4.97-5.03 (m, 2H), 5.83 (ddd, J=17.7, 9.8, 7.3Hz, 1H)
(1,1,2-トリメチル-ブト-3-エニルオキシ)-アセトアルデヒド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.04 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 2.36 (t, J=7.4Hz, 1H), 3.96 (t, J=1.3Hz, 2H), 5.02-5.08 (m, 2H), 5.84 (ddd, J=17.9, 9.9, 7.4Hz, 1H), 9.72 (t, J=1.3Hz, 1H)
(1,1,2-トリメチル-ブト-3-エニルオキシ)-アセトアルデヒド オキシム
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.00 (d, J=6.7Hz, 1.38H), 1.01 (d, J=6.7Hz, 1.62H), 1.12 (s, 3H), 1.15 (s, 1.62H), 1.16(s, 1.38H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 4.03 (dd, J=5.5, 2.1Hz, 0.92H), 4.29 (d, J=3.2Hz, 1.08H), 5.00-5.06 (m, 2H), 5.77-5.86 (m, 1H), 6.87 (t, J=3.6Hz, 0.54H), 7.47 (t, J=5.4Hz, 0.46H)
4,5,5-トリメチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-7H-ピラノ[3,4-c]イソオキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.94 (d, J=6.9Hz, 1.95H), 0.94 (d, J=7.2Hz, 1.05H), 1.22 (s, 1.95H), 1.23 (s, 1.05H), 1.26 (s, 1.95H), 1.42 (s, 1.05H), 1.64-1.72 (m, 0.65H), 1.84 (dt, J=13.7, 6.1Hz, 0.35H), 3.16 (q, J=11.0Hz, 0.65H), 3.77 (dd, J=11.5, 7.9Hz, 0.65H), 3.86-3.93 (m, 0.35H), 4.14 (t, J=8.5Hz, 0.35H), 4.34 (ddd, J=15.3, 13.8, 1.1Hz, 1H), 4.38 (dd, J=7.6, 4.0Hz, 0.35H), 4.49 (d, J=9.6Hz, 0.65H), 4.53 (d, J=9.3Hz, 0.35H), 4.60 (dd, J=10.2, 7.8Hz, 0.65H)
7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,5,5-トリメチル-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-c]イソオキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.96 (d, J=6.7Hz, 1.95H), 0.98 (s, 9H), 1.05 (d, J=7.4Hz, 1.05H), 1.28 (s, 1.05H), 1.29 (s, 1.95H), 1.30 (s, 1.05H), 1.32 (s, 1.95H), 1.41-1.47 (m, 2H), 1.63 (dt, J=18.0, 6.9Hz, 0.65H), 2.19 (t, J=7.1Hz, 0.35H), 2.43 (dd, J=11.0, 5.0Hz, 0.65H), 2.64-2.68 (m, 2H), 2.91 (td, J=9.2, 5.6Hz, 0.35H), 3.55 (dd, J=7.4, 5.1Hz, 0.65H), 3.64 (d, J=13.2Hz, 0.65H), 3.74 (d, J=13.2Hz, 0.35H), 3.82 (d, J=7.6Hz, 0.35H), 3.85 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.89-4.20 (m, 1H), 5.73 (s, 0.35H), 6.24 (s, 0.65H), 7.18 (d, J=8.3Hz, 0.35H), 7.19 (d, J=8.1Hz, 0.65H), 7.36 (dd, J=8.2, 2.0Hz, 0.35H), 7.42 (dd, J=8.0, 2.2Hz, 0.65H), 7.52 (d, J=1.8Hz, 0.35H), 7.57 (d, J=1.8Hz, 0.65H)
{5-アミノ-5-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2,2,3-トリメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル}-メタノール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (d, J=6.7Hz, 1.95H), 0.99 (s, 9H), 1.14 (d, J=8.6Hz, 1.05H), 1.20 (s, 1.05H), 1.28 (s, 1.95H), 1.32 (s, 1.05H), 1.38 (s, 1.95H), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.50-1.76 (m, 4H), 2.13-2.21 (m, 0.65H), 2.26-2.30 (m, 0.35H), 2.66-2.71 (m, 2H), 3.08 (d, J=12.5Hz, 0.65H), 3.41 (dd, J=12.5, 1.4Hz, 0.35H), 3.42 (dd, J=12.0, 1.4Hz, 0.65H), 3.53 (dd, J=11.9, 3.1Hz, 0.65H), 3.72 (d, J=5.1Hz, 0.70H), 4.04 (d, J=12.0Hz, 0.35H), 4.10 (d, J=12.0Hz, 0.65H), 7.21 (d, J=7.9Hz, 0.35H), 7.23 (d, J=7.6Hz, 0.65H), 7.27 (dd, J=8.0, 2.2Hz, 0.65H), 7.40 (d, J=2.1Hz, 0.65H), 7.42 (dd, J=7.7, 2.0Hz, 0.35H), 7.57 (d, J=1.8Hz, 0.35H)
3-(3-{3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4-ヒドロキシメチル-5,6,6-トリメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.90-0.99 (m, 3H), 0.97 (s, 9H), 1.10 (s, 1.05H), 1.21 (s, 1.95H), 1.32 (s, 1.95H), 1.42-1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 1.05H), 1.50-1.73 (m, 1H), 1.98-2.41 (m, 2H), 2.29 (s, 2.1H), 2.38 (s, 3.9H), 2.61-2.67 (m, 2H), 3.58-3.76 (m, 2H), 3.67 (s, 1.05H), 3.69 (s, 1.95H), 3.79-3.87 (m, 1.30H), 4.01-4.09 (m, 0.70H), 4.68 (s, 0.35H), 4.97 (s, 0.65H), 5.94 (s, 0.65H), 6.21 (s, 0.35H), 7.12-7.17 (m, 1.65H), 7.25-7.27 (m, 0.65H), 7.45 (d, J=8.1Hz, 0.35H), 7.51 (d, J=1.8Hz, 0.35H)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,8,8a-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル
