WO2019167982A1 - 飽和環縮合ジヒドロピリミジノン又はジヒドロトリアジノン化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a saturated ring-fused dihydropyrimidinone or dihydrotriazinone compound having ROR ⁇ antagonist activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and pharmaceutical use thereof.
  • ROR ⁇ Retinoid-related Orphan Receptor gamma
  • Th17 cell differentiation and activation ROR ⁇ t is known as a splicing variant of ROR ⁇ (Non-patent Document 1).
  • ROR ⁇ and ROR ⁇ t differ only in the N-terminus, and the ligand binding region and the DNA binding region are common.
  • ROR ⁇ has been reported to be expressed in tissues other than Th17 cells (Non-patent Document 1).
  • IL-17 produced from Th17 cells is involved in the induction of various chemokines, cytokines, metalloproteases, and other inflammatory mediators, and neutrophil migration. These reactions can be suppressed (Non-Patent Documents 2 and 3).
  • Th17 cells are found in autoimmune diseases (rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.), multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus (SLE), Behcet's disease, sarcoidosis, Harada disease, ankylosing Spondylitis, uveitis, polymyalgia rheumatism, type I diabetes, graft-versus-host disease, alopecia areata, vitiligo etc.), allergic diseases, dry eye, fibrosis (pulmonary fibrosis, primary bile) Cirrhosis of the liver) and cancer (malignant melanoma, prostate cancer, etc.).
  • autoimmune diseases rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.)
  • multiple sclerosis systemic lupus erythematosus
  • ROR ⁇ in adipose tissue is involved in the control of adipogenesis, and insulin resistance is improved by suppressing ROR ⁇ (Non-patent Document 4).
  • Adipose tissue is known to be involved in metabolic diseases (such as hepatic steatosis).
  • IL-17 and Th17 cells are known to be involved in ischemia, cardiomyopathy, hypertension and periodontitis.
  • Non-patent Document 5 For example, regarding rheumatoid arthritis, it has been reported that administration of an anti-IL-17 antibody improves swelling and joint destruction in collagen-induced arthritis (Non-patent Document 5). In addition, in studies using IL-17-deficient mice, improvement in swelling and joint destruction in collagen-induced arthritis has been reported (Non-patent Document 6). Regarding psoriasis, clinical trials have reported the effectiveness of anti-IL-17 antibody administration in psoriasis (Non-patent Document 7). Anti-IL-17 antibody is marketed for psoriasis (Non-patent Document 8).
  • Non-patent Document 9 it has been reported that an antibody against IL-23 that activates Th17 cells (anti-IL-23 antibody) has shown efficacy in Crohn's disease in clinical trials (Non-patent Document 20).
  • Non-patent Document 10 the pathology of a mouse experimental autoimmune encephalomyelitis model, which is an animal model of multiple sclerosis, is suppressed.
  • Non-patent Document 21 it has been reported that anti-IL-17A antibody has improved MRI findings in relapsing-remitting multiple sclerosis in clinical trials.
  • Non-patent Document 11 the systemic lupus erythematosus
  • ROR ⁇ t KO mice have been observed to suppress GBM nephritis, an animal model of glomerulonephritis, by administration of anti-IL-17 antibody.
  • Non-patent Document 12 The onset of nephritis associated with SLE may also be suppressed by administration of anti-IL-17 antibody (Non-patent Document 12).
  • ankylosing spondylitis effectiveness in ankylosing spondylitis by administration of anti-IL-17 antibody has been reported (Non-patent Document 13).
  • uveitis the effectiveness of administration of anti-IL-17 antibody in uveitis with Behcet's disease, sarcoidosis and Harada disease as the disease background has been reported (Non-patent Document 7).
  • For rheumatic polymyalgia clinical trials for anti-IL-17 antibodies are ongoing.
  • Non-patent Document 14 suppression of disease state progression by anti-IL-17 antibody administration is observed in NOD mice of the type I diabetes model.
  • clinical trials for anti-IL-17A antibodies are ongoing (Non-patent Document 22).
  • graft-versus-host disease it has been reported that survival rate and host rejection are improved by transferring cells derived from ROR ⁇ KO mice in a mouse transplant model (Non-patent Document 19).
  • alopecia areata
  • clinical trials are being conducted on anti-IL-17A antibodies (Non-patent Document 25).
  • vitiligo an increase in IL-17 in the patient's serum and an increase in Th17 cells in the diseased tissue are observed (Non-patent Document 34).
  • Non-patent Document 15 A clinical trial for anti-IL-17A antibody against atopic dermatitis is in progress (Non-patent Document 23). In addition, clinical trials for asthma for anti-IL-23 antibodies are ongoing (Non-patent Document 24). Regarding dry eye, Th17 cells are increasing in animal models of dry eye, and clinical trials are being conducted on anti-IL-17 antibodies in dry eye patients (Non-patent Document 16).
  • Non-patent Document 17 In the bleomycin pulmonary fibrosis model, which is an animal model of pulmonary fibrosis, suppression of inflammation or fibrosis in the lung and extension of animal survival are observed by administration of anti-IL-17 antibody (Non-patent Document 17).
  • Primary biliary cirrhosis it has been reported that Th17 cells are increased in the lesions of patients, and clinical trials of anti-IL-23 antibodies are ongoing (Non-patent Document 18). For malignant melanoma, clinical trials are being conducted for anti-IL-17 antibodies (Non-patent Documents 26 and 27).
  • prostate cancer a decrease in microinvasive prostate cancer formation by anti-IL-17 antibody is observed in Pten-null mice (Non-patent Document 28).
  • Non-patent Document 4 insulin resistance induced by high-fat diet load is suppressed in ROR ⁇ KO mice.
  • hepatic steatosis improvement of steatosis by anti-IL-17 antibody is observed on pathological tissues in an alcoholic liver disease model (Non-patent Document 29).
  • non-alcoholic fatty liver disease in a non-alcoholic fatty liver disease model with a high-fat diet, improvement of liver function, attenuation of liver lipid accumulation, suppression of Kupffer cell activation, and inflammatory cytokine levels in anti-IL-17 antibodies Is recognized (Non-patent Document 30).
  • Non-patent Document 31 Regarding hypertension, it has been reported that an increase in blood pressure due to administration of angiotensin II is reduced by antibodies to IL-17A and IL-17RA (Non-patent Document 32). Regarding periodontitis, Th17 cells and IL-17 are elevated in an experimental periodontitis model. The bone loss of this model is suppressed by RSK ⁇ antagonists GSK805 and anti-IL-17A antibody (Non-patent Document 33).
  • ROR ⁇ antagonists are used in autoimmune diseases, allergic diseases, dry eye, fibrosis, cancer (malignant melanoma, prostate cancer, etc.), metabolic diseases, ischemia, cardiomyopathy, hypertension and periodontal disease. It is considered beneficial for prevention or treatment.
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  • U.S. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH "An Open-Label, Proof-of-Concept Study of Ixekizumab in the Treatment of Pyoderma Gangrenosum”, ClinicalTrials.gov information for Clinical Trials03137 U.S.
  • the present invention provides a saturated ring-fused dihydropyrimidinone or dihydrotriazinone compound having ROR ⁇ antagonist activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof. That is, in a certain aspect, the present invention includes the embodiments exemplified below.
  • R 1 is (1) C 1-8 alkyl, (2) Halo C 1-8 alkyl, (3) C 3-8 cycloalkyl which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from group A 1 ; or (4) a C 3-8 cycloalkyl moiety is C 3-8 cycloalkyl-C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the same or different groups selected from group A 1 ; Group A 1 (1) Halogen, (2) C 1-4 alkyl, and (3) halo C 1-4 alkyl, X 1 is (1) Bond or (2) -O- R 2 is (1) Hydrogen or (2) Halogen R 3 is (1) Hydrogen or (2) -Y 3 -COO-R 30 Y 3 is (1) C 1-8 alkylene, (2) C 3-8 cycloalkylene, (3) Bridged C 5-8 cycloalkylene, or (4) C 6-14 Arylene, R 30 is (1)
  • R 3 is -Y 3 -COO-R 30 ; Y 3 is (1) C 1-8 alkylene, (2) C 3-8 cycloalkylene, or (3) is a bridged C 5-8 cycloalkylene, Item 5.
  • the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 4, wherein R 30 is hydrogen or C 1-4 alkyl.
  • Item 7 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 6, wherein R 2 is halogen.
  • Item 8 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 7, wherein R 1 is C 1-8 alkyl and X 1 is a bond.
  • Item 9 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 8, wherein R 5 and R 6 are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl.
  • Item 10 The compound according to any one of Items 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X 4 is a bond or -C (R 7 ) (R 8 )-, and R 7 and R 8 are both hydrogen. salt.
  • Item 13 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a ROR ⁇ antagonist comprising the compound according to any one of Items 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 13 An autoimmune disease, allergic disease, dry eye, fibrosis, cancer, metabolic disease, ischemia, cardiomyopathy, comprising the compound according to any one of Items 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [Section 16] A method for antagonizing ROR ⁇ , comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of the compound according to any one of Items 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • autoimmune disease allergic disease, dry eye, fibrosis, comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of the compound according to any one of Items 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, A method for treating or preventing a disease selected from the group consisting of cancer, metabolic disease, ischemia, cardiomyopathy, hypertension and periodontal disease.
  • [Claim 21] For use as a therapeutic or prophylactic agent for a disease selected from the group consisting of autoimmune disease, allergic disease, dry eye, fibrosis, cancer, metabolic disease, ischemia, cardiomyopathy, hypertension and periodontal disease Item 13.
  • a disease selected from the group consisting of autoimmune disease, allergic disease, dry eye, fibrosis, cancer, metabolic disease, ischemia, cardiomyopathy, hypertension and periodontal disease Item 13.
  • a disease selected from the group consisting of autoimmune disease, allergic disease, dry eye, fibrosis, cancer, metabolic disease, ischemia, cardiomyopathy, hypertension and periodontal disease Item 13.
  • a disease selected from the group consisting of autoimmune disease, allergic disease, dry eye, fibrosis, cancer, metabolic disease, ischemia, cardiomyopathy, hypertension and periodontal disease Item 13.
  • Item 13 The pharmaceutical composition according to Item 13 and the pharmaceutical composition comprising the group consisting of autoimmune disease, allergic disease, dry eye, fibrosis, cancer, metabolic disease, ischemia, cardiomyopathy, hypertension and periodontal disease
  • a commercial package comprising a description relating to the pharmaceutical composition describing that it can be used for the treatment or prevention of a selected disease.
  • Item 13 The pharmaceutical composition according to Item 13 and the pharmaceutical composition comprising the group consisting of autoimmune disease, allergic disease, dry eye, fibrosis, cancer, metabolic disease, ischemia, cardiomyopathy, hypertension and periodontal disease
  • a kit comprising a description relating to the pharmaceutical composition, which describes that it can be used for treatment or prevention of a selected disease.
  • the following in the substructure The following in the substructure:
  • the wavy line indicates the coupling point.
  • Halogen includes fluoro, chloro, bromo and iodo. Preferred “halogen” is fluoro, chloro, or bromo.
  • C 1-4 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms. “C 1-4 alkyl” includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, and tert-butyl.
  • C 1-8 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms.
  • C 1-8 alkyl means, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, n-heptyl, 5-methylhexyl, 4-methylhexyl, 4,4-dimethylpentyl, 3,3-dimethylpentyl, 3,4-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, 3-ethyl
  • C 1-8 alkylene means a divalent group derived from a linear or branched saturated hydrocarbon having 1 to 8 carbon atoms. “C 1-8 alkylene” includes, for example, the following groups: Etc.
  • Halo C 1-4 alkyl means the above “C 1-4 alkyl” substituted with 1 to 5 halogens independently selected from the above “halogen” group.
  • Halo C 1-4 alkyl means, for example, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2,2-trimethyl Fluoroethyl, pentafluoroethyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 1,1-difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4-fluorobutyl, 4,4,4-trifluorobutyl, etc. Including.
  • Halo C 1-8 alkyl means the aforementioned "C 1-8 alkyl” 1 independently selected from the group substituted with nine halogens of the "halogen".
  • “Halo C 1-8 alkyl” includes, for example, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2,2-trimethyl Fluoroethyl, pentafluoroethyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 1,1-difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4-fluorobutyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 5 -Fluoropentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl, 3,3,4,4,5,5,5-heptafluor
  • Cyano C 1-4 alkyl means the above “C 1-4 alkyl” substituted with one cyano. “Cyano C 1-4 alkyl” includes, for example, cyanomethyl, 1-cyanoethyl, 2-cyanoethyl, 2-cyanopropyl, 3-cyanopropyl, 4-cyanobutyl, 2-cyano-2-methylpropyl, and the like.
  • C 1-4 alkoxy means a group in which the above “C 1-4 alkyl” is bonded to an oxygen atom and bonded to another group via the oxygen atom.
  • C 1-4 alkoxy includes methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, and tert-butoxy.
  • C 3-8 cycloalkyl means a monocyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms.
  • C 3-8 cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • C 3-8 cycloalkyl-C 1-4 alkyl means the above “C 1-4 alkyl” substituted with one cycloalkyl selected from the group of “C 3-8 cycloalkyl”.
  • C 3-8 cycloalkyl-C 1-4 alkyl means, for example, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclooctylmethyl, 2-cyclopropylethyl, 2-cyclobutyl Ethyl, 2-cyclopentylethyl, 2-cyclohexylethyl, 2-cycloheptylethyl, 2-cyclooctylethyl, 1-cyclopropylethyl, 1-cyclobutylethyl, 1-cyclopentylethyl, 1-cyclohexylethyl, 1-cycloheptyl Including ethyl, 1-cyclopropy
  • C 3-8 cycloalkylene means a divalent group derived from a monocyclic saturated hydrocarbon having 3 to 8 carbon atoms. “C 3-8 cycloalkylene” includes, for example, the following groups: including.
  • Bridged C 5-8 cycloalkylene means a divalent group derived from a bridged cyclic saturated hydrocarbon having 5 to 8 carbon atoms. “Bridged C 5-8 cycloalkylene” includes, for example, the following groups: including.
  • C 6-14 aryl means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms.
  • C 6-14 aryl includes, for example, phenyl, naphthyl, anthryl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, phenanthryl, pentarenyl and the like.
  • C 6-14 aryl -C 1-4 alkyl means the above “C 6-14 aryl” one of the above-mentioned "C 1-4 alkyl” substituted with an aryl selected from the group of.
  • “C 6-14 aryl-C 1-4 alkyl” means, for example, benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, naphthalen-1-ylmethyl, naphthalen-2-ylmethyl, anthracen-1-ylmethyl, anthracene -2-ylmethyl, anthracen-9-ylmethyl and the like.
  • C 6-14 arylene means a divalent group derived from an aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms. “C 6-14 arylene” includes, for example, the following groups: Etc.
  • C 3-8 cycloalkyl optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from group A 1 ” in R 1 is C 3-8 cycloalkyl.
  • Any hydrogen that is unsubstituted or substitutable in C 3-8 cycloalkyl is group A 1 , ie, (1) halogen, (2) C 1-4 alkyl, and (3) halo C 1-4 It means being substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl.
  • Such substituted C 3-8 cycloalkyl is, for example, the group: Etc.
  • compound of formula [I] is also referred to as “compound [I]” as appropriate.
  • compound [I] has the formula [II]: [Wherein the definitions of the symbols are as described above. ] It is a compound of this.
  • compound of formula [II] is also referred to as “compound [II]” as appropriate.
  • the partial structure of Means a partial structure represented by any formula of Preferably, the following: It is the partial structure shown by either formula. More preferably, the following: It is the partial structure shown by either formula. More preferably, the following: It is the partial structure shown by either formula. More preferably, the following: It is the partial structure shown by either formula.
  • the partial structure of Means a partial structure represented by any formula of Preferably, the following: It is the partial structure shown by either formula. More preferably, the following: It is the partial structure shown by either formula. More preferably, the following: It is the partial structure shown by either formula.
  • Such substructures are: Means a partial structure represented by any one of the following formulas, preferably: It is the partial structure shown by either formula. More preferably, the following: It is the partial structure shown by either formula. More preferably, the following: It is the partial structure shown by either formula.
  • R 1 is preferably C 1-8 alkyl, or C 3-8 cycloalkyl substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from group A 1 , more preferably C 1-8. Alkyl.
  • Group A 1 is preferably halogen and C 1-4 alkyl.
  • X 1 is preferably a bond.
  • the partial structure -X 1 -R 1 is preferably: One of them.
  • R 2 is preferably halogen, more preferably chloro.
  • R 3 is preferably —Y 3 —COO—R 30 .
  • Y 3 is preferably C 1-8 alkylene, C 3-8 cycloalkylene, or bridged C 5-8 cycloalkylene, more preferably C 3-8 cycloalkylene, or bridged C 5-8 cycloalkylene. It is.
  • C 1-8 alkylene as Y 3 is preferably: One of them.
  • C 3-8 cycloalkylene as Y 3 is preferably: It is.
  • the bridged C 5-8 cycloalkylene as Y 3 is preferably: One of them.
  • C 6-14 arylene as Y 3 is preferably: It is.
  • R 30 is preferably hydrogen or ethyl, more preferably hydrogen.
  • R 4 is preferably hydrogen or methyl, more preferably hydrogen.
  • R 5 and R 6 are preferably each independently hydrogen, C 1-4 alkyl, cyano C 1-4 alkyl, or —OR 51 , —COO—R 52 , —N (R 71 ) (R 72 ), -CO-N (R 73 ) (R 74 ), -N (R 75 ) -CO-R 62 and -OS (O) 2 -R 63 C 1-4 alkyl, and more preferably each independently hydrogen or C 1-4 alkyl.
  • R 5 and R 6 are the following options: (A) Both hydrogen, (B) one is hydrogen and the other is C 1-4 alkyl (preferably methyl), (C) both C 1-4 alkyl (preferably both methyl), (D) one is hydrogen and the other is cyano C 1-4 alkyl (preferably cyanomethyl), or (E) One is hydrogen and the other is -OR 51 , -COO-R 52 , -N (R 71 ) (R 72 ), -CO-N (R 73 ) (R 74 ), -N (R 75 C 1-4 alkyl substituted with one substituent selected from the group consisting of: —CO—R 62 and —OS (O) 2 —R 63 wherein said C 1-4 alkyl is preferably methyl Or ethyl) Chosen from.
  • R 7 and R 8 are preferably, each independently, hydrogen, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, or C 1 which is substituted by -OR 51 -4 alkyl, more preferably both hydrogen.
  • R 7 and R 8 are the following options: (A) Both hydrogen, (B) Both halogens (preferably both fluoro), (C) both C 1-4 alkyl (preferably both methyl), or (D) one is hydrogen and the other is cyano, C 1-4 alkyl (preferably methyl, ethyl or isopropyl), halo C 1-4 alkyl (preferably trifluoromethyl), C 1-4 alkoxy (preferably Methoxy) or C 1-4 alkyl substituted with one —OR 51 , where the C 1-4 alkyl is preferably methyl Chosen from.
  • R 9 and R 10 are preferably each independently hydrogen or C 1-4 alkyl, more preferably both hydrogen.
  • R 9 and R 10 are the following options: (A) Both hydrogen, or (B) Both are selected from methyl.
  • X 2 is ⁇ N— and R 3 is hydrogen.
  • X 2 is ⁇ C (R 4 ) — and R 3 is —Y 3 —COO—R 30 .
  • “Pharmaceutically acceptable salt” may be any salt known in the art without undue toxicity. Specific examples include salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with inorganic bases, salts with organic bases, and the like. Various forms of pharmaceutically acceptable salts are well known in the art and are described, for example, in the following references: (a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1-19 (1977); (b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002); (c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007). According to a known method, a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained by reacting compound [I] with an inorganic acid, an organic acid, an inorganic base or an organic base.
  • Examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, phosphoric acid or sulfuric acid.
  • a salt with hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid is used.
  • acetic acid As salts with organic acids, acetic acid, adipic acid, alginic acid, 4-aminosalicylic acid, anhydromethylene citric acid, benzoic acid, benzenesulfonic acid, camphoric acid, camphor-10-sulfonic acid, carbonic acid, citric acid, edetic acid Ethane-1,2-disulfonic acid, dodecylsulfuric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, glucoheptonic acid, glycolylarsanilic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxy-1-ethanesulfone Acid, lactic acid, lactobionic acid, malic acid, maleic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, methylsulfuric acid, methylnitric acid, methylenebis (salicylic acid), galactaric acid, n
  • oxalic acid maleic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, glucuronic acid, oleic acid, pamoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid , Salts with p-toluenesulfonic acid or 2-hydroxy-1-ethanesulfonic acid.
  • Examples of the salt with an inorganic base include salts with lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, barium, aluminum, zinc, bismuth or ammonium. Preferably, a salt with sodium, potassium, calcium, magnesium or zinc is used.
  • Examples of the salt with organic base include salts with arecoline, betaine, choline, clemizole, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, arginine or lysine. Preferably, a salt with tris (hydroxymethyl) methylamine, N-methylglucamine or lysine is used.
  • Preferred “pharmaceutically acceptable salts” include hydrochlorides and sodium salts.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as a solvate.
  • a “solvate” is a compound in which a solvent molecule is coordinated to Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and includes a hydrate.
  • the solvate is preferably a pharmaceutically acceptable solvate, and examples thereof include a hydrate of compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ethanol solvate, and a dimethyl sulfoxide solvate.
  • monohydrate or dihydrochloride of hydrochloride of compound [I] Examples include triethanolate.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as a tautomer. In that case, compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as individual tautomers or mixtures of tautomers.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have a stereoisomer to be recognized as a cis / trans isomer.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as a cis form, a trans form, or a mixture of a cis form and a trans form.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have one or more asymmetric carbons.
  • the compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as a single enantiomer, a single diastereomer, a mixture of enantiomers or a mixture of diastereomers.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as an atropisomer. In that case, compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as individual atropisomers or a mixture of atropisomers.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may simultaneously contain a plurality of structural features that give rise to the above isomers.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may contain the above isomers in any ratio.
  • formulas, chemical structures or compound names expressed without specifying stereochemistry include all the above-mentioned isomers which may exist unless otherwise noted.
  • the diastereomeric mixture can be separated into each diastereomer by a conventional method such as chromatography or crystallization.
  • Each diastereomer can also be made by using a stereochemically single starting material or by a synthetic method using a stereoselective reaction.
  • each enantiomer from a mixture of enantiomers can be accomplished by methods well known in the art. For example, a mixture of enantiomers and a substantially pure enantiomer, known as a chiral auxiliary, are reacted to form a diastereomeric mixture, from which the diastereomeric mixture is separated. Single diastereomers with increased isomer ratios or substantially pure can be separated by standard methods such as crystallization and chromatography. The separated diastereomer can then be converted to the desired enantiomer by removing the added chiral auxiliary by a cleavage reaction.
  • enantiomers can be separated directly into each enantiomer by chromatographic methods using chiral stationary phases, well known in the art.
  • either enantiomer can be synthesized by using a substantially pure optically active starting material, or by stereoselective synthesis using a chiral auxiliary or asymmetric catalyst for a prochiral intermediate (ie, , Asymmetric induction).
  • the absolute configuration can be determined by X-ray crystal structure analysis of crystalline products or intermediates. At that time, if necessary, a crystalline product or an intermediate derivatized with a reagent having an asymmetric center with a known configuration may be used.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be labeled with an isotope element ( 2 H, 3 H, 14 C, 35 S, etc.).
  • optional hydrogen in compound [I] includes light hydrogen 1 H (H), double hydrogen 2 H (D), and tritium 3 H (T).
  • C 1-8 alkyl of R 1 is ethyl
  • ethyl includes —CD 2 CD 3 and —CT 2 CT 3 in addition to —CH 2 CH 3 .
  • the compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably a substantially pure compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferably, it is compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a purity of 80% or more.
  • the pharmaceutical composition is prepared by appropriately combining compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof with at least one pharmaceutically acceptable carrier or the like according to a method known in the technical field of pharmaceutical preparations. Alternatively, it may be produced by mixing an appropriate amount.
  • the content of compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof (also referred to as “therapeutically effective amount” in the present specification) in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, dosage, etc. 0.1 to 100% by weight of the whole product.
  • the dosage form of Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes tablets, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions and other oral preparations, and external preparations and suppositories. And parenteral preparations such as injections, eye drops, nasal preparations, and pulmonary preparations.
  • the “pharmaceutically acceptable carrier” include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as pharmaceutical materials, and liquid preparations such as excipients, disintegrants, binders, fluidizing agents, lubricants, etc. in solid preparations. Solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, etc., and bases, emulsifiers, wetting agents, stabilizers, stabilizers, dispersants, plasticizers in semi-solid preparations , PH adjusters, absorption promoters, gelling agents, preservatives, fillers, solubilizers, solubilizers, suspending agents and the like. Furthermore, you may use additives, such as a preservative, an antioxidant, a coloring agent, and a sweetener, as needed.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, corn starch, dextrin, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carboxymethyl starch sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, Examples include gum arabic.
  • disintegrant examples include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose and the like.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, crystalline cellulose, sucrose, dextrin, starch, gelatin, carmellose sodium, gum arabic and the like.
  • Lightening agent includes light anhydrous silicic acid, magnesium stearate and the like.
  • Soliders include magnesium stearate, calcium stearate, talc and the like.
  • solvent includes purified water, ethanol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil, and the like.
  • Examples of the “solubilizing agent” include propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include benzalkonium chloride, carmellose, hydroxypropyl cellulose, propylene glycol, povidone, methyl cellulose, glyceryl monostearate and the like.
  • isotonic agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, D-mannitol and the like.
  • buffering agent examples include sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • a soothing agent includes benzyl alcohol and the like.
  • Bases include water, animal and vegetable oils (olive oil, corn oil, peanut oil, sesame oil, castor oil, etc.), lower alcohols (ethanol, propanol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, phenol, etc.), higher grades Fatty acids and their esters, waxes, higher alcohols, polyhydric alcohols, hydrocarbons (white petrolatum, liquid paraffin, paraffin, etc.), hydrophilic petrolatum, purified lanolin, water-absorbing ointment, hydrous lanolin, hydrophilic ointment, starch, pullulan, gum arabic , Tragacanth gum, gelatin, dextran, cellulose derivatives (methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, etc.), synthetic polymers (carboxyvinyl polymer, sodium polyacrylate, poly Alkenyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, etc.), propylene glycol, macrogol (macrogol (m
  • preservative examples include ethyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid and the like.
  • Antioxidants include sodium sulfite, ascorbic acid and the like.
  • colorant examples include food dyes (food red 2 or 3, food yellow 4 or 5, etc.), ⁇ -carotene and the like.
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame and the like.
  • the pharmaceutical composition is orally administered to mammals other than humans (mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit, cat, dog, pig, cow, horse, sheep, monkey, etc.) and human. It can be administered parenterally (topical, rectal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, etc.).
  • the dose varies depending on the administration subject, disease, symptom, dosage form, administration route, etc.
  • the dose when orally administered to an adult patient is usually the compound [I] as an active ingredient per day. The range is from about 0.01 mg to about 1 g. These amounts can be administered in one to several divided doses.
  • kits administration, treatment and / or prevention kits, etc.
  • packages packages
  • drug sets and / or containers
  • kits administration, treatment and / or prevention kits, etc.
  • Such kits, packages and drug sets comprise one or more containers filled with one or more active ingredients and other drugs or drugs (or ingredients) for use in the pharmaceutical composition or the pharmaceutical composition. May be.
  • Examples of such kits, packages and drug sets include commercial kits, commercial packages and commercial drug sets that are suitably directed to the treatment and / or prevention of the target disease.
  • kits, packages and drug sets include precautionary statements or package inserts in the form directed by a government agency that regulates the manufacture, use or sale of pharmaceutical or biological products. Precautionary statements or package inserts indicating the agency's approval for the manufacture, use or sale of the product in connection with its administration.
  • the kits, packages, and drug sets include packaged products, and may include structures configured for appropriate administration steps (steps), treatment of the target disease, and / or Structures configured to achieve more preferred medical treatment and / or prevention, including prevention, etc. may be included.
  • Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as an ROR ⁇ antagonist because it has an action of antagonizing ROR ⁇ .
  • ROR ⁇ antagonist activity means antagonizing the function of ROR ⁇ (preferably by specifically antagonizing) and eliminating the activity Or, it means to attenuate, for example, to antagonize (preferably specifically antagonize) the function of ROR ⁇ based on the conditions of Test Example 1 described later.
  • ROR ⁇ antagonist means a substance that antagonizes ROR ⁇ , preferably a substance that specifically antagonizes ROR ⁇ .
  • ROR ⁇ is preferably “human ROR ⁇ ”.
  • compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an ROR ⁇ antagonistic activity, it can be expected to be effective for diseases involving the function of ROR ⁇ . That is, the compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a group consisting of autoimmune disease, allergic disease, dry eye, fibrosis, cancer, metabolic disease, ischemia, cardiomyopathy, hypertension and periodontal disease. It is expected to be useful for treating or preventing more selected diseases.
  • Autoimmune disease is a general term for diseases that cause symptoms when the immune system reacts excessively to normal cells and tissues and attacks them. Specifically, rheumatoid arthritis and psoriasis , Inflammatory bowel disease (eg Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.), multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus (SLE), Behcet's disease, sarcoidosis, Harada disease, ankylosing spondylitis, uveitis , Rheumatic polymyalgia, type I diabetes, graft-versus-host disease, alopecia areata, vitiligo and the like.
  • An “allergic disease” is a disease resulting from an event in which an immune reaction occurs excessively against a specific antigen, and specifically includes atopic dermatitis, allergic rhinitis (hay fever, etc.), allergic conjunctivitis Allergic gastroenteritis, asthma (bronchial asthma, childhood asthma, etc.), food allergy, drug allergy, urticaria and the like.
  • Fibrosis is an increased state of fibrous connective tissue, and specific examples include pulmonary fibrosis and primary biliary cirrhosis. Specific examples of “cancer” include malignant melanoma and prostate cancer.
  • a “metabolic disease” is a disease caused by an abnormality in turnover or a disease including an abnormality in metabolism as a component of the etiology, and specifically includes diabetes (type I diabetes, type II diabetes, etc.), liver Examples include steatosis and non-alcoholic fatty liver disease.
  • treatment includes improvement of symptoms, prevention of severity, maintenance of remission, prevention of relapse, and prevention of recurrence.
  • prevention means suppressing the onset of symptoms.
  • a general method for producing compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof will be described below.
  • the production method of compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not limited to these production methods.
  • the salt of each compound in these production methods can be appropriately selected from the above-mentioned “pharmaceutically acceptable salts” unless otherwise specified.
  • the compound obtained in each step can be isolated and / or purified by a known method such as distillation, recrystallization, column chromatography or the like, if necessary. You may proceed to the next step.
  • room temperature refers to a temperature in a state where the temperature is not controlled, and one embodiment includes 1 ° C. to 40 ° C.
  • IPA Isopropyl alcohol Hex .: n-hexane
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • NOE Nuclear Overhauser effect
  • DsPhSO 3 N 3 p-dodecylbenzenesulfonyl azide
  • DMEAD Di-2-methoxyethyl azodicarboxylate
  • TBAI Tetrabutylammonium iodide
  • PPTS pyridinium p-toluenesulfonate
  • THF tetrahydrofuran WSC ⁇ HCl: 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • DMAP Dimethylaminopyridine
  • LDA Lithium diisopropylamide
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DIBAL-H Diisobutylaluminum hydride
  • TFA trifluoroacetic acid
  • Compound [13] or a salt thereof can be produced by reacting compound [11] with compound [12] or a salt thereof in a solvent in the presence of an organometallic reagent and a Lewis acid.
  • the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran; hydrocarbon solvents such as toluene and mixed solvents thereof.
  • a preferred solvent is tetrahydrofuran.
  • the organometallic reagent include n-butyllithium and tert-butyllithium.
  • a preferred organometallic reagent is n-butyllithium.
  • the Lewis acid is boron trifluoride diethyl ether complex.
  • reaction temperature is, for example, -102 ° C to -69 ° C, preferably -78 ° C to -70 ° C.
  • Compound [11] is a commercially available product, or can be produced from a commercially available product by a known method.
  • Compound [12] or a salt thereof can be produced, for example, by any one of production methods 1A to 1R described later.
  • Compound [14] or a salt thereof can be produced by reducing compound [13] or a salt thereof in a solvent in the presence of a metal reagent and an acid.
  • a metal reagent include zinc and iron.
  • a preferred metal reagent is zinc.
  • the acid include acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid.
  • a preferred acid is acetic acid or hydrochloric acid.
  • the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran; alcohol solvents such as methanol; water; and mixed solvents thereof.
  • a preferred solvent is tetrahydrofuran, methanol, or water.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C.
  • Compound [14] or a salt thereof can be produced by hydrogenating compound [13] or a salt thereof in a solvent in the presence of a catalytic amount of palladium.
  • the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran; alcohol solvents such as ethanol; ester solvents such as ethyl acetate; and mixed solvents thereof.
  • Preferred solvents are tetrahydrofuran, ethanol and ethyl acetate.
  • the reaction temperature is room temperature.
