ES2787700T3 - Compuestos de dihidropirimidina-2-ona y usos medicinales de los mismos - Google Patents

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Masahiro Yokota
Taku Ikenogami
Eiichi Watanabe
Noriyoshi Seki
Takayuki Sakai
Shingo Fujioka
Makoto Shiozaki
Katsunori Suwa
Yosuke Ogoshi
Masato Noguchi
Katsuya Maeda
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Japan Tobacco Inc
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Abstract

Un compuesto de Fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que R1 es (1) alquilo C4-8, (2) alquilo C3-8 sustituido con un hidroxi, (3) alquilo C4-8 sustituido con un halógeno, (4) alquenilo C4-8, (5) alquinilo C4-8, (6) alquilo C3-7 sustituido con un trifluorometilo, (7) alquilo C1-5 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa1, (8) alcoxi C3-6, (9) alcoxi C2-7 sustituido con un trifluorometilo, (10) alcoxi C1-3 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa2, (11) cicloalquilo C4-6, (12) cicloalquilo C3-6 sustituido con de uno a dos alquilos C1-5 iguales o diferentes, (13) cicloalquenilo C5-6 opcionalmente sustituido con de uno a dos alquilos C1-4 iguales o diferentes, (14) espiro cicloalquilo C6-11, (15) alcoxicarbonilo C1-3, (16) alquilsulfanilo C3-6, (17) alquilsulfinilo C3-6, (18) alquilsulfonilo C3-6, (19) cicloalquilsulfanilo C3-6, (20) cicloalquilsulfinilo C3-6, (21) cicloalquilsulfonilo C3-6, (22) ciclobutilidenometilo, (23) ciclopentilidenometilo, (24) ciclohexilidenometilo opcionalmente sustituido con de uno a dos alquilos C1-3 iguales o diferentes, (25) tetrahidropiran-4-ilidenometilo, (26) cicloalquilo C3-6 sustituido con de uno a dos halógenos iguales, o (27) cicloalquenilo C5-6 sustituido con de uno a dos halógeno halógenos iguales; el Grupo Xa1 es (a) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con de uno a tres alquilos C1-5 iguales o diferentes, (b) cicloalquilo C3-6 sustituido con de uno a dos halógenos iguales o diferentes, (c) fenilo, (d) alcoxi C2-4, (e) trimetilsililo, (f) carboxi, y (g) tetrahidropiran-4-ilo; el Grupo Xa2 es (a) cicloalquilo C3-6, (b) fenilo, y (c) alcoxi C1-4; R2 es (1) halógeno, (2) alquilo C1-6, (3) alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con fenilo, o (4) trifluorometilo; n es un número entero de 0, 1 o 2, con la condición de que cuando n es 2, cada R2 puede ser diferente entre sí; o R1 y R2 pueden combinarse junto con el anillo de benceno al que están unidos para formar indanilo, donde el indanilo puede estar sustituido con de uno a dos alquilos C1-6 iguales o diferentes; R3 es (1) -Yb-COO-R30, (2) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi, (3) alquilo C1-6 sustituido con un alcoxi C1-4, (4) alquilo C1-6 sustituido con un alquilsulfonilo C1-4, (5) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo Xb, (6) **(Ver fórmula)** (7) **(Ver fórmula)** (8) fenilo, (9) **(Ver fórmula)** o (10) alquenilo C2-3; Yb es (a) alquileno C1-6, (b) cicloalquileno C3-6, (c) fenileno, (d) piridindiílo o (e) **(Ver fórmula)** R30 es (a) hidrógeno o (b) alquilo C1-4; El Grupo Xb es (a) halógeno, (b) alquilo C1-6, (c) alquilo C1-3 sustituido con un hidroxi, (d) alquilo C1-3 sustituido con un alcoxi C1-3, y (e) alcoxi C1-3; R4 es (1) hidrógeno o (2) metilo; R5 es (1) -Yc-COO-R50, (2) hidrógeno, (3) alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-3, (4) alquilo C1-4 sustituido con una amida, (5) alquilo C1-3 sustituido con un cicloalquilo C3-6 sustituido con dos halógenos iguales o diferentes, (6) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi-alquilo C1-4, (7) cicloalquilo C3-6 sustituido con un alcoxi C1-3, (8) cicloalquilo C3-6 sustituido con un alcoxi C1-3-alquilo C1-3, (9) cicloalquilo C3-6 sustituido con de uno a dos halógenos iguales o diferentes, (10) cicloalquilo C3-6 sustituido con de uno a dos alquilos C1-3 iguales o diferentes, (11) tetrahidropiran-4-ilo o (12) piridin-4-ilo; Yc es (a) alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi, (b) CH2-CH2-O-CH2 o (c) (CH2)m-Yc1-(CH2)w; m es un número entero de 0, 1 o 2; w es un número entero de 0, 1 o 2; Yc1 es (a) cicloalquileno C3-6 opcionalmente sustituido con un alquilo C1-3, (b) fenileno, (c) fenileno sustituido con un halógeno, (d) fenileno sustituido con un alquilo C1-3, (e) fenileno sustituido con un alcoxi C1-3, (f) fenileno sustituido con un trifluorometilo, (g) cicloalquileno C5-8 reticulado, (h) **(Ver fórmula)** (j) espiro[3.3]heptanodiílo, (k) pirrolidindiílo, (l) pirrolidindiílo sustituido con un carboxi, (m) pirrolidindiílo sustituido con un alquilcarbonilo C1-3, (n) pirrolidindiílo sustituido con un alquilsulfonilo C1-3, (o) piridindiílo, (p) isoxazoldiílo o (q) pirazoldiílo sustituido con un alquilo C1-3; R50 es (a) hidrógeno o (b) alquilo C1-4; R6 es (1) hidrógeno o (2) metilo; con la condición de que cuando R5 es -Yc-COO-R50, Yc es (CH2)m-Yc1-(CH2)w, m y w son 0, e Yc1 es (b) fenileno, (c) fenileno sustituido con un halógeno, (d) fenileno sustituido con un alquilo C1-3, (e) fenileno sustituido con un alcoxi C1-3 o (f) fenileno sustituido con un trifluorometilo, entonces R6 es metilo; y R3 o R5 o ambos tienen "-COO-".

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de dihidropirimidina-2-ona y usos medicinales de los mismos
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos de dihidropirimidin-2-ona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen acciones inhibitorias contra el receptor de huérfano gamma relacionado con el retinoide (RORy), a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y a usos médicos de los mismos.
Antecedentes de la técnica
RORy es un receptor nuclear que es importante para la diferenciación y activación de las células Th17. RORYt también se conoce como una variante de empalme de RORy (bibliografía no de patente 1). RORy y RORYt difieren solo en sus dominios N-terminales y comparten el mismo dominio de unión a ligando y dominio de unión a ADN. Se informa que RORy se expresa en otros tejidos además de las células Th17 (bibliografía no de patente 1).
Al inhibir RORy puede inhibirse la diferenciación y la activación de las células Th17. La IL-17 producida en las células Th17 está implicada en la inducción de varias quimiocinas, citocinas, metaloproteasas y otros mediadores inflamatorios, y la migración de neutrófilos, de este modo, la inhibición de IL-17 puede conducir a la inhibición de dicha inducción y migración (bibliografías no de patente 2 y 3).
El RORy en los tejidos adiposos está relacionado con la regulación de la adipogénesis, y al inhibir la resistencia a la insulina RORy puede mejorarse (bibliografía no de patente 4).
Se sabe que las células Th17 están implicadas en enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, uveítis, polimialgia reumática, diabetes tipo I y enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedades alérgicas; sequedad ocular; y fibrosis tales como fibrosis pulmonar y cirrosis biliar primaria. Se sabe que los tejidos adiposos están implicados en enfermedades metabólicas. En cuanto a la artritis reumatoide, por ejemplo, se informa que la administración de anticuerpos anti-IL-17 puede mejorar la inflamación y la destrucción de las articulaciones asociadas con la artritis inducida por colágeno (bibliografía no de patente 5). Por otra parte, se informa que la inflamación y la destrucción de las articulaciones asociadas a la artritis inducida por colágeno pueden mejorarse en experimentos que usan ratones deficientes en IL-17 (bibliografía no de patente 6).
En cuanto a la psoriasis, se informa que en un ensayo clínico, la administración del anticuerpo anti-IL-17 es eficaz en el tratamiento de la psoriasis (bibliografía no de patente 7). Los anticuerpos anti IL-17 se han comercializado para su uso en la psoriasis (bibliografía no de patente 8).
En cuanto a las enfermedades inflamatorias del intestino tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, en un modelo de colitis inducido por la transferencia adaptativa de células T, la transferencia adaptativa de células T derivadas de ratones de inactivación génica de RORy no aumenta la IL-17 en la mucosa, por lo tanto puede suprimirse la aparición de colitis (bibliografía no de patente 9).
En cuanto a la esclerosis múltiple, el estado de enfermedad del modelo experimental de encefalomielitis autoinmunitaria en ratones, que es un modelo animal de esclerosis múltiple, puede suprimirse en ratones de inactivación génica de RORYt (bibliografía no de patente 10).
En cuanto al lupus eritematoso sistémico, se informa que el inicio del modelo de nefritis GBM, que es un modelo animal de glomerulonefritis, puede inhibirse en ratones de inactivación génica de RORYt (bibliografía no de patente 11). La nefritis asociada al lEs también puede suprimirse (bibliografía no de patente 12).
En cuanto a la espondilitis anquilosante, se informa que la administración del anticuerpo anti-IL-17 es eficaz en el tratamiento de la espondilitis anquilosante (bibliografía no de patente 13).
En cuanto a la uveítis, Se informa que la administración del anticuerpo anti-IL-17 es eficaz en el tratamiento de la uveítis asociada a la enfermedad de Behcet, sarcoidosis y enfermedad de Harada (bibliografía no de patente 7). En cuanto a la polimialgia reumática, una efectividad del anticuerpo anti-IL-17 en el tratamiento de la polimialgia reumática se prueba actualmente en un ensayo clínico.
En cuanto a la diabetes tipo I, el estado de enfermedad de los ratones NOD, que es un modelo de diabetes tipo I, puede suprimirse mediante la administración de anticuerpos anti-IL-17 (bibliografía no de patente 14).
En cuanto a la enfermedad de injerto contra hospedador, se informa en un modelo de trasplante de ratón que se mejoraría una tasa de supervivencia y un rechazo en un hospedador mediante la transfección de células derivadas de ratón de inactivación génica de RORy (bibliografía no de patente 19).
En cuanto a las enfermedades alérgicas tales como el asma, en un modelo sensibilizado a OVA, la inflamación pulmonar eosinofílica atenuada, los números reducidos de linfocitos CD4+ y la disminución del nivel de citocinas/quimiocinas Th2 se exhiben en ratones de inactivación génica de RORy, esto es, la reacción alergénica puede inhibirse en ratones de inactivación génica de RORy (bibliografía no de patente 15).
En cuanto al ojo seco, se informa que las células Th17 aumentan en un modelo animal de ojo seco, y actualmente se está probando la efectividad del anticuerpo anti-IL-17 en pacientes con ojo seco en un ensayo clínico (bibliografía no de patente 16).
En cuanto a la fibrosis, en un modelo de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, que es un modelo animal de fibrosis pulmonar, la administración del anticuerpo anti-IL-17 puede inhibir la inflamación y la fibrosis en los pulmones y puede aumentar la supervivencia del animal (bibliografía no de patente 17).
En cuanto a la cirrosis biliar primaria, se informa que las células Th17 en el área de la lesión de un paciente con cirrosis biliar primaria aumentan, y la efectividad de un anticuerpo contra IL-23 que activa las células Th17 se prueba actualmente en un ensayo clínico (bibliografía no de patente 18).
En cuanto a la enfermedad metabólica, la resistencia a la insulina que se induce al alimentar con una dieta alta en grasas puede suprimirse en ratones de inactivación génica de RORy (bibliografía no de patente 4).
Sobre la base de estos descubrimientos, se cree que los antagonistas de RORy son útiles para prevenir o tratar enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, uveítis, polimialgia reumática, diabetes tipo I y enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedades alérgicas tales como asma; sequedad ocular; fibrosis tales como fibrosis pulmonar y cirrosis biliar primaria; y enfermedades metabólicas tales como diabetes.
Lista de bibliografía no de patente
[Bibliografía no de patente 1] Anton. 2009 NRS 7, 1-32
[Bibliografía no de patente 2 ] Koenders et al. 2006 Ann Rheum Dis 65 (Supl III), iii29-iii33
[Bibliografía no de patente 3] Carsten et al. 2007 J Allergy Clin Immunol 120, 247-54
[Bibliografía no de patente 4 ] Bettina et al. 2011 EMBO Mol Med 3, 1-15
[Bibliografía no de patente 5 ] Hilde et al. 2009 Arthritis Research & Therapy 11: R122
[Bibliografía no de patente 6] Susumu et al. 2003 J. Immnol 171,6173-6177
[Bibliografía no de patente 7 ] Wolfgang et al. 2010 Sci Transl Med 2, 52ra72
[Bibliografía no de patente 8] Sanford et al. Drugs (2015) 75: 329-338
[Bibliografía no de patente 9] Moritz et al. 2009 Gastroenterology 136, 257-67
[Bibliografía no de patente 10] Ivaylo et al. 2006 Cell 126, 1121-1133
[Bibliografía no de patente 1 1 ] Oliver et al. 2011 J Am Soc Nephrol 22: 472-483
[Bibliografía no de patente 12] Jose et al. 2010 Curr Opin Rheumatol 22, 499-503
[Bibliografía no de patente 13] Dominique et al. Lancet 2013, 382(9906): 1705
[Bibliografía no de patente 14] Juliet et al. 2009 Diabetes 58: 1302-1311
[Bibliografía no de patente 15] Stephen et al. 2007 J. Immnol 178, 3208-18
[Bibliografía no de patente 16] ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01250171
[Bibliografía no de patente 17] Su et al. 2011 J. Immnol 187
[Bibliografía no de patente 18] ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01389973
[Bibliografía no de patente 19] Fulton LM et al. 2012 J.Immunol 15; 189(4): 1765-1772
Sumario de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos de dihidropirimidin-2-ona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen acciones inhibitorias contra RORy, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y a usos médicos de los mismos.
En particular, la presente invención se refiere a compuestos que inhibirían la diferenciación y la activación de las células T adyuvantes 17 (Th17) mediante una acción inhibitoria para el receptor gamma del receptor huérfano relacionado con el retinoide: RORy e inhibirían la producción de interleucina-17 (IL-17).
La presente invención también se dirige a proporcionar un agente para prevenir o tratar enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, uveítis, polimialgia reumática, diabetes tipo I y enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedad alérgicas tales como asma; sequedad ocular; fibrosis tales como fibrosis pulmonar y cirrosis biliar primaria; y enfermedad metabólica tal como diabetes.
Los presentes inventores han descubierto compuestos de dihidropirimidin-2-ona que son antagonistas de RORy, de este modo han completado la presente invención.
Es decir, la presente invención incluye las siguientes realizaciones.
[01] Un compuesto de Fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000004_0001
en la que
R1 es
(1) alquilo C4-8,
(2 ) alquilo C3-8 sustituido con un hidroxi,
(3) alquilo C4-8 sustituido con un halógeno,
(4) alquenilo C4-8,
(5) alquinilo C4-8,
(6) alquilo C3-7 sustituido con un trifluorometilo,
(7) alquilo C1-5 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa1,
(8) alcoxi C3-6,
(9) alcoxi C2-7 sustituido con un trifluorometilo,
(10) alcoxi C1-3 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa2,
(11) cicloalquilo C4-6.
(12) cicloalquilo C3-6 sustituido con de uno a dos alquilos C1-5 iguales o diferentes.
(13) cicloalquenilo C5-6 opcionalmente sustituido con de uno a dos alquilos C1-4 iguales o diferentes, (14) espiro cicloalquilo C6-11 ,
(15) alcoxicarbonilo C1-3,
(16) alquilsulfanilo C3-6,
(17) alquilsulfinilo C3-6.
(18) alquilsulfonilo C3-6.
(19) cicloalquilsulfanilo C3-6,
(20) cicloalquilsulfinilo C3-6,
(21) cicloalquilsulfonilo C3-6,
(22) ciclobutilidenometilo,
(23) ciclopentilidenometilo,
(24) ciclohexilidenometilo opcionalmente sustituido con de uno a dos alquilos C1-3 iguales o diferentes, (25) tetrahidropiran-4-ilidenometilo,
(26) cicloalquilo C3-6 sustituido con de uno a dos halógenos iguales, o
(27) cicloalquenilo C5-6 sustituido con de uno a dos halógeno halógenos iguales;
El Grupo Xa1 es
(a) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con de uno a tres alquilos C1-5 iguales o diferentes, (b) cicloalquilo C3-6 sustituido con de uno a dos halógenos iguales o diferentes,
(c) fenilo,
(d) alcoxi C2-4,
(e) trimetilsililo,
(f) carboxi, y
(g) tetrahidropiran-4-ilo;
El Grupo Xa2 es
(a) cicloalquilo C3-6,
(b) fenilo, y
(c) alcoxi C1-4;
R2 es
(1) halógeno,
(2 ) alquilo C1-6,
(3) alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con fenilo, o
(4) trifluorometilo;
n es un número entero de 0, 1 o 2, con la condición de que cuando n es 2, cada R2 puede ser diferente entre sí; o
R1 y R2 pueden combinarse junto con el anillo de benceno al que están unidos para formar indanilo, donde el indanilo puede estar sustituido con de uno a dos alquilos C1-6 iguales o diferentes:
R3 es
(1) -Yb-COO-R30,
(2) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi,
(3) alquilo C1-6 sustituido con un alcoxi C1-4,
(4) alquilo C1-6 sustituido con un alquilsulfonilo C1.4,
(5) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo Xb,
(6)
Figure imgf000005_0001
(7)
Figure imgf000005_0002
(8) fenilo,
(9)
Figure imgf000005_0003
o
(10) alquenilo C2-3;
Yb es
(a) alquileno C1-6,
(b) cicloalquileno C3-6,
(c) fenileno,
(d) piridindiílo o
(e)
Figure imgf000006_0001
R30 es
(a) hidrógeno o (b) alquilo C1-4; El Grupo Xb es
(a) halógeno,
(b) alquilo C1-6,
(c) alquilo C1-3 sustituido con un hidroxi,
(d) alquilo C1-3 sustituido con un alcoxi C1-3, y
(e) alcoxi C1-3;
R4 es
(1) hidrógeno o (2) metilo;
R5 es
(1) -Yc-COO-R50,
(2) hidrógeno,
(3) alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un alcoxi C1.3,
(4) alquilo C1-4 sustituido con una amida,
(5) alquilo C1.3 sustituido con un cicloalquilo C3-6 sustituido con dos halógenos iguales o diferentes, (6) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi-alquilo C1-4,
(7) cicloalquilo C3-6 sustituido con un alcoxi C1-3,
(8) cicloalquilo C3-6 sustituido con un alcoxi C1-3-alquilo C1.3,
(9) cicloalquilo C3-6 sustituido con de uno a dos halógenos iguales o diferentes,
(10) cicloalquilo C3-6 sustituido con de uno a dos alquilos C1-3 iguales o diferentes,
(11) tetrahidropiran-4-ilo o
(12) piridin-4-ilo;
Yc es
(a) alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi,
(b) CH2-CH2-O-CH2 o
(c) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;
m es un número entero de 0, 1 o 2;
w es un número entero de 0, 1 o 2;
Yc1 es
(a) cicloalquileno C3-6 opcionalmente sustituido con un alquilo C1-3,
(b) fenileno,
(c) fenileno sustituido con un halógeno,
(d) fenileno sustituido con un alquilo C1-3,
(e) fenileno sustituido con un alcoxi C1-3,
(f) fenileno sustituido con un trifluorometilo,
(g) cicloalquileno C5-8 reticulado,
(h)
Figure imgf000007_0001
(i)
Figure imgf000007_0002
(j) espiro[3.3]heptanodiílo,
(k) pirrolidindiílo,
(l) pirrolidindiílo sustituido con un carboxi,
(m) pirrolidindiílo sustituido con un alquilcarbonilo C1-3,
(n) pirrolidindiílo sustituido con un alquilsulfonilo C1-3,
(o) piridindiílo,
(p) isoxazoldiílo o
(q) pirazoldiílo sustituido con un alquilo C1-3;
R50 es
(a) hidrógeno o (b) alquilo C1-4;
R6 es
(1) hidrógeno o (2) metilo; con la condición de que
cuando R12345 es -Yc-COO-R50, Yc es (CH2)m-Yc1-(CH2)w. m y w son 0, e Yc1 es (b) fenileno, (c) fenileno sustituido con un halógeno, (d) fenileno sustituido con un alquilo C1-3, (e) fenileno sustituido con un alcoxi C1-3 o (f) fenileno sustituido con un trifluorometilo, entonces R6 es metilo; y R3 o R5 o ambos tienen "-COO-".
[02] El compuesto de [01], en el que el compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [II], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000007_0003
en la que
R3 es
(1) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi,
(2) alquilo C1-6 sustituido con un alcoxi C1-4,
(3) alquilo C1-6 sustituido con un alquilsulfonilo C1-4,
(4) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo Xb,
Figure imgf000008_0001
(6)
Figure imgf000008_0002
(7) fenilo,
(8 )
Figure imgf000008_0003
o
(9) alquenilo C2-3; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se definen en [01].
[03] El compuesto de [01], en el que el compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [III], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000008_0004
en la que
R123456789es
(1 ) hidrógeno,
(2 ) alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-3,
(3) alquilo C1-4 sustituido con una amida,
(4) alquilo C1-3 sustituido con un cicloalquilo C3-6 sustituido con dos halógenos iguales o diferentes,
(5) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi-alquilo C1-4,
(6 ) cicloalquilo C3-6 sustituido con un alcoxi C1-3,
(7) cicloalquilo C3-6 sustituido con un alcoxi C1-3-alquilo C1-3,
(8) cicloalquilo C3-6 sustituido con de uno a dos halógenos iguales o diferentes.
(9) cicloalquilo C3-6 sustituido con de uno a dos alquilos C1-3 iguales o diferentes,
(10) tetrahidropiran-4-ilo o
(11) piridin-4-ilo; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se definen en [01].
[04] El compuesto de [01], en el que el compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [IV], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000009_0001
en el que cada símbolo tiene el mismo significado que se define en [01].
[05] El compuesto de uno cualquiera de [01] a [04], en el que R6 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[06] El compuesto de uno cualquiera de [01] a [05], en el que R4 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[07] El compuesto de uno cualquiera de [01] a [06], en el que n es un número entero de 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[08] El compuesto de uno cualquiera de [01] a [07], en el que R2 es halógeno o trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[09] El compuesto de uno cualquiera de [01], [02], [04] a [07] o [08], en el que Yc es
(a) alquileno C1-6 o
(b) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;
m es un número entero de 0 o 1;
w es un número entero de 0 o 1;
Yc1 es
(a) cicloalquileno C3-6 opcionalmente sustituido con un alquilo C1-3,
(b) fenileno,
(c) fenileno sustituido con un halógeno,
(d) fenileno sustituido con un alquilo C1-3.
(e) fenileno sustituido con un alcoxi C1-3,
(f) fenileno sustituido con un trifluorometilo,
(g) cicloalquileno C5-8 reticulado,
(h) piridindiílo o
(i) pirazoldiílo sustituido con un alquilo C1-3; y
R3 es
(1) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi,
(2) alquilo C1-6 sustituido con un alcoxi C1-4 o
(3) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo Xb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[10] El compuesto de [02], en el que R50 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[11] El compuesto de [01], en el que el compuesto de Fórmula [I] es uno cualquiera de los compuestos de las Fórmulas [iV-B- A] a [iV-B-N], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
en la que
R3h es hidrógeno o metilo;
R3w es metilo o flúor;
nx es un número entero de 0 o 2;
nw es un número entero de 0, 1, 2 o 3;
R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi,
alquilo C1-6 sustituido con un alcoxi C1-4 o
cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo Xb;
R5B es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 o trifluorometilo; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se definen en [0 1 ].
[12] El compuesto de [01], seleccionado entre el grupo que consiste en las siguientes fórmulas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
[13] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de uno cualquiera de [01] a [12] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[14] Un antagonista de RORy que comprende el compuesto de uno cualquiera de [01] a [12] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[15] Un agente para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad autoinmunitaria, enfermedad alérgica, ojo seco, fibrosis y enfermedad metabólica, que comprende el compuesto de uno cualquiera de [01] a [12] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[16] El agente de [15], en donde la enfermedad es una enfermedad autoinmunitaria.
[17] El agente de [16], en donde la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, uveítis, polimialgia reumática, diabetes tipo I y enfermedad de injerto contra hospedador.
[18] El agente de [15], en donde la enfermedad es enfermedad metabólica.
[19] El agente de [18], en donde la enfermedad metabólica es diabetes.
[26] Uso del compuesto de uno cualquiera de [01] a [12] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un antagonista de RORy.
[27] Uso del compuesto de uno cualquiera de [01] a [12] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad autoinmunitaria, enfermedad alérgica, ojo seco, fibrosis y enfermedad metabólica.
[28] El uso de [27], en donde la enfermedad es una enfermedad autoinmunitaria.
[29] El uso de [28], en donde la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, uveítis, polimialgia reumática, diabetes tipo I y enfermedad de injerto contra hospedador.
[30] El uso de [27], en donde la enfermedad es enfermedad metabólica.
[31] El uso de [30], en donde la enfermedad metabólica es diabetes.
[32] Un compuesto de uno cualquiera de [01] a [12] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un antagonista de RORy.
[33] Un compuesto de uno cualquiera de [01] a [12] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como agente para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad autoinmunitaria, enfermedad alérgica, ojo seco, fibrosis y enfermedad metabólica.
[34] El compuesto de [33], en donde la enfermedad es una enfermedad autoinmunitaria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[35] El compuesto de [34], en donde la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, uveítis, polimialgia reumática, diabetes tipo I y enfermedad de injerto contra hospedador, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[36] El compuesto de [33], en donde la enfermedad es enfermedad metabólica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[37] El compuesto de [36], en donde la enfermedad metabólica es diabetes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de dihidropirimidin-2-ona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención son útiles como un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, uveítis, polimialgia reumática, diabetes tipo I y enfermedad de injerto contra hospedador, enfermedades alérgicas tales como asma, ojo seco, fibrosis tales como fibrosis pulmonar y cirrosis biliar primaria y enfermedades metabólicas tales como diabetes.
Descripción de realizaciones
Las definiciones de los términos usados en el presente documento son como se indican a continuación.
"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Un "halógeno" preferible es flúor o cloro.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, e incluye, por ejemplo, "alquilo C1-3", "alquilo C1-4", "alquilo C1-5", "alquilo C1-6", "alquilo C4-6", "alquilo C4-8" y "alquilo C5-8", cada uno de los cuales significa alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 5 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono, de 4 a 6 átomos de carbono, de 4 a 8 átomos de carbono y de 5 a 8 átomos de carbono, respectivamente.
Un ejemplo ilustrativo de "alquilo C1-3" incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo e isopropilo. Un "alquilo C1-3" preferible es metilo.
Un ejemplo ilustrativo de "alquilo C1-4" incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, ferc-butilo y 1 -metilpropilo. Un "alquilo C1-4" preferible es metilo o etilo.
Un ejemplo ilustrativo de "alquilo C1-5" incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, ferc-butilo, 1 -metilpropilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1,2-dimetilpropilo y 1 -etilpropilo. Un "alquilo C1-5" preferible es metilo.
Un ejemplo ilustrativo de "alquilo C1-6" incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, ferc-butilo, 1 -metilpropilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1,1 -dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo. 3,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo. Un "alquilo C1-6" preferible es metilo, etilo, isopropilo, isobutilo. ferc-butilo, isopentilo, neopentilo, 1 -metilpropilo o 1,1-dimetilbutilo.
Un ejemplo ilustrativo de "alquilo C4-6" incluye, por ejemplo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, 1-metilpropilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 2.2- dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo. Uno preferible es isobutilo o isopentilo.
Un ejemplo ilustrativo de "alquilo C4-8" incluye, por ejemplo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, 1-metilpropilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 2.2- dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, 1-metil-3,3-dimetilbutilo, octilo y 2-propilpentilo. Uno preferible es butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, 1-metil-3,3-dimetilbutilo o 2-propilpentilo.
Un ejemplo ilustrativo de "alquilo C5-8" incluye, por ejemplo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, 1-metil-3,3-dimetilbutilo, octilo y 2-propilpentilo. Uno preferibles es pentilo, isopentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, 1-metil-3,3-dimetilbutilo o 2-propilpentilo.
"Alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi" significa "alquilo C1-6 sustituido con un hidroxi" o "alquilo C1-6 sin sustituir".
"Alquilo C1-3 sustituido con un hidroxi" significa "alquilo", con 1 a 3 átomos de carbono, sustituido en cualquier posición con un hidroxi. En particular, incluye, por ejemplo, hidroximetilo.
"Alquilo C5-8 sustituido con un hidroxi" significa "alquilo", con 5 a 8 átomos de carbono, sustituido con en cualquier posición con un hidroxi. En particular, incluye, por ejemplo, 3,3-dimetil-3-hidroxipropilo, 3,3-dimetil-2-hidroxibutilo y 3,3-dimetil-4-hidroxibutilo.
"Alquilo C5-8 sustituido con un halógeno" significa "alquilo", con 5 a 8 átomos de carbono, sustituido con en cualquier posición con un halógeno. En particular, incluye, por ejemplo, 3-fluoro-3-metilbutilo.
"Alquilo C3-7 sustituido con un trifluorometilo" significa "alquilo", con de 3 a 7 átomos de carbono, sustituido en cualquier posición con un trifluorometilo. En particular, incluye, por ejemplo, 4,4,4-trifluorobutilo y 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutilo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada con uno o más dobles enlaces entre átomos de carbono e incluye, por ejemplo, "alquenilo C2-3" y "alquenilo C4-8", dicho "alquenilo C2-3" significa alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono y "alquenilo C4-8" significa alquenilo con 4 a 8 átomos de carbono. Un "alquenilo C4-8" preferible es "alquenilo C4-6" con un doble enlace entre átomos de carbono.
Un ejemplo ilustrativo de "alquenilo C2-3" incluye, por ejemplo, etenilo e isopropenilo. Uno preferible es isopropenilo. Un ejemplo ilustrativo de "alquenilo C4-8" incluye, por ejemplo, 2-metil-prop-1-enilo, 3,3-dimetil-but-1 -enilo y 3-metilbut-2-enilo. Uno preferible 2-metil-prop-1-enilo o 3,3-dimetil-but-1 -enilo.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada con uno o más triples enlaces entre átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, "alquinilo C4-8" que significa alquinilo con 4 a 8 átomos de carbono. Un "alquinilo C4-8" preferible es "alquinilo C4-6" con un triple enlace entre átomos de carbono.
Un ejemplo ilustrativo de "alquinilo C4-8" incluye, por ejemplo, 3,3-dimetil-but-1 -inilo, 3-metil-but-1 -inilo y 3-etil-pent-1-inilo. Uno preferible es 3,3-dimetil-but-1 -inilo.
"Alcoxi" significa un grupo donde un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada se une a un átomo de oxígeno e incluye, por ejemplo, "alcoxi C1-3", "alcoxi C1-4", "alcoxi C2-4", "alcoxi C3-6" y "alcoxi C2-7", cada uno de los cuales significa alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 2 a 4 átomos de carbono, de 3 a 6 átomos de carbono y de 2 a 7 átomos de carbono, respectivamente.
Un ejemplo ilustrativo de "alcoxi C1-3" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi. Uno preferible es metoxi o etoxi.
Un ejemplo ilustrativo de "alcoxi C1-4" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, secbutoxi y terc-butoxi. Uno preferible es metoxi.
Un ejemplo ilustrativo de "alcoxi C2-4" incluye, por ejemplo, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Uno preferible es isopropoxi o terc-butoxi.
Un ejemplo ilustrativo de "alcoxi C3-6" incluye, por ejemplo, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tercbutoxi, pentiloxi, isopentiloxi, 2-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi, neopentiloxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilpropoxi y hexiloxi. Uno preferible es isobutoxi, isopentiloxi, neopentiloxi o 3,3-dimetilbutoxi.
Un ejemplo ilustrativo de "alcoxi C2-7" incluye, por ejemplo, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Uno preferible es isopropoxi o terc-butoxi.
"Alcoxi C2-7 sustituido con un trifluorometilo" significa "alcoxi", con 2 a 7 átomos de carbono, sustituido en cualquier posición con un "trifluorometilo". Su ejemplo ilustrativo incluye, por ejemplo, 3,3,3-trifluoropropoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, 5,5,5-trifluoropentiloxi, 6,6,6-trifluorohexiloxi, 7,7,7-trifluoroheptiloxi y 8,8,8-trifluorooctiloxi. Uno preferible incluye, por ejemplo, 3,3,3-trifluoropropoxi.
"Alquilo C1-3 sustituido con un alcoxi C1-3" significa "alquilo", con 1 a 3 átomos de carbono, sustituido en cualquier posición con un alcoxi C1-3. En particular, incluye, por ejemplo, metoximetilo.
"Alquilo C1-6 sustituido con un alcoxi C1-4" significa "alquilo", con 1 a 6 átomos de carbono, sustituido en cualquier posición con un alcoxi C1-4. En particular, incluye, por ejemplo, 2-metoxietilo, 1-metil-2-metoxietilo, 2-metoxipropilo, 4-metoxi-2,2-dimetilbutilo y 3-terc-butoxipropilo.
"Cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo monocíclico saturado e incluye, por ejemplo, "cicloalquilo C3-6" y "cicloalquilo C4-6", cada uno de los cuales significa cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono y 4 a 6 átomos de carbono, respectivamente.
Un ejemplo ilustrativo de "cicloalquilo C3-6" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Un ejemplo ilustrativo de "cicloalquilo C4-6" incluye, por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Cicloalquilo C3-6 sustituido con un alcoxi C1-3" significa "cicloalquilo", con de 3 a 6 átomos de carbono, sustituido en cualquier posición con un alcoxi C1-3. En particular, incluye, por ejemplo, 3-metoxiciclobutilo.
"Cicloalquilo C3-6 sustituido con un alcoxi C1-3-alquilo C1-3" significa "cicloalquilo", con de 3 a 6 átomos de carbono, sustituido en cualquier posición con un alcoxi C1-3-alquilo C1-3. En particular, incluye, por ejemplo, 1-metoximetilciclopropilo y 3-metoximetilciclobutilo.
"Cicloalquenilo" significa un grupo hidrocarburo insaturado monocíclico con uno o más dobles enlaces entre átomos de carbono e incluye, por ejemplo, "cicloalquenilo C5-6", que significa cicloalquenilo con 5 a 6 átomos de carbono. Un "cicloalquenilo C5-6" preferible es "cicloalquenilo C5-6" con un doble enlace entre átomos de carbono.
Un ejemplo ilustrativo de "cicloalquenilo C5-6" incluye, por ejemplo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. Uno preferible es ciclopent-1-enilo o ciclohex-1-enilo.
"Espiro cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo saturado cíclico con un átomo espiro e incluye, por ejemplo, "espiro cicloalquilo C6-11", que significa espiro cicloalquilo con un átomo espiro y de 6 a 11 átomos de carbono. Un ejemplo ilustrativo de "espiro cicloalquilo C6-11" incluye, por ejemplo, espiro[3.3]heptilo, espiro[4.4]nonilo y espiro[5.5]undecilo. Uno preferible es espiro[3.3]heptilo.
"Alquilcarbonilo" significa carbonilo unido a "alquilo" e incluye "alquilcarbonilo C1-3".
Un ejemplo ilustrativo de "alquilcarbonilo C1-3" incluye carbonilo que se une al "alquilo C1-3". Uno preferible es metilcarbonilo.
"Alquilsulfanilo" significa sulfanilo unido a "alquilo" e incluye "alquilsulfanilo C4-6".
Un ejemplo ilustrativo de "alquilsulfanilo C4-6" incluye sulfanilo que se une al "alquilo C4-6". Uno preferible es isobutilsulfanilo o isopentilsulfanilo.
"Alquilsulfinilo" significa sulfinilo unido a "alquilo" e incluye "alquilsulfinilo C4-6".
Un ejemplo ilustrativo de "alquilsulfinilo C4-6" incluye sulfinilo que se une al "alquilo C4-6". Uno preferible es isobutilsulfinilo o isopentilsulfinilo.
"Alquilsulfonilo" significa sulfonilo unido a "alquilo" e incluye "alquilsulfonilo C1-3", "alquilsulfonilo C1-4" y "alquilsulfonilo C4-6".
Un ejemplo ilustrativo de "alquilsulfonilo C1-3" incluye sulfonilo que se une al "alquilo C1-3". Uno preferible es metilsulfonilo.
Un ejemplo ilustrativo de "alquilsulfonilo C1-4" incluye sulfonilo que se une al "alquilo C1-4". Uno preferible es metilsulfonilo.
Un ejemplo ilustrativo de "alquilsulfonilo C4-6" incluye sulfonilo que se une al "alquilo C4-6". Uno preferible es isobutilsulfonilo o isopentilsulfonilo.
"Alquilo C1-6 sustituido con un alquilsulfonilo C1-4" significa "alquilo", con 1 a 6 átomos de carbono, sustituido en cualquier posición con un alquilsulfonilo C1-4. En particular, incluye, por ejemplo, 2-metilsulfoniletilo.
"Alcoxicarbonilo" significa carbonilo que se une a "alcoxi" e incluye, por ejemplo, "alcoxicarbonilo C1-3".
Un ejemplo ilustrativo de "alcoxicarbonilo C1-3" incluye, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo. Uno preferible es etoxicarbonilo.
"Cicloalquilsulfanilo" significa sulfanilo unido a "cicloalquilo" e incluye "cicloalquilsulfanilo C3-6".
Un ejemplo ilustrativo de "cicloalquilsulfanilo C3-6" incluye sulfanilo que se une al "cicloalquilo C3-6". Uno preferible es ciclopentilsulfanilo.
"Cidoalquilsulfinilo" significa sulfinilo unido a "cidoalquilo" e incluye "cidoalquilsulfimlo C3-6".
Un ejemplo ilustrativo de "cidoalquilsulfinilo C3-6" incluye, por ejemplo, sulfinilo que se une al "cicloalquilo C3-6". Uno preferible es ciclopentilsulfinilo.
"Cicloalquilsulfonilo" significa sulfonilo unido a "cicloalquilo" e incluye "cicloalquilsulfonilo C3-6".
Un ejemplo ilustrativo de "cicloalquilsulfanilo C3-6" incluye sulfonilo que se une al "cicloalquilo C3-6". Uno preferible es ciclopentilsulfonilo.
"Alquileno" significa un grupo divalente obtenido a partir de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada e incluye, por ejemplo, "alquileno C1-3" y "alquileno C1-6", cada uno de los cuales significa alquileno con 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 6 átomos de carbono, respectivamente.
Un ejemplo ilustrativo de "alquileno C1-3" incluye, por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno y -C(CH3)2-. Uno preferible es metileno o etileno.
Un ejemplo ilustrativo de "alquileno CW incluye, por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno, butileno, pentileno, hexileno, -C(CH3)2-. -C(CH3)2-CH2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -(CH2)3-C(CH3)2- y -(CH2)2-C(CH3)2-. Uno preferible es metileno, etileno, trimetileno, butileno, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -(CH2)3-C(CH3)2- o -(CH2)2-C(CH3)2-.
"Alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi" significa "alquileno C1.6 sustituido con un hidroxi" o "alquileno C1-6 sin sustituir".
