KR20200127177A - 포화 환 축합 디히드로피리미디논 또는 디히드로트리아지논 화합물 및 그의 의약 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 RORγ 안타고니스트 활성을 갖는 포화 환 축합 디히드로피리미디논 혹은 디히드로트리아지논 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그것을 포함하는 의약 조성물, 및 그의 의약 용도에 관한 것이다. 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그것을 포함하는 의약 조성물, 및 그의 의약 용도가 제공된다. [식 중, 각 치환기는 본 명세서에 정의되는 바와 같다]

Description

포화 환 축합 디히드로피리미디논 또는 디히드로트리아지논 화합물 및 그의 의약 용도
본 발명은 RORγ 안타고니스트 활성을 갖는 포화 환 축합 디히드로피리미디논 혹은 디히드로트리아지논 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그것을 포함하는 의약 조성물, 및 그들의 의약 용도에 관한 것이다.
RORγ(Retinoid-related Orphan Receptor gamma(레티노이드-관련 희귀 수용체 감마))는 Th17 세포의 분화 및 활성화에 중요한 핵내 수용체이다. 또한, RORγ의 스플라이싱 변이체로서, RORγt가 알려져 있다(비특허문헌 1). RORγ와 RORγt는, N 말단만이 다르고, 리간드 결합 영역과 DNA 결합 영역은 공통이다. RORγ는 Th17 세포 이외의 조직에서도 발현이 보고되어 있다(비특허문헌 1).
RORγ의 억제에 의해, Th17 세포의 분화 및 활성화를 억제할 수 있다. 또한, Th17 세포로부터 산생되는 IL-17은, 여러가지 케모카인, 사이토카인, 메탈로프로테아제, 그리고 다른 염증성 메디에이터의 유도나, 호중구의 유주에 관계되어 있어, IL-17을 억제함으로써 이들 반응을 억제할 수 있다(비특허문헌 2 및 3). Th17 세포는, 자기 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병, 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스(SLE), 베체트병, 사르코이도시스, 하라다병, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증, I형 당뇨병, 이식편대숙주병, 원형 탈모증, 백반 등), 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증(폐섬유증, 원발성 담즙성 간경변 등) 및 암(악성흑색종, 전립선암 등)에 관여하고 있는 것이 알려져 있다.
지방 조직에 있어서의 RORγ는 지방 생성의 제어에 관계되어 있어, RORγ의 억제에 의해 인슐린 저항성이 개선된다(비특허문헌 4). 지방 조직은, 대사성 질환(간 지방증 등)에 관여하고 있는 것이 알려져 있다.
또한, IL-17이나 Th17 세포는, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주염에 관여하는 것이 알려져 있다.
예를 들어, 관절 류머티즘에 대해서는, 항IL-17 항체 투여가 콜라겐 유발 관절염에 있어서의 종창이나 관절 파괴를 개선하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 5). 또한, IL-17 결손 마우스를 사용한 시험에 있어서, 콜라겐 유발 관절염에 있어서의 종창이나 관절 파괴의 개선이 보고되어 있다(비특허문헌 6).
건선에 대해서는, 임상 시험에 있어서, 항IL-17 항체 투여에 의한 건선에서의 유효성이 보고되어 있다(비특허문헌 7). 항IL-17 항체는 건선 용도로서 출시되어 있다(비특허문헌 8).
염증성 장질환(크론병, 궤양성 대장염 등)에 대해서는, T 세포의 이입에 의해 유발되는 대장염 모델에 있어서, RORγ KO 마우스 유래 T 세포의 이입에 의해, 점막에 있어서의 IL-17의 상승이 보이지 않고, 대장염의 발병이 억제된다(비특허문헌 9). 또한, Th17 세포를 활성화하는 IL-23에 대한 항체(항IL-23 항체)가 임상 시험에서 크론병에 있어서 유효성을 나타낸 것이 보고되어 있다(비특허문헌 20).
다발성 경화증에 대해서는, RORγ KO 마우스에 있어서, 다발성 경화증의 동물 모델인 마우스 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델의 병태가 억제된다(비특허문헌 10). 또한, 항IL-17A 항체가 임상 시험에서 재발 관해형 다발성 경화증에 있어서 MRI 소견을 개선한 것이 보고되어 있다(비특허문헌 21).
전신성 에리테마토데스에 대해서는, RORγt KO 마우스에서, 항IL-17 항체 투여에 의해 사구체 신염의 동물 모델인 GBM 신염의 발병 억제가 보이고 있다(비특허문헌 11). SLE에서 합병하는 신염의 발병도 또한, 항IL-17 항체 투여에 의해 억제할 수 있을 가능성이 있다(비특허문헌 12).
강직성 척추염에 대해서는, 항IL-17 항체 투여에 의한 강직성 척추염에서의 유효성이 보고되어 있다(비특허문헌 13).
포도막염에 대해서는, 베체트병, 사르코이도시스 및 하라다병을 질환 배경으로 한 포도막염에 있어서 항IL-17 항체 투여에 의한 유효성이 보고되어 있다(비특허문헌 7).
류마티스성 다발성 근통증에 대해서는, 항IL-17 항체에 대하여 임상 시험이 실시중이다.
I형 당뇨병에 대해서는, I형 당뇨병 모델의 NOD 마우스에 있어서, 항IL-17 항체 투여에 의한 병태 진행의 억제가 보인다(비특허문헌 14). 또한, 항IL-17A 항체에 대하여 임상 시험이 실시중이다(비특허문헌 22).
이식편대숙주병에 대해서는, 마우스 이식 모델에 있어서, 생존율이나 숙주의 거절 반응이 RORγ KO 마우스 유래의 세포를 이입함으로써 개선되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 19).
원형 탈모증에 대해서는, 항IL-17A 항체에 대하여 임상 시험이 실시중이다(비특허문헌 25).
백반에 대해서는, 환자의 혈청에 있어서의 IL-17의 상승이나, 병태 조직에 있어서의 Th17 세포의 상승이 보인다(비특허문헌 34).
알레르기성 질환(천식 등)에 대해서는, OVA 감작 모델에 있어서, RORγ KO 마우스에서는 호산구성 폐렴증의 감약, CD4 양성 림프구의 감소, Th2 사이토카인/케모카인 레벨의 감소가 보이고, 알레르기 반응이 억제된다(비특허문헌 15). 항IL-17A 항체에 대하여 아토피성 피부염에 대한 임상 시험이 실시중이다(비특허문헌 23). 또한, 항IL-23 항체에 대하여 천식에 대한 임상 시험이 실시중이다(비특허문헌 24).
드라이아이에 대해서는, Th17 세포가 드라이아이의 동물 모델에 있어서 증가하고 있는 것, 또한 항IL-17 항체에 대하여 드라이아이 환자를 대상으로 임상 시험이 실시중이다(비특허문헌 16).
섬유증에 대해서는, 폐섬유증의 동물 모델인 블레오마이신 폐섬유증 모델에 있어서, 항IL-17 항체 투여로 폐에 있어서의 염증 또는 섬유화의 억제 및 동물의 생존 연장이 보인다(비특허문헌 17).
원발성 담즙성 간경변에 대해서는, Th17 세포가 환자의 병변부에서 증가하고 있다는 보고가 있고, 항IL-23 항체의 임상 시험이 실시중이다(비특허문헌 18).
악성흑색종에 대해서는, 항IL-17 항체에 대하여 임상 시험이 실시중이다(비특허문헌 26 및 27).
전립선암에 대해서는, Pten-null 마우스에 있어서, 항IL-17 항체에 의한 미소 침습성 전립선암 형성의 감소가 보인다(비특허문헌 28).
인슐린 저항성에 대해서는, RORγ KO 마우스에 있어서, 고지방식 부하에 의해 유도되는 인슐린 저항성이 억제된다(비특허문헌 4).
간 지방증에 대해서는, 알코올성 간질환 모델에 있어서, 항IL-17 항체에 의한 지방증의 개선이 병리 조직 상에서 보인다(비특허문헌 29).
비알코올성 지방간질환에 대해서는, 고지방식에 의한 비알코올성 지방간질환 모델에 있어서, 항IL-17 항체에 의한 간 기능의 개선, 간 지질 축적의 감약, Kupffer 세포의 활성화 억제 및 염증성 사이토카인 레벨의 저하가 보이고 있다(비특허문헌 30).
허혈 및 심근증에 대해서는, IL-17A가 심근 세포 아포토시스와 호중구 침윤을 조절함으로써 심근허혈/재관류 장애에 기여한다는 보고가 있다. 항IL-17A 항체 또는 IL-17A 녹 아웃에 의해, 경색 사이즈의 축소 및 심기능의 개선이 보이고, 허혈/재관류 손상의 개선이 보인다(비특허문헌 31).
고혈압에 대해서는, 안지오텐신 II 투여에 의한 혈압 상승이, IL-17A나 IL-17RA에 대한 항체에 의해 저하되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 32).
치주염에 대해서는, 실험적 치주염 모델에 있어서, Th17 세포나 IL-17의 상승이 보인다. RORγ 안타고니스트인 GSK805나 항IL-17A 항체에 의해, 본 모델의 골량의 감소가 억제된다(비특허문헌 33).
이들 지견으로부터, RORγ 안타고니스트는, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암(악성흑색종, 전립선암 등), 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병의 예방 또는 치료에 유익하다고 생각된다.
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본 발명은 RORγ 안타고니스트 활성을 갖는 포화 환 축합 디히드로피리미디논 혹은 디히드로트리아지논 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그것을 포함하는 의약 조성물, 및 그의 의약 용도를 제공한다. 즉, 어떤 측면에 있어서, 본 발명은 이하에 예시하는 양태를 포함한다.
[항 1]
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00001
[식 중,
R1은,
(1) C1-8 알킬,
(2) 할로 C1-8 알킬,
(3) 그룹 A1로부터 선택되는 동일하거나 또는 다른 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3-8 시클로알킬, 또는
(4) C3-8 시클로알킬 부분이 그룹 A1로부터 선택되는 동일하거나 또는 다른 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3-8 시클로알킬-C1-4 알킬이며,
그룹 A1은,
(1) 할로겐,
(2) C1-4 알킬, 및
(3) 할로 C1-4 알킬이며,
X1은,
(1) 결합, 또는
(2) -O-이며,
R2는,
(1) 수소, 또는
(2) 할로겐이며,
R3은,
(1) 수소, 또는
(2) -Y3-COO-R30이며,
Y3은,
(1) C1-8 알킬렌,
(2) C3-8 시클로알킬렌,
(3) 가교 C5-8 시클로알킬렌, 또는
(4) C6-14 아릴렌이며,
R30은,
(1) 수소, 또는
(2) C1-4 알킬이며,
X2는,
(1) =C(R4)-, 또는
(2) =N-이며,
R4는,
(1) 수소, 또는
(2) C1-4 알킬이며,
X3은,
(1) -C(R5)(R6)-이며,
X4는,
(1) 결합, 또는
(2) -C(R7)(R8)-이며,
X5는,
(1) -C(R9)(R10)-,
(2) -N(R11)-, 또는
(3) -O-이며,
R5 및 R6은, 각각 독립적으로,
(1) 수소,
(2) C1-4 알킬,
(3) 할로 C1-4 알킬,
(4) 시아노 C1-4 알킬, 또는
(5) -O-R51, -CO-R61, -COO-R52, -N(R71)(R72), -CO-N(R73)(R74), -N(R75)-CO-R62, -N(R76)-COO-R53, 및 -O-S(O)2-R63으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬이며,
R7, R8, R9 및 R10은, 각각 독립적으로,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 시아노,
(4) 히드록시,
(5) C1-4 알킬,
(6) 할로 C1-4 알킬,
(7) 시아노 C1-4 알킬,
(8) C1-4 알콕시, 또는
(9) -O-R51, -CO-R61, -COO-R52, -N(R71)(R72), -CO-N(R73)(R74), -N(R75)-CO-R62, -N(R76)-COO-R53, 및 -O-S(O)2-R63으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬이며,
R51, R52 및 R53은, 각각 독립적으로,
(1) 수소,
(2) C1-4 알킬, 또는
(3) C6-14 아릴-C1-4 알킬이며,
R61, R62 및 R63은, 각각 독립적으로,
(1) C1-4 알킬이며,
R71, R72, R73, R74, R75 및 R76은, 각각 독립적으로,
(1) 수소, 또는
(2) C1-4 알킬이며,
R11은,
(1) -CO-R111, 또는
(2) -COO-R112이며,
R111은,
(1) C1-4 알킬이며,
R112는,
(1) C1-4 알킬이다.].
[항 2]
식 [II]:
Figure pct00002
[식 중, 각 기호의 정의는 항 1과 동의이다.]
로 표시되는 구조를 갖는 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[항 3]
X2가 =N-인, 항 1 또는 2에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[항 4]
X2가 =C(R4)-이며, R4가 수소인, 항 1 또는 2에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[항 5]
R3이 수소인, 항 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[항 6]
R3이 -Y3-COO-R30이며,
Y3이,
(1) C1-8 알킬렌,
(2) C3-8 시클로알킬렌, 또는
(3) 가교 C5-8 시클로알킬렌이며,
R30이 수소 또는 C1-4 알킬인, 항 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[항 7]
R2가 할로겐인, 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[항 8]
R1이 C1-8 알킬이며, X1이 결합인, 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[항 9]
R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬인, 항 1 내지 8 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[항 10]
X4가 결합 또는 -C(R7)(R8)-이며, R7 및 R8이 모두 수소인, 항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[항 11]
X5가 -C(R9)(R10)- 또는 -O-이며, R9 및 R10이 모두 수소인, 항 1 내지 10 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[항 12]
이하의 화합물군:
Figure pct00003
Figure pct00004
으로부터 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[항 13]
항 1 내지 12 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 제약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
[항 14]
항 1 내지 12 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, RORγ 안타고니스트.
[항 15]
항 1 내지 12 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제.
[항 16]
치료상 유효량의 항 1 내지 12 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, RORγ를 안타고나이즈하는 방법.
[항 17]
치료상 유효량의 항 1 내지 12 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
[항 18]
RORγ 안타고니스트를 제조하기 위한 항 1 내지 12 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
[항 19]
자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한 항 1 내지 12 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
[항 20]
RORγ 안타고니스트로서 사용하기 위한 항 1 내지 12 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[항 21]
자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제로서 사용하기 위한 항 1 내지 12 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[항 22]
항 13에 기재된 의약 조성물과, 당해 의약 조성물을 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있음을 기재한 당해 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지.
[항 23]
항 13에 기재된 의약 조성물과, 당해 의약 조성물을 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있음을 기재한 당해 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 키트.
본 명세서에 있어서의 용어의 정의는 이하와 같다.
부분 구조에 있어서의 이하:
Figure pct00005
의 파선은, 결합점을 나타낸다.
「할로겐」이란, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드를 들 수 있다. 바람직한 「할로겐」은, 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
「C1-4 알킬」이란, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미한다. 「C1-4 알킬」은, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸을 포함한다.
「C1-8 알킬」이란, 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미한다. 「C1-8 알킬」은, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2-에틸부틸, n-헵틸, 5-메틸헥실, 4-메틸헥실, 4,4-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 3,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-에틸펜틸, 헵탄-4-일, n-옥틸, 6-메틸헵틸, 5,5-디메틸헥실, 4,5-디메틸헥실, 4-에틸헥실, 3-에틸헥실, 2-프로필펜틸, 옥탄-4-일 등을 포함한다.
「C1-8 알킬렌」이란, 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소에서 유래되는 2가의 기를 의미한다. 「C1-8 알킬렌」은, 예를 들어, 이하의 기:
Figure pct00006
등을 포함한다.
「할로 C1-4 알킬」이란, 상기 「할로겐」의 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 할로겐으로 치환된 상기 「C1-4 알킬」을 의미한다. 「할로 C1-4 알킬」은, 예를 들어, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4-플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸 등을 포함한다.
「할로 C1-8 알킬」이란, 상기 「할로겐」의 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 9개의 할로겐으로 치환된 상기 「C1-8 알킬」을 의미한다. 「할로 C1-8 알킬」은, 예를 들어, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4-플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 5-플루오로펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸, 3,3,4,4,5,5,5-헵타플루오로펜틸, 6-플루오로헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실, 7-플루오로헵틸, 7,7,7-트리플루오로헵틸, 8-플루오로옥틸, 8,8,8-트리플루오로옥틸, 7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸 등을 포함한다.
「시아노 C1-4 알킬」이란, 1개의 시아노로 치환된 상기 「C1-4 알킬」을 의미한다. 「시아노 C1-4 알킬」은, 예를 들어, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 2-시아노프로필, 3-시아노프로필, 4-시아노부틸, 2-시아노-2-메틸프로필 등을 포함한다.
「C1-4 알콕시」란, 상기 「C1-4 알킬」이 산소 원자에 결합한 기이며, 당해 산소 원자를 통하여 다른 기에 결합하는 기를 의미한다. 「C1-4 알콕시」는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시를 포함한다.
「C3-8 시클로알킬」이란, 탄소수 3 내지 8의 단환식 포화 탄화수소기를 의미한다. 「C3-8 시클로알킬」은, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다.
「C3-8 시클로알킬-C1-4 알킬」이란, 상기 「C3-8 시클로알킬」의 군에서 선택되는 1개의 시클로알킬로 치환된 상기 「C1-4 알킬」을 의미한다. 「C3-8 시클로알킬-C1-4 알킬」은, 예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 시클로옥틸메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로부틸에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 2-시클로헵틸에틸, 2-시클로옥틸에틸, 1-시클로프로필에틸, 1-시클로부틸에틸, 1-시클로펜틸에틸, 1-시클로헥실에틸, 1-시클로헵틸에틸, 1-시클로옥틸에틸, 3-시클로프로필프로필, 3-시클로부틸프로필, 3-시클로펜틸프로필, 3-시클로헥실프로필, 3-시클로헵틸프로필, 3-시클로옥틸프로필 등을 포함한다.
「C3-8 시클로알킬렌」이란, 탄소수 3 내지 8의 단환식 포화 탄화수소에서 유래되는 2가의 기를 의미한다. 「C3-8 시클로알킬렌」은, 예를 들어, 이하의 기:
Figure pct00007
를 포함한다.
「가교 C5-8 시클로알킬렌」이란, 탄소수 5 내지 8의 가교환식 포화 탄화수소에서 유래되는 2가의 기를 의미한다. 「가교 C5-8 시클로알킬렌」은, 예를 들어, 이하의 기:
Figure pct00008
를 포함한다.
「C6-14 아릴」이란, 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 「C6-14 아릴」은, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 페난트릴, 펜탈레닐 등을 포함한다.
「C6-14 아릴-C1-4 알킬」이란, 상기 「C6-14 아릴」의 군에서 선택되는 1개의 아릴로 치환된 상기 「C1-4 알킬」을 의미한다. 「C6-14 아릴-C1-4 알킬」은, 예를 들어, 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 나프탈렌-1-일메틸, 나프탈렌-2-일메틸, 안트라센-1-일메틸, 안트라센-2-일메틸, 안트라센-9-일메틸 등을 포함한다.
「C6-14 아릴렌」이란, 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소에서 유래되는 2가의 기를 의미한다. 「C6-14 아릴렌」은, 예를 들어, 이하의 기:
Figure pct00009
등을 포함한다.
「치환」에 대해서, 예를 들어, R1에 있어서의 「그룹 A1로부터 선택되는 동일하거나 또는 다른 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3-8 시클로알킬」이란, C3-8 시클로알킬이 비치환이거나, 또는 C3-8 시클로알킬에 있어서의 치환 가능한 임의의 수소가 그룹 A1, 즉, (1) 할로겐, (2) C1-4 알킬, 및 (3) 할로 C1-4 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 그러한 치환된 C3-8 시클로알킬은, 예를 들어, 이하의 기:
Figure pct00010
등을 포함한다.
본 명세서에 있어서 「식 [I]의 화합물」은, 적절히 「화합물 [I]」이라고도 칭한다. 어떤 양태에서는, 화합물 [I]은, 식 [II]:
Figure pct00011
[식 중, 각 기호의 정의는 상기한 바와 같다.]
의 화합물이다. 본 명세서에 있어서 「식 [II]의 화합물」은, 적절히 「화합물 [II]」라고도 칭한다.
화합물 [I] 및 화합물 [II]의 부분 구조 및 치환기의 구체적 양태를 이하에 예시하지만, 화합물 [I] 및 화합물 [II]의 각 부분 구조 또는 치환기는 그 구체적 양태에 한정되는 것은 아니라, 또한, 화합물 [I] 및 화합물 [II]은 각 부분 구조 또는 치환기에 있어서의 구체적 양태로부터 적절히 선택되는 2 이상의 구체적 양태의 조합도 포함한다.
화합물 [I]에 있어서의 이하:
Figure pct00012
의 부분 구조는, 이하:
Figure pct00013
의 어느 식으로 표시되는 부분 구조를 의미한다.
바람직하게는, 이하:
Figure pct00014
의 어느 식으로 표시되는 부분 구조이다.
보다 바람직하게는, 이하:
Figure pct00015
의 어느 식으로 표시되는 부분 구조이다.
더욱 바람직하게는, 이하:
Figure pct00016
의 어느 식으로 표시되는 부분 구조이다.
화합물 [II]에 있어서의 이하:
Figure pct00017
의 부분 구조는, 이하:
Figure pct00018
의 어느 식으로 표시되는 부분 구조를 의미한다.
바람직하게는, 이하:
Figure pct00019
의 어느 식으로 표시되는 부분 구조이다.
보다 바람직하게는, 이하:
Figure pct00020
의 어느 식으로 표시되는 부분 구조이다.
더욱 바람직하게는, 이하:
Figure pct00021
의 어느 식으로 표시되는 부분 구조이다.
화합물 [I]에 있어서의 이하:
Figure pct00022
의 부분 구조의 다른 양태로서는, 이하:
Figure pct00023
의 부분 구조를 들 수 있다. 그러한 부분 구조는, 이하:
Figure pct00024
의 어느 식으로 표시되는 부분 구조를 의미하고, 바람직하게는, 이하:
Figure pct00025
의 어느 식으로 표시되는 부분 구조이다.
보다 바람직하게는, 이하:
Figure pct00026
의 어느 식으로 표시되는 부분 구조이다.
더욱 바람직하게는, 이하:
Figure pct00027
의 어느 식으로 표시되는 부분 구조이다.
R1은, 바람직하게는, C1-8 알킬, 또는 그룹 A1로부터 선택되는 동일하거나 또는 다른 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 C3-8 시클로알킬이며, 보다 바람직하게는 C1-8 알킬이다.
그룹 A1은, 바람직하게는 할로겐 및 C1-4 알킬이다.
X1은, 바람직하게는 결합이다.
부분 구조 -X1-R1은, 바람직하게는 이하:
Figure pct00028
의 어느 것이다.
R2는, 바람직하게는 할로겐이며, 보다 바람직하게는 클로로이다.
R3은, 바람직하게는 -Y3-COO-R30이다.
Y3은, 바람직하게는, C1-8 알킬렌, C3-8 시클로알킬렌, 또는 가교 C5-8 시클로알킬렌이며, 보다 바람직하게는, C3-8 시클로알킬렌, 또는 가교 C5-8 시클로알킬렌이다.
Y3으로서의 C1-8 알킬렌은, 바람직하게는 이하:
Figure pct00029
의 어느 것이다.
Y3으로서의 C3-8 시클로알킬렌은, 바람직하게는 이하:
Figure pct00030
이다.
Y3으로서의 가교 C5-8 시클로알킬렌은, 바람직하게는 이하:
Figure pct00031
의 어느 것이다.
Y3으로서의 C6-14 아릴렌은, 바람직하게는 이하:
Figure pct00032
이다.
R30은, 바람직하게는 수소 또는 에틸이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
R4는, 바람직하게는 수소 또는 메틸이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
R5 및 R6은, 바람직하게는, 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬, 시아노 C1-4 알킬, 또는 -O-R51, -COO-R52, -N(R71)(R72), -CO-N(R73)(R74), -N(R75)-CO-R62 및 -O-S(O)2-R63으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬이며, 보다 바람직하게는, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다.
어떤 양태에서는, R5 및 R6은, 이하의 선택지:
(A) 모두 수소,
(B) 한쪽이 수소이고, 다른 한쪽이 C1-4 알킬(바람직하게는 메틸),
(C) 모두 C1-4 알킬(바람직하게는, 모두 메틸),
(D) 한쪽이 수소이고, 다른 한쪽이 시아노 C1-4 알킬(바람직하게는 시아노메틸), 또는
(E) 한쪽이 수소이고, 다른 한쪽이 -O-R51, -COO-R52, -N(R71)(R72), -CO-N(R73)(R74), -N(R75)-CO-R62 및 -O-S(O)2-R63으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬(여기서, 해당 C1-4 알킬은 바람직하게는 메틸 또는 에틸임)
로부터 선택된다.
R7 및 R8은, 바람직하게는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 -O-R51로 치환된 C1-4 알킬이며, 보다 바람직하게는, 모두 수소이다.
어떤 양태에서는, R7 및 R8은, 이하의 선택지:
(A) 모두 수소,
(B) 모두 할로겐(바람직하게는, 모두 플루오로),
(C) 모두 C1-4 알킬(바람직하게는, 모두 메틸), 또는
(D) 한쪽이 수소이고, 다른 한쪽이 시아노, C1-4 알킬(바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 할로 C1-4 알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸), C1-4 알콕시(바람직하게는 메톡시) 혹은 1개의 -O-R51로 치환된 C1-4 알킬(여기서, 해당 C1-4 알킬은 바람직하게는 메틸임)
로부터 선택된다.
R9 및 R10은, 바람직하게는, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이며, 보다 바람직하게는, 모두 수소이다.
어떤 양태에서는, R9 및 R10은, 이하의 선택지:
(A) 모두 수소, 또는
(B) 모두 메틸
로부터 선택된다.
어떤 양태에서는, X2는 =N-이며, 또한, R3은 수소이다.
다른 양태에서는, X2는 =C(R4)-이며, 또한, R3은 -Y3-COO-R30이다.
「제약상 허용되는 염」이란, 당 기술분야에서 알려져 있는 과도한 독성을 수반하지 않는 염이면 어떠한 염이어도 된다. 구체적으로는, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다. 다양한 형태의 제약상 허용되는 염이 당 기술분야에서 주지이며, 예를 들어 이하의 참고 문헌에 기재되어 있다:
(a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1-19(1977);
(b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use"(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002);
(c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672(2007).
공지된 방법에 따라서, 화합물 [I]과, 무기산, 유기산, 무기 염기 또는 유기 염기를 반응시킴으로써, 그의 제약상 허용되는 염을 각각 얻을 수 있다.
무기산과의 염으로서는, 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 인산 또는 황산과의 염이 예시된다. 바람직하게는, 염산, 질산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산과의 염을 들 수 있다.
유기산과의 염으로서는, 아세트산, 아디프산, 알긴산, 4-아미노살리실산, 안히드로메틸렌시트르산, 벤조산, 벤젠술폰산, 캄포산, 캄포-10-술폰산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄-1,2-디술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루코헵톤산, 글리콜릴아르사닐산, 히드록시나프토산, 2-히드록시-1-에탄술폰산, 락트산, 락토비온산, 말산, 말레산, 만델산, 메탄술폰산, 메틸황산, 메틸질산, 메틸렌비스(살리실산), 갈락타르산, 나프탈렌-2-술폰산, 2-나프토산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 올레산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 펙틴산, 피크르산, 프로피온산, 폴리갈락투론산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 테오클산, 티오시안산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 운데칸산, 아스파르트산 또는 글루탐산과의 염이 예시된다. 바람직하게는, 옥살산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루쿠론산, 올레산, 파모산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 2-히드록시-1-에탄술폰산과의 염을 들 수 있다.
무기 염기와의 염으로서는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 바륨, 알루미늄, 아연, 비스무트 또는 암모늄과의 염이 예시된다. 바람직하게는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 아연과의 염을 들 수 있다.
유기 염기와의 염으로서는, 아레콜린, 베타인, 콜린, 클레미졸, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, N-벤질페네틸아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 아르기닌 또는 리신과의 염이 예시된다. 바람직하게는, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, N-메틸글루카민 또는 리신과의 염을 들 수 있다.
바람직한 「제약상 허용되는 염」로서는, 염산염, 나트륨염을 들 수 있다.
화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 용매화물로서 존재하는 경우가 있다.
「용매화물」이란, 화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염에, 용매의 분자가 배위한 것이며, 수화물도 포함된다. 용매화물은, 제약상 허용되는 용매화물이 바람직하고, 화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물, 에탄올화물, 디메틸술폭시데이트 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 화합물 [I]의 반수화물, 1수화물, 2수화물 또는 1에탄올화물, 혹은 화합물 [I]의 염산염에 1수화물 또는 2염산염의 2/3에탄올화물 등을 들 수 있다. 이들 용매화물은, 공지된 방법에 따라서 얻을 수 있다.
화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 호변 이성체로서 존재하는 경우가 있다. 그 경우, 화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 개개의 호변 이성체 또는 호변 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 시스/트랜스 이성체로서 인식해야 할 입체 이성체를 갖는 경우가 있다. 그 경우, 화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 시스체, 트랜스체, 또는 시스체와 트랜스체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 1 또는 그 이상의 비대칭 탄소를 갖는 경우가 있다. 그 경우, 화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 단일의 에난티오머, 단일의 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물로서 존재하는 경우가 있다.
화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 아트로프 이성체로서 존재하는 경우가 있다. 그 경우, 화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 개개의 아트로프 이성체 또는 아트로프 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 상기 이성체를 발생시키는 구조상의 특징을 동시에 복수 포함하는 경우가 있다. 또한, 화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 상기 이성체를 온갖 비율로 포함할 수 있다.
본 명세서에 있어서 입체 화학을 특정하지 않고 표기한 식, 화학 구조 또는 화합물명은, 이외에 주석 등의 언급이 없는 한, 존재할 수 있는 상기 이성체 모두를 포함한다. 예를 들어, 이하:
Figure pct00033
로 표기한 구조는, 이외에 주석 등의 언급이 없는 한,
(1) 이하:
Figure pct00034
의 2종류의 에난티오머(S체와 R체)의 라세미체,
(2) S체의 에난티오머, 및
(3) R체의 에난티오머
의 모두를 포함하는 것을 의미한다.