  • Compound [16] or a salt thereof can be produced by reacting compound [14] or a salt thereof with compound [15] or a salt thereof in a solvent.
  • the solvent include hydrocarbon solvents such as toluene; ether solvents such as tetrahydrofuran; halogen solvents such as dichloromethane; and mixed solvents thereof.
  • Preferred solvents are toluene, tetrahydrofuran or dichloromethane.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature. Moreover, you may perform said reaction, adding a triethylamine as needed.
  • Compound [I-1] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [16] or a salt thereof to a cyclization reaction following an oxidation reaction in a solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • the solvent include halogen solvents such as chloroform; ester solvents such as ethyl acetate; nitrile solvents such as acetonitrile; ether solvents such as cyclopentyl methyl ether; carboxylic acid solvents such as acetic acid; and mixed solvents thereof Is exemplified.
  • Preferred solvents are dichloromethane, chloroform, cyclopentyl methyl ether, or acetic acid.
  • oxidizing agent examples include 2-azaadamantane-N-oxyl, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl radical, and Dess-Martin reagent. Further, if necessary, (diacetoxyiodo) benzene, sodium hypochlorite or the like may be added as a co-oxidant to carry out the above reaction.
  • a preferred oxidant is a mixture of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl radical and (diacetoxyiodo) benzene.
  • the acid in the cyclization reaction include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, and p-toluenesulfonic acid. A preferred acid is trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • [Production method 1A] Method for producing compound [I-1A] or a salt thereof
  • a compound in which X 2 is C (R 4 )-and R 4 is hydrogen:
  • R 1 , R 2 , R 3 , X 1 , X 3 , X 4 and X 5 have the same definitions as above.
  • the salt thereof can be obtained, for example, by using the compound [12a] obtained by the production method 1A shown below or a salt thereof as the compound [12] or a salt thereof in the production method 1.
  • X 3 , X 4 and X 5 are as defined above.
  • Compound [A2] or a salt thereof can be produced by oxidizing compound [A1] or a salt thereof in a solvent.
  • the solvent include ester solvents such as ethyl acetate; hydrocarbon solvents such as toluene; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; ether solvents such as tetrahydrofuran; halogen solvents such as chloroform.
  • a preferred solvent is chloroform or dichloromethane.
  • oxidizing agent examples include 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl radical, dimethyl sulfoxide, sulfur trioxide pyridine complex, iodooxybenzoic acid, pyridinium chlorochromate, and Dess-Martin reagent. .
  • a preferred oxidizing agent is the 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl radical.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 78 ° C. to room temperature, preferably 0 ° C. to room temperature. Moreover, you may perform said reaction by adding (diacetoxy iodo) benzene as needed.
  • Compound [A3] or a salt thereof can be produced by reacting compound [A2] or a salt thereof with hydroxylamine hydrochloride in a solvent.
  • the solvent include alcohol solvents such as ethanol; hydrocarbon solvents such as toluene; halogen solvents such as dichloromethane; ether solvents such as tetrahydrofuran; amide solvents such as dimethylformamide; nitrile solvents such as acetonitrile; Water; and mixed solvents thereof are exemplified.
  • Preferred solvents are ethanol, toluene, tetrahydrofuran or water.
  • the reaction temperature is from room temperature to 120 ° C. Moreover, you may perform said reaction, adding sodium acetate as needed.
  • Compound [12a] or a salt thereof can be produced by cyclizing compound [A3] or a salt thereof in a solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent include (diacetoxyiodo) benzene, sodium hypochlorite, chloramine T, and N-chlorosuccinimide.
  • a preferred oxidizing agent is (diacetoxyiodo) benzene or sodium hypochlorite.
  • an acid is used as an additive. Such an acid is trifluoroacetic acid.
  • the solvent in that case include alcohol solvents such as methanol; halogen solvents such as dichloromethane; and mixed solvents thereof.
  • a preferred solvent is methanol or dichloromethane.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to room temperature.
  • a base is used as an additive. Examples of such a base include triethylamine and pyridine. A preferred base is triethylamine.
  • the solvent include halogen solvents such as dichloromethane; alcohol solvents such as ethanol; nitrile solvents such as acetonitrile; ether solvents such as tert-butyl methyl ether; and mixed solvents thereof. .
  • a preferred solvent is dichloromethane.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to room temperature, preferably room temperature.
  • X 2 C (R 4 )-
  • R 4 is hydrogen
  • X 4 is a bond.
  • X 5 is -O-:
  • R 1 , R 2 , R 3 , X 1 and X 3 are as defined above.
  • the salt thereof can be obtained, for example, by using the compound [12b] obtained by the production method 1B shown below or a salt thereof as the compound [12] or a salt thereof in the production method 1.
  • G 1 is a protecting group for a carboxy group (for example, selected from methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, benzyl and the like).
  • Compound [B3] or a salt thereof can be produced by reacting compound [B1] with compound [B2] or a salt thereof in a solvent or without a solvent in the presence of a catalyst.
  • a solvent include halogen solvents such as dichloromethane; ester solvents such as ethyl acetate; ether solvents such as diethyl ether; hydrocarbon solvents such as benzene; and mixed solvents thereof.
  • the catalyst include rhodium acetate (II) dimer dihydrate, indium (III) chloride and iron (III) chloride.
  • a preferred catalyst is rhodium (II) acetate dimer dihydrate.
  • the reaction temperature is room temperature.
  • Compound [B4] or a salt thereof can be produced by reducing compound [B3] or a salt thereof in a solvent.
  • the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran; halogen solvents such as dichloromethane; hydrocarbon solvents such as toluene; and mixed solvents thereof. Preferred solvents are tetrahydrofuran, dichloromethane or toluene.
  • the reducing agent include diisobutylaluminum hydride and lithium aluminum hydride. A preferred reducing agent is diisobutylaluminum hydride.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 78 ° C. to room temperature, preferably ⁇ 78 ° C. to 0 ° C.
  • [Production method 1C] Production method of compound [I-1C] or a salt thereof
  • X 2 C (R 4 )-
  • R 4 is hydrogen
  • X 4 is a bond
  • X 5 is —C (R 9 ) (R 10 ) —
  • R 9 and R 10 are both hydrogen:
  • the salt thereof can be obtained, for example, by using the compound [12c] obtained by the production method 1C shown below or a salt thereof as the compound [12] or the salt thereof in the production method 1.
  • X 3 and G 1 are as defined above.
  • the salt thereof can be obtained, for example, by using the compound [12d] obtained by the production method 1D shown below or a salt thereof as the compound [12] or the salt thereof in the production method 1.
  • G 1 , R 6D , R 7D and R 8D are as defined above.
  • Compound [E3] can be produced by reacting compound [E1] with compound [E2] in a solvent in the presence of a base.
  • a solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran; hydrocarbon solvents such as toluene; alcohol solvents such as methanol; amide solvents such as dimethylformamide; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof. Illustrated. Tetrahydrofuran is preferable.
  • the base include sodium hydride, sodium hydroxide, sodium tert-butoxide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide and n-butyllithium.
  • a preferred base is sodium hydride.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 140 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • Compound [E4] can be produced by reacting compound [E3] in a solvent in the presence of an acid.
  • the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran; ketone solvents such as acetone; hydrocarbon solvents such as toluene; halogen solvents such as dichloromethane; alcohol solvents such as methanol; water; Illustrated.
  • a preferred solvent is tetrahydrofuran or water.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, phosphoric acid, boron trifluoride-diethyl ether complex, iodotrimethylsilane, iodine, and ion exchange resin.
  • a preferred acid is hydrochloric acid.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 120 ° C., preferably 60 ° C.
  • the salt thereof can be obtained, for example, by using the compound [12f] obtained by the production method 1F shown below or a salt thereof as the compound [12] or the salt thereof in the production method 1.
  • R 6D , R 9F and R 10F have the same definitions as above.
  • [Production method 1G] Another production method of compound [I-1A] or a salt thereof
  • R 1 , R 2 , R 3 , X 1 , X 3 , X 4 and X 5 have the same definitions as above.
  • the salt thereof can be obtained, for example, by using the compound [12a] obtained by the production method 1G shown below or a salt thereof as the compound [12] or a salt thereof in the production method 1.
  • R G1 and R G2 are each independently C 1-4 alkyl
  • X 3 , X 4 and X 5 are as defined above.
  • Compound [G3] or a salt thereof can be produced by reacting compound [G1] or a salt thereof with compound [G2] in a solvent in the presence of a base.
  • a solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran; hydrocarbon solvents such as toluene; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • a preferred solvent is tetrahydrofuran.
  • the base is sodium hydride or lithium diisopropylamide.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 78 ° C. to 110 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 65 ° C. If necessary, the above reaction may be carried out by adding 18-crown-6-ether.
  • Compound [G5] or a salt thereof can be produced by protecting the carbonyl group of compound [G3] or a salt thereof with compound [G4] in the presence of an acid in a solvent.
  • the solvent include hydrocarbon solvents such as toluene; halogen solvents such as dichloromethane; nitrile solvents such as acetonitrile; and mixed solvents thereof.
  • a preferred solvent is toluene.
  • the acid include p-toluenesulfonic acid and pyridinium p-toluenesulfonate.
  • a preferred acid is p-toluenesulfonic acid.
  • the reaction temperature is, for example, room temperature to 120 ° C., preferably 100 ° C. to 120 ° C.
  • Compound [G6] or a salt thereof can be produced by reducing compound [G5] or a salt thereof in a solvent.
  • the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran; hydrocarbon solvents such as toluene; halogen solvents such as dichloromethane; and mixed solvents thereof.
  • a preferred solvent is tetrahydrofuran or toluene.
  • the reducing agent include lithium aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride.
  • a preferred reducing agent is diisobutylaluminum hydride.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 78 ° C. to 65 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to room temperature.
  • Compound [G8] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [G6] or a salt thereof and compound [G7] to Mitsunobu reaction in a solvent.
  • the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran; halogen solvents such as dichloromethane; hydrocarbon solvents such as toluene; and mixed solvents thereof.
  • a preferred solvent is tetrahydrofuran or dichloromethane.
  • the reagent used for the Mitsunobu reaction include a mixture of triphenylphosphine or tributylphosphine and diethyl azodicarboxylate or dipiperidineamide azodicarboxylate.
  • a preferred reagent used for the Mitsunobu reaction is a mixture of triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • Compound [G9] or a salt thereof can be produced by removing the phthaloyl group of compound [G8] or a salt thereof in a solvent.
  • the solvent include alcohol solvents such as ethanol; halogen solvents such as dichloromethane; ether solvents such as diethyl ether; and mixed solvents thereof.
  • a preferred solvent is ethanol or dichloromethane.
  • the reagent used for removing the phthaloyl group include methyl hydrazine, hydrazine and ethanolamine.
  • a preferable reagent used for removing the phthaloyl group is methyl hydrazine or hydrazine.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 100 ° C., preferably room temperature to 100 ° C.
  • Compound [12a] or a salt thereof can be produced by removing the acetal group of compound [G9] or a salt thereof in a solvent in the presence of an acid, followed by intramolecular cyclization in the presence of a base.
  • the solvent include alcohol solvents such as methanol; ether solvents such as tetrahydrofuran; halogen solvents such as dichloromethane; and mixed solvents thereof.
  • a preferred solvent is methanol or tetrahydrofuran.
  • the acid include hydrochloric acid, acetic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • a preferred acid is hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid.
  • the base include potassium carbonate, sodium acetate, and triethylamine. A preferred base is potassium carbonate.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 120 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the salt thereof can be obtained, for example, by using the compound [12h] obtained by the production method 1H shown below or a salt thereof as the compound [12] or a salt thereof in the production method 1.
  • R 6D , R 7H and G 1 are as defined above.
  • the salt thereof can be obtained, for example, by using the compound [12i] obtained by the production method 1I shown below or a salt thereof as the compound [12] or a salt thereof in the production method 1. [Wherein, R 6D , R 7H and G 1 are as defined above. ]
  • the salt thereof can be obtained, for example, by using the compound [12j] obtained by the production method 1J shown below or a salt thereof as the compound [12] or a salt thereof in the production method 1.
  • X 3 , X 4 , X 5 and R 4J have the same definitions as above. ]
  • a part of the salt thereof can be obtained, for example, by using the compound [12k] obtained by the production method 1K shown below or a salt thereof as the compound [12] or the salt thereof in the production method 1 described above. Or by converting the benzyl ether moiety of the compound thus obtained into various substituents.
  • X 4 , X 5 and G 1 are as defined above.
  • the salt thereof can be obtained, for example, by using the compound [12m] obtained by the production method 1M shown below or a salt thereof as the compound [12] or a salt thereof in the production method 1. [Wherein, R 9 and R 10 are as defined above. ]
  • a part of the salt can be obtained, for example, by using the compound [12n] obtained by the production method 1N shown below or a salt thereof as the compound [12] or the salt thereof in the production method 1 described above. Or by converting the benzyl ether moiety of the compound thus obtained into various substituents. [Wherein, X 5 and G 1 are as defined above. ]
  • [Production method 1P] Production method of compound [I-1P] or a salt thereof
  • X 2 C (R 4 )-
  • R 4 is hydrogen
  • X 4 is a bond
  • X 5 is -N (R 11 )-
  • the salt thereof can be obtained, for example, by using the compound [12p] obtained by the production method 1P shown below or a salt thereof as the compound [12] or the salt thereof in the production method 1.
  • R 11 , X 3 and G 1 are as defined above.
  • the salt thereof can be obtained, for example, by using the compound [12q] obtained by the production method 1Q shown below or a salt thereof as the compound [12] or the salt thereof in the production method 1. [Wherein, R 5Q and R 6D have the same definitions as above. ]
  • R 2 and L 1 are as defined above, L 2 is halogen (eg, iodo) or trifluoromethanesulfonyloxy, R 1S is C 1-8 alkyl, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, or optionally substituted C 3-8 cycloalkyl-C 1-4 alkyl; R W1 is a boronic acid, boronic acid ester, or trifluoroborate salt, R W2 is zinc or zinc halide, R 1T is C 2-8 alkyl, or optionally substituted C 3-8 cycloalkyl-C 2-4 alkyl; R 100T is trimethylsilyl or a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. ]
  • R 1S is C 1-8 alkyl, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, or optionally substituted C 3-8 cycloalkyl-C 1-4 alkyl
  • R W1 is a boronic acid, boronic
  • Examples of the cross-coupling reaction include methods described in literature (for example, F. Diederich, PJStang (1998). Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Weinheim, Germany, Wiley-VCH). Suzuki coupling, Negishi coupling And Sonogashira coupling and the like.
  • the compound [S1] is preferably one in which L 1 is bromo and L 2 is iodo, more preferably It is.
  • Examples of the compound [S2], the compound [S3] and the compound [S4] include commercially available products (isobutyl boronic acid, 1-hexyl boronic acid pinacol ester, potassium (3,3-dimethylbutyl) trifluoroborate, butyl zinc bromide).
  • Compound [S2] wherein R W1 is a boronic acid ester can be produced, for example, by reacting a boronic acid compound with pinacol.
  • the compound [S2] in which R W1 is a trifluoroborate salt can be produced, for example, by reacting a boronic acid compound with potassium hydrogen fluoride.
  • Compound [S3] can be produced, for example, from a commercially available compound such as R 1 -I and zinc. Examples of the activator of zinc include iodine, trimethylsilyl chloride, 1,2-dibromoethane and the like, and these can be used alone or in admixture of two or more.
  • a preferred activator is trimethylsilyl chloride or 1,2-dibromoethane.
  • the compound [S4] for example, commercially available products such as 3,3-dimethyl-1-butyne, cyclohexylacetylene, and phenylacetylene can be used.
  • the compound [11t] can be obtained by converting the alkynylene compound obtained by the Sonogashira reaction into an alkyl compound by a catalytic hydrogenation reaction using a catalyst such as palladium carbon, platinum carbon, rhodium-alumina.
  • the solvent in each step include tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like.
  • a preferred solvent is tetrahydrofuran or N, N-dimethylacetamide.
  • the reaction temperature in each step include room temperature to 80 ° C. A preferred reaction temperature is room temperature.
  • [Production method 1Z] Production method of compound [15] or a salt thereof used in production method 1
  • Compound [15] or a salt thereof is 6-isocyanato-hexanoic acid ethyl ester, 2-isocyanato-2-methyl-propionic acid
  • Commercially available products such as methyl ester, 3-isocyanato-propionic acid methyl ester, 3-isocyanato-propionic acid ethyl ester, 4-isocyanato-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester, 4-isocyanatobenzoic acid ethyl ester, or
  • it can also be obtained by the production method 1Z shown below. [Where: R 3 is as defined above. ]
  • Compound [15] or a salt thereof is compound [Z1] or a salt thereof (for example, 3- (methoxycarbonyl) bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylic acid, 3- (methoxycarbonyl) bicyclo [2.1.1] Commercial products such as pentane-1-carboxylic acid, 1- (2-methoxy-2-oxoethyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid, 3- [1- (ethoxycarbonyl) cyclopropyl] propanoic acid), In the presence of a base in a solvent, the azidation reaction can be followed by a Curtius rearrangement reaction.
  • Examples of the solvent include benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof.
  • a preferred solvent is toluene.
  • Examples of the azidating agent include diphenyl phosphate azide.
  • Examples of the base include triethylamine and diisopropylethylamine. A preferred base is triethylamine.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 140 ° C., preferably 100 ° C. to 120 ° C.
  • Compound [22] or a salt thereof can be produced by oxidizing compound [21] or a salt thereof in a solvent.
  • the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran; ester solvents such as ethyl acetate; hydrocarbon solvents such as toluene; halogen solvents such as dichloromethane; nitrile solvents such as acetonitrile; and mixed solvents thereof. Is done.
  • a preferred solvent is dichloromethane.
  • the oxidizing agent include sulfur trioxide pyridine complex, dimethyl sulfoxide, pyridinium chlorochromate, and Dess-Martin reagent.
  • a preferred oxidizing agent is a sulfur trioxide pyridine complex.
  • the reaction temperature is, for example, -60 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
  • Compound [24] or a salt thereof can be produced by reacting compound [22] or a salt thereof with compound [23] or a salt thereof in a solvent in the presence of a base.
  • a solvent include alcohol solvents such as ethanol; halogen solvents such as chloroform; hydrocarbon solvents such as chlorobenzene; and mixed solvents thereof.
  • a preferred solvent is ethanol or water.
  • the base include sodium hydrogen carbonate and triethylamine.
  • a preferred base is sodium bicarbonate.
  • the reaction temperature is, for example, -10 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
  • Compound [26] or a salt thereof can be produced by reacting compound [24] or a salt thereof with compound [11] or a salt thereof in a solvent.
  • the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran.
  • a preferred solvent is tetrahydrofuran or diethyl ether.
  • the reagent used for the reaction include organometallic reagents such as n-butyllithium and Grignard reagents such as magnesium.
  • a preferred reagent is n-butyllithium.
  • the reaction temperature is from -78 ° C to room temperature.
  • Compound [I-2A] or a salt thereof can be produced by oxidizing compound [26] or a salt thereof in a solvent.
  • the solvent include halogen solvents such as dichloromethane.
  • a preferred solvent is dichloromethane.
  • the oxidizing agent is m-chloroperbenzoic acid.
  • the reaction temperature is room temperature.
  • Example 1 4-Bromo-2-chloro-1- (2,2-dimethyl-propoxy) -benzene
  • 4-bromo-2-chloro-phenol (100 g) and cesium carbonate (126 g) were mixed with N, N-dimethylformamide (800 mL), and 1-iodo-2,2-dimethyl- was mixed at room temperature.
  • Propanol (100 mL) was added.
  • the reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 2 days. After slowly cooling to room temperature, water (500 mL) and n-hexane (500 mL) were added to the reaction solution, and the layers were separated.
  • Example 3 7,7-Dimethyl-1,4-dioxa-spiro [4.4] nonane-6-carboxylic acid methyl ester Under a nitrogen gas atmosphere, 2,2-dimethyl-5-oxo-cyclopentanecarboxylic acid methyl ester (3.58 g) was mixed with ethylene glycol (1.76 mL) and toluene (40 mL), and para-toluenesulfonic acid monoester was mixed at room temperature. Hydrate (200 mg) was added. The reaction mixture was stirred at 140 ° C. for 3 hours.
  • reaction solution A 4,4-Dimethyl-3a, 4,5,6-tetrahydro-3H-cyclopenta [c] isoxazole (173 mg) and toluene (10 mL) were mixed, and boron trifluoride diethyl ether complex (0.314) was cooled at -78 ° C. mL) and reaction solution A were added.
  • the reaction was stirred for 1 hour, and then cooled to -78 ° C, aqueous ammonium chloride (5 mL) and ethyl acetate were added, and the layers were separated.
  • Step 7 ⁇ 2-Amino-2- [3-chloro-4- (3,3-dimethyl-butyl) -phenyl] -5,5-dimethyl-cyclopentyl ⁇ -methanol Under a nitrogen gas atmosphere, 6a- [3-chloro-4- (3,3-dimethyl-butyl) -phenyl] -4,4-dimethyl-hexahydro-cyclopenta [c] isoxazole (320 mg) was added to acetic acid (4.5 mL), The mixture was mixed with tetrahydrofuran (1.5 mL) and water (1.5 mL), and powdered zinc (640 mg) was added in two portions while heating at 60 ° C.
  • the reaction solution was stirred at 60 ° C. for 1 hour and 30 minutes.
  • the reaction mixture was filtered through Celite at room temperature, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was mixed with chloroform (30 mL) and 28 w / w% aqueous ammonia (7.5 mL), and the layers were separated.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. Sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (383 mg) as a crude product.
  • Step 7 4- ⁇ (S) -7a- [3-Chloro-4- (3,3-dimethyl-butyl) -phenyl] -5,5-dimethyl-2-oxo-1,2,7,7a-tetrahydro-5H -Furan [3,4-d] pyrimidin-3-yl ⁇ -benzoic acid ethyl ester 4- (3- ⁇ 3- [3-chloro-4- (3,3-dimethyl-butyl) -phenyl] -4-hydroxymethyl-5,5-dimethyl-tetrahydro-furan-3-yl ⁇ -ureido) -Benzoic acid ethyl ester (124mg) and chloroform (3mL) were mixed, and (diacetoxyiodo) benzene (75mg) and 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl radical (3.6mg) at room temperature Was added.
  • the racemate was purified using a recycle preparative liquid chromatograph to give the title compound (30.8 mg) as a single enantiomer.
  • the preparative conditions are shown below.
  • Example 10 (First step) 4- (3- ⁇ 1- [3-Chloro-4- (3,3-dimethyl-butyl) -phenyl] -2-hydroxymethyl-3,3-dimethyl-cyclopentyl ⁇ -ureido) -benzoic acid ethyl ester ⁇ 2-Amino-2- [3-chloro-4- (3,3-dimethyl-butyl) -phenyl] -5,5-dimethyl-cyclopentyl ⁇ -methanol (166 mg) and tetrahydrofuran (2 mL) under nitrogen gas atmosphere And 4-isocyanato-benzoic acid ethyl ester (94 mg) was added under ice cooling.
  • the reaction was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the racemate was purified using a recycle preparative liquid chromatograph to give the title compound (23 mg) as a single enantiomer.
  • Example 27 (First step) 6- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -3-vinyl-hexanoic acid ethyl ester (E) -6- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -hex-2-en-1-ol (10.1 g) and triethyl orthoformate (102 mL) were mixed, and propionic acid (51 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 150 ° C. for 3 hours and 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • Step 7 4- (2-Benzyloxy-ethyl) -3a, 4,5,6-tetrahydro-3H-cyclopenta [c] isoxazole 4- (2-Benzyloxy-ethyl) -hexa-5-enal oxime (5.90 g) and triethylamine (2.04 mL) were mixed with dichloromethane (118 mL), and water-cooled sodium hypochlorite pentahydrate ( An aqueous solution prepared by mixing 3.61 g) with water (53.1 mL) was added dropwise. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours and 30 minutes.
  • reaction solution was stirred for 1 hour while cooling at -78 ° C.
  • a solution prepared by mixing triethylamine (0.42 mL) with methanol (0.42 mL) was added dropwise to the reaction solution at ⁇ 78 ° C. while cooling.
  • the reaction was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Water (0.5 mL) was added dropwise to the reaction solution.
  • Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. Sodium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure.
  • Example 34 (First step) 2,2,3-trimethylpent-4-en-1-ol Under an argon gas atmosphere, lithium aluminum hydride (4.0 g) and tetrahydrofuran (210 mL) were mixed, and 2,2,3-trimethylpent-4-enoic acid (5.0 g) was mixed with tetrahydrofuran (70 mL) under ice cooling. The solution was added. After stirring for 20 minutes under ice cooling, the reaction solution was stirred for 2 hours and 30 minutes under heating and reflux. Under ice cooling, water (4 mL), 2N sodium hydroxide (4 mL), and water (12 mL) were added dropwise in this order. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 54 Hepta-6-enal In a nitrogen gas atmosphere, hepta-6-en-1-ol (150 g) and (diacetoxyiodo) benzene (508 g) are mixed with chloroform (1500 mL) and 2,2,6,6-tetramethylpiperidine at room temperature. A solution prepared by mixing -1-oxyl radical (20.5 g) in chloroform (20.0 mL) was added. The reaction was stirred at room temperature for 3 days. Under water cooling, an aqueous solution (1500 mL) of sodium carbonate (278 g) and sodium thiosulfate (208 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then separated.
  • the reaction mixture was filtered through Celite at room temperature, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was mixed with ethyl acetate (1000 mL) and 28 w / w% aqueous ammonia (140 mL), and the layers were separated.
  • the organic layer was washed with 20 w / w% aqueous sodium carbonate solution (200 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate.
  • Sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (99.6 g) as a crude product.
  • Step 7 ⁇ (R) -2-amino-2- [3-chloro-4- (3,3-dimethyl-butyl) -phenyl] -cyclohexyl ⁇ -methanol ⁇ (R) -2-amino-2- [3-chloro-4- (3,3-dimethyl-butyl) -phenyl] -cyclohexyl ⁇ -methanol (2S, 3S) -2,3- Bis-benzoyloxy-succinate (62.2 g) and tetrahydrofuran (290 mL) were mixed. The reaction solution was stirred at 85 ° C. for 6 hours.
  • the organic layer was washed with 20 w / w% aqueous sodium carbonate solution (135 mL for the first time, 50 mL for the second time), 13 w / w% aqueous sodium chloride solution (130 mL), saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After removing sodium sulfate by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (25.5 g).
  • the reaction solution was stirred for 1 hour while heating at 100 ° C.
  • the reaction solution was cooled with ice, and ⁇ (R) -2-amino-2- [3-chloro-4- (3,3-dimethyl-butyl) -phenyl] -cyclohexyl ⁇ -methanol (25.5 g) was added to tetrahydrofuran (135 mL). ) was added dropwise over 35 minutes to the solution mixed with.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 26 hours, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (21.3 g).
  • the retention time of the obtained title compound was 9.4 minutes (retention time of the enantiomer of the title compound was 12.3 minutes), and the purity at this time was> 99% ee.
  • the analysis conditions using a chiral column are as follows.
  • a 1-oxyl radical (0.527 g) was added.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 21 hours and 30 minutes, and 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl radical (0.527 g) was added at room temperature.
  • (diacetoxyiodo) benzene (1.20 g) and 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl radical (0.527 g) were added at room temperature.
  • a 20 w / w% aqueous sodium sulfite solution (200 mL) and a 20 w / w% aqueous sodium carbonate solution (30 mL) were added at room temperature, and the layers were separated.
  • the organic layer was dried with sodium sulfate. Sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue and toluene (300 mL) were mixed, and pentafluoroaniline trifluoromethanesulfonate (0.561 g) was added at room temperature.
  • the reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours, and trifluoroacetic acid (10 mL) was added at room temperature.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 15 hours, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • Aqueous sodium solution 72 mL was added.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 17 hours and 30 minutes, water (300 mL) was added, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the organic layer was washed with 13 w / w% aqueous sodium chloride solution (200 mL, 2 times) and saturated aqueous sodium chloride solution (2 times), and dried over sodium sulfate. Sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was mixed with ethyl acetate (55 mL) and n-hexane (220 mL), and stirred for 9 hours while heating at 55 ° C.
  • the reaction mixture was stirred for 9 hours while gradually cooling to room temperature, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (22.8 g).
  • the absolute configuration of the asymmetric carbon in the title compound was confirmed by subjecting it to single crystal X-ray structural analysis.
  • the obtained residue and ethanol (330 mL) were mixed, and 5 w / w% platinum / activated carbon (13.6 g) was added.
  • the reaction solution was stirred for 55 hours in a hydrogen gas atmosphere of 0.1 MPa, and then the inside of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas. Celite was added to the reaction mixture, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue and n-hexane (200 mL) were mixed and separated. The organic layer was washed with water. All aqueous layers were extracted with n-hexane (20 mL). The organic layer was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate.
  • the obtained residue was mixed with n-hexane (250 mL) and water (20 mL), and the layers were separated. The organic layer was washed with water. All aqueous layers were extracted with n-hexane (50 mL). The organic layer was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain crude product D (74.9 g).
  • Example 63 8,8-Difluoro-1,4-dioxa-spiro [4.5] decane-6-carboxylic acid ethyl ester Under a nitrogen gas atmosphere, 5,5-difluoro-2-oxo-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester (4.45 g) and toluene (53 mL) were mixed, and ethylene glycol (1.45 mL) and p-toluenesulfonic acid 1 water were mixed at room temperature. The Japanese product (205 mg) was added. The reaction solution was stirred for 1 day while dehydrating while heating at 140 ° C.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 15 hours.
  • the title compound (3.44 g) was obtained as a crude product.
  • Step 7 ⁇ 2-Amino-2- [3-chloro-4- (3,3-dimethyl-butyl) -phenyl] -5,5-difluoro-cyclohexyl ⁇ -methanol 7a- [3-Chloro-4- (3,3-dimethyl-butyl) -phenyl] -5,5-difluoro-octahydro-benzo [c] isoxazole (1.00 g), acetic acid (15 mL) under nitrogen gas atmosphere , Tetrahydrofuran (10 mL) and water (5 mL) were mixed, and powdered zinc (1.83 g) was added in 5 portions under heating at 60 ° C.
  • the reaction mixture was stirred for 4 hours while heating at 60 ° C. Under ice-cooling, 28 w / w% aqueous ammonia (25 mL) was added, and the mixture was extracted with cyclopentyl methyl ether (3 times). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. Sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.41 g, containing 31 w% cyclopentyl methyl ether) as a crude product.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 24 hours.
  • N, N, N′-Trimethylethylenediamine was added and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • Ethyl acetate was added and washed with a 10 w / w% aqueous citric acid solution, a 10 w / w% aqueous sodium chloride solution, and a saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic layer was dried with magnesium sulfate. Magnesium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was stirred at 120 ° C. for 6 hours and then concentrated under reduced pressure.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added at room temperature, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (twice).
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water and 2N hydrochloric acid (0.518 mL) were added to the resulting residue under ice-cooling, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (23.6 mg).
  • Example 68 (First step) 7a- [3-Chloro-4- (3,3-dimethyl-butyl) -phenyl] -5-methoxy-octahydro-benzo [c] isoxazole Under an argon gas atmosphere, 4-bromo-2-chloro-1- (3,3-dimethyl-butyl) -benzene (1.3 g) was mixed with toluene (11 mL) and tetrahydrofuran (4.4 mL), and cooled to -78 ° C. 2.66 M n-butyllithium / n-hexane solution (1.45 mL) was added dropwise.
  • reaction solution A 5-Methoxy-3,3a, 4,5,6,7-hexahydrobenzo [c] isoxazole (0.5g) and toluene (32mL) are mixed, and boron trifluoride diethyl ether complex is cooled at -78 °C. (0.49 mL) and reaction solution A were added.
  • the reaction mixture was stirred for 2 hours under cooling at -78 ° C, and then a saturated aqueous ammonium chloride solution was added. After stirring at room temperature, ethyl acetate and water were added and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with chloroform.
  • reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. To the obtained residue, 1N hydrochloric acid (0.23 mL) and water were added at room temperature, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (27.4 mg).
  • Example 77 (First step) 3- (3- ⁇ 1- [3-Chloro-4- (3,3-dimethyl-butyl) -phenyl] -2-hydroxymethyl-4-methoxy-cyclohexyl ⁇ -ureido) -bicyclo [1.1.1] pentane -1-carboxylic acid methyl ester Under an argon gas atmosphere, 3- (methoxycarbonyl) bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylic acid (96 mg) and toluene (2 mL) were mixed, and diphenylphosphoric acid azide (0.13 mL) and triethylamine (0.087 mL) were mixed at room temperature. mL) was added.
  • the reaction solution was stirred for 1 hour under heating at 120 ° C.
  • the reaction mixture was cooled with ice, and ⁇ 2-amino-2- [3-chloro-4- (3,3-dimethyl-butyl) -phenyl] -5-methoxy-cyclohexyl ⁇ -methanol (200 mg) was added to tetrahydrofuran (3 mL).
