NO791223L - Fremgangsmaate for fremstilling av beta-laktamforbindelser - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av beta-laktamforbindelser

Info

Publication number
NO791223L
NO791223L NO79791223A NO791223A NO791223L NO 791223 L NO791223 L NO 791223L NO 79791223 A NO79791223 A NO 79791223A NO 791223 A NO791223 A NO 791223A NO 791223 L NO791223 L NO 791223L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
carboxylic acid
thia
mixture
added
Prior art date
Application number
NO79791223A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Ishikawa
Fujio Tabusa
Kazuyuki Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP53043624A external-priority patent/JPS6034957B2/ja
Priority claimed from JP53110464A external-priority patent/JPS6037118B2/ja
Priority claimed from JP53141785A external-priority patent/JPS6037119B2/ja
Priority claimed from JP53145638A external-priority patent/JPS5951959B2/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of NO791223L publication Critical patent/NO791223L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Foreliggende, oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling
av£-1aktamderivater méd formel I som angitt senere og farmasøytisk tålbare salter derav og som er nyttige som antimikrobielle midler..
Det er kjent at visse typer av polyheterocykiiske forbindelser
fremviser antimikrobiell aktivitet. F. eks., omhandl er.
US Patentskrift 3.917.609 substituerte derivater av 1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,l-ij7kinolin som er nyttige som antimikrobielle midler eller som utgangsmaterial for fremstilling av antimikrobielle midler.
US patentskrifter 3.896.131, 3.985.882, 3.969.£63, 4.001.243 og 4.014.877 omhandler 6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-benzo/l j.7-, kinolizin-derivater med;antimikrobielle virkninger. •
De p-rlaktamderivater som fremstilles ved. den foreliggende oppfinnelse er imidlertid forskjellige fra disse kinolin- og k i noi i zi n-f or bi ndel ser.
Deri foreliggende oppfinnelse-vedrører således en fremgangsmåte
for fremstilling av anti mikrobielt virksomme p-laktamforbindelser; med den generelle formel I
hvori R1 står for1et hydrogenatora eller en lavere alkylgruppe, R står for et hydrogenatom, R står for et halogenatom, en nitrogruppe, en åminogruppe, en hydroksygruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkanoylåminogruppe,
en lavere alkarisulfonyloksygruppe eller en gruppe med formel.
hvori står for et hydrogenatom, en lavere alkafioylgruppe, éiler en lavere alkansuifonylgruppe, R<4>står for et hydrogenatom eller en hy dr olg sy gruppe, n er ét helt tall enten 0 eller 1, 1 er 0, 1, eller 2, og A representerer -£(CH3)2.CH(COOH)-eller CH2C(CHaR6)«-C(COOH)- hvori R6 står for en lavere alkanoyloksygruppe, en gruppe representert ved formel
hvori R og R hyer, står for en lavere al kyl gruppe, og hår ri
er lik 0 kan R og R kombineres .til å danne en cykloheksanring sammen med de karbonatomer hvortil dé er lonyttet,
såvel som farmasøytisk tålbare salter derav.
De nye p—laktåmderixater har en kraftig anti mikrobiell virkning mot forskjellige bakterier, spesielt Pseudomonas aeruginosa,
og kan også finne anvendelse som anti kanser midler og anti virale midler. ,
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold tii oppfinnelsen er at forbindelser med formel XI
i 2 3 hvori R r R, R , n og 1 har den ovennevnte betydning og R^ står for en lavere alkylgruppe, omsettes med en forbindelse med formel XII hvori R^ og A har den ovennevnte betydning, eller forbindelser med formel XIV 1 2 3 4 hvori R , R , R , R ,. n og 1 har den ovennevnte betydning* omsettes med forbindelser med formel XV
hvori ft har den ovennevnte betydning.
Betegnelsen "halogen" som anvendt heri omfatter et klor^-attom, et bromatom, et jodatom og et fluoratom.
Betegnelsen "lavere alkylf» som anvendt heri refererer tii en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbon— atomer som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.
Betegnelsen "lavere alkoksy" som anvendt heri refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer som f.eks. raetoksy, etoksy, propoksy, isopropofcsy* butoksy, tert-butoksy og lignende.
Betegnelsen "lavere ålkenoylamino" som anvendt heri refererer
til en rettkjedet eller forgrenet alkanoylåminogruppe med 1 til 4 karbonatomer som f.eks. en formylåminogruppe, eh
acetylåminogruppe, en propanylåminogruppe, en butanoylåmino-gruppe, en isobutanbylåminogruppe og lignende.
Betegnelsen "lavere alkansulfonyloksy" som anvendt heri refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkansulfonyloksygruppe med 1 tii 4 karbonatomer' som f.efes. en metansulfonyl-oksy gruppe, en etansulfonyloksygruppe, en prppansuifonyloksy-gruppe, en isopropansulfonyloksy—gruppe, en butansulfonyloksygruppe, en tért-butansulfonyloksygruppe og lignende.