디아스테레오머 혼합물은, 크로마토그래피나 결정화 등의 관용되고 있는 방법에 의해, 각각의 디아스테레오머로 분리할 수 있다. 또한, 입체 화학적으로 단일인 출발 물질을 사용함으로써, 또는 입체 선택적인 반응을 사용하는 합성 방법에 의해 각각의 디아스테레오머를 만들 수도 있다.
에난티오머의 혼합물로부터 각각의 단일한 에난티오머로의 분리는, 당 기술분야에서 잘 알려져진 방법으로 행할 수 있다.
예를 들어, 에난티오머의 혼합물과, 실질적으로 순수한 에난티오머이며 키랄 보조제(chiral auxiliary)로서 알려져 있는 화합물을 반응시켜서 디아스테레오머 혼합물을 형성시키고, 당해 디아스테레오머 혼합물로부터, 분별 결정화나 크로마토그래피와 같은 표준적인 방법으로, 이성체 비율을 높이거나, 또는 실질적으로 순수한 단일의 디아스테레오머를 분리할 수 있다. 이어서, 부가된 키랄 보조제를 개열 반응으로 제거함으로써, 분리된 디아스테레오머를 목적으로 하는 에난티오머로 변환할 수 있다.
또한, 당 기술분야에서 잘 알려져진, 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피법에 의해, 에난티오머의 혼합물을 직접, 각 에난티오머로 분리할 수도 있다. 혹은, 어느 한쪽의 에난티오머를, 실질적으로 순수한 광학 활성 출발 원료를 사용함으로써, 또는, 프로키랄(prochiral)한 중간체에 대하여 키랄 보조제나 비대칭 촉매를 사용한 입체 선택적 합성(즉, 비대칭 유도)을 행함으로써 얻을 수도 있다.
절대 입체 배치는 결정성의 생성물 또는 중간체의 X선 결정 구조 해석에 의해 결정할 수 있다. 그 때, 필요에 따라서는 입체 배치가 기지인 비대칭 중심을 갖는 시약으로 유도체화된 결정성의 생성물 또는 중간체를 사용해도 된다.
화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 동위체 원소(2H, 3H, 14C, 35S 등)로 표지되어 있어도 된다.
예를 들어, 화합물 [I]에 있어서의 임의의 수소에는, 경수소 1H(H), 2중수소 2H(D), 및 3중수소 3H(T)가 포함된다. 예를 들어, R1의 C1-8 알킬이 에틸인 경우에 있어서의 에틸에는, -CH2CH3에 추가로, -CD2CD3 및 -CT2CT3이 포함된다.
화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 실질적으로 순수한, 화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 80％ 이상의 순도를 갖는 화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 명세서에 있어서, 의약 조성물은, 의약 제제의 기술분야에 있어서 공지된 방법에 따라서, 화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 적어도 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 등과 적절히 적량 혼합하거나 함으로써 제조해도 된다. 해당 의약 조성물 중의 화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염의 함량(본 명세서에 있어서, 「치료상 유효량」이라고도 한다)은 제형, 투여량 등에 따라 다르지만, 예를 들어, 조성물 전체의 0.1 내지 100중량％이다.
화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제형으로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 트로키제, 시럽제, 유제, 현탁제 등의 경구제, 및 외용제, 좌제, 주사제, 점안제, 경비제, 경폐제 등의 비경구제를 들 수 있다.
「제약상 허용되는 담체」로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제 등, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등, 및 반고형 제재에 있어서의 기제, 유화제, 습윤제, 안정제, 안정화제, 분산제, 가소제, pH 조절제, 흡수 촉진제, 겔화제, 방부제, 충전제, 용해제, 용해 보조제, 현탁화제 등을 들 수 있다. 또한 필요에 따라, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가물을 사용해도 된다.
「부형제」로서는, 유당, 백당, D-만니톨, D-소르비톨, 옥수수 전분, 덱스트린, 미결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 아라비아 고무 등을 들 수 있다.
「붕괴제」로서는, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
「결합제」로서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 결정 셀룰로오스, 백당, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 카르멜로오스나트륨, 아라비아 고무 등을 들 수 있다.
「유동화제」로서는, 경질 무수 규산, 스테아르산마그네슘 등을 들 수 있다.
「활택제」로서는, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크 등을 들 수 있다.
「용제」로서는, 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜, 마크로골, 참깨유, 옥수수유, 올리브유 등을 들 수 있다.
「용해 보조제」로서는, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.
「현탁화제」로서는, 염화벤잘코늄, 카르멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 프로필렌글리콜, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 모노스테아르산 글리세린 등을 들 수 있다.
「등장화제」로서는, 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, D-만니톨 등을 들 수 있다.
「완충제」로서는, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.
「무통화제」로서는, 벤질 알코올 등을 들 수 있다.
「기제」로서는, 물, 동식물유(올리브유, 옥수수유, 땅콩유, 참깨유, 피마자유 등), 저급 알코올류(에탄올, 프로판올, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 페놀 등), 고급 지방산 및 그 에스테르, 왁스류, 고급 알코올, 다가 알코올, 탄화수소류(백색 바셀린, 유동 파라핀, 파라핀 등), 친수 바셀린, 정제 라놀린, 흡수 연고, 가수 라놀린, 친수 연고, 전분, 풀루란, 아라비아 검, 트라가칸트 검, 젤라틴, 덱스트란, 셀룰로오스 유도체(메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등), 합성 고분자(카르복시비닐 중합체, 폴리아크릴산나트륨, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등), 프로필렌글리콜, 마크로골(마크로골 200 내지 600 등), 및 그들의 2종 이상의 조합 등을 들 수 있다.
「보존제」로서는, 파라옥시벤조산에틸, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 데히드로아세트산나트륨, 소르브산 등을 들 수 있다.
「항산화제」로서는, 아황산나트륨, 아스코르브산 등을 들 수 있다.
「착색제」로서는, 식용 색소(식용 적색 2호 또는 3호, 식용 황색 4호 또는 5호 등), β-카로틴 등을 들 수 있다.
「감미제」로서는, 사카린나트륨, 글리시리진산2칼륨, 아스파탐 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 의약 조성물은, 인간 이외의 포유 동물(마우스, 래트, 햄스터, 모르모트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 양, 원숭이 등) 및 인간에 대하여 경구적 또는 비경구적(국소, 직장, 정맥 투여, 근육내, 피하 등)으로 투여할 수 있다. 투여량은, 투여 대상, 질환, 증상, 제형, 투여 루트 등에 따라 다르지만, 예를 들어, 성인 환자에게 경구 투여하는 경우의 투여량은, 유효 성분인 화합물 [I]로서, 1일당, 통상 약 0.01mg 내지 약 1g의 범위이다. 이들 양을 1회 내지 수회로 나누어서 투여할 수 있다.
화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효 성분 또는 활성제로서 함유하는 의약 조성물과, 해당 의약 조성물을 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있거나 또는 사용해야 하는 것을 기재한 해당 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는, 키트(투여, 치료 및/또는 예방 키트 등), 패키지(포장물 등) 및 약제 세트(및/또는 용기)도 또한 유용하다. 이러한 키트, 패키지 및 약제 세트는, 상기 의약 조성물 또는 상기 의약 조성물에 사용하기 위한 1 이상의 유효 성분 및 다른 약제 또는 약물(또는 성분)이 충전된 1개 이상의 용기를 구비하고 있어도 된다. 이러한 키트, 패키지 및 약제 세트의 예로서는, 대상 질환의 치료 및/또는 예방에 적절하게 대응되는 상업용 키트, 상업용 패키지 및 상업용 약제 세트를 들 수 있다. 이러한 키트, 패키지 및 약제 세트에 포함되는 기재물로서는, 의약 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 지시된 형태의 주의서 또는 첨부 문서이며, 인간에게의 투여에 관련한 제품의 제조, 사용 또는 판매에 관한 해당 정부 기관의 승인을 나타내는 주의서 또는 첨부 문서를 들 수 있다. 상기 키트, 패키지 및 약제 세트에는, 포장된 제품도 포함되고, 또한, 적절한 투여 공정(스텝)을 위하여 구성된 구조물을 포함해도 되고, 대상 질환의 치료 및/또는 예방 등을 포함하는, 보다 바람직한 의학상의 치료 및/또는 예방을 달성할 수 있도록 하여 구성된 구조물을 포함해도 된다.
화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염은, RORγ를 안타고나이즈하는 작용을 가지므로, RORγ 안타고니스트로서 유용하다.
「RORγ 안타고니스트 활성을 갖는다」, 「RORγ 안타고니스트 작용을 갖는다」, 또는 「RORγ를 안타고나이즈한다」란, RORγ의 기능을 안타고나이즈해서(바람직하게는 특이적으로 안타고나이즈해서) 그의 활성을 소실 또는 감약하는 것을 의미하고, 예를 들어, 후술하는 시험예 1의 조건에 기초하여, RORγ의 기능을 안타고나이즈(바람직하게는 특이적으로 안타고나이즈)하는 것을 의미한다.
「RORγ 안타고니스트」란, RORγ를 안타고나이즈하는 물질을 의미하고, 바람직하게는 RORγ를 특이적으로 안타고나이즈하는 물질이다.
「RORγ」란, 바람직하게는 「인간 RORγ」이다.
화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염은, RORγ 안타고니스트 작용을 가지므로, RORγ의 기능이 관여하는 질환에 대하여 유효성을 기대할 수 있다.
즉, 화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 유용할 것이 기대된다.
「자기 면역 질환」이란, 면역계가 자신의 정상적인 세포나 조직에 대해서까지 과잉으로 반응하여 공격을 가함으로써 증상을 초래하는 질환의 총칭이며, 구체적으로는, 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스(Systemic lupus erythematosus: SLE), 베체트병, 사르코이도시스, 하라다병, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증, I형 당뇨병, 이식편대숙주병, 원형 탈모증, 백반 등을 들 수 있다.
「알레르기성 질환」이란, 면역 반응이 특정한 항원에 대하여 과잉으로 일어나는 사상에서 유래되는 질환이며, 구체적으로는, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염(화분증 등), 알레르기성 결막염, 알레르기성 위장염, 천식(기관지 천식, 소아 천식 등), 음식물 알레르기, 약물 알레르기, 담마진 등을 들 수 있다.
「섬유증」이란, 섬유성 결합 조직의 증가한 상태이며, 구체적으로는, 폐섬유증, 원발성 담즙성 간경변 등을 들 수 있다.
「암」으로서는, 구체적으로는, 악성흑색종, 전립선암 등을 들 수 있다.
「대사성 질환」이란, 대사 회전의 이상에 의해 야기되는 질환 또는 병의 원인을 구성하는 요소로서 대사의 이상을 포함하는 질환이며, 구체적으로는, 당뇨병(I형 당뇨병, II형 당뇨병 등), 간 지방증, 비알코올성 지방간질환 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「치료」란, 증상의 개선, 중증화의 방지, 관해의 유지, 재연의 방지, 나아가 재발의 방지도 포함한다.
본 명세서에 있어서 「예방」이란, 증상의 발병을 억제하는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서 개시되는 하나의 양태와 본 명세서의 다른 개소에서 개시되는 양태가 모순이 없는 한, 이들 임의의 2 이상의 조합도, 본 발명에 포함되는 것을 의도한다.
화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일반적인 제조 방법을 이하에 설명한다. 그러나, 화합물 [I] 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법은, 이들 제조 방법에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이들 제조 방법에 있어서의 각 화합물의 염은, 특히 언급하지 않는 한, 상기 「제약상 허용되는 염」으로부터 적절히 선택할 수 있다.
각 공정에서 얻어지는 화합물은, 필요에 따라, 증류, 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등의 공지된 방법으로 단리 및/또는 정제할 수 있지만, 경우에 따라서는, 단리 및/또는 정제하지 않고 다음 공정으로 진행되어도 된다.
본 명세서에 있어서, 실온이란, 온도를 제어하고 있지 않은 상태의 온도를 가리키고, 하나의 양태로서, 1℃ 내지 40℃를 들 수 있다.
약호의 의미를 이하에 나타내었다.
IPA: 이소프로필알코올
Hex.: n-헥산
DMSO: 디메틸술폭시드
NOE: 핵 오버하우저 효과
DsPhSO3N3: p-도데실벤젠술포닐아지드
DMEAD: 디-2-메톡시에틸아조디카르복실레이트
TBAI: 테트라부틸암모늄요오다이드
PPTS: 피리디늄p-톨루엔술포네이트
THF: 테트라히드로푸란
WSC·HCl: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염
DMAP: 디메틸아미노피리딘
LDA: 리튬디이소프로필아미드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DIBAL-H: 수소화디이소부틸알루미늄
TFA: 트리플루오로아세트산
NaHMDS: 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드
HMDS: 비스(트리메틸실릴)아민
TEMPO: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실
TBAF: 테트라부틸암모늄플루오라이드
[제조 방법 1]: 화합물 [I-1] 또는 그의 염의 제조 방법
식 [I]에 있어서의, X2가 =C(R4)-인 경우의 화합물 또는 그의 염은, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조 방법 1에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00035
[식 중,
R1, R2, R3, R4, X1, X3, X4 및 X5는, 상기에 있어서의 정의와 동의이며,
L1은, 할로겐(예를 들어, 클로로, 브로모 및 요오드로부터 선택된다)이다.]
(공정 1-1)
화합물 [13] 또는 그의 염은, 화합물 [11]과 화합물 [12] 또는 그의 염을, 용매 중, 유기 금속 시약 및 루이스산의 존재 하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
유기 금속 시약으로서는, 예를 들어, n-부틸리튬, 및 tert-부틸리튬이 예시된다. 바람직한 유기 금속 시약은, n-부틸리튬이다.
루이스산으로서는, 3불화붕소디에틸에테르 착체이다.
반응 온도는, 예를 들어 -102℃ 내지 -69℃이고, 바람직하게는 -78℃ 내지 -70℃이다.
화합물 [11]은, 시판품이거나, 또는 시판품으로부터 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 [12] 또는 그의 염은, 예를 들어, 후술하는 제조 방법 1A 내지 1R의 어느 방법에 의해 제조할 수 있다.
(공정 1-2)
화합물 [14] 또는 그의 염은, 용매 중, 금속 시약 및 산의 존재 하, 화합물 [13] 또는 그의 염을 환원함으로써 제조할 수 있다.
금속 시약으로서는, 예를 들어, 아연, 및 철이 예시된다. 바람직한 금속 시약은 아연이다.
산으로서는, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산, 및 황산이 예시된다. 바람직한 산은, 아세트산, 또는 염산이다.
용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 메탄올 등의 알코올계 용매; 물; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 메탄올, 또는 물이다.
반응 온도는, 예를 들어 0℃ 내지 80℃이고, 바람직하게는 실온 내지 80℃이다.
또한, 화합물 [14] 또는 그의 염은, 용매 중, 촉매량의 팔라듐 존재 하, 화합물 [13] 또는 그의 염을 수소 첨가 반응함으로써 제조할 수 있다. 용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 에탄올 등의 알코올계 용매; 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 에탄올, 아세트산에틸이다. 반응 온도는 실온이다.
(공정 1-3)
화합물 [16] 또는 그의 염은, 화합물 [14] 또는 그의 염과 화합물 [15] 또는 그의 염을, 용매 중, 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 톨루엔, 테트라히드로푸란, 또는 디클로로메탄이다.
반응 온도는, 예를 들어 0℃ 내지 80℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
또한, 필요에 따라 트리에틸아민을 첨가하여 상기 반응을 행해도 된다.
(공정 1-4)
화합물 [I-1] 또는 그의 염은, 화합물 [16] 또는 그의 염을, 용매 중, 산화제의 존재 하, 산화 반응에 이어 환화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 클로로포름 등의 할로겐계 용매; 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매; 시클로펜틸메틸에테르 등의 에테르계 용매; 아세트산 등의 카르복실산계 용매; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 시클로펜틸메틸에테르, 또는 아세트산이다.
산화제로서는, 예를 들어, 2-아자아다만탄-N-옥실, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼, 데스-마틴 시약이 예시된다. 또한, 필요에 따라 모두 산화제로서 (디아세톡시요오드)벤젠, 차아염소산나트륨 등을 첨가하여 상기 반응을 행해도 된다. 바람직한 산화제는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼과 (디아세톡시요오드)벤젠의 혼합물이다.
환화 반응에 있어서의 산은, 염산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산이 예시된다. 바람직한 산은, 트리플루오로아세트산이다.
반응 온도는, 예를 들어 0℃ 내지 80℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
[제조 방법 1A]: 화합물 [I-1A] 또는 그의 염의 제조 방법
식 [I]에 있어서의, X2가 =C(R4)-이며, R4가 수소인 경우의 화합물:
Figure pct00036
[식 중, R1, R2, R3, X1, X3, X4 및 X5는, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
또는 그의 염은, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조 방법 1A에 의해 얻어지는 화합물 [12a] 또는 그의 염을, 상기한 제조 방법 1에 있어서의 화합물 [12] 또는 그의 염으로서 사용함으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00037
[식 중, X3, X4 및 X5는, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
(공정 1A-1)
화합물 [A2] 또는 그의 염은, 화합물 [A1] 또는 그의 염을, 용매 중, 산화함으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 클로로포름 등의 할로겐계 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 클로로포름, 또는 디클로로메탄이다.
산화제로서는, 예를 들어, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼, 디메틸술폭시드, 삼산화황피리딘 착체, 요오드 옥시벤조산, 클로로크롬산피리디늄 및 데스-마틴 시약이 예시된다. 바람직한 산화제는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼이다.
반응 온도는, 예를 들어 -78℃ 내지 실온이며, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
또한, 필요에 따라 (디아세톡시요오드)벤젠을 첨가하여 상기 반응을 행해도 된다.
(공정 1A-2)
화합물 [A3] 또는 그의 염은, 화합물 [A2] 또는 그의 염을, 용매 중, 히드록실아민염산염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 에탄올 등의 알코올계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매; 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매; 물; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 에탄올, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 물이다.
반응 온도는, 실온 내지 120℃이다.
또한, 필요에 따라 아세트산나트륨을 첨가하여 상기 반응을 행해도 된다.
(공정 1A-3)
화합물 [12a] 또는 그의 염은, 화합물 [A3] 또는 그의 염을, 용매 중, 산화제의 존재 하, 환화시킴으로써 제조할 수 있다.
산화제로서는, 예를 들어, (디아세톡시요오드)벤젠, 차아염소산나트륨, 클로라민 T, 및 N-클로로숙신산이미드가 예시된다. 바람직한 산화제는 (디아세톡시요오드)벤젠, 또는 차아염소산나트륨이다.
산화제로서 (디아세톡시요오드)벤젠을 사용하는 경우에는, 첨가제로서 산이 사용된다. 그러한 산으로서는, 트리플루오로아세트산이다. 그 경우의 용매로서는, 예를 들어, 메탄올 등의 알코올계 용매; 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 메탄올, 또는 디클로로메탄이다. 그 경우의 반응 온도는, 0℃ 내지 실온이다.
산화제로서 차아염소산나트륨 수용액을 사용하는 경우에는, 첨가제로서 염기가 사용된다. 그러한 염기로서는, 예를 들어, 트리에틸아민, 및 피리딘이 예시된다. 바람직한 염기는 트리에틸아민이다. 그 경우의 용매로서는, 예를 들어, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매; 에탄올 등의 알코올계 용매; 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매; tert-부틸메틸에테르 등의 에테르계 용매; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다. 그 경우의 반응 온도는, 예를 들어 0℃ 내지 실온이며, 바람직하게는 실온이다.
[제조 방법 1B]: 화합물 [I-1B] 또는 그의 염의 제조 방법
식 [I]에 있어서의, X2가 =C(R4)-이며, R4가 수소이며, X4가 결합이며, X5가 -O-인 경우의 화합물:
Figure pct00038
[식 중, R1, R2, R3, X1 및 X3은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
또는 그의 염은, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조 방법 1B에 의해 얻어지는 화합물 [12b] 또는 그의 염을, 상기한 제조 방법 1에 있어서의 화합물 [12] 또는 그의 염으로서 사용함으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00039
[식 중,
X3은, 상기에 있어서의 정의와 동의이며,
G1은, 카르복시기의 보호기(예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 벤질 등으로부터 선택된다)이다.]
(공정 1B-1)
화합물 [B3] 또는 그의 염은, 화합물 [B1]과 화합물 [B2] 또는 그의 염을, 용매 중 또는 무용매로, 촉매의 존재 하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매; 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 디에틸에테르 등의 에테르계 용매; 벤젠 등의 탄화수소계 용매; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직하게는, 무용매이거나, 또는 디클로로메탄이다.
촉매로서는, 예를 들어, 아세트산로듐(II) 2량체 2수화물, 염화인듐(III) 및 염화철(III)이 예시된다. 바람직한 촉매는, 아세트산로듐(II) 2량체 2수화물이다.
반응 온도는 실온이다.
(공정 1B-2)
화합물 [B4] 또는 그의 염은, 화합물 [B3] 또는 그의 염을, 용매 중, 환원함으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 또는 톨루엔이다.
환원제로서는, 예를 들어, 수소화디이소부틸알루미늄, 및 수소화리튬알루미늄이 예시된다. 바람직한 환원제는, 수소화디이소부틸알루미늄이다.
반응 온도는, 예를 들어 -78℃ 내지 실온이며, 바람직하게는 -78℃ 내지 0℃이다.
(공정 1B-3)
화합물 [B5] 또는 그의 염은, 화합물 [B4] 또는 그의 염으로부터, 공정 1A-2와 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다.
(공정 1B-4)
화합물 [12b] 또는 그의 염은, 화합물 [B5] 또는 그의 염으로부터, 공정 1A-3과 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다.
[제조 방법 1C]: 화합물 [I-1C] 또는 그의 염의 제조 방법
식 [I]에 있어서의, X2가 =C(R4)-이며, R4가 수소이며, X4가 결합이며, X5가 -C(R9)(R10)-이며, R9 및 R10이 모두 수소인 경우의 화합물:
Figure pct00040
[식 중, R1, R2, R3, X1 및 X3은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
또는 그의 염은, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조 방법 1C에 의해 얻어지는 화합물 [12c] 또는 그의 염을, 상기한 제조 방법 1에 있어서의 화합물 [12] 또는 그의 염으로서 사용함으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00041
[식 중, X3 및 G1은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
[제조 방법 1D]: 화합물 [I-1D] 또는 그의 염의 제조 방법
식 [I]에 있어서의, X2가 =C(R4)-이며, R4가 수소이며, X3이 -C(R5)(R6)-이며, R5가 수소이며, R6이 C1-4 알킬이며, X4가 -C(R7)(R8)-이며, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이며, X5가 -C(R9)(R10)-이며, R9 및 R10이 모두 수소인 경우의 화합물:
Figure pct00042
[식 중,
R6D는, C1-4 알킬이며,
R7D 및 R8D는, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이며,
R1, R2, R3 및 X1은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
또는 그의 염은, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조 방법 1D에 의해 얻어지는 화합물 [12d] 또는 그의 염을, 상기한 제조 방법 1에 있어서의 화합물 [12] 또는 그의 염으로서 사용함으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00043
[식 중, G1, R6D, R7D 및 R8D는, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
[제조 방법 1E]: 화합물 [I-1E] 또는 그의 염의 제조 방법
식 [I]에 있어서의, X2가 =C(R4)-이며, R4가 수소이며, X5가 -O-인 경우의 화합물:
Figure pct00044
[식 중, R1, R2, R3, X1, X3 및 X4는, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
또는 그의 염은, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조 방법 1E에 의해 얻어지는 화합물 [12e] 또는 그의 염을, 상기한 제조 방법 1에 있어서의 화합물 [12] 또는 그의 염으로서 사용함으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00045
[식 중, X3 및 X4는, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
(공정 1E-1)
화합물 [E3]은, 화합물 [E1]과 화합물 [E2]을, 용매 중, 염기의 존재 하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 메탄올 등의 알코올계 용매; 디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드계 용매; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직하게는, 테트라히드로푸란이다.
염기로서는, 예를 들어, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 나트륨tert-부톡시드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬디이소프로필아미드 및 n-부틸리튬이 예시된다. 바람직한 염기는 수소화나트륨이다.
반응 온도는, 예를 들어 0℃ 내지 140℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
(공정 1E-2)
화합물 [E4]은, 화합물 [E3]을, 용매 중, 산의 존재 하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 아세톤 등의 케톤계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매; 메탄올 등의 알코올계 용매; 물; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란 또는 물이다.
산으로서는, 예를 들어, 염산, 황산, 아세트산, 인산, 3불화붕소-디에틸에테르 착체, 요오드 트리메틸실란, 요오드 및 이온 교환 수지가 예시된다. 바람직한 산은, 염산이다.
반응 온도는, 예를 들어 0℃ 내지 120℃이고, 바람직하게는 60℃이다.
(공정 1E-3)
화합물 [E5] 또는 그의 염은, 화합물 [E4]로부터, 공정 1A-2와 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다.
(공정 1B-4)
화합물 [12e] 또는 그의 염은, 화합물 [E5] 또는 그의 염으로부터, 공정 1A-3과 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다.
[제조 방법 1F]: 화합물 [I-1F] 또는 그의 염의 제조 방법
식 [I]에 있어서의, X2가 =C(R4)-이며, R4가 수소이며, X3이 -C(R5)(R6)-이며, R5가 수소이며, R6이 C1-4 알킬이며, X4가 결합이며, X5가 -C(R9)(R10)-이며, R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬인 경우의 화합물:
Figure pct00046
[식 중,
R9F 및 R10F는, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이며,
R1, R2, R3, R6D 및 X1은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
또는 그의 염은, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조 방법 1F에 의해 얻어지는 화합물 [12f] 또는 그의 염을, 상기한 제조 방법 1에 있어서의 화합물 [12] 또는 그의 염으로서 사용함으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00047
[식 중, R6D, R9F 및 R10F는, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
[제조 방법 1G]: 화합물 [I-1A] 또는 그의 염이 다른 제조 방법
식 [I]에 있어서의, X2가 =C(R4)-이며, R4가 수소인 경우의 화합물:
Figure pct00048
[식 중, R1, R2, R3, X1, X3, X4 및 X5는, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
또는 그의 염은, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조 방법 1G에 의해서도 얻어지는 화합물 [12a] 또는 그의 염을, 상기한 제조 방법 1에 있어서의 화합물 [12] 또는 그의 염으로서 사용함으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00049
[식 중,
RG1 및 RG2는, 각각 독립적으로, C1-4 알킬이며,
X3, X4 및 X5는, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
(공정 1G-1)
화합물 [G3] 또는 그의 염은, 화합물 [G1] 또는 그의 염과 화합물 [G2]을, 용매 중, 염기의 존재 하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드계 용매; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
염기로서는, 수소화나트륨, 또는 리튬디이소프로필아미드이다.
반응 온도는, 예를 들어 -78℃ 내지 110℃이고, 바람직하게는 -78℃ 내지 65℃이다.
또한, 필요에 따라 18-크라운-6-에테르를 첨가하여 상기 반응을 행해도 된다.
(공정 1G-2)
화합물 [G5] 또는 그의 염은, 화합물 [G3] 또는 그의 염의 카르보닐기를, 용매 중, 산의 존재 하, 화합물 [G4]을 사용하여 보호함으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매; 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 톨루엔이다.
산으로서는, 예를 들어, p-톨루엔술폰산, 및 p-톨루엔술폰산피리디늄이 예시된다. 바람직한 산은, p-톨루엔술폰산이다.
반응 온도는, 예를 들어 실온 내지 120℃이고, 바람직하게는 100℃ 내지 120℃이다.
(공정 1G-3)
화합물 [G6] 또는 그의 염은, 화합물 [G5] 또는 그의 염을, 용매 중, 환원함으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 또는 톨루엔이다.
환원제로서는, 예를 들어, 수소화리튬알루미늄, 및 수소화디이소부틸알루미늄이 예시된다. 바람직한 환원제는, 수소화디이소부틸알루미늄이다.
반응 온도는, 예를 들어 -78℃ 내지 65℃이고, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다.
(공정 1G-4)
화합물 [G8] 또는 그의 염은, 화합물 [G6] 또는 그의 염과 화합물 [G7]을, 용매 중, 광연 반응에 부침으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 또는 디클로로메탄이다.
광연 반응에 사용하는 시약으로서는, 예를 들어, 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과, 아조디카르복실산디에틸 또는 아조디카르복실산디피페리진아미드의 혼합물이 예시된다. 바람직한 광연 반응에 사용하는 시약은, 트리페닐포스핀과 아조디카르복실산디에틸의 혼합물이다.
반응 온도는, 예를 들어 0℃ 내지 80℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
(공정 1G-5)
화합물 [G9] 또는 그의 염은, 화합물 [G8] 또는 그의 염의 프탈로일기를, 용매 중, 제거함으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 에탄올 등의 알코올계 용매; 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매; 디에틸에테르 등의 에테르계 용매; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 에탄올, 또는 디클로로메탄이다.
프탈로일기의 제거에 사용하는 시약으로서는, 예를 들어, 메틸히드라진, 히드라진 및 에탄올아민이 예시된다. 바람직한 프탈로일기의 제거에 사용하는 시약은, 메틸히드라진, 또는 히드라진이다.
반응 온도는, 예를 들어 0℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 실온 내지 100℃이다.
(공정 1G-6)
화합물 [12a] 또는 그의 염은, 화합물 [G9] 또는 그의 염의 아세탈기를, 용매 중, 산의 존재 하, 제거한 후, 염기의 존재 하, 분자 내 환화시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 메탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 메탄올, 또는 테트라히드로푸란이다.
산으로서는, 예를 들어, 염산, 아세트산, 및 p-톨루엔술폰산이 예시된다. 바람직한 산은, 염산, 또는 p-톨루엔술폰산이다.
염기로서는, 예를 들어, 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 및 트리에틸아민이 예시된다. 바람직한 염기는 탄산칼륨이다.