  • the solution was added dropwise to the mixed solution.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 14 hours and 30 minutes, and then at room temperature, ethyl acetate, an aqueous sodium thiosulfate solution and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the layers were separated and dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue and toluene (3 mL) were mixed, and pentafluoroaniline trifluoromethanesulfonate (9 mg) was added at room temperature. The reaction solution was stirred at 120 ° C. for 1 hour, and then concentrated under reduced pressure.
  • the diastereomeric mixture was purified using a recycle preparative liquid chromatograph to give the title compound (78 mg) as a single enantiomer.
  • the preparative conditions are shown below.
  • Example 87 (First step) 3- (3- ⁇ 1- [3-Chloro-4- (3,3-dimethyl-butyl) -phenyl] -4,4-difluoro-2-hydroxymethyl-cyclohexyl ⁇ -ureido) -bicyclo [1.1.1 ] Pentane-1-carboxylic acid methyl ester Under an argon gas atmosphere, 3- (methoxycarbonyl) bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylic acid (319 mg) and toluene (4 mL) were mixed, and at room temperature, diphenylphosphoric acid azide (0.445 mL) and triethylamine (0.288 mL) was added.
  • reaction solution was stirred at 120 ° C. for 1 hour and 30 minutes.
  • Tetrahydrofuran (2 mL) was added to the reaction mixture, and ⁇ 2-amino-2- [3-chloro-4- (3,3-dimethyl-butyl) -phenyl] -5,5-difluoro-cyclohexyl ⁇ -under ice-cooling.
  • Methanol (979 mg, containing 31 w% cyclopentyl methyl ether) was added dropwise over 10 minutes to a solution mixed with tetrahydrofuran (6.5 mL).
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours, then an aqueous sodium thiosulfate solution and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added at room temperature, and the aqueous layer was extracted with chloroform (twice). The organic layer was dried with magnesium sulfate. Magnesium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue and toluene (20 mL) were mixed, and pentafluoroaniline trifluoromethanesulfonate (16 mg) was added at room temperature. The reaction solution was stirred at 120 ° C. for 2 hours, and then concentrated under reduced pressure.
  • the racemate (316 mg) was obtained as a crude product.
  • the racemate was purified using a recycle preparative liquid chromatograph to give the title compound (112 mg) as a single enantiomer.
  • the preparative conditions are shown below.
  • reaction solution was stirred at room temperature for 26 hours, and then concentrated under reduced pressure.
  • 2N hydrochloric acid (0.28 mL) and water were added under ice cooling, followed by extraction with a mixed solution of chloroform and methanol, and the organic layer was dried over sodium sulfate. After removing sodium sulfate by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (73.0 mg).
  • Example 109 (First step) 4- (2,2-Diethoxy-ethoxy) -3,4-dimethyl-pent-1-ene Under argon gas atmosphere, 60w% sodium hydride (5.17g) and tetrahydrofuran (66mL) were mixed. Under ice cooling, 2,3-dimethyl-pent-4-en-2-ol (5.0g) was mixed with tetrahydrofuran (11mL). ) was added slowly. The reaction mixture was stirred for 1 hour under ice cooling, and then bromoacetaldehyde diethyl acetal (20.4 mL) was added under ice cooling. The reaction solution was stirred at 80 ° C. for 18 hours.
  • the title compound (2.80 g, containing 50 w% bromoacetaldehyde diethyl acetal) was obtained as a crude product by distilling off bromoacetaldehyde diethyl acetal contained in the obtained crude purified product under reduced pressure.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium chloride solution (10 mL) was added, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (twice). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (twice), and the organic layer was dried over sodium sulfate.
  • reaction solution A 4,5,5-Trimethyl-3,3a, 4,5-tetrahydro-7H-pyrano [3,4-c] isoxazole (250 mg) and toluene (15 mL) were mixed and cooled to Boron bromide diethyl ether complex (0.241 mL) was added and stirred for 10 minutes. While cooling at -78 ° C, reaction solution A was slowly added dropwise over 25 minutes. The reaction mixture was stirred for 3 hours, and then saturated ammonium chloride aqueous solution (8 mL) was added while cooling at ⁇ 78 ° C., followed by stirring at room temperature for 30 minutes.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 times).
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (twice) and dried over sodium sulfate.
  • Sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution was stirred at 60 ° C. for 3 hours. Under ice-cooling, 28 w / w% aqueous ammonia (10 mL) was mixed with the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted with cyclopentyl methyl ether (3 times). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After removing sodium sulfate by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (467 mg, containing 21 w% cyclopentyl methyl ether) as a crude product.
  • Step 7 3- (3- ⁇ 3- [3-Chloro-4- (3,3-dimethyl-butyl) -phenyl] -4-hydroxymethyl-5,6,6-trimethyl-tetrahydro-pyran-3-yl ⁇ - Ureido) -bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylic acid methyl ester Under an argon gas atmosphere, 3- (methoxycarbonyl) bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylic acid (197 mg) and toluene (4 mL) were mixed, and at room temperature, diphenylphosphoric acid azide (0.270 mL) and triethylamine (0.174 mL) was added.
  • Gave the title compound (511 mg, containing 5 w% ethyl acetate) as a crude product.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 19 hours, then 20 w / w% aqueous sodium sulfite solution and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 times).
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue and toluene (9.7 mL) were mixed, and pentafluoroaniline trifluoromethanesulfonate (15 mg) was added at room temperature.
  • the reaction solution was stirred at 120 ° C. for 1 hour and 30 minutes, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • a diastereomeric mixture (434 mg) was obtained.
  • the diastereomeric mixture was purified using a recycle preparative liquid chromatograph to give the title compound (39.8 mg) as a single enantiomer.
  • the preparative conditions are shown below.
  • the retention time of the diastereomer related to the methyl group was 9.8 minutes, and the retention time of the diastereomer related to the phenyl group and the reverse enantiomer was 3.9 minutes.
  • the analysis conditions using a chiral column are as follows.
  • reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water (1 mL) was added to the obtained residue, 2N hydrochloric acid (0.0791 mL) was added under ice cooling, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (19.7 mg).
  • Example 114 (First step) 3- (3- ⁇ (3R, 4S) -1- [4- (3-tert-butyl-2,2-difluoro-cyclopropyl) -3-chloro-phenyl] -2-hydroxymethyl-3,4- Dimethyl-cyclohexyl ⁇ -ureido) -bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylic acid methyl ester Under an argon gas atmosphere, 3- (methoxycarbonyl) bicyclo [1.1.1] pentane-1-carboxylic acid (97.9 mg) was mixed with toluene (2 mL) and tetrahydrofuran (2 mL), and triethylamine (0.866 mL) was added at room temperature.
  • 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine-1-oxyl radical (6.0 mg) was added.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 14 hours, and then 20 w / w% aqueous sodium sulfite solution and 5 w / w% aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added at room temperature.
  • the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and extracted with ethyl acetate (twice).
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the diastereomeric mixture was purified using a recycle preparative liquid chromatograph to give the title compound (18.0 mg) as a single enantiomer.
  • Example 115 (First step) (2R, 3S) -2,3-Dimethyl-pent-4-enoic acid methoxy-methyl-amide (2R, 3S) -2,3-Dimethyl-pent-4-enoic acid (3.5g), N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (4.0g) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate under nitrogen gas atmosphere
  • the product (6.3 g) was mixed with dimethylformamide (20 mL), and triethylamine (7.6 mL) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (7.9 g) were added under ice cooling. The reaction was stirred at room temperature overnight.
  • (4S, 5S) -4,5-Dimethyl-hepta-6-enal-oxime Under a nitrogen gas atmosphere, (4S, 5S) -4,5-dimethyl-hepta-6-enal (2.1 g) was mixed with water (15 mL) and ethanol (30 mL), and at room temperature, sodium acetate (8.7 g) and Hydroxylamine hydrochloride (4.2 g) was added. The reaction solution was stirred overnight at 60 ° C. with heating. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and water were added, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 times).
  • Step 7 (4R, 5S) -4,5-Dimethyl-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-benzo [c] isoxazole (4S, 5S) -4,5-Dimethyl-hepta-6-enal-oxime (2.0 g) and methanol (40 mL) were mixed in a nitrogen gas atmosphere, and trifluoroacetic acid (0.3 mL) was cooled with sodium chloride-ice. ) And (diacetoxyiodo) benzene (5.5 g) were added. The reaction solution was stirred for 20 minutes under ice-cooling and then stirred at room temperature for 1 hour.
  • reaction solution A (4R, 5S) -4,5-Dimethyl-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-benzo [c] isoxazole (245 mg) mixed with toluene (6.5 mL), cooled to -78 ° C Below, boron trifluoride diethyl ether complex and reaction solution A were added. The reaction mixture was stirred for 2 hours, and saturated aqueous ammonium chloride solution (8 mL) was added while cooling at -78 ° C. After stirring at room temperature, ethyl acetate was added and the layers were separated.
  • reaction solution was stirred at 60 ° C. for 2 hours and 20 minutes.
  • Aqueous ammonia (8 ml) was added dropwise to the reaction solution under ice cooling.
  • the aqueous layer was extracted with cyclopentyl methyl ether (3 times), washed with saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over sodium sulfate.
  • Sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (492 mg) as a crude product.
  • the racemate was purified using a recycle preparative liquid chromatograph to give the title compound (9 mg) as a single enantiomer.
  • the preparative conditions are shown below.
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 8 hours, water (1 mL) was added, and 2N hydrochloric acid was added under ice cooling. Thereafter, the mixture was stirred under ice-cooling, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain the title compound (7 mg).
  • Example 118 (First step) (E) -4,4,5-Trimethylhepta-2,6-dienoic acid ethyl ester Under an argon gas atmosphere, 60 wt% sodium hydride (1.1 g) and tetrahydrofuran (28 mL) were mixed with ice cooling, and phosphonoacetic acid triethyl (6.4 g) was added dropwise. The reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes. Under ice cooling, a solution prepared by mixing 2,2,3-trimethylpent-4-enal with tetrahydrofuran (28 mL) was added dropwise. The reaction solution was stirred for 10 minutes under ice-cooling, and then stirred for 12 hours and 30 minutes at room temperature.
  • Step 7 (2-Amino-2- (3-chloro-4- (3,3-dimethylbutyl) phenyl) -5,5,6-trimethylcyclohexyl) methanol This step was performed according to the seventh step of Example 3.
  • Example 120 (First step) 4- (3- ⁇ 3- [3-Chloro-4- (3,3-dimethyl-butyl) -phenyl] -4-hydroxymethyl-5,6,6-trimethyl-tetrahydro-pyran-3-yl ⁇ - Ureido) -bicyclo [2.1.1] hexane-1-carboxylic acid methyl ester Under an argon gas atmosphere, bicyclo [2.1.1] hexane-1,4-dicarboxylic acid methyl ester (144 mg) and toluene (2.89 mL) were mixed, and at room temperature, diphenylphosphoric acid azide (0.183 mL) and triethylamine (0.118 mL) were mixed.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 13 hours, and N, N, N′-trimethylethylenediamine (0.0176 mL) was added.
  • Gave the title compound (906 mg, containing 67 w% ethyl acetate) as a crude product.
  • reaction solution was stirred at room temperature for 14 hours, and then 20 w / w% aqueous sodium sulfite solution (2 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 mL) were added at room temperature, followed by stirring at room temperature for 30 minutes.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 times).
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the diastereomeric mixture was purified using a recycle preparative liquid chromatograph to give the title compound (50.3 mg) as a single enantiomer.
  • the retention time of the diastereomer related to the methyl group was 10.6 minutes, and the retention time of the diastereomer related to the phenyl group and the reverse enantiomer was 6.6 minutes or 7.5 minutes.
  • the analysis conditions using a chiral column are as follows.
  • reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water (1 mL) was added to the obtained residue, 2N hydrochloric acid (0.0951 mL) was added under ice cooling, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (42.4 mg).
  • chiral column IA-3 means a CHIRALPAK IA-3 analytical column (product code: 80524; inner diameter 4.6 mm, length 150 mm, particle diameter 3 ⁇ m; manufactured by Daicel Corporation).
  • Chiral column AS-3R means a CHIRALPAK AS-3R analytical column (product code: 20824; inner diameter 4.6 mm, length 150 mm, particle diameter 3 ⁇ m; manufactured by Daicel Corporation).
  • the absolute configuration of enantiomers shown in the structural formula of each example compound was estimated based on the following: 1) There is a certain regularity in the retention time of the chiral column of the methyl ester or ethyl ester of the example compounds; and 2) There must be regularity in the degree of ROR ⁇ transcription activity inhibitory action (see Test Example 1) of each enantiomer of the Example compound. However, for Example 54, the absolute configuration was determined from single crystal X-ray structural analysis.
  • the “methyl ester form” or “ethyl ester form” shown in the structural information in the table below means a methyl ester form or an ethyl ester form corresponding to each of the compounds of Examples.
  • GAL4-hROR ⁇ plasmid the constructed plasmids are referred to as GAL4-hROR ⁇ plasmid and GAL4-mROR ⁇ plasmid, respectively.
  • GAL4-hROR ⁇ plasmid or GAL4-mROR ⁇ plasmid was transiently introduced into Chinese hamster ovary cells (CHO cells) together with pG5-Luc (Promega), a reporter plasmid that expresses firefly luciferase in a GAL4-dependent manner.
  • TransIT registered trademark
  • CHO Transfection Kit Mirus
  • CHO cells were suspended in HAM F-12 Nutrient medium containing 10% (v / v) fetal calf serum and seeded at 6 ⁇ 10 6 cells in a flask for 175 cm 2 cell culture.
  • a 15 mL tube 54 ⁇ L of TransIT®-CHO Reagent was added to 1.16 mL of HAM F-12 Nutrient medium without fetal calf serum. This solution was mixed well and incubated at room temperature for 10 minutes.
  • a plasmid solution containing 400 ng GAL4-hROR ⁇ plasmid, 9000 ng pG5-Luc plasmid, and 8600 ng pcDNA3 plasmid was added and gently mixed.
  • a plasmid solution containing 250 ng GAL4-mROR ⁇ plasmid, 9000 ng pG5-Luc plasmid, and 8750 ng pcDNA3 plasmid was added instead. The mixture was incubated at room temperature for 10 minutes. 9 ⁇ L of CHO Mojo Reagent was added to each tube and mixed gently. Tubes were incubated for 10 minutes at room temperature.
  • the prepared transfection reagent solution was added to the cells. After culturing at 37 ° C. and 5% CO 2 for 4 hours, plasmid-introduced CHO cells were recovered by trypsin treatment. The cells were suspended in a medium and seeded in a 384-well white plate at 8,000 cells / 50 ⁇ L / well. The plate was allowed to stand at room temperature for 1 hour and then further cultured at 37 ° C. and 5% CO 2 for 3 hours. The test substance was dissolved in DMSO at a concentration of 10 mM. This solution was serially diluted with DMSO, and further diluted with a medium immediately before use, and added to cells at any 8 doses. The final DMSO concentration was 0.2% (v / v).
  • the cells were cultured at 37 ° C. and 5% CO 2 for 2 days.
  • Cell viability was measured using a fluorescence method by Resazurin (Invitrogen).
  • Resazurin was diluted with a medium to 20 ⁇ M. 10 ⁇ L of the diluted Resazurin solution was added to the 384-well plate.
  • fluorescence at 615 nm was measured using an excitation wavelength of 570 nm (0 hour value).
  • fluorescence at 615 nm was measured again using an excitation wavelength of 570 nm (2 hour value).
  • the fluorescence count (2h-0h) obtained by subtracting the 0 hour value from the measured 2 hour value was calculated.
  • the cell viability after treatment with the test substance was expressed in% -of-control with the fluorescence count (2h-0h) of cells treated with 0.2% DMSO alone being 100%. If the cell viability was 70% or less, the test substance was judged to be cytotoxic.
  • ROR ⁇ transcriptional activity was measured using SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System (Perkin Elmer) with luciferase activity in cells as an indicator.
  • StedyLite reagent was diluted 5-fold with Extension buffer (10 mM Tricine, 0.2% (w / v) bovine serum albumin, 0.02% (v / v) Tween-20) to prepare a luciferase substrate solution. After measuring the cell viability with Resazurin, the medium in the plate was removed and a luciferase substrate solution was added. After incubation at room temperature for 10 minutes, the luminescence of each well was measured using a microplate reader. The luminescence count of the solvent control well treated with 0.2% DMSO alone was taken as 100%, and the luciferase activity after the test substance treatment was calculated as% -of-control. The EC 50 value of the test substance was calculated by curve fitting using GraphPad Prism. Note that luminescence counts at cytotoxic concentrations were excluded from data analysis.
  • the constructed plasmids are referred to as pFA / hROR ⁇ plasmid and pFA / mROR ⁇ plasmid, respectively.
  • the pFA / hROR ⁇ plasmid or the pFA / mROR ⁇ plasmid was transiently introduced into Chinese hamster ovary cells (CHO cells) together with pG5-Luc (Promega), a reporter plasmid that expresses firefly luciferase in a GAL4-dependent manner.
  • TransIT registered trademark
  • CHO Transfection Kit (Mirus) was used for introduction of the plasmid into CHO cells.
  • CHO cells were suspended in HAM F-12 Nutrient medium containing 10% (v / v) fetal calf serum and seeded in 5.5 ⁇ 10 6 cells in a flask for 225 cm 2 cell culture.
  • 72 ⁇ L of TransIT®-CHO Reagent was added to 1.55 mL of Opti-MEM. This solution was mixed well and incubated at room temperature for 10 minutes.
  • 50.4 ⁇ L of a plasmid solution containing 300 ng of pFA / hROR ⁇ plasmid, 12000 ng of pG5-Luc plasmid, and 11700 ng of pcDNA3.1 plasmid was added and gently mixed.
  • a plasmid solution containing 300 ng of pFA / mROR ⁇ plasmid, 12000 ng of pG5-Luc plasmid, and 11700 ng of pcDNA3.1 plasmid was added instead.
  • the mixture was incubated at room temperature for 10 minutes.
  • 12 ⁇ L of CHO Mojo Reagent was added to each tube and mixed gently. Tubes were incubated for 10 minutes at room temperature.
  • the prepared transfection reagent solution was added to the cells. After culturing at 37 ° C. and 5% CO 2 for 4 hours, plasmid-introduced CHO cells were recovered by trypsin treatment.
  • the cells were suspended in a medium and seeded in a 384-well white plate at 8,000 cells / 35 ⁇ L / well. The plate was allowed to stand at room temperature for 1 hour and then further cultured at 37 ° C. and 5% CO 2 for 3 hours.
  • the test substance was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) at a concentration of 10 mM. This solution was serially diluted with DMSO, and further diluted with a medium immediately before use, and added to cells at any 6 doses. The final DMSO concentration was 0.2% (v / v). After adding the test substance, the cells were cultured at 37 ° C. and 5% CO 2 for 2 days.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the cell viability was measured using a luminescence method by CellTiter-Glo (Promega). Two days after the addition of the test substance, 40 ⁇ L of CellTiter-Glo was added to the 384-well plate. Ten minutes after the addition, the luminescence of each well was measured using a microplate reader. The cell viability after treatment with the test substance was expressed as% -of-control with the luminescence count of cells treated with 0.2% DMSO alone as 100%. If the cell viability was 70% or less, the test substance was judged to be cytotoxic. ROR ⁇ transcriptional activity was measured using SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System (Perkin Elmer) with luciferase activity in cells as an indicator.
  • StedyLite reagent was diluted 2.5 times with Extension buffer (10 mM Tricine, 0.2% (w / v) bovine serum albumin, 0.02% (v / v) Tween-20) to prepare a luciferase substrate solution.
  • Extension buffer 10 mM Tricine, 0.2% (w / v) bovine serum albumin, 0.02% (v / v) Tween-20
  • 40 ⁇ L of the luciferase substrate solution was added to the 384-well plate. After incubation at room temperature for 10 minutes, the luminescence of each well was measured using a microplate reader. The luminescence count of the solvent control well treated with 0.2% DMSO alone was taken as 100%, and the luciferase activity after the test substance treatment was calculated as% -of-control.
  • the EC 50 value of the test substance was calculated by curve fitting. Note that luminescence counts at cytotoxic concentrations were excluded from data analysis.
  • composition example examples of the preparation of the present invention include the following preparation formulation. However, the present invention is not limited by these formulation examples.
  • Formulation Example 1 Production of capsules 1) 30 mg of the compound of Example 1 2) Microcrystalline cellulose 10mg 3) Lactose 19mg 4) Magnesium stearate 1mg Ingredients 1), 2), 3), and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 Manufacture of tablets 1) 10 g of the compound of Example 1 2) Lactose 50g 3) Corn starch 15g 4) Carmellose calcium 44g 5) Magnesium stearate 1g The total amount of components 1), 2), and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, and after vacuum drying, the particles are sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with the sized powder, and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 10 mg of the compound of Example 1 per tablet are obtained.
  • the compound of formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for the treatment of autoimmune disease, allergic disease, dry eye, fibrosis, cancer, metabolic disease, ischemia, cardiomyopathy, hypertension and periodontal disease or Expected to be useful for prevention.

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Abstract

本発明は、RORγアンタゴニスト活性を有する飽和環縮合ジヒドロピリミジノン若しくはジヒドロトリアジノン化合物又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途に関する。式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途が提供される。［式中、各置換基は本明細書に定義されるとおりである］

Description

飽和環縮合ジヒドロピリミジノン又はジヒドロトリアジノン化合物及びその医薬用途
　本発明は、RORγアンタゴニスト活性を有する飽和環縮合ジヒドロピリミジノン若しくはジヒドロトリアジノン化合物又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びそれらの医薬用途に関する。
　RORγ（Retinoid-related Orphan Receptor gamma）は、Th17細胞の分化及び活性化に重要な核内受容体である。また、RORγのスプライシングバリアントとして、RORγtが知られている（非特許文献１）。RORγとRORγtは、Ｎ末端のみが異なり、リガンド結合領域とDNA結合領域は共通である。RORγはTh17細胞以外の組織でも発現が報告されている（非特許文献１）。
　RORγの抑制によって、Th17細胞の分化及び活性化を抑制できる。また、Th17細胞から産生されるIL-17は、様々なケモカイン、サイトカイン、メタロプロテアーゼ、そして他の炎症性メディエーターの誘導や、好中球の遊走に関わっており、IL-17を抑制することでこれらの反応を抑制できる（非特許文献２及び３）。Th17細胞は、自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（SLE）、ベーチェット病、サルコイドーシス、原田病、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病、移植片対宿主病、円形脱毛症、白斑等）、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症（肺線維症、原発性胆汁性肝硬変等）及び癌（悪性黒色腫、前立腺癌等）に関与していることが知られている。
　脂肪組織におけるRORγは脂肪生成の制御に関わっており、RORγの抑制によってインスリン抵抗性が改善される（非特許文献４）。脂肪組織は、代謝性疾患（肝脂肪症等）に関与していることが知られている。
　また、IL-17やTh17細胞は、虚血、心筋症、高血圧及び歯周炎に関与することが知られている。
　例えば、関節リウマチに関しては、抗IL-17抗体投与がコラーゲン誘発関節炎における腫脹や関節破壊を改善することが報告されている（非特許文献５）。また、IL-17欠損マウスを用いた試験において、コラーゲン誘発関節炎における腫脹や関節破壊の改善が報告されている（非特許文献６）。
　乾癬に関しては、臨床試験において、抗IL-17抗体投与による乾癬での有効性が報告されている（非特許文献７）。抗IL-17抗体は乾癬用途として上市されている（非特許文献８）。
　炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）に関しては、T細胞の移入によって誘発される大腸炎モデルにおいて、RORγ KOマウス由来T細胞の移入により、粘膜におけるIL-17の上昇が認められず、大腸炎の発症が抑制される（非特許文献９）。また、Th17細胞を活性化するIL-23に対する抗体（抗IL-23抗体）が臨床試験でクローン病において有効性を示したことが報告されている（非特許文献２０）。
　多発性硬化症に関しては、RORγ KOマウスにおいて、多発性硬化症の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの病態が抑制される（非特許文献１０）。また、抗IL-17A抗体が臨床試験で再発寛解型多発性硬化症においてMRI所見を改善したことが報告されている（非特許文献２１）。
　全身性エリテマトーデスに関しては、RORγt KOマウスで、抗IL-17抗体投与により糸球体腎炎の動物モデルであるGBM腎炎の発症抑制が認められている（非特許文献１１）。SLEで合併する腎炎の発症もまた、抗IL-17抗体投与により抑制できる可能性がある（非特許文献１２）。
　強直性脊椎炎に関しては、抗IL-17抗体投与による強直性脊椎炎での有効性が報告されている（非特許文献１３）。
　ぶどう膜炎に関しては、ベーチェット病、サルコイドーシス及び原田病を疾患背景としたぶどう膜炎において抗IL-17抗体投与による有効性が報告されている（非特許文献７）。
　リウマチ性多発性筋痛症に関しては、抗IL-17抗体について臨床試験が実施中である。
　I型糖尿病に関しては、I型糖尿病モデルのNODマウスにおいて、抗IL-17抗体投与による病態進行の抑制が認められる（非特許文献１４）。また、抗IL-17A抗体について臨床試験が実施中である（非特許文献２２）。
　移植片対宿主病に関しては、マウス移植モデルにおいて、生存率や宿主の拒絶反応がRORγ KOマウス由来の細胞を移入することにより改善されることが報告されている（非特許文献１９）。
　円形脱毛症に関しては、抗IL-17A抗体について臨床試験が実施中である（非特許文献２５）。
　白斑に関しては、患者の血清におけるIL-17の上昇や、病態組織におけるTh17細胞の上昇が認められる（非特許文献３４）。
　アレルギー性疾患（喘息等）に関しては、OVA感作モデルにおいて、RORγ KOマウスでは好酸球性肺炎症の減弱、CD4陽性リンパ球の減少、Th2サイトカイン／ケモカインレベルの減少が認められ、アレルギー反応が抑制される（非特許文献１５）。抗IL-17A抗体についてアトピー性皮膚炎に対する臨床試験が実施中である（非特許文献２３）。また、抗IL-23抗体について喘息に対する臨床試験が実施中である（非特許文献２４）。
　ドライアイに関しては、Th17細胞がドライアイの動物モデルにおいて増加していること、また抗IL-17抗体についてドライアイ患者を対象に臨床試験が実施中である（非特許文献１６）。
　線維症に関しては、肺線維症の動物モデルであるブレオマイシン肺線維症モデルにおいて、抗IL-17抗体投与で肺における炎症又は線維化の抑制及び動物の生存延長が認められる（非特許文献１７）。
　原発性胆汁性肝硬変については、Th17細胞が患者の病変部で増加しているとの報告があり、抗IL-23抗体の臨床試験が実施中である（非特許文献１８）。
　悪性黒色腫に関しては、抗IL-17抗体について臨床試験が実施中である（非特許文献２６及び２７）。
　前立腺癌に関しては、Pten-nullマウスにおいて、抗IL-17抗体による微小侵襲性前立腺癌形成の減少が認められる（非特許文献２８）。
　インスリン抵抗性に関しては、RORγ KOマウスにおいて、高脂肪食負荷により誘導されるインスリン抵抗性が抑制される（非特許文献４）。
　肝脂肪症に関しては、アルコール性肝疾患モデルにおいて、抗IL-17抗体による脂肪症の改善が病理組織上で認められる（非特許文献２９）。
　非アルコール性脂肪肝疾患に関しては、高脂肪食による非アルコール性脂肪肝疾患モデルにおいて、抗IL-17抗体による肝機能の改善、肝脂質蓄積の減弱、Kupffer細胞の活性化抑制及び炎症性サイトカインレベルの低下が認められている（非特許文献３０）。
　虚血及び心筋症に関しては、IL-17Aが心筋細胞アポトーシスと好中球浸潤を調節することによって心筋虚血／再潅流障害に寄与するとの報告がある。抗IL-17A抗体又はIL-17Aノックアウトによって、梗塞サイズの縮小及び心機能の改善が見られ、虚血／再灌流損傷の改善が認められる（非特許文献３１）。
　高血圧に関しては、アンジオテンシンII投与による血圧上昇が、IL-17AやIL-17RAに対する抗体によって低下することが報告されている（非特許文献３２）。
　歯周炎に関しては、実験的歯周炎モデルにおいて、Th17細胞やIL-17の上昇が認められる。RORγアンタゴニストであるGSK805や抗IL-17A抗体によって、本モデルの骨量の減少が抑制される（非特許文献３３）。
　これらの知見から、RORγアンタゴニストは、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌（悪性黒色腫、前立腺癌等）、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病の予防又は治療に有益であると考えられる。
JETTEN, "Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism", Nucl. Recept. Signal., 7: e003 (2009). KOENDERS, et al., "Potential new targets in arthritis therapy: interleukin (IL)-17 and its relation to tumour necrosis factor and IL-1 in experimental arthritis", Ann. Rheum. Dis., 65: iii29-33 (2006). SCHMIDT-WEBER, et al., "Th17 cells in the big picture of immunology", J. Allergy Clin. Immunol., 120: 247-54 (2007). MEISSBURGER, et al., "Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma", EMBO Mol. Med., 3: 637-51 (2011). KELCHTERMANS et al., "Effector mechanisms of interleukin-17 in collagen-induced arthritis in the absence of interferon-γ and counteraction by interferon-γ", Arthritis Res. Ther., 11(4): R122 (2009). NAKAE, et al., "Suppression of Immune Induction of Collagen-Induced Arthritis in IL-17-Deficient Mice", J. Immunol., 171: 6173-6177 (2003). 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　本発明は、RORγアンタゴニスト活性を有する飽和環縮合ジヒドロピリミジノン若しくはジヒドロトリアジノン化合物又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途を提供する。すなわち、ある側面において、本発明は、以下に例示する態様を含む。
［項１］
　式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、
R1は、
(1) C1-8アルキル、
(2) ハロC1-8アルキル、
(3) グループA1から選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル、又は
(4) C3-8シクロアルキル部分がグループA1から選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル-C1-4アルキルであり、
グループA1は、
(1) ハロゲン、
(2) C1-4アルキル、及び
(3) ハロC1-4アルキルであり、
X1は、
(1) 結合、又は
(2) -O-であり、
R2は、
(1) 水素、又は
(2) ハロゲンであり、
R3は、
(1) 水素、又は
(2) -Y3-COO-R30であり、
Y3は、
(1) C1-8アルキレン、
(2) C3-8シクロアルキレン、
(3) 架橋C5-8シクロアルキレン、又は
(4) C6-14アリーレンであり、
R30は、
(1) 水素、又は
(2) C1-4アルキルであり、
X2は、
(1) =C(R4)-、又は
(2) =N-であり、
R4は、
(1) 水素、又は
(2) C1-4アルキルであり、
X3は、
(1) -C(R5)(R6)-であり、
X4は、
(1) 結合、又は
(2) -C(R7)(R8)-であり、
X5は、
(1) -C(R9)(R10)-、
(2) -N(R11)-、又は
(3) -O-であり、
R5及びR6は、それぞれ独立して、
(1) 水素、
(2) C1-4アルキル、
(3) ハロC1-4アルキル、
(4) シアノC1-4アルキル、又は
(5) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53、及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキルであり、
R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、
(1) 水素、
(2) ハロゲン、
(3) シアノ、
(4) ヒドロキシ、
(5) C1-4アルキル、
(6) ハロC1-4アルキル、
(7) シアノC1-4アルキル、
(8) C1-4アルコキシ、又は
(9) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53、及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキルであり、
R51、R52及びR53は、それぞれ独立して、
(1) 水素、
(2) C1-4アルキル、又は
(3) C6-14アリール-C1-4アルキルであり、
R61、R62及びR63は、それぞれ独立して、
(1) C1-4アルキルであり、
R71、R72、R73、R74、R75及びR76は、それぞれ独立して、
(1) 水素、又は
(2) C1-4アルキルであり、
R11は、
(1) -CO-R111、又は
(2) -COO-R112であり、
R111は、
(1) C1-4アルキルであり、
R112は、
(1) C1-4アルキルである。］。
［項２］
　式[II]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、各記号の定義は項１と同義である。］
で示される構造を有する、項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項３］
　X2が=N-である、項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項４］