"Cicloalquileno" significa un grupo divalente obtenido a partir de un hidrocarburo saturado monocíclico e incluye, por ejemplo, "cicloalquileno C3-6", que significa cicloalquileno con 3 a 6 átomos de carbono.
Un ejemplo ilustrativo de "cicloalquileno C3-6" incluye, por ejemplo, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno y ciclohexileno. Un "cicloalquileno C3-6" preferible es "cicloalquileno C4-6".
"Cicloalquileno reticulado" significa un grupo divalente obtenido a partir de un hidrocarburo saturado policíclico con una estructura reticulada de átomos de carbono e incluye, por ejemplo, "cicloalquileno C5-8 reticulado", que significa cicloalquileno reticulado con 5 a 8 átomos de carbono.
Un ejemplo ilustrativo de "cicloalquileno C5-8 reticulado" incluye, por ejemplo, biciclo[1.1.1]pentileno, biciclo[2.1.1]hexileno, biciclo[2.2.1]heptileno y biciclo[2.2.2]octileno. Un "cicloalquileno C5-8 reticulado" preferible es "cicloalquileno C5-6 reticulado", en particular biciclo[1.1.1]pentileno o biciclo[2.1.1]hexileno.
"Fenileno sustituido con un halógeno" significa fenileno sustituido en cualquier posición con un halógeno. En particular, incluye, por ejemplo, 2-fluorofenileno y 4-fluorofenileno.
"Fenileno sustituido con un alquilo C1-3" significa fenileno sustituido en cualquier posición con un alquilo C1-3. En particular, incluye, por ejemplo, 2-metilfenileno y 3-metilfenileno.
"Fenileno sustituido con un alcoxi C1-3" significa fenileno sustituido en cualquier posición con un alcoxi C1-3. En particular, incluye, por ejemplo. 2-metoxifenileno y 3-metoxifenileno.
"Fenileno sustituido con un trifluorometilo" significa fenileno sustituido en cualquier posición con un trifluorometilo. En particular, incluye, por ejemplo, 3-trifluorofenileno.
"Pirrolidindiílo sustituido con un carboxi" significa pirrolidindiílo sustituido en cualquier posición con un carboxi. En particular, incluye, por ejemplo, 3-carboxipirrolidin-1,4-diílo.
"Pirrolidindiílo sustituido con un alquilcarbonilo C1-3" significa pirrolidindiílo sustituido en cualquier posición con un alquilcarbonilo C1-3. En particular, incluye, por ejemplo, 1-metilcarbonilpirrolidin-3,4-diílo.
"Pirrolidindiílo sustituido con un alquilsulfonilo C1-3" significa pirrolidindiílo sustituido en cualquier posición con un alquilsulfonilo C1-3. En particular, incluye, por ejemplo, 1-metilsulfonilpirrolidin-3,4-diílo.
"Pirazoldiílo sustituido con un alquilo C1-3" significa pirazoldiílo sustituido en cualquier posición con un alquilo C1-3. En particular, incluye, por ejemplo, 1-metilpirazol-3,5-diílo.
Las realizaciones de cada grupo en las fórmulas anteriores se ilustran de la siguiente manera.
Un "alquilo C4-8" preferible en R1 incluye particularmente butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, 1-metilpropilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, 1-metil-3,3-dimetilbutilo, octilo y 2-propilpentilo. Uno preferible adicional es butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, 1-metil-3,3-dimetilbutilo o 2-propilpentilo.
Un "alquenilo C4-8" preferible en R1 es "alquenilo C4-6" e incluye particularmente 2-metil-propenilo, 3,3-dimetil-but-1-enilo y 3-metil-but-2-enilo. Uno preferible adicional es 2-metil-propenilo o 3,3-dimetil-but-1 -enilo.
Un "alquinilo C4-8" preferible en R1 es "alquinilo C4-6" e incluye particularmente 3,3-dimetil-but-1-inilo y 3-metil-but-1-inilo. Uno preferible adicional es "alquinilo Ce", en particular 3,3-dimetil-but-1-inilo.
Un "alquilo C3.7 sustituido con un trifluorometilo" preferible en R1 es "alquilo C3.5 sustituido con un trifluorometilo" e incluye particularmente 4,4,4-trifluorobutilo, 5,5,5-trifluoropentilo, 6,6,6-trifluorohexilo y 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutilo. Uno preferible adicional es 4,4,4-trifluorobutilo o 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutilo.
Un "alquilo C1-4" preferible en "alquilo C1.4 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa1" en R1 es "alquilo C1-2", en particular metilo o etilo.
Un "alcoxi C3-6" preferible en R1 es "alcoxi C4-6" e incluye particularmente propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, secbutoxi, ferc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, 2-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi, neopentiloxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilpropoxi y hexiloxi. Uno preferible adicional es isobutoxi, isopentiloxi, neopentiloxi o 3,3-dimetilbutoxi.
Un "alcoxi C2-7 sustituido con un trifluorometilo" preferible en R1 es "alcoxi C2 sustituido con un trifluorometilo", en particular 3,3,3-trifluoropropoxi.
Un "alcoxi C1-3" preferible en "alcoxi C1.3 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa2" en R1 es "alcoxi C1-2", en particular metoxi o etoxi.
Un "cicloalquilo C4-6" preferible en R1 es en particular ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Un "cicloalquilo C3-6 sustituido con uno a dos alquilo C1-4" preferible en R1 es "cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o dos alquilos C1-4 iguales o diferentes", más preferiblemente "ciclopropilo o ciclohexilo sustituido con un o dos metilos, isopropilos o ferc-butilos iguales o diferentes". En particular, es 2-isopropilciclopropilo, 2-ferc-butilciclopropilo o 3,3-dimetilciclohexilo.
Un "cicloalquenilo C5-6 opcionalmente sustituido con uno a dos alquilos C1-4" preferible en R1 es "cicloalquenilo C5-6 opcionalmente sustituido con dos alquilos C1-4 iguales o diferentes", más preferiblemente "1-ciclopentenilo o 1-ciclohexenilo, opcionalmente sustituido con dos metilos iguales o diferentes". En particular, es 1-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo, 3,3-dimetilciclohex-1-enilo o 4,4-dimetilciclohex-1-enilo.
Un "espiro cicloalquilo C6-11" preferible en R1 es "espiro cicloalquilo C6-8", más preferiblemente "espiro cicloalquilo C7". En particular, es espiro[3.3]heptilo.
Un "alcoxicarbonilo C1.3" preferible en R1 es "alcoxicarbonilo C1-2", más preferiblemente etoxicarbonilo.
Un "halógeno" preferible en R2 es flúor o cloro.
Un "alquilo C1-6" preferible en R2 es "alquilo C1-2", más preferiblemente metilo.
Un "alcoxi C1.3 opcionalmente sustituido con fenilo" preferible en R2 es "alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido con fenilo", más preferiblemente benciloxi.
Un "n" preferible es un número entero de 0 a 2. En la Fórmula [I], la siguiente estructura parcial:
Figure imgf000020_0001
incluye las siguientes realizaciones.
Figure imgf000021_0001
Un "n" adicionalmente preferible es un número entero de 1 o 2. En la Fórmula [I], la siguiente estructura parcial:
Figure imgf000021_0002
incluye las siguientes realizaciones.
Figure imgf000021_0003
En las realizaciones anteriores, cuando R2 es halógeno, se ilustran los siguientes restos.
Figure imgf000021_0004
La estructura anterior también incluye las siguientes realizaciones.
Figure imgf000021_0005
Una realización de "R1 y R2 pueden combinarse junto con el anillo de benceno al que están unidos para formar indanilo, donde el indanilo puede estar sustituido con de uno a dos alquilos C1-6 iguales o diferentes" incluye, cuando "n" es 1, las siguientes realizaciones.
Figure imgf000022_0001
Un "-Yb-COO-R30" preferible en R3 es -(alquileno C3-5)-COOH o -cicloalquileno C4-COOH, en particular -C(CH3)2-COOH, -C(CH3)2-CH2-COOH, -C(CH3)2-(CH2)2-COOH o -ciclobutileno-COOH.
"Alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi" en R3 es "alquilo C1-6 sustituido con un hidroxi" o "alquilo C1.6 insaturado". Un "alquilo C1-6 preferible sustituido con un hidroxi" es "alquilo C6 sustituido con un hidroxi". Un ejemplo ilustrativo de "alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi" incluye metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, terebutilo, 1-metilpropilo, isopentilo, neopentilo o 4-hidroxi-1,1-dimetilbutilo.
Un "cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionado entre el Grupo Xb" preferible en R3 es "cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre flúor o metilo", en particular ciclopropilo, ciclobutilo, 1 -metilciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo o ciclohexilo.
Una realización preferida de R3 es -Yb-COO-R30 e incluye cualquiera de las siguientes estructuras.
Figure imgf000022_0002
y en este caso, una realización preferible de Fórmula [I] incluye una realización que tiene la siguiente estructura.
Figure imgf000023_0001
Un R4 preferible es hidrógeno.
Un ejemplo ilustrativo de "alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi" en Yc en "-Yc-COO-R50" en R3 incluye, por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno, butileno, (CH2)2-CH(CH3), CH(CH3)-(CH2)2, (CH2)2-C(CH3)2, CH2-C(CH3)2-CH2, C(CH3)2-(CH2)2, (CH2)3-C(CH3)2 y (CH2)2-CH(OH).
Un m preferible es un número entero de 0 a 2, y un w preferible es un número entero de 0 a 1.
Un "(CH2)m-Yc1-(CH2)w" preferible en Yc en "-Yc-COO-R50" en R5 es Yc1, Yc1-CH2, CH2-Yc1, CH2-Yc1-CH2, (CH2)2-Yc1 o (CH2)2-Yc1-CH2.
Un "cicloalquileno C3-6 opcionalmente sustituido con un alquilo C1-3" preferible en Yc1 es "ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno o ciclohexileno, opcionalmente sustituido con un metilo".
Un "cicloalquileno C5-8 reticulado" preferible en Yc1 es "cicloalquileno C5 reticulado" y, por ejemplo, tiene la siguiente estructura.
Figure imgf000023_0002
Cuando Yc1 es
Figure imgf000023_0003
una realización preferible de Fórmula [I] incluye realizaciones que tienen las siguientes estructuras en el caso donde m es 0 y w es 0.
Figure imgf000024_0001
En este caso, un R30 preferible es hidrógeno o metilo.
Cuando Yc1 es "pirazoldiílo sustituido con un alquilo C1-3", una realización preferible de Fórmula [I] incluye una realización que tiene la siguiente estructura en el caso donde m es 0 y w es 0.
Figure imgf000024_0002
En este caso, un R50 preferible es hidrógeno o metilo.
Cuando Yc1 es "isoxazoldiílo", una realización preferible de Fórmula [I] incluye una realización que tiene la siguiente estructura en el caso donde m es 0 y w es 0.
Figure imgf000024_0003
En este caso, un R50 preferible es hidrógeno o metilo.
Un "alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-3" preferible en R5 es "alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-3", más preferiblemente "etilo o isopropilo, opcionalmente sustituido con un metoxi". En particular, es metoxietilo o isopropilo.
Un "cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi-alquilo C1-4" preferible en R5 es "ciclobutilo opcionalmente sustituido con un hidroximetilo". En particular, es ciclobutilo o 3-hidroximetilciclobutilo.
Una realización preferida de R3 es -Yc-COO-R50, e incluye cualquiera de las siguientes estructuras.
Figure imgf000025_0001
En [01], la expresión "cuando R3 es -Yc-COO-R50, Yc es (CH2)m-Yc1-(CH2)w, m y w son 0, e Yc1 es fenileno, entonces R6 es metilo" significa una realización donde R6 es metilo cuando el resto R5 se une a un anillo de dihidropirimidina mediante fenileno. Un ejemplo ilustrativo incluye la siguiente realización.
Figure imgf000025_0002
En [01], la expresión "R3 o R5 o ambos tienen "-COO-" incluye las siguientes realizaciones.
Una realización donde cuando R3 es (1) -Yb-COO-R30, entonces R5 es
(1) Yc-COO-R50,
(2) hidrógeno,
(3) alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-3 o
(4) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi-alquilo C1-4; o
una realización donde cuando R3 es
(1) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi,
(2) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo Xb,
(3)
Figure imgf000026_0001
o
(4)
Figure imgf000026_0002
entonces R5 es (1) -Yc-COO-R50
Un compuesto de Fórmula [1] incluye cualquier compuesto de la siguiente Fórmula [II], [III] o [VI].
Figure imgf000026_0003
Una realización preferible del compuesto de Fórmula [I] incluye los compuestos de las siguientes fórmulas generales. Cada símbolo en cada una de las siguientes fórmulas tiene el mismo significado que se define en el [01] anterior a menos que se indique otra cosa.
Figure imgf000027_0001
[ l - Ca]
Otra realización preferible del compuesto de Fórmula [1] es un compuesto de Fórmula [I],
en la que R1 es
(1) alquilo C4-8,
(2) alquenilo C4-6,
(3) alquinilo C4-6,
(4) alquilo C3-5 sustituido con un trifluorometilo,
(5) alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa1,
(6) alcoxi C3-6,
(7) alcoxi C2-7 sustituido con un trifluorometilo,
(8 ) alcoxi C1-3 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa2,
(9) cicloalquilo C4-6,
(10 ) cicloalquilo C3-6 sustituido con uno a dos alquilo C1-4.
(1 1 ) cicloalquenilo C5-6 opcionalmente sustituido con uno a dos alquilo C1-4,
(12) espiro cicloalquilo C6-8 o
(13) alcoxicarbonilo C1-3;
El Grupo Xa1 es
(a) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres alquilos C1-5 iguales o diferentes. (b) fenilo,
(c) alcoxi C2-4, y
(d) trimetilsililo;
El Grupo Xa2 es
(a) cicloalquilo C3-6,
(b) fenilo, y
(c) alcoxi C1-4;
R2 es
(1) halógeno,
(2) alquilo C1-6 o
(3) alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con fenilo;
n es un número entero de 0, 1 o 2, con la condición de que cuando n es 2, cada R2 puede ser diferente entre sí; o R1 y R2 pueden combinarse junto con el anillo de benceno al que están unidos para formar indanilo, donde el indanilo puede estar sustituido con de uno a dos alquilos C1-6 iguales o diferentes;
R3 es
(1) -Yb-COO-R30,
(2) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi,
(3) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo Xb,
(4)
Figure imgf000028_0001
o
(5)
Figure imgf000028_0002
Yb es
(a) alquileno C1-6 o (b) cicloalquileno C4-6; R30 es
(a) hidrógeno o (b) alquilo C1-4;
El Grupo Xb es
(a) halógeno y
(b) alquilo C1-6;
R4 es
(1) hidrógeno o (2) metilo; R5 es
(1) -Yc-COO-R50,
(2) hidrógeno,
(3) alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-3 o
(4) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi-alquilo C1.4;
Yc es
(a) alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi,
(b) CH2-CH2-O-CH2 o
(C) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;
m es un número entero de 0 , 1 o 2 ;
w es un número entero de 0 , 1 o 2 ;
Yc1 es
(a) cicloalquileno C4-6 opcionalmente sustituido con un alquilo C1-3,
(b) fenileno,
(c) cicloalquileno C5-6 reticulado o
(d)
Figure imgf000029_0001
R50 es
(a) hidrógeno o (b) alquilo C1-4;
R6 es
(1 ) hidrógeno o (2 ) metilo, con la condición de que
cuando R5 es -Yc-COO-R50, Yc es (CH2)m-Yc1-(CH2)w, m y w son 0, e Yc1 es fenileno, entonces R6 es metilo; y R3 o R5 o ambos tienen "-COO-".
Otra realización preferible del compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [I],
en la que R1 es
(1) alquilo C4-8,
(2) alquenilo C4-6,
(3) alquinilo C6,
(4) trifluorometil-alquilo C3-5,
(5) alquilo C1-2 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa1,
(6) alcoxi C4-6,
(7) trifluorometil-alcoxi C2,
(8) alcoxi C1-2 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa2,
(9) cicloalquilo C4-6,
(10) cicloalquilo C3-6 sustituido con uno a dos alquilo C1-4,
(11) cicloalquenilo C5-6 opcionalmente sustituido con uno a dos alquilo C1-4,
(1 2 ) espiro cicloalquilo C7 o
(13) etoxicarbonilo:
El Grupo Xa1 es
(a) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a dos metilos.
(b) fenilo,
(c) alcoxi C3-4, y
(d) trimetilsililo;
El Grupo Xa2 es
(a) ciclohexilo,
(b) fenilo, y
(c) metoxi;
R2 es
(1) flúor o cloro,
(2) alquilo C1-6 o
(3) metoxi opcionalmente sustituido con fenilo;
n es un número entero de 0, 1 o 2, con la condición de que n es 2, cada R2 puede ser diferente entre sí; o R1 y R2 pueden combinarse junto con el anillo de benceno al que están unidos para formar indanilo opcionalmente sustituido con dos metilos;
R3 es
(1) -Yb-COO-R30,
(2) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi,
(3) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo Xb,
(4)
Figure imgf000030_0001
o
(5)
Figure imgf000030_0002
Yb es
(a) alquileno C3-5 o (b) cicloalquileno C4; R30 es hidrógeno:
El Grupo Xb es
(a) flúor y
(b) metilo;
R4 es
(1) hidrógeno o (2) metilo;
R5 es
(1) -Yc-COO-R50
(2 ) hidrógeno,
(3) alquilo C2-3 opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-3 o
(4) cicloalquilo C4 opcionalmente sustituido con un hidroxi-alquilo C1-4;
Yc es
(a) alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi,
(b) CH2-CH2-O-CH2 o
(c) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;
m es un número entero de 0, 1 o 2;
w es un número entero de 0 o 1;
Yc1 es
(a) cicloalquileno C3-6 opcionalmente sustituido con un metilo,
(b) fenileno,
(c) cicloalquileno C5 reticulado o
(d)
Figure imgf000031_0001
R50 es
(a) hidrógeno o (b) metilo;
R6 es
(1) hidrógeno o (2) metilo, con la condición de que
cuando R5 es -Yc-COO-R50), Yc es (etileno)-Yc1-(metileno), e Yc1 es fenileno, entonces R6 es metilo; y R3 o R5 o ambos tienen "-COO-".
Otra realización preferible del compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de la siguiente Fórmula [II]:
Figure imgf000031_0002
en la que
R1 es
(1) alquilo C4-8,
(2) alcoxi C3-6 o
(3) cicloalquenilo C5-6 opcionalmente sustituido con uno a dos alquilos C1-4;
R2 es flúor o cloro;
n es 1;
R3 es alquilo C1-6;
R4 es
(1) hidrógeno o (2) metilo;
Yc es alquileno C1-6;
R50 es
(a) hidrógeno o (b) alquilo C1-4;
R6 es
(1) hidrógeno o (2) metilo.
Una realización más preferible del compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [II-A] cuyo R6 es metilo en la Fórmula [II]:
Figure imgf000032_0001
Otra realización más preferible del compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [II-B] cuyo R4 es hidrógeno y R6 es metilo en la Fórmula [II]:
Figure imgf000032_0002
Otra realización preferible del compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [III]:
Figure imgf000032_0003
en la que
R1 es
(1) alquilo C4-8,
(2) alcoxi C3-6 o
(3) cicloalquenilo C5-6 opcionalmente sustituido con uno a dos alquilos C1-4;
R2 es flúor o cloro;
n es 1;
Yb es alquileno C1-6;
R30 es
(a) hidrógeno o (b) alquilo C1-4;
R4 es
(1) hidrógeno o (2) metilo;
R3 es
(1) hidrógeno,
(2 ) alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-3 o
(3) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi-alquilo C1-4;
R6 es
(1) hidrógeno o (2) metilo.
Una realización más preferible del compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [III-A] cuyo R6 es metilo en la Fórmula [III]:
Figure imgf000033_0001
Otra realización más preferible del compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [III-B] cuyo R4 es hidrógeno y R6 es metilo en la Fórmula [III]:
Figure imgf000033_0002
Otra realización preferible del compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de la siguiente Fórmula [IV]:
Una realización más preferible del compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [IV-A] cuyo R6 es metilo en la Fórmula [IV]:
Figure imgf000034_0001
Otra realización más preferible del compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [IV-B] cuyo R4 es hidrógeno y R6 es metilo en la Fórmula [IV]:
Figure imgf000034_0002
Otra realización más preferible es un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000034_0003
Otra realización preferible del compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [IV-D] cuyo R4 es hidrógeno en la Fórmula [IV]:
Figure imgf000035_0001
Otra realización preferible del compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de la siguiente Fórmula [E-IV]:
Figure imgf000035_0002
Una realización más preferible del compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [E-IV-A] cuyo R6 es metilo en la Fórmula [E-IV]:
Figure imgf000035_0003
Otra realización más preferible del compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [E-IV-B] cuyo R4 es hidrógeno en la Fórmula [E-IV-A]:
Figure imgf000036_0001
Una realización particularmente preferible del compuesto de Fórmula [E-IV] es un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000036_0002
Otra realización preferible del compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de la siguiente Fórmula [V]:
Figure imgf000036_0003
en la que
R3a es
(1) hidrógeno o
(2) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo C1-3;
R3b es
(1) hidrógeno o (2) alquilo C1-6;
R3c es
(1) hidrógeno o (2) alquilo C1-6; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se definen en [01], con la condición de que cuando R5 es -Yc-COO-R50, Yc es (CH2)m-Yc1-(CH2)w, m y w son 0, e Yc1 es fenileno, entonces R6 es metilo; y cualquiera de una estructura de la fórmula:
Figure imgf000037_0001
o R5 o ambas tienen "-COO-".
Otra realización del compuesto de Fórmula [V] es el siguiente compuesto:
Figure imgf000037_0002
en el que
R3a y R3b pueden combinarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar
(1) un anillo cicloalcano C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo C1-3, (2) un anillo tetrahidropirano o
(3) un anillo 1-metanosulfonilazetidina;
R3c es (1) hidrógeno o (2) alquilo C1-6; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se definen en [01], con la condición de que
cuando R5 es -Yc-COO-R50, Yc es (CH2)m-Yc1-(CH2)w, m y w son 0, e Yc1 es fenileno, entonces R6 es metilo; cualquiera de una estructura de la fórmula:
Figure imgf000037_0003
o R5 o ambas tienen "-COO-".
Una realización más preferible del compuesto de Fórmula [V] incluye los compuestos de las siguientes fórmulas generales.
Figure imgf000038_0001
Otra realización preferible del compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de la siguiente Fórmula [VI]:
Figure imgf000038_0002
Una realización preferible adicional de un compuesto de Fórmula [I] es uno cualquiera los compuestos de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000039_0001
en las que
R3h es hidrógeno o metilo;
R3w es metilo o flúor;
nx es un número entero de 0 o 2;
nw es un número entero de 0, 1, 2 o 3; y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se definen en [01].
En las Fórmulas [IV-B-A] a [IV-B-D], uno más preferible es uno cualquiera los compuestos en los que R2 es cloro o trifluorometilo.
En las Fórmulas [IV-B-A] a [IV-B-D], uno todavía más preferible es uno cualquiera los compuestos en los que Yc es
(a) alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi o
(b) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;
m es un número entero de 0, 1 o 2;
w es un número entero de 0, 1 o 2; y
Yc1 es
(a) cicloalquileno C3-6 opcionalmente sustituido con un alquilo C1-3,
(b) fenileno,
(c) fenileno sustituido con un halógeno,
(d) fenileno sustituido con un alquilo C1-3,
(e) fenileno sustituido con un alcoxi C1-3,
(f) fenileno sustituido con un trifluorometilo,
(g) cicloalquileno C5-8 reticulado,
(h) pirrolidindiílo,
(i) pirrolidindiílo sustituido con un carboxi,
(j) pirrolidindiílo sustituido con un alquilcarbonilo C1-3,
(k) pirrolidindiílo sustituido con un alquilsulfonilo C1-3 o
(l) piridindiílo.
Uno todavía más preferibles es uno cualquiera de los compuestos de Fórmula [IV-B-A] a [IV-B-D] en las que Yc es alquileno C1-6, fenileno, cicloalquileno C5-8 reticulado o piridindiílo.
Otra realización preferible adicional de un compuesto de Fórmula [I] es uno cualquiera los compuestos de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
en las que
R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi,
alquilo C1-6 sustituido con un alcoxi C1-4 o
cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo Xb;
R5B es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 o trifluorometilo; y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se definen en [01].
En las Fórmulas [IV-B-A] a [IV-B-N], uno más preferible es uno cualquiera los compuestos en los que
R1 es
alquilo C4-8,
alquilo C3-7 sustituido con un trifluorometilo,
alquilo C1-5 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa1,
alcoxi C3-6,
alcoxi C2-7 sustituido con un trifluorometilo,
alcoxi C1-3 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa2,
cicloalquilo C4-6,
cicloalquilo C3-6 sustituido con uno a dos alquilos C1-5 iguales o diferentes,
cicloalquenilo C5-6 opcionalmente sustituido con uno a dos alquilos C1-4 iguales o diferentes, ciclohexilidenometilo opcionalmente sustituido con uno a dos alquilos C1-3 iguales o diferentes, tetrahidropiran-4-ilidenometilo, cicloalquilo C3-6 sustituido con uno a dos halógenos iguales o
cicloalquenilo C5-6 sustituido con uno a dos halógenos iguales; y
R2 es flúor, cloro o trifluorometilo.
En las Fórmulas [IV-B-A] a [IV-B-N], uno todavía más preferible es uno cualquiera los compuestos en los que R1 es
alquilo C4-8,
alquilo C3-7 sustituido con un trifluorometilo,
alquilo C1-5 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa1,
alcoxi C3-6,
cicloalquilo C4-6 sustituido con uno a dos alquilos C1-5 iguales o diferentes,
cicloalquenilo C5-6 opcionalmente sustituido con uno a dos alquilos C1-4 iguales o diferentes,
cicloalquilo C6 sustituido con uno a dos halógenos iguales o cicloalquenilo C6 sustituido con uno a dos halógenos iguales; y
R2 es cloro o trifluorometilo.
En una realización todavía más preferible de las Fórmulas [IV-B-A] a [IV-B-N], R1 es uno cualquiera de los siguientes sustituyentes.
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
Otra realización de la presente invención también incluye las siguientes realizaciones.
[01a] Un compuesto de Fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000042_0002
en la que
R1 es
(1) alquilo C4-8,
(2) alquenilo C4-8,
(3) alquinilo C4-8,
(4) alquilo C3-7 sustituido con un trifluorometilo,
(5) alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa1,
(6) alcoxi C3-6,
(7) alcoxi C2-7 sustituido con un trifluorometilo,
(8 ) alcoxi C1-3 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa2,
(9) cicloalquilo C4-6,
(10 ) cicloalquilo C3-6 sustituido con uno a dos alquilo C1-4,
(1 1 ) cicloalquenilo C5-6 opcionalmente sustituido con uno a dos alquilo C1-4,
(12) espiro cicloalquilo C6-11 o
(13) alcoxicarbonilo C1-3;
El Grupo Xa1 es
(a) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con de uno a tres alquilos C1-5 iguales o diferentes,
(b) fenilo,
(c) alcoxi C2-4, y
(d) trimetilsililo;
El Grupo Xa2 es
(a) cicloalquilo C3-6,
(b) fenilo, y
(c) alcoxi C1-4;
R2 es
(1) halógeno,
(2) alquilo C1-6, o
(3) alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con fenilo;
n es un número entero de 0, 1 o 2, con la condición de que cuando n es 2, cada R2 puede ser diferente entre sí; o
R1 y R2 pueden combinarse junto con el anillo de benceno al que están unidos para formar indanilo, donde el indanilo puede estar sustituido con de uno a dos alquilos C1-6 iguales o diferentes;
R3 es
(1) -Yb-COO-R30,
(2) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi,
(3) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo Xb,
(4)
Figure imgf000043_0001
o
(5)
Figure imgf000043_0002
Yb es
(a) alquileno C1-6 o (b) cicloalquileno C3-6;
R30 es
(a) hidrógeno o (b) alquilo C1-4;
El Grupo Xb es
(a) halógeno y
(b) alquilo C1-6;
R4 es
(1) hidrógeno o (2) metilo;
R5 es
(1) -Yc-COO-R50,
(2 ) hidrógeno,
(3) alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-3 o
(4) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi-alquilo C1.4:
Yc es
(a) alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi,
(b) CH2-CH2-O-CH2 o
(c) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;
m es un número entero de 0, 1 o 2;
w es un número entero de 0, 1 o 2;
Yc1 es
(a) cicloalquileno C3-6 opcionalmente sustituido con un alquilo C1-3,
(b) fenileno,
(c) cicloalquileno C5-8 reticulado o
(d)
Figure imgf000044_0001
R50 es
(a) hidrógeno o (b) alquilo C1-4
R6 es
(1) hidrógeno o (2) metilo;
con la condición de que
cuando R5 es -Yc-COO-R50, Yc es (CH2)m-Yc1-(CH2)w, m y w son 0, e Yc1 es fenileno, entonces R6 es metilo; y R3 o R5 o ambos tienen "-COO-".
[02a] El compuesto de [01a], en el que el compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [II], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000044_0002
[03a] El compuesto de [01a], en el que el compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [III], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000045_0001
[04a] El compuesto de [01a], en el que el compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [IV], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000045_0002
[05a] El compuesto de uno cualquiera de [01a] a [04a], en el que R6 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[06a] El compuesto de uno cualquiera de [01a] a [05a], en el que R4 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[07a] El compuesto de uno cualquiera de [01a] a [06a], en el que n es un número entero de 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[08a] El compuesto de uno cualquiera de [01a] a [07a], en el que R2 es halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[09a] El compuesto de [08a], en el que R2 es cloro o flúor, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[10a] El compuesto de [02a], en el que R50 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[11a] El compuesto de [03a], en el que R30 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[12a] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de uno cualquiera de [01a] a [11a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[13a] Un antagonista de RORy que comprende el compuesto de uno cualquiera de [01a] a [11a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[14a] Un agente para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad autoinmunitaria, enfermedad alérgica, ojo seco, fibrosis y enfermedad metabólica, que comprende el compuesto de uno cualquiera de [01a] a [11a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[15a] El agente de [14a], en donde la enfermedad es una enfermedad autoinmunitaria.
[16a] El agente de [15a], en donde la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, uveítis, polimialgia reumática y diabetes tipo I.
[17a] El agente de [14a], en donde la enfermedad es enfermedad metabólica.
[18a] El agente de [17a], en donde la enfermedad metabólica es diabetes.
[25a] Uso del compuesto de uno cualquiera de [01a] a [11a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un antagonista de RORy.
[26a] Uso del compuesto de uno cualquiera de [01a] a [11a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad autoinmunitaria, enfermedad alérgica, ojo seco, fibrosis y enfermedad metabólica.
[27a] El uso de [26a], en donde la enfermedad es una enfermedad autoinmunitaria.
[28a] El uso de [27a], en donde la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, uveítis, polimialgia reumática y diabetes tipo I.
[29a] El uso de [26a], en donde la enfermedad es enfermedad metabólica.
[30a] El uso de [29a], en donde la enfermedad metabólica es diabetes.
[31a] Un compuesto de uno cualquiera de [01a] a [11a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un antagonista de rORy.
[32a] Un compuesto de uno cualquiera de [01a] a [11a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un agente para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad autoinmunitaria, enfermedad alérgica, ojo seco, fibrosis y enfermedad metabólica.
[33a] El compuesto de [32a], en donde la enfermedad es una enfermedad autoinmunitaria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[34a] El compuesto de [33a], en donde la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, uveítis, polimialgia reumática y diabetes tipo I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[35a] El compuesto de [32a], en donde la enfermedad es enfermedad metabólica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [36a] El compuesto de [35a], en donde la enfermedad metabólica es diabetes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La frase "sal farmacéuticamente aceptable" puede ser cualquier sal sin toxicidad excesiva conocida en la técnica. En particular, incluye, por ejemplo, una sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico, una sal con una base inorgánica y una sal con una base orgánica. Diversas formas de sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica y se enumeran en las siguientes referencias, por ejemplo:
(a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p 1-19 (1977),
(b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002),
(c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p 6665-6672 (2007)
La sal con un ácido orgánico o ácido inorgánico incluye una sal con ácido acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido 4-aminosalicílico, ácido anhidrometilenocítrico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, edetato cálcico, ácido alcanfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido dodecilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glucoheptónico, ácido glicolilarsanílico, ácido hexilresorcílico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico, ácido yodhídrico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxi-1-etanosulfónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido málico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido metilnítrico, metilenobis(ácido salicílico), ácido galactárico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido 2-naftoico, ácido 1,5-naftalenodisulfónico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido péctico, ácido fosfórico, ácido pícrico, ácido propiónico, ácido poligalacturónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido teóclico, ácido tiociánico, ácido trifluoroacético, ácido ptoluenosulfónico, ácido undecanoico, ácido asparagínico o ácido glutámico.
Una sal preferible con un ácido orgánico incluye una sal con ácido oxálico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido glucurónico, ácido oleico o ácido pamoico. Como alternativa, se ilustra una sal con ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido 2-hidroxi-1-etanosulfónico.
Una sal preferible con un ácido inorgánico incluye una sal con ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido bromhídrico.
La sal con una base orgánica incluye una sal con arecolina, betaína, colina, clemizol, etilendiamina, N-metilglucamina, N-bencilfenetilamina, tris(hidroximetil)metilamina, arginina o lisina.
Una sal preferible con una base orgánica incluye una sal con tris(hidroximetil)metilamina, N-metilglucamina o lisina. La sal con una base inorgánica incluye una sal con amonio, aluminio, bario, bismuto, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio o cinc.
Una sal preferible con una base inorgánica incluye una sal con sodio, potasio, calcio, magnesio o cinc.
De acuerdo con métodos conocidos, cada sal farmacéuticamente aceptable puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula [I] con una base inorgánica, una base orgánica, un ácido inorgánico o un ácido orgánico. Una sal preferible de un compuesto de Fórmula [I] incluye una sal con sodio, potasio o calcio.
Otra sal preferible de un compuesto de Fórmula [I] incluye una sal con sodio, potasio, L-lisina, tris(hidroximetil)metilamina, dietilamina, piperazina o diciclohexilamina.
Un compuesto de Fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede existir en su solvato.
El término "solvato" significa un compuesto donde una molécula de disolvente se coordina con un compuesto de Fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e incluye un hidrato.
Se prefiere un solvato farmacéuticamente aceptable como el solvato, e incluye, por ejemplo, un hidrato, un etanolato y un dimetilsulfoxidato de un compuesto de Fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En particular, incluye, por ejemplo, un hemihidrato, 1 hidrato, 2 hidrato o 1 etanolato de un compuesto de Fórmula [I], o un monohidrato de una sal sódica de un compuesto de Fórmula [I] o un 1/2 etanolato de diclorhidrato del mismo. De acuerdo con métodos conocidos, pueden obtenerse los solvatos.
Un compuesto de Fórmula [I] puede existir en forma de un tautómero. En ese caso, un compuesto de Fórmula [I] puede existir en forma de un tautómero individual o una mezcla de tautómeros.
Un compuesto de Fórmula [I] puede tener un doble enlace carbono-carbono. En ese caso, un compuesto de Fórmula [I] puede existir en forma de un isómero E, un isómero Z o una mezcla de isómeros E y Z.
Un compuesto de Fórmula [I] puede existir en forma de un estereoisómero que debe reconocerse como un isómero cis/trans. En ese caso, un compuesto de Fórmula [I] puede existir en forma de un isómero cis, un isómero trans o una mezcla de isómeros cis y trans.
Un compuesto de Fórmula [I] puede tener uno o más átomos de carbono asimétricos. En ese caso, un compuesto de Fórmula [I] puede existir en forma de un solo enantiómero, un solo diastereómero, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros.
Un compuesto de Fórmula [I] puede existir en forma de un atropisómero. En ese caso, un compuesto de Fórmula [I] puede existir en forma de un atropisómero individual o una mezcla de atropisómeros.
Un compuesto de Fórmula [I] puede tener simultáneamente múltiples características estructurales que pueden proporcionar los isómeros anteriores. Un compuesto de Fórmula [I] también puede contener los isómeros anteriores en cualquier proporción.
Las fórmulas, estructuras químicas o nombres químicos sin especificar una estereoquímica en el presente documento incluyen todos los isómeros anteriores que pueden existir, a menos que se especifique de otra manera. Pueden aislarse mezclas de diastereómeros en cada diastereómero por un método convencional, tal como cromatografía o cristalización. Cada diastereómero también puede prepararse usando un material de partida que es un isómero individual en términos de estereoquímica o por un método de síntesis usando una reacción estereoselectiva.
Puede aislarse una mezcla de enantiómeros en cada enantiómero individual por un método bien conocido en la técnica.
Por ejemplo, una mezcla de enantiómeros puede hacerse reaccionar con un enantiómero sustancialmente puro que es conocido como un auxiliar quiral para formar una mezcla de diastereómeros, que después puede aislarse en un diastereómero con una proporción isomérica mejorada o un diastereómero individual sustancialmente puro por un método común, tal como cristalización fraccionada o cromatografía. El auxiliar quiral añadido puede retirarse del diastereómero aislado mediante una reacción de escisión para dar un enantiómero deseable.
Una mezcla de enantiómeros también puede separarse directamente por una cromatografía bien conocida en la técnica usando una fase estacionaria quiral.
Como alternativa, cualquiera de los enantiómeros también puede obtenerse usando un material de partida sustancialmente puro y ópticamente activo o una síntesis estereoselectiva (es decir, inducción asimétrica) a partir de un intermedio proquiral con un auxiliar quiral o catalizador asimétrico.
Una configuración absoluta puede determinarse por análisis cristalográfico de rayos X de un intermedio o producto cristalino. En ese caso, puede usarse si se necesita un intermedio o producto cristalino que se induce mediante un agente que tiene un centro asimétrico con una configuración conocida.
Un compuesto de Fórmula [I] puede marcarse con un átomo isotópico, tal como 2H, 3H, 14C y 35S.
Un compuesto de Fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es preferiblemente un compuesto sustancialmente purificado de Fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Uno más preferible es un compuesto de Fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo purificado en un 80 % o más pureza. De acuerdo con los métodos conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica, una composición farmacéutica en la presente invención se puede preparar mezclando opcionalmente un compuesto de Fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos uno o más vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables en cualquier cantidad. Un contenido de un compuesto de Fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la composición farmacéutica depende de las formas de dosificación y las dosis, y es, por ejemplo, del 0,1 al 100 % en peso de la composición.
Una forma de dosificación de un compuesto de Fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluye una preparación oral tales como un comprimido, una cápsula, un gránulo, un polvo, una pastilla, un jarabe, una emulsión y una suspensión o una preparación parenteral tales como una preparación externa, un supositorio, una inyección, una gota ocular, una preparación nasal y una preparación pulmonar.
La frase "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye diversas sustancias vehículo orgánicas o inorgánicas comunes como material de formulación e incluye excipientes, disgregantes, aglutinantes, fluidificantes y lubricantes en una formulación sólida, disolventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes de tonicidad, tampones y agentes calmantes en una formulación líquida y bases, agentes emulsionantes, agentes humectantes, estabilizantes, agentes estabilizantes, dispersantes, plastificantes, reguladores de pH, promotores de absorción, gelificantes, conservantes, cargas, solubilizantes, agentes solubilizantes y agentes de suspensión en una formulación semisólida.
Un agente conservante, un agente antioxidante, un colorante o un agente edulcorante también pueden usarse opcionalmente como un aditivo.