分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は7.6分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、メチル基に関するジアステレオマーの保持時間は9.8分であり,フェニル基に関するジアステレオマー,並びに逆のエナンチオマーの保持時間は3.9分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器;HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 30℃
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.88 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.14 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.42-1.47 (m, 2H), 2.09 (ddd, J=13.8, 7.1, 2.4Hz, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.90 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.08 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 5.74 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.1Hz, 1H)
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,8,8a-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
(第1工程)
3-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,4-ジメチル-シクロへキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.02-1.05 (m, 6H), 1.11-1.11 (m, 9H), 1.30-1.34 (m, 1H), 1.37-1.42 (m, 1H), 1.46-1.48 (m, 1H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 7H), 2.73-2.80 (m, 1H), 3.04 (d, J=13.64Hz, 1H), 3.32 (d, J=11.79Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.74 (d, J=11.33Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.32 (d, J=14.57Hz, 1H)
3-{(5R,6S)-8a-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル
リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのジアステレオマー混合物を精製することにより、表題化合物(18.0mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=88:12
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は8.0分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、フェニル基に関する逆のエナンチオマーの保持時間は4.8分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器;HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 30℃
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.65 (d, J=7.40Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.36-1.42 (m, 1H), 1.62-1.74 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.48 (s, 6H), 2.79 (dd, J=14.33, 9.48Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.44 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.32, 2.08Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.08Hz, 1H)
3-{(5R,6S)-8a-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
(第1工程)
(2R,3S)-2,3-ジメチル-ペンタ-4-エン酸メトキシ-メチル-アミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.99-1.03 (m, 3H), 1.06-1.11 (m, 3H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.74-2.87 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.89-5.03 (m, 2H), 5.69-5.83 (m, 1H)
(2R,3S)-2,3-ジメチル-ペンタ-4-エナール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.99-1.05 (m, 6H), 2.30-2.41 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 1H), 4.97-5.09 (m, 2H), 5.72-5.85 (m, 1H), 9.63-9.68 (m, 1H)
(E)-(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-2,6-ジエン酸 エチルエステル
(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-6-エン酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.79 -0.84 (m, 3H), 0.92-0.96 (m, 3H), 1.21-1.28 (m, 3H), 1.34-1.47 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.15-2.39 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.90 -4.98 (m, 2H), 5.64-5.79 (m, 1H)