　X2が=C(R4)-であり、R4が水素である、項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項５］
　R3が水素である、項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項６］
　R3が-Y3-COO-R30であり、
Y3が、
(1) C1-8アルキレン、
(2) C3-8シクロアルキレン、又は
(3) 架橋C5-8シクロアルキレンであり、
R30が水素又はC1-4アルキルである、項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項７］
　R2がハロゲンである、項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項８］
　R1がC1-8アルキルであり、X1が結合である、項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項９］
　R5及びR6がそれぞれ独立して水素又はC1-4アルキルである、項１から８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１０］
　X4が結合又は-C(R7)(R8)-であり、R7及びR8がともに水素である、項１から９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１１］
　X5が-C(R9)(R10)-又は-O-であり、R9及びR10がともに水素である、項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１２］
　以下の化合物群：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
より選択される、項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１３］
　項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
［項１４］
　項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、RORγアンタゴニスト。
［項１５］
　項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
［項１６］
　治療上有効量の項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、RORγをアンタゴナイズする方法。
［項１７］
　治療上有効量の項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患を治療又は予防する方法。
［項１８］
　RORγアンタゴニストを製造するための項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項１９］
　自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項２０］
　RORγアンタゴニストとして使用するための項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項２１］
　自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤として使用するための項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項２２］
　項１３に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含む商業パッケージ。
［項２３］
　項１３に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含むキット。
　本明細書における用語の定義は以下のとおりである。
　部分構造における以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 の波線は、結合点を示す。
　「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。好ましい「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、又はブロモである。
　「C1-4アルキル」とは、炭素数1から4の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「C1-4アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチルを含む。
　「C1-8アルキル」とは、炭素数1から8の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「C1-8アルキル」は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソヘキシル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、2-エチルブチル、n-ヘプチル、5-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、4,4-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、3,4-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、3-エチルペンチル、2-エチルペンチル、ヘプタン-4-イル、n-オクチル、6-メチルヘプチル、5,5-ジメチルヘキシル、4,5-ジメチルヘキシル、4-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、2-プロピルペンチル、オクタン-4-イル等を含む。
　「C1-8アルキレン」とは、炭素数1から8の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素に由来する二価の基を意味する。「C1-8アルキレン」は、例えば、以下の基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 等を含む。
　「ハロC1-4アルキル」とは、上記「ハロゲン」の群から独立して選択される1から5個のハロゲンで置換された上記「C1-4アルキル」を意味する。「ハロC1-4アルキル」は、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、1,1-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4-フルオロブチル、4,4,4-トリフルオロブチル等を含む。
　「ハロC1-8アルキル」とは、上記「ハロゲン」の群から独立して選択される1から9個のハロゲンで置換された上記「C1-8アルキル」を意味する。「ハロC1-8アルキル」は、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、1,1-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4-フルオロブチル、4,4,4-トリフルオロブチル、5-フルオロペンチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル、3,3,4,4,5,5,5-ヘプタフルオロペンチル、6-フルオロヘキシル、6,6,6-トリフルオロヘキシル、7-フルオロヘプチル、7,7,7-トリフルオロヘプチル、8-フルオロオクチル、8,8,8-トリフルオロオクチル、7,7,8,8,8-ペンタフルオロオクチル等を含む。
　「シアノC1-4アルキル」とは、1個のシアノで置換された上記「C1-4アルキル」を意味する。「シアノC1-4アルキル」は、例えば、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、2-シアノプロピル、3-シアノプロピル、4-シアノブチル、2-シアノ-2-メチルプロピル等を含む。
　「C1-4アルコキシ」とは、上記「C1-4アルキル」が酸素原子に結合した基であって、当該酸素原子を介して他の基に結合する基を意味する。「C1-4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、及びtert-ブトキシを含む。
　「C3-8シクロアルキル」とは、炭素数3から8の単環式飽和炭化水素基を意味する。「C3-8シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。
　「C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル」とは、上記「C3-8シクロアルキル」の群から選択される1個のシクロアルキルで置換された上記「C1-4アルキル」を意味する。「C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル」は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、2-シクロプロピルエチル、2-シクロブチルエチル、2-シクロペンチルエチル、2-シクロヘキシルエチル、2-シクロヘプチルエチル、2-シクロオクチルエチル、1-シクロプロピルエチル、1-シクロブチルエチル、1-シクロペンチルエチル、1-シクロヘキシルエチル、1-シクロヘプチルエチル、1-シクロオクチルエチル、3-シクロプロピルプロピル、3-シクロブチルプロピル、3-シクロペンチルプロピル、3-シクロヘキシルプロピル、3-シクロヘプチルプロピル、3-シクロオクチルプロピル等を含む。
　「C3-8シクロアルキレン」とは、炭素数3から8の単環式飽和炭化水素に由来する二価の基を意味する。「C3-8シクロアルキレン」は、例えば、以下の基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 を含む。
　「架橋C5-8シクロアルキレン」とは、炭素数5から8の架橋環式飽和炭化水素に由来する二価の基を意味する。「架橋C5-8シクロアルキレン」は、例えば、以下の基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 を含む。
　「C6-14アリール」とは、炭素数6から14の芳香族炭化水素基を意味する。「C6-14アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、フェナントリル、ペンタレニル等を含む。
　「C6-14アリール-C1-4アルキル」とは、上記「C6-14アリール」の群から選択される1個のアリールで置換された上記「C1-4アルキル」を意味する。「C6-14アリール-C1-4アルキル」は、例えば、ベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、ナフタレン-1-イルメチル、ナフタレン-2-イルメチル、アントラセン-1-イルメチル、アントラセン-2-イルメチル、アントラセン-9-イルメチル等を含む。
　「C6-14アリーレン」とは、炭素数6から14の芳香族炭化水素に由来する二価の基を意味する。「C6-14アリーレン」は、例えば、以下の基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 等を含む。
　「置換」について、例えば、R1における「グループA1から選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル」とは、C3-8シクロアルキルが無置換であるか、又はC3-8シクロアルキルにおける置換可能な任意の水素がグループA1、すなわち、(1) ハロゲン、(2) C1-4アルキル、及び(3) ハロC1-4アルキル、からなる群から選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されることを意味する。そのような置換されたC3-8シクロアルキルは、例えば、以下の基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 等を含む。
　本明細書において「式[I]の化合物」は、適宜「化合物[I]」とも称する。ある態様では、化合物[I]は、式[II]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、各記号の定義は上記のとおりである。］
の化合物である。本明細書において「式[II]の化合物」は、適宜「化合物[II]」とも称する。
　化合物[I]及び化合物[II]の部分構造及び置換基の具体的態様を以下に例示するが、化合物[I]及び化合物[II]の各部分構造又は置換基はその具体的態様に限定されるものではなく、また、化合物[I]及び化合物[II]は各部分構造又は置換基における具体的態様から適宜選択される二以上の具体的態様の組合せも含む。
　化合物[I]における以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 の部分構造は、以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 のいずれかの式で示される部分構造を意味する。
　好ましくは、以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 のいずれかの式で示される部分構造である。
　より好ましくは、以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 のいずれかの式で示される部分構造である。
　更に好ましくは、以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 のいずれかの式で示される部分構造である。
　化合物[II]における以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 の部分構造は、以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 のいずれかの式で示される部分構造を意味する。
　好ましくは、以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 のいずれかの式で示される部分構造である。
　より好ましくは、以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 のいずれかの式で示される部分構造である。
　更に好ましくは、以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 のいずれかの式で示される部分構造である。
　化合物[I]における以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 の部分構造の他の態様としては、以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 の部分構造が挙げられる。そのような部分構造は、以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 のいずれかの式で示される部分構造を意味し、好ましくは、以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 のいずれかの式で示される部分構造である。
　より好ましくは、以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 のいずれかの式で示される部分構造である。
　更に好ましくは、以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 のいずれかの式で示される部分構造である。
　R1は、好ましくは、C1-8アルキル、又はグループA1から選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されたC3-8シクロアルキルであり、より好ましくはC1-8アルキルである。
　グループA1は、好ましくはハロゲン及びC1-4アルキルである。
　X1は、好ましくは結合である。
　部分構造-X1-R1は、好ましくは以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 のいずれかである。
　R2は、好ましくはハロゲンであり、より好ましくはクロロである。
　R3は、好ましくは-Y3-COO-R30である。
　Y3は、好ましくは、C1-8アルキレン、C3-8シクロアルキレン、又は架橋C5-8シクロアルキレンであり、より好ましくは、C3-8シクロアルキレン、又は架橋C5-8シクロアルキレンである。
　Y3としてのC1-8アルキレンは、好ましくは以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 のいずれかである。
　Y3としてのC3-8シクロアルキレンは、好ましくは以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 である。
　Y3としての架橋C5-8シクロアルキレンは、好ましくは以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 のいずれかである。
　Y3としてのC6-14アリーレンは、好ましくは以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 である。
　R30は、好ましくは水素又はエチルであり、より好ましくは水素である。
　R4は、好ましくは水素又はメチルであり、より好ましくは水素である。
　R5及びR6は、好ましくは、それぞれ独立して、水素、C1-4アルキル、シアノC1-4アルキル、又は-O-R51、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキルであり、より好ましくは、それぞれ独立して水素又はC1-4アルキルである。
　ある態様では、R5及びR6は、以下の選択肢：
(A)　ともに水素、
(B)　一方が水素で、もう一方がC1-4アルキル（好ましくはメチル）、
(C)　ともにC1-4アルキル（好ましくは、ともにメチル）、
(D)　一方が水素で、もう一方がシアノC1-4アルキル（好ましくはシアノメチル）、又は
(E)　一方が水素で、もう一方が-O-R51、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキル（ここで、該C1-4アルキルは好ましくはメチル又はエチルである）
から選ばれる。
　R7及びR8は、好ましくは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は-O-R51で置換されたC1-4アルキルであり、より好ましくは、ともに水素である。
　ある態様では、R7及びR8は、以下の選択肢：
(A)　ともに水素、
(B)　ともにハロゲン（好ましくは、ともにフルオロ）、
(C)　ともにC1-4アルキル（好ましくは、ともにメチル）、又は
(D)　一方が水素で、もう一方がシアノ、C1-4アルキル（好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル）、ハロC1-4アルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、C1-4アルコキシ（好ましくはメトキシ）若しくは1個の-O-R51で置換されたC1-4アルキル（ここで、該C1-4アルキルは好ましくはメチルである）
から選ばれる。
　R9及びR10は、好ましくは、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルであり、より好ましくは、ともに水素である。
　ある態様では、R9及びR10は、以下の選択肢：
(A)　ともに水素、又は
(B)　ともにメチル
から選ばれる。
　ある態様では、X2は=N-であり、かつ、R3は水素である。
　他の態様では、X2は=C(R4)-であり、かつ、R3は-Y3-COO-R30である。
　「製薬上許容される塩」とは、当技術分野で知られている過度の毒性を伴わない塩であればいかなる塩でもよい。具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩等が挙げられる。様々な形態の製薬上許容される塩が当技術分野で周知であり、例えば以下の参考文献に記載されている：
(a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1-19 (1977); 
(b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002); 
(c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
　公知の方法に従って、化合物[I]と、無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。
　無機酸との塩としては、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸又は硫酸との塩が例示される。好ましくは、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸との塩が挙げられる。
　有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、４－アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファ－１０－スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルコヘプトン酸、グリコリルアルサニル酸、ヒドロキシナフトエ酸、２－ヒドロキシ－１－エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス（サリチル酸）、ガラクタル酸、ナフタレン－２－スルホン酸、２－ナフトエ酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸との塩が例示される。好ましくは、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸又は２－ヒドロキシ－１－エタンスルホン酸との塩が挙げられる。
　無機塩基との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、アルミニウム、亜鉛、ビスマス又はアンモニウムとの塩が例示される。好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又は亜鉛との塩が挙げられる。
　有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、アルギニン又はリジンとの塩が例示される。好ましくは、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ－メチルグルカミン又はリジンとの塩が挙げられる。
　好ましい「製薬上許容される塩」としては、塩酸塩、ナトリウム塩が挙げられる。
　化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、溶媒和物として存在する場合がある。
　「溶媒和物」とは、化合物[I]又はその製薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、化合物[I]又はその製薬上許容される塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。
　具体的には、化合物[I]の半水和物、１水和物、２水和物又は１エタノール和物、或いは化合物[I]の塩酸塩の１水和物又は２塩酸塩の２／３エタノール和物等が挙げられる。これらの溶媒和物は、公知の方法に従って得ることができる。
　化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、個々の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。
　化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、シス／トランス異性体として認識すべき立体異性体を有する場合がある。その場合、化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、シス体、トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
　化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、１又はそれ以上の不斉炭素を有する場合がある。その場合、化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
　化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、個々のアトロプ異性体又はアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
　化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含むことがある。また、化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
　本明細書において立体化学を特定せずに表記した式、化学構造又は化合物名は、他に注釈等の言及がない限り、存在しうる上記の異性体全てを含む。例えば、以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 で表記した構造は、他に注釈等の言及がない限り、
（１）以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 の２種類のエナンチオマー（Ｓ体とＲ体）のラセミ体、
（２）Ｓ体のエナンチオマー、及び
（３）Ｒ体のエナンチオマー
の全てを含むことを意味する。
　ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化等の慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、又は立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを作ることもできる。
　エナンチオマーの混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当技術分野でよく知られた方法で行うことができる。
　例えば、エナンチオマーの混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤（chiral auxiliary）として知られている化合物とを反応させてジアステレオマー混合物を形成させ、当該ジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法で、異性体比率を高めた、又は実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。次いで、付加されたキラル補助剤を開裂反応で除去することにより、分離されたジアステレオマーを目的のエナンチオマーに変換することができる。
　また、当技術分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマーの混合物を直接、各エナンチオマーに分離することもできる。或いは、どちらか一方のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル（prochiral）な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成（すなわち、不斉誘導）を行うことによって得ることもできる。
　絶対立体配置は結晶性の生成物又は中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置が既知である不斉中心を持つ試薬で誘導体化された結晶性の生成物又は中間体を用いてもよい。
　化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、同位体元素（２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で標識されていてもよい。
　例えば、化合物[I]における任意の水素には、軽水素１Ｈ（Ｈ）、二重水素２Ｈ（Ｄ）、及び三重水素３Ｈ（Ｔ）が含まれる。例えば、R1のC1-8アルキルがエチルである場合におけるエチルには、-CH2CH3に加えて、-CD2CD3及び-CT2CT3が含まれる。
　化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、実質的に純粋な、化合物[I]又はその製薬上許容される塩が好ましい。より好ましくは、８０％以上の純度を有する、化合物[I]又はその製薬上許容される塩である。
　本明細書において、医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、化合物[I]又はその製薬上許容される塩を、少なくとも１種以上の製薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって製造してもよい。該医薬組成物中の化合物[I]又はその製薬上許容される塩の含量（本明細書において、「治療上有効量」ともいう）は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の０．１から１００重量％である。
　化合物[I]又はその製薬上許容される塩の剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、及び外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
　「製薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等、及び半固形製剤における基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、ｐＨ調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を用いてもよい。
　「賦形剤」としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
　「崩壊剤」としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
　「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
　「流動化剤」としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
　「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
　「溶剤」としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　「溶解補助剤」としては、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　「懸濁化剤」としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
　「等張化剤」としては、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　「緩衝剤」としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　「無痛化剤」としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　「基剤」としては、水、動植物油（オリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油等）、低級アルコール類（エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、フェノール等）、高級脂肪酸及びそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素類（白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン等）、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、合成高分子（カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）、プロピレングリコール、マクロゴール（マクロゴール２００～６００等）、及びそれらの２種以上の組合せ等が挙げられる。
　「保存剤」としては、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
　「抗酸化剤」としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
　「着色剤」としては、食用色素（食用赤色２号又は３号、食用黄色４号又は５号等）、β－カロテン等が挙げられる。
　「甘味剤」としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
　本明細書において、医薬組成物は、ヒト以外の哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）及びヒトに対して、経口的又は非経口的（局所、直腸、静脈投与、筋肉内、皮下等）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人患者に経口投与する場合の投与量は、有効成分である化合物[I]として、１日あたり、通常約０．０１ｍｇから約１ｇの範囲である。これらの量を１回から数回に分けて投与することができる。
　化合物[I]又はその製薬上許容される塩を有効成分又は活性剤として含有する医薬組成物と、該医薬組成物を治療及び／又は予防に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物とを含む、キット（投与、治療及び／又は予防キット等）、パッケージ（包装物等）及び薬剤セット（及び／又は容器）もまた有用である。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットは、上記医薬組成物又は上記医薬組成物に用いるための１以上の有効成分及び他の薬剤又は薬物（又は成分）が充填された１以上の容器を備えていてもよい。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットの例としては、対象疾患の治療及び／又は予防に適切に向けられた商業用キット、商業用パッケージ及び商業用薬剤セットが挙げられる。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットに含まれる記載物としては、医薬又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により指示された形態の注意書又は添付文書であって、ヒトへの投与に関連した製品の製造、使用又は販売に関する該政府機関の承認を示す注意書又は添付文書が挙げられる。上記キット、パッケージ及び薬剤セットには、包装された製品も包含され、また、適切な投与工程（ステップ）のために構成された構造物を包含してもよいし、対象疾患の治療及び／又は予防などを含む、より好ましい医学上の治療及び／又は予防を達成できるようにして構成された構造物を包含してもよい。
　化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、RORγをアンタゴナイズする作用を有するので、RORγアンタゴニストとして有用である。
　「RORγアンタゴニスト活性を有する」、「RORγアンタゴニスト作用を有する」、又は「RORγをアンタゴナイズする」とは、RORγの機能をアンタゴナイズして（好ましくは特異的にアンタゴナイズして）その活性を消失又は減弱することを意味し、例えば、後述する試験例１の条件に基づいて、RORγの機能をアンタゴナイズ（好ましくは特異的にアンタゴナイズ）することを意味する。
　「RORγアンタゴニスト」とは、RORγをアンタゴナイズする物質を意味し、好ましくはRORγを特異的にアンタゴナイズする物質である。
　「RORγ」とは、好ましくは「ヒトRORγ」である。
　化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、RORγアンタゴニスト作用を有するので、RORγの機能が関与する疾患に対して有効性が期待できる。
　すなわち、化合物[I]又はその製薬上許容される塩は、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療又は予防に有用であることが期待される。
　「自己免疫疾患」とは、免疫系が自身の正常な細胞や組織に対してまで過剰に反応し攻撃を加えることにより症状を来す疾患の総称であり、具体的には、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（Systemic lupus erythematosus： SLE）、ベーチェット病、サルコイドーシス、原田病、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病、移植片対宿主病、円形脱毛症、白斑等が挙げられる。
　「アレルギー性疾患」とは、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こる事象に由来する疾患であり、具体的には、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症等）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、喘息（気管支喘息、小児喘息等）、食物アレルギー、薬物アレルギー、蕁麻疹等が挙げられる。
　「線維症」とは、線維性結合組織の増加した状態であり、具体的には、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変等が挙げられる。
　「癌」としては、具体的には、悪性黒色腫、前立腺癌等が挙げられる。
　「代謝性疾患」とは、代謝回転の異常により引き起こされる疾患又は病因を構成する要素として代謝の異常を含む疾患であり、具体的には、糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病等）、肝脂肪症、非アルコール性脂肪肝疾患等が挙げられる。
　本明細書において「治療」とは、症状の改善、重症化の防止、寛解の維持、再燃の防止、さらには再発の防止も含む。
　本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制することを意味する。
　本明細書において開示される一つの態様と本明細書の別の箇所で開示される態様とが矛盾のない限り、これらの任意の二以上の組合せも、本発明に包含されることを意図する。
　化合物[I]又はその製薬上許容される塩の一般的な製造方法を以下に説明する。しかしながら、化合物[I]又はその製薬上許容される塩の製造方法は、これらの製造方法に限定されるものではない。また、これらの製造方法における各化合物の塩は、特に言及しない限り、上記「製薬上許容される塩」から適宜選択することができる。
　各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離及び／又は精製することができるが、場合によっては、単離及び／又は精製せず次の工程に進んでもよい。
　本明細書において、室温とは、温度を制御していない状態の温度を指し、一つの態様として、1℃から40℃が挙げられる。
　略号の意味を以下に示す。
IPA：イソプロピルアルコール
Hex.：ｎ－ヘキサン
DMSO：ジメチルスルホキシド
NOE：核オーバーハウザー効果
DsPhSO3N3：ｐ－ドデシルベンゼンスルホニルアジド
DMEAD：ジ－２－メトキシエチルアゾジカルボキシレート
TBAI：テトラブチルアンモニウムヨージド
PPTS：ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート
THF：テトラヒドロフラン
WSC・HCl：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
DMAP：ジメチルアミノピリジン
LDA：リチウムジイソプロピルアミド
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DIBAL-H：水素化ジイソブチルアルミニウム
TFA：トリフルオロ酢酸
NaHMDS：ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
HMDS：ビス(トリメチルシリル)アミン
TEMPO：2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル
TBAF：テトラブチルアンモニウムフロリド
［製造方法1］：化合物[I-1]又はその塩の製造方法
　式[I]における、X2が=C(R4)-である場合の化合物又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1によって得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 ［式中、
　R1、R2、R3、R4、X1、X3、X4及びX5は、前記における定義と同義であり、
　L1は、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモ及びヨードから選ばれる）である。］
（工程1-1）
　化合物[13]又はその塩は、化合物[11]と化合物[12]又はその塩を、溶媒中、有機金属試薬及びルイス酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
　有機金属試薬としては、例えば、n-ブチルリチウム、及びtert-ブチルリチウムが例示される。好ましい有機金属試薬は、n-ブチルリチウムである。
　ルイス酸としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体である。
　反応温度は、例えば-102℃から-69℃であり、好ましくは-78℃から-70℃である。
　化合物[11]は、市販品であるか、又は市販品から公知の方法によって製造することができる。
　化合物[12]又はその塩は、例えば、後述の製造方法1Aから1Rのいずれかの方法によって製造することができる。
（工程1-2）
　化合物[14]又はその塩は、溶媒中、金属試薬及び酸の存在下、化合物[13]又はその塩を還元することにより製造することができる。
　金属試薬としては、例えば、亜鉛、及び鉄が例示される。好ましい金属試薬は亜鉛である。
　酸としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、及び硫酸が例示される。好ましい酸は、酢酸、又は塩酸である。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール等のアルコール系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、又は水である。
　反応温度は、例えば0℃から80℃であり、好ましくは室温から80℃である。
　また，化合物[14]又はその塩は、溶媒中、触媒量のパラジウム存在下、化合物[13]又はその塩を水添反応することにより製造することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；エタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、エタノール、酢酸エチルである。反応温度は、室温である。
（工程1-3）
　化合物[16]又はその塩は、化合物[14]又はその塩と化合物[15]又はその塩を、溶媒中、反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン、又はジクロロメタンである。
　反応温度は、例えば0℃から80℃であり、好ましくは0℃から室温である。
　また、必要に応じてトリエチルアミンを加えて、上記の反応を行ってもよい。
（工程1-4）
　化合物[I-1]又はその塩は、化合物[16]又はその塩を、溶媒中、酸化剤の存在下、酸化反応に続いて環化反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸等のカルボン酸系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、シクロペンチルメチルエーテル、又は酢酸である。
　酸化剤としては、例えば、2-アザアダマンタン-N-オキシル、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル、デス-マーチン試薬が例示される。また、必要に応じて共酸化剤として（ジアセトキシヨード）ベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム等を加えて、上記の反応を行ってもよい。好ましい酸化剤は、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカルと（ジアセトキシヨード）ベンゼンの混合物である。
　環化反応における酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸が例示される。好ましい酸は、トリフルオロ酢酸である。
　反応温度は、例えば0℃から80℃であり、好ましくは0℃から室温である。
［製造方法1A］：化合物[I-1A]又はその塩の製造方法
　式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素である場合の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 ［式中、R1、R2、R3、X1、X3、X4及びX5は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Aによって得られる化合物[12a]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［式中、X3、X4及びX5は、前記における定義と同義である。］
（工程1A-1）
　化合物[A2]又はその塩は、化合物[A1]又はその塩を、溶媒中、酸化することにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；クロロホルム等のハロゲン系溶媒が例示される。好ましい溶媒は、クロロホルム、又はジクロロメタンである。
　酸化剤としては、例えば、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル、ジメチルスルホキシド、三酸化硫黄ピリジン錯体、ヨードオキシ安息香酸、クロロクロム酸ピリジニウム及びデス-マーチン試薬が例示される。好ましい酸化剤は、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカルである。
　反応温度は、例えば-78℃から室温であり、好ましくは0℃から室温である。
　また、必要に応じて（ジアセトキシヨード）ベンゼンを加えて、上記の反応を行ってもよい。
（工程1A-2）
　化合物[A3]又はその塩は、化合物[A2]又はその塩を、溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、エタノール等のアルコール系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン又は水である。
　反応温度は、室温から120℃である。
　また、必要に応じて酢酸ナトリウムを加えて、上記の反応を行ってもよい。
（工程1A-3）
　化合物[12a]又はその塩は、化合物[A3]又はその塩を、溶媒中、酸化剤の存在下、環化させることにより製造することができる。
　酸化剤としては、例えば、（ジアセトキシヨード）ベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、クロラミンT、及びN-クロロコハク酸イミドが例示される。好ましい酸化剤は、（ジアセトキシヨード）ベンゼン、又は次亜塩素酸ナトリウムである。
　酸化剤として（ジアセトキシヨード）ベンゼンを用いる場合には、添加剤として酸が用いられる。そのような酸としては、トリフルオロ酢酸である。その場合の溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、メタノール、又はジクロロメタンである。その場合の反応温度は、0℃から室温である。
　酸化剤として次亜塩素酸ナトリウム水溶液を用いる場合には、添加剤として塩基が用いられる。そのような塩基としては、例えば、トリエチルアミン、及びピリジンが例示される。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。その場合の溶媒としては、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；エタノール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；tert-ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。その場合の反応温度は、例えば0℃から室温であり、好ましくは室温である。
［製造方法1B］：化合物[I-1B]又はその塩の製造方法
　式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X4が結合であり、X5が-O-である場合の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 ［式中、R1、R2、R3、X1及びX3は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Bによって得られる化合物[12b]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 ［式中、
　X3は、前記における定義と同義であり、
　G1は、カルボキシ基の保護基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル等から選ばれる）である。］
（工程1B-1）
　化合物[B3]又はその塩は、化合物[B1]と化合物[B2]又はその塩を、溶媒中又は無溶媒で、触媒の存在下、反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン等の炭化水素系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましくは、無溶媒か、又はジクロロメタンである。
　触媒としては、例えば、酢酸ロジウム(II)二量体二水和物、塩化インジウム(III)及び塩化鉄(III)が例示される。好ましい触媒は、酢酸ロジウム(II)二量体二水和物である。
　反応温度は、室温である。
（工程1B-2）
　化合物[B4]又はその塩は、化合物[B3]又はその塩を、溶媒中、還元することにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はトルエンである。
　還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、及び水素化リチウムアルミニウムが例示される。好ましい還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウムである。
　反応温度は、例えば-78℃から室温であり、好ましくは-78℃から0℃である。
（工程1B-3）
　化合物[B5]又はその塩は、化合物[B4]又はその塩から、工程1A-2と同様の方法で製造することができる。
（工程1B-4）
　化合物[12b]又はその塩は、化合物[B5]又はその塩から、工程1A-3と同様の方法で製造することができる。
［製造方法1C］：化合物[I-1C]又はその塩の製造方法
　式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X4が結合であり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がともに水素である場合の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 ［式中、R1、R2、R3、X1及びX3は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Cによって得られる化合物[12c]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 ［式中、X3及びG1は、前記における定義と同義である。］
［製造方法1D］：化合物[I-1D]又はその塩の製造方法
　式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5が水素であり、R6がC1-4アルキルであり、X4が-C(R7)(R8)-であり、R7及びR8がそれぞれ独立して水素又はC1-4アルキルであり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がともに水素である場合の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 ［式中、
　R6Dは、C1-4アルキルであり、
　R7D及びR8Dは、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルであり、
　R1、R2、R3及びX1は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Dによって得られる化合物[12d]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 ［式中、G1、R6D、R7D及びR8Dは、前記における定義と同義である。］
［製造方法1E］：化合物[I-1E]又はその塩の製造方法
　式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X5が-O-である場合の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 ［式中、R1、R2、R3、X1、X3及びX4は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Eによって得られる化合物[12e]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 ［式中、X3及びX4は、前記における定義と同義である。］
（工程1E-1）
　化合物[E3]は、化合物[E1]と化合物[E2]を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；メタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましくは、テトラヒドロフランである。
　塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド及びn-ブチルリチウムが例示される。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。
　反応温度は、例えば0℃から140℃であり、好ましくは0℃から室温である。
（工程1E-2）
　化合物[E4]は、化合物[E3]を、溶媒中、酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；メタノール等のアルコール系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又は水である。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、リン酸、三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体、ヨードトリメチルシラン、ヨウ素及びイオン交換樹脂が例示される。好ましい酸は、塩酸である。
　反応温度は、例えば0℃から120℃であり、好ましくは60℃である。
（工程1E-3）
　化合物[E5]又はその塩は、化合物[E4]から、工程1A-2と同様の方法で製造することができる。
（工程1B-4）
　化合物[12e]又はその塩は、化合物[E5]又はその塩から、工程1A-3と同様の方法で製造することができる。
［製造方法1F］：化合物[I-1F]又はその塩の製造方法
　式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5が水素であり、R6がC1-4アルキルであり、X4が結合であり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がそれぞれ独立して水素又はC1-4アルキルである場合の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 ［式中、
　R9F及びR10Fは、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルであり、
　R1、R2、R3、R6D及びX1は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Fによって得られる化合物[12f]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 ［式中、R6D、R9F及びR10Fは、前記における定義と同義である。］
［製造方法1G］：化合物[I-1A]又はその塩の別の製造方法
　式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素である場合の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 ［式中、R1、R2、R3、X1、X3、X4及びX5は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Gによっても得られる化合物[12a]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 ［式中、
　RG1及びRG2は、それぞれ独立して、C1-4アルキルであり、
　X3、X4及びX5は、前記における定義と同義である。］
（工程1G-1）
　化合物[G3]又はその塩は、化合物[G1]又はその塩と化合物[G2]を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
　塩基としては、水素化ナトリウム、又はリチウムジイソプロピルアミドである。
　反応温度は、例えば-78℃から110℃であり、好ましくは-78℃から65℃である。
　また、必要に応じて18-クラウン-6-エーテルを加えて、上記の反応を行ってもよい。
（工程1G-2）
　化合物[G5]又はその塩は、化合物[G3]又はその塩のカルボニル基を、溶媒中、酸の存在下、化合物[G4]を用いて保護することにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、トルエンである。
　酸としては、例えば、p-トルエンスルホン酸、及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウムが例示される。好ましい酸は、p-トルエンスルホン酸である。
　反応温度は、例えば室温から120℃であり、好ましくは100℃から120℃である。
（工程1G-3）
　化合物[G6]又はその塩は、化合物[G5]又はその塩を、溶媒中、還元することにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、又はトルエンである。
　還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、及び水素化ジイソブチルアルミニウムが例示される。好ましい還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウムである。
　反応温度は、例えば-78℃から65℃であり、好ましくは-78℃から室温である。
（工程1G-4）
　化合物[G8]又はその塩は、化合物[G6]又はその塩と化合物[G7]を、溶媒中、光延反応に付することにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、又はジクロロメタンである。
　光延反応に用いる試薬としては、例えば、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンと、アゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジピペリジンアミドとの混合物が例示される。好ましい光延反応に用いる試薬は、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルとの混合物である。
　反応温度は、例えば0℃から80℃であり、好ましくは0℃から室温である。
（工程1G-5）
　化合物[G9]又はその塩は、化合物[G8]又はその塩のフタロイル基を、溶媒中、除去することにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、エタノール等のアルコール系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、エタノール、又はジクロロメタンである。
　フタロイル基の除去に用いる試薬としては、例えば、メチルヒドラジン、ヒドラジン及びエタノールアミンが例示される。好ましいフタロイル基の除去に用いる試薬は、メチルヒドラジン、又はヒドラジンである。
　反応温度は、例えば0℃から100℃であり、好ましくは室温から100℃である。
（工程1G-6）
　化合物[12a]又はその塩は、化合物[G9]又はその塩のアセタール基を、溶媒中、酸の存在下、除去した後、塩基の存在下、分子内環化させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、メタノール、又はテトラヒドロフランである。
　酸としては、例えば、塩酸、酢酸、及びp-トルエンスルホン酸が例示される。好ましい酸は、塩酸、又はp-トルエンスルホン酸である。
　塩基としては、例えば、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、及びトリエチルアミンが例示される。好ましい塩基は、炭酸カリウムである。
　反応温度は、例えば0℃から120℃であり、好ましくは0℃から室温である。
［製造方法1H］：化合物[I-1H]又はその塩の製造方法
　式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5が水素であり、R6がC1-4アルキルであり、X4が-C(R7)(R8)-であり、R7がC1-4アルキルであり、R8が水素であり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がともに水素である場合の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 ［式中、
　R7Hは、C1-4アルキルであり、
　R1、R2、R3、R6D及びX1は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Hによって得られる化合物[12h]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 ［式中、R6D、R7H及びG1は、前記における定義と同義である。］
［製造方法1I］：化合物[I-1I]又はその塩の製造方法
　式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5が水素であり、R6がC1-4アルキルであり、X4が-C(R7)(R8)-であり、R7がC1-4アルキルであり、R8が水素であり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がともに水素である場合の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 ［式中、R1、R2、R3、R6D、R7H及びX1は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Iによって得られる化合物[12i]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 ［式中、R6D、R7H及びG1は、前記における定義と同義である。］
［製造方法1J］：化合物[I-1J]又はその塩の製造方法
　式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4がC1-4アルキルである場合の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 ［式中、
　R4Jは、C1-4アルキルであり、
　R1、R2、R3、X1、X3、X4及びX5は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Jによって得られる化合物[12j]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 ［式中、X3、X4、X5及びR4Jは、前記における定義と同義である。］