반응 온도는, 예를 들어 0℃ 내지 120℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
[제조 방법 1H]: 화합물 [I-1H] 또는 그의 염의 제조 방법
식 [I]에 있어서의, X2가 =C(R4)-이며, R4가 수소이며, X3이 -C(R5)(R6)-이며, R5가 수소이며, R6이 C1-4 알킬이며, X4가 -C(R7)(R8)-이며, R7이 C1-4 알킬이며, R8이 수소이며, X5가 -C(R9)(R10)-이며, R9 및 R10이 모두 수소인 경우의 화합물:
Figure pct00050
[식 중,
R7H는, C1-4 알킬이며,
R1, R2, R3, R6D 및 X1은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
또는 그의 염은, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조 방법 1H에 의해 얻어지는 화합물 [12h] 또는 그의 염을, 상기한 제조 방법 1에 있어서의 화합물 [12] 또는 그의 염으로서 사용함으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00051
[식 중, R6D, R7H 및 G1은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
[제조 방법 1I]: 화합물 [I-1I] 또는 그의 염의 제조 방법
식 [I]에 있어서의, X2가 =C(R4)-이며, R4가 수소이며, X3이 -C(R5)(R6)-이며, R5가 수소이며, R6이 C1-4 알킬이며, X4가 -C(R7)(R8)-이며, R7이 C1-4 알킬이며, R8이 수소이며, X5가 -C(R9)(R10)-이며, R9 및 R10이 모두 수소인 경우의 화합물:
Figure pct00052
[식 중, R1, R2, R3, R6D, R7H 및 X1은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
또는 그의 염은, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조 방법 1I에 의해 얻어지는 화합물 [12i] 또는 그의 염을, 상기한 제조 방법 1에 있어서의 화합물 [12] 또는 그의 염으로서 사용함으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00053
[식 중, R6D, R7H 및 G1은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
[제조 방법 1J]: 화합물 [I-1J] 또는 그의 염의 제조 방법
식 [I]에 있어서의, X2가 =C(R4)-이며, R4가 C1-4 알킬인 경우의 화합물:
Figure pct00054
[식 중,
R4J는, C1-4 알킬이며,
R1, R2, R3, X1, X3, X4 및 X5는, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
또는 그의 염은, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조 방법 1J에 의해 얻어지는 화합물 [12j] 또는 그의 염을, 상기한 제조 방법 1에 있어서의 화합물 [12] 또는 그의 염으로서 사용함으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00055
[식 중, X3, X4, X5 및 R4J는, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
[제조 방법 1K]: 화합물 [I-1K] 또는 그의 염의 제조 방법
식 [I]에 있어서의, X2가 =C(R4)-이며, R4가 수소이며, X3이 -C(R5)(R6)-이며, R5가 수소이며, R6이
(1) 할로 C1-4 알킬,
(2) 시아노 C1-4 알킬, 또는
(3) -O-R51, -CO-R61, -COO-R52, -N(R71)(R72), -CO-N(R73)(R74), -N(R75)-CO-R62, -N(R76)-COO-R53 및 -O-S(O)2-R63으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬
인 경우의 화합물:
Figure pct00056
[식 중,
R6K는,
(1) 할로 C1-4 알킬,
(2) 시아노 C1-4 알킬, 또는
(3) -O-R51, -CO-R61, -COO-R52, -N(R71)(R72), -CO-N(R73)(R74), -N(R75)-CO-R62, -N(R76)-COO-R53 및 -O-S(O)2-R63으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬
이며,
R1, R2, R3, X1, X4 및 X5는, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
또는 그의 염의 일부는, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조 방법 1K에 의해 얻어지는 화합물 [12k] 또는 그의 염을, 상기한 제조 방법 1에 있어서의 화합물 [12] 또는 그의 염으로서 사용함으로써 얻을 수 있을 것이거나, 또는 그렇게 하여 얻어지는 화합물의 벤질에테르 부분을 각종 치환기로 변환함으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00057
[식 중, X4, X5 및 G1은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
[제조 방법 1M]: 화합물 [I-1M] 또는 그의 염의 제조 방법
식 [I]에 있어서의, X2가 =C(R4)-이며, R4가 수소이며, X3이 -C(R5)(R6)-이며, R5 및 R6이 모두 수소이며, X4가 결합이며, X5가 -C(R9)(R10)-인 경우의 화합물:
Figure pct00058
[식 중, R1, R2, R3, R9, R10 및 X1은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
또는 그의 염은, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조 방법 1M에 의해 얻어지는 화합물 [12m] 또는 그의 염을, 상기한 제조 방법 1에 있어서의 화합물 [12] 또는 그의 염으로서 사용함으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00059
[식 중, R9 및 R10은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
[제조 방법 1N]: 화합물 [I-1N] 또는 그의 염의 제조 방법
식 [I]에 있어서의, X2가 =C(R4)-이며, R4가 수소이며, X3이 -C(R5)(R6)-이며, R5가 수소이며, R6이
(1) 할로 C1-4 알킬,
(2) 시아노 C1-4 알킬, 또는
(3) -O-R51, -CO-R61, -COO-R52, -N(R71)(R72), -CO-N(R73)(R74), -N(R75)-CO-R62, -N(R76)-COO-R53 및 -O-S(O)2-R63으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬
이며, X4가 결합인 경우의 화합물:
Figure pct00060
[식 중, R1, R2, R3, R6K, X1 및 X5는, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
또는 그의 염의 일부는, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조 방법 1N에 의해 얻어지는 화합물 [12n] 또는 그의 염을, 상기한 제조 방법 1에 있어서의 화합물 [12] 또는 그의 염으로서 사용함으로써 얻을 수 있을 것이거나, 또는 그렇게 하여 얻어지는 화합물의 벤질에테르 부분을 각종 치환기로 변환함으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00061
[식 중, X5 및 G1은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
[제조 방법 1P]: 화합물 [I-1P] 또는 그의 염의 제조 방법
식 [I]에 있어서의, X2가 =C(R4)-이며, R4가 수소이며, X4가 결합이며, X5가 -N(R11)-인 경우의 화합물:
Figure pct00062
[식 중, R1, R2, R3, R11, X1 및 X3은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
또는 그의 염은, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조 방법 1P에 의해 얻어지는 화합물 [12p] 또는 그의 염을, 상기한 제조 방법 1에 있어서의 화합물 [12] 또는 그의 염으로서 사용함으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00063
[식 중, R11, X3 및 G1은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
(공정 1P-1)
화합물 [P2] 또는 그의 염은, 화합물 [P1] 또는 그의 염으로부터, 공정 1B-2와 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다.
(공정 1P-2)
화합물 [P3] 또는 그의 염은, 화합물 [P2] 또는 그의 염으로부터, 공정 1A-2와 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다.
(공정 1P-3)
화합물 [12p] 또는 그의 염은, 화합물 [P3] 또는 그의 염으로부터, 공정 1A-3과 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다.
[제조 방법 1Q]: 화합물 [I-1Q] 또는 그의 염의 제조 방법
식 [I]에 있어서의, X2가 =C(R4)-이며, R4가 수소이며, X3이 -C(R5)(R6)-이며, R5 및 R6이 각각 독립적으로 C1-4 알킬이며, X4가 결합이며, X5가 -C(R9)(R10)-이며, R9 및 R10이 모두 수소인 경우의 화합물:
Figure pct00064
[식 중,
R5Q는, C1-4 알킬이며,
R1, R2, R3, R6D 및 X1은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
또는 그의 염은, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조 방법 1Q에 의해 얻어지는 화합물 [12q] 또는 그의 염을, 상기한 제조 방법 1에 있어서의 화합물 [12] 또는 그의 염으로서 사용함으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00065
[식 중, R5Q 및 R6D는, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
[제조 방법 1R]: 화합물 [I-1R] 또는 그의 염의 제조 방법
식 [I]에 있어서의, X2가 =C(R4)-이며, R4가 수소이며, X4가 -C(R7)(R8)-이며, R7 및 R8이 모두 수소이며, X5가 -C(R9)(R10)-이며, R9 및 R10이 모두 수소인 경우의 화합물:
Figure pct00066
[식 중, R1, R2, R3, X1 및 X3은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
또는 그의 염은, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조 방법 1R에 의해 얻어지는 화합물 [12r] 또는 그의 염을, 상기한 제조 방법 1에 있어서의 화합물 [12] 또는 그의 염으로서 사용함으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00067
[식 중, X3 및 G1은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
[제조 방법 1S]: 제조 방법 1에 사용되는 화합물 [11]의 제조 방법
화합물 [11]:
Figure pct00068
[식 중, R1, R2, X1 및 L1은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
은, X1이 결합이며, R1이 C1-8 알킬, 치환되어도 되는 C3-8 시클로알킬, 또는 치환되어도 되는 C3-8 시클로알킬-C1-4 알킬인 경우(즉, 화합물 [11s] 또는 [11t])에는, 예를 들어, 이하에 나타내는 바와 같이, 화합물 [S1]을 크로스 커플링 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure pct00069
[식 중,
R2 및 L1은, 상기에 있어서의 정의와 동의이며,
L2는, 할로겐(예를 들어, 요오드) 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시이며,
R1S는, C1-8 알킬, 치환되어도 되는 C3-8 시클로알킬, 또는 치환되어도 되는 C3-8 시클로알킬-C1-4 알킬이며,
RW1은, 보론산, 보론산에스테르, 또는 트리플루오로보레이트염이며,
RW2는, 아연, 또는 할로겐화아연이며,
R1T는, C2-8 알킬, 또는 치환되어도 되는 C3-8 시클로알킬-C2-4 알킬이며,
R100T는, 트리메틸실릴 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기이다.]
크로스 커플링 반응으로서는, 문헌(예를 들어, F.Diederich, P.J.Stang(1998). Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Weinheim, Germany, Wiley-VCH) 기재된 방법을 들 수 있고, 스즈키 커플링, 네기시 커플링, 소노가시라 커플링 등이 예시된다.
화합물 [S1]로서는, L1이 브로모이며, L2가 요오드인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는,
Figure pct00070
이다.
화합물 [S2], 화합물 [S3] 및 화합물 [S4]로서는, 예를 들어, 시판품(이소부틸보론산, 1-헥실보론산피나콜에스테르, 칼륨(3,3-디메틸부틸)트리플루오로보레이트, 부틸징크브로마이드, 시클로헥실아세틸렌 등)을 사용해도 되고, 또는 시판하고 있는 클로로, 브로모 또는 요오드를 갖는 화합물(예를 들어, 1-클로로-3,3-디메틸-부탄, 브로모메틸-시클로헥산 등)로부터 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
RW1이 보론산인 화합물 [S2]은, 예를 들어, R1-Br 등의 시판되는 화합물 및 마그네슘으로부터 그리냐르 시약을 제조하고, 붕산트리메틸, 붕산트리이소프로필 등과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
RW1이 보론산에스테르인 화합물 [S2]은, 예를 들어, 보론산 화합물을 피나콜과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
RW1이 트리플루오로보레이트염인 화합물 [S2]은, 예를 들어, 보론산 화합물을 불화수소 칼륨과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 [S3]은, 예를 들어, R1-I 등의 시판되는 화합물 및 아연으로부터 제조할 수 있다.
아연의 활성화제로서는, 요오드, 트리메틸실릴클로라이드, 또는 1,2-디브로모에탄 등이 예시되고, 이들은 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직한 활성화제는, 트리메틸실릴클로라이드, 또는 1,2-디브로모에탄이다.
화합물 [S4]로서는, 예를 들어, 3,3-디메틸-1-부틴, 시클로헥실아세틸렌, 페닐아세틸렌 등의 시판품을 사용할 수 있다.
화합물 [11t]은, 소노가시라 반응에 의해 얻어진 알키닐렌 화합물을, 팔라듐 탄소, 백금 탄소, 로듐-알루미나 등의 촉매를 사용한 접촉 수소 첨가 반응에 의해, 알킬 화합물로 변환하여 얻을 수 있다.
각 공정에서의 용매로서는, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등이 예시된다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 또는 N,N-디메틸아세트아미드이다.
각 공정에서의 반응 온도로서는, 실온 내지 80℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 실온이다.
[제조 방법 1Z]: 제조 방법 1에 사용되는 화합물 [15] 또는 그의 염의 제조 방법
화합물 [15] 또는 그의 염은, 6-이소시아나토-헥산산에틸에스테르, 2-이소시아나토-2-메틸-프로피온산메틸에스테르, 3-이소시아나토-프로피온산메틸에스테르, 3-이소시아나토-프로피온산에틸에스테르, 4-이소시아나토-시클로헥산카르복실산메틸에스테르, 4-이소시아나토벤조산에틸에스테르 등의 시판품이어도 되고, 또는, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조 방법 1Z에 의해 얻을 수도 있다.
Figure pct00071
[식 중,
R3은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
화합물 [15] 또는 그의 염은, 화합물 [Z1] 또는 그의 염(예를 들어, 3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산, 3-(메톡시카르보닐)비시클로[2.1.1]펜탄-1-카르복실산, 1-(2-메톡시-2-옥소 에틸)-5-옥소 피롤리딘-3-카르복실산, 3-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]프로판산 등의 시판품)을 용매 중, 염기의 존재 하, 아지드화 반응에 다음으로 Curtius 전위 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 톨루엔이다.
아지드화제로서는, 예를 들어, 디페닐인산아지드가 예시된다.
염기로서는, 예를 들어, 트리에틸아민, 및 디이소프로필에틸아민이 예시된다. 바람직한 염기는 트리에틸아민이다.
반응 온도는, 예를 들어 0℃ 내지 140℃이고, 바람직하게는 100℃ 내지 120℃이다.
여기에 예시한 제조 방법 1Z로부터 얻어지는 화합물 [15] 또는 그의 염에 있어서, R3이 -Y3-COO-R30이며, R30이 C1-4 알킬인 경우에는, 이러한 화합물 [15] 또는 그의 염을 제조 방법 1에 사용함으로써, R30이 C1-4 알킬인 화합물 [I-1]을 얻을 수 있고, 그 후 공지된 방법에 의해 가수분해를 행함으로써, R30이 수소인 화합물 [I-1]을 얻을 수 있다.
[제조 방법 2]: 화합물 [I-2A] 또는 그의 염의 제조 방법
식 [I]에 있어서의, X2가 =N-이며, X3이 -C(R5)(R6)-이며, R3이 수소이며, R5가 수소인 경우의 화합물 또는 그의 염은, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조 방법 2에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00072
[식 중, R1, R2, R6, X1, X4, X5 및 L1은, 상기에 있어서의 정의와 동의이다.]
(공정 2-1)
화합물 [22] 또는 그의 염은, 화합물 [21] 또는 그의 염을, 용매 중, 산화함으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매; 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다.
산화제로서는, 예를 들어, 삼산화황피리딘 착체, 디메틸술폭시드, 클로로크롬산피리디늄 및 데스-마틴 시약이 예시된다. 바람직한 산화제는 삼산화황피리딘 착체이다.
반응 온도는, 예를 들어 -60℃ 내지 60℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
(공정 2-2)
화합물 [24] 또는 그의 염은, 화합물 [22] 또는 그의 염과 화합물 [23] 또는 그의 염을, 용매 중, 염기의 존재 하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 에탄올 등의 알코올계 용매; 클로로포름 등의 할로겐계 용매; 클로로벤젠 등의 탄화수소계 용매; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 에탄올, 또는 물이다.
염기로서는, 예를 들어, 탄산수소나트륨, 및 트리에틸아민이 예시된다. 바람직한 염기는 탄산수소나트륨이다.
반응 온도는, 예를 들어 -10℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
(공정 2-3)
화합물 [26] 또는 그의 염은, 화합물 [24] 또는 그의 염과 화합물 [11] 또는 그의 염을, 용매 중, 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 또는 디에틸에테르이다.
반응에 사용하는 시약으로서는, 예를 들어, n-부틸리튬 등의 유기 금속 시약, 및 마그네슘 등의 그리냐르 시약이 예시된다. 바람직한 시약은, n-부틸리튬이다.
반응 온도는, -78℃ 내지 실온이다.
(공정 2-4)
화합물 [I-2A] 또는 그의 염은, 화합물 [26] 또는 그의 염을, 용매 중, 산화함으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다.
산화제로서는, m-클로로과벤조산이다.
반응 온도는 실온이다.
실시예
이하에 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
1H-NMR 스펙트럼은 CDCl3, DMSO-D6 또는 MeOH-D4 중, 테트라메틸실란을 내부 표준으로서 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타낸다. 또한, 스펙트럼 데이터 중의 기호는 이하의 의미이다.
s: 싱글렛(singlet)
d: 더블렛(doublet)
t: 트리플렛(triplet)
q: 콰르텟(quartet)
dd: 더블 더블렛(double doublet)
ddd: 더블 더블 더블렛(double double doublet)
brs: 브로드 싱글렛(broad singlet)
m: 멀티플렛(multiplet)
J: 커플링 상수(coupling constant)
실시예 1
(제1 공정)
4-브로모-2-클로로-1-(2,2-디메틸-프로폭시)-벤젠
Figure pct00073
질소 가스 분위기 하, 4-브로모-2-클로로-페놀(100g)과 탄산세슘(126g)을 N,N-디메틸포름아미드(800mL)에 혼합하고, 실온 하, 1-요오도-2,2-디메틸-프로판올(100mL)을 첨가하였다. 반응액을 100℃ 가온 하, 2일간 교반하였다. 실온까지 서냉 후 반응액에 물(500mL), n-헥산(500mL)을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 20w/w％ 아황산나트륨 수용액(100mL), 2N 수산화나트륨 수용액(100mL), 물(100mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(100mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(138g)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) 1.07(s, 9H), 3.61(s, 2H), 6.76(d, J=8.8Hz, 1H), 7.29(dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 7.49(d, J=2.5Hz, 1H)
(제2 공정)
3-메틸술파닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[1,2,4]트리아진
Figure pct00074
질소 가스 분위기 하, 시클로펜탄-1,2-디온(580mg)을 1M 탄산수소나트륨 수용액(6.0mL)과 에탄올(6.0mL)에 혼합하고, 실온 하, S-메틸이소티오세미카르바지드요오드화수소산염(1.38g)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 1일간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20g, 아세트산에틸/클로로포름=1/5)로 정제함으로써, 표제 화합물(520mg)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 2.17-2.24(m, 2H), 2.66(s, 3H), 3.00(t, J=7.7Hz, 2H), 3.17(t, J=7.7Hz, 2H)
(제3 공정)
4a-[3-클로로-4-(2,2-디히드로-프로폭시)-페닐]-3-메틸술파닐-4a,5,6,7-테트라히드로-2H-시클로펜타[1,2,4]트리아진
Figure pct00075
질소 가스 분위기 하, 마그네슘(30mg)과 디에틸에테르(2.0mL)을 혼합하고, 실온 하, 요오드에 디에틸에테르를 혼합한 용액(1방울)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 30분간 교반하였다. 반응액에 실온 하, 4-브로모-2-클로로-1-(2,2-디메틸-프로폭시)-벤젠(420mg)을 디에틸에테르(2.0mL)에 혼합한 용액을 첨가하였다. 반응액을 60℃ 가온 하, 4시간 교반하였다. 실온까지 서냉 후, 반응액에 3-메틸술파닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[1,2,4]트리아진(100mg)을 테트라히드로푸란에 혼합한 용액(2mL)을 첨가하고, 반응액을 실온 하, 1일간 교반하였다. 반응액에 빙냉 하, 염화암모늄 수용액과 아세트산에틸을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/클로로포름=1/3)로 정제함으로써, 표제 화합물(17.4mg)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.06(s, 9H), 1.68-1.78(m, 2H), 2.13-2.20(m, 1H), 2.39-2.43(m, 1H), 2.44(d, J=5.5Hz, 3H), 2.53-2.62(m, 1H), 2.67-2.75(m, 1H), 3.60(s, 2H), 6.78(d, J=8.6Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 7.30(d, J=2.1Hz, 1H), 7.74(br s, 1H)
(제4 공정)
4a-[3-클로로-4-(2,2-디메틸-프로폭시)-페닐]-2,4,4a,5,6,7-헥사히드로-시클로펜타[1,2,4]트리아진-3-온
Figure pct00076
질소 가스 분위기 하, 4a-[3-클로로-4-(2,2-디히드로-프로폭시)-페닐]-3-메틸술파닐-4a,5,6,7-테트라히드로-2H-시클로펜타[1,2,4]트리아진(17.4mg)과 디클로로메탄(0.5mL)을 혼합하고, 빙냉 하, 메타 클로로과벤조산(함수 75wt％, 26mg)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 1시간 교반하였다. 반응액에 빙냉 하, 20w/w％ 아황산나트륨 수용액(5mL)과 아세트산에틸(10mL)을 첨가하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(5mL), 포화 염화나트륨 수용액(5mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써, 표제 화합물(4.2mg)을 얻었다.
실시예 3
(제1 공정)
7,7-디메틸-1,4-디옥사-스피로[4.4]노난-6-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00077
질소 가스 분위기 하, 2,2-디메틸-5-옥소-시클로펜탄카르복실산메틸에스테르(3.58g)을 에틸렌글리콜(1.76mL)과 톨루엔(40mL)에 혼합하고, 실온 하, 파라-톨루엔술폰산1수화물(200mg)을 첨가하였다. 반응액을 140℃ 가온 하, 3시간 교반하였다. 실온까지 서냉 후 반응액에 1M 탄산나트륨 수용액(1.1mL)과 아세트산에틸을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하여, 표제 화합물(4.24g)을 조생성물로서 얻었다.
(제2 공정)
(7,7-디메틸-1,4-디옥사-스피로[4.4]논-6-일)-메탄올
Figure pct00078
질소 가스 분위기 하, 수소화리튬알루미늄(1.6g)과 테트라히드로푸란(30mL)을 혼합하고, 빙냉 하, 7,7-디메틸-1,4-디옥사-스피로[4.4]논-6-카르복실산메틸에스테르(4.24g)을 테트라히드로푸란(10mL)에 혼합한 용액을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 1시간 교반하였다. 빙냉 하, 물(1.6mL), 2N 수산화나트륨 수용액(1.6mL) 및 물(4.8mL)을 순차 첨가하고, 셀라이트(20g)와 황산마그네슘(20g)을 첨가하고, 실온 하, 1시간 교반하였다. 반응액을 테트라히드로푸란(100mL)로 희석하고, 고체를 셀라이트 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
(제3 공정)
2-(7,7-디메틸-1,4-디옥사-스피로[4.4]논-6-일메톡시)-이소옥사졸-1,3-디온
Figure pct00079
질소 가스 분위기 하, (7,7-디메틸-1,4-디옥사-스피로[4.4]논-6-일)-메탄올, N-히드록시프탈이미드(5.14g)와 트리페닐포스핀(8.26g)을 테트라히드로푸란(50mL)에 혼합하고, 빙냉 하, 아조디카르복실산디-2-메톡시에틸(7.37g)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(200g, 아세트산에틸/n-헥산=1/3)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.58g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.02(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.49-1.60(m, 2H), 1.86-1.91(m, 2H), 2.29(t, J=6.6Hz, 1H), 3.81(dd, J=5.0, 4.5Hz, 1H), 3.91(dt, J=6.9, 2.1Hz, 1H), 4.03(dq, J=16.9, 5.1Hz, 2H), 4.22(dd, J=8.3, 6.7Hz, 1H), 4.35(dd, J=8.2, 6.6Hz, 1H), 7.73(d, J=3.0Hz, 1H), 7.74(d, J=3.0Hz, 1H), 7.82(d, J=3.0Hz, 1H), 7.83(d, J=3.0Hz, 1H)
(제4 공정)
O-(7,7-디메틸-1,4-디옥사-스피로[4.4]논-6-일메틸)-히드록실아민
Figure pct00080
질소 가스 분위기 하, 2-(7,7-디메틸-1,4-디옥사-스피로[4.4]논-6-일메톡시)-이소옥사졸-1,3-디온(1.58g)과 클로로포름(20mL)을 혼합하고, 빙냉 하, N-메틸히드라진(0.3mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 1시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(1.61g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.90(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.43-1.56(m, 2H), 1.82-1.87(m, 2H), 2.08(dd, J=7.4, 6.5Hz, 1H), 3.68-3.96(m, 6H), 5.31(br s, 2H)
(제5 공정)
4,4-디메틸-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]이소옥사졸
Figure pct00081
질소 가스 분위기 하, O-(7,7-디메틸-1,4-디옥사-스피로[4.4]논-6-일메틸)-히드록실아민(1.61g)과 테트라히드로푸란(10mL)을 혼합하고, 실온 하, 3N 염산(5mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산칼륨(2.1g)과 디에틸에테르를 첨가하고, 분층하였다. 유기층을, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20g, 디에틸에테르/n-헥산=1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(573mg)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.91(s, 3H), 1.12(s, 3H), 1.96(ddd, J=13.0, 7.2, 3.6Hz, 1H), 2.05-2.13(m, 1H), 2.43-2.49(m, 2H), 3.53-3.59(m, 1H), 3.89(dd, J=11.9, 8.2Hz, 1H), 4.33(dd, J=10.5, 8.2Hz, 1H)
(제6 공정)
6a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4,4-디메틸-헥사히드로-시클로펜타[c]이소옥사졸
Figure pct00082
아르곤 가스 분위기 하, 4-브로모-2-클로로-1-(3,3-디메틸-부틸)-벤젠(702mg)을 톨루엔(7.0mL)과 테트라히드로푸란(2.8mL)에 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 1.6M n-부틸리튬/n-헥산 용액(1.55mL)을 적하하였다. 반응액을 -78℃ 냉각 하, 1시간 교반했다(반응액 A). 4,4-디메틸-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]이소옥사졸(173mg)과 톨루엔(10mL)을 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 3불화붕소디에틸에테르 착체(0.314mL) 및 반응액 A를 첨가하였다. 반응액을 1시간 교반한 후, -78℃ 냉각 하, 염화암모늄 수용액(5mL) 및 아세트산에틸을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10g, 디에틸에테르/n-헥산=1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(364mg)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) 0.98(s, 9H), 1.10(s, 6H), 1.12-1.30(m, 2H), 1.42-1.47(m, 2H), 1.74-1.82(m, 1H), 2.15-2.24(m, 1H), 2.64-2.68(m, 2H), 2.79(dd, J=6.7, 5.5Hz, 1H), 3.80-4.20(m, 2H), 4.98(s, 1H), 7.17(d, J=7.9Hz, 1H), 7.30(d, J=7.9Hz, 1H), 7.47(s, 1H)
(제7 공정)
{2-아미노-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,5-디메틸-시클로펜틸}-메탄올
Figure pct00083
질소 가스 분위기 하, 6a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4,4-디메틸-헥사히드로-시클로펜타[c]이소옥사졸(320mg)을 아세트산(4.5mL), 테트라히드로푸란(1.5mL) 및 물(1.5mL)에 혼합하고, 60℃ 가온 하, 분말 아연(640mg)을 2회로 분할하여 첨가하였다. 반응액을 60℃ 가온 하, 1시간 30분간 교반하였다. 실온 하, 반응액을 셀라이트 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 클로로포름(30mL) 및 28w/w％ 암모니아수(7.5mL)을 혼합하고, 분층하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(383mg)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.98(s, 9H), 1.11(s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.41-1.47(m, 2H), 1.70-1.88(m, 3H), 2.25-2.34(m, 4H), 2.63-2.68(m, 2H), 3.77(dd, J=7.3, 1.7Hz, 2H), 7.17(d, J=8.1Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.47(d, J=2.1Hz, 1H)
(제8 공정)
3-(3-{1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸}-우레이드)-프로피온산에틸에스테르
Figure pct00084
질소 가스 분위기 하, {2-아미노-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,5-디메틸-시클로펜틸}-메탄올(190mg)과 테트라히드로푸란(2.0mL)을 혼합하고, 3-이소시아나토-프로피온산에틸에스테르(0.076mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10g, 아세트산에틸/클로로포름=2/3)로 정제함으로써, 표제 화합물(163mg)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.98(s, 9H), 1.12(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H), 1.43-1.48(m, 2H), 1.65-1.78(m, 2H), 1.98(dd, J=6.7, 4.2Hz, 1H), 2.26(dq, J=27.3, 7.1Hz, 2H), 2.47(td, J=5.9, 1.7Hz, 2H), 2.61-2.66(m, 2H), 3.40(ddd, J=12.0, 6.0, 1.2Hz, 2H), 3.78(ddd, J=9.9, 5.6, 3.3Hz, 2H), 4.14(q, J=7.2Hz, 2H), 4.87(t, J=6.1Hz, 1H), 5.93(s, 1H), 7.13(d, J=8.1Hz, 1H), 7.27(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.38(d, J=2.1Hz, 1H)
(제9 공정)
3-{7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,5-디메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타피리미딘-3-일}-프로피온산 에틸에스테르
Figure pct00085
질소 가스 분위기 하, 3-(3-{1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸}-우레이드)-프로피온산에틸에스테르와 디클로로메탄(1.5mL)을 혼합하고, 실온 하, (디아세톡시요오드)벤젠(109mg)과 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(2.7mg)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 16시간 교반한 후, 실온 하, 트리플루오로아세트산(0.1mL)을 첨가하고, 실온 하, 4시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(2mL) 및 아세트산에틸을 첨가하고, 분층하였다. 탄산나트륨 수용액(30mL)을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/클로로포름=1/10)로 정제함으로써, 표제 화합물을 라세미체로서 얻었다. 계속하여 분취 키랄 칼럼 크로마토그래피(IA, 이소프로판올/n-헥산=7/93, 15ml/분)로 정제함으로써, 표제 화합물(55.1mg, 94.5％ee)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.98(s, 9H), 1.10(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.26(t, J=6.2Hz, 3H), 1.34-1.41(m, 1H), 1.42-1.47(m, 2H), 1.59(ddd, J=9.6, 3.6, 2.8Hz, 1H), 2.12(td, J=11.8, 7.2Hz, 1H), 2.38(ddd, J=12.3, 6.2, 3.1Hz, 1H), 2.56(t, J=6.7Hz, 2H), 2.62-2.67(m, 2H), 3.47(dt, J=14.1, 6.9Hz, 1H), 3.95(dt, J=14.0, 6.4Hz, 1H), 4.15(ddd, J=14.2, 7.1, 2.3Hz, 2H), 5.09(s, 1H), 6.14(s, 1H), 7.11(dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H), 7.15(d, J=7.9Hz, 1H), 7.27(s, 1H)
(제10 공정)
3-{7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,5-디메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타피리미딘-3-일}-프로피온산
Figure pct00086
질소 가스 분위기 하, 3-{7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,5-디메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타피리미딘-3-일}-프로피온산에틸에스테르(55mg)와 메탄올(0.5mL)을 혼합하고, 빙냉 하, 2N 수산화나트륨 수용액(0.24mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 4시간 교반하였다. 반응액에 빙냉 하, 2N 염산(0.24mL)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(44.0mg)을 얻었다.