(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-6-エナール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.81-0.85 (m, 3H), 0.93-0.97 (m, 3H), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 1H), 2.30-2.50 (m, 2H), 4.90-4.97 (m, 2H), 5.66-5.77 (m, 1H), 9.74-9.76 (m, 1H)
(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-6-エナール-オキシム
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.83-0.90 (m, 3H), 0.92-0.97 (m, 3H), 1.21-1.67 (m, 3H), 2.04-2.44 (m, 3H), 4.93-5.01 (m, 2H), 5.66-5.80 (m, 1H), 6.67-6.72 (m, 0.5H), 7.38-7.46 (m, 0.5H)
(4R,5S)-4,5-ジメチル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-ベンゾ[c]イソキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.93-0.98 (m, 6H), 1.08-1.34 (m, 2H), 1.77-1.99 (m, 2H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 4.45-4.52 (m, 1H)
(4R,5S)-7a-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-4,5-ジメチル-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97-1.01 (m, 6H), 1.05-1.20 (m, 11H), 1.27-1.37 (m, 1H), 1.59-1.78 (m, 2H), 1.83-1.99 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 1H), 2.71-2.83 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 5.83 (br s, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.42 -7.49 (m, 1H), 7.58-7.67 (m, 1H)
{(5S,6R)-2-アミノ-2-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-シクロへキシル}-メタノール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.03-1.06 (m, 6H), 1.11 (s, 9H), 1.18-1.33 (m, 2H), 1.34-1.42 (m, 1H), 1.44-1.77 (m, 5H), 2.01-2.14 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 1H)
4-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,4-ジメチル-シクロへキシル}-ウレイド)-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸 メチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.93-1.06 (m, 8H), 1.10 (s, 9H), 1.54-1.83 (m, 5H), 1.89-1.93 (m, 5H), 1.98-2.02 (m, 1H), 2.12-2.29 (m, 4H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.29-3.35 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.81 (br s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 7.09-7.23 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 1H)
4-{(5R,6S)-8a-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸 メチルエステル
リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのラセミ体を精製することにより、表題化合物(9mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=85/15
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は6.9分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、逆のエナンチオマーの保持時間は10.3分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器;HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 40℃
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=85/15
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.62-0.67 (m, 3H), 0.99-1.05 (m, 5H), 1.12 (s, 9H), 1.33-1.47 (m, 2H), 1.56-1.84 (m, 3H), 1.93-2.13 (m, 9H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.70-2.83 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.44 (br s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H)
4-{(5R,6S)-8a-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸
1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブタン-1-オール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.03 (s, 9H), 1.53-1.55 (m, 2H), 1.75-1.77 (m, 1H), 5.19-5.24 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H)
4-ブロモ-2-クロロ-1-((E)-3,3-ジメチル-ブタ-1-エニル)-ベンゼン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.12 (s, 9H), 6.16-6.24 (m, 1H), 6.53-6.62 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H)