［製造方法1K］：化合物[I-1K]又はその塩の製造方法
　式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5が水素であり、R6が
(1) ハロC1-4アルキル、
(2) シアノC1-4アルキル、又は
(3) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキル
である場合の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 ［式中、
　R6Kは、
(1) ハロC1-4アルキル、
(2) シアノC1-4アルキル、又は
(3) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキル
であり、
　R1、R2、R3、X1、X4及びX5は、前記における定義と同義である。］
又はその塩の一部は、例えば、以下に示す製造方法1Kによって得られる化合物[12k]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより得ることができるか、又はそうして得られる化合物のベンジルエーテル部分を各種置換基に変換することにより、得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 ［式中、X4、X5及びG1は、前記における定義と同義である。］
［製造方法1M］：化合物[I-1M]又はその塩の製造方法
　式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5及びR6がともに水素であり、X4が結合であり、X5が-C(R9)(R10)-である場合の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 ［式中、R1、R2、R3、R9、R10及びX1は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Mによって得られる化合物[12m]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 ［式中、R9及びR10は、前記における定義と同義である。］
［製造方法1N］：化合物[I-1N]又はその塩の製造方法
　式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5が水素であり、R6が
(1) ハロC1-4アルキル、
(2) シアノC1-4アルキル、又は
(3) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキル
であり、X4が結合である場合の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 ［式中、R1、R2、R3、R6K、X1及びX5は、前記における定義と同義である。］
又はその塩の一部は、例えば、以下に示す製造方法1Nによって得られる化合物[12n]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより得ることができるか、又はそうして得られる化合物のベンジルエーテル部分を各種置換基に変換することにより、得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 ［式中、X5及びG1は、前記における定義と同義である。］
［製造方法1P］：化合物[I-1P]又はその塩の製造方法
　式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X4が結合であり、X5が-N(R11)-である場合の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 ［式中、R1、R2、R3、R11、X1及びX3は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Pによって得られる化合物[12p]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 ［式中、R11、X3及びG1は、前記における定義と同義である。］
（工程1P-1）
　化合物[P2]又はその塩は、化合物[P1]又はその塩から、工程1B-2と同様の方法で製造することができる。
（工程1P-2）
　化合物[P3]又はその塩は、化合物[P2]又はその塩から、工程1A-2と同様の方法で製造することができる。
（工程1P-3）
　化合物[12p]又はその塩は、化合物[P3]又はその塩から、工程1A-3と同様の方法で製造することができる。
［製造方法1Q］：化合物[I-1Q]又はその塩の製造方法
　式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R5及びR6がそれぞれ独立してC1-4アルキルであり、X4が結合であり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がともに水素である場合の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 ［式中、
　R5Qは、C1-4アルキルであり、
　R1、R2、R3、R6D及びX1は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Qによって得られる化合物[12q]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 ［式中、R5Q及びR6Dは、前記における定義と同義である。］
［製造方法1R］：化合物[I-1R]又はその塩の製造方法
　式[I]における、X2が=C(R4)-であり、R4が水素であり、X4が-C(R7)(R8)-であり、R7及びR8がともに水素であり、X5が-C(R9)(R10)-であり、R9及びR10がともに水素である場合の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 ［式中、R1、R2、R3、X1及びX3は、前記における定義と同義である。］
又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法1Rによって得られる化合物[12r]又はその塩を、前記の製造方法1における化合物[12]又はその塩として用いることにより、得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 ［式中、X3及びG1は、前記における定義と同義である。］
［製造方法1S］：製造方法1に用いられる化合物[11]の製造方法
　化合物[11]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 ［式中、R1、R2、X1及びL1は、前記における定義と同義である。］
は、X1が結合であり、R1がC1-8アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、又は置換されてもよいC3-8シクロアルキル-C1-4アルキルである場合（すなわち、化合物[11s]又は[11t]）には、例えば、以下に示すとおり、化合物[S1]をクロスカップリング反応させることにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
［式中、
　R2及びL1は、前記における定義と同義であり、
　L2は、ハロゲン（例えば、ヨード）又はトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、
　R1Sは、C1-8アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、又は置換されてもよいC3-8シクロアルキル-C1-4アルキルであり、
　RW1は、ボロン酸、ボロン酸エステル、又はトリフルオロボレート塩であり、
　RW2は、亜鉛、又はハロゲン化亜鉛であり、
　R1Tは、C2-8アルキル、又は置換されてもよいC3-8シクロアルキル-C2-4アルキルであり、
　R100Tは、トリメチルシリル又は炭素数1から6の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基である。］
　クロスカップリング反応としては、文献（例えば、F.Diederich, P.J.Stang (1998). Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Weinheim, Germany, Wiley-VCH）記載の方法が挙げられ、鈴木カップリング、根岸カップリング、薗頭カップリング等が例示される。
　化合物[S1]としては、L1がブロモであり、L2がヨードであるものが好ましく、更に好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 である。
　化合物[S2]、化合物[S3]及び化合物[S4]としては、例えば、市販品（イソブチルボロン酸、1-ヘキシルボロン酸ピナコールエステル、カリウム(3,3-ジメチルブチル)トリフルオロボレート、ブチルジンクブロミド、シクロヘキシルアセチレン等）を用いてもよく、又は市販のクロロ、ブロモ又はヨードを有する化合物（例えば、1-クロロ-3,3-ジメチル-ブタン、ブロモメチル-シクロヘキサン等）から公知の方法により製造することができる。
　RW1がボロン酸である化合物[S2]は、例えば、R1-Br等の市販の化合物及びマグネシウムからグリニャール試薬を製造し、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピル等と反応させることにより製造することができる。
　RW1がボロン酸エステルである化合物[S2]は、例えば、ボロン酸化合物をピナコールと反応させることにより製造することができる。
　RW1がトリフルオロボレート塩である化合物[S2]は、例えば、ボロン酸化合物をフッ化水素カリウムと反応させることにより製造することができる。
　化合物[S3]は、例えば、R1-I等の市販の化合物及び亜鉛から製造することができる。
　亜鉛の活性化剤としては、ヨウ素、トリメチルシリルクロリド、又は1,2-ジブロモエタン等が例示され、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。好ましい活性化剤は、トリメチルシリルクロリド、又は1,2-ジブロモエタンである。
　化合物[S4]としては、例えば、3,3-ジメチル-1-ブチン、シクロヘキシルアセチレン、フェニルアセチレン等の市販品を用いることができる。
　化合物[11t]は、薗頭反応により得られたアルキニレン化合物を、パラジウム炭素、白金炭素、ロジウム-アルミナ等の触媒を用いた接触水素添加反応により、アルキル化合物に変換して得ることができる。
　各工程における溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等が例示される。好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、又はN,N-ジメチルアセトアミドである。
　各工程における反応温度としては、室温から80℃が例示される。好ましい反応温度は、室温である。
［製造方法1Z］：製造方法1に用いられる化合物[15]又はその塩の製造方法
　化合物[15]又はその塩は、6-イソシアナト-ヘキサン酸エチルエステル、2-イソシアナト-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、3-イソシアナト-プロピオン酸メチルエステル、3-イソシアナト-プロピオン酸エチルエステル、4-イソシアナト-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、4-イソシアナト安息香酸エチルエステル等の市販品であってもよく、又は、例えば、以下に示す製造方法1Zによって得ることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 ［式中、
　R3は、前記における定義と同義である。］
　化合物[15]又はその塩は、化合物[Z1]又はその塩（例えば、3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸、3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.1.1]ペンタン-1-カルボン酸、1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸、3-[1-(エトキシカルボニル)シクロプロピル]プロパン酸等の市販品）を、溶媒中、塩基の存在下、アジド化反応に次いでCurtius転位反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、トルエンである。
　アジド化剤としては、例えば、ジフェニルリン酸アジドが例示される。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
　反応温度は、例えば0℃から140℃であり、好ましくは100℃から120℃である。
　ここに例示した製造方法1Zから得られる化合物[15]又はその塩において、R3が-Y3-COO-R30であり、R30がC1-4アルキルである場合には、かかる化合物[15]又はその塩を製造方法1に用いることにより、R30がC1-4アルキルである化合物[I-1]を得ることができ、その後公知の方法によって加水分解を行うことにより、R30が水素である化合物[I-1]を得ることができる。
［製造方法2］：化合物[I-2A]又はその塩の製造方法
　式[I]における、X2が=N-であり、X3が-C(R5)(R6)-であり、R3が水素であり、R5が水素である場合の化合物又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法2によって得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 ［式中、R1、R2、R6、X1、X4、X5及びL1は、前記における定義と同義である。］
（工程2-1）
　化合物[22]又はその塩は、化合物[21]又はその塩を、溶媒中、酸化することにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
　酸化剤としては、例えば、三酸化硫黄ピリジン錯体、ジメチルスルホキシド、クロロクロム酸ピリジニウム及びデス-マーチン試薬が例示される。好ましい酸化剤は、三酸化硫黄ピリジン錯体である。
　反応温度は、例えば-60℃から60℃であり、好ましくは0℃から室温である。
（工程2-2）
　化合物[24]又はその塩は、化合物[22]又はその塩と化合物[23]又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、エタノール等のアルコール系溶媒；クロロホルム等のハロゲン系溶媒；クロロベンゼン等の炭化水素系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、エタノール、又は水である。
　塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、及びトリエチルアミンが例示される。好ましい塩基は、炭酸水素ナトリウムである。
　反応温度は、例えば-10℃から100℃であり、好ましくは0℃から室温である。
（工程2-3）
　化合物[26]又はその塩は、化合物[24]又はその塩と化合物[11]又はその塩を、溶媒中、反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、又はジエチルエーテルである。
　反応に用いる試薬としては、例えば、n-ブチルリチウム等の有機金属試薬、及びマグネシウム等のグリニャール試薬が例示される。好ましい試薬は、n-ブチルリチウムである。
　反応温度は、-78℃から室温である。
（工程2-4）
　化合物[I-2A]又はその塩は、化合物[26]又はその塩を、溶媒中、酸化することにより製造することができる。
　溶媒としては、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
　酸化剤としては、m-クロロ過安息香酸である。
　反応温度は、室温である。
　以下に実施例及び試験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
　1H-NMRスペクトルはCDCl3、DMSO-D6又はMeOH-D4中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をppmで示す。また、スペクトルデータ中の記号は以下の意味である。
s:シングレット（singlet）
d:ダブレット（doublet）
t:トリプレット（triplet）
q：カルテット（quartet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
ddd:ダブルダブルダブレット（double double doublet）
brs：ブロードシングレット（broad singlet）
m:マルチプレット（multiplet）
J:カップリング定数（coupling constant）
実施例1
(第1工程)
4-ブロモ-2-クロロ-1-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　窒素ガス雰囲気下，4-ブロモ-2-クロロ-フェノール(100g)と炭酸セシウム(126g)をN,N-ジメチルホルムアミド(800mL)に混合し，室温下，1-ヨード-2,2-ジメチル-プロパノール(100mL)を加えた。反応液を100℃加温下，2日間撹拌した。室温まで徐冷後反応液に水(500mL)，n-ヘキサン(500mL)を加え，分層した。有機層を20w/w% 亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)，2N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)，水(100mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物(138g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.07 (s, 9H), 3.61 (s, 2H), 6.76 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.5Hz, 1H)
(第2工程)
3-メチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2,4]トリアジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　窒素ガス雰囲気下，シクロペンタン-1,2-ジオン(580mg)を1M 炭酸水素ナトリウム水溶液(6.0mL)とエタノール(6.0mL)に混合し，室温下，S-メチルイソチオセミカルバジド ヨウ化水素酸塩(1.38g)を加えた。反応液を室温下，1日間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え，分層した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g, 酢酸エチル/クロロホルム=1/5)で精製することにより、表題化合物(520mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2.17-2.24 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.00 (t, J=7.7Hz, 2H), 3.17 (t, J=7.7Hz, 2H)
(第3工程)
4a-[3-クロロ-4-(2,2-ジヒドロ-プロポキシ)-フェニル]-3-メチルスルファニル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[1,2,4]トリアジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　窒素ガス雰囲気下，マグネシウム(30mg)とジエチルエーテル(2.0mL)を混合し，室温下，ヨウ素にジエチルエーテルを混合した溶液(1滴)を加えた。反応液を室温下，30分間撹拌した。反応液に室温下，4-ブロモ-2-クロロ-1-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-ベンゼン(420mg)をジエチルエーテル(2.0mL)に混合した溶液を加えた。反応液を60℃加温下，4時間撹拌した。室温まで徐冷後，反応液に3-メチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2,4]トリアジン(100mg)をテトラヒドロフランに混合した溶液(2mL)を加え，反応液を室温下，1日間撹拌した。反応液に氷冷下，塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え，分層した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/クロロホルム=1/3)で精製することにより、表題化合物(17.4mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.06 (s, 9H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.39-2.43 (m, 1H), 2.44 (d, J=5.5Hz, 3H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 6.78 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H)
(第4工程)
4a-[3-クロロ-4-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-フェニル]-2,4,4a,5,6,7-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[1,2,4]トリアジン-3-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　窒素ガス雰囲気下，4a-[3-クロロ-4-(2,2-ジヒドロ-プロポキシ)-フェニル]-3-メチルスルファニル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[1,2,4]トリアジン(17.4mg)とジクロロメタン(0.5mL)を混合し，氷冷下，メタクロロ過安息香酸(含水75wt%，26mg)を加えた。反応液を室温下，1時間撹拌した。反応液に氷冷下，20w/w% 亜硫酸ナトリウム水溶液(5mL)と酢酸エチル(10mL)を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)，飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム=1/15)で精製することにより、表題化合物(4.2mg)を得た。
実施例3
(第1工程)
7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノナン-6-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　窒素ガス雰囲気下，2,2-ジメチル-5-オキソ-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(3.58g)をエチレングリコール(1.76mL)とトルエン(40mL)に混合し，室温下，パラ-トルエンスルホン酸一水和物(200mg)を加えた。反応液を140℃加温下，3時間攪拌した。室温まで徐冷後反応液に1M 炭酸ナトリウム水溶液(1.1mL)と酢酸エチルを加え，分層した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮し，表題化合物(4.24g)を粗生成物として得た。
(第2工程)
(7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノン-6-イル)-メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　窒素ガス雰囲気下，水素化リチウムアルミニウム(1.6g)とテトラヒドロフラン(30mL)を混合し，氷冷下，7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノン-6-カルボン酸　メチルエステル(4.24g)をテトラヒドロフラン(10mL)に混合した溶液を加えた。反応液を室温下，1時間撹拌した。氷冷下，水(1.6mL)，2N水酸化ナトリウム水溶液(1.6mL)および水(4.8mL)を順次加え，セライト(20g)と硫酸マグネシウム(20g)を加え，室温下，1時間撹拌した。反応液をテトラヒドロフラン(100mL)で希釈し，固体をセライト濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物を粗生成物として得た。
(第3工程)
2-(7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノン-6-イルメトキシ)-イソキサゾール-1,3-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　窒素ガス雰囲気下，(7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノン-6-イル)-メタノール，N-ヒドロキシフタルイミド(5.14g)とトリフェニルホスフィン(8.26g)をテトラヒドロフラン(50mL)に混合し，氷冷下，アゾジカルボン酸ジ-2-メトキシエチル(7.37g)を加えた。反応液を室温下，3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，酢酸エチルと水を加え，分層した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(200g, 酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3)で精製することにより、表題化合物(1.58g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.02 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.49-1.60 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 2H), 2.29 (t, J=6.6Hz, 1H), 3.81 (dd, J=5.0, 4.5Hz, 1H), 3.91 (dt, J=6.9, 2.1Hz, 1H), 4.03 (dq, J=16.9, 5.1Hz, 2H), 4.22 (dd, J=8.3, 6.7Hz, 1H), 4.35 (dd, J=8.2, 6.6Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.82 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.83 (d, J=3.0Hz, 1H)
(第4工程)
O-(7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノン-6-イルメチル)-ヒドロキシルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　窒素ガス雰囲気下，2-(7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノン-6-イルメトキシ)-イソキサゾール-1,3-ジオン(1.58g)とクロロホルム(20mL)を混合し，氷冷下，N-メチルヒドラジン(0.3mL)を加えた。反応液を室温下，1時間撹拌した。反応液をセライト濾過後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(1.61g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.90 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.43-1.56 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 2.08 (dd, J=7.4, 6.5Hz, 1H), 3.68-3.96 (m, 6H), 5.31 (br s, 2H)
(第5工程)
4,4-ジメチル-3a,4,5,6-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]イソキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　窒素ガス雰囲気下，O-(7,7-ジメチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.4]ノン-6-イルメチル)-ヒドロキシルアミン(1.61g)とテトラヒドロフラン(10mL)を混合し，室温下，3N 塩酸(5mL)を加えた。反応液を室温下，2時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム(2.1g)とジエチルエーテルを加え，分層した。有機層を，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g, ジエチルエーテル/n-ヘキサン=1/1)で精製することにより、表題化合物(573mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.91 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.96 (ddd, J=13.0, 7.2, 3.6Hz, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.89 (dd, J=11.9, 8.2Hz, 1H), 4.33 (dd, J=10.5, 8.2Hz, 1H)
(第6工程)
6a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジメチル-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]イソキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　アルゴンガス雰囲気下，4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-ベンゼン(702mg)をトルエン(7.0mL)とテトラヒドロフラン(2.8mL)に混合し，-78℃冷却下，1.6M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(1.55mL)を滴下した。反応液を-78℃冷却下，1時間撹拌した(反応液A)。4,4-ジメチル-3a,4,5,6-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]イソキサゾール(173mg)とトルエン(10mL)を混合し，-78℃冷却下，三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.314mL)および反応液Aを加えた。反応液を1時間撹拌した後，-78℃冷却下，塩化アンモニウム水溶液(5mL)および酢酸エチルを加え，分層した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g, ジエチルエーテル/n-ヘキサン=1/1)で精製することにより、表題化合物(364mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.10 (s, 6H), 1.12-1.30 (m, 2H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.64-2.68 (m, 2H), 2.79 (dd, J=6.7, 5.5Hz, 1H), 3.80-4.20 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.47 (s, 1H)
(第7工程)
{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-シクロペンチル}-メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　窒素ガス雰囲気下，6a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジメチル-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]イソキサゾール(320mg)を酢酸(4.5mL)，テトラヒドロフラン(1.5mL)および水(1.5mL)に混合し，60℃加温下，粉末亜鉛(640mg)を2回に分割して加えた。反応液を60℃加温下，1時間30分間撹拌した。室温下，反応液をセライト濾過後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とクロロホルム(30mL)および28w/w% アンモニア水(7.5mL)を混合し，分層した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(383mg)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.11 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.41-1.47 (m, 2H), 1.70-1.88 (m, 3H), 2.25-2.34 (m, 4H), 2.63-2.68 (m, 2H), 3.77 (dd, J=7.3, 1.7Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.1Hz, 1H)
(第8工程)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,3-ジメチル-シクロペンチル}-ウレイド)-プロピオン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　窒素ガス雰囲気下，{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-シクロペンチル}-メタノール(190mg)とテトラヒドロフラン(2.0mL)を混合し，3-イソシアナト-プロピオン酸　エチルエステル(0.076mL)を加えた。反応液を室温下，1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し,得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g, 酢酸エチル/クロロホルム=2/3)で精製することにより、表題化合物(163mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.98 (dd, J=6.7, 4.2Hz, 1H), 2.26 (dq, J=27.3, 7.1Hz, 2H), 2.47 (td, J=5.9, 1.7Hz, 2H), 2.61-2.66 (m, 2H), 3.40 (ddd, J=12.0, 6.0, 1.2Hz, 2H), 3.78 (ddd, J=9.9, 5.6, 3.3Hz, 2H), 4.14 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.87 (t, J=6.1Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.1Hz, 1H)
(第9工程)
3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　窒素ガス雰囲気下，3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,3-ジメチル-シクロペンチル}-ウレイド)-プロピオン酸　エチルエステルとジクロロメタン(1.5mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(109mg)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(2.7mg)を加えた。反応液を室温下，16時間撹拌した後，室温下，トリフルオロ酢酸(0.1mL)を加え，室温下，4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)および酢酸エチルを加え，分層した。炭酸ナトリウム水溶液(30mL)を加え，分層した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/クロロホルム=1/10)で精製することにより、表題化合物をラセミ体として得た。続いて分取キラルカラムクロマトグラフィー(IA, イソプロパノール/n-ヘキサン=7/93, 15ml/min)で精製することにより，表題化合物(55.1mg, 94.5%ee)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.26 (t, J=6.2Hz, 3H), 1.34-1.41 (m, 1H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.59 (ddd, J=9.6, 3.6, 2.8Hz, 1H), 2.12 (td, J=11.8, 7.2Hz, 1H), 2.38 (ddd, J=12.3, 6.2, 3.1Hz, 1H), 2.56 (t, J=6.7Hz, 2H), 2.62-2.67 (m, 2H), 3.47 (dt, J=14.1, 6.9Hz, 1H), 3.95 (dt, J=14.0, 6.4Hz, 1H), 4.15 (ddd, J=14.2, 7.1, 2.3Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 7.11 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.27 (s, 1H)
(第10工程)
3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　窒素ガス雰囲気下，3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸　エチルエステル(55mg)とメタノール(0.5mL)を混合し，氷冷下，2N 水酸化ナトリウム水溶液(0.24mL)を加えた。反応液を室温下，4時間撹拌した。反応液に氷冷下，2N 塩酸(0.24mL)を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(44.0mg)を得た。
実施例7
(第1工程)
(1,1-ジメチルアリルオキシ)酢酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　窒素ガス雰囲気下，2-メチル-3-ブテン-2-オール(4.6mL)と酢酸ロジウム(II)(97mg)を混合し，水冷下，ジアゾ酢酸　エチルエステル(4.6mL)を2時間滴下した。1時間撹拌した後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/5→1/2)で精製することにより，表題化合物(3.65g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.27 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 3.95 (s, 2H), 4.20 (q, J=7.17Hz, 2H), 5.20-5.15 (m, 2H), 5.83 (dd, J=17.34, 10.87Hz, 1H)
(第2工程)
(1,1-ジメチルアリルオキシ)アセトアルデヒド　オキシム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　窒素ガス雰囲気下，(1,1-ジメチルアリルオキシ)酢酸　エチルエステル(1.65g)とトルエン(150mL)を混合し，-78℃冷却下，1M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(14mL)を滴下した。30分間撹拌した後，反応液を氷冷下，1N 塩酸(15mL)へ加えた。1時間撹拌した後，分層した。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(910mg)をエタノール(10mL)と水(2.5mL)に混合し，氷冷下，4N水酸化ナトリウム水溶液(3.35mL)を20分間滴下した。得られた有機層を加え，室温下，1時間撹拌した。有機層を水，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3→2/3)で精製することにより，表題化合物(774mg)を幾何異性体混合物(1:4)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.31 (s, 6H), 3.96 (d, J=5.55Hz, 1.6H), 4.23 (d, J=3.47Hz, 0.4H), 5.15-5.19 (m, 2H), 5.77-5.86 (m, 1H), 6.87 (t, J=3.47Hz, 0.2H), 7.42 (br s, 0.8H), 7.46 (t, J=5.55Hz, 0.8H), 7.69 (br s, 0.2H)
(第3工程)
4,4-ジメチル-3a,4-ジヒドロ-3H,6H-フラン[3,4-c]イソオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 　(1,1-ジメチルアリルオキシ)アセトアルデヒド　オキシム(774mg)とジクロロメタン(40mL)を混合し，氷冷下，トリエチルアミン(65mL)を加えた。アンチホルミン(10mL)を15分間滴下した後，30分間撹拌した。クロロホルムを加え，有機層を水，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2)で精製することにより，表題化合物(771mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.20 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 4.01-3.92 (m, 2H), 4.38 (dd, J=13.99, 1.27Hz, 1H), 4.45-4.50 (m, 2H)
(第4工程)
6a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジメチル-テトラヒドロ-フラン[3,4-c]イソオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 　4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-ベンゼン(1.23g)をテトラヒドロフラン(5mL)とトルエン(12mL)に混合し，-78℃冷却下，1.6Mn-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(2.66mL)を滴下した。反応液を-78℃下，1時間撹拌した(反応液A)。4,4-ジメチル-3a,4-ジヒドロ-3H,6H-フラン[3,4-c]イソオキサゾール(300mg)とトルエン(18mL)を混合し，-78℃冷却下，三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.537mL)を混合して10分間攪拌した。さらに-78℃冷却下，反応液Aを滴下した。反応液を1時間撹拌した後，-78℃冷却下，塩化アンモニウム水溶液(8mL)を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/5→1/3)で精製することにより，表題化合物(439mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.43-1.47 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.04 (dd, J=6.94, 4.16Hz, 1H), 3.86-4.22 (m, 4H), 5.20 (br s, 1H), 7.21 (d, J=8.55Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H)
(第5工程)
{4-アミノ-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　6a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジメチル-テトラヒドロ-フラン[3,4-c]イソオキサゾール(411mg)を酢酸(6mL)，テトラヒドロフラン(2mL)および水(2mL)に混合し，60℃加温下，粉末亜鉛(800mg)を加えた。60℃加温下，3時間撹拌した後，室温下，反応液にアンモニア水(10mL)を滴下した。クロロホルム(15mL, 3回)で抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(229mg)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.36 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.43-1.47 (m, 2H), 2.19 (t, J=6.01Hz, 1H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.68 (d, J=9.25Hz, 1H), 3.83 (d, J=6.01Hz, 2H), 4.11 (d, J=9.25Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.09, 2.08Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.08Hz, 1H)
(第6工程)
4-(3-{3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4-ヒドロキシメチル-5,5-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-ウレイド)-安息香酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　{4-アミノ-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-メタノール(125mg)とテトラヒドロフラン(2.5mL)を混合し，氷冷下，4-エトキシカルボニルフェニルイソシアネート(70mg)を加えた。室温下，51分間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/10→1/6→1/2→1/1)で精製することにより，表題化合物(142mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.96 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.00Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.41-1.44 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.85 (dd, J=9.66, 4.35Hz, 1H), 3.34 (br s, 1H), 3.75-3.87 (m, 2H), 3.90 (d, J=10.14Hz, 1H), 4.00 (d, J=10.14Hz, 1H), 4.34 (q, J=7.00Hz, 2H), 6.34 (br s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.16 (d, J=8.21Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.69Hz, 2H), 7.37 (dd, J=8.21, 2.17Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.17Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.69Hz, 2H)
(第7工程)
4-{(S)-7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,7,7a-テトラヒドロ-5H-フラン[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-安息香酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　4-(3-{3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4-ヒドロキシメチル-5,5-ジメチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-ウレイド)-安息香酸　エチルエステル(124mg)とクロロホルム(3mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(75mg)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(3.6mg)を加えた。室温下，7時間撹拌した後，氷冷下，チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシクロペンチルメチルエーテル(5mL)に混合し，氷冷下，4N塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル溶液(0.137mL)を加えた。氷冷下，2時間撹拌した後，室温下，1時間撹拌した。40℃加温下，1時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1)で精製することにより，表題化合物のラセミ体(73.2mg)を得た。
　リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのラセミ体を精製することにより、表題化合物(30.8mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
　分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=80:20
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
　キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は6.5分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、フェニル基に関する逆のエナンチオマーの保持時間は8.8分であった。
　キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 30℃
移動相; ヘキサン:2-プロパノール=80:20
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.12Hz, 3H), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 2.65-2.69 (m, 2H), 4.09 (d, J=8.69Hz, 1H), 4.38 (q, J=7.12Hz, 2H), 4.51 (d, J=8.69Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.22 (d, J=7.97Hz, 1H), 7.30 (dd, J=7.97, 1.93Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.02Hz, 2H), 7.49 (d, J=1.93Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.02Hz, 2H)
(第8工程)
4-{(S)-7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,7,7a-テトラヒドロ-5H-フラン[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 　4-{(S)-7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,7,7a-テトラヒドロ-5H-フラン[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-安息香酸　エチルエステル(28.0mg)とエタノール(1mL)を混合し，室温下，2N 水酸化ナトリウム水溶液(0.110mL)を加えた。反応液を室温下，4時間30分間撹拌した後，2N塩酸(0.136mL)を加え，析出した固体を濾取することにより，表題化合物(22.1mg)を得た。
実施例10
(第1工程)
4-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,3-ジメチル-シクロペンチル}-ウレイド)-安息香酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 　窒素ガス雰囲気下，{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-シクロペンチル}-メタノール(166mg)とテトラヒドロフラン(2mL)を混合し，氷冷下，4-イソシアナト-安息香酸エチルエステル (94mg)を加えた。反応液を室温下，1時間撹拌した。反応液を濃縮後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン(酢酸エチル/n-ヘキサン=25/1→1/1)で精製することにより，表題化合物(144mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.33-1.39 (m, 3H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.69-1.88 (m, 3H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.53-2.66 (m, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.30-4.37 (m, 2H), 6.45-6.49 (m, 1H), 6.88-6.96 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 3H), 7.90-7.96 (m, 2H)
(第2工程)
4-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-安息香酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　窒素ガス雰囲気下，4-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,3-ジメチル-シクロペンチル}-ウレイド)-安息香酸　エチルエステル(135mg)とジクロロメタン(5mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(82mg)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(4mg)を加えた。反応液を室温下，3時間30分間撹拌した後，室温下，トリフルオロ酢酸(78μL)を加えた。室温下，終夜撹拌した後，氷冷下，チオ硫酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え，分層した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1, Rf=0.5)で精製することにより，表題化合物のラセミ体(91mg)を得た。リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのラセミ体を精製することにより、表題化合物(23mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
　分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=80/20
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
　キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は12.8分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、逆のエナンチオマーの保持時間は10.6分であった。
　キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 40℃
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=90/10
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.36-1.41 (m, 3H), 1.41-1.47 (m, 2H), 1.64-1.71 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 2H), 4.33-4.40 (m, 2H), 5.36 (br s, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 8.01-8.06 (m, 2H)
(第3工程)
4-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　窒素ガス雰囲気下，4-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-安息香酸　エチルエステル(21mg)とエタノール(1mL)を混合し，室温下，2N 水酸化ナトリウム水溶液(82μL)を加えた。反応液を60℃加温下，1時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣へ室温下，2N 塩酸と水を加え，室温下スラリー撹拌し、析出している固体を濾取することにより，表題化合物(16mg)を得た。
実施例27
(第1工程)
6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-ビニル-ヘキサン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 　(E)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキサ-2-エン-1-オール(10.1g)とオルトギ酸トリエチル(102mL)を混合し，プロピオン酸(51mL)を加えた。反応液を150℃加温下，3時間30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.33(酢酸エチル/n-ヘキサン=5/95))で精製することにより、表題化合物(13.2g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.24 (t, J=6.94Hz, 3H), 1.29-1.38 (m, 1H), 1.42-1.60 (m, 3H), 2.28 (dd, J=14.57, 8.55Hz, 1H), 2.36 (dd, J=14.57, 6.24Hz, 1H), 2.48-2.57 (m, 1H), 3.59 (t, J=6.47Hz, 2H), 4.11 (q, J=7.17Hz, 2H), 4.99-5.06 (m, 2H), 5.62 (ddd, J=17.34, 10.40, 8.32Hz, 1H)
(第2工程)
6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-ビニル-ヘキサン-1-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 　アルゴンガス雰囲気下，6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-ビニル-ヘキサン酸　エチルエステル(11.5g)とテトラヒドロフラン(231mL)を混合し，-78℃冷却下，1M 水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(92.2mL)を滴下した。反応液を氷冷下，1時間撹拌した。反応液に氷冷下，ロッシェル塩水溶液(231mL)を滴下した。反応液を室温下，16時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え，分層した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をトルエンで共沸することにより，表題化合物(11.3g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.40-1.61 (m, 3H), 1.64-1.72 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 3.59 (t, J=6.47Hz, 2H), 3.62-3.72 (m, 2H), 4.99-5.04 (m, 2H), 5.57 (ddd, J=18.73, 9.71, 9.02Hz, 1H)
(第3工程)
[4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エニルオキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 　アルゴンガス雰囲気下，水素化ナトリウム(2.73g)とジメチルホルムアミド(125mL)を混合し，氷冷下，6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-ビニル-ヘキサン-1-オール(12.6g)をジメチルホルムアミド(60mL)に混合した溶液を滴下した。反応液を氷冷下，1時間撹拌した。反応液に氷冷下，臭化ベンジル(8.41mL)をジメチルホルムアミド(60mL)に混合した溶液を滴下した。反応液を室温下，終夜撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液(125mL)，水(60mL)および酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3を加え，分層した。水層を酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3で抽出した。合わせた有機層を水(3回)，飽和食塩水で洗浄した後，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.36(酢酸エチル/n-ヘキサン=10/90))で精製することにより、表題化合物(19.5g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.21-1.31 (m, 2H), 1.38-1.60 (m, 3H), 1.70-1.78 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.58 (t, J=6.24Hz, 2H), 4.46 (d, J=11.79Hz, 1H), 4.49 (d, J=11.79Hz, 1H), 4.93-4.99 (m, 2H), 5.52 (ddd, J=17.11, 10.40, 9.02Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H)
(第4工程)
4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エン-1-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 　アルゴンガス雰囲気下，[4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エニルオキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン(12.88g)とテトラヒドロフラン(130mL)を混合し，氷冷下，1M フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液(55.4mL)を滴下した。反応液を室温下，19時間30分間撹拌した。反応液に水(100mL)と酢酸エチルを加え，分層した。水層を酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製することにより、表題化合物(8.43g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.35-1.21 (m, 2H), 1.42-1.67 (m, 3H), 1.70-1.79 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 4.46 (d, J=12.02Hz, 1H), 4.49 (d, J=12.02Hz, 1H), 4.94-5.01 (m, 2H), 5.52 (ddd, J=16.88, 10.17, 8.79Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H)