El término "excipiente" incluye, por ejemplo, lactosa, azúcar blanco blando, D-manitol, D-sorbitol, almidón de maíz, dextrina, celulosa microcristalina, celulosa cristalina, carmelosa, carmelosa cálcica, carboximetilalmidón sódico, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y goma arábiga.
El término "disgregante" incluye, por ejemplo, carmelosa, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico, croscarmelosa sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilmetilcelulosa y celulosa cristalina.
El término "aglutinante" incluye, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, celulosa cristalina, azúcar blanco blando, dextrina, almidón, gelatina, carmelosa sódica y goma arábiga.
El término "fluidizante" incluye, por ejemplo, ácido silícico anhidro ligero y estearato de magnesio.
El término "lubricante" incluye, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato cálcico y talco.
El término "disolvente" incluye, por ejemplo, agua purificada, etanol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz y aceite de oliva.
La frase "agente solubilizante" incluye, por ejemplo, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trietanolamina, carbonato sódico y citrato sódico.
La frase "agente de suspensión" incluye, por ejemplo, cloruro de benzalconio, carmelosa, hidroxipropilcelulosa, propilenglicol, povidona, metilcelulosa y monoestearato de glicerilo.
La frase "agente de tonicidad" incluye, por ejemplo, glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio y D-manitol.
El término "tampón" incluye, por ejemplo, hidrogenofosfato sódico, acetato sódico, carbonato sódico y citrato sódico. La frase "agente calmante" incluye, por ejemplo, alcohol bencílico.
El término "base" incluye, por ejemplo, agua, aceites animales o vegetales tales como aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de sésamo y aceite de ricino, alcoholes inferiores tales como etanol, propanol, propilenglicol, 1,3-butilenglicol y fenol, ácido graso superior y un éster del mismo, ceras, alcoholes superiores, polialcoholes, hidrocarburos tales como vaselina blanca, parafina líquida y parafina, vaselina hidrófila, lanolina purificada, pomada absorbente, lanolina hidratada, pomada hidrófila, almidón, pululano, goma arábiga, goma tragacanto, gelatina, dextrano, derivados de celulosa tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, polímeros sintéticos tales como polímero de carboxivinilo, poliacrilato sódico, alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona, propilenglicol, macrogol tales como macrogol 200 a 600 y una combinación de dos o más de ellos.
La frase "agente conservante" incluye, por ejemplo, parahidroxibenzoato de etilo, clorobutanol, alcohol bencílico, deshidroacetato sódico y ácido sórbico.
La frase "agente antioxidante" incluye, por ejemplo, sulfito sódico y ácido ascórbico.
El término "colorante" incluye, por ejemplo, colorante alimentario tales como Food Red N.° 2 y N.° 3 y Food Yellow N.° 4 y N.° 5 y p-caroteno.
La frase "agente edulcorante" incluye, por ejemplo sacarina sódica, glicirrizato dipotásico y aspartamo.
Una composición farmacéutica en la presente invención puede administrarse tanto a humanos como a mamíferos que no sean humanos, tales como ratones, ratas, hámsteres, cobayas, conejos, gatos, perros, cerdos, ganado bovino, caballos, ovejas y monos por vía oral o parenteral tales como localmente, por vía rectal, por vía intravenosa, por vía intramuscular y por vía subcutánea. Aunque una dosis puede variar dependiendo de los sujetos, las enfermedades, los síntomas, las formas de dosificación, las vías de administración y similares, por ejemplo, cuando se administra por vía oral a un paciente adulto la dosis de un compuesto de Fórmula [I] como principio activo varía generalmente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1 g por día, que puede administrarse una o varias veces en una cantidad dividida.
Un compuesto de Fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una actividad inhibidora del Receptor huérfano y relacionado con retinoide (RORy) y es útil para tratar o prevenir diversas enfermedades o afecciones que se espera que mejoren ajustando la actividad inhibidora de RORy, por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (LES), espondilitis anquilosante, uveítis, polimialgia reumática, diabetes tipo I y enfermedad de injerto contra hospedador, enfermedades alérgicas tales como asma, ojo seco, fibrosis tales como fibrosis de pulmón y cirrosis biliar primaria y enfermedades metabólicas tales como diabetes.
La frase "antagonista de RORy" significa un compuesto que tiene una capacidad que inhibe la función del Receptor huérfano y relacionado con el retinoide (RORy) para hacer que su actividad desaparezca o se reduzca.
"Inhibir RORy" significa que una función de RORy se inhibe para hacer que su actividad desaparezca o se reduzca, lo que incluye, por ejemplo, que la función de RORy se inhibe de acuerdo con el Ejemplo de Prueba 1 descrito en lo sucesivo. "Inhibir RORy" incluye preferentemente "inhibir RORy humano". Inhibir la función o desaparecer o reducir la actividad puede llevarse a cabo preferentemente durante la indicación clínica en humanos.
La frase "inhibidor de RORy" significa cualquier sustancia que inhibe RORy, y puede ser un compuesto de bajo peso molecular, un ácido nucleico, polipéptido, proteína, anticuerpo, vacuna y similares. Un "inhibidor de RORy" preferible es un "inhibidor de RORy humano".
El término "tratar" usado en el presente documento incluye mejorar los síntomas, prevenir enfermedades graves, mantener una remisión, prevenir la exacerbación, así como prevenir la recaída.
El término "prevenir" usado en el presente documento significa suprimir la patogénesis de los síntomas.
La frase "enfermedad autoinmunitaria" significa un nombre genérico de enfermedades donde un sistema inmunitario reacciona de forma exagerada y ataca a las células y tejidos normales provocando síntomas y, en particular, incluye artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Behcet, sarcoidosis, enfermedad de Harada, espondilitis anquilosante, uveítis, polimialgia reumática, diabetes tipo I y enfermedad de injerto contra hospedador.
La frase "enfermedad alérgica" significa una enfermedad derivada de la afección donde se produce una reacción inmunitaria en exceso contra un determinado antígeno y, en particular, incluye dermatitis atópica, rinitis alérgica tales como alergia al polen, conjuntivitis alérgica, gastroenteritis alérgica, asma bronquial, asma infantil, alergia alimentaria, alergia a medicamentos y urticaria.
El término "fibrosis" significa una afección con aumento de los tejidos fibroconectivos y, en particular, incluye fibrosis pulmonar y cirrosis biliar primaria.
La frase "enfermedad metabólica" significa una enfermedad provocada por una anormalidad del recambio metabólico o una enfermedad que incluye la anormalidad metabólica como un elemento que constituye la patogénesis, e incluye, por ejemplo, diabetes tales como diabetes tipo I o diabetes tipo II.
En el presente documento, la propuesta de preferencias y opciones con respecto a las diferentes características de los compuestos, métodos, usos y composiciones comprende la propuesta de combinaciones de esas preferencias y opciones para las diferentes características, en la medida en que sean combinables y compatibles.
Los métodos para preparar un compuesto de Fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se ilustran a continuación. Sin embargo, no se pretende limitar un método para preparar un compuesto de Fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cada compuesto obtenido en cada etapa puede aislarse y/o purificarse mediante métodos conocidos tales como destilación, recristalización y cromatografía en columna, si es necesario, pero una reacción puede proceder opcionalmente a una etapa secuencial sin aislamiento y purificación.
En particular, un compuesto de Fórmula [I] puede prepararse de acuerdo con los siguientes Métodos de Preparación 1 a 5, por ejemplo:
Figure imgf000050_0001
[ I ]
Cada definición de cada sustituyente en los esquemas en cada Método de Preparación es ilustrativa y no se limita a la misma.
Método de preparación 1
Un método para preparar compuestos de dihidropirimidin-2-ona mediante reacción de Claisen (1)
Figure imgf000051_0001
En la formula,
P1 es, por ejemplo, alquilo C1-4;
R3q1 es, por ejemplo, -Yb-CH2OP2 (en el que P2 es un grupo protector, tal como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsilMo (TBDMS)), alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con hidroxi protegido con un P2, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo Xb, 4­ tetrahidropiranilo o 1-metanosulfonil-3-azetidinilo;
Yb es, por ejemplo, alquileno C1-6 o cicloalquileno C3-6;
El Grupo Xb es, por ejemplo, halógeno o alquilo C1-6;
R5q es, por ejemplo, -Yc-COO-Rq50 (en el que Rq50 es alquilo C1-4), hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un alcoxi C1.3 o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hidroxi-alquilo C1.4 protegido con un p2;
Yc es alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi protegido con un P2, CH2-CH2-O-CH2 o (CH2)mYc1-(CH2)w; m es un número entero de 0, 1 o 2;
w es un número entero de 0, 1 o 2;
Yc1 es, por ejemplo, cicloalquileno C3-6 opcionalmente sustituido con un alquilo C1-3, fenileno, cicloalquileno C5-8 reticulado o
Figure imgf000052_0001
y los otros símbolos tienen los mismos significados que se definen en [01].
Etapa 1
Un compuesto de Fórmula [Q-102] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-101a] mediante una reacción de reordenamiento con diacetoxiyodobenceno (por ejemplo, un método descrito en Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 1097-1103).
Un compuesto de Fórmula [Q-101a] puede prepararse por el Método de Preparación 6 descrito más adelante.
Etapa 2
Un compuesto de Fórmula [Q-103] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-102] por hidrólisis con una base.
La base incluye hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de litio. Una base preferible es hidróxido sódico. Un disolvente incluye metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano y agua, y puede usarse sola o con una mezcla de dos o más de ellas. Un disolvente preferible es un disolvente mixto con etanol y agua.
Una temperatura de la reacción incluye de temperatura ambiente a 100 °C. Una temperatura de la reacción preferible es temperatura ambiente.
Etapa 3
Un compuesto de Fórmula [Q-105] puede prepararse mediante una reacción de condensación de un compuesto de Fórmula [Q-103] con un compuesto de Fórmula [Q-104].
Un agente de condensación incluye carbodiimida acuosa (WSC^HCl: clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), difenilfosforilazida (DPPA) y carbonildiimidazol (CDI). Por ejemplo, se le pueden añadir opcionalmente monohidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (H O Bt^O ) o 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Un agente de condensación preferible es una mezcla de carbodiimida acuosa (WSC^HCl: clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
Un disolvente incluye tolueno, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y acetona, y puede usarse sola o con una mezcla de dos o más de ellas. Un disolvente preferible es diclorometano.
Una temperatura de la reacción incluye de 0 °C a 100 °C. Una temperatura de la reacción preferible es temperatura ambiente.
Un compuesto de Fórmula [Q-104] puede prepararse por el Método de Preparación 7-1 descrito más adelante. Etapa 4
Un compuesto de Fórmula [Q-106] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-105] en presencia de una base y un compuesto de clorosilano mediante una reacción de reordenamiento de Irely Claisen (por ejemplo, un método descrito en Org. Lett., 2007, 9, 4431-4434).
La base incluye diisopropilamida de litio (LDA), hexametildisilazida de litio (LHMDS) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio (LiTMP). Una base preferible es diisopropilamida de litio (LDA).
El compuesto de clorosilano incluye cloruro de trimetilsililo y cloruro de ferc-butildimetilsililo. Un compuesto de clorosilano preferible es cloruro de trimetilsililo.
Puede añadirse triamida hexametilfosfórica (HMPA) o N,N'-dimetilpropilenourea (DMPU) como aditivo.
Un disolvente incluye un disolvente de tipo éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano. Un disolvente preferible es tetrahidrofurano.
Una temperatura de la reacción incluye de -78 °C a 80 °C. Una temperatura de la reacción preferible es de -78 °C a temperatura ambiente.
Etapa 5
Un compuesto de Fórmula [Q-107] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-106] en presencia de una base mediante una reacción de azidación, seguido de una reacción de reordenamiento de Curtius.
Un agente de azidación incluye DPPA.
La base incluye trietilamina y diisopropiletilamina. Una base preferible es trietilamina.
Un disolvente incluye benceno, tolueno y xileno. Un disolvente preferible es tolueno.
Una temperatura de la reacción incluye de 0 °C a 140 °C. Una temperatura de la reacción preferible es 110 °C. Etapa 6
Un compuesto de Fórmula [Q-109] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-107] y un compuesto de Fórmula [Q-108]. Cuando un compuesto de Fórmula [Q-108] es clorhidrato, pueden añadirse opcionalmente uno o más equivalentes de una base tal como trietilamina.
Un disolvente incluye benceno, tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y acetona, y puede usarse sola o con una mezcla de dos o más de ellas. Un disolvente preferible es tetrahidrofurano.
Una temperatura de la reacción incluye de 0 °C a 80 °C. Una temperatura de la reacción preferible es de 0 °C a temperatura ambiente.
Un compuesto de Fórmula [Q-108] puede prepararse por el Método de Preparación 8-2 descrito más adelante. Etapa 7
Un compuesto de Fórmula [Q-110] puede prepararse mediante una reacción de escisión oxidativa de exo-olefina de un compuesto de Fórmula [Q-109], seguido de una reacción de ciclación con un ácido.
La reacción de escisión oxidativa incluye oxidación de ozono mediante tratamiento reductivo. Un agente de reducción usado en la reacción de escisión oxidativa incluye sulfuro de dimetilo y trifenilfosfina. Un agente de reducción preferible es sulfuro de dimetilo.
El ácido usado en la reacción de ciclación incluye ácido clorhídrico, ácido acético, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético y ácido p-toluenosulfónico. Un ácido preferible es ácido clorhídrico. El ácido usado en la reacción de ciclación puede mezclarse desde el principio con reactantes o pueden añadirse al sistema de reacción después de la finalización de la reacción de escisión oxidativa.
Un disolvente incluye metanol, etanol, alcohol isopropílico, terc-butanol, diclorometano y cloroformo, y puede usarse sola o con una mezcla de dos o más de ellas. Un disolvente preferible es metanol o un disolvente mixto de metanol con diclorometano.
Una temperatura de la reacción incluye de -100 °C a 80 °C. Una temperatura de la reacción preferible es de -78 °C a temperatura ambiente.
Etapa 8
Un compuesto de Fórmula [I] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-110] por el siguiente método. Por ejemplo, un compuesto cuyo R3 o R5 tiene un grupo hidroxilo como un sustituyente en un compuesto de Fórmula [I] y el grupo hidroxilo se protege con P2 puede prepararse mediante una reacción de desprotección de P2 La reacción de desprotección puede realizarse a partir del compuesto obtenido en la reacción de ciclación por un método descrito en una referencia (por ejemplo, un método descrito en Peter G. M. Wuts (2007). Green's Protective Groups in Organic Synthesis Cuarta Edición, Weinheim, Alemania, Wiley-VCH, 165-215). Como alternativa, la reacción puede realizarse en condiciones ácidas simultáneamente con la reacción de ciclación.
Un compuesto que R3 tiene un grupo carboxilo como un sustituyente en un compuesto de Fórmula [I] puede prepararse oxidando un compuesto cuyo R3q1 tiene un grupo hidroxilo primario como un sustituyente con un reactivo de Dess-Martin a un aldehído (por ejemplo, un método descrito en J. Org. Chem., 2000, 65, 5498-5505), seguido de una reacción de oxidación del aldehído con 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxilo (TEMPO) y ácido cloroso (por ejemplo, un método descrito en J. Org. Chem., 1999, 64, 2564-2566). Como alternativa, un compuesto cuyo R3 tiene un grupo carboxilo como un sustituyente puede prepararse a partir de un compuesto cuyo R3q1 tiene un éster como un sustituyente mediante una reacción de hidrólisis. La reacción de hidrólisis puede realizarse por un método de la Etapa 2 anterior o una reacción de hidrólisis con un ácido, tal como ácido trifluoroacético.
Un compuesto cuyo R5 tiene un grupo carboxilo como un sustituyente en un compuesto de Fórmula [I] puede prepararse por una reacción de oxidación de un grupo hidroxilo o una reacción de hidrólisis de un éster de acuerdo con el Método de Preparación del compuesto cuyo R3 tiene un grupo carboxilo como sustituyente.
Por ejemplo, cuando R5 es "-Yc-COO-R50", el compuesto puede prepararse mediante la siguiente reacción de hidrólisis:
Figure imgf000054_0001
en la que R50 es, por ejemplo, alquilo C1-4 y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Por ejemplo, cuando R3 es "-Yb-COO-R30", el compuesto puede prepararse mediante la siguiente reacción de hidrólisis:
Figure imgf000054_0002
en la que R30 es, por ejemplo, alquilo C1-4 y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Por ejemplo, cuando R3 es "-Yb-COO-R30" en el que R30 es hidrógeno, el compuesto puede prepararse mediante la siguiente reacción de oxidación:
Figure imgf000055_0001
en el que cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
Un ejemplo del Método de Preparación 1 es de la siguiente manera.
Figure imgf000055_0002
Método de preparación 2
Un método para preparar compuestos de dihidropirimidin-2-ona mediante reacción de Claisen (2)
Un compuesto de Fórmula [I] también puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-201] preparado a partir de un compuesto de Fórmula [Q-101b] de acuerdo con el Método de Preparación 1.
Figure imgf000055_0003
En la fórmula, Rq1 es, por ejemplo, bromo, yodo o benciloxi, R3q es, por ejemplo, -Yb-COO-Rq30 (en el que Rq30 es alquilo C1-4), alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-3 o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hidroxi-alquilo C1-4 protegido con un P2, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Método de Preparación 2-1
Un compuesto cuyo R1 es alcoxi C3-6, alcoxi C2-7 sustituido con un trifluorometilo o alcoxi C1-3 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa2 en la Fórmula [I] puede prepararse por el siguiente método.
Figure imgf000056_0001
En la fórmula, Bn es bencilo, Xq1 es un grupo saliente, tal como halógeno o un grupo hidroxilo, R12 es un sustituyente (por ejemplo, alquilo C3-6) que se combina junto con el átomo de oxígeno en el anillo de benceno para formar alcoxi C3-6, alcoxi C2-7 sustituido con un trifluorometilo o alcoxi C1-3 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa2, R1 es, por ejemplo, alcoxi C3-6 o alcoxi C2-7 sustituido con un trifluorometilo, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Etapa 1
Un compuesto de Fórmula [Q-202] puede prepararse desprotegiendo el grupo bencilo de un compuesto de Fórmula [Q-201a] de acuerdo con un método descrito en una referencia (por ejemplo, un método descrito en Peter G. M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis Cuarta Edición, Weinheim, Alemania, Wiley-VCH, pp.
102-120). Por ejemplo, el grupo bencilo puede retirarse mediante una reacción en presencia de un ácido de Lewis en la etapa.
El ácido de Lewis incluye tribromuro de boro, tricloruro de boro y yoduro de trimetilsililo. Un ácido de Lewis preferible es tribromuro de boro.
Un disolvente incluye benceno, tolueno, diclorometano y cloroformo. Un disolvente preferible es diclorometano. Una temperatura de la reacción incluye de -78 °C a 80 °C. Una temperatura de la reacción preferible es -78 °C. Etapa 2
Un compuesto de Fórmula [Q-204] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-202] y un compuesto de Fórmula [Q-203].
Cuando Xq1 es un grupo saliente, tal como halógeno (reacción de alquilación):
Un compuesto de Fórmula [Q-202] puede acoplarse con un compuesto de Fórmula [Q-203] en presencia de una base para dar un compuesto de Fórmula [Q-204].
La base incluye carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio e hidrogenocarbonato sódico. Una base preferible es carbonato de cesio.
Un disolvente incluye éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, acetona, N,N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido. Un disolvente preferible es N,N-dimetilformamida.
Una temperatura de la reacción es de temperatura ambiente a 120 °C. Una temperatura de la reacción preferible es 100 °C.
Cuando Xq1 es un grupo hidroxilo (reacción de Mitsunobu):
Un compuesto de Fórmula [Q-202] puede someterse a una reacción de Mitsunobu con un compuesto de Fórmula [Q-203] en un disolvente en presencia de bis(2-metoxietil)azodicarboxilato y trifenilfosfina para dar un compuesto de Fórmula [Q-204].
El disolvente incluye cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano y tolueno. Un disolvente preferible es tetrahidrofurano.
Una temperatura de la reacción incluye de 0 °C a 100 °C. Una temperatura de la reacción preferible es de temperatura ambiente a 60 °C.
Etapa 3
Un compuesto de Fórmula [I] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-204] de acuerdo con la Etapa 8 del Método de Preparación 1.
Un ejemplo del Método de Preparación 2-1 es de la siguiente manera.
Figure imgf000057_0001
Método de Preparación 2-2
Un compuesto cuyo R1 es, por ejemplo, alquilo C4-8 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa1 en la Fórmula [I] (con la condición de que R1 no sea alcoxi C3-6, alcoxi C2-7 sustituido con un trifluorometilo o alcoxi C1-3 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa2) puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q- 201b] mediante una reacción de acoplamiento cruzado o una reacción de inserción de monóxido de carbono:
Figure imgf000058_0001
en la que Rq2 es, por ejemplo, bromo, yodo o trifluorometano sulfoniloxi y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
La reacción de acoplamiento cruzado incluye un método descrito en una referencia (por ejemplo, un método descrito en F. Diederich, P. J. Stang (1998). Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Weinheim, Alemania, Wiley-VCH), y la reacción de inserción de monóxido de carbono incluye un método descrito en una referencia (por ejemplo, M. Schlosser (1994). Organometallics in Synthesis, Weinheim, Alemania, Wiley-VCH).
r L _ m 1 [ Q-202a]
Acoplamiento de Suzuki
Figure imgf000058_0002
En la fórmula, R1 es, por ejemplo, alquilo C4-8 o alquilo C1.4 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa1 (con la condición de que R1 no sea alcoxi C3-6, alcoxi C2-7 sustituido con un trifluorometilo o alcoxi C1-3 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa2), R10 es, por ejemplo, alquilo C2-6, M1 es ácido borónico, éster del ácido borónico o sal trifluoroborato, M2 es cinc o haluro de cinc, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Para compuestos de Fórmula [Q-202a], Fórmula [Q-202b] y Fórmula [Q-202c], puede usarse solo un producto disponible en el mercado (por ejemplo, ácido isobutilborónico, pinacol éster del ácido 1-hexilborónico, (3,3-dimetilbutil)trifluoroborato potásico, bromuro de butilcinc, ciclohexilacetileno) o pueden prepararse, por ejemplo, a partir de un R1-Xqq disponible en el mercado (por ejemplo, 1-cloro-3,3-dimetil-butano, bromometil-ciclohexano; Xqq es cloro, bromo o yodo) de acuerdo con métodos conocidos.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula [Q-202a] puede prepararse mediante el siguiente método.
Un compuesto cuyo M1 es ácido borónico puede prepararse preparando un reactivo de Grignard a partir de un compuesto disponible en el mercado, tal como R1-Br y magnesio para que reaccione con borato de trimetilo, borato de triisopropilo, por ejemplo.
Un compuesto cuyo M1 es éster del ácido borónico puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de ácido borónico con pinacol.
Un compuesto cuyo M1 es sal trifluoroborato puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de ácido borónico con hidrogenofluoruro potásico.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula [Q-202b] puede prepararse a partir de un compuesto disponible en el mercado, tal como R1-I y cinc.
Un agente de activación de cinc incluye yodo, cloruro de trimetilsililo y 1,2-dibromoetano, y puede usarse solo o mediante mezcla de dos o más de ellos. Un agente de activación preferible es cloruro de trimetilsililo o 1,2-dibromoetano.
Un disolvente incluye tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida. Un disolvente preferible es tetrahidrofurano o dimetilacetamida.
Una temperatura de la reacción incluye de temperatura ambiente a 80 °C. Una temperatura de la reacción preferible es temperatura ambiente.
Por ejemplo, un producto disponible en el mercado, tal como 3,3-dimetil-1 -butina, ciclohexilacetileno y fenilacetileno puede usarse para un compuesto de Fórmula [Q-202c].
Un compuesto de alquinileno de Fórmula [I] obtenido mediante una reacción de Sonogashira puede convertirse en un compuesto de alquilo mediante una reacción catalítica de adición de hidrógeno con un catalizador, tal como paladio sobre carbono, platino sobre carbono y rodio-alúmina.
En la reacción de inserción de monóxido de carbono, un compuesto de Fórmula [Q-201b] puede hacerse reaccionar en un disolvente de alcohol, tal como etanol para convertirse en un éster correspondiente al alcohol.
En un compuesto de Fórmula [I], un compuesto cuyo R3 o R5 tiene un grupo hidroxilo como un sustituyente, un compuesto cuyo R3 tiene un grupo carboxilo como un sustituyente o un compuesto cuyo R5 tiene un grupo carboxilo como un sustituyente puede prepararse de acuerdo con la Etapa 3 del Método de Preparación 2-1.
Un ejemplo del Método de Preparación 2-2 es de la siguiente manera.
Figure imgf000059_0001
Un método para preparar compuestos de dihidropirimidin-2-ona mediante reacción de Biginelli
Un compuesto cuyo R6 es hidrógeno en un compuesto de Fórmula [I] puede prepararse mediante una reacción de Biginelli.
Figure imgf000060_0001
En la fórmula, R6 es hidrógeno y cada símbolo tiene el mismo significado que se define anteriormente.
Etapa 1
Un compuesto de Fórmula [I] puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula [Q-301], un compuesto de Fórmula [Q-302] y un compuesto de Fórmula [Q-303] en presencia de un ácido.
El ácido incluye ácido clorhídrico, ácido acético, trimetilclorosilano y ácido p-toluenosulfónico. Un ácido preferible es trimetilclorosilano.
Un disolvente incluye tolueno, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y acetona, y puede usarse sola o con una mezcla de dos o más de ellas. Un disolvente preferible en la reacción es un disolvente mixto de acetonitrilo y N,N-dimetilformamida.
Una temperatura de la reacción incluye de 0 °C a 140 °C. Una temperatura de la reacción preferible es de temperatura ambiente a 120 °C.
Un compuesto de Fórmula [Q-301] puede prepararse por el Método de Preparación 6 descrito más adelante.
Un compuesto de Fórmula [Q-302] puede prepararse por el Método de Preparación 7-2 descrito más adelante. Un compuesto de Fórmula [Q-303] puede prepararse por el Método de Preparación 8-3 descrito más adelante. Un compuesto cuyo R3 o R5 tiene un grupo hidroxilo como un sustituyente, un compuesto cuyo R3 tiene un grupo carboxilo como un sustituyente o un compuesto cuyo R5 tiene un grupo carboxilo como un sustituyente en un compuesto de Fórmula [I] puede prepararse de acuerdo con la Etapa 3 del Método de Preparación 2-1.
Método de preparación 4
Un método para preparar compuestos de dihidropirimidin-2-ona usando sulfinilamida ópticamente activa (1) Un compuesto de Fórmula [IV-D] en la que R4 es hidrógeno en un compuesto de Fórmula [I]:
Figure imgf000061_0001
puede prepararse mediante una síntesis asimétrica con sulfinilamida ópticamente activa.
Ċ
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000062_0001
En la fórmula, R3q2 es, por ejemplo, -Yb-CH2OP3 (en el que P3 es un grupo protector, tal como íerc-butildifenMsilMo (TBDPS) y bencilo), alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo protegido con un P3, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo Xb, 4-tetrahidropiranilo o 1-metanosulfonil-3-azetidinilo; Rs es, por ejemplo, terc-butilo; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Etapa 1
Un compuesto de Fórmula [Q-403] puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula [Q-401a] y un compuesto de Fórmula [Q-402] en presencia de un ácido de Lewis de acuerdo con un método descrito en una referencia (por ejemplo, un método descrito en G. K. Datta; J. A. Ellman, J. Org. Chem. 2010, 75, 6283-6285).
Un ejemplo ilustrativo de un compuesto de Fórmula [Q-402] incluye el siguiente compuesto.
Figure imgf000062_0002
El ácido de Lewis incluye un ácido de Lewis, tal como ortotitanato de tetraalquilo. Un ácido de Lewis preferible es ortotitanato de tetraetilo.
Un disolvente incluye benceno, tolueno, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y ciclopentilmetil éter. Un disolvente preferible es ciclopentilmetil éter.
Una temperatura de la reacción incluye de temperatura ambiente a 120 °C. Una temperatura de la reacción preferible es 110 °C.
Un producto disponible en el mercado puede usarse para un compuesto de Fórmula [Q-401a] o puede prepararse por métodos conocidos o el Método de Preparación 6.
Etapa 2
Un compuesto de Fórmula [Q-405] puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula [Q-403] y un compuesto de Fórmula [Q-404] en presencia de una base de acuerdo con un método descrito en una referencia (por ejemplo, un método descrito en T. P. Tang; J. A. Ellman, J. Org. Chem. 2002, 67, 7819-7832).
La base incluye diisopropilamida de litio (LDA), hexametildisilazida de litio (LHMDS) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio (LiTMP). Una base preferible es diisopropilamida de litio (LDA) o hexametildisilazida de litio (LH-MDS).
Un disolvente incluye benceno, tolueno, xileno, hexano, tetrahidrofurano, dioxano y 1,2-dimetoxietano, y puede usarse solo o con una mezcla de dos o más de ellas. Un disolvente preferible es tetrahidrofurano.
Una temperatura de la reacción incluye de -78 °C a temperatura ambiente. Una temperatura de la reacción preferible es de -78 °C a 0 °C.
Para mejorar la diastereoselectividad, también puede añadirse un aditivo, tal como clorotriisopropoxi titanio (IV). Una cantidad equivalente de la base incluye de 1 a 3 equivalentes. Una cantidad preferible es 2,1 equivalentes. Un producto disponible en el mercado puede usarse para un compuesto de Fórmula [Q-404] o puede prepararse por métodos conocidos o el Método de Preparación 6.
Etapa 3
Un compuesto de Fórmula [Q-406] puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula [Q-405] con un agente reductor.
El agente de reducción incluye hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio y aluminio y borohidruro de litio. Un agente de reducción preferible es hidruro de diisobutilaluminio.
Un disolvente incluye tolueno, diclorometano, éter dietílico y tetrahidrofurano. Un disolvente preferible es tolueno. Una temperatura de la reacción incluye de -78 °C a temperatura ambiente. Una temperatura de la reacción preferible es de -78 °C a 0 °C.
Etapa 4
Un compuesto de Fórmula [Q-407] puede prepararse mediante hidrólisis de un compuesto de Fórmula [Q-406] en condiciones ácidas.
El ácido incluye ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético y ácido p-toluenosulfónico. Un ácido preferible es ácido clorhídrico.
Un disolvente incluye tetrahidrofurano, metanol, etanol y alcohol isopropílico, y puede usarse sola o mediante una mezcla de dos o más de ellas. Un disolvente preferible es metanol.
Una temperatura de la reacción incluye de 0 °C a 60 °C. Una temperatura de la reacción preferible es de 0 °C a temperatura ambiente.
Etapa 5
Un compuesto de Fórmula [Q-409] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-407] y un compuesto de Fórmula [Q-408].
Un disolvente incluye benceno, tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y acetona, y puede usarse sola o con una mezcla de dos o más de ellas. Un disolvente preferible es tetrahidrofurano.
Una temperatura de la reacción incluye de 0 °C a 80 °C. Una temperatura de la reacción preferible es de 0 °C a temperatura ambiente.
Etapa 6
Un compuesto de Fórmula [Q-410] puede prepararse mediante una reacción de oxidación de un compuesto de Fórmula [Q-409], seguido de una reacción de ciclación.
El agente de oxidación incluye 2-azaadamantano-N-oxilo (AZADO), radical 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO) y reactivo de Dess-Martin (DMP). Puede añadirse opcionalmente diacetoxiyodobenceno o hidroclorito sódico, por ejemplo, como un agente de co-oxidación. Un agente de oxidación preferible en la reacción es una mezcla de radical 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO) y diacetoxiyodobenceno.
El ácido en la reacción de ciclación incluye ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y ácido p-toluenosulfónico. Un ácido preferible es ácido trifluoroacético.
Un disolvente incluye terc-butanol, benceno, tolueno, diclorometano, cloroformo, acetato de etilo y acetonitrilo. Un disolvente preferible en la reacción es diclorometano o cloroformo.
Una temperatura de la reacción incluye de 0 °C a 80 °C. Una temperatura de la reacción preferible es de 0 °C a temperatura ambiente.
Etapa 7
Un compuesto cuyo R3 o R5 tiene un grupo hidroxilo como un sustituyente, un compuesto cuyo R3 tiene un grupo carboxilo como un sustituyente o un compuesto cuyo R5 tiene un grupo carboxilo como un sustituyente en un compuesto de Fórmula [IV-D] puede prepararse de acuerdo con la Etapa 8 del Método de Preparación 1.
El siguiente compuesto de Fórmula [E-IV-D] puede prepararse usando un enantiómero (es decir, un compuesto de Fórmula [E-Q-402]) de un compuesto de Fórmula [Q-402] de acuerdo con el Método de Preparación 4.
Figure imgf000064_0001
Método de preparación 5
Un método para preparar compuestos de dihidropirimidin-2-ona usando sulfinilamida ópticamente activa (2)
Método alternativo para preparar un compuesto de Fórmula [IV-D]
Un compuesto de Fórmula [Q-501] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-401b] y un compuesto de Fórmula [Q-402] de acuerdo con el Método de Preparación 4. Un compuesto de Fórmula [IV-D] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-501] de acuerdo con el siguiente Método de Preparación 5-1 o 5-2.
Figure imgf000065_0001
En la fórmula, cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
Método de Preparación 5-1
Cuando Rq1 es, por ejemplo, un grupo hidroxilo en un compuesto de Fórmula [Q-501]:
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula [Q-503] cuyo R1 es alcoxi C3-6, alcoxi C2-7 sustituido con un trifluorometilo o alcoxi C1-3 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa2 en la Fórmula [IV-D] puede prepararse mediante el siguiente método.
Figure imgf000066_0001
En la fórmula, R1 es alcoxi C3-6, alcoxi C2-7 sustituido con un trifluorometilo o alcoxi C1-3 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa2, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Un compuesto de Fórmula [Q-501a] puede prepararse a partir de un compuesto cuyo Rq1 es un grupo bencil éter en un compuesto de Fórmula [Q-401 b] de acuerdo con el Método de Preparación 4.
Un compuesto de Fórmula [Q-503] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-501a] de acuerdo con el Método de Preparación 2-1.
Método de Preparación 5-2
Cuando Rq1 es, por ejemplo, bromo, yodo o un grupo trifluorometanosulfoniloxi en un compuesto de Fórmula [Q-501]: Un compuesto cuyo R1 es un sustituyente, tal como alquilo C4-8 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa1 en la Fórmula [IV-D] (con la condición de que R1 no sea alcoxi C3-6, alcoxi C2-7 sustituido con un trifluorometilo o alcoxi C1-3 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa2) puede prepararse a partir de un compuesto de la siguiente Fórmula [Q-501b] mediante una reacción de acoplamiento cruzado o una reacción de inserción de monóxido de carbono.
Figure imgf000066_0002
En la fórmula, cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
Figure imgf000067_0001
En la fórmula, cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
Un compuesto de Fórmula [IV-D] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-501b] de acuerdo con el Método de Preparación 2-2.
En particular, el Método de Preparación 5-2 (acoplamiento de Suzuki) es, por ejemplo, de la siguiente manera. Un compuesto de Fórmula [R1-M1] puede sintetizarse mediante un procedimiento común.
Figure imgf000067_0002
En la fórmula, GrubbsCat.2a significa un catalizador Grubbs de segunda generación, (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(fenilmetileno)(triciclohexilfosfina)-rutenio, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Método de Preparación 5-3
Cuando Rq1 es bromo en un compuesto de Fórmula [Q-501] (es decir, un compuesto de Fórmula [Q-504]):
Un compuesto cuyo R1 es alquilsulfanilo C3-6, alquilsulfinilo C3-6, alquilsulfonilo C3-6, cicloalquilsulfanilo C3-6, cicloalquilsulfinilo C3-6 o cicloalquilsulfonilo C3-6 en la Fórmula [IV-D] puede prepararse por el siguiente método.
Figure imgf000068_0001
En la fórmula,
R1s es alquilo C3-6 o cicloalquilo C3-6,
R1 es alquilsulfanilo C3-6 o cicloalquilsulfanilo C3-6,
R5q es -Yc-COORq50 en el que Yc es alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi y
Rq50 es hidrógeno o alquilo C1-4,
R5 es -Yc-COOH,
R6 es metilo y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Un compuesto de Fórmula [Q-504] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-401c] usando el Método de Preparación 5.
Etapa 1
Un compuesto de Fórmula [Q-506] puede prepararse mediante una reacción de acoplamiento de un compuesto de Fórmula [Q-504] y un compuesto de Fórmula [Q-505] de acuerdo con un método descrito en la literatura, tal como un método descrito en Org. Lett. 2004, 6, 4587-4590, por ejemplo.
Etapa 2
Un compuesto de Fórmula [IV-D] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-506] de acuerdo con la Etapa 8 del Método de Preparación 1.
Por ejemplo, un ejemplo ilustrativo del Método de Preparación 5-3 incluye las siguientes reacciones:
Figure imgf000069_0001
Método de Preparación 5-3-A
Figure imgf000069_0002
En la fórmula,
R1s es alquilo C3-6 o cicloalquilo C3-6,
R1 es alquilsulfinilo C3-6 o cicloalquilsulfinilo C3-6 ,
R5q es -Yc-COORq50 en el que Yc es alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi y
Rq50 es hidrógeno o alquilo C1-4,
R5 es -Yc-COOH,
R6 es metilo y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Etapa 1
Un compuesto de Fórmula [Q-507] puede prepararse mediante una reacción de oxidación de sufuro de un compuesto de Fórmula [Q-506].
Un agente de oxidación incluye peróxido de hidrógeno, ácido peracético, hidroperóxido, permanganato, ácido metacloroperbenzoico e hipoclorito sódico. Un agente de oxidación preferible es ácido meta-cloroperbenzoico.
Un disolvente incluye benceno, diclorometano, acetonitrilo y agua, y puede usarse sola o con una mezcla de dos o más de ellas. Un disolvente preferible es diclorometano.
Una temperatura de la reacción incluye de -78 °C a temperatura ambiente. Una temperatura de la reacción preferible es -78 °C.
Etapa 2
Un compuesto de Fórmula [IV-D] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-507] de acuerdo con la Etapa 8 del Método de Preparación 1.
Método de Preparación 5-3-B
Figure imgf000070_0001
En la fórmula,
R1s es alquilo C3-6 o cicloalquilo C3-6,
R1 es alquilsulfonilo C3-6 o cicloalquilsulfonilo C3-6,
R5q es -Yc-COORq50 en el que Yc es alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi y
Rq50 es hidrógeno o alquilo C^4,
R5 es -Yc-COOH,
R6 es metilo y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Etapa 1
Un compuesto de Fórmula [Q-508] puede prepararse mediante una reacción de oxidación de sufuro de un compuesto de Fórmula [Q-506].
Un agente de oxidación incluye oxona, ácido meta-cloroperbenzoico y permanganato potásico. Un agente de oxidación preferible es ácido meta-cloroperbenzoico.
Un disolvente incluye benceno, diclorometano, acetonitrilo y agua, y puede usarse sola o con una mezcla de dos o más de ellas. Un disolvente preferible es diclorometano.
Una temperatura de la reacción incluye de -78 °C a temperatura ambiente. Una temperatura de la reacción preferible es temperatura ambiente.
Etapa 2
Un compuesto de Fórmula [IV-D] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-508] de acuerdo con la Etapa 8 del Método de Preparación 1.
Método de Preparación 5-4
Método de preparación de compuestos de dihidropirimidin-2-ona usando sulfinilamida ópticamente activa (4) (es decir, Un método alternativo para preparar un compuesto de Fórmula [IV-D] usando cloroformiato de p-nitrofenilo) Un compuesto de Fórmula [Q-520] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-401a] de acuerdo con el Método de Preparación 4. Un compuesto de Fórmula [IV-D] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-520] usando una reacción de acoplamiento cruzado.