4-ブロモ-1-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-2-クロロ-ベンゼン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.10 (s, 9H), 1.60-1.73 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H)
(第1工程)
(E)-4,4,5-トリメチルヘプタ-2,6-ジエノ酸 エチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.94 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.17Hz, 3H), 2.05-2.14 (m, 1H), 4.19 (q, J=7.17Hz, 2H), 4.97-5.03 (m, 2H), 5.65-5.75 (m, 2H), 6.95 (d, J=15.95Hz, 1H)
4,4,5-トリメチルヘプタ-6-エノ酸 エチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.83 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.54-1.61 (m, 2H), 1.94 -2.02 (m, 1H), 2.22-2.29 (m, 2H), 4.12 (q, J=7.13Hz, 2H), 4.94-5.02 (m, 3H), 5.68-5.82 (m, 2H)
4,4,5-トリメチルヘプタ-6-エナール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.82-0.84 (m, 6H), 0.95-0.97 (m, 3H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 2H), 4.93-4.99 (m, 3H), 5.71-5.81 (m, 1H), 9.77 (t, J=1.97Hz, 1H)
4,4,5-トリメチルヘプタ-6-エナール オキシム
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.83-0.98 (m, 9H), 1.37-1.43 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.31-2.37 (m, 1H), 4.93-5.00 (m, 3H), 5.51-5.81 (m, 2H), 6.67-6.73 (m, 1H), 7.00 (t, J=1.27Hz, 0.5H), 7.41 (t, J=6.13Hz, 0.5H)
4,5,5-トリメチル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.80-0.98 (m, 9H), 1.25-1.45 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 1H), 3.76 (dd, J=10.87, 7.86Hz, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.51 (dd, J=10.40, 7.86Hz, 1H)
7a-(3-クロロ-4-(3,3-ジメチルブチル)フェニル)-4,5,5-トリメチルオクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.93 (d, J=6.70Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.99 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.27-1.34 (m, 1H), 1.36-1.41 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.28 -2.35 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 2H), 3.52 (dd, J=7.40, 5.55Hz, 1H), 3.81 (d, J=7.40Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.04Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.04, 1.91Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.91Hz, 1H)
(2-アミノ-2-(3-クロロ-4-(3,3-ジメチルブチル)フェニル)-5,5,6-トリメチルシクロヘキシル)メタノール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.94 (s, 3H), 0.95-0.99 (m, 12H), 1.05 (s, 3H), 1.18-1.23 (m, 1H), 1.36-1.87 (m, 4H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.77-3.83 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.09, 2.08Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.08 Hz, 1H)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-3,4,4-トリメチルシクロヘキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.94 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.03 (s, 3H), 1.29-1.68 (m, 5H), 1.86-2.00 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 4H), 4.71 (br s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 3H)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロキナゾリン-3(2H)-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル
実施例54の第9工程に準じて本工程を実施した。キラル分取カラムにより精製を行った。分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0cmφ×25cmL
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=90/10
流速; 10.0mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて分析したところ、得られた表題化合物の保持時間は11.2分(表題化合物のエナンチオマーの保持時間は4.2分)であり、このときの純度は>99%eeであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器;HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46cmφ×15cmL
カラム温度; 30℃
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=90/10