실시예 7
(제1 공정)
(1,1-디메틸알릴옥시)아세트산에틸에스테르
Figure pct00087
질소 가스 분위기 하, 2-메틸-3-부텐-2-올(4.6mL)과 아세트산로듐(II)(97mg)을 혼합하고, 수랭 하, 디아조아세트산에틸에스테르(4.6mL)을 2시간 적하하였다. 1시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산(아세트산에틸/n-헥산=1/5→1/2)로 정제함으로써, 표제 화합물(3.65g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.27(t, J=7.17Hz, 3H), 1.32(s, 6H), 3.95(s, 2H), 4.20(q, J=7.17Hz, 2H), 5.20-5.15(m, 2H), 5.83(dd, J=17.34, 10.87Hz, 1H)
(제2 공정)
(1,1-디메틸알릴옥시)아세트알데히드 옥심
Figure pct00088
질소 가스 분위기 하, (1,1-디메틸알릴옥시)아세트산에틸에스테르(1.65g)와 톨루엔(150mL)을 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 1M 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액(14mL)을 적하하였다. 30분간 교반한 후, 반응액을 빙냉 하, 1N 염산(15mL)에 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 분층하였다.
히드록실아민염산염(910mg)을 에탄올(10mL)과 물(2.5mL)에 혼합하고, 빙냉 하, 4N 수산화나트륨 수용액(3.35mL)을 20분간 적하하였다. 얻어진 유기층을 첨가하고, 실온 하, 1시간 교반하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산(아세트산에틸/n-헥산=1/3→2/3)로 정제함으로써, 표제 화합물(774mg)을 기하 이성체 혼합물(1:4)로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.31(s, 6H), 3.96(d, J=5.55Hz, 1.6H), 4.23(d, J=3.47Hz, 0.4H), 5.15-5.19(m, 2H), 5.77-5.86(m, 1H), 6.87(t, J=3.47Hz, 0.2H), 7.42(br s, 0.8H), 7.46(t, J=5.55Hz, 0.8H), 7.69(br s, 0.2H)
(제3 공정)
4,4-디메틸-3a,4-디히드로-3H,6H-푸란[3,4-c]이소옥사졸
Figure pct00089
(1,1-디메틸알릴옥시)아세트알데히드 옥심(774mg)과 디클로로메탄(40mL)을 혼합하고, 빙냉 하, 트리에틸아민(65mL)을 첨가하였다. 안티포르민(10mL)을 15분간 적하한 후, 30분간 교반하였다. 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산(아세트산에틸/n-헥산=1/2)로 정제함으로써, 표제 화합물(771mg)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.20(s, 3H), 1.41(s, 3H), 4.01-3.92(m, 2H), 4.38(dd, J=13.99, 1.27Hz, 1H), 4.45-4.50(m, 2H)
(제4 공정)
6a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4,4-디메틸-테트라히드로-푸란[3,4-c]이소옥사졸
Figure pct00090
4-브로모-2-클로로-1-(3,3-디메틸-부틸)-벤젠(1.23g)을 테트라히드로푸란(5mL)과 톨루엔(12mL)에 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 1.6Mn-부틸리튬/n-헥산 용액(2.66mL)을 적하하였다. 반응액을 -78℃ 하, 1시간 교반했다(반응액 A). 4,4-디메틸-3a,4-디히드로-3H,6H-푸란[3,4-c]이소옥사졸(300mg)과 톨루엔(18mL)을 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 3불화붕소디에틸에테르 착체(0.537mL)을 혼합하여 10분간 교반하였다. 또한 -78℃ 냉각 하, 반응액 A를 적하하였다. 반응액을 1시간 교반한 후, -78℃ 냉각 하, 염화암모늄 수용액(8mL)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산(아세트산에틸/n-헥산=1/5→1/3)로 정제함으로써, 표제 화합물(439mg)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.98(s, 9H), 1.38(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.43-1.47(m, 2H), 2.65-2.69(m, 2H), 3.04(dd, J=6.94, 4.16Hz, 1H), 3.86-4.22(m, 4H), 5.20(br s, 1H), 7.21(d, J=8.55Hz, 1H), 7.33-7.28(m, 1H), 7.52-7.46(m, 1H)
(제5 공정)
{4-아미노-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2,2-디메틸-테트라히드로-푸란-3-일}-메탄올
Figure pct00091
6a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4,4-디메틸-테트라히드로-푸란[3,4-c]이소옥사졸(411mg)을 아세트산(6mL), 테트라히드로푸란(2mL) 및 물(2mL)에 혼합하고, 60℃ 가온 하, 분말 아연(800mg)을 첨가하였다. 60℃ 가온 하, 3시간 교반한 후, 실온 하, 반응액에 암모니아수(10mL)을 적하하였다. 클로로포름(15mL, 3회)로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(229mg)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.98(s, 9H), 1.36(s, 3H), 1.41(s, 3H), 1.43-1.47(m, 2H), 2.19(t, J=6.01Hz, 1H), 2.65-2.69(m, 2H), 3.68(d, J=9.25Hz, 1H), 3.83(d, J=6.01Hz, 2H), 4.11(d, J=9.25Hz, 1H), 7.20(d, J=8.09Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.09, 2.08Hz, 1H), 7.49(d, J=2.08Hz, 1H)
(제6 공정)
4-(3-{3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4-히드록시메틸-5,5-디메틸-테트라히드로-푸란-3-일}-우레이드)-벤조산에틸에스테르
Figure pct00092
{4-아미노-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2,2-디메틸-테트라히드로-푸란-3-일}-메탄올(125mg)과 테트라히드로푸란(2.5mL)을 혼합하고, 빙냉 하, 4-에톡시카르보닐페닐이소시아네이트(70mg)을 첨가하였다. 실온 하, 51분간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산(아세트산에틸/n-헥산=1/10→1/6→1/2→1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(142mg)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.96(s, 9H), 1.28(s, 3H), 1.37(t, J=7.00Hz, 3H), 1.40(s, 3H), 1.41-1.44(m, 2H), 2.61-2.65(m, 2H), 2.85(dd, J=9.66, 4.35Hz, 1H), 3.34(br s, 1H), 3.75-3.87(m, 2H), 3.90(d, J=10.14Hz, 1H), 4.00(d, J=10.14Hz, 1H), 4.34(q, J=7.00Hz, 2H), 6.34(br s, 1H), 7.08(br s, 1H), 7.16(d, J=8.21Hz, 1H), 7.32(d, J=8.69Hz, 2H), 7.37(dd, J=8.21, 2.17Hz, 1H), 7.52(d, J=2.17Hz, 1H), 7.94(d, J=8.69Hz, 2H)
(제7 공정)
4-{(S)-7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,5-디메틸-2-옥소-1,2,7,7a-테트라히드로-5H-푸란[3,4-d]피리미딘-3-일}-벤조산에틸에스테르
Figure pct00093
4-(3-{3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4-히드록시메틸-5,5-디메틸-테트라히드로-푸란-3-일}-우레이드)-벤조산에틸에스테르(124mg)와 클로로포름(3mL)을 혼합하고, 실온 하, (디아세톡시요오드)벤젠(75mg)과 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(3.6mg)을 첨가하였다. 실온 하, 7시간 교반한 후, 빙냉 하, 티오황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 시클로펜틸메틸에테르(5mL)에 혼합하고, 빙냉 하, 4N 염화수소/시클로펜틸메틸에테르 용액(0.137mL)을 첨가하였다. 빙냉 하, 2시간 교반한 후, 실온 하, 1시간 교반하였다. 40℃ 가온 하, 1시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/n-헥산=1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물의 라세미체(73.2mg)을 얻었다.
리사이클 분취 액체 크로마토그래프를 사용하여 이 라세미체를 정제함으로써, 표제 화합물(30.8mg)을 단일의 에난티오머로서 얻었다.
분취 조건을 이하에 나타내었다.
분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-92XX NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA 2.0㎝φ×25㎝
이동상; n-헥산:2-프로판올=80:20
유속; 10.0mL/분
검출; UV(254㎚)
키랄 칼럼을 사용하여 얻어진 화합물을 분석한 바, 얻어진 에난티오머의 보유 시간은 6.5분이며, 이때의 광학 순도는 >99％ee였다. 또한, 페닐기에 관한 역의 에난티오머의 보유 시간은 8.8분이었다.
키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA-3 0.46㎝φ×15㎝
칼럼 온도; 30℃
이동상; 헥산:2-프로판올=80:20
유속; 1.0mL/분
검출; UV(254㎚)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.98(s, 9H), 1.33(s, 3H), 1.40(t, J=7.12Hz, 3H), 1.42-1.46(m, 2H), 1.50(s, 3H), 2.65-2.69(m, 2H), 4.09(d, J=8.69Hz, 1H), 4.38(q, J=7.12Hz, 2H), 4.51(d, J=8.69Hz, 1H), 5.35(s, 1H), 6.34(s, 1H), 7.22(d, J=7.97Hz, 1H), 7.30(dd, J=7.97, 1.93Hz, 1H), 7.45(d, J=9.02Hz, 2H), 7.49(d, J=1.93Hz, 1H), 8.07(d, J=9.02Hz, 2H)
(제8 공정)
4-{(S)-7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,5-디메틸-2-옥소-1,2,7,7a-테트라히드로-5H-푸란[3,4-d]피리미딘-3-일}-벤조산
Figure pct00094
4-{(S)-7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,5-디메틸-2-옥소-1,2,7,7a-테트라히드로-5H-푸란[3,4-d]피리미딘-3-일}-벤조산에틸에스테르(28.0mg)와 에탄올(1mL)을 혼합하고, 실온 하, 2N 수산화나트륨 수용액(0.110mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 4시간 30분간 교반한 후, 2N 염산(0.136mL)을 첨가하고, 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(22.1mg)을 얻었다.
실시예 10
(제1 공정)
4-(3-{1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸}-우레이드)-벤조산에틸에스테르
Figure pct00095
질소 가스 분위기 하, {2-아미노-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,5-디메틸-시클로펜틸}-메탄올(166mg)과 테트라히드로푸란(2mL)을 혼합하고, 빙냉 하, 4-이소시아나토-벤조산에틸에스테르(94mg)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 1시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산(아세트산에틸/n-헥산=25/1→1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(144mg)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.97(s, 9H), 1.13(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.33-1.39(m, 3H), 1.40-1.46(m, 2H), 1.69-1.88(m, 3H), 1.91-1.99(m, 1H), 2.38-2.48(m, 1H), 2.53-2.66(m, 3H), 3.80-3.95(m, 2H), 4.30-4.37(m, 2H), 6.45-6.49(m, 1H), 6.88-6.96(m, 1H), 7.13-7.17(m, 1H), 7.26-7.29(m, 1H), 7.32-7.42(m, 3H), 7.90-7.96(m, 2H)
(제2 공정)
4-{7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,5-디메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타피리미딘-3-일}-벤조산에틸에스테르
Figure pct00096
질소 가스 분위기 하, 4-(3-{1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸}-우레이드)-벤조산에틸에스테르(135mg)와 디클로로메탄(5mL)을 혼합하고, 실온 하, (디아세톡시요오드)벤젠(82mg)과 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(4mg)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 3시간 30분간 교반한 후, 실온 하, 트리플루오로아세트산(78μL)을 첨가하였다. 실온 하, 철야 교반한 후, 빙냉 하, 티오황산나트륨 수용액과 클로로포름을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산=1/1, Rf=0.5)로 정제함으로써, 표제 화합물의 라세미체(91mg)을 얻었다. 리사이클 분취 액체 크로마토그래프를 사용하여 이 라세미체를 정제함으로써, 표제 화합물(23mg)을 단일의 에난티오머로서 얻었다.
분취 조건을 이하에 나타내었다.
분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-92XX NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA 2.0㎝φ×25㎝
이동상; n-헥산/2-프로판올=80/20
유속; 10.0mL/분
검출; UV(254㎚)
키랄 칼럼을 사용하여 얻어진 화합물을 분석한 바, 얻어진 에난티오머의 보유 시간은 12.8분이며, 이때의 광학 순도는 >99％ee였다. 또한, 역의 에난티오머의 보유 시간은 10.6분이었다.
키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA-3 0.46㎝φ×15㎝
칼럼 온도; 40℃
이동상; n-헥산/2-프로판올=90/10
유속; 1.0mL/분
검출; UV(254㎚)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.98(s, 9H), 1.17(s, 3H), 1.30(s, 3H), 1.36-1.41(m, 3H), 1.41-1.47(m, 2H), 1.64-1.71(m, 1H), 2.18-2.27(m, 1H), 2.43-2.51(m, 1H), 2.62-2.69(m, 2H), 4.33-4.40(m, 2H), 5.36(br s, 1H), 6.36(s, 1H), 7.17-7.24(m, 2H), 7.37-7.39(m, 1H), 7.41-7.47(m, 2H), 8.01-8.06(m, 2H)
(제3 공정)
4-{7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,5-디메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타피리미딘-3-일}-벤조산
Figure pct00097
질소 가스 분위기 하, 4-{7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,5-디메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타피리미딘-3-일}-벤조산에틸에스테르(21mg)와 에탄올(1mL)을 혼합하고, 실온 하, 2N 수산화나트륨 수용액(82μL)을 첨가하였다. 반응액을 60℃ 가온 하, 1시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 실온 하, 2N 염산과 물을 첨가하고, 실온 하 슬러리 교반하고, 석출되어 있는 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(16mg)을 얻었다.
실시예 27
(제1 공정)
6-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-비닐-헥산산에틸에스테르
Figure pct00098
(E)-6-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-헥사-2-엔-1-올(10.1g)과 오르토포름산트리에틸(102mL)을 혼합하고, 프로피온산(51mL)을 첨가하였다. 반응액을 150℃ 가온 하, 3시간 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.33(아세트산에틸/n-헥산=5/95))로 정제함으로써, 표제 화합물(13.2g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.04(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.24(t, J=6.94Hz, 3H), 1.29-1.38(m, 1H), 1.42-1.60(m, 3H), 2.28(dd, J=14.57,8.55Hz, 1H), 2.36(dd, J=14.57, 6.24Hz, 1H), 2.48-2.57(m, 1H), 3.59(t, J=6.47Hz, 2H), 4.11(q, J=7.17Hz, 2H), 4.99-5.06(m, 2H), 5.62(ddd, J=17.34, 10.40, 8.32Hz, 1H)
(제2 공정)
6-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-비닐-헥산-1-올
Figure pct00099
아르곤 가스 분위기 하, 6-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-비닐-헥산산에틸에스테르(11.5g)와 테트라히드로푸란(231mL)을 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 1M 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액(92.2mL)을 적하하였다. 반응액을 빙냉 하, 1시간 교반하였다. 반응액에 빙냉 하, 로셀염 수용액(231mL)을 적하하였다. 반응액을 실온 하, 16시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔으로 공비함으로써, 표제 화합물(11.3g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.04(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.24-1.34(m, 2H), 1.40-1.61(m, 3H), 1.64-1.72(m, 1H), 2.10-2.19(m, 1H), 3.59(t, J=6.47Hz, 2H), 3.62-3.72(m, 2H), 4.99-5.04(m, 2H), 5.57(ddd, J=18.73, 9.71, 9.02Hz, 1H)
(제3 공정)
[4-(2-벤질옥시-에틸)-헥사-5-에닐옥시]-tert-부틸-디메틸-실란
Figure pct00100
아르곤 가스 분위기 하, 수소화나트륨(2.73g)과 디메틸포름아미드(125mL)을 혼합하고, 빙냉 하, 6-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-비닐-헥산-1-올(12.6g)을 디메틸포름아미드(60mL)에 혼합한 용액을 적하하였다. 반응액을 빙냉 하, 1시간 교반하였다. 반응액에 빙냉 하, 브롬화벤질(8.41mL)을 디메틸포름아미드(60mL)에 혼합한 용액을 적하하였다. 반응액을 실온 하, 철야 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액(125mL), 물(60mL) 및 아세트산에틸/n-헥산=1/3을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 아세트산에틸/n-헥산=1/3으로 추출하였다. 합친 유기층을 물(3회), 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.36(아세트산에틸/n-헥산=10/90))로 정제함으로써, 표제 화합물(19.5g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.04(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.21-1.31(m, 2H), 1.38-1.60(m, 3H), 1.70-1.78(m, 1H), 2.10-2.20(m, 1H), 3.41-3.51(m, 2H), 3.58(t, J=6.24Hz, 2H), 4.46(d, J=11.79Hz, 1H), 4.49(d, J=11.79Hz, 1H), 4.93-4.99(m, 2H), 5.52(ddd, J=17.11, 10.40, 9.02Hz, 1H), 7.27-7.37(m, 5H)
(제4 공정)
4-(2-벤질옥시-에틸)-헥사-5-엔-1-올
Figure pct00101
아르곤 가스 분위기 하, [4-(2-벤질옥시-에틸)-헥사-5-에닐옥시]-tert-부틸-디메틸-실란(12.88g)과 테트라히드로푸란(130mL)을 혼합하고, 빙냉 하, 1M 불화 테트라-n-부틸암모늄/테트라히드로푸란 용액(55.4mL)을 적하하였다. 반응액을 실온 하, 19시간 30분간 교반하였다. 반응액에 물(100mL)과 아세트산에틸을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 아세트산에틸(3회)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제함으로써, 표제 화합물(8.43g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.35-1.21(m, 2H), 1.42-1.67(m, 3H), 1.70-1.79(m, 1H), 2.13-2.22(m, 1H), 3.42-3.52(m, 2H), 3.60-3.64(m, 2H), 4.46(d, J=12.02Hz, 1H), 4.49(d, J=12.02Hz, 1H), 4.94-5.01(m, 2H), 5.52(ddd, J=16.88, 10.17,8.79Hz, 1H), 7.27-7.38(m, 5H)
(제5 공정)
4-(2-벤질옥시-에틸)-헥사-5-에날
Figure pct00102
질소 가스 분위기 하, 4-(2-벤질옥시-에틸)-헥사-5-엔-1-올(7.14g)과 (디아세톡시요오드)벤젠(10.7g)을 클로로포름(72mL)에 혼합하고, 실온 하, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(0.477g)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 22시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20mL), 물(10mL), 티오황산나트륨(0.723g) 및 아세트산에틸을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.50(아세트산에틸/n-헥산=20/80))로 정제함으로써, 표제 화합물(7.24g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.50-1.60(m, 2H), 1.71-1.81(m, 2H), 2.13-2.23(m, 1H), 2.35-2.51(m, 2H), 3.42-3.52(m, 2H), 4.46(d, J=11.79Hz, 1H), 4.49(d, J=11.79Hz, 1H), 4.96-5.05(m, 2H), 5.47(ddd, J=17.11, 10.17, 9.02Hz, 1H), 7.27-7.36(m, 5H), 9.75(t, J=1.39Hz, 1H)
(제6 공정)
4-(2-벤질옥시-에틸)-헥사-5-에날 옥심
Figure pct00103
질소 가스 분위기 하, 4-(2-벤질옥시-에틸)-헥사-5-에날(5.94g), 에탄올(51.2mL)과 물(25.6mL)을 혼합하고, 실온 하, 아세트산나트륨(15.4g)과 히드록실아민염산염(7.78g)을 첨가하였다. 반응액을 60℃ 가온 하, 21시간 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 톨루엔을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 톨루엔(2회)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수(2회)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.27(아세트산에틸/n-헥산=20/80))로 정제함으로써, 표제 화합물(7.38g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.38-1.48(m, 1H), 1.50-1.64(m, 2H), 1.70-1.80(m, 1H), 2.09-2.28(m, 2H), 2.30-2.44(m, 1H), 3.41-3.52(m, 2H), 4.46(d, J=12.95Hz, 1H), 4.49(d, J=12.95Hz, 1H), 4.97-5.05(m, 2H), 5.56-5.45(m, 1H), 6.70(t, J=5.55Hz, 0.5H), 7.27-7.36(m, 5H), 7.41(t, J=6.01Hz, 0.5H)
(제7 공정)
4-(2-벤질옥시-에틸)-3a,4,5,6-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]이소옥사졸
Figure pct00104
4-(2-벤질옥시-에틸)-헥사-5-에날 옥심(5.90g)과 트리에틸아민(2.04mL)을 디클로로메탄(118mL)에 혼합하고, 수랭 하, 차아염소산나트륨·5수화물(3.61g)을 물(53.1mL)에 혼합한 수용액을 적하하였다. 반응액을 실온 하, 3시간 30분간 교반하였다. 반응액에 수랭 하, 차아염소산나트륨·5수화물(4.95g)을 물(53.1mL)에 혼합한 용액을 적하하였다. 반응액을 실온 하, 17시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 물(2회), 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.27(아세트산에틸/n-헥산=30/70)) 및 (Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세톤/클로로포름)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.34g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.66-1.57(m, 1H), 1.77-2.06(m, 3H), 2.33-2.56(m, 3H), 3.35-3.50(m, 3H), 3.78(dd, J=12.26, 8.07Hz, 1H), 4.41(dd, J=9.57,8.07Hz, 1H), 4.44(d, J=11.66Hz, 1H), 4.48(d, J=11.66Hz, 1H), 7.28-7.37(m, 5H)
(제8 공정)
4-(2-벤질옥시-에틸)-6a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-헥사히드로-시클로펜타[c]이소옥사졸
Figure pct00105
실시예 3의 제6 공정에 준하여 본 공정을 실시하였다.
(제9 공정)
{2-아미노-5-(2-벤질옥시-에틸)-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-시클로펜틸}-메탄올
Figure pct00106
실시예 3의 제7 공정에 준하여 본 공정을 실시하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.98(s, 9H), 1.42-1.77(m, 6H), 1.88-1.96(m, 1H), 2.02-2.12(m, 1H), 2.25-2.37(m, 2H), 2.64-2.69(m, 2H), 3.53-3.59(m, 2H), 3.64(dd, J=11.91, 4.97Hz, 1H), 3.72(dd, J=11.91, 3.12Hz, 1H), 3.77-3.82(m, 2H), 4.49(d, J=11.79Hz, 1H), 4.53(d, J=11.79Hz, 1H), 7.18(d, J=8.09Hz, 1H), 7.28-7.35(m, 6H), 7.44(d, J=2.08Hz, 1H)
(제10 공정)
3-(3-{3-(2-벤질옥시-에틸)-1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-시클로펜틸}-우레이드)-프로피온산에틸에스테르
Figure pct00107
실시예 3의 제8 공정에 준하여 본 공정을 실시하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.97(s, 9H), 1.25(t, J=7.17Hz, 3H), 1.42-1.68(m, 6H), 1.77-1.85(m, 1H), 2.08-2.15(m, 1H), 2.27-2.41(m, 2H), 2.45-2.50(m, 2H), 2.60-2.65(m, 2H), 3.34-3.42(m, 2H), 3.52-3.68(m, 4H), 4.12(q, J=7.17Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 4.69(t, J=5.53Hz, 1H), 6.52(s, 1H), 7.13(d, J=7.92Hz, 1H), 7.19(dd, J=7.92, 1.94Hz, 1H), 7.29-7.38(m, 6H)
(제11 공정)
3-{5-(2-벤질옥시-에틸)-7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-옥소-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타피리미딘-3-일}-프로피온산에틸에스테르
Figure pct00108
실시예 3의 제9 공정에 준하여 본 공정을 실시하였다.
(제12 공정)
3-{7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-(2-히드록시-에틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타피리미딘-3-일}-프로피온산에틸에스테르
Figure pct00109
질소 가스 분위기 하, 3-{5-(2-벤질옥시-에틸)-7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-옥소-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타피리미딘-3-일}-프로피온산에틸에스테르(0.100g)와 디클로로메탄(2mL)을 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 1.01M 3브롬화붕소/디클로로메탄 용액(0.42mL)을 적하하였다. 반응액을 -78℃ 냉각 하, 1시간 교반하였다. 반응액에 -78℃ 냉각 하, 트리에틸아민(0.42mL)을 메탄올(0.42mL)에 혼합한 용액을 적하하였다. 반응액을 실온 하, 10분간 교반하였다. 반응액에 물(0.5mL)을 적하하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.07(아세트산에틸/n-헥산=2/3)) 및 (Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세톤/클로로포름, Rf=0.43(아세톤/클로로포름=3/7)로 정제 후, 박층 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세톤/클로로포름=1/4)로 정제함으로써, 표제 화합물(18.8mg)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.98(s, 9H), 1.14-1.08(m, 1H), 1.18-1.33(m, 5H), 1.42-1.46(m, 2H), 1.65-1.73(m, 1H), 1.97-2.06(m, 2H), 2.45-2.49(m, 1H), 2.53-2.61(m, 2H), 2.62-2.67(m, 2H), 2.91-2.99(m, 1H), 3.45-3.53(m, 1H), 3.64-3.73(m, 2H), 3.89-3.96(m, 1H), 4.08-4.19(m, 2H), 5.11(s, 1H), 6.25(d, J=1.85Hz, 1H), 7.06-7.27(m, 3H)
(제13 공정)
3-{7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타피리미딘-3-일}-프로피온산에틸에스테르
Figure pct00110
질소 가스 분위기 하, 3-{7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-(2-히드록시-에틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타피리미딘-3-일}-프로피온산에틸에스테르(52mg)와 아세토니트릴(0.75mL)을 혼합하고, 실온 하, 요오드화메틸(0.75mL)과 산화은(I)(38mg)을 첨가하였다. 반응액을 80℃ 가온 하, 교반하였다. 고체를 셀라이트 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/n-헥산=1/1) 및 박층 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세톤/클로로포름=7/93)로 정제함으로써, 표제 화합물(15.5mg)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.98(s, 9H), 1.04-1.14(m, 1H), 1.25(t, J=7.17Hz, 3H), 1.41-1.46(m, 2H), 1.50-1.59(m, 2H), 1.66-1.74(m, 1H), 1.94-2.06(m, 2H), 2.42-2.47(m, 1H), 2.55-2.59(m, 2H), 2.62-2.66(m, 2H), 2.88-2.95(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.35-3.53(m, 3H), 3.89-3.95(m, 1H), 4.12-4.19(m, 2H), 5.20(s, 1H), 6.21(d, J=1.85Hz, 1H), 7.06-7.24(m, 3H)
(제14 공정)
3-{7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타피리미딘-3-일}-프로피온산
Figure pct00111
실시예 3의 제10 공정에 준하여 본 공정을 실시하였다.