(第5工程)
4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 　窒素ガス雰囲気下，4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エン-1-オール(7.14g)と（ジアセトキシヨード）ベンゼン(10.7g)をクロロホルム(72mL)に混合し，室温下，2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(0.477g)を加えた。反応液を室温下，22時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)，水(10mL)，チオ硫酸ナトリウム(0.723g) および酢酸エチルを加え，分層した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.50(酢酸エチル/n-ヘキサン=20/80))で精製することにより、表題化合物(7.24g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.50-1.60 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.35-2.51 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 4.46 (d, J=11.79Hz, 1H), 4.49 (d, J=11.79Hz, 1H), 4.96-5.05 (m, 2H), 5.47 (ddd, J=17.11, 10.17, 9.02Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 9.75 (t, J=1.39Hz, 1H)
(第6工程)
4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エナール　オキシム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　窒素ガス雰囲気下，4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エナール(5.94g)，エタノール(51.2mL)と水(25.6mL)を混合し，室温下，酢酸ナトリウム(15.4g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(7.78g)を加えた。反応液を60℃加温下，21時間30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，トルエンを加え，分層した。水層をトルエン(2回)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(2回)で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.27(酢酸エチル/n-ヘキサン=20/80))で精製することにより、表題化合物(7.38g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.38-1.48 (m, 1H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.09-2.28 (m, 2H), 2.30-2.44 (m, 1H), 3.41-3.52 (m, 2H), 4.46 (d, J=12.95Hz, 1H), 4.49 (d, J=12.95Hz, 1H), 4.97-5.05 (m, 2H), 5.56-5.45 (m, 1H), 6.70 (t, J=5.55Hz, 0.5H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.41 (t, J=6.01Hz, 0.5H)
(第7工程)
4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-3a,4,5,6-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]イソオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ヘキサ-5-エナール　オキシム(5.90g)とトリエチルアミン(2.04mL)をジクロロメタン(118mL)に混合し，水冷下，次亜塩素酸ナトリウム・5水和物(3.61g)を水(53.1mL)に混合した水溶液を滴下した。反応液を室温下，3時間30分間撹拌した。反応液に水冷下，次亜塩素酸ナトリウム・5水和物(4.95g)を水(53.1mL)に混合した溶液を滴下した。反応液を室温下，17時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え，分層した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水(2回)，飽和食塩水で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.27(酢酸エチル/n-ヘキサン=30/70))および(Biotage自動精製装置，展開溶媒：アセトン/クロロホルム)で精製することにより、表題化合物(2.34g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.66-1.57 (m, 1H), 1.77-2.06 (m, 3H), 2.33-2.56 (m, 3H), 3.35-3.50 (m, 3H), 3.78 (dd, J=12.26, 8.07Hz, 1H), 4.41 (dd, J=9.57, 8.07Hz, 1H), 4.44 (d, J=11.66Hz, 1H), 4.48 (d, J=11.66Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H)
(第8工程)
4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]イソオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　実施例3の第6工程に準じて本工程を実施した。
(第9工程)
{2-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロペンチル}-メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　実施例3の第7工程に準じて本工程を実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.42-1.77 (m, 6H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.25-2.37 (m, 2H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.64 (dd, J=11.91, 4.97Hz, 1H), 3.72 (dd, J=11.91, 3.12Hz, 1H), 3.77-3.82 (m, 2H), 4.49 (d, J=11.79Hz, 1H), 4.53 (d, J=11.79Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 6H), 7.44 (d, J=2.08Hz, 1H)
(第10工程)
3-(3-{3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-シクロペンチル}-ウレイド)-プロピオン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　実施例3の第8工程に準じて本工程を実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.42-1.68 (m, 6H), 1.77-1.85 (m, 1H), 2.08 -2.15 (m, 1H), 2.27-2.41 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.52-3.68 (m, 4H), 4.12 (q, J=7.17Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.69 (t, J=5.53Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.13 (d, J=7.92Hz, 1H), 7.19 (dd, J=7.92, 1.94Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 6H)
(第11工程)
3-{5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　実施例3の第9工程に準じて本工程を実施した。
(第12工程)
3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　窒素ガス雰囲気下，3-{5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸　エチルエステル(0.100g)とジクロロメタン(2mL)を混合し，-78℃冷却下，1.01M 三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液(0.42mL)を滴下した。反応液を-78℃冷却下，1時間撹拌した。反応液に-78℃冷却下，トリエチルアミン(0.42mL)をメタノール(0.42mL)に混合した溶液を滴下した。反応液を室温下，10分間撹拌した。反応液に水(0.5mL)を滴下した。反応液に酢酸エチルを加え，分層した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.07(酢酸エチル/n-ヘキサン=2/3))および(Biotage自動精製装置，展開溶媒：アセトン/クロロホルム，Rf=0.43(アセトン/クロロホルム=3/7)で精製後，薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン/クロロホルム=1/4)で精製することにより、表題化合物(18.8mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.14-1.08 (m, 1H), 1.18-1.33 (m, 5H), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 1H), 4.08-4.19 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 6.25 (d, J=1.85Hz, 1H), 7.06-7.27 (m, 3H)
(第13工程)
3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-(2-メトキシ-エチル)-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　窒素ガス雰囲気下，3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸　エチルエステル(52mg)とアセトニトリル(0.75mL)を混合し，室温下，ヨウ化メチル(0.75mL)と酸化銀(I)(38mg)を加えた。反応液を80℃加温下，撹拌した。固体をセライト濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1)および薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン/クロロホルム=7/93)で精製することにより、表題化合物(15.5mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.04-1.14 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.41-1.46 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 1H), 1.94-2.06 (m, 2H), 2.42-2.47 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 2H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.35-3.53 (m, 3H), 3.89-3.95 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 6.21 (d, J=1.85Hz, 1H), 7.06-7.24 (m, 3H)
(第14工程)
3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-(2-メトキシ-エチル)-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-シクロペンタピリミジン-3-イル}-プロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　実施例3の第10工程に準じて本工程を実施した。
実施例34
(第1工程)
2,2,3-トリメチルペント-4-エン-1-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　アルゴンガス雰囲気下，リチウムアルミニウムヒドリド(4.0g)とテトラヒドロフラン(210mL)を混合し、氷冷下、2,2,3-トリメチルペント-4-エン酸(5.0g)をテトラヒドロフラン(70mL)に混合した溶液を加えた。氷冷下，20分間撹拌した後，反応溶液を加熱還流下，2時間30分間撹拌した。氷冷下，水(4mL)，2N 水酸化ナトリウム(4mL)，水(12mL)を順番に滴下した。反応液を室温下，1時間撹拌した。反応液にセライト(4g)，硫酸マグネシウム(4g)を加え，セライト濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(4.2g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.84 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.97 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.37 (br s, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 4.97-5.05 (m, 2H), 5.82 (ddd, J=18.15, 9.25, 7.86Hz, 1H)
(第2工程)
2,2,3-トリメチル-ペント-4-エン-1-オール　メタンスルホン酸エステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 　アルゴンガス雰囲気下，2,2,3-トリメチルペント-4-エン-1-オール(4.2g)とトリエチルアミン(7.2mL)をクロロホルム(50mL)に混合し，氷冷下，メタンスルホニルクロライド(3.8mL)をクロロホルム(15mL)に混合した溶液を滴下した。反応液を氷冷下，5分間撹拌した後，室温に昇温した。反応液を室温下，3時間撹拌した後，水(13mL)を加えた。室温下，撹拌した後，酢酸エチル(20mL)を加え，分層した。水層を酢酸エチル(20mL)で1回抽出した。有機層を1N 塩酸(12mL)，飽和炭酸水素ナトリウム(12mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(12mL)で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(7.1g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.92 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.88Hz, 3H), 2.16-2.24 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.01-5.08 (m, 2H), 5.67-5.78 (m, 1H)
(第3工程)
5-ヨード-3,4,4-トリメチルペント-1-エン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 　窒素ガス雰囲気下，2,2,3-トリメチル-ペント-4-エン-1-オール　メタンスルホン酸エステル(7.1g)とN-メチルピリドン(65mL)を混合し，室温下，ヨウ化ナトリウム(24g)を加えた。反応液を140℃加温下，4時間20分間加熱した。室温下，20w/w%チオ硫酸ナトリウム水溶液(31mL)を加え，1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2(50mL)で2回抽出した。有機層を水(21mL)で2回，20w/w% チオ硫酸ナトリウム水溶液(21mL)，飽和塩化ナトリウム水溶液(21mL)で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(5.4g)を得た。
た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.95-0.99 (m, 9H), 2.20-2.28 (m, 1H), 3.16-3.24 (m, 2H), 5.00-5.11 (m, 2H), 5.70 (ddd, J=18.03, 9.25, 7.86Hz, 1H)
(第4工程)
3,3,4-トリメチルヘキサ-5-エンニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 　アルゴンガス雰囲気下，5-ヨード-3,4,4-トリメチルペント-1-エン(3.8g)とジメチルスルホキシド(42mL)を混合し，室温下，テトラエチルアンモニウムシアニド(6.8g)を加えた。反応液を80℃加温下，7時間撹拌した。室温下，反応液に水(21mL)を加え，水層を酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2(21mL，2回)で抽出した。有機層を水(12mL, 3回)，飽和塩化ナトリウム水溶液(12mL)で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に実施例34の第4工程に従って別途合成した粗生成物(0.5g)を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，5/95～30/70)で精製後，n-ヘキサンと共沸することにより，表題化合物(2.0g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97-1.02 (m, 6H), 1.06 (s, 3H), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 5.04-5.12 (m, 2H), 5.69 (ddd, J=18.15, 9.13, 7.98Hz, 1H)
(第5工程)
3,3,4-トリメチルヘキサ-5-エナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　アルゴンガス雰囲気下，3,3,4-トリメチルヘキサ-5-エンニトリル(2.0g)とジクロロメタン(150mL)を混合し，-78℃冷却下，1.02M 水素化ジイソブチルアルミニウム／n-ヘキサン溶液(22mL)を滴下した。反応液を-78℃冷却下，15分間撹拌した。反応液を徐々に0℃まで昇温し、氷冷下，2時間撹拌した。氷冷下，飽和ロッシェル塩水溶液(150mL)を滴下した。室温下，反応溶液を2時間撹拌した。水層を酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2(20mL，2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(6mL)で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(1.8g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.99 (d, J=5.78Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 2.06-2.15 (m, 1H), 2.27-2.30 (m, 2H), 4.98-5.05 (m, 2H), 5.74 (ddd, J=18.09, 9.19, 7.69Hz, 1H), 9.86 (t, J=3.12Hz, 1H)
(第6工程)
3,3,4-トリメチルヘキサ-5-エナールオキシム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 　アルゴンガス雰囲気下，3,3,4-トリメチルヘキサ-5-エナール(1.8g)をエタノール(30mL)と水(15mL)に混合し，室温下，酢酸ナトリウム(7.4g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(3.1g)を加えた。反応液を60℃加温下，1日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，酢酸エチルと水を加え，分層した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣と酢酸エチルを混合し，固体をセライト濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，5/95～20/80)で精製し，表題化合物(1.7g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.90 (s, 1.5H), 0.91 (s, 1.5H), 0.93 (s, 1.5H), 0.94 (s, 1.5H), 0.97 (d, J=4.39Hz, 1.5H), 0.99 (d, J=4.39Hz, 1.5H), 1.98-2.09 (m, 1H), 2.12 (dd, J=6.82, 2.89Hz, 1H), 2.29 (dd, J=15.67, 5.55Hz, 0.5H), 2.38 (dd, J=15.67, 5.90Hz, 0.5H), 4.96-5.03 (m, 2H), 5.72-5.82 (m, 1H), 6.83 (t, J=5.90Hz, 0.5H), 6.91 (br s, 1H), 7.48 (t, J=6.82 Hz, 0.5H)
(第7工程)
4,5,5-トリメチル3a,4,5,6-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]イソオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 　窒素ガス雰囲気下，ヘプタン-6-ナール　オキシム(1.7g)とメタノール(34mL)を混合し，塩化ナトリウム-氷冷却下，トリフルオロ酢酸(0.25mL)を加え，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(5.1g)を40分間かけて加えた。反応液を氷冷下，20分間，室温下，35分間撹拌した。氷冷下，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(17mL)と亜硫酸ナトリウム(0.75g)を加え，室温下，30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。水層を酢酸エチル(10mL, 2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL, 2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン=5/95～30/70)で精製後，さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：アセトン/n-ヘキサン=5/95～20/80)で精製し，n-ヘキサンと共沸することにより、表題化合物(0.87g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.96 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.55-1.64 (m, 1H), 2.35-2.37 (m, 2H), 3.51-3.62 (m, 1H), 3.78 (dd, J=12.02, 7.86Hz, 1H), 4.48 (dd, J=9.48, 7.86Hz, 1H)
(第8工程)
6a-(3-クロロ-4-(3,3-ジメチルブチル)フェニル)-4,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]イソオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　実施例3の第6工程に準じて本工程を実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.57-0.69 (m, 3H), 0.94-1.01 (m, 15H), 1.42-1.49 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.64-2.68 (m, 2H), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 4.00-4.04 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H) 
(第9工程)
(2-アミノ-2-(3-クロロ-4-(3,3-ジメチルブチル)フェニル)-4,4,5-トリメチルシクロペンチル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 　実施例3の第7工程に準じて本工程を実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.85 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.70Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 1.14 (s, 3H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.50-1.57 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.30 (d, J=14.10Hz, 1H), 2.63-2.69 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.66 (dd, J=12.02, 4.62Hz, 1H), 3.77-3.83 (m, 2H), 7.17 (d, J=7.86Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.42 (d, J=2.08Hz, 1H)
(第10工程)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-3,4,4-トリメチルシクロペンチル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　実施例54の第8工程に準じて本工程を実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.85 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.70 Hz, 3H), 0.97 (s, 10H), 0.99 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.41-1.46 (m, 3H), 1.57-1.63 (m, 1H), 2.13-2.18 (m, 1H), 2.22-2.26 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.57-2.65 (m, 3H), 3.66-3.69 (m, 5H), 4.63-4.67 (m, 1H), 6.67-6.70 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H)
(第11工程)
3-{(S)-7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　実施例54の第9工程に準じて本工程を実施した。
　キラル分取カラムにより精製を行った。分取条件を以下に示す。分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0cmφ×25cmL
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=92/8
流速; 10.0mL/min
検出; UV(254nm)
　キラルカラムを用いて分析したところ、得られた表題化合物の保持時間は6.0分(表題化合物のエナンチオマーの保持時間は8.5分)であり、このときの純度は>99%eeであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46cmφ×15cmL
カラム温度; 30℃
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=90/10
流速; 1.0mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.76 (s, 3H), 0.90 (d, J=7.34 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.41-1.47 (m, 2H), 2.01 (d, J=13.33Hz, 1H), 2.30 (d, J=13.33Hz, 1H), 2.37-2.46 (m, 7H), 2.60-2.67 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.91 (s, 1H), 6.23 (d, J=0.73Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.83, 1.96Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.83Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.96Hz, 1H)
(第12工程)
3-{(S)-7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　実施例54の第10工程に準じて本工程を実施した。
実施例54
(第1工程)
ヘプタ-6-エナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 　窒素ガス雰囲気下，ヘプタ-6-エン-1-オール(150g)と（ジアセトキシヨード）ベンゼン(508g)をクロロホルム(1500mL)に混合し，室温下，2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(20.5g)をクロロホルム(20.0mL)に混合した溶液を加えた。反応液を室温下，3日間撹拌した。水冷下，炭酸ナトリウム(278g)とチオ硫酸ナトリウム(208g)の水溶液(1500mL)を加え，室温下，1時間撹拌した後，分層した。水層をクロロホルム(1000mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留(85℃,70mmHg)することにより，表題化合物(214g, 46.4w%のヨードベンゼンを含む)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.40-1.47 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.44 (td, J=7.40, 1.62Hz, 2H), 4.95-5.04 (m, 2H), 5.74-5.84 (m, 1H), 9.77 (t, J=1.62Hz, 1H)
(第2工程)
ヘプタ-6-エナール　オキシム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 　窒素ガス雰囲気下，ヘプタ-6-エナール(214g, 46.4w%のヨードベンゼンを含む)を水(1149mL)とエタノール(2298mL)に混合し，室温下，酢酸ナトリウム(151g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(107g)を加えた。反応液を室温下，2日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，酢酸エチルと水を加え，分層した。水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，減圧濃縮した。得られた残渣と酢酸エチルを混合し，固体をセライト濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(203g，酢酸エチル24.5w%, エタノール2.5w%および9.2w%のヨードベンゼンを含む)を粗生成物(幾何異性体混合物)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.40-1.56 (m, 4H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.38-2.43 (m, 1H), 4.94-5.04 (m, 2H), 5.74-5.85 (m, 1H), 6.72 (t, J=5.32Hz, 0.55H), 7.43 (t, J=6.01Hz, 0.45H)
(第3工程)
3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 　窒素ガス雰囲気下，ヘプタ-6-エナール オキシム(203g，酢酸エチル24.5w%,エタノール2.5w%および9.2w%のヨードベンゼンを含む)とメタノール(2333mL)を混合し，塩-氷冷却下，トリフルオロ酢酸(17.5mL)を加え、1時間かけて（ジアセトキシヨード）ベンゼン(384g)を加えた。反応液を室温下，3時間撹拌した。氷冷下，炭酸ナトリウム(194g)と亜硫酸ナトリウム(57.8g)の水溶液(1000mL)を加え，室温下，1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，水(2500mL)を加えた。水層を酢酸エチル(1200mL, 2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，有機層を減圧濃縮した。得られた残渣に実施例54の第1～2工程に従って別途合成した粗生成物(45.0g)を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.25 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4))で精製後，n-ヘキサンと共沸することにより、表題化合物(92.2g, 2.5w%のn-ヘキサンを含む)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.24-1.45 (m, 3H), 1.84-1.90 (m, 1H), 1.96-2.20 (m, 3H), 2.77-2.82 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.77 (dd, J=9.48, 7.86Hz, 1H), 4.49 (dd, J=9.48, 7.86Hz, 1H)
(第4工程)
7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 　アルゴンガス雰囲気下，4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-ベンゼン(119g)とテトラヒドロフラン(210mL)を混合し，-78℃冷却下，2.69M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(100mL)を滴下した。反応液を-78℃冷却下，2時間30分間撹拌した(反応液A)。3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール(33.4g)をトルエン(900mL)とテトラヒドロフラン(180mL)に混合し，-78℃冷却下，三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(37.7mL)と反応液Aを加えた。反応液を2時間撹拌した後，-78℃冷却下，2N 水酸化ナトリウム水溶液(240mL)を加えた。室温下，撹拌した後，トルエン(300mL)と水(240mL)を加え，分層した。有機層を13w/w% 塩化ナトリウム水溶液(400mL)，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(107g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.43-1.86 (m, 7H), 1.86-1.98 (m, 3H), 2.64-2.77 (m, 3H), 3.37-4.20 (brm, 2H), 5.82 (brs, 1H), 7.18 (d, J=7.83Hz, 1H), 7.37 (d, J=6.60Hz, 1H), 7.52 (s, 1H)
(第5工程)
{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 　窒素ガス雰囲気下，7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール(107g)を酢酸(600mL)，テトラヒドロフラン(180mL)および水(180mL)に混合し，80℃加温下，粉末亜鉛(24.4g)を5回に分割して加えた。反応液を80℃加温下，30分間撹拌した。室温下，反応液をセライト濾過後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(1000mL)と28w/w% アンモニア水(140mL)に混合し，分層した。有機層を20w/w% 炭酸ナトリウム水溶液(200mL)，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(99.6g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.39-1.50 (m, 4H), 1.53-1.66 (m, 2H), 1.70-1.93 (m, 4H), 2.02 (td, J=13.20, 2.93Hz, 1H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.26 (dd, J=11.25, 2.93Hz, 1H), 3.44 (dd, J=11.25, 2.93Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.07, 1.96Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.96Hz, 1H)
(第6工程)
{(R)-2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-メタノール　(2S,3S)-2,3-ビス-ベンゾイルオキシ-コハク酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 　窒素ガス雰囲気下，{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-メタノール(99.6g)とテトラヒドロフラン(245mL)を混合し，85℃加温下，(2S,3S)-2,3-ビス-ベンゾイルオキシ-コハク酸(94.0g)をテトラヒドロフラン(345mL)に混合した溶液を加えた。反応液を85℃加温下，5時間30分間撹拌した。室温まで徐冷しながら13時間30分間撹拌した後，析出している固体を濾取することにより，表題化合物(62.2g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) 0.96 (s, 9H), 1.38-1.65 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 8H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 3.09 (dd, J=10.76, 5.62Hz, 1H), 3.19 (dd, J=10.76, 2.45Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 4H), 7.58-7.63 (m, 3H), 7.89-7.91 (m, 4H)
(第7工程)
{(R)-2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 　窒素ガス雰囲気下，{(R)-2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-メタノール　(2S,3S)-2,3-ビス-ベンゾイルオキシ-コハク酸塩(62.2g)とテトラヒドロフラン(290mL)を混合した。反応液を85℃加温下，6時間撹拌した。室温まで徐冷しながら13時間30分間撹拌した後，析出している固体を濾取することにより，{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-メタノール　(2S,3S)-2,3-ビス-ベンゾイルオキシ-コハク酸塩(59.5g)を得た。濾取した{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-メタノール　(2S,3S)-2,3-ビス-ベンゾイルオキシ-コハク酸塩を酢酸エチル(600mL)とメタノール(60mL)に混合し，氷冷下，1N 水酸化ナトリウム水溶液(150mL)を加えた。室温下，分層した。有機層を20w/w% 炭酸ナトリウム水溶液(1回目135mL，2回目50mL)，13w/w% 塩化ナトリウム水溶液(130mL)，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(25.5g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.39-1.50 (m, 4H), 1.53-1.66 (m, 2H), 1.70-1.93 (m, 4H), 2.02 (td, J=13.20, 2.93Hz, 1H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.26 (dd, J=11.25, 2.93Hz, 1H), 3.44 (dd, J=11.25, 2.93Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.07, 1.96Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.96Hz, 1H)
(第8工程)
3-(3-{(R)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 　窒素ガス雰囲気下，3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(14.7g)とトルエン(135mL)を混合し，室温下，ジフェニルリン酸アジド(20.3mL)とトリエチルアミン(13.1mL)を加えた。反応液を100℃加温下，1時間撹拌した。反応液を氷冷下，{(R)-2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-メタノール(25.5g)をテトラヒドロフラン(135mL)に混合した溶液へ35分間かけて滴下した。反応液を室温下，26時間撹拌した後，析出している固体を濾取することにより，表題化合物(21.3g)を得た。濾液へ酢酸エチル(400mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を加え，分層した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)，水(100mL)，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣と酢酸エチル(50mL)を混合し，70℃加温下，1時間30分間撹拌した。反応液を室温下，2時間撹拌した後，析出している固体を濾取することにより，表題化合物(13.9g)を得た。
　キラルカラムを用いて分析したところ、得られた表題化合物の保持時間は9.4分(表題化合物のエナンチオマーの保持時間は12.3分)であり、このときの純度は>99%eeであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK OZ-3R 0.46cmφ×15cmL
カラム温度; 40℃
移動相; 0.1v/v% ギ酸水溶液/0.1v/v% ギ酸アセトニトリル溶液=45/55
流速; 1.0mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.42-1.48 (m, 3H), 1.70-1.52 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.61-2.66 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.71 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.26-7.27 (m, 2H)
(第9工程)
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　窒素ガス雰囲気下，3-(3-{(R)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル(16.7g)とクロロホルム(495mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(11.9g)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(0.527g)を加えた。反応液を室温下，21時間30分間撹拌した後，室温下，2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(0.527g)を加えた。室温下，4時間撹拌した後，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(1.20g)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(0.527g)を加えた。室温下，17時間撹拌した後，室温下，20w/w% 亜硫酸ナトリウム水溶液(200mL)および20w/w% 炭酸ナトリウム水溶液(30mL)を加え，分層した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とトルエン(300mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(0.561g)を加えた。反応液を100℃に加温下，2時間撹拌した後，室温下，トリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。反応液を室温下，15時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に実施例54の第1～8工程に従って別途合成した粗生成物(48.3g)を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン = 1/4 → 1/2 → 1/1)で精製することにより，表題化合物(35.3g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.26-1.42 (m, 2H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.54 (s, 1H), 5.96 (d, J=1.47Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.07, 1.96Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.96Hz, 1H)
(第10工程)
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 　窒素ガス雰囲気下，3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル(35.3g)をテトラヒドロフラン(150mL)とメタノール(600mL)に混合し，氷冷下，2N水酸化ナトリウム水溶液(72mL)を加えた。反応液を室温下，17時間30分間撹拌した後，水(300mL)を加え，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣へ氷冷下，2N 塩酸(90mL)を加え，酢酸エチル/メタノール=100/1(1010mL)で抽出した。有機層を13w/w% 塩化ナトリウム水溶液(200mL，2回)，飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(55mL)とn-ヘキサン(220mL)に混合し，55℃加温下，9時間撹拌した。反応液を室温まで徐冷しながら9時間撹拌した後，析出している固体を濾取することにより，表題化合物(22.8g)を得た。
　表題化合物における不斉炭素の絶対立体配置は，単結晶Ｘ線構造解析に付することにより確認した。
(中間体第1工程)
4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 　アルゴンガス雰囲気下，4-ブロモ-2-クロロ-1-ヨード-ベンゼン(325g)，3,3-ジメチル-ブタ-1-イン(97g)，ビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)ジクロライド(14.3g)，ヨウ化銅(I)(7.80g)，トリフェニルホスフィン(10.7g)およびジイソプロピルアミン(2.17L)を混合し，100℃加温下，15時間撹拌した。室温下，n-ヘキサン(2.20L)を加え，析出した固体をセライト濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とn-ヘキサン(2.00L)とシリカゲル(327g)を混合し，室温下，17時間撹拌した。固体を濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(316g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.33 (s, 9H), 7.26 (d, J=8.31Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.31, 1.71Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.96Hz, 1H)
(中間体第2工程)
4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 　4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-ベンゼン(66.0g)とエタノール(330mL)を混合し，5w/w% 白金/活性炭(13.2g)を加えた。反応液を常圧水素ガス雰囲気下，6時間撹拌した後，反応容器内を窒素ガスで置換した。反応液にセライトを加え，セライト濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とエタノール(330mL)を混合し，5w/w% 白金/活性炭(13.6g)を加えた。反応液を0.1 MPaの水素ガス雰囲気下，55時間撹拌した後，反応容器内を窒素ガスで置換した。反応液にセライトを加え，セライト濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とn-ヘキサン(200mL)を混合し，分層した。有機層を水で洗浄した。全ての水層をn-ヘキサン(20mL)で抽出した。有機層を水，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，粗生成物A(61.0g)を得た。
　4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-ベンゼン(10.0g)とエタノール(50.0mL)を混合し，5w/w% 白金/活性炭(2.03g)を加えた。反応液を常圧水素ガス雰囲気下，18時間撹拌した後，反応容器内を窒素ガスで置換した。反応液にセライトを加え，セライト濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，粗生成物B(9.81g)を得た。
　4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-ベンゼン(82.1g)とエタノール(411mL)を混合し，5w/w% 白金/活性炭(16.7g)を加えた。反応液を常圧水素ガス雰囲気下，26時間撹拌した後，反応容器内を窒素ガスで置換した。反応液にセライトを加え，セライト濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とn-ヘキサン(250mL)および水(20mL)を混合し，分層した。有機層を水で洗浄した。全ての水層をn-ヘキサン(50mL)で抽出した。有機層を水，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，粗生成物C(78.4g)を得た。
　4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-ベンゼン(82.1g)とエタノール(411mL)を混合し，5w/w% 白金/活性炭(16.7g)を加えた。反応液を常圧水素ガス雰囲気下，26時間撹拌した後，反応容器内を窒素ガスで置換した。反応液にセライトを加え，セライト濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とn-ヘキサン(250mL)および水(20mL)を混合し，分層した。有機層を水で洗浄した。全ての水層をn-ヘキサン(50mL)で抽出した。有機層を水，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，粗生成物D(74.9g)を得た。
　4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-ベンゼン(82.1g)とエタノール(410mL)を混合し，5w/w% 白金/活性炭(16.4g)を加えた。反応液を常圧水素ガス雰囲気下，27時間撹拌した後，反応容器内を窒素ガスで置換した。反応液にセライトを加え，セライト濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とn-ヘキサン(250mL)および水(20mL)を混合し，分層した。有機層を水で洗浄した。全ての水層をn-ヘキサン(50mL)で抽出した。有機層を水，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，粗生成物E(74.4g)を得た。
　粗生成物A，B，C，DおよびEの表題化合物(298.51g)とn-ヘキサン(2.00L)およびシリカゲル(150g)を混合し，室温下，3時間撹拌した。固体を濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン(300mL)で共沸することにより，表題化合物(304g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.40-1.45 (m, 2H), 2.61-2.66 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.07, 1.96Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.96Hz, 1H)
実施例63
(第1工程)
8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-6-カルボン酸 エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 　窒素ガス雰囲気下，5,5-ジフルオロ-2-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル(4.45g)とトルエン(53mL)を混合し，室温下，エチレングリコール(1.45mL)とp-トルエンスルホン酸１水和物(205mg)を加えた。反応液を140℃加温下，脱水しながら1日間撹拌した。氷冷下，炭酸ナトリウム(114mg)を水(18mL)に混合した水溶液を加え，分層した。水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を水(3回)，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.38 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4))で精製することにより，表題化合物(3.46g, 15w% 酢酸エチルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.28 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.78-1.91 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.38-2.53 (m, 1H), 2.99 (ddd, J=12.4, 4.6, 1.6Hz, 1H), 3.90-4.01 (m, 4H), 4.17 (q, J=7.1Hz, 2H) 
(第2工程)
(8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-6-イル)-メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　アルゴンガス雰囲気下，水素化リチウムアルミニウム(886mg)とテトラヒドロフラン(12mL)を混合し，氷冷下，トルエン共沸した8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-6-カルボン酸　エチルエステル(2.92g)をテトラヒドロフラン(18mL)に混合した溶液を1時間かけて滴下した。反応液を氷冷下，20分間撹拌し，室温下，4時間撹拌した。反応液に氷冷下，水(0.886mL), 2N水酸化ナトリウム水溶液(0.886mL)および水(2.66mL)をゆっくり加えた。反応液を室温下，30分間撹拌した。反応液にセライト(1g), 硫酸マグネシウム(1g)および酢酸エチル(30mL)を加え，30分間撹拌した。固体をセライト濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(3.06g，22w% 酢酸エチルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.67-1.75 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.91-2.18 (m, 4H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.56 (dd, J=6.5, 5.3Hz, 1H), 3.62-3.76 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 4H)
(第3工程)
2-(8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-6-イルメトキシ)-イソインドール-1,3-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 　(8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-6-イル)-メタノール(2.38g)とテトラヒドロフラン(36mL)を混合し，氷冷下，N-ヒドロキシフタルイミド(2.79g)とトリフェニルホスフィン(4.49g)を加えた。混合液に氷冷下，アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(4.01g)を8回に分割し，40分間かけて加えた。反応液を室温下，15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.46 (酢酸エチル/n-ヘキサン=2/3))で精製することにより，表題化合物(3.44g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.71-1.85 (m, 2H), 1.96-2.20 (m, 3H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.93-4.10 (m, 5H), 4.41 (ddd, J=9.1, 4.0, 2.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.76 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.83 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.84 (d, J=3.0Hz, 1H)
(第4工程)
O-((8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-6-イル)メチル)ヒドロキシルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 　2-(8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-6-イルメトキシ)-イソインドール-1,3-ジオン(3.44g)とクロロホルム(34mL)を混合し，氷冷下，メチルヒドラジン(0.619mL)をクロロホルム(2mL)に混合した溶液を5分間かけて加えた。反応液を室温下，2時間撹拌した。固体をセライト濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(3.49g，38w% クロロホルムを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.71-2.10 (m, 5H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 3.52 (dd, J=9.9, 8.3Hz, 1H), 3.88 (ddd, J=10.1, 4.3, 2.2Hz, 1H), 3.91-4.02 (m, 4H), 5.40 (s, 2H)
(第5工程)
5,5-ジフルオロ-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 　O-(8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-6-イルメチル)-ヒドロキシルアミン(2.17g，38w% クロロホルムを含む。)とテトラヒドロフラン(19.5mL)を混合し，氷冷下，6N塩酸(4.87mL)をゆっくり加えた。反応液を室温下，1時間撹拌後にテトラヒドロフラン(20mL)を加え，更に4時間撹拌した。反応液に水(5mL)を加え，60℃加温下，6時間撹拌した。氷冷下，炭酸カリウム(4.04g)を加え，減圧濃縮した後，酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.19 (酢酸エチル/n-ヘキサン=2/3))で精製することにより、表題化合物(1.11g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.76-2.02 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.44-2.60 (m, 2H), 2.89 (ddt, J=14.6, 5.8, 2.1Hz, 1H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.91 (dd, J=9.8, 8.4Hz, 1H), 4.57 (ddd, J=10.4, 8.3, 1.5Hz, 1H)