流速; 1.0mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.47 (d, J=7.40Hz, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.18-1.32 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 2H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.48 (s, 6H), 2.63-2.68 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.46 (br s, 1H), 5.96-5.98 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 1H)
3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
実施例54の第10工程に準じて本工程を実施した。
(第1工程)
4-(3-{3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4-ヒドロキシメチル-5,6,6-トリメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-ウレイド)-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸 メチルエステル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.94 (d, J=7.2Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 1.08 (s, 1.05H), 1.20 (s, 1.95H), 1.31 (s, 1.95H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.42 (s, 1.05H), 1.66-2.34 (m, 7H), 1.91(s, 1.40H), 2.03 (s, 2.60H), 2.60-2.66 (m, 2H), 3.55-3.69 (m, 2H), 3.66 (s, 1.95H), 3.69 (s, 1.05H), 3.81-3.87 (m, 1.30H), 4.02-4.08 (m, 0.70H), 4.69 (s, 0.35H), 5.03 (s, 0.65H), 5.80 (s, 0.65H), 6.19 (s, 0.35H), 7.12-7.17 (m, 1.65H), 7.25 (d, J=1.8Hz, 0.65H), 7.46 (d, J=8.3Hz, 0.35H), 7.53 (d, J=1.8Hz, 0.35H)
4-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,8,8a-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸 メチルエステル
分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は12.9分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、メチル基に関するジアステレオマーの保持時間は10.6分であり,フェニル基に関するジアステレオマー,並びに逆のエナンチオマーの保持時間は6.6分あるいは7.5分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器;HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 30℃
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.54 (d, J=7.2Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.41-1.46 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 9H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.90 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.22 (d, J=11.8Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.1Hz, 1H)
4-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,8,8a-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸
表中、「キラルカラムIA-3」は、CHIRALPAK IA-3分析カラム(製品コード:80524;内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径3μm;株式会社ダイセル製)を意味する。
「キラルカラムAS-3R」は、CHIRALPAK AS-3R分析カラム(製品コード:20824;内径4.6mm, 長さ150mm, 粒子径3μm;株式会社ダイセル製)を意味する。
各実施例化合物の構造式中に示されているエナンチオマーの絶対配置は、以下に基づき推定した:
1) 実施例化合物のメチルエステル体又はエチルエステル体のキラルカラムの保持時間に一定の規則性があること;及び
2) 実施例化合物の各エナンチオマーのRORγ転写活性阻害作用(試験例1を参照)の程度に一定の規則性があること。
但し、実施例54については、単結晶X線構造解析から絶対配置を決定した。
下表の構造情報中に示されている「メチルエステル体」又は「エチルエステル体」は、それぞれ、各実施例化合物に対応するメチルエステル体又はエチルエステル体を意味する。
インビトロにおけるRORγ転写活性阻害測定
被験物質のRORγ転写活性阻害作用は、以下の試験方法A又はBのいずれかのレポータージーンアッセイを用いて評価した。
ヒトRORγ(ジーンバンク(Genbank)登録番号NM_005060.3)、並びにマウスRORγ(ジーンバンク(Genbank)登録番号NM_011281.2)の配列情報を基に、ヒトおよびマウスRORγのリガンド結合部位(Ligand Binding Domain(LBD))に当たるcDNAを取得した(LBD配列:ヒトRORγの場合、253番目セリン残基から518番目リジン残基まで;マウスRORγの場合、251番目イソロイシン残基から516番目リジン残基まで)。
ヒトおよびマウスRORγのLBD cDNAをGAL4 DNA結合ドメイン融合タンパク発現ベクターであるpFA-CMVベクター(Stratagene社)に挿入した。以後、構築したプラスミドは、それぞれGAL4-hRORγプラスミド、GAL4-mRORγプラスミドと呼ぶ。
GAL4-hRORγプラスミド、或いはGAL4-mRORγプラスミドを、GAL4依存的にホタルルシフェラーゼを発現するレポータープラスミドであるpG5-Luc(Promega社)と共にチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO細胞)に一過性に導入した。