실시예 34
(제1 공정)
2,2,3-트리메틸펜트-4-엔-1-올
Figure pct00112
아르곤 가스 분위기 하, 리튬알루미늄히드리드(4.0g)와 테트라히드로푸란(210mL)을 혼합하고, 빙냉 하, 2,2,3-트리메틸펜트-4-엔산(5.0g)을 테트라히드로푸란(70mL)에 혼합한 용액을 첨가하였다. 빙냉 하, 20분간 교반한 후, 반응 용액을 가열 환류 하, 2시간 30분간 교반하였다. 빙냉 하, 물(4mL), 2N 수산화나트륨(4mL), 물(12mL)을 차례로 적하하였다. 반응액을 실온 하, 1시간 교반하였다. 반응액에 셀라이트(4g), 황산마그네슘(4g)을 첨가하고, 셀라이트 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(4.2g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.84(s, 3H), 0.87(s, 3H), 0.97(d, J=6.94Hz, 3H), 1.37(br s, 1H), 2.13-2.21(m, 1H), 3.37(s, 2H), 4.97-5.05(m, 2H), 5.82(ddd, J=18.15, 9.25, 7.86Hz, 1H)
(제2 공정)
2,2,3-트리메틸-펜트-4-엔-1-올메탄술폰산에스테르
Figure pct00113
아르곤 가스 분위기 하, 2,2,3-트리메틸펜트-4-엔-1-올(4.2g)과 트리에틸아민(7.2mL)을 클로로포름(50mL)에 혼합하고, 빙냉 하, 메탄술포닐클로라이드(3.8mL)을 클로로포름(15mL)에 혼합한 용액을 적하하였다. 반응액을 빙냉 하, 5분간 교반한 후, 실온으로 승온하였다. 반응액을 실온 하, 3시간 교반한 후, 물(13mL)을 첨가하였다. 실온 하, 교반한 후, 아세트산에틸(20mL)을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 아세트산에틸(20mL)로 1회 추출하였다. 유기층을 1N 염산(12mL), 포화 탄산수소나트륨(12mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(12mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(7.1g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.92(s, 3H), 0.96(s, 3H), 0.99(d, J=6.88Hz, 3H), 2.16-2.24(m, 1H), 3.00(s, 3H), 3.94(s, 2H), 5.01-5.08(m, 2H), 5.67-5.78(m, 1H)
(제3 공정)
5-요오도-3,4,4-트리메틸펜트-1-엔
Figure pct00114
질소 가스 분위기 하, 2,2,3-트리메틸-펜트-4-엔-1-올메탄술폰산에스테르(7.1g)와 N-메틸피리돈(65mL)을 혼합하고, 실온 하, 요오드화나트륨(24g)을 첨가하였다. 반응액을 140℃ 가온 하, 4시간 20분간 가열하였다. 실온 하, 20w/w％티오황산나트륨 수용액(31mL)을 첨가하고, 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸/n-헥산=1/2(50mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 물(21mL)로 2회, 20w/w％ 티오황산나트륨 수용액(21mL), 포화 염화나트륨 수용액(21mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(5.4g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.95-0.99(m, 9H), 2.20-2.28(m, 1H), 3.16-3.24(m, 2H), 5.00-5.11(m, 2H), 5.70(ddd, J=18.03, 9.25, 7.86Hz, 1H)
(제4 공정)
3,3,4-트리메틸헥사-5-엔니트릴
Figure pct00115
아르곤 가스 분위기 하, 5-요오도-3,4,4-트리메틸펜트-1-엔(3.8g)과 디메틸술폭시드(42mL)을 혼합하고, 실온 하, 테트라에틸암모늄 시아니드(6.8g)을 첨가하였다. 반응액을 80℃ 가온 하, 7시간 교반하였다. 실온 하, 반응액에 물(21mL)을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸/n-헥산=1/2(21mL, 2회)로 추출하였다. 유기층을 물(12mL, 3회), 포화 염화나트륨 수용액(12mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 실시예 34의 제4 공정에 따라서 별도 합성한 조생성물(0.5g)을 합쳐서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, 5/95 내지 30/70)로 정제 후, n-헥산과 공비함으로써, 표제 화합물(2.0g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.97-1.02(m, 6H), 1.06(s, 3H), 2.13-2.22(m, 1H), 2.24(s, 2H), 5.04-5.12(m, 2H), 5.69(ddd, J=18.15, 9.13, 7.98Hz, 1H)
(제5 공정)
3,3,4-트리메틸헥사-5-에날
Figure pct00116
아르곤 가스 분위기 하, 3,3,4-트리메틸헥사-5-엔니트릴(2.0g)과 디클로로메탄(150mL)을 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 1.02M 수소화디이소부틸알루미늄/n-헥산 용액(22mL)을 적하하였다. 반응액을 -78℃ 냉각 하, 15분간 교반하였다. 반응액을 서서히 0℃까지 승온하고, 빙냉 하, 2시간 교반하였다. 빙냉 하, 포화 로셀염 수용액(150mL)을 적하하였다. 실온 하, 반응 용액을 2시간 교반하였다. 수층을 아세트산에틸/n-헥산=1/2(20mL, 2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(6mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(1.8g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.99(d, J=5.78Hz, 3H), 1.03(s, 3H), 1.05(s, 3H), 2.06-2.15(m, 1H), 2.27-2.30(m, 2H), 4.98-5.05(m, 2H), 5.74(ddd, J=18.09, 9.19, 7.69Hz, 1H), 9.86(t, J=3.12Hz, 1H)
(제6 공정)
3,3,4-트리메틸헥사-5-에날 옥심
Figure pct00117
아르곤 가스 분위기 하, 3,3,4-트리메틸헥사-5-에날(1.8g)을 에탄올(30mL)과 물(15mL)에 혼합하고, 실온 하, 아세트산나트륨(7.4g)과 히드록실아민염산염(3.1g)을 첨가하였다. 반응액을 60℃ 가온 하, 1일간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(2회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 아세트산에틸을 혼합하고, 고체를 셀라이트 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, 5/95 내지 20/80)로 정제하여, 표제 화합물(1.7g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.90(s, 1.5H), 0.91(s, 1.5H), 0.93(s, 1.5H), 0.94(s, 1.5H), 0.97(d, J=4.39Hz, 1.5H), 0.99(d, J=4.39Hz, 1.5H), 1.98-2.09(m, 1H), 2.12(dd, J=6.82, 2.89Hz, 1H), 2.29(dd, J=15.67, 5.55Hz, 0.5H), 2.38(dd, J=15.67, 5.90Hz, 0.5H), 4.96-5.03(m, 2H), 5.72-5.82(m, 1H), 6.83(t, J=5.90Hz, 0.5H), 6.91(br s, 1H), 7.48(t, J=6.82 Hz, 0.5H)
(제7 공정)
4,5,5-트리메틸3a,4,5,6-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]이소옥사졸
Figure pct00118
질소 가스 분위기 하, 헵탄-6-알 옥심(1.7g)과 메탄올(34mL)을 혼합하고, 염화나트륨-빙냉각 하, 트리플루오로아세트산(0.25mL)을 첨가하고, (디아세톡시요오드)벤젠(5.1g)을 40분간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응액을 빙냉 하, 20분간, 실온 하, 35분간 교반하였다. 빙냉 하, 포화 탄산수소나트륨 수용액(17mL)과 아황산나트륨(0.75g)을 첨가하고, 실온 하, 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 수층을 아세트산에틸(10mL, 2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(5mL, 2회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산=5/95 내지 30/70)로 정제 후, 또한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세톤/n-헥산=5/95 내지 20/80)로 정제하고, n-헥산과 공비함으로써, 표제 화합물(0.87g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.96(d, J=6.94Hz, 3H), 1.02(s, 3H), 1.12(s, 3H), 1.55-1.64(m, 1H), 2.35-2.37(m, 2H), 3.51-3.62(m, 1H), 3.78(dd, J=12.02, 7.86Hz, 1H), 4.48(dd, J=9.48, 7.86Hz, 1H)
(제8 공정)
6a-(3-클로로-4-(3,3-디메틸부틸)페닐)-4,5,5-트리메틸헥사히드로-1H-시클로펜타[c]이소옥사졸
Figure pct00119
실시예 3의 제6 공정에 준하여 본 공정을 실시하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.57-0.69(m, 3H), 0.94-1.01(m, 15H), 1.42-1.49(m, 2H), 1.59-1.68(m, 1H), 1.93-1.99(m, 1H), 2.33-2.41(m, 1H), 2.64-2.68(m, 2H), 2.85-2.91(m, 1H), 3.73-3.79(m, 1H), 4.00-4.04(m, 1H), 7.18(d, J=8.09Hz, 1H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.42-7.44(m, 1H)
(제9 공정)
(2-아미노-2-(3-클로로-4-(3,3-디메틸부틸)페닐)-4,4,5-트리메틸시클로펜틸)메탄올
Figure pct00120
실시예 3의 제7 공정에 준하여 본 공정을 실시하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.85(s, 3H), 0.94(d, J=6.70Hz, 3H), 0.97(s, 9H), 1.14(s, 3H), 1.42-1.48(m, 2H), 1.50-1.57(m, 1H), 1.79-1.85(m, 1H), 2.07-2.16(m, 1H), 2.30(d, J=14.10Hz, 1H), 2.63-2.69(m, 2H), 3.28(s, 3H), 3.66(dd, J=12.02, 4.62Hz, 1H), 3.77-3.83(m, 2H), 7.17(d, J=7.86Hz, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 7.42(d, J=2.08Hz, 1H)
(제10 공정)
3-(3-{1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-(히드록시메틸)-3,4,4-트리메틸시클로펜틸}-우레이드)-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00121
실시예 54의 제8 공정에 준하여 본 공정을 실시하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.85(s, 3H), 0.92(d, J=6.70 Hz, 3H), 0.97(s, 10H), 0.99(s, 3H), 1.14(s, 3H), 1.41-1.46(m, 3H), 1.57-1.63(m, 1H), 2.13-2.18(m, 1H), 2.22-2.26(m, 1H), 2.33(s, 6H), 2.57-2.65(m, 3H), 3.66-3.69(m, 5H), 4.63-4.67(m, 1H), 6.67-6.70(m, 1H), 7.10-7.18(m, 2H)
(제11 공정)
3-{(S)-7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,6,6-트리메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-3H-시클로펜타[d]피리미딘-3-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00122
실시예 54의 제9 공정에 준하여 본 공정을 실시하였다.
키랄 분취 칼럼에 의해 정제를 행하였다. 분취 조건을 이하에 나타내었다. 분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-92XX NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA 2.0㎝φ×25㎝L
이동상; n-헥산/2-프로판올=92/8
유속; 10.0mL/분
검출; UV(254㎚)
키랄 칼럼을 사용하여 분석한 바, 얻어진 표제 화합물의 보유 시간은 6.0분(표제 화합물의 에난티오머의 보유 시간은 8.5분)이며, 이때의 순도는 >99％ee였다. 키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA-3 0.46㎝φ×15㎝L
칼럼 온도; 30℃
이동상; n-헥산/2-프로판올=90/10
유속; 1.0mL/분
검출; UV(254㎚)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.76(s, 3H), 0.90(d, J=7.34 Hz, 3H), 0.97(s, 9H), 1.13(s, 3H), 1.41-1.47(m, 2H), 2.01(d, J=13.33Hz, 1H), 2.30(d, J=13.33Hz, 1H), 2.37-2.46(m, 7H), 2.60-2.67(m, 2H), 3.69(s, 3H), 4.91(s, 1H), 6.23(d, J=0.73Hz, 1H), 7.05(dd, J=7.83, 1.96Hz, 1H), 7.14(d, J=7.83Hz, 1H), 7.20(d, J=1.96Hz, 1H)
(제12 공정)
3-{(S)-7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,6,6-트리메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-3H-시클로펜타[d]피리미딘-3-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
Figure pct00123
실시예 54의 제10 공정에 준하여 본 공정을 실시하였다.
실시예 54
(제1 공정)
헵트-6-에날
Figure pct00124
질소 가스 분위기 하, 헵트-6-엔-1-올(150g)과 (디아세톡시요오드)벤젠(508g)을 클로로포름(1500mL)에 혼합하고, 실온 하, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(20.5g)을 클로로포름(20.0mL)에 혼합한 용액을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 3일간 교반하였다. 수랭 하, 탄산나트륨(278g)과 티오황산나트륨(208g)의 수용액(1500mL)을 첨가하고, 실온 하, 1시간 교반한 후, 분층하였다. 수층을 클로로포름(1000mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 감압 증류(85℃, 70mmHg)함으로써, 표제 화합물(214g, 46.4w％의 요오드벤젠을 포함한다)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.40-1.47(m, 2H), 1.62-1.69(m, 2H), 2.03-2.11(m, 2H), 2.44(td, J=7.40, 1.62Hz, 2H), 4.95-5.04(m, 2H), 5.74-5.84(m, 1H), 9.77(t, J=1.62Hz, 1H)
(제2 공정)
헵트-6-에날 옥심
Figure pct00125
질소 가스 분위기 하, 헵트-6-에날(214g, 46.4w％의 요오드벤젠을 포함한다)을 물(1149mL)과 에탄올(2298mL)에 혼합하고, 실온 하, 아세트산나트륨(151g)과 히드록실아민염산염(107g)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 2일간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 아세트산에틸을 혼합하고, 고체를 셀라이트 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(203g, 아세트산에틸 24.5w％, 에탄올 2.5w％ 및 9.2w％의 요오드벤젠을 포함한다)을 조생성물(기하 이성체 혼합물)로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.40-1.56(m, 4H), 2.05-2.10(m, 2H), 2.18-2.24(m, 1H), 2.38-2.43(m, 1H), 4.94-5.04(m, 2H), 5.74-5.85(m, 1H), 6.72(t, J=5.32Hz, 0.55H), 7.43(t, J=6.01Hz, 0.45H)
(제3 공정)
3,3a,4,5,6,7-헥사히드로-벤조[c]이소옥사졸
Figure pct00126
질소 가스 분위기 하, 헵트-6-에날 옥심(203g, 아세트산에틸 24.5w％, 에탄올 2.5w％ 및 9.2w％의 요오드벤젠을 포함한다)과 메탄올(2333mL)을 혼합하고, 염-빙냉각 하, 트리플루오로아세트산(17.5mL)을 첨가하고, 1시간에 걸쳐 (디아세톡시요오드)벤젠(384g)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 3시간 교반하였다. 빙냉 하, 탄산나트륨(194g)과 아황산나트륨(57.8g)의 수용액(1000mL)을 첨가하고, 실온 하, 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 물(2500mL)을 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸(1200mL, 2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(2회)로 세정하고, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 실시예 54의 제1 내지 2 공정에 따라서 별도 합성한 조생성물(45.0g)을 합쳐서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(야마젠 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.25(아세트산에틸/n-헥산=1/4))로 정제 후, n-헥산과 공비함으로써, 표제 화합물(92.2g, 2.5w％의 n-헥산을 포함한다)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.24-1.45(m, 3H), 1.84-1.90(m, 1H), 1.96-2.20(m, 3H), 2.77-2.82(m, 1H), 3.10-3.20(m, 1H), 3.77(dd, J=9.48, 7.86Hz, 1H), 4.49(dd, J=9.48, 7.86Hz, 1H)
(제4 공정)
7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-옥타히드로-벤조[c]이소옥사졸
Figure pct00127
아르곤 가스 분위기 하, 4-브로모-2-클로로-1-(3,3-디메틸-부틸)-벤젠(119g)과 테트라히드로푸란(210mL)을 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 2.69M n-부틸리튬/n-헥산 용액(100mL)을 적하하였다. 반응액을 -78℃ 냉각 하, 2시간 30분간 교반했다(반응액 A). 3,3a,4,5,6,7-헥사히드로-벤조[c]이소옥사졸(33.4g)을 톨루엔(900mL)과 테트라히드로푸란(180mL)에 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 3불화붕소디에틸에테르 착체(37.7mL)와 반응액 A를 첨가하였다. 반응액을 2시간 교반한 후, -78℃ 냉각 하, 2N 수산화나트륨 수용액(240mL)을 첨가하였다. 실온 하, 교반한 후, 톨루엔(300mL)과 물(240mL)을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 13w/w％ 염화나트륨 수용액(400mL), 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(107g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.98(s, 9H), 1.43-1.86(m, 7H), 1.86-1.98(m, 3H), 2.64-2.77(m, 3H), 3.37-4.20(brm, 2H), 5.82(brs, 1H), 7.18(d, J=7.83Hz, 1H), 7.37(d, J=6.60Hz, 1H), 7.52(s, 1H)
(제5 공정)
{2-아미노-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-시클로헥실}-메탄올
Figure pct00128
질소 가스 분위기 하, 7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-옥타히드로-벤조[c]이소옥사졸(107g)을 아세트산(600mL), 테트라히드로푸란(180mL) 및 물(180mL)에 혼합하고, 80℃ 가온 하, 분말 아연(24.4g)을 5회로 분할하여 첨가하였다. 반응액을 80℃ 가온 하, 30분간 교반하였다. 실온 하, 반응액을 셀라이트 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸(1000mL)과 28w/w％ 암모니아수(140mL)에 혼합하고, 분층하였다. 유기층을 20w/w％ 탄산나트륨 수용액(200mL), 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(99.6g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.98(s, 9H), 1.39-1.50(m, 4H), 1.53-1.66(m, 2H), 1.70-1.93(m, 4H), 2.02(td, J=13.20, 2.93Hz, 1H), 2.65-2.69(m, 2H), 3.26(dd, J=11.25, 2.93Hz, 1H), 3.44(dd, J=11.25, 2.93Hz, 1H), 7.19(d, J=8.07Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.07, 1.96Hz, 1H), 7.48(d, J=1.96Hz, 1H)
(제6 공정)
{(R)-2-아미노-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-시클로헥실}-메탄올(2S,3S)-2,3-비스-벤조일옥시-숙신산염
Figure pct00129
질소 가스 분위기 하, {2-아미노-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-시클로헥실}-메탄올(99.6g)과 테트라히드로푸란(245mL)을 혼합하고, 85℃ 가온 하, (2S,3S)-2,3-비스-벤조일옥시-숙신산(94.0g)을 테트라히드로푸란(345mL)에 혼합한 용액을 첨가하였다. 반응액을 85℃ 가온 하, 5시간 30분간 교반하였다. 실온까지 서랭하면서 13시간 30분간 교반한 후, 석출되어 있는 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(62.2g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-D6) 0.96(s, 9H), 1.38-1.65(m, 4H), 1.78-1.70(m, 8H), 1.86-1.94(m, 1H), 1.99-2.06(m, 1H), 2.62-2.67(m, 2H), 3.09(dd, J=10.76, 5.62Hz, 1H), 3.19(dd, J=10.76, 2.45Hz, 1H), 5.64(s, 2H), 7.36-7.42(m, 2H), 7.45-7.49(m, 4H), 7.58-7.63(m, 3H), 7.89-7.91(m, 4H)
(제7 공정)
{(R)-2-아미노-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-시클로헥실}-메탄올
Figure pct00130
질소 가스 분위기 하, {(R)-2-아미노-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-시클로헥실}-메탄올(2S,3S)-2,3-비스-벤조일옥시-숙신산염(62.2g)과 테트라히드로푸란(290mL)을 혼합하였다. 반응액을 85℃ 가온 하, 6시간 교반하였다. 실온까지 서랭하면서 13시간 30분간 교반한 후, 석출되어 있는 고체를 여과취출함으로써, {2-아미노-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-시클로헥실}-메탄올(2S,3S)-2,3-비스-벤조일옥시-숙신산염(59.5g)을 얻었다. 여과취출한 {2-아미노-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-시클로헥실}-메탄올(2S,3S)-2,3-비스-벤조일옥시-숙신산염을 아세트산에틸(600mL)과 메탄올(60mL)에 혼합하고, 빙냉 하, 1N 수산화나트륨 수용액(150mL)을 첨가하였다. 실온 하, 분층하였다. 유기층을 20w/w％ 탄산나트륨 수용액(1회째 135mL, 두번째 50mL), 13w/w％ 염화나트륨 수용액(130mL), 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(25.5g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.98(s, 9H), 1.39-1.50(m, 4H), 1.53-1.66(m, 2H), 1.70-1.93(m, 4H), 2.02(td, J=13.20, 2.93Hz, 1H), 2.65-2.69(m, 2H), 3.26(dd, J=11.25, 2.93Hz, 1H), 3.44(dd, J=11.25, 2.93Hz, 1H), 7.19(d, J=8.07Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.07, 1.96Hz, 1H), 7.48(d, J=1.96Hz, 1H)
(제8 공정)
3-(3-{(R)-1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-시클로헥실}-우레이드)-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00131
질소 가스 분위기 하, 3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(14.7g)과 톨루엔(135mL)을 혼합하고, 실온 하, 디페닐인산아지드(20.3mL)와 트리에틸아민(13.1mL)을 첨가하였다. 반응액을 100℃ 가온 하, 1시간 교반하였다. 반응액을 빙냉 하, {(R)-2-아미노-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-시클로헥실}-메탄올(25.5g)을 테트라히드로푸란(135mL)에 혼합한 용액에 35분간에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 실온 하, 26시간 교반한 후, 석출되어 있는 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(21.3g)을 얻었다. 여액에 아세트산에틸(400mL)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(150mL)을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(150mL), 물(100mL), 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 아세트산에틸(50mL)을 혼합하고, 70℃ 가온 하, 1시간 30분간 교반하였다. 반응액을 실온 하, 2시간 교반한 후, 석출되어 있는 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(13.9g)을 얻었다.
키랄 칼럼을 사용하여 분석한 바, 얻어진 표제 화합물의 보유 시간은 9.4분(표제 화합물의 에난티오머의 보유 시간은 12.3분)이며, 이때의 순도는 >99％ee였다. 키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK OZ-3R 0.46㎝φ×15㎝L
칼럼 온도; 40℃
이동상; 0.1v/v％ 포름산 수용액/0.1v/v％ 포름산 아세토니트릴 용액=45/55
유속; 1.0mL/분
검출; UV(254㎚)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.97(s, 9H), 1.42-1.48(m, 3H), 1.70-1.52(m, 4H), 1.72-1.79(m, 1H), 1.88-1.98(m, 2H), 2.37(s, 6H), 2.61-2.66(m, 2H), 2.98-3.04(m, 1H), 3.37-3.41(m, 1H), 3.45-3.49(m, 1H), 3.69(s, 3H), 4.71(s, 1H), 6.27(s, 1H), 7.15-7.18(m, 1H), 7.26-7.27(m, 2H)
(제9 공정)
3-{(S)-8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00132
질소 가스 분위기 하, 3-(3-{(R)-1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-시클로헥실}-우레이드)-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르(16.7g)와 클로로포름(495mL)을 혼합하고, 실온 하, (디아세톡시요오드)벤젠(11.9g)과 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(0.527g)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 21시간 30분간 교반한 후, 실온 하, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(0.527g)을 첨가하였다. 실온 하, 4시간 교반한 후, 실온 하, (디아세톡시요오드)벤젠(1.20g)과 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(0.527g)을 첨가하였다. 실온 하, 17시간 교반한 후, 실온 하, 20w/w％ 아황산나트륨 수용액(200mL) 및 20w/w％ 탄산나트륨 수용액(30mL)을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 톨루엔(300mL)을 혼합하고, 실온 하, 펜타플루오로아닐린트리플루오로메탄술폰산염(0.561g)을 첨가하였다. 반응액을 100℃로 가온 하, 2시간 교반한 후, 실온 하, 트리플루오로아세트산(10mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 15시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 실시예 54의 제1 내지 8 공정에 따라서 별도 합성한 조생성물(48.3g)을 합쳐서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/n-헥산 =1/4 → 1/2 → 1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(35.3g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.98(s, 9H), 1.26-1.42(m, 2H), 1.43-1.47(m, 2H), 1.68-1.73(m, 2H), 1.88-1.97(m, 2H), 2.13-2.17(m, 1H), 2.44(s, 6H), 2.48-2.53(m, 1H), 2.64-2.69(m, 2H), 3.70(s, 3H), 4.54(s, 1H), 5.96(d, J=1.47Hz, 1H), 7.15(dd, J=8.07, 1.96Hz, 1H), 7.21(d, J=8.07Hz, 1H), 7.28(d, J=1.96Hz, 1H)
(제10 공정)
3-{(S)-8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
Figure pct00133
질소 가스 분위기 하, 3-{(S)-8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르(35.3g)을 테트라히드로푸란(150mL)과 메탄올(600mL)에 혼합하고, 빙냉 하, 2N 수산화나트륨 수용액(72mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 17시간 30분간 교반한 후, 물(300mL)을 첨가하고, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 빙냉 하, 2N 염산(90mL)을 첨가하고, 아세트산에틸/메탄올=100/1(1010mL)로 추출하였다. 유기층을 13w/w％ 염화나트륨 수용액(200mL, 2회), 포화 염화나트륨 수용액(2회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸(55mL)과 n-헥산(220mL)에 혼합하고, 55℃ 가온 하, 9시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 서랭하면서 9시간 교반한 후, 석출되어 있는 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(22.8g)을 얻었다.
표제 화합물에 있어서의 비대칭 탄소의 절대 입체 배치는, 단결정 X선 구조 해석에 부침으로써 확인하였다.
(중간체 제1 공정)
4-브로모-2-클로로-1-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-벤젠
Figure pct00134
아르곤 가스 분위기 하, 4-브로모-2-클로로-1-요오도-벤젠(325g), 3,3-디메틸-부트-1-인(97g), 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(II)디클로라이드(14.3g), 요오드화구리(I)(7.80g), 트리페닐포스핀(10.7g) 및 디이소프로필아민(2.17L)을 혼합하고, 100℃ 가온 하, 15시간 교반하였다. 실온 하, n-헥산(2.20L)을 첨가하고, 석출한 고체를 셀라이트 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 n-헥산(2.00L)과 실리카겔(327g)을 혼합하고, 실온 하, 17시간 교반하였다. 고체를 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(316g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.33(s, 9H), 7.26(d, J=8.31Hz, 1H), 7.30(dd, J=8.31, 1.71Hz, 1H), 7.54(d, J=1.96Hz, 1H)
(중간체 제2 공정)
4-브로모-2-클로로-1-(3,3-디메틸-부틸)-벤젠
Figure pct00135
4-브로모-2-클로로-1-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-벤젠(66.0g)과 에탄올(330mL)을 혼합하고, 5w/w％ 백금/활성탄(13.2g)을 첨가하였다. 반응액을 상압 수소 가스 분위기 하, 6시간 교반한 후, 반응 용기 내를 질소 가스로 치환하였다. 반응액에 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 에탄올(330mL)을 혼합하고, 5w/w％ 백금/활성탄(13.6g)을 첨가하였다. 반응액을 0.1 MPa의 수소 가스 분위기 하, 55시간 교반한 후, 반응 용기 내를 질소 가스로 치환하였다. 반응액에 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 n-헥산(200mL)을 혼합하고, 분층하였다. 유기층을 물로 세정하였다. 모든 수층을 n-헥산(20mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 조생성물 A(61.0g)을 얻었다.
4-브로모-2-클로로-1-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-벤젠(10.0g)과 에탄올(50.0mL)을 혼합하고, 5w/w％ 백금/활성탄(2.03g)을 첨가하였다. 반응액을 상압 수소 가스 분위기 하, 18시간 교반한 후, 반응 용기 내를 질소 가스로 치환하였다. 반응액에 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 조생성물 B(9.81g)을 얻었다.
4-브로모-2-클로로-1-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-벤젠(82.1g)과 에탄올(411mL)을 혼합하고, 5w/w％ 백금/활성탄(16.7g)을 첨가하였다. 반응액을 상압 수소 가스 분위기 하, 26시간 교반한 후, 반응 용기 내를 질소 가스로 치환하였다. 반응액에 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 n-헥산(250mL) 및 물(20mL)을 혼합하고, 분층하였다. 유기층을 물로 세정하였다. 모든 수층을 n-헥산(50mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 조생성물 C(78.4g)을 얻었다.
4-브로모-2-클로로-1-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-벤젠(82.1g)과 에탄올(411mL)을 혼합하고, 5w/w％ 백금/활성탄(16.7g)을 첨가하였다. 반응액을 상압 수소 가스 분위기 하, 26시간 교반한 후, 반응 용기 내를 질소 가스로 치환하였다. 반응액에 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 n-헥산(250mL) 및 물(20mL)을 혼합하고, 분층하였다. 유기층을 물로 세정하였다. 모든 수층을 n-헥산(50mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 조생성물 D(74.9g)을 얻었다.
4-브로모-2-클로로-1-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-벤젠(82.1g)과 에탄올(410mL)을 혼합하고, 5w/w％ 백금/활성탄(16.4g)을 첨가하였다. 반응액을 상압 수소 가스 분위기 하, 27시간 교반한 후, 반응 용기 내를 질소 가스로 치환하였다. 반응액에 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 n-헥산(250mL) 및 물(20mL)을 혼합하고, 분층하였다. 유기층을 물로 세정하였다. 모든 수층을 n-헥산(50mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 조생성물 E(74.4g)을 얻었다.