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
[ Q-5161
Figure imgf000073_0001
En la fórmula, R3q3 es -Yb-COORq30, en el que Yb es fenilo y Rq30 es hidrógeno o alquilo C1-4, R6 es metilo y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Etapa 1
La reacción se realiza de un modo similar a la Etapa 1 del Método de Preparación 4.
Etapa 2
Un compuesto de Fórmula [Q-511] puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula [Q-403] con un compuesto de Fórmula [Q-510] en condiciones básicas.
Una base incluye diisopropilamida de litio (LDA), hexametildisilazida de litio (LHMDS) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio (LiTMP). Una base preferible es diisopropilamida de litio (LDA) o hexametildisilazida de litio (LH-MDS). Un disolvente incluye benceno, tolueno, xileno, hexano, tetrahidrofurano, dioxano y 1,2-dimetoxietano, y puede usarse solo o con una mezcla de dos o más de ellas. Un disolvente preferible es tetrahidrofurano.
Una temperatura de la reacción incluye de -78 °C a temperatura ambiente. Una temperatura de la reacción preferible es de -78 °C a 0 °C.
Para mejorar la diastereoselectividad, puede añadirse adicionalmente un aditivo, tal como clorotriisopropoxi titanio (IV).
Una cantidad equivalente de una base incluye de 1 a 3 cantidades equivalentes. Una cantidad equivalente preferible es 2 ,1 cantidades equivalentes.
Como compuesto de Fórmula [Q-510], puede usarse un producto disponible en el mercado, tal como éster metílico del ácido 3-hidroxi-propiónico, éster etílico del ácido 3-hidroxi-propiónico y éster t-butílico del ácido 3-hidroxipropiónico.
Etapa 3
Un compuesto de Fórmula [Q-512] puede prepararse hidrolizando un compuesto de Fórmula [Q-511] en condiciones ácidas.
Un ácido incluye ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético y ácido ptoluenosulfónico. Un ácido preferible es ácido clorhídrico.
Un disolvente incluye tetrahidrofurano, metanol, etanol y alcohol isopropílico, y puede usarse sola o mediante una mezcla de dos o más de ellas. Un disolvente preferible es metanol.
Una temperatura de la reacción incluye de 0 °C a 60 °C. Una temperatura de la reacción preferible es de 0 °C a temperatura ambiente.
Etapa 4
Un compuesto de Fórmula [Q-513] puede prepararse protegiendo un compuesto de Fórmula [Q-512] con terc-butildifenilsililo (TBDPS) de acuerdo con un método descrito en la bibliografía (por ejemplo, un método descrito en Peter G. M. Wuts (2007). Green's Protective Groups in Organic Synthesis Cuarta Edición, Weinheim, Alemania, Wiley-VCH, 141-144).
Etapa 5
Un compuesto de Fórmula [Q-514] puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula [Q-513] con cloroformiato de p-nitrofenilo en condiciones básicas.
Una base incluye trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina y carbonato potásico. Una base preferible es trietilamina.
Un disolvente incluye cloroformo, diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano y acetonitrilo. Un disolvente preferible es cloroformo.
Una temperatura de la reacción incluye de 0 °C a 85 °C. Una temperatura de la reacción preferible es 0 °C.
Etapa 6
Un compuesto de Fórmula [Q-516] puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula [Q-514] con un compuesto de Fórmula [Q-515] en condiciones básicas.
Una base incluye trietilamina y diisopropiletilamina. Una base preferible es trietilamina.
Un disolvente incluye cloroformo, diclorometano y tetrahidrofurano. Un disolvente preferible es cloroformo.
Una temperatura de la reacción incluye de temperatura ambiente a 60 °C. Una temperatura de la reacción preferible es 60 °C.
Etapa 7
Un compuesto de Fórmula [Q-517] puede prepararse desprotegiendo terc-butildifenilsililo (TBDPS) de un compuesto de Fórmula [Q-516] de acuerdo con un método descrito en la bibliografía (por ejemplo, un método descrito en Peter G. M. Wuts (2007). Green's Protective Groups in Organic Synthesis Cuarta Edición, Weinheim, Alemania, Wiley-VCH, 142-143).
Etapa 8
Un compuesto de Fórmula [Q-518] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-517] de acuerdo con la Etapa 6 del Método de Preparación 4.
Etapa 9
Un compuesto de Fórmula [Q-519] puede prepararse desprotegiendo éster terc-butílico de un compuesto de Fórmula [Q-518] en la que P1 es, por ejemplo, ferc-butilo, de acuerdo con un método descrito en la bibliografía (por ejemplo, un método descrito en Peter G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis Tercera Edición, Wiley-Interscience, 406-407).
Etapa 10
Un compuesto de Fórmula [Q-520] puede prepararse bromando un compuesto de Fórmula [Q-519] de acuerdo con un método descrito en la bibliografía (por ejemplo, un método descrito en A. J. Zych; H. Wang; S. A. Sakwa, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5103-5105).
Etapa 11
Un compuesto de Fórmula [Q-522] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-520] y un compuesto de Fórmula [Q-521] de acuerdo con el Método de Preparación 2-2 (incluyendo acoplamiento cruzado).
Etapa 12
Un compuesto de Fórmula [IV-D] puede prepararse, por ejemplo, por ejemplo, hidrolizando un compuesto de Fórmula [Q-522].
En el Método de Preparación 5-4. La Etapa 11 (reacción de acoplamiento) y la Etapa 12 (reacción de hidrólisis) se ilustran de la siguiente manera.
Figure imgf000075_0001
En la fórmula, R6 es metilo y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. Método de Preparación 5-5
Método de preparación de compuestos de dihidropirimidin-2-ona usando sulfinilamida ópticamente activa (5) (es decir, un método alternativo para preparar un compuesto de Fórmula [IV-D])
Un compuesto de Fórmula [Q-536] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-401a] usando los Métodos de Preparación 4 y 5-4. Un compuesto de Fórmula [IV-D] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-536] mediante una reacción de ciclación en condiciones básicas, una reacción de reducción usando un reactivo de Schwartz, una reacción de oxidación usando un reactivo de Dess-Martin en un compuesto de aldehído, seguido de oxidación de Pinnic en un compuesto de ácido carboxílico.
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Etapa
Figure imgf000077_0003
-
Figure imgf000077_0002
-
Figure imgf000077_0004
[ Q-5371
Figure imgf000078_0001
En la fórmula, Yb es cicloalquileno C3-6, R3 es -Yb-COOH, R6 es metilo: y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Los grupos protectores en la fórmula pueden cambiarse opcionalmente. Por ejemplo, puede reemplazarse TBDMS (ferc-butildimetilsililo) por TBDPS (terc-butildifenilsililo) y puede reemplazarse MOM (metoximetilo) por metilo.
Etapa 1
Un compuesto de Fórmula [Q-403] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-401a] de acuerdo con la Etapa 1 del Método de Preparación 4.
Etapa 2
Un compuesto de Fórmula [Q-531] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-403] y un compuesto de Fórmula [Q-530] de acuerdo con la Etapa 2 del Método de Preparación 4. Un compuesto de Fórmula [Q-530] puede estar disponible en el mercado o puede sintetizarse mediante un método descrito en la bibliografía (por ejemplo, un método descrito en el documento WO 2009/019174).
Etapa 3
Un compuesto de Fórmula [Q-403] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-401a] de acuerdo con la Etapa 4 del Método de Preparación 4.
Etapa 4
Un compuesto de Fórmula [Q-533] puede prepararse protegiendo un compuesto de Fórmula [Q-532] con terc-butildimetilsililo (TBDMS) de acuerdo con un método descrito en la bibliografía (por ejemplo, un método descrito en Peter G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis Tercera Edición, Wiley-Interscience, 127-131).
Etapa 5
Un compuesto de Fórmula [Q-534] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-533] de acuerdo con la Etapa 5 del Método de Preparación 5.
Etapa 6
Un compuesto de Fórmula [Q-536] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-534] y un compuesto de Fórmula [Q-535] de acuerdo con la Etapa 6 del Método de Preparación 5.
Etapa 7
Un compuesto de Fórmula [Q-537] puede prepararse ciclando un compuesto de Fórmula [Q-536] de acuerdo con un método descrito en la bibliografía (por ejemplo, un método descrito en R. Patino-Molina; I. Cubero-Lajo; M. J. P. Vega; M. T. Garcia-Lopez, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3615-3616).
Etapa 8
Un compuesto de Fórmula [Q-538] puede prepararse reduciendo un compuesto de Fórmula [Q-537] con un reactivo de Schwartz de acuerdo con un método descrito, por ejemplo, en S. R. Dandepally; R. Elgoummadi; A. L. Williams, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 925-928.
Etapa 9
Un compuesto de Fórmula [Q-539] puede prepararse oxidando un compuesto de Fórmula [Q-538] con un reactivo de Dess-Martin (por ejemplo, un método descrito en E. Vedejs; D. W. Piotrowski; F. C. Tucci, J. Org. Chem. 2000, 65, 5498-5505).
Etapa 10
Un compuesto de Fórmula [IV-D] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-539] mediante oxidación de Pinnick (por ejemplo, un método descrito en G. A. Kraus; B. Roth, J. Org. Chem. 1980, 45, 4825-4830).
El Método de Preparación 5-5 se ilustra en las siguientes reacciones cuando el nombre químico: éster metílico del ácido (3-metoximetoximetilciclobutil)-acético se usa como un compuesto de Fórmula [Q-530] y el nombre químico: 3,3-difluoro-ciclobutilamina se usa como un compuesto de Fórmula [Q-535].
Figure imgf000079_0001
En la fórmula, R6 es metilo y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Método de preparación 6
Métodos para preparar materiales de partida de los Métodos de Preparación 1 a 5
Método de Preparación 6-1
Un compuesto de Fórmula [Q-101b], Fórmula [Q-301a] o [Q-401b] que es un material de partida del Método de Preparación 2 o 5 se representa mediante la siguiente fórmula general:
Figure imgf000080_0001
en la que U1 es formilo, acetilo o etilcarbonilo (lo que significa cada realización de -(C=O)-H, -(C=O)-R6 o -(C=O)-CH2-R6 en los que R6 es hidrógeno o metilo, respectivamente), y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. Un producto disponible en el mercado (por ejemplo, 4-bromo-3-clorobenzaldehído, 1-(4-bromo-3-cloro-fenil)-etanona, 1-(4-bromo-3-clorofenil)-propan-1-ona) puede usarse para el compuesto o puede prepararse por métodos conocidos.
Por ejemplo, puede prepararse mediante el siguiente método.
Figure imgf000080_0002
En la fórmula, cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
Etapa 1
Un compuesto de Fórmula [Q-602] puede prepararse mediante una reacción de condensación de un compuesto de Fórmula [Q- 601] con N,O-dimetilhidroxilamina o clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina.
El agente de condensación incluye carbodiimida acuosa (WSC^HCl: clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), difenilfosforilazida (DPPA) y carbonildiimidazol (CDI). Por ejemplo, puede añadirse opcionalmente monohidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (H O Bt^O ) o 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Un agente de condensación preferible en la etapa es una mezcla de carbodiimida acuosa (WSC^HCl: clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) y monohidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBt^O).
Un disolvente incluye tolueno, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y acetona, y puede usarse sola o con una mezcla de dos o más de ellas. Un disolvente preferible en la reacción es N,N-dimetilformamida o acetonitrilo.
Etapa 2
Un compuesto de Fórmula [Q-101b] o Fórmula [Q-401b] puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula [Q-602] con un reactivo de Grignard, tal como MeMgX y EtMgX (en los que X es cloro o bromo).
Un disolvente incluye un disolvente de éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano (DME). Un disolvente preferible es THF.
Un compuesto de Fórmula [Q-301a] puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula [Q-602] con un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H).
Por ejemplo, un compuesto cuyo U1 es formilo o cetona también puede prepararse a partir de un compuesto disponible en el mercado, tal como ácido 2,2-dimetil-indano-5-carboxílico en lugar de un compuesto de Fórmula [Q-601] mediante las Etapas 1 y 2 anteriores.
Figure imgf000081_0001
En la fórmula,
Figure imgf000081_0002
anteriormente.
Método de Preparación 6-2
Método de Preparación 6-2A
Síntesis del material de partida en el Método de Preparación 1, 3 o 4
Un compuesto de Fórmula [Q-101a], un material de partida del Método de Preparación 1, un compuesto de Fórmula [Q- 301], un material de partida del Método de Preparación 3, y un compuesto de Fórmula [Q-401a], un material de partida del Método de Preparación 4, se representan mediante la siguiente fórmula general:
Figure imgf000081_0003
en el que cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
El compuesto anterior puede prepararse, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente método.
Figure imgf000082_0001
En la fórmula, cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
Etapa 1 a Etapa 2
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula [Q-101a], Fórmula [Q-301] o Fórmula [Q-401a] en las que R1 es alcoxi C3-6, alcoxi C2-7 sustituido con un trifluorometilo o alcoxi C1-3 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa2 puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-101b1] o Fórmula [Q-401b1] mediante un compuesto de Fórmula [Q-603].
Cada Etapa puede realizarse de acuerdo con la Etapa 1 (una reacción de desprotección de grupo bencilo) y la Etapa 2 (una reacción con un compuesto de Fórmula [Q-203]) del Método de Preparación 2-1.
Etapa 3
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula [Q-101a], Fórmula [Q-301] o Fórmula [Q-401a] en las que R1 es alquilo C4-8 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa1 pero R1 no es alcoxi C3-6, alcoxi C2-7 sustituido con un trifluorometilo o alcoxi C1-3 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa2 puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-101b2] o Fórmula [Q-401b2].
En la etapa, puede realizarse una reacción de acoplamiento cruzado usando paladio (incluyendo reacción de Suzuki) de acuerdo con el Método de Preparación 2-2.
Método de Preparación 6-2B
Figure imgf000083_0001
En la fórmula, U1 es acetilo o etilcarbonilo y cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
Etapa 1
Un compuesto de Fórmula [Q-102b] puede prepararse a partir de éster metílico del ácido 2-(3-cloro-4-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-propiónico preparado a partir de un éster metílico del ácido 2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-propiónico conocido o un compuesto de la siguiente Fórmula [Q-101b2] de acuerdo con la Etapa 1 del Método de Preparación 1.
Etapa 2
Un compuesto de Fórmula [Q-102] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-102b] de acuerdo con el Método de Preparación 2-2.
Método de Preparación 6-3
Un compuesto de Fórmula [Q-101a], [Q-301] o [Q-401a] que es un material de partida del Método de Preparación 1, 3 o 4:
Figure imgf000083_0002
en la que cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente puede prepararse mediante el siguiente método, por ejemplo.
Figure imgf000084_0001
En la fórmula, R11 es, por ejemplo, alquilo C2-4, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Etapa 1
Como compuesto de Fórmula [Q-604], puede usarse un compuesto disponible en el mercado, tal como (4-bromo-3-cloro-fenil)-metanol, (4-bromo-3,5-dimetil-fenil)-metanol, y (4-bromo-2-metoxi-fenil)-metanol. Un compuesto de Fórmula [Q-605] puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula [Q-604] con un compuesto disponible en el mercado, tal como R11-Br en presencia de una base, tal como hidruro sódico.
Un disolvente incluye N,N-dimetilformamida.
Un compuesto de Fórmula [Q-605] en la que R11 es tere-butilo puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula [Q-604] con dicarbonato de di-tere-butilo en presencia de perclorato de magnesio (por ejemplo, un método descrito en Org. Lett., 2005, 7, 427-430).
Etapa 2
Un compuesto de Fórmula [Q-606] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-605] de acuerdo con una reacción de inserción de monóxido de carbono en el Método de Preparación 2-2.
Un disolvente incluye un disolvente mixto de tolueno y agua.
El compuesto de formilo, acetilo o etilcarbonilo correspondiente de Fórmula [Q-101a], [Q-301] o [Q-401a] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-606] de acuerdo con el Método de Preparación 6-1.
Método de Preparación 6-4
Un compuesto de Fórmula [Q-101a], [Q-301] o [Q-401a] que es un material de partida del Método de Preparación 1, 3 o 4:
Figure imgf000084_0002
en el que cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente
también puede prepararse mediante una reacción de formación de un enlace carbono-carbono de un compuesto de la siguiente Fórmula [Q-607] y el compuesto que tiene cetona o formilo.
Como compuesto de Fórmula [Q-607], puede usarse un producto disponible en el mercado, tal como 4-bromo-2-cloro-1-yodobenceno, 5-bromo-1,3-difluoro-2-yodobenceno, 4-bromo-2-etilyodobenceno y 5-bromo-2-yodo-m-xileno. Como alternativa, también se ilustra 2-benciloxi-4-bromo-1-yodo-benceno en el que 5-bromo-2-yodofenol se bencila por un método conocido.
El compuesto que tiene cetona o formilo incluye el compuesto que tiene cetona, tal como espiro-cicloalcanona C5.11 y cicloalcanona C^e o el compuesto que tiene formilo, tal como alquilaldehído C4-8.
Por ejemplo, cuando la espiro-cicloalcanona C5.11 como el compuesto que tiene cetona o formilo es espiro[3.3]heptan-2-ona, un compuesto de Fórmula [Q-607] puede hacerse reaccionar de la siguiente manera para preparar un compuesto de la siguiente Fórmula [Q-612].
Figure imgf000085_0001
En la formula, cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
Etapa 1
Un compuesto de Fórmula [Q-609] puede prepararse mediante una reacción de intercambio de halógeno-metal de un compuesto de Fórmula [Q-607] con cloruro de isopropilmagnesio y similares, seguido de una reacción de adición con un compuesto de Fórmula [Q-608].
Un disolvente incluye THF y DME. Una temperatura de la reacción incluye de -45 °C a temperatura ambiente.
Etapa 2
Un compuesto de Fórmula [Q-610] puede prepararse mediante una reacción de mesilación de un compuesto de Fórmula [Q-609] en presencia de una base.
Un agente de mesilación incluye cloruro de metanosulfonilo.
Una base incluye trietilamina y diisopropiletilamina. Una base preferible es trietilamina. Si se necesita, puede añadirse una cantidad catalítica de clorhidrato de trimetilamina y similares.
Un disolvente incluye benceno, tolueno, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo y acetona. Un disolvente preferible es tolueno.
Una temperatura de la reacción incluye de 0 °C a 60 °C. Una temperatura de la reacción preferible es de 0 °C a temperatura ambiente.
Etapa 3
Un compuesto de Fórmula [Q-611] puede prepararse mediante una hidrogenación catalítica de un compuesto de Fórmula [Q- 610] en presencia de un catalizador.
Un catalizador incluye paladio carbono, platino carbono, rodio carbono y rodio-alúmina. Un catalizador preferible es rodio carbono.
Un disolvente incluye metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y acetato de etilo, y puede usarse solo o como una mezcla de dos o más de ellos. Un disolvente preferible es un disolvente mixto de metanol y tetrahidrofurano.
Un compuesto de Fórmula [Q-611] también puede prepararse reduciendo un compuesto de Fórmula [Q-609] en presencia de un ácido de Lewis.
El ácido de Lewis incluye éter dietílico de trifluoruro de boro.
Un agente de reducción incluye trietilsilano.
Un disolvente incluye diclorometano y tetrahidrofurano. Un disolvente preferible es diclorometano.
Una temperatura de la reacción incluye de -78 °C a temperatura ambiente. Una temperatura de la reacción preferible es de -78 °C a temperatura ambiente.
Etapa 4
Un compuesto de Fórmula [Q-612] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-611] de acuerdo con una reacción de inserción de monóxido de carbono en el Método de Preparación 6-3.
El compuesto de formilo, acetilo o etilcarbonilo correspondiente de Fórmula [Q-101a], [Q-301] o [Q-401a] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-612] de acuerdo con el Método de Preparación 6-1.
El siguiente compuesto puede prepararse con un compuesto de cetona de "cicloalquilo C3-6 sustituido con uno a dos alquilos C1-5 iguales o diferentes", por ejemplo 3-isopropil-ciclobutanona, como se ha descrito anteriormente.
Figure imgf000086_0001
Método de Preparación 6-5
Un compuesto de Fórmula [Q-102], un intermedio del Método de Preparación 1, por ejemplo un compuesto de Fórmula [Q- 617] en la que R2 es cloro y R6 es metilo y similares, puede prepararse mediante el siguiente método.
Figure imgf000087_0001
Un compuesto de Fórmula [Q-614] puede prepararse esterificando un compuesto de Fórmula [Q-613]. Por ejemplo, cuando se usan cloruro de tionilo y metanol, puede obtenerse éster metílico. Como compuesto de Fórmula [Q-613], puede usarse un producto disponible en el mercado, tal como ácido 2-(4-hidroxi-fenil)-propiónico.
Etapa 2
Un compuesto de Fórmula [Q-615] puede prepararse mediante cloración de un compuesto de Fórmula [Q-614] con N- clorosuccinimida (NCS) y similares.
Un disolvente incluye acetonitrilo y N,N-dimetilformamida. Un disolvente preferible es N,N-dimetilformamida.
Etapa 3
Un compuesto de Fórmula [Q-616] puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula [Q-615] con anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de una base.
Una base incluye trietilamina y piridina. Una base preferible es piridina.
Un disolvente incluye tolueno, diclorometano, cloroformo y tetrahidrofurano. Un disolvente preferible es diclorometano.
Una temperatura de la reacción incluye de 0 °C a temperatura ambiente. Una temperatura de la reacción preferible es 0 °C.
Etapa 4
Un compuesto de Fórmula [Q-617] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-616] mediante una reacción de acoplamiento cruzado (por ejemplo, una reacción de Suzuki y una reacción de Sonogashira) como se describe en el Método de Preparación 2-2.
Cuando se realiza una reacción de Sonogashira, el compuesto de alquileno resultante puede convertirse en un compuesto de alquileno mediante hidrogenación catalítica con un catalizador, tal como paladio carbono, platino carbono y rodio-alúmina.
Etapas después de la Etapa 4
Un compuesto de Fórmula [I] en la que R2 es cloro y R6 es metilo y similares (es decir, un compuesto de Fórmula [I-Ca]) puede prepararse con un compuesto de Fórmula [Q-617] mediante las reacciones descritas en el Método de Preparación 1.
Método de preparación 7
Un método para preparar materiales de partida (1)
Método de Preparación 7-1
Como un compuesto de Fórmula [Q-104]:
Figure imgf000088_0001
en la que cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente,
puede usarse un compuesto disponible en el mercado, tal como 4-metil-2-pentan-1-ol, 4-metil-2-hexen-1-ol, 4,4-dimetil-2-penten-1-ol y 2,4-dimetil-2-penten-1-ol, que, como alternativa, puede prepararse por el siguiente método.
Figure imgf000088_0002
Etapa 1
Un compuesto de Fórmula [Q-702] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-701] y diéster alquilfosfónico, tal como fosfonoacetato de trietilo en condiciones de reacción de Horner-Wadsworth-Emmons.
Etapa 2
Un compuesto de Fórmula [Q-104] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-702] mediante reducción de DIBAL de acuerdo con la Etapa 2 del Método de Preparación 6-1.
Como compuesto de Fórmula [Q-701], puede usarse un aldehído disponible en el mercado, tal como 2-metilpropilaldehído, isovaleraldehído, 3,3-dimetilbutilaldehído y 4-metilpentilaldehído, que, como alternativa, puede prepararse por un método conocido.
Un método para preparar un compuesto de Fórmula [Q-701] (1)
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula [Q-701a] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-703].
Figure imgf000089_0001
En la fórmula, cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
Etapa 1
Un compuesto de Fórmula [Q-704] puede prepararse protegiendo un grupo hidroxilo de un compuesto de Fórmula [Q-703] (por ejemplo, un compuesto disponible en el mercado, tal como éster metílico del ácido 2,2-dimetil-3-hidroxipropanoico, éster metílico del ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-butanoico y éster metílico del ácido 5-hidroxi-2,2-dimetil-pentanoico) con trimetilsililo (TMS), terc-butildimetilsililo (TBS) y similares, de acuerdo con un método descrito en la bibliografía (por ejemplo, un método descrito en Peter G. M. Wuts (2007). Green's Protective Groups in Organic Synthesis Cuarta Edición, Weinheim, Alemania, Wiley-VCH, 165-215).
Etapa 2
Un compuesto de Fórmula [Q-705] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-704] en una reducción de DIBAL de acuerdo con la Etapa 2 del Método de Preparación 6-1.
Etapa 3
Un compuesto de Fórmula [Q-701a] puede prepararse, por ejemplo, mediante una reacción de oxidación de Parikh-Doering de un compuesto de Fórmula [Q-705] con SO3^Py.
Un método para preparar un compuesto de Fórmula [Q-701] (2)
Figure imgf000089_0002
Un compuesto de Fórmula [Q-701b] también puede prepararse a partir de cicloalcanona C3-6 opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo Xb y un reactivo de Wittig de acuerdo con un método descrito en la bibliografía (por ejemplo, un método descrito en Bioorg. Med. Chem. Lett.
2004, 14(20), 5199-5203). Por ejemplo, cuando R3q1 es ciclohexilo, se ilustra lo siguiente.
Método de Preparación 7-2
Como un compuesto de Fórmula [Q-302]:
Figure imgf000090_0001
[ Q-302]
en la que cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente,
puede usarse un aldehído o cetona disponible en el mercado, tal como 3,3-dimetil-butilaldehído, 4-metilpentanal, ciclohexil-acetaldehído y 2-butanona, que, como alternativa, puede prepararse por un método conocido. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula [Q-302] en la que R4 es H (es decir, un compuesto de aldehído) puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q- 701] en una reacción de carbonación de acuerdo con un método descrito en la bibliografía (por ejemplo, un método descrito en Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14 (20), 5199-5203). Por ejemplo, un compuesto de Fórmula [Q-302] en la que R4 es metilo (es decir, un compuesto de cetona) puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-701] en una reacción de carbonación de acuerdo con un método descrito en la bibliografía (por ejemplo, un método descrito en Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1276-1278).
Método de Preparación 7-3
Como un compuesto de Fórmula [Q-404]:
Figure imgf000090_0002
en la que cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente,
puede usarse un éster disponible en el mercado, tal como éster metílico del ácido 3-metil-butanoico, éster metílico del ácido 4-metilvalérico (es decir, éster metílico del ácido 4-metil-pentanoico), y éster metílico del ácido 5-metilhexanoico, que, como alternativa, puede prepararse por un método conocido.
Un éster metílico de un compuesto de Fórmula [Q-404] puede reemplazarse con un éster etílico.
Figure imgf000090_0003
El compuesto de éster puede prepararse, por ejemplo, a partir de un compuesto donde un grupo hidroxilo de cicloalcanona C3-6 opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo Xb o un producto disponible en el mercado, tal como 1-hidroxipropan-2-ona, 1-hidroxibutan-2-ona y 1-hidroxipentan-2-ona se protege con TBDPS, bencilo y similares, en condiciones de reacción de Horner-Wadsworth-Emmons y similares usando diéster alquilfosfónico.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula [Q-404a] puede sintetizarse mediante el siguiente método de preparación.
Figure imgf000091_0001
En la fórmula, cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
Etapa 1
Un compuesto de Fórmula [Q-707] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-706] mediante una reacción de protección de alcohol de acuerdo con el Método de Preparación 7-1.
Etapa 2
Un compuesto de Fórmula [Q-708] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-707] en condiciones de reacción de Horner-Wadsworth-Emmons de acuerdo con la Etapa 1 del Método de Preparación 7-1.
Etapa 3
Un compuesto de Fórmula [Q-404a] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-708] mediante una reacción de 1,4-adición con metillitio en presencia de un catalizador de cobre (por ejemplo, un método descrito en J. Am. Chem. Soc. 2009, 131(44), 16016-16017).
Método de preparación 8
Un método para preparar materiales de partida (2)
Método de Preparación 8-1
Como un compuesto de Fórmula [Q-408]:
Figure imgf000091_0003
Figure imgf000091_0002
en la que cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente,
puede usarse un producto disponible en el mercado, tal como éster etílico del ácido 6-isocianato-hexanoico, éster metílico del ácido 2-isocianato-2-metil-propiónico, éster metílico del ácido 3-isocianato-propiónico, éster metílico del ácido 4-isocianato-ciclohexanocarboxílico y éster etílico del ácido 4-isocianatobenzoico, que, como alternativa, puede prepararse por un método conocido.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula [Q-408] puede prepararse siguiendo el siguiente método.
Figure imgf000092_0001
[ Q-801 ] [ Q-408]
En la fórmula, cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
Un compuesto de Fórmula [Q-408] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-801] (por ejemplo, un producto disponible en el mercado, tal como ácido 3-(metoxicarbonil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico, ácido 1-(2-metoxi-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxílico y ácido 3-[1-(etoxicarbonil)ciclopropil]propanoico) mediante una reacción de azidación, seguido de una reacción de reordenamiento de Curtius de acuerdo con la Etapa 5 del Método de Preparación 1.
Método de Preparación 8-2
Como un compuesto de Fórmula [Q-108]:
H N
2 R5q [Q -108]
en la que cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente,
puede usarse un producto disponible en el mercado, tal como 3-aminopropanoato de metilo, 3-aminociclopentanocarboxilato de metilo, 2-(2-aminoetoxi)acetato de tere-butilo, 4-aminobenzoato de etilo y clorhidrato de 3-aminobiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo, que, como alternativa, puede prepararse por un método conocido.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula [Q-108] puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula [Q-408] con alcohol bencílico o t-BuOH para proteger un grupo amino con un grupo fere-butoxicarbonilo (grupo Boc) o grupo benciloxicarbonilo (grupo Cbz), seguido de desprotección del grupo Boc o grupo Cbz de acuerdo con un método conocido (por ejemplo, un método descrito en Peter G. M. Wuts (2007). Green's Protective Groups in Organic Synthesis Cuarta Edición, Weinheim, Alemania, Wiley-VCH. 725-735, 748-756).
Figure imgf000092_0002
En la fórmula, cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
Método de Preparación 8-3
Como un compuesto de Fórmula [Q-303]:
Figure imgf000092_0003
en la que cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente,
puede usarse un compuesto de urea disponible en el mercado, tal como, tal como éster etílico del ácido ureidoacético, éster etílico del ácido 2,2-dimetil-3-ureido-propiónico, éster etílico del ácido 3-ureido-ciclohexanocarboxílico y éster etílico del ácido 4-ureido-benzoico, que, como alternativa, puede prepararse por un método conocido.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula [Q-303] puede prepararse por el siguiente método.
Figure imgf000093_0001
En la fórmula, cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
Un compuesto de Fórmula [Q-303] puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula [Q-108] e isocianato de trimetilsililo.
Una base incluye trietilamina, diisopropiletilamina y dimetilaminopiridina (DMAP), y puede usarse sola o con una mezcla de dos o más de ellas. Una base preferible es una mezcla de trietilamina y dimetilaminopiridina.
Un disolvente incluye benceno, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, acetato de etilo y acetonitrilo. Un disolvente preferible es tetrahidrofurano.
Una temperatura de la reacción incluye de refrigeración con hielo a 120 °C. Una temperatura de la reacción preferible es 80 °C.
Método de preparación 9
Un racemato de Fórmula [I] obtenido en el Método de Preparación 1, 2 o 3 o un racemato de Fórmula [Q-110] o Fórmula [Q-201], un intermedio de un compuesto de Fórmula [I], puede separarse en un enantiómero deseable mediante cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral.
Figure imgf000093_0002
Por ejemplo, un racemato [Q-901] cuyo "R6 es metilo" y "R5 es -Yc-COO-C2H5" en la siguiente fórmula puede separarse y aislarse en un compuesto de Fórmula [Q-902] y un compuesto de Fórmula [Q-E-902] mediante cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral, seguido de hidrólisis de cada enantiómero aislado para dar un compuesto deseable.
Figure imgf000094_0001
[Q-E-902]
Una condición de separación es, por ejemplo, cualquiera de las siguientes. Una fase móvil puede ajustarse opcionalmente dependiendo de las polaridades de los compuestos y puede modificarse una proporción de mezclado de cada disolvente.
Condición de separación A:
Instrumento de separación; Cromatógrafo de reciclaje preparativo LC-9225 NEXT SERIES Japan Analytical Industry Co., Ltd.
Columna; DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 cm0 * 25 cm
Fase móvil; hexano:2-propanol = 90:10
Caudal; 10,0 ml/min
Detección; UV (254 nm)
Condición de separación B:
Instrumento de separación; Cromatógrafo de reciclaje preparativo LC-9225 NEXT SERIES Japan Analytical Industry Co., Ltd.
Columna; Japan Analytical Industry Co., Ltd. JAIGEL-ODS-AP, SP-120-10, 2,0 cm0 * 25 cm
Fase móvil; acetonitrilo:H2O:ácido fórmico = 90:10:0,1
Caudal; 10,0 ml/min
Detección; UV (220 nm)
En el presente documento pueden usarse, por ejemplo, las siguientes abreviaturas:
DMF: dimetilformamida
TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio
NMP: N-metilpirrolidona
Grubbs Cat. 2a: (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)didoro-(fenilmetileno)(tricidohexilfosfina)rutenio PdCh(dppf): dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
Ejemplos
En particular, un método para preparar un compuesto de Fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se ilustra mediante Ejemplos. Sin embargo, un método para la preparación de un compuesto de Fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, no se limita al método de preparación.
Por ejemplo, "purificar a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:50 -> 1:5)" significa un procedimiento para elución con una solución mixta con una proporción de mezclado de 1:50 (acetato de etilo:hexano), seguido de elución con una solución mixta con una proporción de mezclado de 1:5 (acetato de etilo: hexano) en una purificación a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice. "p.d." significa una proporción diastereomérica. Un punto de fusión se determina mediante un aparato de determinación de punto de fusión (Yanaco MP-500D, fabricado por Yanagimoto Seisakujo).
Ejemplo 5
Preparación de ácido 4-{5-terc-butil-4-[3-cloro-4-(2,2-dimetilpropoxi)-fenil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-butanoico (compuesto ópticamente activo)
Etapa 1
3-cloro-4-(2,2-dimetilpropoxi)-benzaldehído
Figure imgf000095_0001
Se mezclaron 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído (5 g) y 1-yodo-2,2-dimetilpropano (8,5 ml) en N,N-dimetilformamida (25 ml). A la solución de reacción se añadió carbonato de cesio (4,43 g) y la solución de reacción se agitó a 100 °C durante una noche. A la solución de reacción se añadió agua y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (4,82 g).
Etapa 2
Éster etílico del ácido 4-carbamoilaminobutanoico
Figure imgf000095_0002
Se mezclaron clorhidrato de etilo del ácido 4-aminobutírico (3,00 g), trietilamina (2,49 ml) y 4-dimetilaminopiridina (218 mg) en tetrahidrofurano (40 ml). A la solución de reacción se añadió isocianato de trimetilsililo (2,37 ml) y la solución de reacción se agitó a 80 °C durante 3,5 horas. A la solución de reacción se añadió acetato de etilo en refrigeración con hielo. Después de retirar el material insoluble en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El sólido precipitado añadiendo éster diisopropílico al residuo resultante se filtró para dar el compuesto del título (2,48 g).
Etapa 3
Éster etílico del ácido 4-{5-terc-butil-4-[3-cloro-4-(2,2-dimetilpropoxi)-fenil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-butanoico (compuesto ópticamente activo)
Figure imgf000096_0001
Se mezclaron 3-doro-4-(2,2-dimetilpropoxi)-benzaldehído (510 mg) y éster etílico del ácido 4-carbamoilaminobutanoico (261 mg) en acetonitrilo (1,6 ml) y N,N-dimetilformamida (0,8 ml). A la solución de reacción se añadió trimetilclorosilano (0,19 ml) y la solución de reacción se agitó durante 30 minutos. A la solución de reacción se añadió 3,3-dimetilbutilaldehído (0,19 ml), y la solución de reacción se agitó a 80 °C durante 2,5 horas. Se añadió agua a la solución de reacción a temperatura ambiente, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:cloroformo = 1:2), seguido de cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (acetato de etilo:cloroformo = 1:2), para dar un del compuesto del título (147,4 mg). El racemato se separó y se purificó mediante un cromatógrafo de reciclaje preparativo.
El compuesto del título (64,5 mg) se obtuvo como un compuesto en una fracción eluída anteriormente en un cromatógrafo de reciclaje preparativo (condición de separación A1). El compuesto se analizó mediante una columna analítica DAICEL CHIRALPAK IA-3 (condición analítica B1) para determinar 6,6 min como el tiempo de retención y > 99 % ee como la pureza óptica.
Un enantiómero del compuesto del título (es decir, un éster etílico del Ejemplo 6) se obtuvo como un compuesto en una fracción eluída más tarde en un cromatógrafo de reciclaje preparativo (condición de separación A1). El compuesto se analizó mediante una columna analítica DAICEL CHIRALPAK IA-3 (condición analítica B1) para determinar 9,5 min como el tiempo de retención y > 99 % ee como la pureza óptica.
La condición de separación fue de la siguiente manera.
(Condición de separación A1)
Instrumento de separación; Cromatógrafo de reciclaje preparativo LC-9225 NEXT SERIES Japan Analytical Industry Co., Ltd.
Columna; DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 cm0 x 25 cm
Fase móvil; hexano:2-propanol = 70:30
Caudal; 10,0 ml/min
Detección; UV (220 nm)
La condición analítica usada en la columna quiral fue de la siguiente manera.
(Condición analítica B1)
Instrumento de medición; Sistema de HPLC Shimadzu Corporation prominencia de cromatografía líquida de alto rendimiento
Columna; DAICEL CHIRALPAK IA-3, 0,46 cm0 x 15 cm
Temperatura de la columna; 40 °C
Fase móvil; hexano:2-propanol = 80:20
Caudal; 1,0 ml/min
Detección; UV (220 nm)
Etapa 4
Ácido 4-{5-terc-butil-4-[3-cloro-4-(2,2-dimetilpropoxi)-fenil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-butanoico (compuesto ópticamente activo)
Figure imgf000097_0001
Se mezcló éster etílico del ácido 4-{5-terc-butil-4-[3-cloro-4-(2,2-dimetilpropoxi)-fenil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-butanoico (63 mg) obtenido en la Etapa 3 en etanol (0,5 ml). A la solución de reacción se añadió una solución acuosa 4 M de hidróxido de litio (0,07 ml) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. A la solución de reacción se añadieron una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico y agua en refrigeración con hielo, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se añadió un disolvente mixto de hexano-éter diisopropílico (1:1) y el sólido precipitado se filtró para dar el compuesto del título (47,8 mg).
Los compuestos resultantes se analizaron con una columna quiral para determinar 13,5 min como el tiempo de retención y > 99 % ee como la pureza óptica del compuesto enantiomérico resultante. El tiempo de retención del otro enantiómero fue 16,7 min.
La condición analítica usada en la columna quiral fue de la siguiente manera.