(第6工程)
7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジフルオロ-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 　アルゴンガス雰囲気下，4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-ベンゼン(1.26g)とテトラヒドロフラン(5mL)を混合し，-78℃冷却下，1.54M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(2.42mL)を滴下した。反応液を-78℃冷却下，1時間撹拌した(反応液A)。5,5-ジフルオロ-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール(500mg)とトルエン(12.5mL)を混合し，-78℃冷却下，三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.464mL)と反応液Aを加えた。-78℃下，反応液を3時間撹拌した後，飽和塩化ナトリウム水溶液(16mL)を加え，室温下，水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.43 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4))で精製することにより，表題化合物(1.09g, 8w% 酢酸エチルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.88-2.32 (m, 6H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.02 (qd, J=7.0, 3.8Hz, 1H), 3.79-3.88 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 7.21 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.4Hz, 1H)
(第7工程)
{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジフルオロ-シクロヘキシル}-メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 　窒素ガス雰囲気下，7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジフルオロ-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール(1.00g)，酢酸(15mL)，テトラヒドロフラン(10mL)および水(5mL)を混合し，60℃加温下，粉末亜鉛(1.83g)を5回に分割して加えた。反応液を60℃加温下，4時間撹拌した。氷冷下，28w/w%アンモニア水(25mL)を加え，シクロペンチルメチルエーテル(3回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(1.41g, 31w% シクロペンチルメチルエーテルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.99 (s, 9H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 7H), 2.04-2.44 (m, 3H), 2.66-2.70 (m, 2H), 3.30 (dd, J=11.7, 3.4Hz, 1H), 3.44 (dt, J=11.6, 2.9Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.1Hz, 1H)
(第8工程)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル}-ウレイド)-プロピオン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 　アルゴンガス雰囲気下，{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジフルオロ-シクロヘキシル}-メタノール(300mg，31w% シクロペンチルメチルエーテルを含む。)とテトラヒドロフラン(3mL)を混合し，氷冷下，3-イソシアナト-プロピオン酸　エチルエステル(0.122mL)を加えた。反応液を室温下，24時間撹拌した。N,N,N'-トリメチルエチレンジアミンを加え，室温下，10分間撹拌した。有機層を減圧濃縮した。酢酸エチルを加え，10w/w%クエン酸水溶液，10w/w%塩化ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.41 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2))で精製することにより，表題化合物(496mg,21w% 酢酸エチルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.29 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.41-1.46 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 5H), 2.54 (dd, J=6.7, 5.2Hz, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 3.20 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.38-3.52 (m, 4H), 4.18 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.91 (t, J=6.1Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.12 (dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.8Hz, 1H)
(第9工程)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6,6-ジフルオロ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-プロピオン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 　3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル}-ウレイド)-プロピオン酸　エチルエステル(366mg)とクロロホルム(3.7mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(266mg)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(11mg)を加えた。反応液を室温下，24時間撹拌した後，室温下，20w/w%亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，室温下，30分間撹拌した。水層を酢酸エチル(2回)で抽出し，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とトルエン(7.3mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(12.1mg)を加えた。反応液を120℃加温下，6時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に室温下，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.37 (酢酸エチル/n-ヘキサン=2/3))で精製することにより，表題化合物(330mg, 18w% 酢酸エチルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (d, J=4.9Hz, 9H), 1.28 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.61-1.77 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.21-2.38 (m, 2H), 2.53-2.73 (m, 6H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.83 (dt, J=14.1, 6.1Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.78 (s, 1H), 6.22 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.1Hz, 1H)
(第10工程)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6,6-ジフルオロ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-プロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 　3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6,6-ジフルオロ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-プロピオン酸 エチルエステル(25mg)をテトラヒドロフラン(0.25mL)とメタノール(0.25mL)に混合し，室温下，2N水酸化ナトリウム水溶液(0.518mL)を加えた。反応液を室温下，16時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣へ氷冷下，水，2N塩酸(0.518mL)を加え，析出した固体を濾取することにより，表題化合物(23.6mg)を得た。
実施例68
(第1工程)
7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-メトキシ-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 　アルゴンガス雰囲気下，4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-ベンゼン(1.3g)をトルエン(11mL)とテトラヒドロフラン(4.4mL)に混合し，-78℃冷却下，2.66M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(1.45mL)を滴下した。反応液を-78℃冷却下，1時間撹拌した(反応液A)。5-メトキシ-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(0.5g)，トルエン(32mL)を混合し，-78℃冷却下，三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.49mL)と反応液Aを加えた。-78℃冷却下，反応液を2時間撹拌した後，飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。室温下，撹拌した後，酢酸エチルと水を加え，分層した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン = 1/9 → 2/3)で精製することにより，表題化合物(0.68g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)  0.97 (s, 9H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.49-1.61 (m, 4H), 1.79-2.19 (m, 4H), 2.63-2.69 (m, 2H), 2.86-2.98 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.49-3.61 (m, 1H), 3.65-3.81 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H)
(第2工程)
{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-メトキシ-シクロヘキシル}-メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 　窒素ガス雰囲気下，7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-メトキシ-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール(0.66g)を酢酸(10mL)，テトラヒドロフラン(3.3mL)および水(3.3mL)に混合し，室温下，粉末亜鉛(1.24g)を分割して加えた。反応液を60℃加温下，1時間30分間撹拌した。氷冷下，28w/w%アンモニア水(15mL)を加え，室温下撹拌した。反応液へクロロホルム，メタノールおよび水を加え，分層した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮し粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル = 0/1 → 1/99)で精製することにより，表題化合物(0.75g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.96 (s, 9H), 1.11-1.28 (m, 1H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.48-1.65 (m, 3H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.89-2.05 (m, 5H), 2.29-2.43 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H)
(第3工程)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシ-シクロヘキシル}-ウレイド)-プロピオン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 　{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-メトキシ-シクロヘキシル}-メタノール(0.18g)とテトラヒドロフラン(3mL)を混合し，氷冷下，3-イソシアナト-プロピオン酸　エチルエステル(74μL)を加えた。反応液を室温下，40分間撹拌した後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=0/1→1/99)で精製することにより，表題化合物(0.26g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.22-1.33 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.86-2.00 (m, 2H), 2.05-2.21 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.68-2.81 (m, 1H), 3.29-3.40 (m, 3H), 3.40-3.53 (m, 3H), 3.62-3.66 (m, 1H), 4.09-4.22 (m, 2H), 4.80 (br s, 1H), 6.35 (br s, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H)
(第4工程)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6-メトキシ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-プロピオン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 　窒素ガス雰囲気下，3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシ-シクロヘキシル}-ウレイド)-プロピオン酸　エチルエステル(0.257g)とジクロロメタン(3mL)を混合し，氷冷下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(0.18g)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(8mg)を加えた。反応液を室温下，3時間撹拌した後，室温下，酢酸エチル，チオ硫酸ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，分層した。有機層を水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とトルエン(4mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(8mg)を加えた。反応液を120℃加温下，1時間30分間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4→1/2→1/1)で精製することにより，表題化合物のジアステレオマー混合物(0.19g)を得た。リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのジアステレオマー混合物を精製することにより、表題化合物(40mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
　分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
　キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は7.8分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、逆のエナンチオマーの保持時間は5.2分であった。
　キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 40℃
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.96 (s, 9H), 1.15-1.23 (m, 1H), 1.23-1.29 (m, 3H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 4H), 3.17-3.27 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.13-4.21 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 6.09-6.13 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H)
(第5工程)
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6-メトキシ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-プロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6-メトキシ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-プロピオン酸　エチルエステル(36mg)とエタノール(1mL)を混合し，室温下，2N水酸化ナトリウム水溶液(0.11mL)を加えた。反応液を室温下，1時間30分間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣へ室温下，1N塩酸(0.23mL)，水を加え，析出している固体を濾取することにより，表題化合物(27.4mg)を得た。
実施例77
(第1工程)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシ-シクロヘキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 　アルゴンガス雰囲気下，3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(96mg)とトルエン(2mL)を混合し，室温下，ジフェニルリン酸アジド(0.13mL)とトリエチルアミン(0.087mL)を加えた。反応液を120℃加温下，1時間撹拌した。反応液を氷冷下，{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-メトキシ-シクロヘキシル}-メタノール(200mg)をテトラヒドロフラン(3mL)に混合した溶液へ滴下した。反応液を室温下，2時間撹拌した後，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=0/1→1/99)で精製することにより，表題化合物(0.29g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)  0.97 (s, 9H), 1.40-1.47 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.76-2.88 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.69 (s, 4H), 4.80-4.87 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 7.13-7.16 (br m, 2H), 7.29 (br s, 1H)
(第2工程)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6-メトキシ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 　3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシ-シクロヘキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル(0.287g)とジクロロメタン(7mL)を混合し，氷冷下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(0.195g)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(9mg)を加えた。反応液を室温下，14時間30分間撹拌した後，室温下，酢酸エチル，チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，分層し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とトルエン(3mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(9mg)を加えた。反応液を120℃加温下，1時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4→1/2→1/1)で精製することにより，表題化合物のジアステレオマー混合物(0.20g)を得た。リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのジアステレオマー混合物を精製することにより、表題化合物(78mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
　分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
　キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は6.5分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、逆のエナンチオマーの保持時間は4.0分であった。
　キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 40℃
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)  0.98 (s, 9H), 1.16-1.28 (m, 1H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.45 (s, 6H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.62-2.69 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.67-4.70 (m, 1H), 6.01-6.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H)
(第3工程)
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6-メトキシ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 　3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6-メトキシ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル(69mg)とメタノール(2mL)を混合し，室温下，2N水酸化ナトリウム水溶液(0.21mL)を加えた。反応液を室温下，2時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣へ室温下，2N塩酸(0.3mL)，クロロホルムおよびメタノールを加え分層した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮し，表題化合物(60mg)を得た。
実施例87
(第1工程)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 　アルゴンガス雰囲気下，3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(319mg)とトルエン(4mL)を混合し，室温下，ジフェニルリン酸アジド(0.445mL)とトリエチルアミン(0.288mL)を加えた。反応液を120℃加温下，1時間30分間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン(2mL)を加え，氷冷下，{2-アミノ-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,5-ジフルオロ-シクロヘキシル}-メタノール(979mg，31w% シクロペンチルメチルエーテルを含む。)をテトラヒドロフラン(6.5mL)に混合した溶液へ10分間かけて滴下した。反応液を室温下，1時間30分間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.62（酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/2））で精製することにより，表題化合物(493mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 1H), 2.06-2.51 (m, 12H), 2.62-2.67 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.42 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.50 (d, J=10.9Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.84 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.11 (dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.0Hz, 1H)
(第2工程)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6,6-ジフルオロ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 　3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,4-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル(493mg)とクロロホルム(16mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(332mg)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(15mg)を加えた。反応液を室温下，16時間撹拌した後，室温下，チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，水層をクロロホルム(2回)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とトルエン(20mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(16mg)を加えた。反応液を120℃加温下，2時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.46 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2))で精製することにより，表題化合物のラセミ体(316mg)を粗生成物として得た。リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのラセミ体を精製することにより、表題化合物(112mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
　分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
　キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は5.2分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、逆のエナンチオマーの保持時間は3.1分であった。
　キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 40℃
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=80:20
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (s, 9H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.61-1.77 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.21-2.42 (m, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.53-2.64 (m, 2H), 2.66-2.70 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.10 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.1Hz, 1H)
(第3工程)
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6,6-ジフルオロ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 　3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-6,6-ジフルオロ-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル(94mg)とメタノール(2mL)を混合し，室温下，2N水酸化ナトリウム水溶液(0.28mL)を加えた。反応液を室温下，26時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣へ氷冷下，2N塩酸(0.28mL)と水を加え，クロロホルムとメタノールの混合溶液で抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(73.0mg)を得た。
実施例109
(第1工程)
4-(2,2-ジエトキシ-エトキシ)-3,4-ジメチル-ペント-1-エン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 　アルゴンガス雰囲気下，60w%水素化ナトリウム(5.17g)とテトラヒドロフラン(66mL)を混合し，氷冷下，2,3-ジメチル-ペント-4-エン-2-オール(5.0g)をテトラヒドロフラン(11mL)に混合した溶液をゆっくり加えた。反応液を氷冷下，1時間撹拌した後，氷冷下，ブロモアセトアルデヒド　ジエチルアセタール(20.4mL)を加えた。反応液を80℃加温下，18時間撹拌した。反応液に氷冷下，水 (20mL)を加え，室温下，1時間撹拌した後，水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/nヘキサン，Rf=0.24 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/19))で精製した。得られた粗精製物に含まれるブロモアセトアルデヒド　ジエチルアセタールを減圧留去することにより，表題化合物(2.80g，50w% ブロモアセトアルデヒド　ジエチルアセタールを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.00 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.1Hz, 6H), 2.33 (dt, J=14.6, 6.9Hz, 1H), 3.40 (dd, J=5.2, 2.7Hz, 2H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.67-3.75 (m, 2H), 4.54 (t, J=5.3Hz, 1H), 4.97-5.03 (m, 2H), 5.83 (ddd, J=17.7, 9.8, 7.3Hz, 1H)
(第2工程)
(1,1,2-トリメチル-ブト-3-エニルオキシ)-アセトアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 　4-(2,2-ジエトキシ-エトキシ)-3,4-ジメチル-ペント-1-エン(2.80g，50w% ブロモアセトアルデヒド　ジエチルアセタールを含む。)とテトラヒドロフラン(12.2mL)を混合し，氷冷下，2N 塩酸(6.1mL)を加えた。反応液を60℃加温下，4時間撹拌した。反応液に氷冷下，炭酸カリウム(0.84g)を加えた。反応液を減圧濃縮し, 飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)を加えた。水層をジエチルエーテル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(2.03g，44w% テトラヒドロフランを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.04 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 2.36 (t, J=7.4Hz, 1H), 3.96 (t, J=1.3Hz, 2H), 5.02-5.08 (m, 2H), 5.84 (ddd, J=17.9, 9.9, 7.4Hz, 1H), 9.72 (t, J=1.3Hz, 1H)
(第3工程)
(1,1,2-トリメチル-ブト-3-エニルオキシ)-アセトアルデヒド　オキシム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 　アルゴンガス雰囲気下，(1,1,2-トリメチル-ブト-3-エニルオキシ)-アセトアルデヒド(2.03g，44w% テトラヒドロフランを含む。)をエタノール(16.1mL)と水(8.1mL)に混合し，室温下，酢酸ナトリウム(4.62g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(2.24g)を加えた。反応液を60℃加温下，20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)を加え，水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.38 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4))で精製することにより，表題化合物(1.00g，32w% 酢酸エチルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.00 (d, J=6.7Hz, 1.38H), 1.01 (d, J=6.7Hz, 1.62H), 1.12 (s, 3H), 1.15 (s, 1.62H), 1.16(s, 1.38H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 4.03 (dd, J=5.5, 2.1Hz, 0.92H), 4.29 (d, J=3.2Hz, 1.08H), 5.00-5.06 (m, 2H), 5.77-5.86 (m, 1H), 6.87 (t, J=3.6Hz, 0.54H), 7.47 (t, J=5.4Hz, 0.46H)
(第4工程)
4,5,5-トリメチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-7H-ピラノ[3,4-c]イソオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 　(1,1,2-トリメチル-ブト-3-エニルオキシ)-アセトアルデヒド　オキシム(1.00g，32w% 酢酸エチルを含む。)とメタノール(13.5mL)を混合し，氷冷下，トリフルオロ酢酸(0.101mL)をゆっくり加えた。反応液に氷冷下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(1.70g)を1時間かけて加えた。反応液を氷冷下，20分間攪拌し，室温下，1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(7mL)と亜硫酸ナトリウム(248mg)を加え，室温下，30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，残渣を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.24 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4))で精製することにより、表題化合物(495mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.94 (d, J=6.9Hz, 1.95H), 0.94 (d, J=7.2Hz, 1.05H), 1.22 (s, 1.95H), 1.23 (s, 1.05H), 1.26 (s, 1.95H), 1.42 (s, 1.05H), 1.64-1.72 (m, 0.65H), 1.84 (dt, J=13.7, 6.1Hz, 0.35H), 3.16 (q, J=11.0Hz, 0.65H), 3.77 (dd, J=11.5, 7.9Hz, 0.65H), 3.86-3.93 (m, 0.35H), 4.14 (t, J=8.5Hz, 0.35H), 4.34 (ddd, J=15.3, 13.8, 1.1Hz, 1H),  4.38 (dd, J=7.6, 4.0Hz, 0.35H), 4.49 (d, J=9.6Hz, 0.65H), 4.53 (d, J=9.3Hz, 0.35H), 4.60 (dd, J=10.2, 7.8Hz, 0.65H)
(第5工程)
7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,5,5-トリメチル-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-c]イソオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 　アルゴンガス雰囲気下，4-ブロモ-2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-ベンゼン(0.553g)をテトラヒドロフラン(2.2mL)とトルエン(5.53mL)に混合し，-78℃冷却下，1.54M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(1.25mL)を滴下した。反応液を-78℃冷却下，1時間撹拌した(反応液A)。4,5,5-トリメチル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-7H-ピラノ[3,4-c]イソオキサゾール(250mg)とトルエン(15mL)を混合し，-78℃冷却下，三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.241mL)を加え，10分間攪拌した。-78℃冷却下，反応液Aを25分間かけてゆっくり滴下した。反応液を3時間撹拌した後，-78℃冷却下，飽和塩化アンモニウム水溶液(8mL)を加え，室温下30分間攪拌した。水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.48 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4))で精製することにより，表題化合物(511mg, 23w% 酢酸エチルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.96 (d, J=6.7Hz, 1.95H), 0.98 (s, 9H), 1.05 (d, J=7.4Hz, 1.05H), 1.28 (s, 1.05H), 1.29 (s, 1.95H), 1.30 (s, 1.05H), 1.32 (s, 1.95H), 1.41-1.47 (m, 2H), 1.63 (dt, J=18.0, 6.9Hz, 0.65H), 2.19 (t, J=7.1Hz, 0.35H), 2.43 (dd, J=11.0, 5.0Hz, 0.65H), 2.64-2.68 (m, 2H), 2.91 (td, J=9.2, 5.6Hz, 0.35H), 3.55 (dd, J=7.4, 5.1Hz, 0.65H), 3.64 (d, J=13.2Hz, 0.65H), 3.74 (d, J=13.2Hz, 0.35H), 3.82 (d, J=7.6Hz, 0.35H), 3.85 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.89-4.20 (m, 1H), 5.73 (s, 0.35H), 6.24 (s, 0.65H), 7.18 (d, J=8.3Hz, 0.35H), 7.19 (d, J=8.1Hz, 0.65H), 7.36 (dd, J=8.2, 2.0Hz, 0.35H), 7.42 (dd, J=8.0, 2.2Hz, 0.65H), 7.52 (d, J=1.8Hz, 0.35H), 7.57 (d, J=1.8Hz, 0.65H)
(第6工程)
{5-アミノ-5-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2,2,3-トリメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル}-メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
 　7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4,5,5-トリメチル-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-c]イソオキサゾール(392mg)を酢酸(5.9mL)，テトラヒドロフラン(2mL)および水(2mL)に混合し，60℃加温下，粉末亜鉛(700mg)を5回に分割し，25分間かけて加えた。反応液を60℃加温下，3時間撹拌した。氷冷下，反応液に28w/w% アンモニア水(10mL)を混合し，水層をシクロペンチルメチルエーテル(3回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(467mg，21w% シクロペンチルメチルエーテルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (d, J=6.7Hz, 1.95H), 0.99 (s, 9H), 1.14 (d, J=8.6Hz, 1.05H), 1.20 (s, 1.05H), 1.28 (s, 1.95H), 1.32 (s, 1.05H), 1.38 (s, 1.95H), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.50-1.76 (m, 4H), 2.13-2.21 (m, 0.65H), 2.26-2.30 (m, 0.35H), 2.66-2.71 (m, 2H), 3.08 (d, J=12.5Hz, 0.65H), 3.41 (dd, J=12.5, 1.4Hz, 0.35H), 3.42 (dd, J=12.0, 1.4Hz, 0.65H), 3.53 (dd, J=11.9, 3.1Hz, 0.65H), 3.72 (d, J=5.1Hz, 0.70H), 4.04 (d, J=12.0Hz, 0.35H), 4.10 (d, J=12.0Hz, 0.65H),  7.21 (d, J=7.9Hz, 0.35H), 7.23 (d, J=7.6Hz, 0.65H), 7.27 (dd, J=8.0, 2.2Hz, 0.65H), 7.40 (d, J=2.1Hz, 0.65H), 7.42 (dd, J=7.7, 2.0Hz, 0.35H), 7.57 (d, J=1.8Hz, 0.35H)
(第7工程)
3-(3-{3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4-ヒドロキシメチル-5,6,6-トリメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 　アルゴンガス雰囲気下，3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(197mg)とトルエン(4mL)を混合し，室温下，ジフェニルリン酸アジド(0.270mL)とトリエチルアミン(0.174mL)を加えた。反応液を120℃加温下，1時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン(4mL)を加え，氷冷下，{5-アミノ-5-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2,2,3-トリメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル}-メタノール(467mg,21w%のシクロペンチルメチルエーテルを含む。)をテトラヒドロフラン(4mL)に混合した溶液へ10分間かけて滴下した。反応液を室温下，13時間撹拌した後，N,N,N'-トリメチルエチレンジアミン(0.0195mL)を加えた。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：アセトン/n-ヘキサン，Rf=0.50 (アセトン/n-ヘキサン=2/3))で精製することにより，表題化合物(511mg, 5w% 酢酸エチルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.90-0.99 (m, 3H), 0.97 (s, 9H), 1.10 (s, 1.05H), 1.21 (s, 1.95H), 1.32 (s, 1.95H), 1.42-1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 1.05H), 1.50-1.73 (m, 1H), 1.98-2.41 (m, 2H), 2.29 (s, 2.1H), 2.38 (s, 3.9H), 2.61-2.67 (m, 2H), 3.58-3.76 (m, 2H), 3.67 (s, 1.05H), 3.69 (s, 1.95H), 3.79-3.87 (m, 1.30H), 4.01-4.09 (m, 0.70H), 4.68 (s, 0.35H), 4.97 (s, 0.65H), 5.94 (s, 0.65H), 6.21 (s, 0.35H), 7.12-7.17 (m, 1.65H), 7.25-7.27 (m, 0.65H), 7.45 (d, J=8.1Hz, 0.35H), 7.51 (d, J=1.8Hz, 0.35H)
(第8工程)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,8,8a-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 　3-(3-{3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4-ヒドロキシメチル-5,6,6-トリメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル(511mg, 5w% 酢酸エチルを含む。)とクロロホルム(4.8mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(330mg)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(14.1mg)を加えた。反応液を室温下，19時間撹拌した後，室温下，20w/w% 亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，室温で30分間撹拌した。水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とトルエン(9.7mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(15mg)を加えた。反応液を120℃加温下，1時間30分間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.40 (酢酸エチル/n-ヘキサン=2/3))で精製することにより，表題化合物のジアステレオマー混合物(434mg)を得た。リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのジアステレオマー混合物を精製することにより、表題化合物(39.8mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
　分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
　キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は7.6分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、メチル基に関するジアステレオマーの保持時間は9.8分であり，フェニル基に関するジアステレオマー，並びに逆のエナンチオマーの保持時間は3.9分であった。
　キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 30℃
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.88 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.14 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.42-1.47 (m, 2H), 2.09 (ddd, J=13.8, 7.1, 2.4Hz, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.90 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.08 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 5.74 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.1Hz, 1H)
(第9工程)
3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,8,8a-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 　窒素ガス雰囲気下，3-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,8,8a-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル(39.8mg)をテトラヒドロフラン(0.398mL)とメタノール(0.398mL)に混合し，室温下，2N水酸化ナトリウム水溶液(0.0791mL)を加えた。反応液を室温下，16時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣へ水(1mL)を加え，氷冷下，2N塩酸(0.0791mL)を加え，析出した固体を濾取することにより，表題化合物(19.7mg)を得た。
実施例114
(第1工程)
3-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,4-ジメチル-シクロへキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 　アルゴンガス雰囲気下，3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(97.9mg)をトルエン(2mL)とテトラヒドロフラン(2mL)に混合し，室温下，トリエチルアミン(0.866mL)とジフェニルリン酸アジド(0.134mL)を加えた。反応液を120℃加温下，1時間撹拌した。反応液を氷冷下，{(5S,6R)-2-アミノ-2-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-シクロへキシル}-メタノール(200mg)をテトラヒドロフラン(4mL)に混合した溶液へ滴下した。反応液を室温下，13時間撹拌した後，トリメチルエチレンジアミン(0.129mL)を加えた。反応液を減圧濃縮した後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：アセトン/n-ヘキサン)で精製することにより，表題化合物(328mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.02-1.05 (m, 6H), 1.11-1.11 (m, 9H), 1.30-1.34 (m, 1H), 1.37-1.42 (m, 1H), 1.46-1.48 (m, 1H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 7H), 2.73-2.80 (m, 1H), 3.04 (d, J=13.64Hz, 1H), 3.32 (d, J=11.79Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.74 (d, J=11.33Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.32 (d, J=14.57Hz, 1H)
(第2工程)
3-{(5R,6S)-8a-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 　3-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,4-ジメチル-シクロへキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル(216mg)とクロロホルム(2.2mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(139mg)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(6.0mg)を加えた。反応液を室温下，14時間撹拌した後，室温下，20w/w%亜硫酸ナトリウム水溶液と5w/w%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。室温下，30分間撹拌した後，酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とトルエン(4.3mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(6.3mg)を加えた。反応液を120℃加温下，3時間30分間撹拌した後，マイクロウェーブ照射下(100W，120℃)，30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製することにより，表題化合物のジアステレオマー混合物(61.2mg)を得た。
リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのジアステレオマー混合物を精製することにより、表題化合物(18.0mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
　分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=88:12
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
　キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は8.0分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、フェニル基に関する逆のエナンチオマーの保持時間は4.8分であった。
　キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 30℃
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.65 (d, J=7.40Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.36-1.42 (m, 1H), 1.62-1.74 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.48 (s, 6H), 2.79 (dd, J=14.33, 9.48Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.44 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.32, 2.08Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.08Hz, 1H)
(第3工程)
3-{(5R,6S)-8a-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 　3-{(5R,6S)-8a-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 メチルエステル(18.0mg)をテトラヒドロフラン(0.18mL)とメタノール(0.18mL)に混合し，室温下，2N水酸化ナトリウム水溶液(0.0329mL)を加えた。反応液を室温下，7時間30分間撹拌した後，減圧濃縮した。得られた残渣に水(1mL)を加え，氷冷下，2N塩酸(0.0329mL)を加え，析出した固体を濾取することにより，表題化合物(14.7mg)を得た。
実施例115
(第1工程)
(2R,3S)-2,3-ジメチル-ペンタ-4-エン酸メトキシ-メチル-アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 　窒素ガス雰囲気下，(2R,3S)-2,3-ジメチル-ペンタ-4-エン酸(3.5g)，N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.0g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(6.3g)をジメチルホルムアミド(20mL)に混合し，氷冷下，トリエチルアミン(7.6mL)と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(7.9g)を加えた。反応液を室温下，終夜撹拌した。水(175mL)を加え、水層を酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，1N 塩酸，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.25 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4))で精製後，表題化合物(4.4g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.99-1.03 (m, 3H), 1.06-1.11 (m, 3H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.74-2.87 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.89-5.03 (m, 2H), 5.69-5.83 (m, 1H) 
(第2工程)
(2R,3S)-2,3-ジメチル-ペンタ-4-エナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 　窒素ガス雰囲気下，(2R,3S)-2,3-ジメチル-ペンタ-4-エン酸メトキシ-メチル-アミド (4.4g)とテトラヒドロフラン(44mL)を混合し，-78℃冷却下，1.02M 水素化ジイソブチルアルミニウム/n-ヘキサン溶液(30mL)を滴下した。-78℃冷却下，2時間30分間撹拌した後，1.5M 硫酸水溶液(41mL)を滴下した。氷冷下で2時間撹拌した後、水層をメチルtert-ブチルエーテルで抽出した。有機層を1.0M 硫酸，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮し，表題化合物(3.7g，39w% テトラヒドロフランを含む)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.99-1.05 (m, 6H), 2.30-2.41 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 1H), 4.97-5.09 (m, 2H), 5.72-5.85 (m, 1H), 9.63-9.68 (m, 1H)
(第3工程)
(E)-(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-2,6-ジエン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 　窒素ガス雰囲気下，水素化ナトリウム(960mg)とテトラヒドロフラン(34mL)を混合し，氷冷下, ジフェニルホスホノ酢酸エチル(5.2mL)を滴下した。室温で30分間撹拌した後、氷冷下, (2R,3S)-2,3-ジメチル-ペンタ-4-エナール (2.24g)をテトラヒドロフラン(22mL)に混合した溶液を滴下した。反応液を室温下，終夜撹拌した。室温下，飽和塩化アンモニウム水溶液，水を加え，有機溶媒を減圧留去した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製後，表題化合物(3.2g)を得た。
(第4工程)