조생성물 A, B, C, D 및 E의 표제 화합물(298.51g)과 n-헥산(2.00L) 및 실리카겔(150g)을 혼합하고, 실온 하, 3시간 교반하였다. 고체를 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔(300mL)로 공비함으로써, 표제 화합물(304g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.97(s, 9H), 1.40-1.45(m, 2H), 2.61-2.66(m, 2H), 7.08(d, J=8.07Hz, 1H), 7.29(dd, J=8.07, 1.96Hz, 1H), 7.48(d, J=1.96Hz, 1H)
실시예 63
(제1 공정)
8,8-디플루오로-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-6-카르복실산에틸에스테르
Figure pct00136
질소 가스 분위기 하, 5,5-디플루오로-2-옥소-시클로헥산카르복실산에틸에스테르(4.45g)와 톨루엔(53mL)을 혼합하고, 실온 하, 에틸렌글리콜(1.45mL)과 p-톨루엔술폰산1수화물(205mg)을 첨가하였다. 반응액을 140℃ 가온 하, 탈수하면서 1일간 교반하였다. 빙냉 하, 탄산나트륨(114mg)을 물(18mL)에 혼합한 수용액을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 유기층을 물(3회), 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.38(아세트산에틸/n-헥산=1/4))로 정제함으로써, 표제 화합물(3.46g, 15w％ 아세트산에틸을 포함한다.)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.28(t, J=7.1Hz, 3H), 1.78-1.91(m, 2H), 2.06-2.16(m, 2H), 2.23-2.31(m, 1H), 2.38-2.53(m, 1H), 2.99(ddd, J=12.4, 4.6, 1.6Hz, 1H), 3.90-4.01(m, 4H), 4.17(q, J=7.1Hz, 2H)
(제2 공정)
(8,8-디플루오로-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-6-일)-메탄올
Figure pct00137
아르곤 가스 분위기 하, 수소화리튬알루미늄(886mg)과 테트라히드로푸란(12mL)을 혼합하고, 빙냉 하, 톨루엔으로 공비한 8,8-디플루오로-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-6-카르복실산에틸에스테르(2.92g)을 테트라히드로푸란(18mL)에 혼합한 용액을 1시간에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 빙냉 하, 20분간 교반하고, 실온 하, 4시간 교반하였다. 반응액에 빙냉 하, 물(0.886mL), 2N 수산화나트륨 수용액(0.886mL) 및 물(2.66mL)을 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 30분간 교반하였다. 반응액에 셀라이트(1g), 황산마그네슘(1g) 및 아세트산에틸(30mL)을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 고체를 셀라이트 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(3.06g, 22w％ 아세트산에틸을 포함한다.)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.67-1.75(m, 1H), 1.83-1.90(m, 1H), 1.91-2.18(m, 4H), 2.18-2.26(m, 1H), 2.56(dd, J=6.5, 5.3Hz, 1H), 3.62-3.76(m, 2H), 3.98-4.08(m, 4H)
(제3 공정)
2-(8,8-디플루오로-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-6-일메톡시)-이소인돌-1,3-디온
Figure pct00138
(8,8-디플루오로-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-6-일)-메탄올(2.38g)과 테트라히드로푸란(36mL)을 혼합하고, 빙냉 하, N-히드록시프탈이미드(2.79g)와 트리페닐포스핀(4.49g)을 첨가하였다. 혼합액에 빙냉 하, 아조디카르복실산비스(2-메톡시에틸)(4.01g)을 8회로 분할하고, 40분간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 15시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.46(아세트산에틸/n-헥산=2/3))로 정제함으로써, 표제 화합물(3.44g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.71-1.85(m, 2H), 1.96-2.20(m, 3H), 2.51-2.59(m, 1H), 2.65-2.75(m, 1H), 3.93-4.10(m, 5H), 4.41(ddd, J=9.1, 4.0, 2.0Hz, 1H), 7.74(d, J=3.0Hz, 1H), 7.76(d, J=3.0Hz, 1H), 7.83(d, J=3.0Hz, 1H), 7.84(d, J=3.0Hz, 1H)
(제4 공정)
O-((8,8-디플루오로-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-6-일)메틸)히드록실아민
Figure pct00139
2-(8,8-디플루오로-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-6-일메톡시)-이소인돌-1,3-디온(3.44g)과 클로로포름(34mL)을 혼합하고, 빙냉 하, 메틸히드라진(0.619mL)을 클로로포름(2mL)에 혼합한 용액을 5분간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 2시간 교반하였다. 고체를 셀라이트 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(3.49g, 38w％ 클로로포름을 포함한다.)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.71-2.10(m, 5H), 2.23-2.32(m, 1H), 2.39-2.47(m, 1H), 3.52(dd, J=9.9, 8.3Hz, 1H), 3.88(ddd, J=10.1, 4.3, 2.2Hz, 1H), 3.91-4.02(m, 4H), 5.40(s, 2H)
(제5 공정)
5,5-디플루오로-3,3a,4,5,6,7-헥사히드로벤조[c]이소옥사졸
Figure pct00140
O-(8,8-디플루오로-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-6-일메틸)-히드록실아민(2.17g, 38w％ 클로로포름을 포함한다.)과 테트라히드로푸란(19.5mL)을 혼합하고, 빙냉 하, 6N 염산(4.87mL)을 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 1시간 교반 후에 테트라히드로푸란(20mL)을 첨가하고, 또한 4시간 교반하였다. 반응액에 물(5mL)을 첨가하고, 60℃ 가온 하, 6시간 교반하였다. 빙냉 하, 탄산칼륨(4.04g)을 첨가하고, 감압 농축한 후, 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(2회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.19(아세트산에틸/n-헥산=2/3))로 정제함으로써, 표제 화합물(1.11g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.76-2.02(m, 2H), 2.33-2.42(m, 1H), 2.44-2.60(m, 2H), 2.89(ddt, J=14.6, 5.8, 2.1Hz, 1H), 3.49-3.59(m, 1H), 3.91(dd, J=9.8,8.4Hz, 1H), 4.57(ddd, J=10.4, 8.3, 1.5Hz, 1H)
(제6 공정)
7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,5-디플루오로-옥타히드로-벤조[c]이소옥사졸
Figure pct00141
아르곤 가스 분위기 하, 4-브로모-2-클로로-1-(3,3-디메틸-부틸)-벤젠(1.26g)과 테트라히드로푸란(5mL)을 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 1.54M n-부틸리튬/n-헥산 용액(2.42mL)을 적하하였다. 반응액을 -78℃ 냉각 하, 1시간 교반했다(반응액 A). 5,5-디플루오로-3,3a,4,5,6,7-헥사히드로-벤조[c]이소옥사졸(500mg)과 톨루엔(12.5mL)을 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 3불화붕소디에틸에테르 착체(0.464mL)와 반응액 A를 첨가하였다. -78℃ 하, 반응액을 3시간 교반한 후, 포화 염화나트륨 수용액(16mL)을 첨가하고, 실온 하, 수층을 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(2회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.43(아세트산에틸/n-헥산=1/4))로 정제함으로써, 표제 화합물(1.09g, 8w％ 아세트산에틸을 포함한다.)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.98(s, 9H), 1.43-1.47(m, 2H), 1.88-2.32(m, 6H), 2.65-2.70(m, 2H), 3.02(qd, J=7.0, 3.8Hz, 1H), 3.79-3.88(m, 2H), 5.67(s, 1H), 7.21(d, J=7.9Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.52(d, J=1.4Hz, 1H)
(제7 공정)
{2-아미노-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,5-디플루오로-시클로헥실}-메탄올
Figure pct00142
질소 가스 분위기 하, 7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,5-디플루오로-옥타히드로-벤조[c]이소옥사졸(1.00g), 아세트산(15mL), 테트라히드로푸란(10mL) 및 물(5mL)을 혼합하고, 60℃ 가온 하, 분말 아연(1.83g)을 5회로 분할하여 첨가하였다. 반응액을 60℃ 가온 하, 4시간 교반하였다. 빙냉 하, 28w/w％ 암모니아수(25mL)을 첨가하고, 시클로펜틸메틸에테르(3회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(1.41g, 31w％ 시클로펜틸메틸에테르를 포함한다.)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.99(s, 9H), 1.43-1.48(m, 2H), 1.50-1.75(m, 7H), 2.04-2.44(m, 3H), 2.66-2.70(m, 2H), 3.30(dd, J=11.7, 3.4Hz, 1H), 3.44(dt, J=11.6, 2.9Hz, 1H), 7.22(d, J=8.1Hz, 1H), 7.29(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.47(d, J=2.1Hz, 1H)
(제8 공정)
3-(3-{1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4,4-디플루오로-2-히드록시메틸-시클로헥실}-우레이드)-프로피온산에틸에스테르
Figure pct00143
아르곤 가스 분위기 하, {2-아미노-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,5-디플루오로-시클로헥실}-메탄올(300mg, 31w％ 시클로펜틸메틸에테르를 포함한다.)과 테트라히드로푸란(3mL)을 혼합하고, 빙냉 하, 3-이소시아나토-프로피온산에틸에스테르(0.122mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 24시간 교반하였다. N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민을 첨가하고, 실온 하, 10분간 교반하였다. 유기층을 감압 농축하였다. 아세트산에틸을 첨가하고, 10w/w％시트르산 수용액, 10w/w％염화나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.41(아세트산에틸/n-헥산=1/2))로 정제함으로써, 표제 화합물(496mg, 21w％ 아세트산에틸을 포함한다.)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.97(s, 9H), 1.29(t, J=7.2Hz, 3H), 1.41-1.46(m, 2H), 1.81-1.89(m, 2H), 1.96-2.11(m, 5H), 2.54(dd, J=6.7, 5.2Hz, 2H), 2.61-2.67(m, 2H), 3.20(d, J=9.3Hz, 1H), 3.38-3.52(m, 4H), 4.18(q, J=7.2Hz, 2H), 4.91(t, J=6.1Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 7.12(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.17(d, J=7.8Hz, 1H), 7.26(d, J=1.8Hz, 1H)
(제9 공정)
3-{8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-6,6-디플루오로-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-프로피온산에틸에스테르
Figure pct00144
3-(3-{1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4,4-디플루오로-2-히드록시메틸-시클로헥실}-우레이드)-프로피온산에틸에스테르(366mg)와 클로로포름(3.7mL)을 혼합하고, 실온 하, (디아세톡시요오드)벤젠(266mg)과 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(11mg)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 24시간 교반한 후, 실온 하, 20w/w％ 아황산나트륨 수용액과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 실온 하, 30분간 교반하였다. 수층을 아세트산에틸(2회)로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 톨루엔(7.3mL)을 혼합하고, 실온 하, 펜타플루오로아닐린트리플루오로메탄술폰산염(12.1mg)을 첨가하였다. 반응액을 120℃ 가온 하, 6시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 실온 하, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.37(아세트산에틸/n-헥산=2/3))로 정제함으로써, 표제 화합물(330mg, 18w％ 아세트산에틸을 포함한다.)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.98(d, J=4.9Hz, 9H), 1.28(t, J=7.1Hz, 3H), 1.42-1.47(m, 2H), 1.61-1.77(m, 1H), 2.13(s, 1H), 2.21-2.38(m, 2H), 2.53-2.73(m, 6H), 3.58-3.65(m, 1H), 3.83(dt, J=14.1, 6.1Hz, 1H), 4.19(q, J=7.2Hz, 2H), 4.78(s, 1H), 6.22(d, J=1.8Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.24(d, J=8.1Hz, 1H), 7.30(d, J=2.1Hz, 1H)
(제10 공정)
3-{8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-6,6-디플루오로-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-프로피온산
Figure pct00145
3-{8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-6,6-디플루오로-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-프로피온산에틸에스테르(25mg)을 테트라히드로푸란(0.25mL)과 메탄올(0.25mL)에 혼합하고, 실온 하, 2N 수산화나트륨 수용액(0.518mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 16시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 빙냉 하, 물, 2N 염산(0.518mL)을 첨가하고, 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(23.6mg)을 얻었다.
실시예 68
(제1 공정)
7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-메톡시-옥타히드로-벤조[c]이소옥사졸
Figure pct00146
아르곤 가스 분위기 하, 4-브로모-2-클로로-1-(3,3-디메틸-부틸)-벤젠(1.3g)을 톨루엔(11mL)과 테트라히드로푸란(4.4mL)에 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 2.66M n-부틸리튬/n-헥산 용액(1.45mL)을 적하하였다. 반응액을 -78℃ 냉각 하, 1시간 교반했다(반응액 A). 5-메톡시-3,3a,4,5,6,7-헥사히드로벤조[c]이소옥사졸(0.5g), 톨루엔(32mL)을 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 3불화붕소디에틸에테르 착체(0.49mL)와 반응액 A를 첨가하였다. -78℃ 냉각 하, 반응액을 2시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 실온 하, 교반한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압 농축하고 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/n-헥산 =1/9 → 2/3)로 정제함으로써, 표제 화합물(0.68g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.97(s, 9H), 1.40-1.48(m, 2H), 1.49-1.61(m, 4H), 1.79-2.19(m, 4H), 2.63-2.69(m, 2H), 2.86-2.98(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.49-3.61(m, 1H), 3.65-3.81(m, 1H), 7.13-7.20(m, 1H), 7.34-7.42(m, 1H), 7.52-7.58(m, 1H)
(제2 공정)
{2-아미노-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-메톡시-시클로헥실}-메탄올
Figure pct00147
질소 가스 분위기 하, 7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-메톡시-옥타히드로-벤조[c]이소옥사졸(0.66g)을 아세트산(10mL), 테트라히드로푸란(3.3mL) 및 물(3.3mL)에 혼합하고, 실온 하, 분말 아연(1.24g)을 분할하여 첨가하였다. 반응액을 60℃ 가온 하, 1시간 30분간 교반하였다. 빙냉 하, 28w/w％ 암모니아수(15mL)을 첨가하고, 실온 하 교반하였다. 반응액에 클로로포름, 메탄올 및 물을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하고 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/아세트산에틸=0/1 → 1/99)로 정제함으로써, 표제 화합물(0.75g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.96(s, 9H), 1.11-1.28(m, 1H), 1.40-1.48(m, 2H), 1.48-1.65(m, 3H), 1.67-1.78(m, 1H), 1.89-2.05(m, 5H), 2.29-2.43(m, 1H), 2.62-2.69(m, 2H), 3.18-3.25(m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.43-3.48(m, 1H), 3.64-3.69(m, 1H), 7.15-7.19(m, 1H), 7.31-7.35(m, 1H), 7.47-7.50(m, 1H)
(제3 공정)
3-(3-{1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-4-메톡시-시클로헥실}-우레이드)-프로피온산에틸에스테르
Figure pct00148
{2-아미노-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-메톡시-시클로헥실}-메탄올(0.18g)과 테트라히드로푸란(3mL)을 혼합하고, 빙냉 하, 3-이소시아나토-프로피온산에틸에스테르(74μL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 40분간 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/아세트산에틸=0/1→1/99)로 정제함으로써, 표제 화합물(0.26g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.97(s, 9H), 1.22-1.33(m, 3H), 1.40-1.49(m, 2H), 1.64-1.72(m, 2H), 1.72-1.86(m, 2H), 1.86-2.00(m, 2H), 2.05-2.21(m, 2H), 2.49-2.57(m, 2H), 2.59-2.68(m, 2H), 2.68-2.81(m, 1H), 3.29-3.40(m, 3H), 3.40-3.53(m, 3H), 3.62-3.66(m, 1H), 4.09-4.22(m, 2H), 4.80(br s, 1H), 6.35(br s, 1H), 7.12-7.21(m, 2H), 7.29-7.34(m, 1H)
(제4 공정)
3-{8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-프로피온산에틸에스테르
Figure pct00149
질소 가스 분위기 하, 3-(3-{1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-4-메톡시-시클로헥실}-우레이드)-프로피온산에틸에스테르(0.257g)와 디클로로메탄(3mL)을 혼합하고, 빙냉 하, (디아세톡시요오드)벤젠(0.18g)과 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(8mg)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 3시간 교반한 후, 실온 하, 아세트산에틸, 티오황산나트륨 수용액 및 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 물로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 톨루엔(4mL)을 혼합하고, 실온 하, 펜타플루오로아닐린트리플루오로메탄술폰산염(8mg)을 첨가하였다. 반응액을 120℃ 가온 하, 1시간 30분간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/n-헥산=1/4→1/2→1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물의 디아스테레오머 혼합물(0.19g)을 얻었다. 리사이클 분취 액체 크로마토그래프를 사용하여 이 디아스테레오머 혼합물을 정제함으로써, 표제 화합물(40mg)을 단일의 에난티오머로서 얻었다.
분취 조건을 이하에 나타내었다.
분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-92XX NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA 2.0㎝φ×25㎝
이동상; n-헥산:2-프로판올=85:15
유속; 10.0mL/분
검출; UV(254㎚)
키랄 칼럼을 사용하여 얻어진 화합물을 분석한 바, 얻어진 에난티오머의 보유 시간은 7.8분이며, 이때의 광학 순도는 >99％ee였다. 또한, 역의 에난티오머의 보유 시간은 5.2분이었다.
키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA-3 0.46㎝φ×15㎝
칼럼 온도; 40℃
이동상; n-헥산:2-프로판올=85:15
유속; 1.0mL/분
검출; UV(254㎚)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.96(s, 9H), 1.15-1.23(m, 1H), 1.23-1.29(m, 3H), 1.37-1.45(m, 2H), 1.74-1.84(m, 1H), 1.87-1.98(m, 1H), 1.98-2.06(m, 1H), 2.47-2.56(m, 2H), 2.57-2.70(m, 4H), 3.17-3.27(m, 1H), 3.29(s, 3H), 3.53-3.63(m, 1H), 3.75-3.85(m, 1H), 4.13-4.21(m, 2H), 4.65(br s, 1H), 6.09-6.13(m, 1H), 7.09-7.15(m, 1H), 7.15-7.21(m, 1H), 7.25-7.28(m, 1H)
(제5 공정)
3-{(S)-8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-프로피온산
Figure pct00150
3-{8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-프로피온산에틸에스테르(36mg)와 에탄올(1mL)을 혼합하고, 실온 하, 2N 수산화나트륨 수용액(0.11mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 1시간 30분간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 실온 하, 1N 염산(0.23mL), 물을 첨가하고, 석출되어 있는 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(27.4mg)을 얻었다.
실시예 77
(제1 공정)
3-(3-{1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-4-메톡시-시클로헥실}-우레이드)-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00151
아르곤 가스 분위기 하, 3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(96mg)과 톨루엔(2mL)을 혼합하고, 실온 하, 디페닐인산아지드(0.13mL)와 트리에틸아민(0.087mL)을 첨가하였다. 반응액을 120℃ 가온 하, 1시간 교반하였다. 반응액을 빙냉 하, {2-아미노-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-메톡시-시클로헥실}-메탄올(200mg)을 테트라히드로푸란(3mL)에 혼합한 용액에 적하하였다. 반응액을 실온 하, 2시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/아세트산에틸=0/1→1/99)로 정제함으로써, 표제 화합물(0.29g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.97(s, 9H), 1.40-1.47(m, 2H), 1.61-1.72(m, 1H), 1.75-1.84(m, 1H), 1.88-1.99(m, 2H), 2.05-2.17(m, 2H), 2.36(s, 6H), 2.60-2.67(m, 2H), 2.76-2.88(m, 1H), 3.31-3.37(m, 1H), 3.38(s, 3H), 3.45-3.53(m, 1H), 3.61-3.67(m, 1H), 3.69(s, 4H), 4.80-4.87(m, 1H), 6.41(br s, 1H), 7.13-7.16(br m, 2H), 7.29(br s, 1H)
(제2 공정)
3-{8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00152
3-(3-{1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-4-메톡시-시클로헥실}-우레이드)-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르(0.287g)와 디클로로메탄(7mL)을 혼합하고, 빙냉 하, (디아세톡시요오드)벤젠(0.195g)과 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(9mg)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 14시간 30분간 교반한 후, 실온 하, 아세트산에틸, 티오황산나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 분층하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 톨루엔(3mL)을 혼합하고, 실온 하, 펜타플루오로아닐린트리플루오로메탄술폰산염(9mg)을 첨가하였다. 반응액을 120℃ 가온 하, 1시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/n-헥산=1/4→1/2→1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물의 디아스테레오머 혼합물(0.20g)을 얻었다. 리사이클 분취 액체 크로마토그래프를 사용하여 이 디아스테레오머 혼합물을 정제함으로써, 표제 화합물(78mg)을 단일의 에난티오머로서 얻었다.
분취 조건을 이하에 나타내었다.
분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-92XX NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA 2.0㎝φ×25㎝
이동상; n-헥산:2-프로판올=85:15
유속; 10.0mL/분
검출; UV(254㎚)
키랄 칼럼을 사용하여 얻어진 화합물을 분석한 바, 얻어진 에난티오머의 보유 시간은 6.5분이며, 이때의 광학 순도는 >99％ee였다. 또한, 역의 에난티오머의 보유 시간은 4.0분이었다.
키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA-3 0.46㎝φ×15㎝
칼럼 온도; 40℃
이동상; n-헥산:2-프로판올=85:15
유속; 1.0mL/분
검출; UV(254㎚)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.98(s, 9H), 1.16-1.28(m, 1H), 1.39-1.47(m, 2H), 1.80-1.89(m, 1H), 1.89-2.00(m, 1H), 2.00-2.08(m, 1H), 2.45(s, 6H), 2.51-2.59(m, 2H), 2.62-2.69(m, 2H), 3.20-3.29(m, 1H), 3.31(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.67-4.70(m, 1H), 6.01-6.04(m, 1H), 7.10-7.16(m, 1H), 7.16-7.23(m, 1H), 7.24-7.29(m, 1H)
(제3 공정)
3-{(S)-8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
Figure pct00153
3-{(S)-8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-6-메톡시-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르(69mg)와 메탄올(2mL)을 혼합하고, 실온 하, 2N 수산화나트륨 수용액(0.21mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 2시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 실온 하, 2N 염산(0.3mL), 클로로포름 및 메탄올을 첨가하고 분층하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하여, 표제 화합물(60mg)을 얻었다.
실시예 87
(제1 공정)
3-(3-{1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4,4-디플루오로-2-히드록시메틸-시클로헥실}-우레이드)-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00154
아르곤 가스 분위기 하, 3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(319mg)과 톨루엔(4mL)을 혼합하고, 실온 하, 디페닐인산아지드(0.445mL)와 트리에틸아민(0.288mL)을 첨가하였다. 반응액을 120℃ 가온 하, 1시간 30분간 교반하였다. 반응액에 테트라히드로푸란(2mL)을 첨가하고, 빙냉 하, {2-아미노-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,5-디플루오로-시클로헥실}-메탄올(979mg, 31w％ 시클로펜틸메틸에테르를 포함한다.)을 테트라히드로푸란(6.5mL)에 혼합한 용액에 10분간에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 실온 하, 1시간 30분간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.62(아세트산에틸/n-헥산=1/2))로 정제함으로써, 표제 화합물(493mg)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.97(s, 9H), 1.42-1.46(m, 2H), 1.88-1.93(m, 1H), 2.06-2.51(m, 12H), 2.62-2.67(m, 2H), 3.21-3.25(m, 1H), 3.42(d, J=10.4Hz, 1H), 3.50(d, J=10.9Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 4.84(d, J=2.8Hz, 1H), 6.45(s, 1H), 7.11(dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H), 7.18(d, J=8.2Hz, 1H), 7.25(d, J=2.0Hz, 1H)
(제2 공정)
3-{8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-6,6-디플루오로-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00155
3-(3-{1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4,4-디플루오로-2-히드록시메틸-시클로헥실}-우레이드)-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르(493mg)와 클로로포름(16mL)을 혼합하고, 실온 하, (디아세톡시요오드)벤젠(332mg)과 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(15mg)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 16시간 교반한 후, 실온 하, 티오황산나트륨 수용액과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 클로로포름(2회)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 톨루엔(20mL)을 혼합하고, 실온 하, 펜타플루오로아닐린트리플루오로메탄술폰산염(16mg)을 첨가하였다. 반응액을 120℃ 가온 하, 2시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.46(아세트산에틸/n-헥산=1/2))로 정제함으로써, 표제 화합물의 라세미체(316mg)을 조생성물로서 얻었다. 리사이클 분취 액체 크로마토그래프를 사용하여 이 라세미체를 정제함으로써, 표제 화합물(112mg)을 단일의 에난티오머로서 얻었다.
분취 조건을 이하에 나타내었다.
분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-92XX NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA 2.0㎝φ×25㎝
이동상; n-헥산:2-프로판올=85:15
유속; 10.0mL/분
검출; UV(254㎚)
키랄 칼럼을 사용하여 얻어진 화합물을 분석한 바, 얻어진 에난티오머의 보유 시간은 5.2분이며, 이때의 광학 순도는 >99％ee였다. 또한, 역의 에난티오머의 보유 시간은 3.1분이었다.
키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA-3 0.46㎝φ×15㎝
칼럼 온도; 40℃
이동상; n-헥산:2-프로판올=80:20
유속; 1.0mL/분
검출; UV(254㎚)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)(s, 9H), 1.43-1.47(m, 2H), 1.61-1.77(m, 1H), 2.09-2.15(m, 1H), 2.21-2.42(m, 2H), 2.45(s, 6H), 2.53-2.64(m, 2H), 2.66-2.70(m, 2H), 3.71(s, 3H), 4.84(s, 1H), 6.10(d, J=1.8Hz, 1H), 7.15(dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H), 7.25(d, J=8.1Hz, 1H), 7.29(d, J=2.1Hz, 1H)
(제3 공정)
3-{(S)-8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-6,6-디플루오로-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
Figure pct00156
3-{(S)-8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-6,6-디플루오로-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르(94mg)와 메탄올(2mL)을 혼합하고, 실온 하, 2N 수산화나트륨 수용액(0.28mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 26시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 빙냉 하, 2N 염산(0.28mL)과 물을 첨가하고, 클로로포름과 메탄올의 혼합 용액으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(73.0mg)을 얻었다.
실시예 109
(제1 공정)
4-(2,2-디에톡시-에톡시)-3,4-디메틸-펜트-1-엔
Figure pct00157
아르곤 가스 분위기 하, 60w％ 수소화나트륨(5.17g)과 테트라히드로푸란(66mL)을 혼합하고, 빙냉 하, 2,3-디메틸-펜트-4-엔-2-올(5.0g)을 테트라히드로푸란(11mL)에 혼합한 용액을 천천히 첨가하였다. 반응액을 빙냉 하, 1시간 교반한 후, 빙냉 하, 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈(20.4mL)을 첨가하였다. 반응액을 80℃ 가온 하, 18시간 교반하였다. 반응액에 빙냉 하, 물(20mL)을 첨가하고, 실온 하, 1시간 교반한 후, 수층을 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n헥산, Rf=0.24(아세트산에틸/n-헥산=1/19))로 정제하였다. 얻어진 조정제물에 포함되는 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈을 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물(2.80g, 50w％ 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈을 포함한다.)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.00(d, J=6.9Hz, 3H), 1.09(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.22(t, J=7.1Hz, 6H), 2.33(dt, J=14.6,6.9Hz, 1H), 3.40(dd, J=5.2, 2.7Hz, 2H), 3.54-3.62(m, 2H), 3.67-3.75(m, 2H), 4.54(t, J=5.3Hz, 1H), 4.97-5.03(m, 2H), 5.83(ddd, J=17.7, 9.8, 7.3Hz, 1H)
(제2 공정)
(1,1,2-트리메틸-부트-3-에닐옥시)-아세트알데히드
Figure pct00158
4-(2,2-디에톡시-에톡시)-3,4-디메틸-펜트-1-엔(2.80g, 50w％ 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈을 포함한다.)과 테트라히드로푸란(12.2mL)을 혼합하고, 빙냉 하, 2N 염산(6.1mL)을 첨가하였다. 반응액을 60℃ 가온 하, 4시간 교반하였다. 반응액에 빙냉 하, 탄산칼륨(0.84g)을 첨가하였다. 반응액을 감압 농축하고, 포화 염화나트륨 수용액(10mL)을 첨가하였다. 수층을 디에틸에테르(2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(2.03g, 44w％ 테트라히드로푸란을 포함한다.)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.04(d, J=6.9Hz, 3H), 1.14(s, 3H), 1.15(s, 3H), 2.36(t, J=7.4Hz, 1H), 3.96(t, J=1.3Hz, 2H), 5.02-5.08(m, 2H), 5.84(ddd, J=17.9, 9.9, 7.4Hz, 1H), 9.72(t, J=1.3Hz, 1H)
(제3 공정)
(1,1,2-트리메틸-부트-3-에닐옥시)-아세트알데히드 옥심
Figure pct00159
아르곤 가스 분위기 하, (1,1,2-트리메틸-부트-3-에닐옥시)-아세트알데히드(2.03g, 44w％ 테트라히드로푸란을 포함한다.)를 에탄올(16.1mL)과 물(8.1mL)에 혼합하고, 실온 하, 아세트산나트륨(4.62g)과 히드록실아민염산염(2.24g)을 첨가하였다. 반응액을 60℃ 가온 하, 20시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 포화 염화나트륨 수용액(10mL)을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(2회)로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.38(아세트산에틸/n-헥산=1/4))로 정제함으로써, 표제 화합물(1.00g, 32w％ 아세트산에틸을 포함한다.)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.00(d, J=6.7Hz, 1.38H), 1.01(d, J=6.7Hz, 1.62H), 1.12(s, 3H), 1.15(s, 1.62H), 1.16(s, 1.38H), 2.33-2.40(m, 1H), 2.95(s, 1H), 4.03(dd, J=5.5, 2.1Hz, 0.92H), 4.29(d, J=3.2Hz, 1.08H), 5.00-5.06(m, 2H), 5.77-5.86(m, 1H), 6.87(t, J=3.6Hz, 0.54H), 7.47(t, J=5.4Hz, 0.46H)
(제4 공정)
4,5,5-트리메틸-3,3a,4,5-테트라히드로-7H-피라노[3,4-c]이소옥사졸
Figure pct00160
(1,1,2-트리메틸-부트-3-에닐옥시)-아세트알데히드 옥심(1.00g, 32w％ 아세트산에틸을 포함한다.)과 메탄올(13.5mL)을 혼합하고, 빙냉 하, 트리플루오로아세트산(0.101mL)을 천천히 첨가하였다. 반응액에 빙냉 하, (디아세톡시요오드)벤젠(1.70g)을 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응액을 빙냉 하, 20분간 교반하고, 실온 하, 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(7mL)과 아황산나트륨(248mg)을 첨가하고, 실온 하, 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(2회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.24(아세트산에틸/n-헥산=1/4))로 정제함으로써, 표제 화합물(495mg)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.94(d, J=6.9Hz, 1.95H), 0.94(d, J=7.2Hz, 1.05H), 1.22(s, 1.95H), 1.23(s, 1.05H), 1.26(s, 1.95H), 1.42(s, 1.05H), 1.64-1.72(m, 0.65H), 1.84(dt, J=13.7, 6.1Hz, 0.35H), 3.16(q, J=11.0Hz, 0.65H), 3.77(dd, J=11.5, 7.9Hz, 0.65H), 3.86-3.93(m, 0.35H), 4.14(t, J=8.5Hz, 0.35H), 4.34(ddd, J=15.3, 13.8, 1.1Hz, 1H), 4.38(dd, J=7.6, 4.0Hz, 0.35H), 4.49(d, J=9.6Hz, 0.65H), 4.53(d, J=9.3Hz, 0.35H), 4.60(dd, J=10.2, 7.8Hz, 0.65H)
(제5 공정)
7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4,5,5-트리메틸-헥사히드로-피라노[3,4-c]이소옥사졸
Figure pct00161
아르곤 가스 분위기 하, 4-브로모-2-클로로-1-(3,3-디메틸-부틸)-벤젠(0.553g)을 테트라히드로푸란(2.2mL)과 톨루엔(5.53mL)에 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 1.54M n-부틸리튬/n-헥산 용액(1.25mL)을 적하하였다. 반응액을 -78℃ 냉각 하, 1시간 교반했다(반응액 A). 4,5,5-트리메틸-3,3a,4,5-테트라히드로-7H-피라노[3,4-c]이소옥사졸(250mg)과 톨루엔(15mL)을 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 3불화붕소디에틸에테르 착체(0.241mL)을 첨가하고, 10분간 교반하였다. -78℃ 냉각 하, 반응액 A를 25분간에 걸쳐서 천천히 적하하였다. 반응액을 3시간 교반한 후, -78℃ 냉각 하, 포화 염화암모늄 수용액(8mL)을 첨가하고, 실온 하 30분간 교반하였다. 수층을 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(2회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.48(아세트산에틸/n-헥산=1/4))로 정제함으로써, 표제 화합물(511mg, 23w％ 아세트산에틸을 포함한다.)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.96(d, J=6.7Hz, 1.95H), 0.98(s, 9H), 1.05(d, J=7.4Hz, 1.05H), 1.28(s, 1.05H), 1.29(s, 1.95H), 1.30(s, 1.05H), 1.32(s, 1.95H), 1.41-1.47(m, 2H), 1.63(dt, J=18.0, 6.9Hz, 0.65H), 2.19(t, J=7.1Hz, 0.35H), 2.43(dd, J=11.0, 5.0Hz, 0.65H), 2.64-2.68(m, 2H), 2.91(td, J=9.2, 5.6Hz, 0.35H), 3.55(dd, J=7.4, 5.1Hz, 0.65H), 3.64(d, J=13.2Hz, 0.65H), 3.74(d, J=13.2Hz, 0.35H), 3.82(d, J=7.6Hz, 0.35H), 3.85(d, J=13.2Hz, 1H), 3.89-4.20(m, 1H), 5.73(s, 0.35H), 6.24(s, 0.65H), 7.18(d, J=8.3Hz, 0.35H), 7.19(d, J=8.1Hz, 0.65H), 7.36(dd, J=8.2, 2.0Hz, 0.35H), 7.42(dd, J=8.0, 2.2Hz, 0.65H), 7.52(d, J=1.8Hz, 0.35H), 7.57(d, J=1.8Hz, 0.65H)
(제6 공정)
{5-아미노-5-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2,2,3-트리메틸-테트라히드로-피란-4-일}-메탄올
Figure pct00162
7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4,5,5-트리메틸-헥사히드로-피라노[3,4-c]이소옥사졸(392mg)을 아세트산(5.9mL), 테트라히드로푸란(2mL) 및 물(2mL)에 혼합하고, 60℃ 가온 하, 분말 아연(700mg)을 5회로 분할하고, 25분간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응액을 60℃ 가온 하, 3시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응액에 28w/w％ 암모니아수(10mL)을 혼합하고, 수층을 시클로펜틸메틸에테르(3회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(467mg, 21w％ 시클로펜틸메틸에테르를 포함한다.)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.97(d, J=6.7Hz, 1.95H), 0.99(s, 9H), 1.14(d, J=8.6Hz, 1.05H), 1.20(s, 1.05H), 1.28(s, 1.95H), 1.32(s, 1.05H), 1.38(s, 1.95H), 1.44-1.49(m, 2H), 1.50-1.76(m, 4H), 2.13-2.21(m, 0.65H), 2.26-2.30(m, 0.35H), 2.66-2.71(m, 2H), 3.08(d, J=12.5Hz, 0.65H), 3.41(dd, J=12.5, 1.4Hz, 0.35H), 3.42(dd, J=12.0, 1.4Hz, 0.65H), 3.53(dd, J=11.9, 3.1Hz, 0.65H), 3.72(d, J=5.1Hz, 0.70H), 4.04(d, J=12.0Hz, 0.35H), 4.10(d, J=12.0Hz, 0.65H), 7.21(d, J=7.9Hz, 0.35H), 7.23(d, J=7.6Hz, 0.65H), 7.27(dd, J=8.0, 2.2Hz, 0.65H), 7.40(d, J=2.1Hz, 0.65H), 7.42(dd, J=7.7, 2.0Hz, 0.35H), 7.57(d, J=1.8Hz, 0.35H)
(제7 공정)
3-(3-{3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4-히드록시메틸-5,6,6-트리메틸-테트라히드로-피란-3-일}-우레이드)-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00163
아르곤 가스 분위기 하, 3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(197mg)과 톨루엔(4mL)을 혼합하고, 실온 하, 디페닐인산아지드(0.270mL)와 트리에틸아민(0.174mL)을 첨가하였다. 반응액을 120℃ 가온 하, 1시간 교반하였다. 반응액에 테트라히드로푸란(4mL)을 첨가하고, 빙냉 하, {5-아미노-5-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2,2,3-트리메틸-테트라히드로-피란-4-일}-메탄올(467mg, 21w％의 시클로펜틸메틸에테르를 포함한다.)을 테트라히드로푸란(4mL)에 혼합한 용액에 10분간에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 실온 하, 13시간 교반한 후, N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(0.0195mL)을 첨가하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세톤/n-헥산, Rf=0.50(아세톤/n-헥산=2/3))로 정제함으로써, 표제 화합물(511mg, 5w％ 아세트산에틸을 포함한다.)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.90-0.99(m, 3H), 0.97(s, 9H), 1.10(s, 1.05H), 1.21(s, 1.95H), 1.32(s, 1.95H), 1.42-1.49(m, 2H), 1.43(s, 1.05H), 1.50-1.73(m, 1H), 1.98-2.41(m, 2H), 2.29(s, 2.1H), 2.38(s, 3.9H), 2.61-2.67(m, 2H), 3.58-3.76(m, 2H), 3.67(s, 1.05H), 3.69(s, 1.95H), 3.79-3.87(m, 1.30H), 4.01-4.09(m, 0.70H), 4.68(s, 0.35H), 4.97(s, 0.65H), 5.94(s, 0.65H), 6.21(s, 0.35H), 7.12-7.17(m, 1.65H), 7.25-7.27(m, 0.65H), 7.45(d, J=8.1Hz, 0.35H), 7.51(d, J=1.8Hz, 0.35H)
(제8 공정)
3-{8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,6,6-트리메틸-2-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사히드로-피라노[3,4-d]피리미딘-3-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00164
3-(3-{3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4-히드록시메틸-5,6,6-트리메틸-테트라히드로-피란-3-일}-우레이드)-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르(511mg, 5w％ 아세트산에틸을 포함한다.)와 클로로포름(4.8mL)을 혼합하고, 실온 하, (디아세톡시요오드)벤젠(330mg)과 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(14.1mg)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 19시간 교반한 후, 실온 하, 20w/w％ 아황산나트륨 수용액과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 수층을 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 톨루엔(9.7mL)을 혼합하고, 실온 하, 펜타플루오로아닐린트리플루오로메탄술폰산염(15mg)을 첨가하였다. 반응액을 120℃ 가온 하, 1시간 30분간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.40(아세트산에틸/n-헥산=2/3))로 정제함으로써, 표제 화합물의 디아스테레오머 혼합물(434mg)을 얻었다. 리사이클 분취 액체 크로마토그래프를 사용하여 이 디아스테레오머 혼합물을 정제함으로써, 표제 화합물(39.8mg)을 단일의 에난티오머로서 얻었다.