Instrumento de medición; Sistema de HPLC Shimadzu Corporation prominencia de cromatografía líquida de alto rendimiento
Columna; DAICEL CHIRALPAK AS-3R, 0,46 cm0 x 15 cm
Temperatura de la columna; 40 °C
Fase móvil; agua:acetonitrilo:ácido trifluoroacético = 30:70:0,1
Caudal; 0,5 ml/min
Detección; UV (220 nm)
Ejemplo 87
Preparación de ácido 3-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico
(Un método de preparación usando una sulfinamida ópticamente activa)
Etapa 1
4-Bromo-3-cloro-N-metoxi-N-metil-benzamida
Figure imgf000097_0002
Se mezclaron ácido 4-bromo-3-cloro-benzoico (100 g), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (49,7 g), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (13,0 g) y diisopropiletilamina (103,8 ml) en acetonitrilo (800 ml). A la solución de reacción se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (97,6 g) en cuatro lotes en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la solución de reacción se añadieron tolueno (1 l) y agua (500 ml), y la mezcla se separó y después la capa acuosa se extrajo dos veces con tolueno (500 ml). La capa orgánica resultante se recogió y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 M, agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (115,8 g) en forma de un producto en bruto.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 3,36 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 7,47 (dd, J = 8,32, 1,85 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,85 Hz, 1H)
Etapa 2
1-(4-Bromo-3-cloro-fenil)-etanona
Figure imgf000098_0001
Se mezcló 4-bromo-3-cloro-N-metoxi-N-metil-benzamida (115 g) en tetrahidrofurano (575 ml). A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio 1 M/tetrahidrofurano (516 ml) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó durante 2 horas en refrigeración con hielo. A la solución de reacción se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 M (550 ml) en refrigeración con hielo y después a la mezcla se le añadió acetato de etilo (500 ml). La solución mixta se separó y después la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se recogió y se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se añadieron éter diisopropílico y hexano, y el sólido precipitado se filtró para dar el compuesto del título (91,5 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 2,59 (s, 3H), 7,68 (dd, J = 8,32, 1,85 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,85 Hz, 1H)
Etapa 3
1-[3-Cloro-4-(3,3-dimetil-but-1-inil)-fenil]-etanona
Figure imgf000098_0002
Se mezclaron 1-(4-bromo-3-cloro-fenil)-etanona (78 g), trietilamina (390 ml), 3,3-dimetil-but-1-ina (53,2 ml) y yoduro de cobre (6,4 g) en N,N-dimetilformamida (46 ml) en una atmósfera de gas de argón. A la solución de reacción se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (23,5 g) y la solución de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. A la solución de reacción se añadieron cloruro de amonio acuoso saturado, una solución mixta de acetato de etilohexano (1:1) y Celite a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después de retirar el material insoluble en un filtro, el filtrado se extrajo con una solución mixta de acetato de etilo-hexano (1:1). La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, ácido clorhídrico 0,5 M, agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:30 -> 1:13) para dar el compuesto del título (75,37 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 1,35 (s, 9H), 2,58 (s, 3H), 7,49 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,97, 1,69 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,69 Hz, 1H)
Etapa 4
1-[3-Cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-etanona
Figure imgf000098_0003
Se mezcló 1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-but-1-inil)-fenil]-etanona (22,3 g) en tetrahidrofurano (112 ml) y metanol (112 ml). A la solución de reacción se añadió rodio al 5 %p/p/alúmina (2,23 g), y la solución de reacción se agitó durante 8,5 horas en una atmósfera de gas de hidrógeno a presión ordinaria. Después de retirar el rodio/alúmina en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El procedimiento se repitió dos veces más y el residuo resultante se recogió y purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 1:50) para dar el compuesto del título (58,0 g). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 0,98 (s, 9H), 1,45 - 1,48 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,72 - 2,76 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,92Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,92, 1,79Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,79Hz, 1H)
Etapa 5
[1-[3-Cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-et-(E)-ilideno]-amida del ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico
Figure imgf000099_0001
Se mezclaron 1-[3-doro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-etanona (56,1 g) y amida del ácido (S)-(-)-2-metilpropano-2-sulfínico (29,05 g) en ciclopentilmetil éter (234 ml). A la solución de reacción se añadió ortotitanato de tetraetilo (98,3 ml) y la solución de reacción se agitó a 110 °C durante 4,5 horas. La solución se añadió gota a gota a una solución mixta de una solución acuosa al 10%p/p de cloruro de amonio (300 ml)-acetato de etilo (200 ml) en refrigeración con hielo y la solución mixta se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución mixta se añadió Celite y la solución mixta se agitó durante 30 minutos más a temperatura ambiente. Después de retirar el material insoluble en un filtro, el filtrado se lavó secuencialmente con una solución acuosa al 30 %p/p de cloruro de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:50 -> 1:33 -> 1:20 -> 1:10 -> 1:5) para dar el compuesto del título (69,86 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,99 (s. 9H), 1,32 (s, 9H), 1,45 - 1,47 (m. 2H), 2,70 - 2,75 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 7,26 (d, J = 8,09Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,09, 1,74Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,74Hz, 1H)
Etapa 6
Éster metílico del ácido (R)-3-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-isopropil-3-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-butanoico
Figure imgf000099_0002
Se mezcló diisopropilamina (52,7 ml) en tetrahidrofurano (341 ml) en una atmósfera de gas de argón. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución de n-butillitio 1,63 M/hexano (220 ml) a -78 °C, y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 40 minutos. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución mixta de éster metílico del ácido 3-metil-butanoico (45 ml) en tetrahidrofurano (34 ml) y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora más. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución de triisopropóxido de cloro titanio (IV) 1 M/hexano (682 ml) y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos más. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución mixta de [1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-et-(E)-ilideno]-amida del ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (60,73 g) en tetrahidrofurano (34 ml), y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos, después a -40 °C durante 2 horas más. La solución de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota en refrigeración con hielo a una solución acuosa de cloruro de amonio. La solución mixta resultante se agitó en refrigeración con hielo durante 1 hora y después un material insoluble se retiró en un filtro. El filtrado se separó y la capa orgánica se lavó secuencialmente con cloruro de amonio, agua y una solución acuosa de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:20 -> 1:10 -> 1:4 -> 1:3) para dar el compuesto del título (64,91 g) en forma de una mezcla de diastereómeros generada por un grupo isopropilo en la posición a de éster (p.d. = 90:10).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,72 (d, J = 6,82 Hz, 0,3H), 0,92 (d, J = 2,31 Hz, 2,7H), 0,93 (d, J = 2,31 Hz, 2,7H), 0,98 (s, 8,1H), 0,99 (s, 0,9H), 1,01 (d, J = 6,82 Hz, 0,3H), 1,25 (s, 8,1H), 1,34 (s, 0,9H), 1,44 - 1,49 (m, 2H), 1,86 (s, 0,3H), 1,89 (s, 2,7H), 2,01 - 2,11 (m, 1H), 2,46 (d, J = 3,93 Hz, 0,1H), 2,63 - 2,72 (m, 2H). 2,83 (d, J = 3,93 Hz, 0,9H), 3,59 (s, 2,7H), 3,70 (s, 0,3H), 5,04 (s a, 0,9H), 5,42 (s a, 0,1H), 7,13 - 7,27 (m, 2H), 7,39 (d, J = 2,08 Hz, 0,9H). 7,43 (d, J = 1,85 Hz. 0,1H)
Etapa 7
{(R)-1-[3-Cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroximetil-1,3-dimetilbutil} amida del ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico
Figure imgf000100_0001
Se mezcló éster metílico del ácido (R)-3-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-isopropil-3-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-butanoico (54,9 g) en tolueno (384 ml) en una atmósfera de gas de argón. A la reacción se añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio 1 M/tolueno (415 ml) a -78 °C y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 50 minutos, después se calentó gradualmente a 0 °C para agitar durante 3 horas. A la solución de reacción se añadió gota a gota, en refrigeración con hielo, metanol, después una solución acuosa de sal de Rochelle. A la solución mixta se añadió acetato de etilo y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se añadió éter diisopropílico y el sólido precipitado se filtró para dar el compuesto del título (42,0 g, p.d. = 95:5).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,70 (d, J = 7,06 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 7,06Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 1,15 (s, 9H), 1,17 - 1,26 (m, 1H), 1,47 - 1,52 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 2,04 -2,09 (m, 1H), 2,65 -2,71 (m, 2H), 3,91 -3,96 (m, 1H), 3,99 -4,06 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,04Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,04, 1,91Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,91 Hz, 1H) (para el isómero principal)
Se determinó una configuración absoluta del carbono asimétrico cuaternario en el compuesto del título mediante purificación del isómero principal del compuesto del título (es decir, el siguiente compuesto), seguido de análisis estructural de rayos X de un solo cristal del mismo.
Figure imgf000100_0002
Etapa 8
(R)-3-Amino-3-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-isopropil-butan-1-ol
Figure imgf000100_0003
Se mezcló {(R)-1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroximetil-1,3-dimetil-butil}amida del ácido (S)-2-metilpropano-2-sulfínico (41,4 g) en metanol (207 ml) y tetrahidrofurano (21 ml). A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución de cloruro de hidrógeno 2 M/metanol (193 ml) en refrigeración con hielo, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se añadió cloroformo al residuo. Se añadió una solución acuosa de carbonato sódico a la solución mixta en refrigeración con hielo de modo que la capa acuosa se ajustó pH 10. La solución mixta se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (29,0 g, p.d. = 95:5) como un producto en bruto.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 0,80 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 7,00Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,35 - 1,42 (m, 1H), 1,43 - 1,49 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,86 - 1,91 (m, 1H), 2,65 - 2,70 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 11,59, 3,38Hz, 5H), 3,92 (dd, J = 11,59, 9,18Hz, 1H), 7,21 - 7,22 (m, 2H), 7,36 (d, J = 1,69 Hz, 1H) (para el isómero principal)
Etapa 9
Éster etílico del ácido 3-(3-{(R)-1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroximetil-1,3-dimetil-butil}-ureido)-propiónico
Figure imgf000101_0001
Se mezcló (R)-3-amino-3-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-isopropil-butan-1-ol (29,0 g) en tetrahidrofurano (203 ml). A la solución de reacción se añadió éster etílico del ácido 3-isocianatopropiónico (11,8 ml) en refrigeración con hielo, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 100 minutos. A la solución de reacción se añadió éster etílico del ácido 3-isocianatopropiónico (1,18 ml) en refrigeración con hielo, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 75 minutos. A la solución de reacción se añadió éster etílico del ácido 3-isocianatopropiónico (0,59 ml) a temperatura ambiente, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución mixta se añadió N,N,N'-trimetiletilendiamina (1,73 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la solución de reacción se añadió ácido clorhídrico 0,1 M, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa saturada de cloruro sódico y una solución acuosa de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:cloroformo = 1:10 -> 1:5 -> 1:3) para dar el compuesto del título (41,6 g, p.d. = 95:5).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,77 (d, J = 6,94Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,94Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,25 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,48 (dt, J = 9,02, 4,05 Hz, 2H), 1,52 - 1,58 (m, 1H), 1,71 - 1,74 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 2,33 - 2,45 (m, 2H), 2,63 - 2,68 (m, 2H), 2,82 (s a, 1H), 3,31 (c, J = 6,17 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 11,10Hz, 1H), 3,90 - 3,95 (m, 1H), 4,12 (c, J = 7,03 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 6,01 Hz, 1H), 7,13 (s a, 1H), 7,16 (d, J = 8,15Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,15, 2,03Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,03Hz, 1H) (para el isómero principal)
Etapa 10
Éster etílico del ácido 3-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico
Figure imgf000101_0002
Se mezclaron éster etílico del ácido 3-(3-{(R)-1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroximetil-1,3-dimetil-butil}-ureido)-propiónico (17,1 g) y diacetato de yodobenceno (13,3 g) en diclorometano (143 ml). A la solución de reacción se añadió una solución miXta de radical libre de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (17,5 mg) en diclorometano (2 ml) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la solución de reacción se añadió ácido trifluoroacético (10,78 ml) en refrigeración con hielo y después la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa de sulfito sódico en refrigeración con hielo y después se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato potásico. La solución mixta resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:20 -> 1:9 -> 1:7 -> 1:4 -> 1:3) para dar el compuesto del título (18,3 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,71 (d, J = 6,94Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,94Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,17Hz, 4H), 1,41 - 1,48 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,83 - 1,90 (m, 1H), 2,64 - 2,69 (m, 4H), 3,78 (t, J = 6,59Hz, 2H), 4,16 (c, J = 7,17Hz, 3H), 4,61 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,04Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,94, 2,02Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,02Hz, 1H)
Etapa 11
Ácido 3-{(S)-4-[3-doro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico
Figure imgf000102_0001
Se mezcló éster etílico del ácido 3-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il}-propiónico (34,8 g) obtenido repitiendo las Etapas 1 a 10 del Ejemplo 87 (un método para la preparación usando una sulfinamida ópticamente activa) en etanol (350 ml). A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución acuosa 4 M de hidróxido sódico (38,7 ml) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y después se añadió agua al residuo. A la solución mixta se añadió ácido clorhídrico 6 M (25,8 ml) en refrigeración con hielo. El sólido precipitado se disolvió en acetato de etilo y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, la solución de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se añadió etanol (500 ml), que se concentró de nuevo a presión reducida. El residuo resultante se mezcló en agua (600 ml). A la solución de reacción se añadió una solución acuosa 4 M de hidróxido sódico (26,85 ml) en refrigeración con hielo. A la solución de reacción se añadió ácido clorhídrico 6 M (17,9 ml) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó en refrigeración con hielo durante 30 minutos. Después, se añadió ácido clorhídrico 6 M a la solución de modo que la solución de reacción se ajustó a pH 2, y la solución de reacción se agitó en refrigeración con hielo durante 30 minutos. El sólido precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título (28,9 g).
Una rotación óptica específica del compuesto resultante fue [a]o25 = 112,6° (c=1,00, metanol).
El compuesto resultante se analizó con una columna quiral y el tiempo de retención del compuesto del título resultante (enantiómero S) fue 9,0 minutos, la pureza óptica del cual fue > 99 %ee.
La condición analítica usando una columna quiral fue de la siguiente manera.
Instrumento de medición; Sistema de HPLC Shimadzu Corporation prominencia de cromatografía líquida de alto rendimiento
Columna; DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 cm0 x 15 cm
Temperatura de la columna; 40 °C
Fase móvil; agua: acetonitrilo:ácido fórmico = 30:70:0,1
Caudal; 0,5 ml/min
Detección; UV (220 nm)
El sólido resultante (20 mg) se mezcló en un disolvente mixto de 2-propanol-agua (1:20, 0,21 ml) y la suspensión se agitó a 60 °C durante 1,5 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente durante 1 hora y después el sólido precipitado se filtró para dar un cristal del compuesto del título (18 mg). El punto de fusión del cristal fue 117,5­ 118,7 °C.
Ejemplo 87
Preparación de ácido 3-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico
(Un método para la preparación usando reacción de Cleisen)
Etapa 1
Éster metílico del ácido 2-(4-hidroxi-fenil)-propiónico
Figure imgf000103_0001
Se mezcló ácido 2-(4-hidroxifenil)propiónico (75 g) en metanol (750 ml). A la solución de reacción se añadió gota a gota cloruro de tionilo (49 ml) y la solución de reacción se agitó a 60 °C durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua al residuo, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (97 g) en forma de un producto en bruto.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 1,45 (d, J = 7,40Hz, 3H), 3,64 - 3,66 (m, 4H), 5,08 (s, 1H), 6,75 - 6,78 (m, 2H), 7,14 - 7,15 (m, 2H) Etapa 2
Éster metílico del ácido 2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-propiónico
Figure imgf000103_0002
Se mezcló éster metílico del ácido 2-(4-hidroxi-fenil)-propiónico (97,0 g) en N,N-dimetilformamida (450 ml). A la solución de reacción se añadió N-clorosuccinimida (60,1 g) y la solución de reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas. A la solución de reacción se añadió agua, que después se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (101,5 g) como un producto en bruto.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 1,45 (d, J = 7,17Hz, 3H), 3,61 - 3,66 (m, 4H), 5,58 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,55Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,44, 1,97Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,55Hz, 1H)
Etapa 3
Éster metílico del ácido 2-(3-cloro-4-trifluorometanosulfoniloxifenil)propiónico
Figure imgf000103_0003
Se mezcló éster metílico del ácido 2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (101,5 g) en cloruro de metileno (600 ml) y piridina (73 ml) en una atmósfera de gas de argón. A la solución de reacción se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (91 ml) en refrigeración con hielo, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6,5 horas. Después, a la solución de reacción se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (11,4 ml) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la solución de reacción se añadió agua, que después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 M, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (156,69 g) en forma de un producto en bruto.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 1,50 (d, J = 7,17Hz, 3H), 3,67 - 3,71 (m, 4H), 7,27 - 7,28 (m, 1H), 7,46 (d, J = 1,85Hz, 1H) Etapa 4
éster metílico del ácido 2-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-but-1-inil)-fenil]-propiónico
Figure imgf000104_0001
Se mezclaron éster metílico del ácido 2-(3-cloro-4-trifluorometanosulfoniloxifenil)propiónico (60 g), yoduro de tetrabutilamonio (128 g), 3,3-dimetil-but-1-ina (42,4 ml), trietilamina (60 ml), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (12,2 g) y yoduro de cobre (9,88 g) en N,N-dimetilformamida (300 ml) en una atmósfera de gas de argón. La solución de reacción se agitó a 70 °C durante 1 hora. A la solución de reacción se añadió agua, que después se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 M, agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y cloruro sódico acuso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:30 -> 1:20) para dar el compuesto del título (37,15 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 1,31 (s, 9H), 1,45 (d, J = 7,17Hz, 3H), 3,62 - 3,67 (m, 4H), 7,08 (dd, J = 7,86, 1,85Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,62Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,09Hz, 1H)
Etapa 5
Éster metílico del ácido 2-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-propiónico
Figure imgf000104_0002
Se mezcló éster metílico del ácido 2-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-but-1-inil)-fenil]-propiónico (18,5 g) en metanol (185 ml). A la solución mixta se añadió platino al 5 %p/p/carbono activado (1,85 g) y la solución de reacción se agitó durante 9 horas en una atmósfera de gas de hidrógeno a 4 atm. La retirada de la solución de reacción de platino/carbono activado en un filtro dio un filtrado (denominado en lo sucesivo en el presente documento Filtrado A).
De acuerdo con el procedimiento de reducción, se trató éster metílico del ácido 2-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-but-1-inil)-fenil]-propiónico (18,5 g) para dar un filtrado (denominado en lo sucesivo en el presente documento Filtrado B). El Filtrado A y el Filtrado B se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo (34,08 g/denominado en lo sucesivo en el presente documento Residuo C).
El Residuo C se analizó (medición de RMN 1H), lo que mostró que la reacción de reducción no estaba completa (es decir, existía material de partida) y la reacción de reducción se repitió.
El Residuo C (34 g) se dividió en dos mitades, el Residuo D (17 g) y el Residuo E (17 g). El Residuo D (17 g) se mezcló en metanol (185 ml). A la solución mixta se añadió platino al 5 %p/p/carbono activado (1,85 g) y la solución de reacción se agitó durante 5 horas en una atmósfera de gas de hidrógeno a 4 atm. Después se retiró el platino/carbono activado de la solución de reacción en un filtro para dar un filtrado (denominado en lo sucesivo en el presente documento Filtrado F).
El Residuo E (17 g) se trató de acuerdo con el procedimiento de reducción para dar un filtrado (denominado en lo sucesivo en el presente documento Filtrado G).
El Filtrado F y el Filtrado G se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (35,06 g) como un producto en bruto.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,97 (s, 9H), 1,42 - 1,48 (m, 5H), 2,63 - 2,68 (m, 2H), 3,65 - 3,66 (m, 4H), 7,10 (dd, J = 7,85, 1,81Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,26 -7,27 (m, 1H)
Etapa 6
Ácido 2-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-propiónico
Figure imgf000105_0001
Se mezcló éster metílico del ácido 2-[3-doro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-propiónico (35,0 g) en tetrahidrofurano (110 ml) y metanol (110 ml). A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución acuosa 4 M de hidróxido sódico (93 ml) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, a la solución de reacción se añadió gota a gota ácido clorhídrico 2 M (186 ml) en refrigeración con hielo y la solución en bruto resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se añadió una solución mixta de hexano-éter diisopropílico (10:1), y después el sólido precipitado se filtró. El filtrado resultante se concentró a presión reducida y al residuo se añadió de nuevo una solución mixta de hexano-éter diisopropílico (10:1) y el sólido precipitado se filtró. El sólido resultante se recogió para dar el compuesto del título (30,4 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 0,96 (s, 9H), 1,42 - 1,44 (m, 2H), 1,48 (d, J = 7,17Hz, 3H), 2,63 - 2,65 (m, 2H), 3,67 (c, J = 7,17Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,98, 1,73Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,09Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,85Hz, 1H)
Etapa 7
(E)-4-Metil-pent-2-en-1-ol
Figure imgf000105_0002
Se mezcló éster metílico del ácido (E)-4-metil-pent-2-enoico (16,72 g) en diclorometano (50 ml). A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio 1 M/diclorometano (300 ml) a -78 °C y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora. La solución de reacción se añadió gota a gota a una solución acuosa 1,5 M de ácido sulfúrico (350 ml) en refrigeración con hielo y después la solución mixta se agitó en refrigeración con hielo durante 1,5 horas. La solución de reacción se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa 1 M de ácido sulfúrico, agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en una solución de diclorometano (73,3 %p/p, 18,81 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 1,00 (d, J = 6,94Hz, 6H), 1,25 (s, 1H), 2,31 (td, J = 13,58, 6,78 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 5,78Hz, 2H), 5,59 (tdd, J = 10,63, 5,20, 0,89 Hz, 1H), 5,67 (ddt, J = 15,26, 6,17, 0,90 Hz, 1H)
Etapa 8
(E)-4-Metil-pent-2-enil éster del ácido 2-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-propiónico
Figure imgf000105_0003
Se mezclaron un 73,3 %p/p de una solución de (E)-4-metil-pent-2-en-1-ol/diclorometano (5,33 g), ácido 2-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-propiónico (10,0 g) y 4-dimetilaminopiridina (1,36 g) en cloroformo (150 ml). A la solución de reacción se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (4,7 g) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la solución de reacción se añadieron acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 M, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (13,0 g) en forma de un producto en bruto.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,92 - 1,04 (m, 10H), 1,37 -1,51 (m, 5H), 1,56 (s, 3H), 2,22 -2,33 (m, 1H), 2,59 -2,72 (m, 2H), 3,61 -3,70 (m, 1H), 4,42 -4,60 (m, 2H), 5,45 (tt, J = 10,87, 3,38 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 15,45, 6,52Hz, 1H), 7,08 -7,17 (m, 2H), 7,27 -7,30 (m, 1H)
Etapa 9
Ácido 2-[3-doro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-3-isopropil-2-metil-pent-4-enoico
Figure imgf000106_0001
Se mezcló diisopropilamina (10,9 ml) en tetrahidrofurano (130 ml). A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución de n-butillitio 1,64 M/hexano (45,2 ml) a -78 °C, y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 20 minutos. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución mixta de (E)-4-metil-pent-2-enil éster del ácido 2-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-propiónico (13,0 g) en tetrahidrofurano (130 ml) durante 30 minutos a -78 °C, y la solución de reacción se agitó en refrigeración con hielo durante 60 minutos. Después, se le añadió gota a gota clorotrimetilsilano (9,87 ml) a -78 °C y la solución de reacción se agitó a - 78 °C durante 30 minutos, que después se agitó en refrigeración con hielo durante 130 minutos, después a temperatura ambiente durante 150 minutos. A la solución de reacción se añadió ácido clorhídrico 1 M en refrigeración con hielo, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:30 -> 1:15 -> 1:7) para dar el compuesto del título (14,49 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,67 (d, J = 6,94 Hz, 2H), 0,74 (d, J = 6,70Hz, 2H), 0,83 (d, J = 6,70Hz, 1H), 0,95 (t, J = 4,05Hz, 10H), 1,39 - 1,47 (m, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,60 - 2,65 (m, 2H), 2,79 - 2,83 (m, 1H), 4,69 (dd, J = 16,88, 2,08 Hz, 0,3H), 4,83 (dd, J = 10,17, 2,08 Hz, 0,3H), 5,12 (dd, J = 7,86, 2,31 Hz, 0,7H), 5,16 (s, 0,7H), 5,31 (dt, J = 19,34, 8,44 Hz, 0,3H), 5,65 - 5,74 (m, 0,7H), 7,09 (d, J = 8,09Hz, 0,3H), 7,15 (d, J = 8,32Hz, 0,3H), 7,19 (dd, J = 8,21, 1,97Hz, 0,3H), 7,31 (dt, J = 12,10, 4,28Hz, 0,3H), 7,43 (d, J = 2,08 Hz, 0,3H)
Etapa 10
2-Cloro-1-(3,3-dimetil-butil)-4-(1-isocianato-2-isopropil-1-metil-but-3-enil)-benceno
Figure imgf000106_0002
Se mezclaron ácido 2-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-3-isopropil-2-metil-pent-4-enoico (12,0 g) y trietilamina (7,2 ml) en tolueno (120 ml). A la solución de reacción se añadió difenil fosforil azida (11,1 ml) y la solución de reacción se agitó a 120 °C durante 7,5 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:30) para dar el compuesto del título (9,6 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,64 (d, J = 6,70Hz, 2H), 0,67 (d, J = 6,94Hz, 1H), 0,82 (d, J = 6,94Hz, 1H), 0,84 (d, J = 6,70Hz, 2H), 0,98 (s, 6H), 0,98 (s, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,62 (s, 1H), 1,74 (s, 2H), 1,99 -2,01 (m, 0.65H), 2,17 -2,20 (m, 1H), 2,35 (s a, 0.35H), 2,64 - 2,70 (m, 2H), 4,88 - 4,93 (m, 0.65H), 5,12 - 5,17 (m, 1H), 5,34 - 5,36 (m, 0.35H), 5,60 -5,64 (m, 0.65H), 5,81 - 5,88 (m, 0.35H), 7,15 - 7,15 (m, 1H), 7,17 - 7,18 (m, 1H), 7,31 - 7,32 (m, 0.65H), 7,35 - 7,36 (m, 0.35H)
Etapa 11
Éster etílico del ácido 3-{3-[1-(3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil)-2-isopropil-1-metil-but-3-enil]-ureido}-propiónico
Figure imgf000107_0001
Se mezclaron 2-doro-1-(3,3-dimetil-butil)-4-(1-isocianato-2-isopropil-1-metil-but-3-enil)-benceno (400 mg) y clorhidrato de éster etílico del ácido 3-amino-propiónico (194 mg) en 1,4-dioxano (4 ml). A la solución de reacción se añadió trietilamina (0,18 ml) y la solución de reacción se agitó a 60 °C durante aproximadamente 40 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloroformo = 1:99 -> 2:98 -> 4:96) para dar el compuesto del título (478 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 0,21 - 0,26 (m, 0.33H), 0,54 - 0,60 (m, 0.67H), 0,70 - 0,75 (m, 0.67H), 0,80 - 0,84 (m, 0.33H), 0,97 - 0,99 (m, 9H), 1,40 - 1,53 (m, 2H), 1,66 - 1,69 (m, 2H), 1,79 - 1,82 (m, 1H), 1,64 - 1,83 (m, 3H), 1,84 -2,04 (m, 1H), 2,25 - 2,45 (m, 2H), 2,61 - 2,72 (m, 2H), 3,22 - 3,38 (m, 2H), 4,01 - 4,14 (m, 2H), 4,35 - 4,59 (m, 1H), 4,87 - 5,41 (m, 1H), 5,53 - 5,88 (m, 1H), 7,10 - 7,43 (m, 2H)
Etapa 12
Éster etílico del ácido 3-{4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico
Figure imgf000107_0002
Se mezcló éster etílico del ácido 3-{3-[1-(3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil)-2-isopropil-1-metil-but-3-enil]-ureido}-propiónico (478 mg) en metanol (8 ml). La solución de reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos en un flujo de ozono. Después, la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 3 minutos en un flujo de nitrógeno. Después, a la solución de reacción se añadieron sulfuro de metilo (0,76 ml) a -78 °C y metanol (4 ml) a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró a presión reducida y al residuo se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 2 M/metanol (1 ml), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó dos veces a través de cromatografía sobre gel de sílice (metanol:cloroformo = 4:96) para dar el compuesto del título (191 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,67 - 0,72 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,00 - 1,05 (m, 3H), 1,22 - 1,29 (m, 3H), 1,40 - 1,46 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,80 - 1,89 (m, 1H), 2,62 - 2,69 (m, 4H), 3,74 - 3,79 (m, 2H), 4,11 - 4,18 (m, 2H), 4,61 (s a, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,13 - 7,17 (m, 1H), 7,20 - 7,24 (m, 1H), 7,35 - 7,37 (m, 1H)
Etapa 13
Éster etílico del ácido 3-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico
Figure imgf000107_0003
Se purificó éster etílico del ácido 3-{4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il}-propiónico (racemato/191 mg) usando un cromatógrafo de reciclaje preparativo para dar 61 mg como una fracción de compuesto eluída más tarde (columna analítica DAICEL CHIRALPAK IA-3, tiempo de retención 7,1 minutos) y 58 mg como una fracción de compuesto eluída antes (columna analítica DAICEL CHIRALPAK IA-3, tiempo de retención 4,9 minutos).
La condición de separación por el cromatógrafo de reciclaje preparativo se muestra de la siguiente manera.
Instrumento de separación; Cromatógrafo de reciclaje preparativo LC-9225 NEXT SERIES Japan Analytical Industry Co., Ltd.
Columna; DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 cm0 x 25 cm
Fase móvil; hexano:2-propanol = 90:10
Caudal; 10,0 ml/min
Detección; UV (254 nm)
La condición analítica usando una columna quiral es de la siguiente manera.
Instrumento de medición; Sistema de HPLC Shimadzu Corporation prominencia de cromatografía líquida de alto rendimiento
Columna; DAICEL CHIRALPAK IA-3, 0,46 cm0 x 15 cm
Temperatura de la columna; 40 °C
Fase móvil; hexano:2-propanol = 90:10
Caudal; 1,0 ml/min
Detección; UV (254 nm)
El compuesto de éster etílico obtenido como una fracción eluída más tarde se convirtió en un compuesto de ácido carboxílico en la siguiente etapa (Etapa 14, reacción de hidrólisis). El tiempo de retención y el espectro de RMN del compuesto de ácido carboxílico en una columna quiral coincidieron con los de una columna quiral del compuesto de ácido carboxílico (enantiómero S) obtenido en el método usando la sulfinamida ópticamente activa.
El compuesto de éster obtenido como una fracción eluída más tarde se estimó de este modo como un enantiómero S. (enantiómero S)
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 0,67 - 0,72 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,00 - 1,05 (m, 3H), 1,22 - 1,29 (m, 3H), 1,40 - 1,46 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,80 - 1,89 (m, 1H), 2,62 - 2,69 (m, 4H), 3,74 - 3,79 (m, 2H), 4,11 - 4,18 (m, 2H), 4,61 (s a, 1H), 5.88 (s, 1H), 7,13 - 7,17 (m, 1H), 7,20 - 7,24 (m, 1H), 7,35 - 7,37 (m, 1H)
(enantiómero R)
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,67 - 0,72 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,00 - 1,05 (m, 3H), 1,22 - 1,29 (m, 3H), 1,40 - 1,46 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,80 - 1,89 (m, 1H), 2,62 - 2,69 (m, 4H), 3,74 - 3,79 (m, 2H), 4,11 - 4,18 (m, 2H), 4,61 (s a, 1H), 5.88 (s, 1H), 7,13 - 7,17 (m, 1H), 7,20 - 7,24 (m, 1H), 7,35 - 7,37 (m, 1H)
Etapa 14
Ácido 3-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico
Figure imgf000108_0001
Se mezcló éster etílico del ácido 3-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il}-propiónico (57 mg) en metanol (2 ml). A la solución de reacción se añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (0,25 ml) y la solución de reacción se agitó a 60 °C. La solución de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadió agua. A la solución mixta resultante se añadió ácido clorhídrico 2 M (0,25 ml), que después se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtró para dar el compuesto del título (49 mg). El compuesto resultante se analizó mediante una columna quiral y el tiempo de reacción del compuesto del título resultante (enantiómero S) fue 9,0 minutos, la pureza óptica del cual fue >99 %ee. La condición analítica en la columna quiral fue de la siguiente manera.
Instrumento de medición; Sistema de HPLC Shimadzu Corporation prominencia de cromatografía líquida de alto rendimiento, Columna; DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 cm0 x 15 cm
Temperatura de la columna; 40 °C
Fase móvil; agua:acetonitrilo:ácido fórmico = 30:70:0,1
Caudal; 0,5 ml/min
Detección; UV (220 nm)
Ejemplo 86 (El enantiómero del Ejemplo 87)
Ácido 3-{(R)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico
Figure imgf000109_0001
Se trató éster etílico del ácido 3-{(R)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il}-propiónico obtenido en la Etapa 13 del Ejemplo 87 de acuerdo con la reacción en la Etapa 14 del Ejemplo 87 para dar el compuesto del título (36 mg). El tiempo de retención del enantiómero resultante (enantiómero R) fue 6,0 minutos.
La condición analítica en una columna quiral fue de la siguiente manera.
Instrumento de medición; Sistema de HPLC Shimadzu Corporation prominencia de cromatografía líquida de alto rendimiento
Columna; DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 cm0 x 15 cm
Temperatura de la columna; 40 °C
Fase móvil; agua:acetonitrilo:ácido fórmico = 30:70:0,1
Caudal; 1,0 ml/min
Detección; UV (220 nm)
Ejemplo 116
Preparación de ácido 3-{(S)-4-[3-cloro-4-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico
(Un método de preparación usando una sulfinamida ópticamente activa)
Etapa 1
[1-(4-Bromo-3-cloro-fenil)-et-(E)-ilideno]-amida del ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico
Figure imgf000109_0002
Se mezclaron 1-(4-bromo-3-cloro-fenil)-etanona (20 g) preparada de acuerdo con las Etapas 1 a 2 del Ejemplo 87 (un método de preparación usando una sulfinamida ópticamente activa) y amida del ácido (S)-(-)-2-metilpropano-2-sulfínico (11,4 g) en ciclopentilmetil éter (100 ml). A la solución de reacción se añadió ortotitanato de tetraetilo (23,3 ml) y la solución de reacción se agitó a 100 °C durante 5 horas. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa al 25 %p/p de ácido cítrico en refrigeración con hielo, y la solución mixta se agitó a temperatura ambiente. Después de retirar el material insoluble en un filtro, el filtrado se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:20 -> 1:10 -> 1:5) para dar el compuesto del título (23 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 1,30 (s, 9H), 2,72 (s, 3H), 7,56 - 7,61 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,55Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,08Hz, 1H)
Etapa 2
Éster metílico del ácido (R)-3-(4-bromo-3-doro-fenil)-2-isopropil-3-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-butanoico
Figure imgf000110_0001
Se mezcló diisopropilamina (21,1 ml) en THF (138 ml) en una atmósfera de gas de argón. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución n-butillitio 1,63 M/hexano (88 ml) a -78 °C y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 20 minutos. A la solución de reacción se añadió gota a gota éster metílico del ácido 3-metil-butanoico (18 ml) y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos. A la solución de reacción se añadieron gota a gota una solución de triisopropóxido de clorotitanio (IV) 1 M/hexano (100 ml) y después una solución mixta de triisopropóxido de cloro titanio (IV) (48,7 g) en tetrahidrofurano (80 ml) y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución mixta de [1-(4-bromo-3-cloro-fenil)-et-(E)-ilideno]-amida del ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (23 g) en THF (138 ml) y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 75 minutos y después a -45 °C durante 2 horas. La solución de reacción se añadió gota a gota a una solución acuosa saturada de sal de Rochelle. La solución mixta se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:10) para dar el compuesto del título (16 g) en forma de una mezcla de diastereómeros generada por el grupo isopropilo en la posición a de éster (p.d. = 72: 28).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 0,75 - 1,01 (m, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,33 (s, 3H), 1,87 - 1,88 (m, 3H), 2,04 - 2,12 (m, 1H), 2,46 (d, J = 4,11Hz, 0,3H), 2,80 (d, J = 3,86 Hz, 0,7H), 3,60 (t, J = 6,64Hz, 2H), 3,71 (s, 1H), 5,13 (s, 0,7H), 5,42 (s, 0,3H), 7,14 - 7,22 (m, 1H), 7,52 - 7,56 (m, 1H), 7,57 - 7,59 (m, 1H)
Etapa 3
[(R)-1-(4-Bromo-3-cloro-fenil)-2-hidroximetil-1,3-dimetil-butil]amida del ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico
Figure imgf000110_0002
Se mezcló éster metílico del ácido (R)-3-(4-bromo-3-cloro-fenil)-2-isopropil-3-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-butanoico (16 g) en tolueno (160 ml) en una atmósfera de gas de argón. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio 1,01 M/tolueno (140 ml) a -78 °C y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos, y después se calentó gradualmente a 0 °C y después se agitó durante 1 hora. A la solución de reacción se añadieron gota a gota metanol y después una solución acuosa de sal de Rochelle en refrigeración con hielo, y después la solución mixta se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:5 -> 1:3 -> 1:1, después únicamente acetato de etilo, después metanol: cloroformo = 1:20) para dar el compuesto del título (11,5 g). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,66 - 0,85 (m, 6H), 1,13 (s, 7H), 1,29 (s, 2H), 1,69 - 1,81 (m, 2H), 1,89 - 2,00 (m, 3H), 2,01 - 2,12 (m, 1H), 3,83 - 4,12 (m, 2H), 5,06 - 5,28 (m, 1H), 6,81 - 6,93 (m, 1H), 7,12 - 7,23 (m, 1H), 7,50 - 7,62 (m, 2H)
Etapa 4
(R)-3-Amino-3-(4-bromo-3-cloro-fenil)-2-isopropil-butan-1-ol
Figure imgf000111_0001
Se mezcló [(R)-1-(4-bromo-3-doro-fenil)-2-hidroximetil-1,3-dimetilbutil]amida del ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (11,5 g) en metanol (66 ml). A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución de cloruro de hidrógeno 2 M/metanol (54 ml) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se añadió una solución acuosa de carbonato sódico al residuo de modo que la capa acuosa se ajustó a pH 10, y después la solución de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (14 g) en forma de un producto en bruto.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 0,66 - 0,89 (m, 6H), 1,34 - 1,49 (m, 1H), 1,58 - 1,61 (m, 3H), 1,62 - 1,76 (m, 1H), 1,83 -1,88 (m, 1H), 3,65 -3,72 (m, 1H), 3,87 -4,00 (m, 1H), 7,12 -7,25 (m, 3H), 7,48 -7,55 (m, 1H), 7,55 -7,63 (m, 1H) Etapa 5
Éster etílico del ácido 3-{3-[(R)-1-(4-bromo-3-cloro-fenil)-2-hidroximetil-1,3-dimetil-butil]-ureido}-propiónico
Figure imgf000111_0002
Se mezcló (R)-3-amino-3-(4-bromo-3-cloro-fenil)-2-isopropil-butan-1-ol (14 g) en tetrahidrofurano (50 ml). A la solución de reacción se añadió una solución mixta de éster etílico del ácido 3-isocianato-propiónico (3,56 ml) en tetrahidrofurano (50 ml) en refrigeración con hielo, y la solución de reacción se agitó en refrigeración con hielo durante 1,5 horas. A la solución de reacción se añadió agua, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 0,1 M, agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:10 -> 1:5 -> 1:3 -> 1:1, después metanol:cloroformo = 1:20) para dar el compuesto del título (13,7 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,26 - 0,80 (m, 3H), 0,80 - 0,97 (m, 3H), 1,23 - 1,31 (m, 3H), 1,46 - 1,55 (m, 1H), 1,64 -1,71 (m, 1H), 1,79 - 1,90 (m, 3H), 2,38 - 2,48 (m, 2H), 3,28 - 3,39 (m, 2H), 3,76 - 3,85 (m, 1H), 3,88 - 3,99 (m, 1H), 4,08 -4,18 (m, 2H), 4,55 -4,71 (m, 1H), 7,06 -7,13 (m, 1H), 7,14 -7,22 (m, 1H), 7,43 - 7,58 (m, 2H)
Etapa 6
Éster etílico del ácido 3-[(S)-4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-propiónico
Figure imgf000111_0003
Se mezclaron éster etílico del ácido 3-{3-[(R)-1-(4-bromo-3-cloro-fenil)-2-hidroximetil-1,3-dimetil-butil]-ureido}-propiónico (9,49 g) y diacetato de yodobenceno (7,26 g) en diclorometano (95 ml). A la solución de reacción se añadió radical libre de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (319 mg) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. A la solución de reacción se añadió TFA (6,1 ml) en refrigeración con hielo, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. A la solución de reacción se añadieron una solución acuosa al 20 %p/p de sulfito sódico y una solución acuosa al 25 %p/p de hidrogenocarbonato potásico y después la solución mixta se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa al 25 %p/p de hidrogenocarbonato potásico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:6 -> 1:3 -> 1:2) para dar el compuesto del título (7,77 g). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,68 - 0,74 (m, 3H), 1,00 - 1,07 (m, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,80 - 1,89 (m, 1H), 2,60 - 2,67 (m, 2H), 3,72 - 3,78 (m, 2H), 4,08 - 4,19 (m, 2H), 4,82 (s a, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,15 - 7,21 (m, 1H), 7,47 -7,51 (m, 1H), 7,53 -7,58 (m, 1H)
Etapa 7
Éster etílico del ácido 3-{(S)-4-[3-cloro-4-(4,4-dimetil-1-ciclohex-1-enil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico
Figure imgf000112_0001
Se mezclaron éster etílico del ácido 3-[(S)-4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-propiónico (58,1 g) preparado de acuerdo con las Etapas 1 a 6 del Ejemplo 116 (un método de preparación usando una sulfinamida ópticamente activa), éster etílico del ácido 3-[(S)-4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-propiónico obtenido en la etapa 6 previa (2,9 g), 2-(4,4-dimetil-1-ciclohexenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (48,9 g) y fosfato tripotásico (87,7 g) en 1,2-dimetoxietano (777 ml) y agua (194 ml) en una atmósfera de gas de argón. A la solución de reacción se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (5,6 g) y la solución de reacción se agitó a 100 °C durante 4 horas. A la solución de reacción se añadió acetato de etilo a temperatura ambiente y después un material insoluble se retiró en un filtro. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces a través de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (48,3 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,73 (d, J = 6,76Hz, 3H), 1,00 (s, 611), 1,05 (d, J = 7,00Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,00Hz, 2H), 1,50 (t, J = 6,52Hz, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,85 - 1,92 (m, 1H), 1,95 - 1,97 (m, 2H), 2,28 - 2,32 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,64Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6,64Hz, 2H), 4,13 -4,19 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 5,58 - 5,61 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,97, 1,93Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,93Hz, 1H)
Etapa 8
Ácido 3-{(S)-4-[3-cloro-4-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico
Figure imgf000112_0002
Se mezcló éster etílico del ácido 3-{(S)-4-[3-cloro-4-(4,4-dimetil-1-ciclohex-1-enil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico (48,3 g) en etanol (480 ml). A la solución de reacción se añadió una solución acuosa 4 M de hidróxido sódico (51 ml) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadió agua (960 ml). A la solución de reacción se añadió ácido clorhídrico 2 M (102 ml) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó en refrigeración con hielo durante 3 horas. El sólido precipitado se filtró para dar el compuesto del título (41 g) en forma de un cristal. La rotación óptica específica del compuesto resultante fue [a]o25 = 106,1° (c=1,00, metanol). El punto de fusión del cristal resultante fue 90-95 °C.