(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-6-エン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 　窒素ガス雰囲気下，(E)-(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-2,6-ジエン酸　エチルエステル(3.2g)をテトラヒドロフラン(45mL)とメタノール(26mL)に混合し，塩化銅(I)を加え，氷冷下，水素化ホウ素ナトリウム(4.7g)を加えた。反応液を氷冷下，5時間撹拌した。反応液へ1N 塩酸(33mL)を加え，不溶物をろ取して取り除きろ液を減圧濃縮した。得られた残渣へ酢酸エチルを加え分層し，有機層を1N 塩酸，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後, 硫酸マグネシウムを濾去し濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1)で精製後，n-ヘキサンと共沸することにより、表題化合物(2.8g，6w% (E)-(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-2,6-ジエン酸エチルエステルを含む。)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.79 -0.84 (m, 3H), 0.92-0.96 (m, 3H), 1.21-1.28 (m, 3H), 1.34-1.47 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.15-2.39 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.90 -4.98 (m, 2H), 5.64-5.79 (m, 1H)
(第5工程)
(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-6-エナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 　窒素ガス雰囲気下，(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-6-エン酸エチルエステル(2.8g)とジクロロメタン(150mL)を混合し，-78℃冷却下，1.02M 水素化ジイソブチルアルミニウム/n-ヘキサン溶液(19mL)を滴下した。-78℃冷却下，30分間撹拌後，メタノール(7.6mL)を滴下し，氷冷下，飽和ロッシェル塩水溶液(76mL)を加えた。その後，室温下，2時間撹拌し，ジエチルエーテルを加え分層し，有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後，硫酸マグネシウムを濾去し濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(2.6g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.81-0.85 (m, 3H), 0.93-0.97 (m, 3H), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 1H), 2.30-2.50 (m, 2H), 4.90-4.97 (m, 2H), 5.66-5.77 (m, 1H), 9.74-9.76 (m, 1H)
(第6工程)
(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-6-エナール-オキシム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 　窒素ガス雰囲気下，(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-6-エナール(2.1g)を水(15mL)とエタノール(30mL)に混合し，室温下，酢酸ナトリウム(8.7g)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(4.2g)を加えた。反応液を60℃加温下，終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し，酢酸エチルおよび水を加え，分層した。水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.1 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/10))で精製することにより、表題化合物(2.0g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.83-0.90 (m, 3H), 0.92-0.97 (m, 3H), 1.21-1.67 (m, 3H), 2.04-2.44 (m, 3H), 4.93-5.01 (m, 2H), 5.66-5.80 (m, 1H), 6.67-6.72 (m, 0.5H), 7.38-7.46 (m, 0.5H)
(第7工程)
(4R,5S)-4,5-ジメチル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-ベンゾ[c]イソキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 　窒素ガス雰囲気下，(4S,5S)-4,5-ジメチル-ヘプタ-6-エナール-オキシム(2.0g)とメタノール(40mL)を混合し，塩化ナトリウム-氷冷却下，トリフルオロ酢酸(0.3mL)と（ジアセトキシヨード）ベンゼン(5.5g)を加えた。反応液を氷冷下，20分間攪拌し，室温下，1時間撹拌した。氷冷下，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)と亜硫酸ナトリウム(0.8g)を加え，室温下，30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥後, 硫酸ナトリウムを濾去し濾液を減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン, Rf=0.1 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/20))で精製後，表題化合物(1.4g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.93-0.98 (m, 6H), 1.08-1.34 (m, 2H), 1.77-1.99 (m, 2H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 4.45-4.52 (m, 1H)
(第8工程)
(4R,5S)-7a-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-4,5-ジメチル-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
 　アルゴンガス雰囲気下，4-ブロモ-1-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-2-クロロ-ベンゼン(648mg)とテトラヒドロフラン(2.6mL)を混合し，-78℃冷却下，1.5M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(13mL)を滴下した。反応液を-78℃冷却下，1時間撹拌した(反応液A)。(4R,5S)-4,5-ジメチル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-ベンゾ[c]イソキサゾール(245mg)をトルエン(6.5mL)に混合した溶液へ，-78℃冷却下，三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体と反応液Aを加えた。反応液を2時間撹拌した後，-78℃冷却下，飽和塩化アンモニウム水溶液(8mL)を加えた。室温下，撹拌した後，酢酸エチルを加え，分層した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.30 (酢酸エチル/n-ヘキサン=1/10))で精製後，表題化合物(357mg，13w% 酢酸エチルを含む)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97-1.01 (m, 6H), 1.05-1.20 (m, 11H), 1.27-1.37 (m, 1H), 1.59-1.78 (m, 2H), 1.83-1.99 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 1H), 2.71-2.83 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 5.83 (br s, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.42 -7.49 (m, 1H), 7.58-7.67 (m, 1H)
(第9工程)
{(5S,6R)-2-アミノ-2-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-シクロへキシル}-メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 　窒素ガス雰囲気下，(4R,5S)-7a-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-4,5-ジメチル-オクタヒドロ-ベンゾ[c]イソキサゾール(311mg)を酢酸(4.7mL)，テトラヒドロフラン(1.6mL)および水(1.6mL)に混合し，60℃加温下，粉末亜鉛(510mg)を数回に分割して加えた。反応液を60℃加温下，2時間20分間撹拌した。氷冷下，反応液へアンモニア水(8ml)を滴下した。水層をシクロペンチルメチルエーテル(3回)で抽出した後，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(492mg)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.03-1.06 (m, 6H), 1.11 (s, 9H), 1.18-1.33 (m, 2H), 1.34-1.42 (m, 1H), 1.44-1.77 (m, 5H), 2.01-2.14 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 1H)
(第10工程)
4-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,4-ジメチル-シクロへキシル}-ウレイド)-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
 　窒素ガス雰囲気下，3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(59mg)とトルエン(1.2mL)を混合し，室温下，ジフェニルリン酸アジド(75μL)とトリエチルアミン(49μL)を加えた。反応液を120℃加温下，1時間撹拌した。反応液を氷冷下，{(5S,6R)-2-アミノ-2-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-シクロへキシル}-メタノール(112mg)をテトラヒドロフラン(2.3mL)に混合した溶液へ滴下した。反応液を室温下，13時間撹拌した後，N,N,N'-トリメチル-エタン-1,2-ジアミン(7.2μL)を加え，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：アセトン/n-ヘキサン，Rf=0.40 (アセトン/n-ヘキサン=1/4))で精製後，表題化合物(201mg，31w% 酢酸エチルを含む)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.93-1.06 (m, 8H), 1.10 (s, 9H), 1.54-1.83 (m, 5H), 1.89-1.93 (m, 5H), 1.98-2.02 (m, 1H), 2.12-2.29 (m, 4H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.29-3.35 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.81 (br s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 7.09-7.23 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 1H)
(第11工程)
4-{(5R,6S)-8a-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸 メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 　窒素ガス雰囲気下，4-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-3,4-ジメチル-シクロへキシル}-ウレイド)-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸　メチルエステル(140mg)とクロロホルム(1.4mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(88mg)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(3.8mg)を加えた。反応液を室温下，14時間撹拌した後，室温下，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と亜硫酸ナトリウムを加えた。室温下，30分間撹拌した後，酢酸エチルで抽出し，有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とトルエン(2.8mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(4mg)を加えた。反応液を120℃加温下，7時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.25 (酢酸エチル/n-ヘキサン=3/7))で精製することにより，表題化合物(36mg)を得た。
　リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのラセミ体を精製することにより、表題化合物(9mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
　分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=85/15
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
　キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は6.9分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、逆のエナンチオマーの保持時間は10.3分であった。
　キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 40℃
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=85/15
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.62-0.67 (m, 3H), 0.99-1.05 (m, 5H), 1.12 (s, 9H), 1.33-1.47 (m, 2H), 1.56-1.84 (m, 3H), 1.93-2.13 (m, 9H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.70-2.83 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.44 (br s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H)
(第12工程)
4-{(5R,6S)-8a-[4-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-3-クロロ-フェニル]-5,6-ジメチル-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 　窒素ガス雰囲気下，3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル(8.7mg)をテトラヒドロフラン(87μL)とメタノール(136μL)に混合し，室温下，2N水酸化ナトリウム水溶液(16μL)を加えた。反応液を室温下，8時間撹拌した後，水(1mL)を加え，氷冷下，2N 塩酸を加えた。その後氷冷下撹拌し，析出している固体を濾取することにより，表題化合物(7mg)を得た。
(中間体第1工程)
1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブタン-1-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 　アルゴンガス雰囲気下，4-ブロモ-2-クロロ-1-ヨード-ベンゼン(10g)とテトラヒドロフラン(100mL)を混合し，-40℃冷却下，2.0M イソプロピルマグネシウムクロライド/テトラヒドロフラン溶液(17mL)を滴下した。-40℃冷却下，1時間30分間撹拌後，3,3-ジメチルブチルアルデヒド(4.8mL)を滴下した。-40℃冷却下，1時間20分間撹拌後，氷冷下，2N 塩酸(17mL)を加えた。酢酸エチルを加え分層し，有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後，硫酸マグネシウムを濾去し濾液を減圧濃縮しトルエンで共沸することにより，表題化合物(9.8g，9.0w% トルエンを含む)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.03 (s, 9H), 1.53-1.55 (m, 2H), 1.75-1.77 (m, 1H), 5.19-5.24 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H)
(中間体第2工程)
4-ブロモ-2-クロロ-1-((E)-3,3-ジメチル-ブタ-1-エニル)-ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
 　1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブタン-1-オール(800mg)とトルエン(12mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩(494mg)を加えた。120℃加温下，3時間撹拌後，反応液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.8 (酢酸エチル/n-ヘキサン=5/95))で精製することにより，表題化合物(9.5g，16w% 酢酸エチルを含む)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.12 (s, 9H), 6.16-6.24 (m, 1H), 6.53-6.62 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H)
(中間体第3工程)
4-ブロモ-1-(3-tert-ブチル-2,2-ジフルオロ-シクロプロピル)-2-クロロ-ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 　アルゴンガス雰囲気下，4-ブロモ-2-クロロ-1-((E)-3,3-ジメチル-ブタ-1-エニル)-ベンゼン(800mg)へ室温下，テトラn-ブチルアンモニウムブロミド(48mg)と(ブロモジフルオロメチル)トリメチルシラン(0.69mL)を加えた。110℃加温下，終夜撹拌した後，テトラn-ブチルアンモニウムブロミド(48mg)と(ブロモジフルオロメチル)トリメチルシラン(0.69mL)を加え120℃加温下，8時間撹拌した。室温下，水(12mL)と酢酸エチルを加え，分層し，有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後，硫酸マグネシウムを濾去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.75 (酢酸エチル/n-ヘキサン=5/95))で精製することにより，表題化合物(697mg，7w% トルエンを含む)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.10 (s, 9H), 1.60-1.73 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H)
実施例118
(第1工程)
(E)-4,4,5-トリメチルヘプタ-2,6-ジエノ酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
 　アルゴンガス雰囲気下，60wt% 水素化ナトリウム(1.1g)とテトラヒドロフラン(28mL)を氷冷下，混合し，ホスホノ酢酸トリエチル(6.4g)を滴下した。反応液を室温下，30分間撹拌した。氷冷下，2,2,3-トリメチルペント-4-エナールをテトラヒドロフラン(28mL)に混合した溶液を滴下した。反応液を氷冷下，10分間撹拌した後，室温下，12時間30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(22mL)と水(6mL)を加え，減圧濃縮した。残った水層を酢酸エチル(20mL, 2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL, 2回)で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(3.2g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.94 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.17Hz, 3H), 2.05-2.14 (m, 1H), 4.19 (q, J=7.17Hz, 2H), 4.97-5.03 (m, 2H), 5.65-5.75 (m, 2H), 6.95 (d, J=15.95Hz, 1H)
(第2工程)
4,4,5-トリメチルヘプタ-6-エノ酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
 　アルゴンガス雰囲気下，(E)-4,4,5-トリメチルヘプタ-2,6-ジエノ酸　エチルエステル(3.2g)と塩化(I)銅(1.6g)をテトラヒドロフラン(44mL)とメタノール(25mL)に混合し，氷冷下，水素化ホウ素ナトリウムを1時間かけて加えた。反応液を氷冷下，2時間撹拌した後，1N 塩酸(32mL)を加えた。固体を濾去後，酢酸エチルと水で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。得られた水層を酢酸エチル(10mL, 2回)で抽出した。有機層を1N 塩酸(9mL)，飽和塩化ナトリウム水溶液(9mL)で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にシリカゲル(15g)，酢酸エチル(16mL)およびn-ヘキサン(16mL)を加え，30分間撹拌した。シリカゲルを濾去後，酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1(64mL)で洗浄し，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(3.4g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.83 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.54-1.61 (m, 2H), 1.94 -2.02 (m, 1H), 2.22-2.29 (m, 2H), 4.12 (q, J=7.13Hz, 2H), 4.94-5.02 (m, 3H), 5.68-5.82 (m, 2H)
(第3工程)
4,4,5-トリメチルヘプタ-6-エナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
 　アルゴンガス雰囲気下，4,4,5-トリメチルヘプタ-6-エノ酸　エチルエステル(3.4g)とジクロロメタン(170mL)を混合し，-78℃冷却下，1.02M 水素化ジイソブチルアルミニウム/n-ヘキサン溶液(25mL)を滴下した。反応液を-78℃冷却下，2時間撹拌した。反応液に-78℃冷却下，メタノール(10mL)を加えた。反応液を0℃に昇温し，飽和ロッシェル塩水溶液(85mL)を加えた。反応液を室温下，3時間撹拌した。水層をジエチルエーテル(40mL, 2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL, 2回)で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮することにより，表題化合物(2.5g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.82-0.84 (m, 6H), 0.95-0.97 (m, 3H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 2H), 4.93-4.99 (m, 3H), 5.71-5.81 (m, 1H), 9.77 (t, J=1.97Hz, 1H)
(第4工程)
4,4,5-トリメチルヘプタ-6-エナール　オキシム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
 　アルゴンガス雰囲気下，4,4,5-トリメチルヘプタ-6-エナール(1.9g)をエタノール(25mL)と水(12mL)に混合し，室温下，酢酸ナトリウム(7.0g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(3.4g)を加えた。反応液を60℃加温下，14時間30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，酢酸エチルおよび水を加え，分層した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，5/95～20/80)で精製し，表題化合物(1.8g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.83-0.98 (m, 9H), 1.37-1.43 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.31-2.37 (m, 1H), 4.93-5.00 (m, 3H), 5.51-5.81 (m, 2H), 6.67-6.73 (m, 1H), 7.00 (t, J=1.27Hz, 0.5H), 7.41 (t, J=6.13Hz, 0.5H)
(第5工程)
4,5,5-トリメチル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
 　窒素ガス雰囲気下，4,4,5-トリメチルヘプタ-6-エナール　オキシム(1.8g)とメタノール(36mL)を混合し，塩化ナトリウム-氷冷却下，トリフルオロ酢酸(0.27mL)を加え，1時間かけて（ジアセトキシヨード）ベンゼン(4.5g)を加えた。反応液を氷冷下，20分間，室温下，1時間30分間撹拌した。氷冷下，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(18mL)と亜硫酸ナトリウム(0.66g)を加え，室温下，30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。水層を酢酸エチル(10mL, 2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL, 2回)で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(バイオタージ自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン=5/95～30/70)で精製後，さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：アセトン/n-ヘキサン=5/95～20/80)で精製し，n-ヘキサンと共沸することにより、表題化合物(0.42g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.80-0.98 (m, 9H), 1.25-1.45 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 1H), 3.76 (dd, J=10.87, 7.86Hz, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.51 (dd, J=10.40, 7.86Hz, 1H)
(第6工程)
7a-(3-クロロ-4-(3,3-ジメチルブチル)フェニル)-4,5,5-トリメチルオクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 　実施例3の第6工程に準じて本工程を実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.93 (d, J=6.70Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.99 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.27-1.34 (m, 1H), 1.36-1.41 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.28 -2.35 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 2H), 3.52 (dd, J=7.40, 5.55Hz, 1H), 3.81 (d, J=7.40Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.04Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.04, 1.91Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.91Hz, 1H)
(第7工程)
(2-アミノ-2-(3-クロロ-4-(3,3-ジメチルブチル)フェニル)-5,5,6-トリメチルシクロヘキシル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
 　実施例3の第7工程に準じて本工程を実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.94 (s, 3H), 0.95-0.99 (m, 12H), 1.05 (s, 3H), 1.18-1.23 (m, 1H), 1.36-1.87 (m, 4H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.77-3.83 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.09, 2.08Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.08 Hz, 1H)
(第8工程)
3-(3-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-3,4,4-トリメチルシクロヘキシル}-ウレイド)-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 　実施例54の第8工程に準じて本工程を実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.94 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.03 (s, 3H), 1.29-1.68 (m, 5H), 1.86-2.00 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 4H), 4.71 (br s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 3H)
(第9工程)
3-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロキナゾリン-3(2H)-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　実施例54の第9工程に準じて本工程を実施した。キラル分取カラムにより精製を行った。分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0cmφ×25cmL
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=90/10
流速; 10.0mL/min
検出; UV(254nm)
　キラルカラムを用いて分析したところ、得られた表題化合物の保持時間は11.2分(表題化合物のエナンチオマーの保持時間は4.2分)であり、このときの純度は>99%eeであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46cmφ×15cmL
カラム温度; 30℃
移動相; n-ヘキサン/2-プロパノール=90/10
流速; 1.0mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.47 (d, J=7.40Hz, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.18-1.32 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 2H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.48 (s, 6H), 2.63-2.68 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.46 (br s, 1H), 5.96-5.98 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 1H)
(第10工程)
3-{7a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-シクロペンタ[d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
　実施例54の第10工程に準じて本工程を実施した。
実施例120
(第1工程)
4-(3-{3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4-ヒドロキシメチル-5,6,6-トリメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-ウレイド)-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
 　アルゴンガス雰囲気下，ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1,4-ジカルボン酸　メチルエステル(144mg)とトルエン(2.89mL)を混合し，室温下，ジフェニルリン酸アジド(0.183mL)とトリエチルアミン(0.118mL)を加えた。反応液を120℃加温下，1時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン(2.89mL)を加え，氷冷下，{5-アミノ-5-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2,2,3-トリメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル}-メタノール(251mg，21w% シクロペンチルメチルエーテルを含む。)をテトラヒドロフラン(5.02mL)に混合した溶液へ10分間かけて滴下した。反応液を室温下，13時間撹拌した後，N,N,N'-トリメチルエチレンジアミン(0.0176mL)を加えた。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Biotage自動精製装置，展開溶媒：アセトン/n-ヘキサン，Rf=0.29 (アセトン/n-ヘキサン=1/2))で精製することにより，表題化合物(906mg，67w% 酢酸エチルを含む。)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.94 (d, J=7.2Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 1.08 (s, 1.05H), 1.20 (s, 1.95H), 1.31 (s, 1.95H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.42 (s, 1.05H), 1.66-2.34 (m, 7H), 1.91(s, 1.40H), 2.03 (s, 2.60H), 2.60-2.66 (m, 2H), 3.55-3.69 (m, 2H), 3.66 (s, 1.95H), 3.69 (s, 1.05H), 3.81-3.87 (m, 1.30H), 4.02-4.08 (m, 0.70H), 4.69 (s, 0.35H), 5.03 (s, 0.65H), 5.80 (s, 0.65H), 6.19 (s, 0.35H), 7.12-7.17 (m, 1.65H), 7.25 (d, J=1.8Hz, 0.65H), 7.46 (d, J=8.3Hz, 0.35H), 7.53 (d, J=1.8Hz, 0.35H)
(第2工程)
4-{8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,8,8a-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
 　4-(3-{3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4-ヒドロキシメチル-5,6,6-トリメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-ウレイド)-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸　メチルエステル(906mg,67w% 酢酸エチルを含む。)とクロロホルム(3.0mL)を混合し，室温下，（ジアセトキシヨード）ベンゼン(202mg)と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル(8.6mg)を加えた。反応液を室温下，14時間撹拌した後，室温下，20w/w% 亜硫酸ナトリウム水溶液(2mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を加え，室温で30分間撹拌した。水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣とトルエン(6.1mL)を混合し，室温下，ペンタフルオロアニリントリフルオロメタンスルホン酸塩(9.1mg)を加えた。反応液を120℃加温下，2時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage自動精製装置，展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン，Rf=0.42 (酢酸エチル/n-ヘキサン=2/3))で精製することにより，表題化合物のジアステレオマー混合物(245mg)を得た。リサイクル分取液体クロマトグラフを用いてこのジアステレオマー混合物を精製することにより、表題化合物(50.3mg)を単一のエナンチオマーとして得た。
　分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-92XX NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
　キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマーの保持時間は12.9分であり、このときの光学純度は>99%eeであった。なお、メチル基に関するジアステレオマーの保持時間は10.6分であり，フェニル基に関するジアステレオマー，並びに逆のエナンチオマーの保持時間は6.6分あるいは7.5分であった。
　キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 30℃
移動相; n-ヘキサン:2-プロパノール=85:15
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.54 (d, J=7.2Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.41-1.46 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 9H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.90 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.22 (d, J=11.8Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.1Hz, 1H)
(第3工程)
4-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,8,8a-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
 　4-{(S)-8a-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5,6,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,5,6,8,8a-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸　メチルエステル(50.3mg)をテトラヒドロフラン(0.553mL)とメタノール(0.553mL)に混合し，室温下，2N水酸化ナトリウム水溶液(0.0951mL)を加えた。反応液を室温下，16時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮した。得られた残渣へ水(1mL)を加え，氷冷下，2N塩酸(0.0951mL)を加え，析出した固体を濾取することにより，表題化合物(42.4mg)を得た。
　以下の表に、上記実施例化合物及び上記いずれかの実施例に記載の方法に準じて製造した実施例化合物の構造式、構造情報及び物性データを示す。
　表中、「キラルカラムIA-3」は、CHIRALPAK IA-3分析カラム（製品コード：80524；内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径3μm；株式会社ダイセル製）を意味する。
　「キラルカラムAS-3R」は、CHIRALPAK AS-3R分析カラム（製品コード：20824；内径4.6mm, 長さ150mm, 粒子径3μm；株式会社ダイセル製）を意味する。
　各実施例化合物の構造式中に示されているエナンチオマーの絶対配置は、以下に基づき推定した：
1)　実施例化合物のメチルエステル体又はエチルエステル体のキラルカラムの保持時間に一定の規則性があること；及び
2)　実施例化合物の各エナンチオマーのRORγ転写活性阻害作用（試験例1を参照）の程度に一定の規則性があること。
　但し、実施例54については、単結晶X線構造解析から絶対配置を決定した。
　下表の構造情報中に示されている「メチルエステル体」又は「エチルエステル体」は、それぞれ、各実施例化合物に対応するメチルエステル体又はエチルエステル体を意味する。
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［試験例1］
インビトロにおけるRORγ転写活性阻害測定
　被験物質のRORγ転写活性阻害作用は、以下の試験方法A又はBのいずれかのレポータージーンアッセイを用いて評価した。
（試験方法A）
　ヒトRORγ（ジーンバンク（Genbank）登録番号NM_005060.3）、並びにマウスRORγ（ジーンバンク（Genbank）登録番号NM_011281.2）の配列情報を基に、ヒトおよびマウスRORγのリガンド結合部位（Ligand Binding Domain(LBD)）に当たるcDNAを取得した（LBD配列：ヒトRORγの場合、253番目セリン残基から518番目リジン残基まで；マウスRORγの場合、251番目イソロイシン残基から516番目リジン残基まで）。
　ヒトおよびマウスRORγのLBD cDNAをGAL4 DNA結合ドメイン融合タンパク発現ベクターであるpFA-CMVベクター（Stratagene社）に挿入した。以後、構築したプラスミドは、それぞれGAL4-hRORγプラスミド、GAL4-mRORγプラスミドと呼ぶ。
　GAL4-hRORγプラスミド、或いはGAL4-mRORγプラスミドを、GAL4依存的にホタルルシフェラーゼを発現するレポータープラスミドであるpG5-Luc（Promega社）と共にチャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO細胞）に一過性に導入した。
　プラスミドのCHO細胞への導入は、TransIT（登録商標）CHO Transfection Kit（Mirus社）を用いた。試験前日に、10％(v/v)ウシ胎児血清を含むHAM F-12 Nutrient培地でCHO細胞を懸濁して6×106細胞ずつ、175 cm2細胞培養用フラスコに播種した。15mLチューブ内で、54μLのTransIT（登録商標）-CHO Reagentを1.16mLのウシ胎児血清を含まないHAM F-12 Nutrient培地に加えた。この溶液をよく混和して、室温にて10分間インキュベーションした。これに、400ngのGAL4-hRORγプラスミド、9000ngのpG5-Lucプラスミド、8600ngのpcDNA3プラスミドを含んだプラスミド溶液36μLを加えて穏やかに混和した。なお、マウスアッセイの場合、250ngのGAL4-mRORγプラスミド、9000ngのpG5-Lucプラスミド、8750ngのpcDNA3プラスミドを含んだプラスミド溶液を代わりに添加した。混合液を室温で10分間インキュベーションした。CHO Mojo Reagentを9μLずつ各チューブに添加して、穏やかに混和した。チューブを室温で10分間インキュベーションした。作製したトランスフェクション試薬溶液を細胞に添加した。37℃、5％CO2にて4時間培養後、トリプシン処理によって、プラスミド導入CHO細胞を回収した。細胞を培地に懸濁して、8,000cells/50μL/wellで384穴白色プレートに播種した。プレートは、1時間室温にて静置後、37℃、5％CO2にてさらに3時間培養した。被験物質は、10mMの濃度でDMSOに溶解した。この溶液をDMSOで系列希釈後、さらに使用直前に培地で希釈して任意の8用量にて細胞に添加した。最終のDMSO濃度は0.2％(v/v)とした。被験物質添加後、細胞は37℃、5％CO2にて2日間培養した。
　細胞生存率は、Resazurin（invitrogen社）による蛍光法を用いて測定した。被験物質添加2日後に、Resazurinを20μMになるように培地で希釈した。希釈したResazurin溶液を10μLずつ384穴プレートに添加した。添加後すぐに、励起波長570nmを用いて615nmの蛍光を測定した（0時間値）。37℃、5％CO2にて2時間培養後、再度、励起波長570nmを用いて615nmの蛍光を測定した（2時間値）。測定した2時間値から0時間値を差し引いた蛍光カウント（2h-0h）を算出した。なお、被験物質処理後の細胞生存率は、0.2％DMSOのみで処理した細胞の蛍光カウント(2h-0h)を100％とした％-of-controlで表現した。70％以下の細胞生存率を示した場合、被験物質が細胞毒性を有すると判断した。
　RORγ転写活性は、SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System (Perkin Elmer社)を用いて、細胞中のルシフェラーゼ活性を指標に測定した。StedyLite試薬をExtension緩衝液（10mM Tricine、0.2％(w/v)ウシ血清アルブミン、0.02％(v/v) Tween-20）で5倍希釈してルシフェラーゼ基質溶液を作製した。Resazurinによる細胞生存率測定後、プレート内の培地を除去してルシフェラーゼ基質溶液を添加した。室温で10分間インキュベーションした後、マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの発光を測定した。0.2％DMSOのみで処理した溶媒対照ウェルの発光カウントを100％として、被験物質処理後のルシフェラーゼ活性を％-of-controlとして算出した。被験物質のEC50値は、GraphPad Prismを用いたカーブフィッティングで算出した。なお、細胞毒性を有する濃度での発光カウントは、データ解析から除外した。
（試験方法B）
　ヒトRORγ（ジーンバンク（Genbank）登録番号NM_005060.3）、並びにマウスRORγ（ジーンバンク（Genbank）登録番号NM_011281.2）の配列情報を基に、ヒトおよびマウスRORγのリガンド結合部位（Ligand Binding Domain(LBD)）に当たるcDNAを取得した（LBD配列：ヒトRORγの場合、253番目セリン残基から518番目リジン残基まで；マウスRORγの場合、251番目イソロイシン残基から516番目リジン残基まで）。
　ヒトおよびマウスRORγのLBD cDNAをGAL4 DNA結合ドメイン融合タンパク発現ベクターであるpFA-CMVベクター（Agilent Technologies社）に挿入した。以後、構築したプラスミドは、それぞれpFA/hRORγプラスミド、pFA/mRORγプラスミドと呼ぶ。
　pFA/hRORγプラスミド、或いはpFA/mRORγプラスミドを、GAL4依存的にホタルルシフェラーゼを発現するレポータープラスミドであるpG5-Luc（Promega社）と共にチャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO細胞）に一過性に導入した。
　プラスミドのCHO細胞への導入は、TransIT（登録商標）CHO Transfection Kit（Mirus社）を用いた。試験前日に、10％(v/v)ウシ胎児血清を含むHAM F-12 Nutrient培地でCHO細胞を懸濁して5.5×106細胞ずつ、225cm2細胞培養用フラスコに播種した。2mLチューブ内で、72μLのTransIT（登録商標）-CHO Reagentを1.55mLのOpti-MEMに加えた。この溶液をよく混和して、室温にて10分間インキュベーションした。これに、300ngのpFA/hRORγプラスミド、12000ngのpG5-Lucプラスミド、11700ngのpcDNA3.1プラスミドを含んだプラスミド溶液50.4μLを加えて穏やかに混和した。なお、マウスアッセイの場合、300ngのpFA/mRORγプラスミド、12000ngのpG5-Lucプラスミド、11700ngのpcDNA3.1プラスミドを含んだプラスミド溶液を代わりに添加した。混合液を室温で10分間インキュベーションした。CHO Mojo Reagentを12μLずつ各チューブに添加して、穏やかに混和した。チューブを室温で10分間インキュベーションした。作製したトランスフェクション試薬溶液を細胞に添加した。37℃、5％CO2にて4時間培養後、トリプシン処理によって、プラスミド導入CHO細胞を回収した。細胞を培地に懸濁して、8,000cells/35μL/wellで384穴白色プレートに播種した。プレートは、1時間室温にて静置後、37℃、5％CO2にてさらに3時間培養した。被験物質は、10mMの濃度でジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した。この溶液をDMSOで系列希釈後、さらに使用直前に培地で希釈して任意の6用量にて細胞に添加した。最終のDMSO濃度は0.2％(v/v)とした。被験物質添加後、細胞は37℃、5％CO2にて2日間培養した。
　細胞生存率は、CellTiter-Glo（Promega社）による発光法を用いて測定した。被験物質添加2日後に、CellTiter-Gloを40μLずつ384穴プレートに添加した。添加10分後に，マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの発光を測定した。なお、被験物質処理後の細胞生存率は、0.2％DMSOのみで処理した細胞の発光カウントを100％とした％-of-controlで表現した。70％以下の細胞生存率を示した場合、被験物質が細胞毒性を有すると判断した。
　RORγ転写活性は、SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System (Perkin Elmer社)を用いて、細胞中のルシフェラーゼ活性を指標に測定した。StedyLite試薬をExtension緩衝液（10mM Tricine、0.2％(w/v)ウシ血清アルブミン、0.02％(v/v) Tween-20）で2.5倍希釈してルシフェラーゼ基質溶液を作製した。被験物質添加2日後に、ルシフェラーゼ基質溶液を40μLずつ384穴プレートに添加した。室温で10分間インキュベーションした後、マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの発光を測定した。0.2％DMSOのみで処理した溶媒対照ウェルの発光カウントを100％として、被験物質処理後のルシフェラーゼ活性を％-of-controlとして算出した。被験物質のEC50値は、カーブフィッティングで算出した。なお、細胞毒性を有する濃度での発光カウントは、データ解析から除外した。
　結果を以下の表に示す。
　なお、表中の(％)は0.2％DMSOのみで処理した溶媒対照を100％とした時の化合物処理後の活性を％ of controlとして算出した値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000281

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000282


Figure JPOXMLDOC01-appb-I000283


Figure JPOXMLDOC01-appb-I000284
［製剤例］
　本発明の製剤例としては、例えば、下記の製剤処方が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例１：カプセルの製造
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　３０ｍｇ
　２）微結晶セルロース　　　　　　　　　１０ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　１９ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１ｍｇ
　成分１）、２）、３）、及び４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２：錠剤の製造
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　１０ｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
　３）トウモロコシデンプン　　　　　　　１５ｇ
　４）カルメロースカルシウム　　　　　　４４ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１ｇ
　成分１）、２）、及び３）の全量及び３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）及び１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
　式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩は、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病の治療又は予防に有用であることが期待される。

Claims (21)

  1. 　式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    R1は、
    (1) C1-8アルキル、
    (2) ハロC1-8アルキル、
    (3) グループA1から選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル、又は
    (4) C3-8シクロアルキル部分がグループA1から選ばれる同一又は異なる1から3個の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル-C1-4アルキルであり、
    グループA1は、
    (1) ハロゲン、
    (2) C1-4アルキル、及び
    (3) ハロC1-4アルキルであり、
    X1は、
    (1) 結合、又は
    (2) -O-であり、
    R2は、
    (1) 水素、又は
    (2) ハロゲンであり、
    R3は、
    (1) 水素、又は
    (2) -Y3-COO-R30であり、
    Y3は、
    (1) C1-8アルキレン、
    (2) C3-8シクロアルキレン、
    (3) 架橋C5-8シクロアルキレン、又は
    (4) C6-14アリーレンであり、
    R30は、
    (1) 水素、又は
    (2) C1-4アルキルであり、
    X2は、
    (1) =C(R4)-、又は
    (2) =N-であり、
    R4は、
    (1) 水素、又は
    (2) C1-4アルキルであり、
    X3は、
    (1) -C(R5)(R6)-であり、
    X4は、
    (1) 結合、又は
    (2) -C(R7)(R8)-であり、
    X5は、
    (1) -C(R9)(R10)-、
    (2) -N(R11)-、又は
    (3) -O-であり、
    R5及びR6は、それぞれ独立して、
    (1) 水素、
    (2) C1-4アルキル、
    (3) ハロC1-4アルキル、
    (4) シアノC1-4アルキル、又は
    (5) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53、及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキルであり、
    R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、
    (1) 水素、
    (2) ハロゲン、
    (3) シアノ、
    (4) ヒドロキシ、
    (5) C1-4アルキル、
    (6) ハロC1-4アルキル、
    (7) シアノC1-4アルキル、
    (8) C1-4アルコキシ、又は
    (9) -O-R51、-CO-R61、-COO-R52、-N(R71)(R72)、-CO-N(R73)(R74)、-N(R75)-CO-R62、-N(R76)-COO-R53、及び-O-S(O)2-R63からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されたC1-4アルキルであり、
    R51、R52及びR53は、それぞれ独立して、
    (1) 水素、
    (2) C1-4アルキル、又は
    (3) C6-14アリール-C1-4アルキルであり、
    R61、R62及びR63は、それぞれ独立して、
    (1) C1-4アルキルであり、
    R71、R72、R73、R74、R75及びR76は、それぞれ独立して、
    (1) 水素、又は
    (2) C1-4アルキルであり、
    R11は、
    (1) -CO-R111、又は
    (2) -COO-R112であり、
    R111は、
    (1) C1-4アルキルであり、
    R112は、
    (1) C1-4アルキルである。］。
  2. 　式[II]：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、各記号の定義は請求項１と同義である。］
    で示される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  3. 　X2が=N-である、請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  4. 　X2が=C(R4)-であり、R4が水素である、請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  5. 　R3が水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  6. 　R3が-Y3-COO-R30であり、
    Y3が、
    (1) C1-8アルキレン、
    (2) C3-8シクロアルキレン、又は
    (3) 架橋C5-8シクロアルキレンであり、
    R30が水素又はC1-4アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  7. 　R2がハロゲンである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  8. 　R1がC1-8アルキルであり、X1が結合である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  9. 　R5及びR6がそれぞれ独立して水素又はC1-4アルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  10. 　X4が結合又は-C(R7)(R8)-であり、R7及びR8がともに水素である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  11. 　X5が-C(R9)(R10)-又は-O-であり、R9及びR10がともに水素である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  12. 　以下の化合物群：







    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    より選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  13. 　請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
  14. 　請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、RORγアンタゴニスト。
  15. 　請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
  16. 　治療上有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、RORγをアンタゴナイズする方法。
  17. 　治療上有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患を治療又は予防する方法。
  18. 　RORγアンタゴニストを製造するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
  19. 　自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
  20. 　RORγアンタゴニストとして使用するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  21. 　自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症、癌、代謝性疾患、虚血、心筋症、高血圧及び歯周病からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤として使用するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
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