분취 조건을 이하에 나타내었다.
분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-92XX NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA 2.0㎝φ×25㎝
이동상; n-헥산:2-프로판올=85:15
유속; 10.0mL/분
검출; UV(254㎚)
키랄 칼럼을 사용하여 얻어진 화합물을 분석한 바, 얻어진 에난티오머의 보유 시간은 7.6분이며, 이때의 광학 순도는 >99％ee였다. 또한, 메틸기에 관한 디아스테레오머의 보유 시간은 9.8분이며, 페닐기에 관한 디아스테레오머, 그리고 역의 에난티오머의 보유 시간은 3.9분이었다.
키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA-3 0.46㎝φ×15㎝
칼럼 온도; 30℃
이동상; n-헥산:2-프로판올=85:15
유속; 1.0mL/분
검출; UV(254㎚)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.88(d, J=6.9Hz, 3H), 0.98(s, 9H), 1.14(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.42-1.47(m, 2H), 2.09(ddd, J=13.8, 7.1, 2.4Hz, 1H), 2.49(s, 6H), 2.64-2.69(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.90(d, J=11.6Hz, 1H), 4.08(d, J=11.6Hz, 1H), 4.45(s, 1H), 5.74(d, J=1.8Hz, 1H), 7.19(d, J=8.1Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.50(d, J=2.1Hz, 1H)
(제9 공정)
3-{(S)-8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,6,6-트리메틸-2-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사히드로-피라노[3,4-d]피리미딘-3-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
Figure pct00165
질소 가스 분위기 하, 3-{(S)-8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,6,6-트리메틸-2-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사히드로-피라노[3,4-d]피리미딘-3-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르(39.8mg)을 테트라히드로푸란(0.398mL)과 메탄올(0.398mL)에 혼합하고, 실온 하, 2N 수산화나트륨 수용액(0.0791mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 16시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 물(1mL)을 첨가하고, 빙냉 하, 2N 염산(0.0791mL)을 첨가하고, 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(19.7mg)을 얻었다.
실시예 114
(제1 공정)
3-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-tert-부틸-2,2-디플루오로-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-2-히드록시메틸-3,4-디메틸-시클로헥실}-우레이드)-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00166
아르곤 가스 분위기 하, 3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(97.9mg)을 톨루엔(2mL)과 테트라히드로푸란(2mL)에 혼합하고, 실온 하, 트리에틸아민(0.866mL)과 디페닐인산아지드(0.134mL)을 첨가하였다. 반응액을 120℃ 가온 하, 1시간 교반하였다. 반응액을 빙냉 하, {(5S,6R)-2-아미노-2-[4-(3-tert-부틸-2,2-디플루오로-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5,6-디메틸-시클로헥실}-메탄올(200mg)을 테트라히드로푸란(4mL)에 혼합한 용액에 적하하였다. 반응액을 실온 하, 13시간 교반한 후, 트리메틸에틸렌디아민(0.129mL)을 첨가하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세톤/n-헥산)로 정제함으로써, 표제 화합물(328mg)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.02-1.05(m, 6H), 1.11-1.11(m, 9H), 1.30-1.34(m, 1H), 1.37-1.42(m, 1H), 1.46-1.48(m, 1H), 1.61-1.73(m, 2H), 1.78-1.85(m, 1H), 2.39-2.35(m, 7H), 2.73-2.80(m, 1H), 3.04(d, J=13.64Hz, 1H), 3.32(d, J=11.79Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.74(d, J=11.33Hz, 1H), 4.73(s, 1H), 6.37(s, 1H), 7.13-7.15(m, 2H), 7.32(d, J=14.57Hz, 1H)
(제2 공정)
3-{(5R,6S)-8a-[4-(3-tert-부틸-2,2-디플루오로-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5,6-디메틸-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00167
3-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-tert-부틸-2,2-디플루오로-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-2-히드록시메틸-3,4-디메틸-시클로헥실}-우레이드)-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르(216mg)와 클로로포름(2.2mL)을 혼합하고, 실온 하, (디아세톡시요오드)벤젠(139mg)과 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(6.0mg)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 14시간 교반한 후, 실온 하, 20w/w％ 아황산나트륨 수용액과 5w/w％탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 실온 하, 30분간 교반한 후, 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 톨루엔(4.3mL)을 혼합하고, 실온 하, 펜타플루오로아닐린트리플루오로메탄술폰산염(6.3mg)을 첨가하였다. 반응액을 120℃ 가온 하, 3시간 30분간 교반한 후, 마이크로웨이브 조사 하(100W, 120℃), 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제함으로써, 표제 화합물의 디아스테레오머 혼합물(61.2mg)을 얻었다.
리사이클 분취 액체 크로마토그래프를 사용하여 이 디아스테레오머 혼합물을 정제함으로써, 표제 화합물(18.0mg)을 단일의 에난티오머로서 얻었다.
분취 조건을 이하에 나타내었다.
분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-92XX NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA 2.0㎝φ×25㎝
이동상; n-헥산:2-프로판올=88:12
유속; 10.0mL/분
검출; UV(254㎚)
키랄 칼럼을 사용하여 얻어진 화합물을 분석한 바, 얻어진 에난티오머의 보유 시간은 8.0분이며, 이때의 광학 순도는 >99％ee였다. 또한, 페닐기에 관한 역의 에난티오머의 보유 시간은 4.8분이었다.
키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA-3 0.46㎝φ×15㎝
칼럼 온도; 30℃
이동상; n-헥산:2-프로판올=85:15
유속; 1.0mL/분
검출; UV(254㎚)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.65(d, J=7.40Hz, 3H), 1.03(d, J=6.94Hz, 3H), 1.12(s, 9H), 1.36-1.42(m, 1H), 1.62-1.74(m, 2H), 1.77-1.86(m, 1H), 2.05-2.09(m, 1H), 2.11-2.16(m, 1H), 2.31-2.25(m, 1H), 2.48(s, 6H), 2.79(dd, J=14.33, 9.48Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 4.44(s, 1H), 6.01(s, 1H), 7.17(d, J=8.09Hz, 1H), 7.24(dd, J=8.32, 2.08Hz, 1H), 7.39(d, J=2.08Hz, 1H)
(제3 공정)
3-{(5R,6S)-8a-[4-(3-tert-부틸-2,2-디플루오로-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5,6-디메틸-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
Figure pct00168
3-{(5R,6S)-8a-[4-(3-tert-부틸-2,2-디플루오로-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5,6-디메틸-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르(18.0mg)을 테트라히드로푸란(0.18mL)과 메탄올(0.18mL)에 혼합하고, 실온 하, 2N 수산화나트륨 수용액(0.0329mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 7시간 30분간 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 물(1mL)을 첨가하고, 빙냉 하, 2N 염산(0.0329mL)을 첨가하고, 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(14.7mg)을 얻었다.
실시예 115
(제1 공정)
(2R,3S)-2,3-디메틸-펜트-4-엔산메톡시-메틸-아미드
Figure pct00169
질소 가스 분위기 하, (2R,3S)-2,3-디메틸-펜트-4-엔산(3.5g), N,O-디메틸히드록실아민염산염(4.0g) 및 1-히드록시벤조트리아졸1수화물(6.3g)을 디메틸포름아미드(20mL)에 혼합하고, 빙냉 하, 트리에틸아민(7.6mL)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(7.9g)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 철야 교반하였다. 물(175mL)을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸/n-헥산=1/1로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 1N 염산, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.25(아세트산에틸/n-헥산=1/4))로 정제 후, 표제 화합물(4.4g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.99-1.03(m, 3H), 1.06-1.11(m, 3H), 2.40-2.49(m, 1H), 2.74-2.87(m, 1H), 3.15(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.89-5.03(m, 2H), 5.69-5.83(m, 1H)
(제2 공정)
(2R,3S)-2,3-디메틸-펜트-4-에날
Figure pct00170
질소 가스 분위기 하, (2R,3S)-2,3-디메틸-펜트-4-엔산메톡시-메틸-아미드(4.4g)와 테트라히드로푸란(44mL)을 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 1.02M 수소화디이소부틸알루미늄/n-헥산 용액(30mL)을 적하하였다. -78℃ 냉각 하, 2시간 30분간 교반한 후, 1.5M 황산 수용액(41mL)을 적하하였다. 빙냉 하에서 2시간 교반한 후, 수층을 메틸tert-부틸에테르로 추출하였다. 유기층을 1.0M 황산, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하여, 표제 화합물(3.7g, 39w％ 테트라히드로푸란을 포함한다)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.99-1.05(m, 6H), 2.30-2.41(m, 1H), 2.55-2.66(m, 1H), 4.97-5.09(m, 2H), 5.72-5.85(m, 1H), 9.63-9.68(m, 1H)
(제3 공정)
(E)-(4S,5S)-4,5-디메틸-헵타-2,6-디엔산에틸에스테르
Figure pct00171
질소 가스 분위기 하, 수소화나트륨(960mg)과 테트라히드로푸란(34mL)을 혼합하고, 빙냉 하, 디페닐포스포노아세트산에틸(5.2mL)을 적하하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 빙냉 하, (2R,3S)-2,3-디메틸-펜트-4-에날(2.24g)을 테트라히드로푸란(22mL)에 혼합한 용액을 적하하였다. 반응액을 실온 하, 철야 교반하였다. 실온 하, 포화 염화암모늄 수용액, 물을 첨가하고, 유기 용매를 감압 증류 제거하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산)로 정제 후, 표제 화합물(3.2g)을 얻었다.
(제4 공정)
(4S,5S)-4,5-디메틸-헵트-6-엔산에틸에스테르
Figure pct00172
질소 가스 분위기 하, (E)-(4S,5S)-4,5-디메틸-헵타-2,6-디엔산에틸에스테르(3.2g)을 테트라히드로푸란(45mL)과 메탄올(26mL)에 혼합하고, 염화구리(I)을 첨가하고, 빙냉 하, 수소화붕소나트륨(4.7g)을 첨가하였다. 반응액을 빙냉 하, 5시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산(33mL)을 첨가하고, 불용물을 여과취출하여 제거해 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고 분층하고, 유기층을 1N 염산, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 황산마그네슘을 여과 제거하고 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산=1/1)로 정제 후, n-헥산과 공비함으로써, 표제 화합물(2.8g, 6w％(E)-(4S,5S)-4,5-디메틸-헵타-2,6-디엔산에틸에스테르를 포함한다.)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) 0.79-0.84(m, 3H), 0.92-0.96(m, 3H), 1.21-1.28(m, 3H), 1.34-1.47(m, 2H), 1.70-1.80(m, 1H), 2.02-2.12(m, 1H), 2.15-2.39(m, 2H), 4.05-4.15(m, 2H), 4.90 -4.98(m, 2H), 5.64-5.79(m, 1H)
(제5 공정)
(4S,5S)-4,5-디메틸-헵트-6-에날
Figure pct00173
질소 가스 분위기 하, (4S,5S)-4,5-디메틸-헵트-6-엔산에틸에스테르(2.8g)와 디클로로메탄(150mL)을 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 1.02M 수소화디이소부틸알루미늄/n-헥산 용액(19mL)을 적하하였다. -78℃ 냉각 하, 30분간 교반 후, 메탄올(7.6mL)을 적하하고, 빙냉 하, 포화 로셀염 수용액(76mL)을 첨가하였다. 그 후, 실온 하, 2시간 교반하고, 디에틸에테르를 첨가하고 분층하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 황산마그네슘을 여과 제거하고 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(2.6g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.81-0.85(m, 3H), 0.93-0.97(m, 3H), 1.34-1.45(m, 2H), 1.70-1.80(m, 1H), 2.04-2.11(m, 1H), 2.30-2.50(m, 2H), 4.90-4.97(m, 2H), 5.66-5.77(m, 1H), 9.74-9.76(m, 1H)
(제6 공정)
(4S,5S)-4,5-디메틸-헵트-6-에날-옥심
Figure pct00174
질소 가스 분위기 하, (4S,5S)-4,5-디메틸-헵트-6-에날(2.1g)을 물(15mL)과 에탄올(30mL)에 혼합하고, 실온 하, 아세트산나트륨(8.7g) 및 히드록실아민염산염(4.2g)을 첨가하였다. 반응액을 60℃ 가온 하, 철야 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.1(아세트산에틸/n-헥산=1/10))로 정제함으로써, 표제 화합물(2.0g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.83-0.90(m, 3H), 0.92-0.97(m, 3H), 1.21-1.67(m, 3H), 2.04-2.44(m, 3H), 4.93-5.01(m, 2H), 5.66-5.80(m, 1H), 6.67-6.72(m, 0.5H), 7.38-7.46(m, 0.5H)
(제7 공정)
(4R,5S)-4,5-디메틸-3,3a,4,5,6,7-헥사히드로-벤조[c]이소옥사졸
Figure pct00175
질소 가스 분위기 하, (4S,5S)-4,5-디메틸-헵트-6-에날-옥심(2.0g)과 메탄올(40mL)을 혼합하고, 염화나트륨-빙냉각 하, 트리플루오로아세트산(0.3mL)과 (디아세톡시요오드)벤젠(5.5g)을 첨가하였다. 반응액을 빙냉 하, 20분간 교반하고, 실온 하, 1시간 교반하였다. 빙냉 하, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20ml)과 아황산나트륨(0.8g)을 첨가하고, 실온 하, 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 수층을 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(2회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 황산나트륨을 여과 제거하고 여액을 감압 농축함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.1(아세트산에틸/n-헥산=1/20))로 정제 후, 표제 화합물(1.4g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.93-0.98(m, 6H), 1.08-1.34(m, 2H), 1.77-1.99(m, 2H), 2.09-2.21(m, 1H), 2.69-2.78(m, 2H), 2.78-2.89(m, 1H), 3.76-3.85(m, 1H), 4.45-4.52(m, 1H)
(제8 공정)
(4R,5S)-7a-[4-(3-tert-부틸-2,2-디플루오로-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-4,5-디메틸-옥타히드로-벤조[c]이소옥사졸
Figure pct00176
아르곤 가스 분위기 하, 4-브로모-1-(3-tert-부틸-2,2-디플루오로-시클로프로필)-2-클로로-벤젠(648mg)과 테트라히드로푸란(2.6mL)을 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 1.5M n-부틸리튬/n-헥산 용액(13mL)을 적하하였다. 반응액을 -78℃ 냉각 하, 1시간 교반했다(반응액 A). (4R,5S)-4,5-디메틸-3,3a,4,5,6,7-헥사히드로-벤조[c]이소옥사졸(245mg)을 톨루엔(6.5mL)에 혼합한 용액에, -78℃ 냉각 하, 3불화붕소디에틸에테르 착체와 반응액 A를 첨가하였다. 반응액을 2시간 교반한 후, -78℃ 냉각 하, 포화 염화암모늄 수용액(8mL)을 첨가하였다. 실온 하, 교반한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 분층하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.30(아세트산에틸/n-헥산=1/10))로 정제 후, 표제 화합물(357mg, 13w％ 아세트산에틸을 포함한다)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.97-1.01(m, 6H), 1.05-1.20(m, 11H), 1.27-1.37(m, 1H), 1.59-1.78(m, 2H), 1.83-1.99(m, 2H), 2.16-2.28(m, 1H), 2.71-2.83(m, 1H), 3.43-3.51(m, 1H), 3.76-3.82(m, 1H), 5.83(br s, 1H), 7.11-7.17(m, 1H), 7.42-7.49(m, 1H), 7.58-7.67(m, 1H)
(제9 공정)
{(5S,6R)-2-아미노-2-[4-(3-tert-부틸-2,2-디플루오로-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5,6-디메틸-시클로헥실}-메탄올
Figure pct00177
질소 가스 분위기 하, (4R,5S)-7a-[4-(3-tert-부틸-2,2-디플루오로-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-4,5-디메틸-옥타히드로-벤조[c]이소옥사졸(311mg)을 아세트산(4.7mL), 테트라히드로푸란(1.6mL) 및 물(1.6mL)에 혼합하고, 60℃ 가온 하, 분말 아연(510mg)을 수회로 분할하여 첨가하였다. 반응액을 60℃ 가온 하, 2시간 20분간 교반하였다. 빙냉 하, 반응액에 암모니아수(8ml)을 적하하였다. 수층을 시클로펜틸메틸에테르(3회)로 추출한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(492mg)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.03-1.06(m, 6H), 1.11(s, 9H), 1.18-1.33(m, 2H), 1.34-1.42(m, 1H), 1.44-1.77(m, 5H), 2.01-2.14(m, 1H), 2.73-2.83(m, 1H), 3.21-3.25(m, 1H), 3.50-3.58(m, 1H), 3.75-3.82(m, 2H), 7.13-7.21(m, 1H), 7.30-7.39(m, 1H), 7.44-7.56(m, 1H)
(제10 공정)
4-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-tert-부틸-2,2-디플루오로-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-2-히드록시메틸-3,4-디메틸-시클로헥실}-우레이드)-비시클로[2.1.1]헥산-1-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00178
질소 가스 분위기 하, 3-(메톡시카르보닐)비시클로[2.1.1]펜탄-1-카르복실산(59mg)과 톨루엔(1.2mL)을 혼합하고, 실온 하, 디페닐인산아지드(75μL)와 트리에틸아민(49μL)을 첨가하였다. 반응액을 120℃ 가온 하, 1시간 교반하였다. 반응액을 빙냉 하, {(5S,6R)-2-아미노-2-[4-(3-tert-부틸-2,2-디플루오로-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5,6-디메틸-시클로헥실}-메탄올(112mg)을 테트라히드로푸란(2.3mL)에 혼합한 용액에 적하하였다. 반응액을 실온 하, 13시간 교반한 후, N,N,N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민(7.2μL)을 첨가하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세톤/n-헥산, Rf=0.40(아세톤/n-헥산=1/4))로 정제 후, 표제 화합물(201mg, 31w％ 아세트산에틸을 포함한다)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.93-1.06(m, 8H), 1.10(s, 9H), 1.54-1.83(m, 5H), 1.89-1.93(m, 5H), 1.98-2.02(m, 1H), 2.12-2.29(m, 4H), 2.70-2.81(m, 1H), 2.99-3.09(m, 1H), 3.29-3.35(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.70-3.75(m, 1H), 4.81(br s, 1H), 6.28(br s, 1H), 7.09-7.23(m, 2H), 7.26-7.36(m, 1H)
(제11 공정)
4-{(5R,6S)-8a-[4-(3-tert-부틸-2,2-디플루오로-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5,6-디메틸-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-비시클로[2.1.1]헥산-1-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00179
질소 가스 분위기 하, 4-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-tert-부틸-2,2-디플루오로-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-2-히드록시메틸-3,4-디메틸-시클로헥실}-우레이드)-비시클로[2.1.1]헥산-1-카르복실산메틸에스테르(140mg)와 클로로포름(1.4mL)을 혼합하고, 실온 하, (디아세톡시요오드)벤젠(88mg)과 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(3.8mg)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 14시간 교반한 후, 실온 하, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아황산나트륨을 첨가하였다. 실온 하, 30분간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 톨루엔(2.8mL)을 혼합하고, 실온 하, 펜타플루오로아닐린트리플루오로메탄술폰산염(4mg)을 첨가하였다. 반응액을 120℃ 가온 하, 7시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.25(아세트산에틸/n-헥산=3/7))로 정제함으로써, 표제 화합물(36mg)을 얻었다.
리사이클 분취 액체 크로마토그래프를 사용하여 이 라세미체를 정제함으로써, 표제 화합물(9mg)을 단일의 에난티오머로서 얻었다.
분취 조건을 이하에 나타내었다.
분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-92XX NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA 2.0㎝φ×25㎝
이동상; n-헥산/2-프로판올=85/15
유속; 10.0mL/분
검출; UV(254㎚)
키랄 칼럼을 사용하여 얻어진 화합물을 분석한 바, 얻어진 에난티오머의 보유 시간은 6.9분이며, 이때의 광학 순도는 >99％ee였다. 또한, 역의 에난티오머의 보유 시간은 10.3분이었다.
키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA-3 0.46㎝φ×15㎝
칼럼 온도; 40℃
이동상; n-헥산/2-프로판올=85/15
유속; 1.0mL/분
검출; UV(254㎚)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.62-0.67(m, 3H), 0.99-1.05(m, 5H), 1.12(s, 9H), 1.33-1.47(m, 2H), 1.56-1.84(m, 3H), 1.93-2.13(m, 9H), 2.22-2.31(m, 1H), 2.70-2.83(m, 1H), 3.70(s, 3H), 4.44(br s, 1H), 5.96(br s, 1H), 7.13-7.20(m, 1H), 7.21-7.23(m, 1H), 7.38-7.40(m, 1H)
(제12 공정)
4-{(5R,6S)-8a-[4-(3-tert-부틸-2,2-디플루오로-시클로프로필)-3-클로로-페닐]-5,6-디메틸-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-비시클로[2.1.1]헥산-1-카르복실산
Figure pct00180
질소 가스 분위기 하, 3-{8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르(8.7mg)을 테트라히드로푸란(87μL)과 메탄올(136μL)에 혼합하고, 실온 하, 2N 수산화나트륨 수용액(16μL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 8시간 교반한 후, 물(1mL)을 첨가하고, 빙냉 하, 2N 염산을 첨가하였다. 그 후 빙냉 하 교반하고, 석출되어 있는 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(7mg)을 얻었다.