El compuesto resultante se analizó usando una columna quiral y el tiempo de reacción del compuesto del título resultante (enantiómero S) fue 9,2 minutos, la pureza óptica del cual fue >99 %ee.
La condición analítica en la columna quiral se muestra de la siguiente manera.
Instrumento de medición; Sistema de HPLC Shimadzu Corporation prominencia de cromatografía líquida de alto rendimiento, Columna; DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 cm0 x 15 cm
Temperatura de la columna; 40 °C
Fase móvil; agua:acetonitrilo:ácido fórmico = 30:70:0,1
Caudal; 1,0 ml/min
Detección; UV (220 nm)
Ejemplo 116
Preparación de ácido 3-{(S)-4-[3-cloro-4-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il}-propiónico
(Un método para la preparación usando reacción de Cleisen)
Etapa 1
4-Bromo-3-cloro-N-metoxi-N-metilbenzamida
Figure imgf000113_0001
Se mezclaron ácido 4-bromo-3-clorobenzoico (25,0 g), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (12,4 g), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (19,5 g) y trietilamina (22,2 ml) en N,N-dimetilformamida (100 ml). A la solución de reacción se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (24,4 g) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa al 5 %p/v de hidrogenocarbonato sódico, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (31 g) en forma de un producto en bruto.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 3,36 (d, J = 1,16Hz, 3H), 3,55 (d, J = 0,92Hz, 3H), 7,47 (dt, J = 8,17, 1,50 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,32, 1,16Hz, 1H), 7,81 (t, J = 1,50 Hz, 1H)
Etapa 2
1-(4-Bromo-3-cloro-fenil)-propan-1-ona
Figure imgf000113_0002
Se mezcló 4-bromo-3-cloro-N-metoxi-N-metilbenzamida (31 g) en tetrahidrofurano (60 ml). A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución de bromuro de etilmagnesio 0,97 M/tetrahidrofurano (141 ml) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la solución de reacción se añadió ácido clorhídrico 2M (140 ml) en refrigeración con hielo, que después se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (26,80 g) en forma de un producto en bruto. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 1,22 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 2,96 (c, J = 7,17Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 8,44, 1,97Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,32Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,85 Hz, 1H)
Etapa 3
Éster metílico del ácido 2-(4-bromo-3-cloro-fenil)-propiónico
Figure imgf000114_0001
Se mezclaron 1-(4-bromo-3-cloro-fenil)-propan-1-ona (26,80 g) y diacetato de yodobenceno (36,9 g) en ortoformiato de trimetilo (250 ml). A la solución de reacción se añadió lentamente ácido sulfúrico concentrado (11,1 ml) en refrigeración con agua y la solución de reacción se agitó a 60 °C durante 3 horas. A la solución de reacción se añadió agua, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con solución acuosa de sulfito sódico, agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (55,3 g) en forma de un producto en bruto. RMN 1H (400 MHz, c Dc I3) 1,48 (d, J = 7,17Hz, 3H), 3,23 (dd, J = 7,40, 0,46Hz, 1H), 3,67 (d, J = 0,46Hz, 3H), 7,06 (dd, J = 8,32, 2,08Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,08Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,32Hz, 1H)
Etapa 4
Ácido 2-(4-bromo-3-cloro-fenil)-propiónico
Figure imgf000114_0002
Se mezcló éster metílico del ácido 2-(4-bromo-3-cloro-fenil)-propiónico (55,3 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y metanol (100 ml). A la solución de reacción se añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (150 ml) y la solución de reacción se agitó a 60 °C durante 1,5 horas. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (50 ml) y la solución de reacción se agitó adicionalmente durante 3,5 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y al residuo resultante se añadió hexano (150 ml), que se separó. La capa acuosa se lavó de nuevo con hexano (150 ml) y después se le añadió ácido clorhídrico 2 M (200 ml), que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, se añadió una solución mixta con tolueno al filtrado y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (21,6 g) como un producto en bruto.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 1,51 (d, J = 7,17, 3H), 3,70 (c, J = 7,17Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,21, 2,20 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,08Hz, 1H), 7,57 (t, J = 6,01 Hz, 1H), 10,63 (s, 1H)
Etapa 5
(E)-4-Metil-pent-2-en-1-ol
Figure imgf000114_0003
Se mezcló éster metílico del ácido (E)-4-metil-pent-2-enoico (20,7 g) en diclorometano (50 ml). A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio 1 M/diclorometano (300 ml) a -78 °C y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora. A la solución de reacción se añadió metanol (45 ml) y después la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente. La solución de reacción se añadió gota a gota a una solución acuosa 1 M de ácido sulfúrico (150 ml) y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en una solución de diclorometano (35,1 %p/p, 57,3 g). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 1,00 (d, J = 6,94 Hz, 6H), 1,25 (s, 1H), 2,31 (td, J = 13,58, 6,78 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 5,78Hz, 2H), 5,59 (tdd, J = 10,63, 5,20, 0,89 Hz, 1H), 5,67 (ddt, J = 15,26, 6,17, 0,90 Hz, 1H)
Etapa 6
(E)-4-Metil-pent-2-enil éster del ácido 2-(4-bromo-3-cloro-fenil)-propiónico
Figure imgf000115_0001
Se mezclaron un 35,1 %p/p de solución de (E)-4-metil-pent-2-en-1-ol/diclorometano (28,8 g) y 4-dimetilaminopiridina (11,4 g) en diclorometano (200 ml). A la solución de reacción se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (17,9 g) en refrigeración con hielo, y la solución de reacción se agitó durante 30 minutos. A la solución de reacción se añadió una solución mixta de ácido 2-(4-bromo-3-cloro-fenil)-propiónico (22,0 g) en diclorometano (100 ml), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la solución de reacción se añadió agua (200 ml), que después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico, una solución acuosa al 5 %p/v de hidrogenocarbonato sódico, agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (tolueno:hexano = 1:2) para dar el compuesto del título (20,8 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 0,97 (d, J = 6,47Hz, 6H), 1,48 (d, J = 7,17Hz, 3H), 2,28 (td, J = 13,35, 6,70 Hz, 1H), 3,66 (c, J = 7,24Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 6,59, 3,35Hz, 2H), 5,44 (dtd, J = 15,45, 6,36, 1,35 Hz, 1H), 5,66 (ddt, J = 15,49, 6,47, 1,18 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,32, 2,08Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,08Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,09Hz, 1H)
Etapa 7
Ácido 2-(4-bromo-3-cloro-fenil)-3-isopropil-2-metil-pent-4-enoico
Figure imgf000115_0002
Se mezcló (E)-4-metil-pent-2-enil éster del ácido 2-(4-bromo-3-cloro-fenil)-propiónico (17,5 g) en tetrahidrofurano (200 ml). A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución de litio hexametildisilazano 1,17 M/tetrahidrofurano (45,3 ml) a -41 °C, y la solución de reacción se agitó a -41 °C durante 1 hora. A la solución de reacción se añadió gota a gota clorotrimetilsilano (12,8 ml) y después la solución de reacción se agitó a -41 °C durante 30 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (18,0 g) como un producto en bruto.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,71 (d, J = 6,70Hz, 2.01H), 0,76 (d, J = 6,70Hz, 2.01H), 0,86 (d, J = 6,70Hz, 0.99H), 0,96 (d, J = 6,70Hz, 0.99H), 1,57 (ddd, J = 13,47, 6,65, 3,99 Hz, 0,67H), 1,60 (s, 2.01H), 1,61 (s, 0.99H), 1,78 (ddd, J = 13,47, 6,65, 3,99 Hz, 0,33H), 2,78 (dd, J = 9,13, 2,89Hz, 0.33H), 2,81 (dd, J = 10,06, 2,66Hz, 0.67H), 4,71 (dd, J = 16,88, 1,62Hz, 0.33H), 4,87 (dd, J = 10,17, 2,08Hz, 0.33H), 5,15 (dd, J = 13,87, 2,31Hz, 0.67H), 5,18 (dd, J = 7,28, 2,20Hz, 0.67H), 5,31 (dt, J = 19,42, 8,50Hz, 0.33H), 5,70 (dt, J = 19,19, 8,38Hz, 0.67H), 7,17 (dd, J = 8,32, 2,31Hz, 0.33H), 7,28 (dd, J = 8,67, 2,43Hz, 0.67H), 7,48 (d, J = 2,31Hz, 0.33H), 7,50 (d, J = 8,55Hz, 0.33H), 7,57 (d, J = 8,55Hz, 0.67H), 7,59 (d, J = 2,31Hz, 0.67H), 10,3 (s, 1H)
Etapa 8
1-Bromo-2-cloro-4-(1-isocianato-2-isopropil-1-metil-but-3-enil)-benceno
Figure imgf000115_0003
Se mezclaron ácido 2-(4-bromo-3-cloro-fenil)-3-isopropil-2-metil-pent-4-enoico (18,0 g) y trietilamina (10,6 ml) en tolueno (300 ml). A la solución de reacción se añadió difenil fosforil azida (16,3 ml) y la solución de reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo:hexano = 1:4) para dar el compuesto del título (15,5 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 0,69 (d, J = 6,47Hz, 1.05H), 0,70 (d, J = 6,94Hz, 1.95H), 0,83 (d, J = 6,94Hz, 1.05H), 0,86 (d, J = 6,94Hz, 1.95H), 1,40 - 1,48 (m, 0.35H), 1,63 (s, 1.05H), 1,76 (s, 1.95H), 1,99 - 2,06 (m, 0.65H), 2,16 (dd, J = 10,17, 2,31Hz, 0.65H), 2,20 (dd, J = 9,94, 2,54Hz, 0.35H), 4,88 (dd, J = 16,99, 1,97Hz, 0.65H), 5,13 (dd, J = 10,29, 1,97Hz, 0.65H), 5,18 (dd, J = 16,88, 2,08Hz, 0.35H), 5,38 (dd, J = 10,29, 1,97Hz, 0.35H), 5,60 (dt, J = 19,27, 8,50Hz, 0.65H), 5,84 (dt, J = 19,03, 8,44Hz, 0.35H), 7,10 (dd, J = 8,55, 2,31Hz, 0.65H), 7,14 (dd, J = 8,55, 2,31Hz, 0.35H), 7,45 (d, J = 2,31Hz, 0.65H), 7,51 (d, J = 2,31Hz, 0.35H), 7,55 (d, J = 8,32Hz, 0.65H), 7,59 (d, J = 8,32Hz, 0.35H)
Etapa 9
Éster etílico del ácido 3-{3-[1-(4-bromo-3-cloro-fenil)-2-isopropil-1-metil-but-3-enil]-ureido}-propiónico
Figure imgf000116_0001
Se mezclaron 1-bromo-2-cloro-4-(1-isocianato-2-isopropil-1-metil-but-3-enil)-benceno (13,76 g) y trietilamina (11,2 ml) en tetrahidrofurano (100 ml). A la solución de reacción se añadió clorhidrato del éster etílico del ácido 3-amino-propiónico (7,4 g) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (100 ml), que después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 M, una solución acuosa al 5 %p/v de hidrogenocarbonato sódico, agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (18,5 g) como un producto en bruto.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,32 (d, J = 6,70Hz, 1.02H), 0,59 (d, J = 6,70Hz, 1.98H), 0,76 (d, J = 6,70Hz, 1.98H), 0,84 (d, J = 6,94Hz, 1.02H), 1,25 (t, J = 7,05Hz, 1.98H), 1,25 (t, J = 7,17Hz, 1.02H), 1,45 - 1,53 (m, 1H), 1,71 (s, 1.98H), 1,83 (s, 1.02H), 1,98 (dd, J = 10,52, 1,97Hz, 0.66H), 1,99 (dd, J = 10,52, 1,50Hz, 0.34H), 2,38 (td, J = 5,84, 1,77Hz, 1.32H), 2,42 (t, J = 5,90Hz, 0.68H), 3,25 -3,41 (m, 2H), 4,11 (c, J = 7,17Hz, 1.32H), 4,11 (c, J = 7,17Hz, 0.68H), 4,57 (t, J = 6,01 Hz, 0.66H), 4,66 (t, J = 6,13Hz, 0.34H), 4,93 (s, 1H), 5,07 (dd, J = 16,88, 1,85Hz, 0.34H), 5,22 (dd, J = 17,34, 2,54Hz, 0.66H), 5,26 (dd, J = 10,87, 2,31Hz, 0.34H), 5,37 (dd, J = 10,06, 1,97Hz, 0.66H), 5,59 (dt, J = 19,50, 8,44Hz, 0.34H), 5,79 (dt, J = 19,42, 8,50Hz, 0.66H), 7,09 (dd, J = 8,55, 2,31Hz, 0.34H), 7,20 (dd, J = 8,32, 2,31Hz, 0.66H), 7,41 (d, J = 2,31Hz, 0.34H), 7,51 (d, J = 2,31Hz, 0.66H), 7,53 (d, J = 8,32Hz, 0.34H), 7,56 (d, J = 8,32Hz, 0.66H)
Etapa 10
Éster etílico del ácido 3-[4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-propiónico
Figure imgf000116_0002
Se mezcló éster etílico del ácido 3-{3-[1-(4-bromo-3-cloro-fenil)-2-isopropil-1-metil-but-3-enil]-ureido}-propiónico (18,5 g) en metanol (100 ml) y diclorometano (50 ml). La solución de reacción se agitó a -78 °C durante 3 horas en un flujo de ozono. Después, la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos en un flujo de nitrógeno. A la solución de reacción se añadió sulfuro de metilo (15 ml) a -78 °C y la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadió etanol (50 ml) y la solución mixta se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 2 M/etanol (50 ml) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:cloroformo = 1:4) y después se recristalizó en una solución mixta de hexano-éter diisopropílico (1:1) para dar el compuesto del título (6,19 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 0,68 - 0,74 (m, 3H), 1,00 - 1,07 (m, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,80 - 1,89 (m, 1H), 2,60 -2,67 (m, 2H), 3,72 - 3,78 (m, 2H), 4,08 - 4,19 (m, 2H), 4,82 (s a, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,15 - 7,21 (m, 1H), 7,47 7,51 (m, 1H), 7,53 -7,58 (m, 1H)
Etapa 11
Éster etílico del ácido 3-{4-[3-cloro-4-(4,4-dimetil-1-ciclohex-1-enil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico
Figure imgf000117_0001
Se mezclaron éster etílico del ácido 3-[4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-propiónico (200 mg), 2-(4,4-dimetil-1-ciclohexenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (160 mg) y fosfato tripotásico (287 mg) en 1,2-dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) en una atmósfera de gas de argón. A la solución de reacción se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (16 mg) y la solución de reacción se agitó a 100 °C durante una noche. A la solución de reacción se añadió acetato de etilo a temperatura ambiente y después un material insoluble se retiró en un filtro. El filtrado se lavó secuencialmente con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:3), seguido de cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (metanol:cloroformo = 1:30) para dar el compuesto del título (180 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,73 (d, J = 6,76Hz, 3H), 1,00 (s, 6H), 1,05 (d, J = 7,00Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,00Hz, 2H), 1,50 (t, J = 6,52Hz, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,85 - 1,92 (m, 1H), 1,95 - 1,97 (m, 2H), 2,28 - 2,32 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,64Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6,64Hz, 2H), 4,13 -4,19 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 5,58 - 5,61 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,97, 1,93Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,93Hz, 1H)
Etapa 12
Éster etílico del ácido 3-{(S)-4-[3-cloro-4-(4,4-dimetil-1-ciclohex-1-enil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico
Figure imgf000117_0002
Se purificó éster etílico del ácido 3-{4-[3-cloro-4-(4,4-dimetil-1-ciclohex-1-enil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico (racemato/190 mg) con un cromatógrafo de reciclaje preparativo para dar 71 mg como una fracción de compuesto eluída más tarde (columna analítica DAICEL CHIRALPAK iA-3, tiempo de retención 6,4 minutos) y 75 mg como una fracción de compuesto eluída antes (columna analítica DAICEL CHIRALPAK IA-3, tiempo de retención 4,1 minutos).
La condición de separación en el cromatógrafo de reciclaje preparativo se muestra de la siguiente manera.
Instrumento de separación; Cromatógrafo de reciclaje preparativo LC-9225 NEXT SERIES Japan Analytical Industry Co., Ltd.
Columna; DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 cm0 x 25 cm
Fase móvil; hexano:2-propanol = 90:10
Caudal; 10,0 ml/min
Detección; UV (254 nm)
La condición analítica en la columna quiral se muestra de la siguiente manera.
Instrumento de medición; Sistema de HPLC Shimadzu Corporation prominencia de cromatografía líquida de alto rendimiento
Columna; DAICEL CHIRALPAK IA-30,46 cm0 * 15 cm
Temperatura de la columna; 40 °C
Fase móvil; hexano:2-propanol = 90:10
Caudal; 1,0 ml/min
Detección; UV (254 nm)
El tiempo de retención del compuesto obtenido en la siguiente etapa por hidrólisis del compuesto como una fracción eluída más tarde en una columna quiral coincidió con el de la columna quiral del compuesto obtenido por el método que usa la sulfinamida ópticamente activa en la Etapa 8 del Ejemplo 116. El compuesto obtenido como una fracción eluída más tarde se estimó de este modo como un enantiómero S.
Etapa 13
Ácido 3-{(S)-4-[3-cloro-4-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico
Figure imgf000118_0001
Se mezcló éster etílico del ácido 3-{(S)-4-[3-cloro-4-(4,4-dimetiM-ciclohex-1-enil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico (25 mg) en tetrahidrofurano (0,5 ml) y metanol (1 ml) y se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (0,16 ml) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó a 50 °C durante 8 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadió agua. A la solución mixta se añadió ácido clorhídrico 1 M (0,2 ml) en refrigeración con hielo y después la solución mixta se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtró para dar el compuesto del título (19 mg). El compuesto resultante se analizó mediante una columna quiral y el tiempo de reacción del compuesto del título resultante (enantiómero S) fue 9,2 minutos, la pureza óptica del cual fue >99 %ee.
La condición analítica en la columna quiral se muestra de la siguiente manera.
Instrumento de medición; Sistema de HPLC Shimadzu Corporation prominencia de cromatografía líquida de alto rendimiento, Columna; DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 cm0 x 15 cm
Temperatura de la columna; 40 °C
Fase móvil; agua:acetonitrilo:ácido fórmico = 30:70:0,1
Caudal; 1,0 ml/min
Detección; UV (220 nm)
Ejemplo 115 (El enantiómero del Ejemplo 116)
Ácido 3-{(R)-4-[3-cloro-4-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico
Figure imgf000118_0002
Se trató éster etílico del ácido 3-{(R)-4-[3-cloro-4-(4,4-dimetil-1-ciclohex-1-enil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico obtenido por la Etapa 12 del Ejemplo 116 de acuerdo con la Etapa 13 del Ejemplo 116 para dar el compuesto del título (25 mg). El tiempo de retención del enantiómero resultante (enantiómero R) fue 6,0 minutos.
La condición analítica en la columna quiral se muestra de la siguiente manera.
Instrumento de medición; Sistema de HPLC Shimadzu Corporation prominencia de cromatografía líquida de alto rendimiento
Columna; DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 cm0 x 15 cm
Temperatura de la columna; 40 °C
Fase móvil; agua:acetonitrilo:ácido fórmico = 30:70:0,1
Caudal; 1,0 ml/min
Detección; UV (220 nm)
Ejemplo 130
Preparación de ácido 4-{4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-4-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il}-4-metilpentanoico (un compuesto ópticamente activo)
Etapa 1
Éster etílico del ácido 5-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-pentanoico
Figure imgf000119_0001
Se mezclaron diisopropilamina (14,3 ml) y tetrahidrofurano (70 ml) en una atmósfera de gas de argón. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución de n-butillitio 1,55 M/hexano (65,8 ml) a -78 °C y la solución de reacción se agitó durante 10 minutos en refrigeración con hielo. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución mixta de éster etílico del ácido isobutanoico (13,6 ml) en tetrahidrofurano (70 ml) a -78 °C, y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 1,5 horas. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución mixta de 3-bromopropoxi-ferc-butildimetilsilano (23,9 ml) en tetrahidrofurano (30 ml) a -78 °C, y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 5,5 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:20) para dar el compuesto del título (26,4 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,17 (s, 6H), 1,24 (t, J = 7,25Hz, 3H), 1,41-1,50 (m, 2H), 1,56­ 1,51 (m, 2H), 3,58 (t, J = 6,45Hz, 2H), 4,11 (c, J = 6,85 Hz, 2H)
Etapa 2
5-(ferc-Butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-pentan-1-ol
Figure imgf000119_0002
Se mezcló éster etílico del ácido 5-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-pentanoico (26,5 g) en tetrahidrofurano (200 ml) en una atmósfera de gas de argón. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio 1 M/tolueno (210 ml) a -78 °C y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 40 minutos. A la solución de reacción se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa 1 M de sal de Rochelle (500 ml) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 0,5 M (2 x 200 ml), agua (2 x 200 ml), una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (24,3 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,06 (s, 6H), 0,87 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,25-1,29 (m, 2H), 1,46-1,56 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,60 (t, J = 6,45 Hz, 2H)
Etapa 3
5-(ferc-Butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-pentanal
Figure imgf000120_0001
Se mezclaron 5-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-pentan-1-ol (24,3 g) y trietilamina (38,2 ml) en diclorometano (100 ml). A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución mixta de complejo de trióxido de azufre y piridina (20,1 g) en DMSO (130 ml) en refrigeración con hielo, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml), que después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 0,5 M (3 x 200 ml), agua (150 ml), una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (25,2 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,05 (s, 6H), 1,47-1,41 (m, 2H), 1,54-1,48 (m, 2H), 3,59 (t, J = 6,45Hz, 2H), 9,45 (s, 1H)
Etapa 4
Éster etílico del ácido (E)-7-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-4,4-dimetil-hept-2-enoico
Figure imgf000120_0002
Se mezcló hidruro sódico (60 %p/p) (4,40 g) en tetrahidrofurano (100 ml) en una atmósfera de gas de argón. A la solución de reacción se añadió gota a gota dietilfosfonoacetato de etilo (21,8 ml) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución mixta de 5-(ferc-butildimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-pentanal (21,9 g) en tetrahidrofurano (50 ml) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 75 minutos. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml) en refrigeración con hielo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (150 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:20) para dar el compuesto del título (27,1 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,05 (s, 6H), 1,29 (t, J = 7,05Hz, 3H), 1,36-1,47 (m, 4H), 3,56 (t, J = 6,04Hz, 2H), 4,19 (c, J = 7,25Hz, 2H), 5,72 (d, J = 16,12Hz, 1H), 6,90 (d, J = 16,12Hz, 1H)
Etapa 5
(E)-7-(ferc-Butil-dimetil-silaniloxi)-4,4-dimetil-hept-2-en-1-ol
Figure imgf000120_0003
Se mezcló éster etílico del ácido (E)-7-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-4,4-dimetil-hept-2-enoico (27,1 g) en tetrahidrofurano (200 ml) en una atmósfera de gas de argón. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio 1 M/tolueno (190 ml) a -78 °C y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 1,5 horas. A la solución de reacción se añadió ácido clorhídrico 0,5 M (200 ml), que después se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 0,5 M (2 x 150 ml), agua (150 ml), una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (23,6 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,99 (s, 6H), 1,22 (s a, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,40-1,48 (m, 2H), 3,56 (t, J = 6,85Hz, 2H), 4,11 (d, J = 5,24Hz, 2H), 5,53 (dt, J = 15,72, 5,64Hz, 1H), 5,63 (dt, J = 15,72, 0,81 Hz, 1H)
Etapa 6
(E)-7-(ferc-Butil-dimetil-silaniloxi)-4,4-dimetil-hept-2-enil éster del ácido 2-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-propiónico
Figure imgf000121_0001
Se mezclaron ácido 2-[3-doro-4-(3,3-dimetilbutil)fenil]propiónico (21,3 g), 7-(ferc-butildimetilsililoxi)-4,4-dimetil-2-heptenol (21,6 g) y 4-dimetilaminopiridina (11,6 g) en diclorometano (250 ml).
A la solución de reacción se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (18,2 g) en refrigeración con hielo, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y al residuo se añadió agua (150 ml), que después se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (150 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:20) para dar el compuesto del título (40,1 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,95 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,23-1,27 (m, 2H), 1,35-1,47 (m, 4H), 1,47 (d, J = 7,25Hz, 3H), 2,63-2,67 (m, 2H), 3,55 (t, J = 6,45Hz, 2H), 3,66 (c, J = 7,12Hz, 1H), 4,52 (dt, J = 6,45, 1,21Hz, 2H), 5,38 (dt, J = 15,72, 6,45Hz, 1H), 5,59 (dt, J = 15,72, 1,21Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,66, 1,61Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,06Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,61Hz, 1H)
Etapa 7
Ácido 7-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2,4,4-trimetil-3-vinil-heptanoico
Figure imgf000121_0002
Se mezcló diisopropilamina (22,7 ml) en tetrahidrofurano (200 ml) en una atmósfera de gas de argón. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución de n-butillitio 1,55 M/hexano (100 ml) a -78 °C y la solución de reacción se agitó en refrigeración con hielo durante 20 minutos. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución mixta de (E)-7-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-4,4-dimetil-hept-2-enil éster del ácido 2-[3-cloro-4-(3,3-dimetilbutil)-fenil]-propiónico (40,1 g) en tetrahidrofurano (250 ml) a -78 °C y la solución de reacción se agitó en refrigeración con hielo durante 1 hora. A la solución de reacción se añadió clorotrimetilsilano (20,8 ml) a -78 °C y la solución de reacción se agitó a -78 °C durante 1,5 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 19,5 horas. A la solución de reacción se añadió ácido clorhídrico 1 M (312 ml) en refrigeración con hielo, que después se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa al 18 %p/v de cloruro sódico (300 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para dar el compuesto del título (14,5 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,03 (s, 3,0H), 0,05 (s, 3,0H), 0,51 (s, 1,5H), 0,78 (s, 1,5H), 0,89 (s, 4,5H), 0,90 (s, 4,5H), 0,93 (s, 1,5H), 0,95 (s, 4,5H), 0,97 (s, 4,5H), 1,02 (s, 1,5H), 1,20-1,60 (m, 6,0H), 1,71 (s, 1,5H), 1,72 (s, 1,5H), 2,59­ 2,67 (m, 2,0H), 3,07-3,11 (m, 1,0H), 3,45 (t, J = 6,85 Hz, 1,0H), 3,57 (t, J = 7,25Hz, 1,0H), 4,56 (dd, J = 16,92, 2,01 Hz, 0,5H), 4,74 (dd, J = 10,28, 2,22Hz, 0,5H), 5,13-5,17 (m, 1,0H), 5,24-5,34 (m, 0,5H), 5,84-5,93 (m, 0,5H), 7,07 (d, J = 8,06 Hz, 0,5H), 7,13 (d, J = 8,46Hz, 0,5H), 7,28-7,24 (m, 0,5H), 7,39 (d, J = 2,01Hz, 0,5H), 7,46 (dd, J = 8,46, 2,01 Hz, 0,5H), 7,58 (d, J = 2,01Hz, 0.5H)
Etapa 8
ferc-Butil-(5-{1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1-isocianatoetil}-4,4-dimetil-hept-6-eniloxi)-dimetil-silano
Figure imgf000122_0001
Se mezclaron ácido 7-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2,4,4-trimetil-3-vinil-heptanoico (7,17 g) y trietilamina (2,86 ml) en tolueno (100 ml). A la solución de reacción se añadió difenil fosforil azida (4,42 ml) y la solución de reacción se agitó a 110 °C durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:60) para dar el compuesto del título (5,12 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 0,02 (s, 3,0H), 0,04 (s, 3,0H), 0,53 (s, 1,5H), 0,75 (s, 1,5H), 0,81 (s, 1,5H), 0,88 (s, 4,5H), 0,89 (s, 4,5H), 0,91 (s, 1,5H), 0,98 (s, 4,5H), 0,98 (s, 4,5H), 1,12-1,48 (m, 6,0H), 1,60 (s, 1,5H), 1,81 (s, 1,5H), 2,34­ 2,42 (m, 1,0H), 2,64-2,69 (m, 2,0H), 3,36-3,41 (m, 1,0H), 3,49 (t, J = 6,45Hz, 1,0H), 4,77 (dd, J = 17,13, 1,81Hz, 0,5H), 5,06-5,12 (m, 1,0H), 5,29 (dd, J = 10,07, 2,01 Hz, 0,5H), 5,74-5,83 (m, 0,5H), 5,88-5,98 (m, 0,5H), 7,28-7,13 (m, 2,0H), 7,33 (d, J = 2,01Hz, 0,5H), 7,37 (d, J = 2,01Hz, 0.5H)
Etapa 9
{6-(ferc-Butil-dimetil-silaniloxi)-1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1,3,3-trimetil-3-vinil-hexil}-urea
Figure imgf000122_0002
Se mezcló ferc-butil-(5-{1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1 -isocianatoetil}-4,4-dimetil-hept-6-eniloxi)-dimetil-silano (552 mg) en tetrahidrofurano (10 ml). A la solución de reacción se añadió una solución de amoniaco 2 M/metanol (3,18 ml) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18,5 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:1) para dar el compuesto del título (574 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,02 (s, 3,0H), 0,03 (s, 3,0H), 0,51 (s, 1,5H), 0,74 (s, 1,5H), 0,76 (s, 1,5H), 0,84 (s, 1,5H), 0,88 (s, 4,5H), 0,88 (s, 4,5H), 0,97 (s, 4,5H), 0,98 (s, 4,5H), 1,13-1,48 (m, 6,0H), 1,84 (s, 1,5H), 1,88 (s, 1,5H), 2,22 (d, J = 10,48Hz, 0,5H), 2,34 (d, J = 10,88Hz, 0,5H), 2,63-2,69 (m, 2,0H), 3,35-3,41 (m, 1,0H), 3,46 (t, J = 5,91Hz, 1,0H), 3,95 (s, 1,0H), 4,15 (s, 1,0H), 4,85 (dd, J = 17,13, 1,81Hz, 0,5H), 5,09 (dd, J = 10,07, 2,01 Hz, 0,5H), 5,23­ 5,31 (m, 1,0H), 5,39-5,43 (m, 1,0H), 5,70-5,80 (m, 0,5H), 5,94-6,04 (m, 0,5H), 7,13-7,20 (m, 1,5H), 7,36-7,32 (m, 1,0H), 7,49 (d, J = 1,61Hz, 0.5H)
Etapa 10
4-[3-Cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-(4-hidroxi-1,1-dimetil-butil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirimidin-2-ona (compuesto ópticamente activo)
Figure imgf000123_0001
Se mezcló {6-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1,3,3-trimetil-3-vinilhexil}-urea (574 mg) en metanol (10 ml). La solución de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora en un flujo de ozono. A la solución de reacción se añadieron sulfuro de dimetilo (0,785 ml) a -78 °C y después una solución de ácido clorhídrico 2 M/metanol (1,06 ml) en refrigeración con hielo. La solución de reacción se agitó durante una noche, que después se concentró. Al residuo resultante se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloroformo = 1:10) para dar un racemato del compuesto del título (257 mg).
El racemato se separó y se purificó mediante un cromatógrafo de reciclaje preparativo.
El compuesto del título (103 mg) se obtuvo como un compuesto en una fracción eluída más tarde en un cromatógrafo de reciclaje preparativo (condición de separación A2).
El compuesto se analizó en la condición analítica B2 y el tiempo de retención fue 5,6 minutos y la pureza óptica fue >99 %ee.
El enantiómero del compuesto del título se obtuvo como un compuesto en una fracción eluída antes en un cromatógrafo de reciclaje preparativo (condición de separación A2).
El compuesto se analizó en la condición analítica B2 y el tiempo de retención fue 3,8 minutos.
La condición de separación se muestra de la siguiente manera.
(Condición de separación A2)
Instrumento de separación; Cromatógrafo de reciclaje preparativo LC-9225 NEXT SERIES Japan Analytical Industry Co., Ltd.
Columna; DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 cm0 x 25 cm
Fase móvil; hexano:2-propanol = 80:20
Caudal; 10,0 ml/min
Detección; UV (254 nm)
La condición analítica en la columna quiral se muestra de la siguiente manera.
(Condición analítica B2)
Instrumento de medición; Sistema de HPLC Shimadzu Corporation prominencia de cromatografía líquida de alto rendimiento
Columna; DAICEL CHIRALPAK IA-3, 0,46 cm0 x 15 cm
Temperatura de la columna; 40 °C
Fase móvil; hexano:2-propanol = 80:20
Caudal; 1,0 ml/min
Detección; UV (254 nm)
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,84 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,24 - 1,48 (m, 6H), 1,84 (s, 3H), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,55-3,45 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 6,07 (d, J = 5,24Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,06Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,06, 2,01Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,01Hz, 1H)
Etapa 11
4-{4-[3-Cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-4-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il}-4-metil-pentanal (compuesto ópticamente activo)
Figure imgf000124_0001
Se mezcló 4-[3-doro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-(4-hidroxi-1,1-dimetil-butil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirimidin-2-ona (22,6 mg) obtenida en la etapa previa en cloroformo (2,0 ml). A la solución de reacción se añadió peryodinano de Dess-Martin (67,7 mg) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó en refrigeración con hielo durante 1 hora. A la solución de reacción se añadieron una solución acuosa al 10%p/v de sulfito sódico y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (25,1 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,86 (s, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,99 (s, 3H), 1,27-1,19 (m, 1H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,49-1,56 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 2,24-2,32 (m, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 6,07 (d, J = 5,24Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,06Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,06, 2,01Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,01Hz, 1H), 9,66 (t, J = 1,21Hz, 1H)
Etapa 12
Ácido 4-{4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-4-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il}-4-metil-pentanoico (compuesto ópticamente activo)
Figure imgf000124_0002
Se mezclaron 4-{4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-4-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il}-4-metil-pentanal (25,1 mg) obtenido en la etapa previa, 2-metil-2-buteno (0,0588 ml) y una solución acuosa 1 M de dihidrogenofosfato sódico (0,555 ml) en ferc-butanol (1,5 ml) y acetonitrilo (3,0 ml). A la solución de reacción se añadió una solución acuosa 0,166 M de clorito sódico (0,500 ml) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la solución de reacción se añadieron una solución acuosa al 10 %p/v de sulfito sódico y ácido clorhídrico 1 M, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (metanol: cloroformo = 1:9) para dar el compuesto del título (13,4 mg).