プラスミドのCHO細胞への導入は、TransIT(登録商標)CHO Transfection Kit(Mirus社)を用いた。試験前日に、10%(v/v)ウシ胎児血清を含むHAM F-12 Nutrient培地でCHO細胞を懸濁して6×106細胞ずつ、175 cm2細胞培養用フラスコに播種した。15mLチューブ内で、54μLのTransIT(登録商標)-CHO Reagentを1.16mLのウシ胎児血清を含まないHAM F-12 Nutrient培地に加えた。この溶液をよく混和して、室温にて10分間インキュベーションした。これに、400ngのGAL4-hRORγプラスミド、9000ngのpG5-Lucプラスミド、8600ngのpcDNA3プラスミドを含んだプラスミド溶液36μLを加えて穏やかに混和した。なお、マウスアッセイの場合、250ngのGAL4-mRORγプラスミド、9000ngのpG5-Lucプラスミド、8750ngのpcDNA3プラスミドを含んだプラスミド溶液を代わりに添加した。混合液を室温で10分間インキュベーションした。CHO Mojo Reagentを9μLずつ各チューブに添加して、穏やかに混和した。チューブを室温で10分間インキュベーションした。作製したトランスフェクション試薬溶液を細胞に添加した。37℃、5%CO2にて4時間培養後、トリプシン処理によって、プラスミド導入CHO細胞を回収した。細胞を培地に懸濁して、8,000cells/50μL/wellで384穴白色プレートに播種した。プレートは、1時間室温にて静置後、37℃、5%CO2にてさらに3時間培養した。被験物質は、10mMの濃度でDMSOに溶解した。この溶液をDMSOで系列希釈後、さらに使用直前に培地で希釈して任意の8用量にて細胞に添加した。最終のDMSO濃度は0.2%(v/v)とした。被験物質添加後、細胞は37℃、5%CO2にて2日間培養した。
細胞生存率は、Resazurin(invitrogen社)による蛍光法を用いて測定した。被験物質添加2日後に、Resazurinを20μMになるように培地で希釈した。希釈したResazurin溶液を10μLずつ384穴プレートに添加した。添加後すぐに、励起波長570nmを用いて615nmの蛍光を測定した(0時間値)。37℃、5%CO2にて2時間培養後、再度、励起波長570nmを用いて615nmの蛍光を測定した(2時間値)。測定した2時間値から0時間値を差し引いた蛍光カウント(2h-0h)を算出した。なお、被験物質処理後の細胞生存率は、0.2%DMSOのみで処理した細胞の蛍光カウント(2h-0h)を100%とした%-of-controlで表現した。70%以下の細胞生存率を示した場合、被験物質が細胞毒性を有すると判断した。
RORγ転写活性は、SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System (Perkin Elmer社)を用いて、細胞中のルシフェラーゼ活性を指標に測定した。StedyLite試薬をExtension緩衝液(10mM Tricine、0.2%(w/v)ウシ血清アルブミン、0.02%(v/v) Tween-20)で5倍希釈してルシフェラーゼ基質溶液を作製した。Resazurinによる細胞生存率測定後、プレート内の培地を除去してルシフェラーゼ基質溶液を添加した。室温で10分間インキュベーションした後、マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの発光を測定した。0.2%DMSOのみで処理した溶媒対照ウェルの発光カウントを100%として、被験物質処理後のルシフェラーゼ活性を%-of-controlとして算出した。被験物質のEC50値は、GraphPad Prismを用いたカーブフィッティングで算出した。なお、細胞毒性を有する濃度での発光カウントは、データ解析から除外した。
ヒトRORγ(ジーンバンク(Genbank)登録番号NM_005060.3)、並びにマウスRORγ(ジーンバンク(Genbank)登録番号NM_011281.2)の配列情報を基に、ヒトおよびマウスRORγのリガンド結合部位(Ligand Binding Domain(LBD))に当たるcDNAを取得した(LBD配列:ヒトRORγの場合、253番目セリン残基から518番目リジン残基まで;マウスRORγの場合、251番目イソロイシン残基から516番目リジン残基まで)。
ヒトおよびマウスRORγのLBD cDNAをGAL4 DNA結合ドメイン融合タンパク発現ベクターであるpFA-CMVベクター(Agilent Technologies社)に挿入した。以後、構築したプラスミドは、それぞれpFA/hRORγプラスミド、pFA/mRORγプラスミドと呼ぶ。
pFA/hRORγプラスミド、或いはpFA/mRORγプラスミドを、GAL4依存的にホタルルシフェラーゼを発現するレポータープラスミドであるpG5-Luc(Promega社)と共にチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO細胞)に一過性に導入した。
プラスミドのCHO細胞への導入は、TransIT(登録商標)CHO Transfection Kit(Mirus社)を用いた。試験前日に、10%(v/v)ウシ胎児血清を含むHAM F-12 Nutrient培地でCHO細胞を懸濁して5.5×106細胞ずつ、225cm2細胞培養用フラスコに播種した。2mLチューブ内で、72μLのTransIT(登録商標)-CHO Reagentを1.55mLのOpti-MEMに加えた。この溶液をよく混和して、室温にて10分間インキュベーションした。これに、300ngのpFA/hRORγプラスミド、12000ngのpG5-Lucプラスミド、11700ngのpcDNA3.1プラスミドを含んだプラスミド溶液50.4μLを加えて穏やかに混和した。なお、マウスアッセイの場合、300ngのpFA/mRORγプラスミド、12000ngのpG5-Lucプラスミド、11700ngのpcDNA3.1プラスミドを含んだプラスミド溶液を代わりに添加した。混合液を室温で10分間インキュベーションした。CHO Mojo Reagentを12μLずつ各チューブに添加して、穏やかに混和した。チューブを室温で10分間インキュベーションした。作製したトランスフェクション試薬溶液を細胞に添加した。37℃、5%CO2にて4時間培養後、トリプシン処理によって、プラスミド導入CHO細胞を回収した。細胞を培地に懸濁して、8,000cells/35μL/wellで384穴白色プレートに播種した。プレートは、1時間室温にて静置後、37℃、5%CO2にてさらに3時間培養した。被験物質は、10mMの濃度でジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した。この溶液をDMSOで系列希釈後、さらに使用直前に培地で希釈して任意の6用量にて細胞に添加した。最終のDMSO濃度は0.2%(v/v)とした。被験物質添加後、細胞は37℃、5%CO2にて2日間培養した。
細胞生存率は、CellTiter-Glo(Promega社)による発光法を用いて測定した。被験物質添加2日後に、CellTiter-Gloを40μLずつ384穴プレートに添加した。添加10分後に,マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの発光を測定した。なお、被験物質処理後の細胞生存率は、0.2%DMSOのみで処理した細胞の発光カウントを100%とした%-of-controlで表現した。70%以下の細胞生存率を示した場合、被験物質が細胞毒性を有すると判断した。