(중간체 제1 공정)
1-(4-브로모-2-클로로-페닐)-3,3-디메틸-부탄-1-올
Figure pct00181
아르곤 가스 분위기 하, 4-브로모-2-클로로-1-요오도-벤젠(10g)과 테트라히드로푸란(100mL)을 혼합하고, -40℃ 냉각 하, 2.0M 이소프로필마그네슘클로라이드/테트라히드로푸란 용액(17mL)을 적하하였다. -40℃ 냉각 하, 1시간 30분간 교반 후, 3,3-디메틸부틸알데히드(4.8mL)을 적하하였다. -40℃ 냉각 하, 1시간 20분간 교반 후, 빙냉 하, 2N 염산(17mL)을 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하고 분층하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 황산마그네슘을 여과 제거하고 여액을 감압 농축하고 톨루엔으로 공비함으로써, 표제 화합물(9.8g, 9.0w％ 톨루엔을 포함한다)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.03(s, 9H), 1.53-1.55(m, 2H), 1.75-1.77(m, 1H), 5.19-5.24(m, 1H), 7.37-7.48(m, 3H)
(중간체 제2 공정)
4-브로모-2-클로로-1-((E)-3,3-디메틸-부트-1-에닐)-벤젠
Figure pct00182
1-(4-브로모-2-클로로-페닐)-3,3-디메틸-부탄-1-올(800mg)과 톨루엔(12mL)을 혼합하고, 실온 하, 펜타플루오로아닐리늄트리플루오로메탄술폰산염(494mg)을 첨가하였다. 120℃ 가온 하, 3시간 교반 후, 반응액을 감압 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.8(아세트산에틸/n-헥산=5/95))로 정제함으로써, 표제 화합물(9.5g, 16w％ 아세트산에틸을 포함한다)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.12(s, 9H), 6.16-6.24(m, 1H), 6.53-6.62(m, 1H), 7.27-7.38(m, 2H), 7.47-7.50(m, 1H)
(중간체 제3 공정)
4-브로모-1-(3-tert-부틸-2,2-디플루오로-시클로프로필)-2-클로로-벤젠
Figure pct00183
아르곤 가스 분위기 하, 4-브로모-2-클로로-1-((E)-3,3-디메틸-부트-1-에닐)-벤젠(800mg)에 실온 하, 테트라n-부틸암모늄브로마이드(48mg)와 (브로모디플루오로메틸)트리메틸실란(0.69mL)을 첨가하였다. 110℃ 가온 하, 철야 교반한 후, 테트라n-부틸암모늄브로마이드(48mg)와 (브로모디플루오로메틸)트리메틸실란(0.69mL)을 첨가하고 120℃ 가온 하, 8시간 교반하였다. 실온 하, 물(12mL)과 아세트산에틸을 첨가하고, 분층하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 황산마그네슘을 여과 제거하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.75(아세트산에틸/n-헥산=5/95))로 정제함으로써, 표제 화합물(697mg, 7w％ 톨루엔을 포함한다)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 1.10(s, 9H), 1.60-1.73(m, 1H), 2.66-2.78(m, 1H), 7.01-7.08(m, 1H), 7.31-7.37(m, 1H), 7.54-7.58(m, 1H)
실시예 118
(제1 공정)
(E)-4,4,5-트리메틸헵타-2,6-디에노산에틸에스테르
Figure pct00184
아르곤 가스 분위기 하, 60wt％ 수소화나트륨(1.1g)과 테트라히드로푸란(28mL)을 빙냉 하, 혼합하고, 포스포노아세트산트리에틸(6.4g)을 적하하였다. 반응액을 실온 하, 30분간 교반하였다. 빙냉 하, 2,2,3-트리메틸펜트-4-에날을 테트라히드로푸란(28mL)에 혼합한 용액을 적하하였다. 반응액을 빙냉 하, 10분간 교반한 후, 실온 하, 12시간 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(22mL)과 물(6mL)을 첨가하고, 감압 농축하였다. 남은 수층을 아세트산에틸(20mL, 2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(10mL, 2회)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(3.2g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.94(d, J=6.94Hz, 3H), 1.01(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.30(t, J=7.17Hz, 3H), 2.05-2.14(m, 1H), 4.19(q, J=7.17Hz, 2H), 4.97-5.03(m, 2H), 5.65-5.75(m, 2H), 6.95(d, J=15.95Hz, 1H)
(제2 공정)
4,4,5-트리메틸헵트-6-에노산에틸에스테르
Figure pct00185
아르곤 가스 분위기 하, (E)-4,4,5-트리메틸헵타-2,6-디에노산에틸에스테르(3.2g)와 염화(I)구리(1.6g)을 테트라히드로푸란(44mL)과 메탄올(25mL)에 혼합하고, 빙냉 하, 수소화붕소나트륨을 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응액을 빙냉 하, 2시간 교반한 후, 1N 염산(32mL)을 첨가하였다. 고체를 여과 제거 후, 아세트산에틸과 물로 세정하였다. 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 수층을 아세트산에틸(10mL, 2회)로 추출하였다. 유기층을 1N 염산(9mL), 포화 염화나트륨 수용액(9mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 실리카겔(15g), 아세트산에틸(16mL) 및 n-헥산(16mL)을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 실리카겔을 여과 제거 후, 아세트산에틸/n-헥산=1/1(64mL)로 세정하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(3.4g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.83(s, 3H), 0.83(s, 3H), 0.95(d, J=6.94Hz, 3H), 1.25(t, J=7.13Hz, 3H), 1.54-1.61(m, 2H), 1.94-2.02(m, 1H), 2.22-2.29(m, 2H), 4.12(q, J=7.13Hz, 2H), 4.94-5.02(m, 3H), 5.68-5.82(m, 2H)
(제3 공정)
4,4,5-트리메틸헵트-6-에날
Figure pct00186
아르곤 가스 분위기 하, 4,4,5-트리메틸헵트-6-에노산에틸에스테르(3.4g)와 디클로로메탄(170mL)을 혼합하고, -78℃ 냉각 하, 1.02M 수소화디이소부틸알루미늄/n-헥산 용액(25mL)을 적하하였다. 반응액을 -78℃ 냉각 하, 2시간 교반하였다. 반응액에 -78℃ 냉각 하, 메탄올(10mL)을 첨가하였다. 반응액을 0℃로 승온하고, 포화 로셀염 수용액(85mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 3시간 교반하였다. 수층을 디에틸에테르(40mL, 2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(10mL, 2회)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(2.5g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.82-0.84(m, 6H), 0.95-0.97(m, 3H), 1.54-1.58(m, 2H), 1.96-2.04(m, 1H), 2.35-2.43(m, 2H), 4.93-4.99(m, 3H), 5.71-5.81(m, 1H), 9.77(t, J=1.97Hz, 1H)
(제4 공정)
4,4,5-트리메틸헵트-6-에날 옥심
Figure pct00187
아르곤 가스 분위기 하, 4,4,5-트리메틸헵트-6-에날(1.9g)을 에탄올(25mL)과 물(12mL)에 혼합하고, 실온 하, 아세트산나트륨(7.0g)과 히드록실아민염산염(3.4g)을 첨가하였다. 반응액을 60℃ 가온 하, 14시간 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 분층하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(2회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, 5/95 내지 20/80)로 정제하여, 표제 화합물(1.8g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.83-0.98(m, 9H), 1.37-1.43(m, 2H), 1.97-2.08(m, 1H), 2.13-2.20(m, 1H), 2.31-2.37(m, 1H), 4.93-5.00(m, 3H), 5.51-5.81(m, 2H), 6.67-6.73(m, 1H), 7.00(t, J=1.27Hz, 0.5H), 7.41(t, J=6.13Hz, 0.5H)
(제5 공정)
4,5,5-트리메틸-3,3a,4,5,6,7-헥사히드로벤조[c]이소옥사졸
Figure pct00188
질소 가스 분위기 하, 4,4,5-트리메틸헵트-6-에날 옥심(1.8g)과 메탄올(36mL)을 혼합하고, 염화나트륨-빙냉각 하, 트리플루오로아세트산(0.27mL)을 첨가하고, 1시간에 걸쳐 (디아세톡시요오드)벤젠(4.5g)을 첨가하였다. 반응액을 빙냉 하, 20분간, 실온 하, 1시간 30분간 교반하였다. 빙냉 하, 포화 탄산수소나트륨 수용액(18mL)과 아황산나트륨(0.66g)을 첨가하고, 실온 하, 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 수층을 아세트산에틸(10mL, 2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(5mL, 2회)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(바이오타지 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산=5/95 내지 30/70)로 정제 후, 또한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세톤/n-헥산=5/95 내지 20/80)로 정제하고, n-헥산과 공비함으로써, 표제 화합물(0.42g)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.80-0.98(m, 9H), 1.25-1.45(m, 2H), 1.63-1.70(m, 1H), 3.76(dd, J=10.87,7.86Hz, 1H), 4.10-4.15(m, 1H), 4.51(dd, J=10.40, 7.86Hz, 1H)
(제6 공정)
7a-(3-클로로-4-(3,3-디메틸부틸)페닐)-4,5,5-트리메틸옥타히드로벤조[c]이소옥사졸
Figure pct00189
실시예 3의 제6 공정에 준하여 본 공정을 실시하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.93(d, J=6.70Hz, 3H), 0.98(s, 9H), 0.99(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.27-1.34(m, 1H), 1.36-1.41(m, 2H), 1.42-1.48(m, 2H), 1.79-1.86(m, 1H), 1.93-2.00(m, 1H), 2.28-2.35(m, 1H), 2.62-2.69(m, 2H), 3.52(dd, J=7.40, 5.55Hz, 1H), 3.81(d, J=7.40Hz, 1H), 5.88(s, 1H), 7.16(d, J=8.04Hz, 1H), 7.41(dd, J=8.04, 1.91Hz, 1H), 7.56(d, J=1.91Hz, 1H)
(제7 공정)
(2-아미노-2-(3-클로로-4-(3,3-디메틸부틸)페닐)-5,5,6-트리메틸시클로헥실)메탄올
Figure pct00190
실시예 3의 제7 공정에 준하여 본 공정을 실시하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.94(s, 3H), 0.95-0.99(m, 12H), 1.05(s, 3H), 1.18-1.23(m, 1H), 1.36-1.87(m, 4H), 2.22-2.31(m, 1H), 2.65-2.70(m, 2H), 3.28-3.32(m, 1H), 3.45-3.49(m, 1H), 3.77-3.83(m, 1H), 7.19(d, J=8.09Hz, 1H), 7.30(dd, J=8.09, 2.08Hz, 1H), 7.45(d, J=2.08 Hz, 1H)
(제8 공정)
3-(3-{1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-(히드록시메틸)-3,4,4-트리메틸시클로헥실}-우레이드)-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00191
실시예 54의 제8 공정에 준하여 본 공정을 실시하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.94(s, 6H), 0.97(s, 9H), 1.03(s, 3H), 1.29-1.68(m, 5H), 1.86-2.00(m, 2H), 2.36(s, 6H), 2.59-2.67(m, 2H), 2.86-2.92(m, 1H), 3.34-3.40(m, 1H), 3.62-3.69(m, 4H), 4.71(br s, 1H), 6.42(s, 1H), 7.10-7.17(m, 2H), 7.22-7.27(m, 3H)
(제9 공정)
3-{8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,6,6-트리메틸-2-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로퀴나졸린-3(2H)-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00192
실시예 54의 제9 공정에 준하여 본 공정을 실시하였다. 키랄 분취 칼럼에 의해 정제를 행하였다. 분취 조건을 이하에 나타내었다.
분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-92XX NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA 2.0㎝φ×25㎝L
이동상; n-헥산/2-프로판올=90/10
유속; 10.0mL/분
검출; UV(254㎚)
키랄 칼럼을 사용하여 분석한 바, 얻어진 표제 화합물의 보유 시간은 11.2분(표제 화합물의 에난티오머의 보유 시간은 4.2분)이며, 이때의 순도는 >99％ee였다. 키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA-3 0.46㎝φ×15㎝L
칼럼 온도; 30℃
이동상; n-헥산/2-프로판올=90/10
유속; 1.0mL/분
검출; UV(254㎚)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.47(d, J=7.40Hz, 3H), 0.82(s, 3H), 0.98(s, 9H), 1.04(s, 3H), 1.18-1.32(m, 2H), 1.40-1.48(m, 2H), 1.96-2.11(m, 2H), 2.35-2.41(m, 1H), 2.48(s, 6H), 2.63-2.68(m, 2H), 3.71(s, 3H), 4.46(br s, 1H), 5.96-5.98(m, 1H), 7.16-7.18(m, 2H), 7.30-7.32(m, 1H)
(제10 공정)
3-{7a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,6,6-트리메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,7a-헥사히드로-3H-시클로펜타[d]피리미딘-3-일}-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
Figure pct00193
실시예 54의 제10 공정에 준하여 본 공정을 실시하였다.
실시예 120
(제1 공정)
4-(3-{3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4-히드록시메틸-5,6,6-트리메틸-테트라히드로-피란-3-일}-우레이드)-비시클로[2.1.1]헥산-1-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00194
아르곤 가스 분위기 하, 비시클로[2.1.1]헥산-1,4-디카르복실산메틸에스테르(144mg)와 톨루엔(2.89mL)을 혼합하고, 실온 하, 디페닐인산아지드(0.183mL)와 트리에틸아민(0.118mL)을 첨가하였다. 반응액을 120℃ 가온 하, 1시간 교반하였다. 반응액에 테트라히드로푸란(2.89mL)을 첨가하고, 빙냉 하, {5-아미노-5-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2,2,3-트리메틸-테트라히드로-피란-4-일}-메탄올(251mg, 21w％ 시클로펜틸메틸에테르를 포함한다.)을 테트라히드로푸란(5.02mL)에 혼합한 용액에 10분간에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 실온 하, 13시간 교반한 후, N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(0.0176mL)을 첨가하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세톤/n-헥산, Rf=0.29(아세톤/n-헥산=1/2))로 정제함으로써, 표제 화합물(906mg, 67w％ 아세트산에틸을 포함한다.)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.94(d, J=7.2Hz, 3H), 0.96(s, 9H), 1.08(s, 1.05H), 1.20(s, 1.95H), 1.31(s, 1.95H), 1.40-1.48(m, 2H), 1.42(s, 1.05H), 1.66-2.34(m, 7H), 1.91(s, 1.40H), 2.03(s, 2.60H), 2.60-2.66(m, 2H), 3.55-3.69(m, 2H), 3.66(s, 1.95H), 3.69(s, 1.05H), 3.81-3.87(m, 1.30H), 4.02-4.08(m, 0.70H), 4.69(s, 0.35H), 5.03(s, 0.65H), 5.80(s, 0.65H), 6.19(s, 0.35H), 7.12-7.17(m, 1.65H), 7.25(d, J=1.8Hz, 0.65H), 7.46(d, J=8.3Hz, 0.35H), 7.53(d, J=1.8Hz, 0.35H)
(제2 공정)
4-{8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,6,6-트리메틸-2-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사히드로-피라노[3,4-d]피리미딘-3-일}-비시클로[2.1.1]헥산-1-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00195
4-(3-{3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4-히드록시메틸-5,6,6-트리메틸-테트라히드로-피란-3-일}-우레이드)-비시클로[2.1.1]헥산-1-카르복실산메틸에스테르(906mg, 67w％ 아세트산에틸을 포함한다.)와 클로로포름(3.0mL)을 혼합하고, 실온 하, (디아세톡시요오드)벤젠(202mg)과 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(8.6mg)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 14시간 교반한 후, 실온 하, 20w/w％ 아황산나트륨 수용액(2mL)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(2mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 수층을 아세트산에틸(2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 톨루엔(6.1mL)을 혼합하고, 실온 하, 펜타플루오로아닐린트리플루오로메탄술폰산염(9.1mg)을 첨가하였다. 반응액을 120℃ 가온 하, 2시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage 자동 정제 장치, 전개 용매: 아세트산에틸/n-헥산, Rf=0.42(아세트산에틸/n-헥산=2/3))로 정제함으로써, 표제 화합물의 디아스테레오머 혼합물(245mg)을 얻었다. 리사이클 분취 액체 크로마토그래프를 사용하여 이 디아스테레오머 혼합물을 정제함으로써, 표제 화합물(50.3mg)을 단일의 에난티오머로서 얻었다.
분취 조건을 이하에 나타내었다.
분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-92XX NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA 2.0㎝φ×25㎝
이동상; n-헥산:2-프로판올=85:15
유속; 10.0mL/분
검출; UV(254㎚)
키랄 칼럼을 사용하여 얻어진 화합물을 분석한 바, 얻어진 에난티오머의 보유 시간은 12.9분이며, 이때의 광학 순도는 >99％ee였다. 또한, 메틸기에 관한 디아스테레오머의 보유 시간은 10.6분이며, 페닐기에 관한 디아스테레오머, 그리고 역의 에난티오머의 보유 시간은 6.6분 혹은 7.5분이었다.
키랄 칼럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
칼럼; 다이셀 CHIRALPAK IA-3 0.46㎝φ×15㎝
칼럼 온도; 30℃
이동상; n-헥산:2-프로판올=85:15
유속; 1.0mL/분
검출; UV(254㎚)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 0.54(d, J=7.2Hz, 3H), 0.98(s, 9H), 1.12(s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.41-1.46(m, 2H), 2.00-2.10(m, 9H), 2.64-2.69(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.90(d, J=12.0Hz, 1H), 4.22(d, J=11.8Hz, 1H), 4.38(s, 1H), 5.91(s, 1H), 7.17(d, J=8.1Hz, 1H), 7.31(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.47(d, J=2.1Hz, 1H)
(제3 공정)
4-{(S)-8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,6,6-트리메틸-2-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사히드로-피라노[3,4-d]피리미딘-3-일}-비시클로[2.1.1]헥산-1-카르복실산
Figure pct00196
4-{(S)-8a-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5,6,6-트리메틸-2-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사히드로-피라노[3,4-d]피리미딘-3-일}-비시클로[2.1.1]헥산-1-카르복실산메틸에스테르(50.3mg)을 테트라히드로푸란(0.553mL)과 메탄올(0.553mL)에 혼합하고, 실온 하, 2N 수산화나트륨 수용액(0.0951mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온 하, 16시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 물(1mL)을 첨가하고, 빙냉 하, 2N 염산(0.0951mL)을 첨가하고, 석출된 고체를 여과취출함으로써, 표제 화합물(42.4mg)을 얻었다.
이하의 표에, 상기 실시예 화합물 및 상기 어느 실시예에 기재된 방법에 준하여 제조한 실시예 화합물의 구조식, 구조 정보 및 물성 데이터를 나타낸다.
표 중, 「키랄 칼럼 IA-3」은, CHIRALPAK IA-3 분석 칼럼(제품 코드: 80524; 내경 4.6㎜, 길이 150㎜, 입자경 3㎛; 가부시키가이샤 다이셀제)을 의미한다.
「키랄 칼럼 AS-3R」은, CHIRALPAK AS-3R 분석 칼럼(제품 코드: 20824; 내경 4.6㎜, 길이 150㎜, 입자경 3㎛; 가부시키가이샤 다이셀제)을 의미한다.
각 실시예 화합물의 구조식 중에 나타나 있는 에난티오머의 절대 배치는, 이하에 기초하여 추정했다:
1) 실시예 화합물의 메틸에스테르체 또는 에틸에스테르체의 키랄 칼럼의 보유 시간에 일정한 규칙성이 있는 것; 및
2) 실시예 화합물의 각 에난티오머의 RORγ 전사 활성 저해 작용(시험예 1을 참조)의 정도에 일정한 규칙성이 있는 것.
단, 실시예 54에 대해서는, 단결정 X선 구조 해석으로부터 절대 배치를 결정하였다.
하기 표의 구조 정보 중에 나타나 있는 「메틸에스테르체」 또는 「에틸에스테르체」는, 각각, 각 실시예 화합물에 대응하는 메틸에스테르체 또는 에틸에스테르체를 의미한다.
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
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Figure pct00202
Figure pct00203
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Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
[시험예 1]
인비트로에 있어서의 RORγ 전사 활성 저해 측정
피검 물질의 RORγ 전사 활성 저해 작용은, 이하의 시험 방법 A 또는 B의 어느 것의 리포터 유전자 검정을 사용하여 평가하였다.
(시험 방법 A)
인간 RORγ(진뱅크(Genbank) 등록번호 NM_005060.3), 그리고 마우스 RORγ(진뱅크(Genbank) 등록번호 NM_011281.2)의 서열 정보를 기초로, 인간 및 마우스 RORγ의 리간드 결합 부위(Ligand Binding Domain(LBD))에 맞는 cDNA를 취득했다(LBD 서열: 인간 RORγ의 경우, 253번째 세린 잔기부터 518번째 리신 잔기까지; 마우스 RORγ의 경우, 251번째 이소류신 잔기부터 516번째 리신 잔기까지).
인간 및 마우스 RORγ의 LBD cDNA를 GAL4 DNA 결합 도메인 융합 단백 발현 벡터인 pFA-CMV 벡터(Stratagene사)에 삽입하였다. 이후, 구축한 플라스미드는, 각각 GAL4-hRORγ 플라스미드, GAL4-mRORγ 플라스미드라고 칭한다.
GAL4-hRORγ 플라스미드, 혹은 GAL4-mRORγ 플라스미드를, GAL4 의존적으로 반디-루시페라아제를 발현하는 리포터 플라스미드인 pG5-Luc(Promega사)와 함께 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO 세포)에 일과성으로 도입하였다.
플라스미드의 CHO 세포에의 도입은, TransIT(등록 상표) CHO Transfection Kit(Mirus사)를 사용하였다. 시험 전날에, 10％(v/v) 소태아혈청을 포함하는 HAM F-12 Nutrient(영양) 배지에서 CHO 세포를 현탁하여 6×106 세포씩, 175㎠ 세포 배양용 플라스크에 파종하였다. 15mL 튜브 내에서, 54μL의 TransIT(등록 상표)-CHO Reagent를 1.16mL의 소태아혈청을 포함하지 않는 HAM F-12 Nutrient 배지에 첨가하였다. 이 용액을 잘 혼화하고, 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. 이것에, 400ng의 GAL4-hRORγ 플라스미드, 9000ng의 pG5-Luc 플라스미드, 8600ng의 pcDNA3 플라스미드를 포함한 플라스미드 용액 36μL를 첨가하여 천천히 혼화하였다. 또한, 마우스 검정의 경우, 250ng의 GAL4-mRORγ 플라스미드, 9000ng의 pG5-Luc 플라스미드, 8750ng의 pcDNA3 플라스미드를 포함한 플라스미드 용액을 대신에 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. CHO Mojo Reagent를 9μL씩 각 튜브에 첨가하고, 천천히 혼화하였다. 튜브를 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. 제작한 트랜스펙션 시약 용액을 세포에 첨가하였다. 37℃, 5％ CO2에서 4시간 배양 후, 트립신 처리에 의해, 플라스미드 도입 CHO 세포를 회수하였다. 세포를 배지에 현탁하고, 8,000cells/50μL/well로 384 구멍 백색 플레이트에 파종하였다. 플레이트는, 1시간 실온에서 정치 후, 37℃, 5％ CO2에서 추가로 3시간 배양하였다. 피검 물질은, 10mM의 농도로 DMSO에 용해하였다. 이 용액을 DMSO로 계열 희석 후, 추가로 사용 직전에 배지로 희석하고 임의의 8용량으로 세포에 첨가하였다. 최종의 DMSO 농도는 0.2％(v/v)로 하였다. 피검 물질 첨가 후, 세포는 37℃, 5％ CO2에서 2일간 배양하였다.
세포 생존율은, Resazurin(invitrogen사)에 의한 형광법을 사용하여 측정하였다. 피검 물질 첨가 2일 후에, Resazurin을 20μM이 되도록 배지로 희석하였다. 희석한 Resazurin 용액을 10μL씩 384웰 플레이트에 첨가하였다. 첨가 후 바로, 여기 파장 570㎚를 사용하여 615㎚의 형광을 측정했다(0시간값). 37℃, 5％ CO2에서 2시간 배양 후, 다시, 여기 파장 570㎚를 사용하여 615㎚의 형광을 측정했다(2시간값). 측정한 2시간값으로부터 0시간값을 차감한 형광 카운트(2h-0h)을 산출하였다. 또한, 피검 물질 처리 후의 세포 생존율은, 0.2％ DMSO만으로 처리한 세포의 형광 카운트(2h-0h)을 100％로 한 ％-of-control로 표현하였다. 70％ 이하의 세포 생존율을 나타낸 경우, 피검 물질이 세포 독성을 갖는다고 판단하였다.
RORγ 전사 활성은, SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System(Perkin Elmer사)을 사용하여, 세포 중의 루시페라아제 활성을 지표로 측정하였다. StedyLite 시약을 Extension 완충액(10mM Tricine(트리신), 0.2％(w/v) 소혈청 알부민, 0.02％(v/v) Tween-20)로 5배 희석하여 루시페라아제 기질 용액을 제작하였다. Resazurin에 의한 세포 생존율 측정 후, 플레이트 내의 배지를 제거하여 루시페라아제 기질 용액을 첨가하였다. 실온에서 10분간 인큐베이션한 후, 마이크로플레이트 리더를 사용하여, 각 웰의 발광을 측정하였다. 0.2％ DMSO만으로 처리한 용매 대조 웰의 발광 카운트를 100％로 하고, 피검 물질 처리 후의 루시페라아제 활성을 ％-of-control로서 산출하였다. 피검 물질의 EC50값은, GraphPad Prism을 사용한 커브 피팅으로 산출하였다. 또한, 세포 독성을 갖는 농도에서의 발광 카운트는, 데이터 해석으로부터 제외하였다.
(시험 방법 B)
인간 RORγ(진뱅크(Genbank) 등록번호 NM_005060.3), 그리고 마우스 RORγ(진뱅크(Genbank) 등록번호 NM_011281.2)의 서열 정보를 기초로, 인간 및 마우스 RORγ의 리간드 결합 부위(Ligand Binding Domain(LBD))에 맞는 cDNA를 취득했다(LBD 서열: 인간 RORγ의 경우, 253번째 세린 잔기부터 518번째 리신 잔기까지; 마우스 RORγ의 경우, 251번째 이소류신 잔기부터 516번째 리신 잔기까지).
인간 및 마우스 RORγ의 LBD cDNA를 GAL4 DNA 결합 도메인 융합 단백 발현 벡터인 pFA-CMV 벡터(Agilent Technologies사)에 삽입하였다. 이후, 구축한 플라스미드는, 각각 pFA/hRORγ 플라스미드, pFA/mRORγ 플라스미드라고 칭한다.
pFA/hRORγ 플라스미드, 혹은 pFA/mRORγ 플라스미드를, GAL4 의존적으로 반디-루시페라아제를 발현하는 리포터 플라스미드인 pG5-Luc(Promega사)와 함께 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO 세포)에 일과성으로 도입하였다.
플라스미드의 CHO 세포에의 도입은, TransIT(등록 상표) CHO Transfection Kit(Mirus사)를 사용하였다. 시험 전날에, 10％(v/v) 소태아혈청을 포함하는 HAM F-12 Nutrient 배지에서 CHO 세포를 현탁하여 5.5×106 세포씩, 225㎠ 세포 배양용 플라스크에 파종하였다. 2mL 튜브 내에서, 72μL의 TransIT(등록 상표)-CHO Reagent를 1.55mL의 Opti-MEM에 첨가하였다. 이 용액을 잘 혼화하고, 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. 이것에, 300ng의 pFA/hRORγ 플라스미드, 12000ng의 pG5-Luc 플라스미드, 11700ng의 pcDNA3.1 플라스미드를 포함한 플라스미드 용액 50.4μL를 첨가하여 천천히 혼화하였다. 또한, 마우스 검정의 경우, 300ng의 pFA/mRORγ 플라스미드, 12000ng의 pG5-Luc 플라스미드, 11700ng의 pcDNA3.1 플라스미드를 포함한 플라스미드 용액을 대신에 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. CHO Mojo Reagent를 12μL씩 각 튜브에 첨가하고, 천천히 혼화하였다. 튜브를 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. 제작한 트랜스펙션 시약 용액을 세포에 첨가하였다. 37℃, 5％ CO2에서 4시간 배양 후, 트립신 처리에 의해, 플라스미드 도입 CHO 세포를 회수하였다. 세포를 배지에 현탁하고, 8,000cells/35μL/well로 384 구멍 백색 플레이트에 파종하였다. 플레이트는, 1시간 실온에서 정치 후, 37℃, 5％ CO2에서 추가로 3시간 배양하였다. 피검 물질은, 10mM의 농도로 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해하였다. 이 용액을 DMSO로 계열 희석 후, 추가로 사용 직전에 배지로 희석하고 임의의 6용량으로 세포에 첨가하였다. 최종의 DMSO 농도는 0.2％(v/v)로 하였다. 피검 물질 첨가 후, 세포는 37℃, 5％ CO2에서 2일간 배양하였다.
세포 생존율은, CellTiter-Glo(Promega사)에 의한 발광법을 사용하여 측정하였다. 피검 물질 첨가 2일 후에, CellTiter-Glo를 40μL씩 384웰 플레이트에 첨가하였다. 첨가 10분 후에, 마이크로플레이트 리더를 사용하여, 각 웰의 발광을 측정하였다. 또한, 피검 물질 처리 후의 세포 생존율은, 0.2％ DMSO만으로 처리한 세포의 발광 카운트를 100％로 한 ％-of-control로 표현하였다. 70％ 이하의 세포 생존율을 나타낸 경우, 피검 물질이 세포 독성을 갖는다고 판단하였다.
RORγ 전사 활성은, SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System(Perkin Elmer사)을 사용하여, 세포 중의 루시페라아제 활성을 지표로 측정하였다. StedyLite 시약을 Extension 완충액(10mM Tricine, 0.2％(w/v) 소혈청 알부민, 0.02％(v/v) Tween-20)로 2.5배 희석하여 루시페라아제 기질 용액을 제작하였다. 피검 물질 첨가 2일 후에, 루시페라아제 기질 용액을 40μL씩 384웰 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 10분간 인큐베이션한 후, 마이크로플레이트 리더를 사용하여, 각 웰의 발광을 측정하였다. 0.2％ DMSO만으로 처리한 용매 대조 웰의 발광 카운트를 100％로 하고, 피검 물질 처리 후의 루시페라아제 활성을 ％-of-control로서 산출하였다. 피검 물질의 EC50값은, 커브 피팅으로 산출하였다. 또한, 세포 독성을 갖는 농도에서의 발광 카운트는, 데이터 해석으로부터 제외하였다.
결과를 이하의 표에 나타낸다.
또한, 표 중의 (％)는 0.2％ DMSO만으로 처리한 용매 대조를 100％로 했을 때의 화합물 처리 후의 활성을 ％ of control로서 산출한 값이다.
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
[제제예]
본 발명의 제제예로서는, 예를 들어, 하기의 제제 처방을 들 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들 제제예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제제예 1: 캡슐의 제조
1) 실시예 1의 화합물 30mg
2) 미결정 셀룰로오스 10mg
3) 유당 19mg
4) 스테아르산마그네슘 1mg
성분 1), 2), 3), 및 4)을 혼합하고, 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 2: 정제의 제조
1) 실시예 1의 화합물 10g
2) 유당 50g
3) 옥수수 전분 15g
4) 카르멜로오스칼슘 44g
5) 스테아르산마그네슘 1g
성분 1), 2), 및 3)의 전량 및 30g의 4)을 물로 반죽하고, 진공 건조 후, 정립을 행한다. 이 정립말에 14g의 4) 및 1g의 5)을 혼합하고, 타정기에 의해 타정한다. 이와 같이 하여, 1정당 실시예 1의 화합물 10mg을 함유하는 정제 1000정을 얻는다.
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병의 치료 또는 예방에 유용할 것이 기대된다.

Claims (21)

  1. 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00279

    [식 중,
    R1은,
    (1) C1-8 알킬,
    (2) 할로 C1-8 알킬,
    (3) 그룹 A1로부터 선택되는 동일하거나 또는 다른 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3-8 시클로알킬, 또는
    (4) C3-8 시클로알킬 부분이 그룹 A1로부터 선택되는 동일하거나 또는 다른 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3-8 시클로알킬-C1-4 알킬이며,
    그룹 A1은,
    (1) 할로겐,
    (2) C1-4 알킬, 및
    (3) 할로 C1-4 알킬이며,
    X1은,
    (1) 결합, 또는
    (2) -O-이며,
    R2는,
    (1) 수소, 또는
    (2) 할로겐이며,
    R3은,
    (1) 수소, 또는
    (2) -Y3-COO-R30이며,
    Y3은,
    (1) C1-8 알킬렌,
    (2) C3-8 시클로알킬렌,
    (3) 가교 C5-8 시클로알킬렌, 또는
    (4) C6-14 아릴렌이며,
    R30은,
    (1) 수소, 또는
    (2) C1-4 알킬이며,
    X2는,
    (1) =C(R4)-, 또는
    (2) =N-이며,
    R4는,
    (1) 수소, 또는
    (2) C1-4 알킬이며,
    X3은,
    (1) -C(R5)(R6)-이며,
    X4는,
    (1) 결합, 또는
    (2) -C(R7)(R8)-이며,
    X5는,
    (1) -C(R9)(R10)-,
    (2) -N(R11)-, 또는
    (3) -O-이며,
    R5 및 R6은, 각각 독립적으로,
    (1) 수소,
    (2) C1-4 알킬,
    (3) 할로 C1-4 알킬,
    (4) 시아노 C1-4 알킬, 또는
    (5) -O-R51, -CO-R61, -COO-R52, -N(R71)(R72), -CO-N(R73)(R74), -N(R75)-CO-R62, -N(R76)-COO-R53, 및 -O-S(O)2-R63으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬이며,
    R7, R8, R9 및 R10은, 각각 독립적으로,
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 시아노,
    (4) 히드록시,
    (5) C1-4 알킬,
    (6) 할로 C1-4 알킬,
    (7) 시아노 C1-4 알킬,
    (8) C1-4 알콕시, 또는
    (9) -O-R51, -CO-R61, -COO-R52, -N(R71)(R72), -CO-N(R73)(R74), -N(R75)-CO-R62, -N(R76)-COO-R53, 및 -O-S(O)2-R63으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬이며,
    R51, R52 및 R53은, 각각 독립적으로,
    (1) 수소,
    (2) C1-4 알킬, 또는
    (3) C6-14 아릴-C1-4 알킬이며,
    R61, R62 및 R63은, 각각 독립적으로,
    (1) C1-4 알킬이며,
    R71, R72, R73, R74, R75 및 R76은, 각각 독립적으로,
    (1) 수소, 또는
    (2) C1-4 알킬이며,
    R11은,
    (1) -CO-R111, 또는
    (2) -COO-R112이며,
    R111은,
    (1) C1-4 알킬이며,
    R112는,
    (1) C1-4 알킬이다.].
  2. 제1항에 있어서, 식 [II]:
    Figure pct00280

    [식 중, 각 기호의 정의는 청구항 1과 동의이다.]
    로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X2가 =N-인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X2가 =C(R4)-이며, R4가 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -Y3-COO-R30이며,
    Y3이,
    (1) C1-8 알킬렌,
    (2) C3-8 시클로알킬렌, 또는
    (3) 가교 C5-8 시클로알킬렌이며,
    R30이 수소 또는 C1-4 알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-8 알킬이며, X1이 결합인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 결합 또는 -C(R7)(R8)-이며, R7 및 R8이 모두 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 -C(R9)(R10)- 또는 -O-이며, R9 및 R10이 모두 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, 이하의 화합물군:
    Figure pct00281

    Figure pct00282

    으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 제약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, RORγ 안타고니스트.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제.
  16. 치료상 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, RORγ를 안타고나이즈하는 방법.
  17. 치료상 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  18. RORγ 안타고니스트를 제조하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
  19. 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, RORγ 안타고니스트로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이아이, 섬유증, 암, 대사성 질환, 허혈, 심근증, 고혈압 및 치주병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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