Ejemplo 154
Preparación de ácido 3-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-ciclobutanocarboxílico
Etapa 1
4-Benciloxi-butilaldehído
Figure imgf000125_0001
Se mezclaron 4-benciloxi-butan-1-ol (5,0 g), bromuro potásico (0,66 g) y radical libre de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (43,1 mg) en tolueno (15 ml), acetato de etilo (15 ml) y agua (3 ml). A la solución de reacción se añadieron gota a gota una solución mixta de hidrogenocarbonato potásico (5,55 g) en agua (15 ml) y después una solución acuosa al 15 %p/p de hipoclorito sódico (16,5 ml) en refrigeración con hielo. La solución de reacción se agitó en refrigeración con hielo durante 1,5 horas. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa al 15 %p/p de hipoclorito sódico (4 ml) y la solución de reacción se agitó durante 2 horas más. La solución de reacción se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, una solución mixta de yoduro potásico (73 mg) en ácido clorhídrico 1 M (5 ml), una solución mixta de tiosulfato sódico (2,3 g) y carbonato potásico (4,02 g) en agua (8,3 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (4,08 g) en forma de un producto en bruto.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 1,91 - 1,99 (m, 2H), 2,55 (td, J = 7,05, 1,62Hz, 2H), 3,51 (t, J = 6,13Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,15 -7,37 (m, 5H), 9,79 (t, J = 1,62Hz, 1H)
Etapa 2
1-((E)-4-Benciloxi-but-1-enil)-piperidina
Figure imgf000125_0002
Se mezclaron 4-benciloxi-butilaldehído (4,08 g) y Tamices Moleculares 4A (15,8 g) en tolueno (55 ml). A la solución de reacción se añadió una solución mixta de piperidina (1,36 ml) en tolueno (15 ml) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de retirar el material insoluble en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (5,24 g) en forma de un producto en bruto.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 1,38 - 1,65 (m, 6H), 2,13 - 2,20 (m, 2H), 2,69 (t, J = 5,09Hz, 4H), 3,35 (t, J = 7,05Hz, 2H), 4,17 -4,25 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 5,86 (d, J = 13,87Hz, 1H), 7,14 -7,36 (m, 5H)
Etapa 3
Éster etílico del ácido 3-(2-benciloxi-etil)-2-piperidin-1 -il-ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000125_0003
Se mezclaron 1-((E)-4-benciloxi-but-1-enil)-piperidina (5,24 g) e hidroquinona (13,2 mg) en acetonitrilo (3,45 ml). A la solución de reacción se añadió acrilato de etilo (1,89 ml) y la solución de reacción se agitó a 85 °C durante una noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (6,45 g) como un producto en bruto. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 1,15 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 1,30 -2,35 (m, 16H), 2,65 -2,79 (m, 1H), 3,36 - 3,45 (m, 3H), 4,00 - 4,08 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 7,16 - 7,36 (m, 5H)
Etapa 4
Ácido 3-(2-benciloxi-etil)-ciclobut-1-enocarboxílico
Figure imgf000126_0001
Se mezcló éster etílico del ácido 3-(2-benciloxi-etil)-2-piperidin-1-il-ciclobutanocarboxílico (6,45 g) en ptoluenosulfonato de metilo (1,92 ml). La solución de reacción se agitó a 105 °C durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a 50 °C y se le añadió agua (13,5 ml). A la solución de reacción se añadió hidróxido potásico (3,04 g, 85 %) en refrigeración con hielo y después la solución de reacción se agitó a 45 °C durante una noche. La solución de reacción se lavó secuencialmente con éter dietílico y una solución mixta de éter dietílico-solución de hexano (1:1). Se añadió ácido clorhídrico concentrado a la capa acuosa en refrigeración con hielo de modo que la capa acuosa se ajustó a pH 1, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (4,57 g) en forma de un producto en bruto.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 1,82 - 1,88 (m, 8H), 2,50 (t, J = 7,17Hz, 1H), 2,84 -2,93 (m, 2H), 3,51 -3,56 (m, 2H), 4,51 (s, 3H), 6,98 (d, J = 0,92Hz, 1H), 7,26 - 7,38 (m, 5H)
Etapa 5
Ácido trans-3-(2-benciloxi-etil)-ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000126_0002
Se mezclaron ácido 3-(2-benciloxi-etil)-ciclobut-1-enocarboxílico (4,57 g) y cinc (4,17 g) en tetrahidrofurano (53 ml) y agua (21,2 ml). A la solución de reacción se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (31,8 ml) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El tetrahidrofurano se retiró por destilación a presión reducida, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetona:hexano = 1:9 -> 1:6) para dar el compuesto del título (2,93 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 1,78 (c, J = 6,73 Hz, 2H), 1,92 - 2,01 (m, 3H), 2,38 - 2,59 (m, 5H), 3,09 - 3,17 (m, 1H), 3,43 (t, J = 6,73Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,26 - 7,36 (m, 5H)
Etapa 6
Éster etílico del ácido trans-3-(2-benciloxi-etil)-ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000126_0003
Se mezclaron ácido trans-3-(2-benciloxi-etil)-ciclobutanocarboxílico (2,93 g), 4-dimetilaminopiridina (0,15 g), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol y etanol (0,86 ml). A la solución de reacción se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,84 g) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua al residuo resultante, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:16) para dar el compuesto del título (2,37 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 1,26 (t, J = 7,13 Hz, 4H), 1,78 (c, J = 6,82Hz, 2H), 1,89 - 1,96 (m, 2H), 2,35 - 2,44 (m, 2H), 2,47 - 2,54 (m, 1H), 3,03 - 3,11 (m, 1H), 3,42 (t, J = 6,82Hz, 2H), 4,14 (c, J = 7,13Hz, 3H), 4,48 (s, 2H), 7,24 -7,36 (m, 11H)
Etapa 7
Éster etílico del ácido trans-3-(2-hidroxi-etil)-ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000127_0001
Se mezcló éster etílico del ácido trans-3-(2-benciloxi-etil)-ciclobutanocarboxílico (2,37 g) en tetrahidrofurano (24 ml). A la solución de reacción se añadió hidróxido de paladio al 10%p/p /carbono activado (0,24 g) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas a presión ordinaria en una atmósfera de gas de hidrógeno. Después de retirar el hidróxido de paladio/carbono activado en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4 -> 1:3 -> 1:1,5) para dar el compuesto del título (1,24 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 1,19 (s a, 1H), 1,26 (t, J = 7,17Hz, 3H), 1,74 (c, J = 6,94Hz, 2H), 1,87 - 1,97 (m, 2H), 2,37 -2,45 (m, 2H), 2,46 -2,55 (m, 1H), 3,04 -3,13 (m, 1H), 3,57 -3,64 (m, 2H), 4,14 (c, J = 7,17 Hz, 3H)
Etapa 8
Éster etílico del ácido trans-3-carboximetil-ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000127_0002
Se mezclaron éster etílico del ácido trans-3-(2-hidroxi-etil)-ciclobutanocarboxílico (1,24 g) y radical libre de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (39 mg) en acetonitrilo (12 ml) y tampón fosfato 1 M (5,5 ml). A la solución de reacción se añadieron clorito sódico (0,91 g) y una solución acuosa al 15 %p/de hipoclorito sódico (74 pl) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó en refrigeración con hielo durante 5 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la solución de reacción se añadió solución acuosa de sulfito sódico en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa de hidrogenosulfato potásico a la solución de reacción de modo que la capa acuosa se ajustó a pH 2, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloroformo = 1:20) para dar el compuesto del título (1,18 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 1,26 (t, J = 7,17Hz, 4H), 1,98 -2,05 (m, 2H), 2,46 -2,53 (m, 2H), 2,61 -2,65 (m, 1H), 2,67 -2,71 (m, 1H), 2,75 -2,87 (m, 1H), 3,06 -3,14 (m, 1H), 4,15 (c, J = 7,17 Hz, 2H)
Etapa 9
Éster etílico del ácido trans-3-(benciloxicarbonilaminometil)-ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000128_0001
Se mezclaron éster etílico del ácido trans-3-carboximetil-cidobutanocarboxílico (1,18 g), alcohol bencílico (1,05 ml) y trietilamina (3,8 ml) en tolueno (12 ml). A la solución de reacción se añadió difenil fosforil azida (1,6 ml) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después a 100 °C durante 1 hora y después a 70 °C durante 7 horas. A la solución de reacción se añadió agua a temperatura ambiente, que se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa de hidrogenosulfato potásico, una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9 -> 1:4 -> 1:3) para dar el compuesto del título (0,85 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 1,25 (t, J = 7,17Hz, 3H), 1,93 -2,00 (m, 2H), 2,33 -2,40 (m, 2H), 2,50 -2,55 (m, 1H), 3,06 - 3,13 (m, 1H), 3,27 - 3,31 (m, 2H), 4,14 (c, J = 7,17Hz, 3H), 4,72 (s a, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,30 - 7,38 (m, 5H) Etapa 10
Éster etílico del ácido trans-3-aminometil-ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000128_0002
Se mezcló éster etílico del ácido trans-3-(benciloxicarbonilaminometil)-ciclobutanocarboxílico (400 mg) en etanol. A la solución de reacción se añadió paladio al 10 %p/p/carbono activado (60 mg) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche a presión ordinaria en una atmósfera de hidrógeno durante una noche. Después de retirar el paladio/carbono activado en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (232 mg) como un producto en bruto.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 1,26 (t, J = 7,17Hz, 3H), 1,92 - 1,98 (m, 2H), 2,34 -2,43 (m, 3H), 2,76 -2,79 (m, 2H), 3,04 - 3,12 (m, 1H), 4,15 (c, J = 7,17 Hz, 3H)
Etapa 11
Éster etílico del ácido trans-3-isocianatometil-ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000128_0003
Se mezcló éster etílico del ácido 3-aminometil-ciclobutanocarboxílico (232 mg) en diclorometano (5,5 ml) y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (5,5 ml). A la solución de reacción se añadió trifosgeno (134 mg) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó en refrigeración con hielo durante 3 horas. La solución de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (236 mg) como un producto en bruto.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 1,27 (t, J = 7,11Hz, 3H), 2,01 -2,08 (m, 2H), 2,37 -2,45 (m, 2H), 2,58 -2,68 (m, 1H), 3,04 - 3,13 (m, 1H), 3,36 (d, J = 6,70Hz, 2H), 4,16 (c, J = 7,11Hz, 2H)
Etapa 12
Éster etílico del ácido 3-(3-{(R)-1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroximetil-1,3-dimetil-butil}-ureidometil)-ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000129_0001
Se mezcló (R)-3-amino-3-[3-doro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-isopropil-butan-1-ol (130 mg) obtenido de acuerdo con las Etapas 1 a 8 del Ejemplo 87 (un método de preparación usando una sulfonamida ópticamente activa) en tetrahidrofurano (0,5 ml). A la solución de reacción se añadió una solución mixta de éster etílico del ácido trans-3-isocianatometil-ciclobutanocarboxílico (56 mg) en tetrahidrofurano (0,5 ml) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la solución de reacción se añadió N,N,N'-trimetiletilendiamina (10 |jl), que después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetona:cloroformo = 1:6) para dar el compuesto del título (128 mg, p.d. = 79:21).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 0,22 (d, J = 6,94 Hz, 0.69H), 0,75 (d, J = 6,94Hz, 2.31H), 0,80 (d, J = 6,94Hz, 2.31H), 0,95 (d, J = 6,94Hz, 0.69H), 0,97 (s, 2.07H), 0,98 (s, 6.93H), 1,25 (t, J = 7,17Hz, 3H), 1,40 - 1,49 (m, 2.77H), 1,64 -1,87 (m, 6.23H), 2,14 -2,40 (m, 3H), 2,63 -2,69 (m, 2H), 2,94 -3,19 (m, 3H), 3,71 -4,03 (m, 3H), 4,09 -4,15 (m, 2H), 7,15 - 7,21 (m, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 1H), 7,35 - 7,43 (m, 2H)
Etapa 13
Éster etílico del ácido 3-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000129_0002
Se mezclaron éster etílico del ácido 3-(3-{(R)-1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroximetil-1,3-dimetilbutil}-ureidometil)-ciclobutanocarboxílico (128 mg) y diacetato de yodobenceno (90 mg) en diclorometano (1,3 ml). A la solución de reacción se añadió radical libre de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (2 mg) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se añadió ácido trifluoroacético (0,74 jl) y la solución de reacción se agitó durante 1 hora. A la solución de reacción se añadió gota a gota solución acuosa de sulfito sódico en refrigeración con hielo y después se le añadió gota a gota una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico de modo que la capa acuosa se ajustó a pH 6. La solución mixta resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:3), seguido de purificación mediante un cromatógrafo de reciclaje preparativo para dar el compuesto del título (72 mg).
La condición de separación se muestra de la siguiente manera.
Instrumento de separación; Cromatógrafo de reciclaje preparativo LC-9225 NEXT SERIES Japan Analytical Industry Co., Ltd.
Columna; DAICEL CHIRALPAK IA-3, 2,0 cm0 x 25 cm
Fase móvil; hexano:2-propanol = 90:10
Caudal; 10,0 ml/min
Detección; UV (220 nm)
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,72 (d, J = 6,82Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,82Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,13Hz, 3H), 1,42 - 1,47 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,86 - 1,94 (m, 1H), 2,04 - 2,11 (m, 2H), 2,35 - 2,42 (m, 2H), 2,63 - 2,77 (m, 3H), 3,09 - 3,18 (m, 1H), 3,58 (d, J = 7,63Hz, 2H), 4,15 (c, J = 7,09Hz, 2H), 4,62 (s a, 1H), 5,81 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,04Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,04, 1,91Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,81Hz, 1H)
Etapa 14
Ácido 3-{(S)-4-[3-doro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-ciclobutanocarboxílico
Figure imgf000130_0001
Se mezcló éster etílico del ácido 3-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil}-cidobutanocarboxílico (72 mg) en tetrahidrofurano (360 |jl) y metanol (360 |jl). A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (296 j l) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se le añadió agua. A la solución mixta se añadió ácido clorhídrico 1 M (590 jl) en refrigeración con hielo y después la solución mixta se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtró para dar el compuesto del título (59 mg).
La rotación óptica específica del compuesto resultante fue [a]D25= 141,2° (c=0,05, metanol).
El compuesto resultante se analizó mediante una columna quiral, y el tiempo de retención del compuesto del título resultante fue 10,1 minutos.
La condición analítica en la columna quiral se muestra de la siguiente manera.
Instrumento de medición; Sistema de HPLC Shimadzu Corporation prominencia de cromatografía líquida de alto rendimiento
Columna; DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 cm0 x 15 cm
Temperatura de la columna; 40 °C
Fase móvil; agua:acetonitrilo:ácido fórmico = 30:70:0,1
Caudal; 1,0 ml/min
Detección; UV (220 nm)
Ejemplo 159
Preparación de ácido 4-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-benzoico
Etapa 1
{(R)-1-[3-Cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroximetil-1,3-dimetilbutil}amida del ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico
Figure imgf000130_0002
Se mezcló éster metílico del ácido (R)-3-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-isopropil-3-((S)-2-metil-propanosulfinilamino)-butírico (3,39 g) preparado de acuerdo con las Etapas 1 a 6 del Ejemplo 87 (un método de preparación usando una sulfinamida ópticamente activa) en tetrahidrofurano (30 ml). A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución de hidruro de isobutilaluminio 1 M/tolueno (22,4 ml) a -78 °C y la solución de reacción se agitó en refrigeración con hielo durante 2,5 horas. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de sal de Rochelle, que después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de cloruro sódico y agua, y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para dar el compuesto del título (3,01 g).
Etapa 2
(R)-3-Amino-3-[3-doro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-isopropil-butan-1-ol
Figure imgf000131_0001
Se mezcló {(R)-1-[3-doro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroximetil-1,3-dimetil-butil}amida del ácido (S)-2-metilpropano-2-sulfínico (3,0 g) en metanol (15 ml). A la solución de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 2 M/metanol (11,2 ml) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida y al residuo se añadió una solución saturada de carbonato sódico en refrigeración con hielo de modo que la capa acuosa se ajustó para que fuera alcalina. La solución mixta se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (2,37 g) en forma de un producto en bruto.
Etapa 3
Éster etílico del ácido 4-(3-{(R)-1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroximetil-1,3-dimetil-butil}-ureido)-benzoico
Figure imgf000131_0002
Se mezcló (R)-3-amino-3-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-isopropil-butan-1-ol (100 mg) en tetrahidrofurano (1,5 ml). A la solución de reacción se añadió éster etílico del ácido 4-isocianatobenzoico (59 mg) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se añadió éster etílico del ácido 4-isocianatobenzoico (34 mg) y la solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloroformo = 5:95) para dar el compuesto del título (139 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,74 - 0,83 (m, 3H), 0,83 - 0,88 (m, 3H), 0,92 - 1,01 (m, 9H), 1,30 - 1,49 (m, 5H), 1,85 -2,03 (m, 5H), 2,54 - 2,67 (m, 1H), 3,76 - 4,02 (m, 1H), 4,28 - 4,40 (m, 2H), 6,24 - 6,42 (m, 1H), 7,10 - 7,56 (m, 5H), 7,85 -8,03 (m, 2H)
Etapa 4
Éster etílico del ácido 4-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-benzoico
Figure imgf000131_0003
Se mezclaron éster etílico del ácido 4-(3-{(R)-1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroximetil-1,3-dimetilbutil}-ureido)-benzoico (139 mg) y diacetato de yodobenceno (182 mg) en diclorometano (3,0 ml). A la solución de reacción se añadió 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (4,0 mg) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de sulfito sódico en refrigeración con hielo, que después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:1) para dar el compuesto del título (33 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,70 - 0,78 (m, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,06 - 1,12 (m, 3H), 1,34 - 1,41 (m, 3H), 1,42 - 1,49 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,92 -2,03 (m, 1H), 2,63 -2,71 (m, 2H), 4,30 -4,42 (m, 2H), 5,07 (s a, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,13 -7,23 (m, 1H), 7,27 -7,34 (m, 1H), 7,38 -7,49 (m, 3H), 8,00 -8,11 (m, 2H)
Etapa 5
Ácido 4-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-benzoico
Figure imgf000132_0001
Se mezcló éster etílico del ácido 4-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il}-benzoico (33 mg) en etanol (1,0 ml) y tetrahidrofurano (1,0 ml). A la solución de reacción se añadió una solución acuosa 2M de hidróxido sódico (0,132 ml) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y después se agitó a 70 °C de modo que la solución de reacción se hizo turbia. La solución de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadió una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico (0,132 ml). El sólido precipitado se filtró para dar el compuesto del título (21 mg).
La rotación óptica específica del compuesto resultante fue [a]o25= 87,5° (c=0,25, metanol).
El compuesto resultante se analizó mediante una columna quiral, y el tiempo de retención del compuesto del título resultante fue 16,2 minutos.
La condición analítica en la columna quiral se muestra de la siguiente manera.
Instrumento de medición; Sistema de HPLC Shimadzu Corporation prominencia de cromatografía líquida de alto rendimiento
Columna; DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 cm0 x 15 cm
Temperatura de la columna; 40 °C
Fase móvil; agua:acetonitrilo:ácido fórmico = 30:70:0,1
Caudal; 1,0 ml/min
Detección; UV (220 nm)
Ejemplo 226
Etapa 1
Éster metílico del ácido 4-(3-{(R)-1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroximetil-1,3-dimetil-butil}-ureido)-2-metoxibenzoico
Se mezcló (R)-3-amino-3-[3-doro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-isopropil-butan-1-ol (181 mg, correspondiente a 0,5 mmol) preparado de acuerdo con las Etapas 1 a 2 del Ejemplo 159 (un método de preparación usando una sulfinamida ópticamente activa) en tetrahidrofurano (5,0 ml) y se le añadió éster metílico del ácido 4-isocianato-2-metoxi-benzoico (114 mg) en refrigeración con hielo. El baño de refrigeración se retiró y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la solución resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 4:1) para dar el compuesto del título (139 mg).
Etapa 2
Éster metílico del ácido 4-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-2-metoxi-benzoico
Figure imgf000133_0001
Se mezclaron éster metílico del ácido 4-(3-{(R)-1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroximetil-1,3-dimetilbutil}-ureido)-2-metoxibenzoico (139 mg) y diclorometano (2,0 ml) y se le añadieron 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (4,0 mg) y diacetato de yodobenceno (92 mg) en refrigeración con hielo. El baño de refrigeración se retiró y la solución de reacción se agitó durante aproximadamente 3 horas. Después, se añadió ácido trifluoroacético (119 mg) a la solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 80 minutos y después se le añadieron una solución acuosa saturada de sulfito sódico y cloroformo, que se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. Después de filtrarse a través de sulfato sódico, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:3), seguido de purificación por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para dar el compuesto del título (81 mg).
Etapa 3
Ácido 4-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-2-metoxibenzoico
Figure imgf000133_0002
Se mezclaron éster metílico del ácido 4-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-2-metoxi-benzoico (68 mg), metanol (2,0 ml) y tetrahidrofurano (1,0 ml). A la solución de reacción se añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (0,2 ml) a temperatura ambiente, que se agitó a 70 °C durante aproximadamente 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadió una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico (0,2 ml). El sólido precipitado se filtró y se secó a 60 °C para dar el compuesto del título (58 mg).
Ejemplo 229
Etapa 1
Éster ferc-butílico del ácido cis-(3-hidroximetil-ciclobutil)-acético
Figure imgf000134_0001
Se mezcló ácido cis-3-ferc-butoxicarbonilmetil-ciclobutanoico (10,0 g) con tetrahidrofurano (100 ml) y se le añadió gota a gota una solución de boranotetrahidrofurano 0,85 M/tetrahidrofurano (82 ml) a -16 °C. La solución de reacción se agitó durante 23 horas con calentamiento natural a temperatura ambiente y después se le añadió ácido clorhídrico 6 M (20 ml). La solución de reacción se concentró y después se le añadieron acetato de etilo y agua, que se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (3 veces) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (8,93 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 1,43 (s, 9H), 1,45 - 1,51 (m, 2H), 2,18 -2,25 (m, 2H), 2,29 (d, J = 7,25Hz, 2H), 2,36 -2,43 (m, 1H), 2,58 -2,48 (m, 1H), 3,55 (d, J = 6,45Hz, 2H)
Etapa 2
Éster metílico del ácido cis-(3-hidroximetil-ciclobutil)-acético
Figure imgf000134_0002
Se mezcló éster ferc-butílico del ácido cis-(3-hidroximetil-ciclobutil)-acético (1,25 g) con cloroformo (6,0 ml) y después se le añadió ácido trifluoroacético (3,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 71 horas y después se le añadió ácido trifluoroacético (3,0 ml). La mezcla se agitó a 60 °C durante 1,5 horas y después se concentró. Después de destilar azeotrópicamente con tolueno (dos veces), el residuo se mezcló con metanol (9,0 ml) y se le añadió una solución 2 M de trimetilsilildiazometano n-hexano (9,4 ml). La solución de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se le añadió ácido acético (80 ml), que se concentró. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 1:20 -> 1:10 -> 1:5 -> 1:2 -> 1:1)) para dar el compuesto del título (983 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 1,43 - 1,52 (m, 2H), 2,18 -2,27 (m, 2H), 2,34 -2,46 (m, 3H), 2,52 -2,62 (m, 1H), 3,55 (d, J = 6,28Hz, 2H), 3,65 (s, 3H)
Etapa 3
Éster metílico del ácido cis-(3-metoximetoximetil-ciclobutil)-acético
Figure imgf000134_0003
Se mezcló éster metílico del ácido cis-(3-hidroximetil-ciclobutil)-acético (500 mg) con cloroformo (5,0 ml), y se le añadieron clorometil metil éter (0,323 ml) y diisopropiletilamina (0,739 ml) en refrigeración con hielo. La solución de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y después se le añadieron acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,5 M, que se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 0,5 N, agua, una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:15 -> 1:10) para dar el compuesto del título (364 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 1,44 - 1,53 (m, 2H), 2,22 - 2,29 (m, 2H), 2,39 (d, J = 7,25Hz, 2H), 2,43 - 2,49 (m, 1H), 2,52 - 2,62 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,44 (d, J = 6,45Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,60 (s, 2H)
Etapa 4
Éster metílico del ácido (R)-3-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-(3-metoximetoximetil-ciclobutil)-3-((S)-2-metilpropano-2-sulfinilamino)-butanoico
Figure imgf000135_0001
Se mezcló diisopropilamina (0,280 ml) en tetrahidrofurano (1,0 ml) en una atmósfera de gas de argón. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución de n-butillitio 1,63 M/hexano (1,20 ml) a -78 °C y la solución de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución mixta de éster metílico del ácido (3-metoximetoximetil-ciclobutil)-acético (363 mg) en tetrahidrofurano (2,0 ml) a -78 °C, que se agitó a -20 °C durante 1,5 horas más. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución de triisopropóxido de cloro titanio (IV) 1 M/hexano (3,70 ml) a -78 °C, que se agitó a -78 °C durante 1 hora más. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución mixta de [1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-et-(E)-ilideno]-amida del ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico (307 mg) en tetrahidrofurano (2,0 ml), que se agitó a -78 °C durante 4 horas. A la solución de reacción se añadió ácido acético (0,212 ml) a -78 °C. A la solución de reacción se añadieron una solución acuosa al 10 %p/v de ácido cítrico y acetato de etilo a temperatura ambiente, que se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa al 10%p/p de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2 -> 1:1 -> 2:1) para dar el compuesto del título (429 mg) como una mezcla diastereomérica.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,97 - 0,98 (m, 9H), 1,28 - 1,34 (m, 9H), 1,42 - 1,52 (m, 3H), 1,74 - 1,83 (m, 3H), 1,85 -1,91 (m, 1H), 2,01 - 2,11 (m, 1H), 2,28 - 2,55 (m, 2H), 2,61 - 2,71 (m, 3H), 2,85 - 2,96 (m, 1H), 3,29 - 3,35 (m, 5H), 3,53 - 3,65 (m, 3H), 4,53 - 4,60 (m, 2H), 5,03 - 5,28 (m, 1H), 7,12 - 7,21 (m, 2H), 7,41 - 7,37 (m, 1H)
Etapa 5
Éster metílico del ácido (R)-3-amino-3-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-(3-hidroximetil-ciclobutil)-butanoico
Figure imgf000135_0002
Se mezcló éster metílico del ácido (R)-3-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-(3-metoximetoximetil-ciclobutil)-3-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-butanoico (315 mg) con metanol (3,0 ml) y se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno 2 M/metanol (0,458 ml) en refrigeración con hielo. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas y después se le añadieron una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (0,910 ml) y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico en refrigeración con hielo. A la solución de reacción se añadió acetato de etilo, que se separó. Después, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:1 -> 4:1 -> acetato de etilo:metanol = 20:1) para dar un compuesto diastereomérico A del compuesto del título (57,5 mg) y un compuesto diastereomérico B del compuesto del título (60,3 mg), respectivamente.
(Compuesto diastereomérico A del compuesto del título)
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,81 - 0,89 (m, 1H), 0,97 (s, 9H), 1,39 - 1,49 (m, 7H), 1,93 - 2,01 (m, 1H), 2,13 - 2,21 (m, 1H), 2,46 - 2,53 (m, 1H), 2,64 - 2,68 (m, 2H), 2,79 (d, J = 9,27Hz, 1H), 3,37 (d, J = 6,04Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,14 (d, J = 8,06Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,06, 2,01Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,01Hz, 1H)
(Compuesto diastereomérico B del compuesto del título)
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 0,97 (s, 9H), 1,41 - 1,46 (m, 7H), 2,00 - 2,15 (m, 2H), 2,30 - 2,41 (m, 1H), 2,63 - 2,68 (m, 3H), 2,81 (d, J = 9,67Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,50 (d, J = 6,04Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,06Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,06, 2,01Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,01Hz, 1H)
Etapa 6
Éster metílico del ácido (R)-3-amino-2-[3-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutil]-3-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-butanoico
Figure imgf000136_0001
El compuesto diastereomérico A de éster metílico del ácido (R)-3-amino-3-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-(3-hidroximetilcidobutil)-butanoico (57,0 mg) se mezcló con dimetilformamida (1,0 ml) y se le añadieron tbutildimetilclorosilano (34,3 mg) e imidazol (15,5 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16,5 horas y después se le añadieron acetato de etilo y agua, que se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (3 veces) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para dar un compuesto diastereomérico A del compuesto del título (68,6 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,04 (s, 6H), 0,79 - 0,88 (m, 1H), 0,85 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 1,29 - 1,36 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,42 - 1,50 (m, 3H), 1,84 - 1,92 (m, 1H), 2,06 -2,15 (m, 1H), 2,38 -2,49 (m, 1H), 2,63 -2,67 (m, 2H), 2,78 (d, J = 9,67Hz, 1H), 3,31 (d, J = 5,64Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,13 (d, J = 8,06Hz, 1H), 7,26 - 7,24 (m, 1H), 7,45 (d, J = 2,01Hz, 1H)
El compuesto diastereomérico B de éster metílico del ácido (R)-3-amino-3-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-(3-hidroximetil-ciclobutil)-butanoico (60,0 mg) se trató de una manera similar al compuesto diastereomérico A de éster metílico del ácido (R)-3-amino-3-[3-cloro-4-(3,3-dimetilbutil)-fenil]-2-(3-hidroximetil-ciclobutil)-butanoico para dar un compuesto diastereomérico B del compuesto del título (65,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,02 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 1,38 - 1,45 (m, 6H), 1,50 - 1,58 (m, 1H), 1,92 -2,03 (m, 2H), 2,24 - 2,32 (m, 1H), 2,57 - 2,66 (m, 3H), 2,79 (d, J = 9,67Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 5,64, 1,61Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,06Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,06, 2,01Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,01Hz, 1H)
Etapa 7
Éster metílico del ácido (R)-2-[3-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutil]-3-[3-cloro-4-(3,3-dimetilbutil)-fenil]-3-(4-nitro-fenoxicarbonilamino)-butanoico
Figure imgf000136_0002
El compuesto diastereomérico A (31,3 mg) y el compuesto diastereomérico B (28,0 mg) de éster metílico del ácido (R)-3-amino-2-[3-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutil]-3-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-butanoico se mezclaron con cloroformo (1,5 ml) y se le añadieron diisopropiletilamina (0,0434 ml) y una solución de p-nitrofenil éster del ácido clorofórmico (50,4 mg) en cloroformo (0,5 ml) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante 3 horas y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía de capa fina en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:6) para dar el compuesto del título (51,4 mg).
Etapa 8
Éster metílico del ácido (R)-2-[3-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutil]-3-[3-cloro-4-(3,3-dimetilbutil)-fenil]-3-(3-fluoro-3-metil-cidobutiloxicarbonilamino)-butanoico
Figure imgf000137_0001
Se mezcló éster metílico del ácido (R)-2-[3-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutil]-3-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-3-(4-nitro-fenoxicarbonilamino)-butanoico (51,4 mg) con cloroformo (1,0 ml) y se le añadieron clorhidrato de 3,3-difluorociclobutilamina (32,9 mg) y trietilamina (0,0478 ml). La solución de reacción se agitó durante 17,5 horas a 60 °C y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:8 -> 1:6) para dar el compuesto del título (51,3 mg).
Etapa 9
(R)-5-[3-(ferc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutil]-6-[3-cloro-4-(3,3-dimetilbutil)-fenil]-3-(3,3-difluoro-ciclobutil)-6-metil-dihidro-pirimidina-2,4-diona
Figure imgf000137_0002
Se mezcló éster metílico del ácido (R)-2-[3-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutil]-3-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-3-(3-fluoro-3-metil-ciclobutiloxicarbonilamino)-butanoico (51,3 mg) con tetrahidrofurano (2,0 ml) en una atmósfera de gas argón y se le añadió t-butóxido potásico (12,8 mg) en refrigeración con hielo. La solución de reacción se agitó durante 40 minutos en refrigeración con hielo y después se le añadió agua. A la solución de reacción se añadió acetato de etilo, que se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para dar el compuesto del título (36,0 mg) en forma de una mezcla de diastereómeros.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) - 0,03 - 0,04 (m, 6H), 0,85 - 0,91 (m, 9H), 0,97 - 0,98 (m, 9H), 1,40 - 1,65 (m, 6H), 1,76 -2,23 (m, 3H), 2,54 -2,89 (m, 6H), 3,05 - 3,19 (m, 1H), 3,29 - 3,52 (m, 4H), 4,70 - 4,98 (m, 1H), 5,40 (s a, 1H), 7,28 -7,06 (m, 3H)
Etapa 10
(S)-4-[3-Cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1-(3,3-difluoro-ciclobutil)-5-(3-hidroximetil-ciclobutil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirimidin-2-ona
Figure imgf000137_0003
Se mezcló clorhidrato de bis(ciclopentadienil)circonio (IV) (73,6 mg) con tetrahidrofurano (3,0 ml) en una atmósfera de gas de argón. A la suspensión se añadió una solución de (R)-5-[3-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclobutil]-6-[3 doro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-3-(3,3-difluoro-cidobutil)-6-metil-dihidro-pirimidina-2,4-diona (36,0 mg) en tetrahidrofurano (6,0 ml) a temperatura ambiente, que después se agitó. A la solución de reacción se añadió clorhidrato de bis(ciclopentadienil)circonio (IV) (75,0 mg) y la mezcla se agitó durante 20 horas. A la solución de reacción se añadió ácido clorhídrico 2 N (1,0 ml) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante 3 días y después se le añadieron acetato de etilo y agua, que después se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (metanol: cloroformo = 1:15) para dar el compuesto del título (10,6 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,98 (s, 9H), 1,34 - 1,47 (m, 3H), 1,58 - 1,70 (m, 5H), 2,09 - 2,28 (m, 2H), 2,39 - 2,48 (m, 1H), 2,65 - 2,69 (m, 2H), 2,76 - 2,89 (m, 2H), 2,93 - 3,03 (m, 2H), 3,49 (d, J = 5,64Hz, 2H), 4,76 - 4,70 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 5,89 (d, J = 1,21Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,06Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,06, 1,61Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,61Hz, 1H)
Etapa 11
Ácido 3-[(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1-(3,3-difluoro-ciclobutil)-4-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-ciclobutanoico
Figure imgf000138_0001
Se mezcló (S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1-(3,3-difluoro-ciclobutil)-5-(3-hidroximetil-ciclobutil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirimidin-2-ona (10,6 mg) con cloroformo (0,5 ml) y se le añadió reactivo de Dess-Martin (15,9 mg) en refrigeración con hielo. La solución de reacción se agitó durante 20 minutos en refrigeración con hielo y después se le añadieron una solución acuosa al 10%p/v de sulfito sódico y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, después acetato de etilo. Después de la separación, la capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se mezcló con t-butanol (0,7 ml) y acetonitrilo (1,4 ml) y se le añadieron una solución acuosa 1 M de dihidrogenofosfato sódico (0,22 ml) y una solución acuosa (0,25 ml) de 2-metil-2-buteno, clorito sódico (3,8 mg) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante 15,5 horas a temperatura ambiente y después se le añadieron secuencialmente una solución acuosa al 10%p/v de sulfito sódico y ácido clorhídrico 2 N, después acetato de etilo. Después de la separación, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía de capa fina en columna sobre gel de sílice (metanol:cloroformo = 1:10) para dar el compuesto del título (7,5 mg).
Ejemplo 258
Etapa 1
1-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-3-isopropil-ciclobutanol
Figure imgf000138_0002
Se mezcló 4-bromo-2-cloro-1-yodobenceno (3,68 g) en tetrahidrofurano (17,8 ml). A la solución de reacción se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio 2 M/tetrahidrofurano (5,8 ml) a -30 °C y la solución de reacción se agitó a -30 °C durante 40 minutos. A la solución de reacción se añadieron gota a gota complejo de lantano cloruro bis(cloruro de litio) 0,6 M/tetrahidrofurano (4,5 ml) y después una solución mixta de 3-isopropil-ciclobutanona (1,00 g) en tetrahidrofurano (8,9 ml) y la solución de reacción se agitó a -30 °C durante 4 horas. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa al 20 % de cloruro de amonio, que después se extrajo con ferc-butilmetiléter. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa al 20 % de cloruro de amonio, agua y una solución acuosa al 20 % de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 -> 10:90) para dar el compuesto del título (2,72 g) en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
Etapa 2
4-Bromo-2-cloro-1-(3-isopropil-ciclobut-1-enil)-benceno
Figure imgf000139_0001
Se mezclaron 1-(4-bromo-2-cloro-fenil)-3-isopropil-ciclobutanol (2,42 g) y trifluorometanosulfonato de pentafluoroanilinio (133 mg) en tolueno (16,0 ml). La solución de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano) para dar el compuesto del título (2,02 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 0,95 (d, J = 6,70Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,47Hz, 3H), 1,59 - 1,68 (m, 1H), 2,42 - 2,52 (m, 2H), 2,91 (dd, J = 12,72, 4,39Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,32Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,32, 1,97Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,97Hz, 1H)
Etapa 3
4-Bromo-2-cloro-1-(3-isopropil-ciclobutil)-benceno
Figure imgf000139_0002
Se mezcló 4-bromo-2-cloro-1-(3-isopropil-ciclobut-1-enil)-benceno (2,02 g) en una solución mixta de tetrahidrofurano (10,0 ml) y metanol (10,0 ml). A la solución de reacción se añadió rodio al 5 %p/p/carbono activado (203 mg) y la solución de reacción se agitó durante 3 horas a 1 atm en una atmósfera de gas de hidrógeno. Después de retirar el rodio/carbono activado en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano) para dar el compuesto del título (1,94 g). Las configuraciones relativas de sustituyentes en el anillo ciclobutano se estimaron como configuración cis mediante medición de NOESY.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,83 (d, J = 6,70Hz, 6H), 1,37 - 1,46 (m, 1H), 1,59 - 1,68 (m, 2H), 1,85 - 1,96 (m, 1H), 2,46 - 2,54 (m, 2H), 3,39 - 3,48 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,27Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,27, 2,03Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,03Hz, 1H)
Etapa 4
1-[3-Cloro-4-(3-isopropil-ciclobutil)-fenil]-etanona
Figure imgf000139_0003
Se mezclaron 4-bromo-2-cloro-1-(3-isopropil-ciclobutil)-benceno (1,85 g), acetato de paladio (30 mg) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (103 mg) en 2-etoxietanol (13,0 ml) en una atmósfera de gas de argón. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después a la solución de reacción se añadieron N,Ndiisopropiletilamina (2,8 ml) y monovinil éter de etilenglicol (1,8 ml). La solución de reacción se agitó a 145 °C durante 2,5 horas. A la solución de reacción se añadió ácido clorhídrico 6 M (3,2 ml) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la solución de reacción se añadió agua, que después se extrajo con ferc-butilmetiléter. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa al 25 % de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 -> 10:90) para dar el compuesto del título (1,24 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 0,84 (d, J = 6,70Hz, 6H), 1,43 (d, J = 34,91 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 36,07Hz, 2H), 1,94 (d, J = 42,08Hz, 1H), 2,54 - 2,58 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,50 - 3,59 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,98Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,98, 1,74Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,74Hz, 1H)
Etapa 5
Ácido 3-{(S)-4-[3-cloro-4-(3-isopropil-ciclobutil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-propiónico
Figure imgf000140_0001
Se trató 1-[3-cloro-4-(3-isopropil-ciclobutil)-fenil]-etanona como un material de partida de una manera similar a las Etapas 5 a 11 del Ejemplo 87 (un método de preparación usando una sulfinamida ópticamente activa) para dar el compuesto del título (73 mg).