RORγ転写活性は、SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System (Perkin Elmer社)を用いて、細胞中のルシフェラーゼ活性を指標に測定した。StedyLite試薬をExtension緩衝液(10mM Tricine、0.2%(w/v)ウシ血清アルブミン、0.02%(v/v) Tween-20)で2.5倍希釈してルシフェラーゼ基質溶液を作製した。被験物質添加2日後に、ルシフェラーゼ基質溶液を40μLずつ384穴プレートに添加した。室温で10分間インキュベーションした後、マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの発光を測定した。0.2%DMSOのみで処理した溶媒対照ウェルの発光カウントを100%として、被験物質処理後のルシフェラーゼ活性を%-of-controlとして算出した。被験物質のEC50値は、カーブフィッティングで算出した。なお、細胞毒性を有する濃度での発光カウントは、データ解析から除外した。
本発明の製剤例としては、例えば、下記の製剤処方が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
1)実施例1の化合物 30mg
2)微結晶セルロース 10mg
3)乳糖 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
成分1)、2)、3)、及び4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例2:錠剤の製造
1)実施例1の化合物 10g
2)乳糖 50g
3)トウモロコシデンプン 15g
4)カルメロースカルシウム 44g
5)ステアリン酸マグネシウム 1g
成分1)、2)、及び3)の全量及び30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)及び1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物10mgを含有する錠剤1000錠を得る。
Claims (19)
- 式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩:
R1は、
(1) C1-8アルキル、
(2) ハロC1-8アルキル、
(3) グループA1から選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル、又は
(4) C3-8シクロアルキル部分がグループA1から選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル-C1-4アルキルであり、
グループA1は、
(1) ハロゲン、
(2) C1-4アルキル、及び
(3) ハロC1-4アルキルであり、
X1は、
(1) 結合、又は
(2) -O-であり、
R2は、
(1) 水素、又は
(2) ハロゲンであり、
R3は、
(1) 水素、又は
(2) -Y3-COO-R30であり、
Y3は、
(1) C1-8アルキレン、
(2) C3-8シクロアルキレン、
(3) 架橋C5-8シクロアルキレン、又は
(4) C6-14アリーレンであり、
R30は、
(1) 水素、又は
(2) C1-4アルキルであり、
X2は、
(1) =C(R4)-、又は
(2) =N-であり、
R4は、
(1) 水素、又は
(2) C1-4アルキルであり、
X3は、
(1) -C(R5)(R6)-であり、
X4は、
(1) 結合、又は
(2) -C(R7)(R8)-であり、
X5は、
(1) -C(R9)(R10)-、
(2) -N(R11)-、又は
(3) -O-であり、
R5及びR6は、それぞれ独立して、
(1) 水素、
(2) C1-4アルキル、
(3) ハロC1-4アルキル、
(4) シアノC1-4アルキル、又は
(5) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53、及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキルであり、
R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、
(1) 水素、
(2) ハロゲン、
(3) シアノ、
(4) ヒドロキシ、
(5) C1-4アルキル、
(6) ハロC1-4アルキル、
(7) シアノC1-4アルキル、
(8) C1-4アルコキシ、又は
(9) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53、及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキルであり、
R51、R52及びR53は、それぞれ独立して、
(1) 水素、
(2) C1-4アルキル、又は
(3) C6-14アリール-C1-4アルキルであり、
R61、R62及びR63は、それぞれ独立して、
(1) C1-4アルキルであり、
R71、R72、R73、R74、R75及びR76は、それぞれ独立して、
(1) 水素、又は
(2) C1-4アルキルであり、
R11は、
(1) -CO-R111、又は
(2) -COO-R112であり、
R111は、
(1) C1-4アルキルであり、
R112は、
(1) C1-4アルキルである。]。 - X2が=N-である、請求項1又は2に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- X2が=C(R4)-であり、R4が水素である、請求項1又は2に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- R3が水素である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- R3が-Y3-COO-R30であり、
Y3が、
(1) C1-8アルキレン、
(2) C3-8シクロアルキレン、又は
(3) 架橋C5-8シクロアルキレンであり、
R30が水素又はC1-4アルキルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。 - R2がハロゲンである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- R1がC1-8アルキルであり、X1が結合である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- R5及びR6がそれぞれ独立して水素又はC1-4アルキルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- X4が結合又は-C(R7)(R8)-であり、R7及びR8がともに水素である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- X5が-C(R9)(R10)-又は-O-であり、R9及びR10がともに水素である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、RORγをアンタゴナイズするための医薬製剤。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
- RORγアンタゴニストを製造するための請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
- 自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
- RORγアンタゴニストとして使用するための請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- 自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤として使用するための請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
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