Ejemplo 271
Etapa 1
Ácido 4-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-trifluorometil-benzoico
Figure imgf000140_0002
Se mezclaron ácido 4-bromo-3-trifluorometil-benzoico (5,2 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (678 mg) y yoduro de cobre (185 mg) en N-metilpirrolidona (32 ml) en una atmósfera de gas de argón. El sistema de reacción se evacuó para reemplazar tres veces con argón y después se le añadieron diisopropilamina (10,9 ml) y 3,3-dimetil-but-1-ina (3,55 ml). La solución de reacción se agitó a 60 °C durante una noche y después se calentó a temperatura ambiente y a la solución de reacción se añadió tolueno (30 ml). Después se le añadieron una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (12 ml) y agua, que después se extrajo con tolueno. La capa acuosa resultante se acidificó añadiendo una solución acuosa 6 M de ácido clorhídrico (20 ml) y se le añadió acetato de etilo, y la mezcla se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 90:10). Después, se añadió hexano al sólido resultante y la suspensión resultante se agitó y después se filtró para dar el compuesto del título (2,4 g). El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9 -> 10:0) para dar el compuesto del título (1,47 g). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 1,33 (s, 9H), 7,57 - 7,62 (m, 1H), 8,12 - 8,17 (m, 1H), 8,32 - 8,35 (m, 1H)
Etapa 2
Ácido 4-(3,3-dimetil-butil)-3-trifluorometil-benzoico
Figure imgf000141_0001
Se mezcló ácido 4-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-trifluorometil-benzoico (3,9 g) en metanol (40 ml). A la solución mixta se añadió platino al 5 %p/p/carbono activado (1,16 g) y la solución de reacción se agitó durante dos días durante la noche a 1 atm en una atmósfera de gas de hidrógeno. Después de retirar el platino/carbono activado en un filtro de la solución de reacción, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (7,32 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 0,97 (s, 9H), 1,44 - 1,52 (m, 2H), 2,76 - 2,84 (m, 2H), 7,39 - 7,45 (m, 1H), 8,12 - 8,18 (m, 1H), 8,34 (s a, 1H)
Etapa 3
4-(3,3-Dimetil-butil)-N-metoxi-N-metil-3-trifluorometil-benzamida
Figure imgf000141_0002
Se mezclaron ácido 4-(3,3-dimetil-butil)-3-trifluorometil-benzoico, un producto en bruto, (3,78 g), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,48 g), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (211 mg) e hidrogenocarbonato sódico (1,28 g) en N,N-dimetilformamida (22 ml). Después, se le añadió WSC^HCl (3,04 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se añadieron agua, hexano y acetato de etilo, que después se separó y después la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después de destilar azeotrópicamente la capa orgánica con una solución de etanol desnaturalizado, el residuo resultante se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 8:92 -> 1:1) para dar el compuesto del título (4,29 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,96 (s, 9H), 1,44 - 1,50 (m, 2H), 2,72 - 2,79 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 7,31 -7,36 (m, 1H), 7,76 - 7,81 (m, 1H), 7,95 - 7,98 (m, 1H)
Etapa 4
1-[4-(3,3-Dimetil-butil)-3-trifluorometil-fenil]-etanona
Figure imgf000141_0003
Se mezcló 4-(3,3-dimetil-butil)-N-metoxi-N-metil-3-trifluorometil-benzamida (4,29 g) en tetrahidrofurano (25 ml). A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio 0,91 M/tetrahidrofurano (22,3 ml) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó en refrigeración con hielo durante 40 minutos. A la solución de reacción se añadieron gota a gota ácido clorhídrico 1 M (32 ml) y agua en refrigeración con hielo, y después se le añadió acetato de etilo. Después de separarse la solución mixta, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el sulfato de magnesio en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (3,6 g).
Etapa 5
Ácido 4-{(S)-4-[4-(3,3-dimetil-butil)-3-trifluorometil-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-benzoico
Figure imgf000142_0001
Se trató 1-[4-(3,3-dimetil-butil)-3-trifluorometil-fenil]-etanona como un material de partida de una manera similar a las Etapas 5 a 11 del Ejemplo 87 (un método de preparación usando una sulfinamida ópticamente activa) para dar el compuesto del título (29 mg).
Ejemplo 281
Etapa 1
(R)-2-(ferc-Butil-difenil-silaniloximetil)-1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1,3-dimetil-butilamina
Figure imgf000142_0002
Se mezcló (R)-3-amino-3-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-isopropil-butan-1-ol (1,98 g) obtenido de acuerdo con las Etapas 1 a 2 del Ejemplo 159 (un método de preparación usando una sulfinamida ópticamente activa) con dimetilformamida (50 ml) y en la solución mixta se mezclaron cloro-t-butildifenilsilano (2,36 ml) e imidazol (620 mg) en refrigeración con hielo. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A la solución de reacción se añadieron acetato de etilo y agua, que después se separó. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano) para dar el compuesto del título (2,77 g). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,79 (d, J = 7,25Hz, 3H), 0,81 (d, J = 7,25Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,06 (s, 9H), 1,37 (s, 3H), 1,43 - 1,47 (m, 2H), 1,68 - 1,75 (m, 1H), 1,79 - 1,82 (m, 1H), 2,62 - 2,67 (m, 2H), 3,81 (d, J = 5,24Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,06Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,06, 2,01Hz, 1H), 7,37 - 7,46 (m, 7H), 7,69 - 7,66 (m, 4H)
Etapa 2
Éster metílico del ácido 6-(4-nitro-fenoxicarbonilamino)-nicotínico
Figure imgf000142_0003
Se mezcló éster metílico del ácido 6-amino-nicotínico (100 mg) con diclorometano (5,0 ml) y tetrahidrofurano (3,0 ml). A la solución mixta se añadieron cloroformiato de p-nitrofenilo (146 mg) y piridina (0,0798 ml) en refrigeración con hielo, que después se agitó durante 1 hora. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se filtró un sólido. El sólido resultante se lavó secuencialmente con agua, tetrahidrofurano y nhexano, y después se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (57,3 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 3,76 (s, 3H), 6,45 (dd, J = 8,87, 0,81 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 6,35, 3,90 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 8,87, 2,82Hz, 1H), 8,12 (td, J = 6,35, 3,90 Hz, 2H), 8,50 (dd, J = 2,42, 0,81Hz, 1H), 11,04 (s, 1H)
Etapa 3
Éster metílico del ácido 6-(3-{(R)-2-(ferc-butil-difenil-silaniloximetil)-1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1,3-dimetil butil}-ureido)-nicotínico
Figure imgf000143_0001
Se mezcló (R)-2-(ferc-butil-difenil-silaniloximetil)-1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1,3-dimetilbutilamina (71,7 mg) con cloroformo (1,5 ml) y a la solución mixta se añadieron éster metílico del ácido 6-(4-nitro-fenoxicarbonilamino)-nicotínico (57,3 mg) y trietilamina (0,0252 ml) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó a 60 °C durante 3 horas y después se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para dar el compuesto del título (105 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 0,97 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,85Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,85Hz, 3H), 1,34 - 1,39 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,98 - 2,01 (m, 1H), 2,11 -2,18 (m, 1H), 2,53 - 2,66 (m, 2H), 3,47 (dd, J = 10,88, 4,03Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 10,88, 8,87Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 6,36 (d, J = 8,87Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,06Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,06, 1,61Hz, 1H), 7,26 - 7,30 (m, 3H), 7,33 - 7,42 (m, 4H), 7,48 (dd, J = 8,06, 1,61Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 7,66, 1,61Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 8,87, 2,01Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,01Hz, 1H), 10,05 (s, 1H)
Etapa 4
Éster metílico del ácido 6-(3-{(R)-1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroximetil-1,3-dimetil-butil}-ureido)-nicotínico
Figure imgf000143_0002
Se mezcló éster metílico del ácido 6-(3-{(R)-2-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-1,3-dimetilbutil}-ureido)-nicotínico (105 mg) con tetrahidrofurano (1,0 ml). A la solución mixta se añadió a temperatura ambiente una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0,191 ml). La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de capa fina en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para dar el compuesto del título (62,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,93 (d, J = 6,85Hz, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,15 (d, J = 6,85Hz, 3H), 1,43 (dd, J = 8,87, 8,46Hz, 2H), 1,87 - 1,90 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 2,12 - 2,19 (m, 1H), 2,58 - 2,71 (m, 2H), 3,61 - 3,72 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,39 (d, J = 8,46Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,06Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,01Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,46, 2,42Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,42Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 10,20 (s, 1H)
Etapa 5
Éster metílico del ácido 6-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-nicotínico
Figure imgf000143_0003
Se mezclaron éster metílico del ácido 6-(3-{(R)-1-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-2-hidroximetil-1,3-dimetilbutil}-ureido)-nicotínico (62,0 mg) y diacetato de yodobenceno (43,6 mg) en diclorometano (1,0 ml). A la solución de reacción se añadió radical libre de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (1,9 mg) en refrigeración con hielo y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la solución de reacción se añadió ácido trifluoroacético (0,0182 ml) en refrigeración con hielo, que después se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. A la solución de reacción se añadieron solución acuosa de sulfito sódico y después una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico a temperatura ambiente. La solución mixta resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía de capa fina en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1).
El compuesto resultante se mezcló con cloroformo y se le añadió ácido trifluoroacético. La solución de reacción se agitó a 50 °C durante 3,5 horas y después se concentró. El residuo se mezcló con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico. Después de retirar sulfato sódico en un filtro, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (22,5 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 0,84 (d, J = 6,85Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,17 (d, J = 6,85Hz, 3H), 1,42 - 1,46 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,95 - 2,02 (m, 1H), 2,65 - 2,69 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,22 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,06Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,06, 2,01Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,01Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,87Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,87, 2,42Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,42Hz, 1H)
Etapa 6
Clorhidrato del ácido 6-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-nicotínico
Figure imgf000144_0001
Se mezcló éster metílico del ácido 6-{(S)-4-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-butil)-fenil]-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}-nicotínico (22,5 mg) con etanol (1,0 ml) y tetrahidrofurano (0,25 ml). A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (0,0465 ml) a temperatura ambiente y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14,5 horas. A la solución de reacción se añadió ácido clorhídrico 2 M a temperatura ambiente, que después se concentró. Al residuo se añadió una solución mixta de acetato de etilo y metanol (acetato de etilo:metanol = 10:1), y un material insoluble se retiró en un filtro. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (22,0 mg).
Ejemplos 263 y 264
De acuerdo con el siguiente esquema de reacción, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 263 y 264. En el esquema de reacción, se sintetizó éster etílico del ácido 3-[(S)-4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-propiónico en la Etapa 6 del Ejemplo 116.
Figure imgf000145_0001
En la fórmula, GrubbsCat.2a significa un catalizador Grubbs de segunda generación, (1,3-bis(2,4,6-trimetMfenil)-2-imidazolidinilideno)didoro(fenilmetileno)(tricidohexilfosfina)-rutenio.
Ejemplo 273
El compuesto del Ejemplo 273 se preparó usando un ácido sulfínico ópticamente activo de la siguiente manera.
WSC'HCI, /-PrJMEt
Figure imgf000146_0002
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0003
Figure imgf000147_0004
Figure imgf000147_0001
Ejemplo 292
El compuesto del Ejemplo 292 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema de reacción.
Figure imgf000147_0002
Figure imgf000148_0001
Ejemplos 293 y 294
Los compuestos de los Ejemplos 293 y 294 se prepararon usando el producto de bromo obtenido en la Etapa 10 del método usando la reacción de Cleisen en el Ejemplo 116 y 2-metil-but-3-in-2-ol.
Figure imgf000149_0001
Ejemplo 296
El compuesto del Ejemplo 296 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema de reacción.
Figure imgf000149_0002
Ejemplo 298
El compuesto del Ejemplo 298 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema de reacción. En el siguiente esquema de reacción, se sintetizó éster etílico del ácido 3-[(S)-4-(4-bromo-3-cloro-fenil)-5-isopropil-4-metil-2-oxo-3,4 dihidro-2H-pirimidin-1 -il]-propiónico en la Etapa 6 del Ejemplo 116.
Figure imgf000150_0001
Ejemplo 316
El compuesto del Ejemplo 316 se preparó usando éster metílico del ácido (3,3-difluoro-cidobutN)-acético de la siguiente manera de acuerdo con el método del Ejemplo 229.
Figure imgf000150_0002
Figure imgf000151_0001
Ejemplo 320
El compuesto del Ejemplo 320 se preparó usando éster metílico del ácido (3,3-difluoro-cidobutN)-acético de la siguiente manera de acuerdo con el método del Ejemplo 271.
Figure imgf000152_0001
De acuerdo con el método del Ejemplo 87, Ejemplo 116, Ejemplo 154 o Ejemplo 159 usando una amida de ácido sulfínico ópticamente activa (es decir, amida del ácido (S)-(-)-2-metil-propano-2-sulfínico), se prepararon los siguientes compuestos de Ejemplo.
Ejemplo 38, Ejemplo 113, Ejemplo 125, Ejemplo 126,
Ejemplo 127, Ejemplo 137, Ejemplo 140, Ejemplo 147,
Ejemplo 150, Ejemplo 157, Ejemplo 158, Ejemplo 161,
Ejemplo 162, Ejemplo 163, Ejemplo 164, Ejemplo 165,
Ejemplo 173, Ejemplo 175, Ejemplo 176, Ejemplo 177,
Ejemplo 178, Ejemplo 179, Ejemplo 183, Ejemplo 185,
Ejemplo 189
De acuerdo con el método que usa la reacción de una amida de ácido sulfínico ópticamente activa, se prepararon los siguientes compuestos de Ejemplo.
Ejemplo 190 a Ejemplo 357, en lugar del Ejemplo 190, Ejemplo 191, Ejemplo 197, Ejemplo 198, Ejemplo 199, Ejemplo 200, Ejemplo 205, Ejemplo 212, Ejemplo 213 y Ejemplo 312
De acuerdo con el método del Ejemplo 87, Ejemplo 116 o Ejemplo 130, usando la reacción de Cleisen, se prepararon los siguientes compuestos de Ejemplo.
Ejemplo 9, Ejemplo 12, Ejemplo 13, Ejemplo 14,
Ejemplo 15, Ejemplo 16, Ejemplo 17, Ejemplo 18,
Ejemplo 19, Ejemplo 20, Ejemplo 21, Ejemplo 22,
Ejemplo 23, Ejemplo 24, Ejemplo 25, Ejemplo 26,
Ejemplo 27, Ejemplo 28, Ejemplo 29, Ejemplo 30,
Ejemplo 31, Ejemplo 32, Ejemplo 33, Ejemplo 34,
Ejemplo 35, Ejemplo 36, Ejemplo 37, Ejemplo 38,
Ejemplo 39, Ejemplo 40, Ejemplo 41, Ejemplo 42,
Ejemplo 43, Ejemplo 44, Ejemplo 45, Ejemplo 46,
Ejemplo 47, Ejemplo 48, Ejemplo 49, Ejemplo 50,
Ejemplo 51, Ejemplo 52, Ejemplo 53, Ejemplo 54,
Ejemplo 55, Ejemplo 56, Ejemplo 57, Ejemplo 58,
Ejemplo 59, Ejemplo 60, Ejemplo 61, Ejemplo 63,
Ejemplo 64, Ejemplo 65, Ejemplo 66, Ejemplo 67,
Ejemplo 68, Ejemplo 69, Ejemplo 70, Ejemplo 71,
Ejemplo 72, Ejemplo 73, Ejemplo 74, Ejemplo 75,
Ejemplo 76, Ejemplo 77, Ejemplo 78, Ejemplo 79,
Ejemplo 80, Ejemplo 81, Ejemplo 82, Ejemplo 83,
Ejemplo 84, Ejemplo 85, Ejemplo 86, Ejemplo 88,
Ejemplo 89, Ejemplo 90, Ejemplo 91, Ejemplo 92,
Ejemplo 93, Ejemplo 94, Ejemplo 95, Ejemplo 96,
Ejemplo 97, Ejemplo 98, Ejemplo 99, Ejemplo 100,
Ejemplo 103, Ejemplo 104, Ejemplo 105, Ejemplo 106,
Ejemplo 107, Ejemplo 108, Ejemplo 109, Ejemplo 110,
Ejemplo 111, Ejemplo 112, Ejemplo 114, Ejemplo 115,
Ejemplo 117, Ejemplo 118, Ejemplo 119, Ejemplo 120,
Ejemplo 121, Ejemplo 122, Ejemplo 123, Ejemplo 124,
Ejemplo 128, Ejemplo 129, Ejemplo 131, Ejemplo 132,
Ejemplo 133, Ejemplo 134, Ejemplo 135, Ejemplo 136,
Ejemplo 138, Ejemplo 139, Ejemplo 141, Ejemplo 142,
Ejemplo 143, Ejemplo 144, Ejemplo 145, Ejemplo 146,
Ejemplo 148, Ejemplo 149, Ejemplo 151, Ejemplo 152,
Ejemplo 153, Ejemplo 155, Ejemplo 156, Ejemplo 160,
Ejemplo 166, Ejemplo 167, Ejemplo 168, Ejemplo 169,
Ejemplo 170, Ejemplo 171, Ejemplo 172, Ejemplo 174,
Ejemplo 180, Ejemplo 181, Ejemplo 182, Ejemplo 184,
Ejemplo 186, Ejemplo 188
De acuerdo con el método que usa la reacción de Cleisen, se prepararon los siguientes compuestos de Ejemplo. Ejemplo 190, Ejemplo 191, Ejemplo 197, Ejemplo 198,
Ejemplo 199, Ejemplo 200, Ejemplo 205, Ejemplo 312
Cuando un compuesto de Ejemplo es un producto ópticamente activo, se obtuvo un enantiómero deseable mediante separación y purificación de una columna quiral de un intermedio de racemato (por ejemplo, un intermedio de éster etílico).
Por ejemplo, se ilustra el siguiente ejemplo (véase Ejemplo 87, Etapas 13 y 14, un método para la preparación usando la reacción de Cleisen).
Figure imgf000153_0001
1) Una consistencia en los tiempos de retención en una columna quiral de un producto ópticamente activo obtenido en el método que usa una amida de ácido sulfínico ópticamente activa y un producto ópticamente activo obtenido por el método que usa la reacción de Cleisen y una separación usando una columna quiral;
2) Una determinada regularidad en los tiempos de retención en una columna quiral de un intermedio de éster metílico o un intermedio de éster etílico de un compuesto en la presente invención y similares;
3) Una determinada regularidad en la fuerza del valor de la actividad biológica de cada enantiómero de un compuesto en la presente invención (Ejemplo de Ensayo 1); y/o
4) Resultados de análisis estructural de rayos X de un co-cristal de un compuesto que tiene una actividad antagonista de RORy (es decir, un compuesto relacionado que tiene el mismo esqueleto de 4-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimidin-2-ona como el compuesto de la presente invención) y RORy.
Las configuraciones absolutas de partes de los compuestos de Ejemplo y los intermedios se determinaron mediante análisis estructural de rayos X de un solo cristal.
De acuerdo con el Ejemplo 5, los siguientes compuestos de Ejemplo se prepararon usando la reacción de Biginelli. Ejemplo 1, Ejemplo 2, Ejemplo 3, Ejemplo 4,
Ejemplo 6, Ejemplo 7, Ejemplo 8, Ejemplo 10,
Ejemplo 11, Ejemplo 62, Ejemplo 101, Ejemplo 102,
Ejemplo 187
Las estructuras químicas y la información estructural de los compuestos de Ejemplo preparados de la manera anterior se muestran en las siguientes tablas.
En las tablas, i) se refiere a una estereoquímica del compuesto de Ejemplo, ii) se refiere a datos físicos (tales como el tiempo de retención en una columna quiral) y condiciones analíticas para el compuesto de Ejemplo, o datos físicos (tales como el tiempo de retención en una columna quiral) y condiciones analíticas para un precursor o intermedio, tal como un éster del compuesto de Ejemplo.
En las tablas,
"Columna quiral IA-3" se refiere una CHIRALPAK IA-3, 0,46 cm0 x 15 cm, fabricada por DAICEL Corporation, "Columna quiral IC" se refiere una CHIRALPAK IC, 0,46 cm0 x 25 cm, fabricada por DAICEL Corporation, "Columna quiral IF-3" se refiere una CHIRALPAK IF-3, 0,46 cm0 x 15 cm, fabricada por DAICEL Corporation, "Columna quiral Ad-3R" se refiere a CHIRALPAK AD-3R, 0,46 cm0 x 15 cm fabricada por DAICEL Corporation, y "Columna quiral AS-3R" se refiere una CHIRALPAK AS-3R, 0,46 cm0 x 15 cm, fabricada por DAICEL Corporation.
En las tablas, "JAIGEL-ODS-AP-A" se refiere a una columna analítica JAIGEL-ODS-AP-A, SP-120-10, 06 x 25 cm de Japan Analytical Industry Co., Ltd.
En las tablas, por ejemplo, "Columna quiral IC, IPA/Hexano = 3/7, 1 ml/min, Tiempo de retención 8,1 min" se refiere a "Columna quiral, Fase móvil, Caudal, Tiempo de retención, usados en la medición". "IPA" se refiere a isopropanol. "Hex" o "hexano" se refiere a n-hexano. "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético.
En las tablas, por ejemplo, "la pureza óptica de un éster metílico del Ejemplo 32 fue > 99 %ee" se refiere un "análisis de HPLC usando una columna quiral para un éster metílico, un precursor sintético, del Ejemplo 32 mostró que la pureza óptica fue > 99 %ee".
Figure imgf000154_0001
En las tablas, los análisis de HPLC de los Ejemplos 38, 87 y 116 usando una columna quiral se determinaron con muestras sintetizadas por un método que usa la reacción de Cleisen.
Las rotaciones ópticas específicas se determinaron con muestras sintetizadas por un método que utiliza una amida de ácido sulfínico ópticamente activa.
En las tablas, el Ejemplo 64, el Ejemplo 278, el Ejemplo 279 y el Ejemplo 280 son diferentes entre sí y uno cualquiera de los siguientes compuestos isoméricos, respectivamente.
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T l 1
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T l 21
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(continuación)
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En la siguiente tabla, los compuestos de los Ejemplos 38, 87 y 116 se sintetizaron por un método de preparación que usa la reacción de Claisen y se midieron.
T l 1
Figure imgf000218_0002
(continuación)
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T l 41
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(continuación)
Figure imgf000253_0001
Los ejemplos de formulación de la presente invención incluyen, por ejemplo, los siguientes, pero la presente invención no debe interpretarse estando limitada a ellos.
Ejemplo de formulación 1 (preparación de una cápsula)
1) Compuesto del Ejemplo 1 30 mg
2) Celulosa microcristalina 10 mg
3) Lactosa 19 mg
4) Estearato de magnesio 1 mg
1), 2), 3) y 4) se mezclan y se cargan en una cápsula de
gelatina.______________________________________
Ejemplo de formulación 2 (Preparación de un comprimido)
1) Compuesto del Ejemplo 1 10 g
2) Lactosa 50 g
3) Almidón de maíz 15 g
4) Carmelosa cálcica 44 g
5) Estearato de magnesio 1 g
Las cantidades enteras de 1), 2) y 3) y 30 g de 4) se mezclan con agua y se secan al vacío y después se granulan. El polvo granulado se mezcla con 14 g de 4) y 1 g de 5) y la se comprime con una máquina para hacer comprimidos. De esta manera, pueden obtenerse 1000 comprimidos, cada uno de los cuales contiene 10 mg del Compuesto del Ejemplo 1.
Ejemplo de Prueba 1
Se observaron efectos farmacológicos de los compuestos típicos de la presente invención.
Ensayo in vitro del efecto inhibitorio contra la actividad transcripcional de RORy
El efecto inhibitorio de un artículo de prueba sobre la actividad transcripcional de RORy se midió mediante el siguiente ensayo del gen indicador.
El ADNc que codifica el dominio de unión al ligando RORy humano y de ratón (LBD) se obtuvo basado en las secuencias de RORy humano (número registrado de Genebank NM_005060.3) y RORy de ratón (número registrado de Genebank NM_011281.2) (secuencia LBD: RORy humano, de Ser253 a Lys518; RORy de ratón, de Ile251 a Lys516).
El ADNc de LBD de RORy humano o de ratón se insertó en el vector pFA-CMV (Strategene), que expresa la proteína de fusión del dominio de unión a ADN GAL4. Los plásmidos resultantes se denominan en lo sucesivo en el presente documento plásmido GAL4-hRORY y plásmido GAL4-mRORY, respectivamente.
El plásmido GAL4-hRORY o el plásmido GAL4-mRORY se co-transfectó transitoriamente en células de ovario de hámster chino (células c Ho ) con pG5-Luc (Promega), un plásmido indicador que expresa luciferasa de luciérnaga dependiendo de GAL4.
El reactivo de transfección CHO TransIT (marca registrada) (Mirus) se usó para cotransfectar el plásmido GAL4-hRORY o el plásmido GAL4-mRORY en células CHO con el plásmido pG5-Luc. Un día antes del ensayo, las células CHO se suspendieron en medio nutriente HAM F-12 que contenía suero bovino fetal al 10 % v/v y se sembraron a 6 x 106 células por 175 cm2 de matraz de cultivo celular. Se añadieron cincuenta y cuatro microlitros de reactivo TransIT (marca registrada) CHO en un tubo de 15 ml que contenía 1,16 ml de medio nutriente HAM F-12 sin suero bovino fetal y se mezcló e incubó a temperatura ambiente durante 10min. Se añadieron al tubo treinta y seis microlitros de solución de plásmido que contiene el plásmido GAL4-hRORY (400 ng), el plásmido pG5-Luc (9000 ng) y el plásmido pcDNA3 (8600 ng) y se mezclaron suavemente. En caso del ensayo de ratón, se añadió una solución de plásmido que contenía el plásmido GAL4-mRORy (250 ng), el plásmido pG5-Luc (9000 ng) y el plásmido pcDNA3 (8750 ng), en su lugar. La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 10 min. Después se añadieron nueve microlitros de reactivo CHO Mojo en cada tubo y se mezclaron suavemente. La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 10 min. El reactivo de transfección resultante se aplicó al cultivo celular. Después de la incubación a 37 °C, CO2 al 5 % durante 4 horas, las células CHO transfectadas con plásmido se cosecharon con un tratamiento con tripsina. Las células recogidas se resuspendieron en medio nutriente HAM F-12 suplementado con suero bovino fetal al 10 % v/v y se colocaron en placa en una placa blanca de 384 pocillos a 8.000 células/50 pl/pocillo. La placa se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se incubó adicionalmente a 37 °C, CO2 al 5 % durante 3 horas. Los artículos de prueba se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) para obtener una concentración de 10 mM. La solución resultante se diluyó con un medio justo antes de su uso y se añadió a las células en la placa para preparar 8 concentraciones diferentes del artículo de prueba. La concentración final de DMSO fue del 0,2 % v/v. Después de añadir los artículos de prueba, las células se incubaron a 37 °C, CO2 al 5 % durante 2 días.
La viabilidad celular se probó mediante un método de fluorescencia usando Resazurina (Invitrogen). Dos días después de la adición del artículo de prueba, la resazurina se diluyó con un medio para preparar la solución de resazurina 20 pM. Se añadieron diez micro litros de la solución diluida de resazurina a la placa de 384 pocillos. Después, la fluorescencia se midió inmediatamente a 615 nm con una longitud de onda de excitación de 570 nm (lectura de 0 h). Después de la incubación a 37 °C, CO2 al 5 % durante 2 horas, la fluorescencia se midió a 615 nm con una longitud de onda de excitación de 570 nm nuevamente (lectura de 2 horas). Los recuentos de fluorescencia (2 h - 0 h) se calcularon restando las lecturas de 0 h de las lecturas de 2 h. El recuento de luminiscencia (2 h-0 h) en las células tratadas con DMSO al 0,2 % solo se definió como el 100 % y la viabilidad celular en el artículo de prueba se calculó como un porcentaje (% del control) basado en el valor de DMSO al 0,2 % solo. Cuando la viabilidad celular es del 70 % o menos, se juzgó que el artículo de prueba tiene citotoxicidad.
La actividad transcripcional de RORy se detectó como la actividad de luciferasa intracelular usando el sistema SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System (Perkin Elmer). El reactivo StedyLite se diluyó cinco veces en una solución que contenía reactivo de extensión (Tricina 10 mM, BSA al 0,2 % p/v, Tween-20 al 0,02 % v/v) para obtener la solución de sustrato de luciferasa. Después de la medición de la viabilidad celular usando Resazurina, se retiraron los medios de cultivo en la placa y después se añadió la solución de sustrato de luciferasa a cada pocillo. Después de la incubación a temperatura ambiente durante 10 minutos, la luminiscencia de cada pocillo se midió mediante un lector de microplacas. La actividad luciferasa derivada del recuento de luminiscencia en el pocillo de control vehículo tratado con DMSO al 0,2 % solo se definió como el 100 % y la actividad luciferasa en el artículo de prueba se calculó como un porcentaje (% del control) basado en el valor del control vehículo. El valor CE50 del artículo de prueba se calculó mediante ajuste de curva con GraphPad Prism. Los recuentos de luminiscencia a la concentración del artículo de prueba donde se observó la citotoxicidad se excluyeron del análisis de datos.
Los resultados se muestran en la tabla a continuación.
Los valores con % son la actividad del artículo de prueba que se calculó como un porcentaje (% del control) basado en el valor del control vehículo tratado con DMSO al 0,2 % solo (100 %).
En la siguiente tabla, los compuestos de los Ejemplos 38, 87 y 116 se sintetizaron mediante un método de preparación usando la reacción de Claisen y se midieron.
T l 1
Figure imgf000255_0001
(continuación)
Figure imgf000256_0001
(continuación)
Figure imgf000257_0001
(continuación)
Figure imgf000258_0001
(continuación)
Figure imgf000259_0001
(continuación)
Figure imgf000260_0001
(continuación)
Figure imgf000261_0001
T l 1
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(continuación)
Figure imgf000265_0001
Aplicabilidad industrial
El compuesto de Fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, uveítis, polimialgia reumática, diabetes tipo I y enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedad alérgicas tales como asma; sequedad ocular; fibrosis tales como fibrosis pulmonar y cirrosis biliar primaria; y enfermedad metabólica tal como diabetes.
Ċ

Claims (37)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000267_0001
en la que
R1 es
(1) alquilo C4-8,
(2 ) alquilo C3-8 sustituido con un hidroxi,
(3) alquilo C4-8 sustituido con un halógeno,
(4) alquenilo C4-8,
(5) alquinilo C4-8,
(6) alquilo C3-7 sustituido con un trifluorometilo,
(7) alquilo C1-5 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa1,
(8) alcoxi C3-6,
(9) alcoxi C2-7 sustituido con un trifluorometilo,
(10) alcoxi C1-3 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el Grupo Xa2,
(11) cicloalquilo C4-6,
(1 2 ) cicloalquilo C3-6 sustituido con de uno a dos alquilos C1-5 iguales o diferentes,
(13) cicloalquenilo C5-6 opcionalmente sustituido con de uno a dos alquilos C1-4 iguales o diferentes, (14) espiro cicloalquilo Ca-11 ,
(15) alcoxicarbonilo C1-3,
(16) alquilsulfanilo C3-a,
(17) alquilsulfinilo C3-a,
(18) alquilsulfonilo C3-a,
(19) cicloalquilsulfanilo C3-a,
(20) cicloalquilsulfinilo C3-a,
(21) cicloalquilsulfonilo C3-a,
(22) ciclobutilidenometilo,
(23) ciclopentilidenometilo,
(24) ciclohexilidenometilo opcionalmente sustituido con de uno a dos alquilos C1-3 iguales o diferentes, (25) tetrahidropiran-4-ilidenometilo,
(2a) cicloalquilo C3-a sustituido con de uno a dos halógenos iguales, o
(27) cicloalquenilo C5-a sustituido con de uno a dos halógeno halógenos iguales;
el Grupo Xa1 es
(a) cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con de uno a tres alquilos C1-5 iguales o diferentes, (b) cicloalquilo C3-a sustituido con de uno a dos halógenos iguales o diferentes,
(c) fenilo,
(d) alcoxi C2-4,
(e) trimetilsililo,
(f) carboxi, y
(g) tetrahidropiran-4-ilo;
el Grupo Xa2 es
(a) cicloalquilo C3-a,
(b) fenilo, y
2a7
(c) alcoxi C1-4;
R2 es
(1 ) halógeno,
(2 ) alquilo C1-6,
(3) alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con fenilo, o
(4) trifluorometilo;
n es un número entero de 0, 1 o 2, con la condición de que cuando n es 2, cada R2 puede ser diferente entre sí; o R1 y R2 pueden combinarse junto con el anillo de benceno al que están unidos para formar indanilo, donde el indanilo puede estar sustituido con de uno a dos alquilos C1-6 iguales o diferentes;
R3 es
(1) -Yb-COO-R30,
(2) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi,
(3) alquilo C1-6 sustituido con un alcoxi C1-4,
(4) alquilo C1-6 sustituido con un alquilsulfonilo C1-4,
(5) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo Xb,
(6)
Figure imgf000268_0001
(7)
Figure imgf000268_0002
(8) fenilo.
(9)
Figure imgf000268_0003
o
(10) alquenilo C2-3;
Yb es
(a) alquileno C1-6,
(b) cicloalquileno C3-6,
(c) fenileno,
(d) piridindiílo o
(e)
Figure imgf000269_0001
R30 es
(a) hidrógeno o (b) alquilo C1-4;
El Grupo Xb es
(a) halógeno,
(b) alquilo C1-6,
(c) alquilo C1-3 sustituido con un hidroxi,
(d) alquilo C1-3 sustituido con un alcoxi C1-3, y
(e) alcoxi C1-3;
R4 es
(1) hidrógeno o (2) metilo;
R5 es
(1) -Yc-COO-R50,
(2) hidrógeno,
(3) alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un alcoxi C1.3,
(4) alquilo C1-4 sustituido con una amida,
(5) alquilo C1.3 sustituido con un cicloalquilo C3-6 sustituido con dos halógenos iguales o diferentes, (6) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi-alquilo C1-4,
(7) cicloalquilo C3-6 sustituido con un alcoxi C1-3,
(8) cicloalquilo C3-6 sustituido con un alcoxi C1-3-alquilo C1.3,
(9) cicloalquilo C3-6 sustituido con de uno a dos halógenos iguales o diferentes,
(10) cicloalquilo C3-6 sustituido con de uno a dos alquilos C1-3 iguales o diferentes,
(11) tetrahidropiran-4-ilo o
(12) piridin-4-ilo;
Yc es
(a) alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi,
(b) CH2-CH2-O-CH2 o
(c) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;
m es un número entero de 0, 1 o 2;
w es un número entero de 0, 1 o 2;
Yc1 es
(a) cicloalquileno C3-6 opcionalmente sustituido con un alquilo C1-3,
(b) fenileno,
(c) fenileno sustituido con un halógeno,
(d) fenileno sustituido con un alquilo C1-3,
(e) fenileno sustituido con un alcoxi C1-3,
(f) fenileno sustituido con un trifluorometilo,
(g) cicloalquileno C5-8 reticulado,
(h)
Figure imgf000270_0001
(i)
Figure imgf000270_0002
(j) espiro[3.3]heptanodiílo,
(k) pirrolidindiílo,
(l) pirrolidindiílo sustituido con un carboxi,
(m) pirrolidindiílo sustituido con un alquilcarbonilo C1-3,
(n) pirrolidindiílo sustituido con un alquilsulfonilo C1-3,
(o) piridindiílo,
(p) isoxazoldiílo o
(q) pirazoldiílo sustituido con un alquilo C1-3;
R50 es
(a) hidrógeno o (b) alquilo C1-4;
R6 es
(1) hidrógeno o (2) metilo;
con la condición de que
cuando R5 es -Yc-COO-R50, Yc es (CH2)m-Yc1-(CH2)w, m y w son 0, e Yc1 es (b) fenileno, (c) fenileno sustituido con un halógeno, (d) fenileno sustituido con un alquilo C1-3, (e) fenileno sustituido con un alcoxi C1-3 o (f) fenileno sustituido con un trifluorometilo, entonces R6 es metilo; y
R3 o R5 o ambos tienen "-COO-".
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [II], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000270_0003
en la que
R3 es
(1) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi,
(2) alquilo C1-6 sustituido con un alcoxi C1-4,
(3) alquilo C1-6 sustituido con un alquilsulfonilo C1-4,
(4) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo Xb,
(5)
Figure imgf000271_0001
(6)
Figure imgf000271_0002
(7) fenilo,
(8 )
Figure imgf000271_0003
o
(9) alquenilo C2-3; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se definen en la reivindicación 1.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [III], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000271_0004
en la que
R12345678es
(1 ) hidrógeno,
(2 ) alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-3,
(3) alquilo C1-4 sustituido con una amida,
(4) alquilo C1-3 sustituido con un cicloalquilo C3-6 sustituido con dos halógenos iguales o diferentes,
(5) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi-alquilo C1-4,
(6 ) cicloalquilo C3-6 sustituido con un alcoxi C1-3,
(7) cicloalquilo C3-6 sustituido con un alcoxi C1-3-alquilo C1-3,
(8) cicloalquilo C3-6 sustituido con de uno a dos halógenos iguales o diferentes,
(9) cicloalquilo C3-6 sustituido con de uno a dos alquilos C1-3 iguales o diferentes,
(10) tetrahidropiran-4-ilo o
(11) piridin-4-ilo; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se definen en la reivindicación 1.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula [I] es un compuesto de Fórmula [IV], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000272_0001
en la que cada símbolo tiene el mismo significado que se define en la reivindicación 1.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R6 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que n es un número entero de 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R2 es halógeno o trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1,2, 4 a 7 u 8, en el que Yc es
(a) alquileno C1-6 o
(b) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;
m es un número entero de 0 o 1;
w es un número entero de 0 o 1;
Yc1 es
(a) cicloalquileno C3-6 opcionalmente sustituido con un alquilo C1-3,
(b) fenileno,
(c) fenileno sustituido con un halógeno,
(d) fenileno sustituido con un alquilo C1-3,
(e) fenileno sustituido con un alcoxi C1-3,
(f) fenileno sustituido con un trifluorometilo,
(g) cicloalquileno C5-8 reticulado,
(h) piridindiílo o
(i) pirazoldiílo sustituido con un alquilo C1-3; y
R3 es
(1) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi,
(2) alquilo C1-6 sustituido con un alcoxi C1-4 o
(3) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo Xb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.10
10. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R50 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula [I] es uno cualquiera de los compuestos de las Fórmulas [IV-B-A] a [IV-B-N], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000274_0001
en las que
R3h es hidrógeno o metilo;
R3w es metilo o flúor;
nx es un número entero de 0 o 2; nw es un número entero de 0, 1,2 o 3;
R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi,
alquilo C1-6 sustituido con un alcoxi C1-4 o
cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el Grupo Xb;
R5B es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 o trifluorometilo; y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se definen en la reivindicación 1.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula [IV-B-A], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000275_0001
aceptable del mismo.
14. El compuesto de la reivindicación 12, en el que Yc es
(a) alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi o
(b) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;
m es un número entero de 0 , 1 o 2 ;
w es un número entero de 0 , 1 o 2 ; y
Yc1 es
(a) cicloalquileno C3-6 opcionalmente sustituido con un alquilo C1-3,
(b) fenileno,
(c) fenileno sustituido con un halógeno,
(d) fenileno sustituido con un alquilo C1-3,
(e) fenileno sustituido con un alcoxi C1-3,
(f) fenileno sustituido con un trifluorometilo,
(g) cicloalquileno C5-8 reticulado,
(h) pirrolidindiílo,
(i) pirrolidindiílo sustituido con un carboxi,
(j) pirrolidindiílo sustituido con un alquilcarbonilo C1-3,
(k) pirrolidindiílo sustituido con un alquilsulfonilo C1-3 o
(l) piridindiílo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de la reivindicación 12, en el que Yc es alquileno C1-6, fenileno, cicloalquileno C5-8 reticulado o piridindiílo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.16
16. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000276_0001
17. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000276_0002
18. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000276_0003
19. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000277_0001
20. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000277_0002
21. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000277_0003
22. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000278_0001
23. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000278_0002
24. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000278_0003
25. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. Un antagonista de RORy que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
27. Un agente para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad autoinmunitaria, enfermedad alérgica, ojo seco, fibrosis y enfermedad metabólica, que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. El agente para el uso de la reivindicación 27, en donde la enfermedad es una enfermedad autoinmunitaria.
29. El agente para el uso de la reivindicación 28, en donde la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, uveítis, polimialgia reumática, diabetes tipo I y enfermedad de injerto contra hospedador.
30. El agente para el uso de la reivindicación 27, en donde la enfermedad es enfermedad metabólica.
31. El agente para el uso de la reivindicación 30, en donde la enfermedad metabólica es diabetes.
32. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un antagonista de RORy.
33. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad autoinmunitaria, enfermedad alérgica, ojo seco, fibrosis y enfermedad metabólica.
34. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de la reivindicación 33, en donde la enfermedad es una enfermedad autoinmunitaria.
35. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de la reivindicación 34, en donde la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, uveítis, polimialgia reumática, diabetes tipo I y enfermedad de injerto contra hospedador.
36. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de la reivindicación 33, en donde la enfermedad es enfermedad metabólica.
37. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de la reivindicación 36, en donde la enfermedad metabólica es diabetes.
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