Betegnelsen "lavere alkanbyl" som anvendt heri refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkanoylgruppe med 1 til ,4
karbonatomer som f.eks. en formylgruppe, en acetylgruppe,
en propionylgruppe, en butanoylgruppe, en isobutanoylgruppe og lignende.
Betegnelsen "lavere alkansulfonyl" som anvendt heri refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkansulfonylgruppe med 1 til 4 karbonatomer som f.eks. en metansulfonylgruppe,
en etansulfonylgruppe, en propansulfonylgruppe, en isopropan-sulf onyl gruppe, én butansulfonylgruppe, en.tert-butan sulfonyl-gruppe o.l•
Betegnelsen "lavere alkanoyloksy" som anvendt heri refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkanoyloksygruppe med 1
til 4 karbonatomer som f.eks» en formyloksygruppe, en acetyl— oksygruppe, en propanoyloksygruppe, en butanoyloksygruppe,
en isobutanoyloksygruppe og lignende.
De p-laktamforbindelser som representeres ved formel I efc nye forbindelser og disse forbindelser såvel som de farmasøytisk tålbare salter derav fremviser, utmerket antimikrobielle aktivitet både mot gram-positive og gram-negative bakterier og således viktige som antibakterielle midler.
Forbindelsene med formel I er spesielt effektive mot bakterier som hører til slektene Streptococcus, Pseudoraonas og Enterobactée etc. og fremviser kraftig antibakteriell virkning mot de bakterier som er resistente mot streptomycin, ampicillin og/eller tetracyclin.
Representative eksempler på forbindelser med formel I omfatter følgende forbindelser oppført i en liste for å illustrere:oppfinnelsens
6-/*2-(i'7a!i8, 9,10,11,11 a-heksahydro-4-okso-4H-pyridp/3,2,1-jH?-karbazol-5—karboksamido^-2-fenylacetamidck7-3,3-dimetyl-7-okso- . 4-tia^l-azabicyklo/3,2,07-heptan-2-karboksylsyré
6*^2-< 2-metyl-7at8,9,10,11,11 a-heksahydro-4-oks©-4H-pyrido-^»2,l-3k7karbazol-5-karboksaraido/-3,3-diraetyl-7-Gksb-4-tia-l-azabicyklo^.2,07heptan-2-karboksylsyre
6-£2-(3-nitro-7a>8,9,10,11,1la-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-£3,2,l-5k^karbazol-5-karboksamido)-2-fenylacetaroido/^^
dimetyl-7-okso-4-tia-l~azabicyklo^3,2,Q7beptan-2-karboksylsyre
. 6-<f2-<2-acetylamlno-7a,é,9,10,11 ,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido^J,2,l-jk7karbazol-5~karboksaniido-2-feriylacetamid©7-3,3-dlme tyl-r7-okso-4-tia~l-azabicykl o^3,2,07heptan-2-karboksyl syre
6-£2-(2-f1uoro-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3»2, l-jkjkarbazol-Æ-karboksamldoS^-f enylacetamido7-3,3-dimety1-7/ok so-4-ti a-1-azabicyk1o^3,2, Q7 hep tan-2-karbok sylsyre
6-/2-(l ,-3-diklor6-7a,8,9*10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-£3;, 2, l~jk^karba2ol-5~karboksamido7*-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia- v l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6~{ 2" i1-fluoro-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3,2>l-jk7karbazol-5-karboksamido),-2-fenylacetamido7-dia«etyl-7-okso-4-tia-i-azabicykio/3,2, Q7-heptan-2-k årbok syl syre
6-^2-( 3-fluoro-7a,8,9,10,11,11 a-heksahydr6-4-ok so-r4H-pyr ido-/3t2,l-jk^karbazol-5^karboksajnido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7okso-4-tia-i-azabicyklo/3,2-07beptan-2-k ar bok sy 1 syr e
6~/2-(l-kloro-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido- , /3,2,1-jk7kårbazol—5-karboksaorido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimety lW7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksy1 syre
6-/5-(l-raetyl-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-^v2rl-jk7karbåsol-5karboksamido)-2-fenyIacétatnidQ7-3,3-
dimetyl-7-okso-4-tia-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-^2^(l-aeetyIa^^ pyr2,X-jk/karbazol-S-karbbks 3,3-dimetyl-7^dkso-4-ii^ ^ karboksyl syre
$- £2-( l-hydroksy-7a; 8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-pyrido-23, 2, l-3k/karbazbl~5»karboksamldo1J-2-f enylacetamido/- 3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-.l~azabicyklo/3,2,0Jheptan-2-karboksylsyre
6-^-(2-hydroksy-7at8,9,10,11,11 a-heksahydro^4-okso-4H-pyrido«-£3,2,l-jk7karbazol-5-karboksamido).-2-f enylacetamido7-3,3-dimetyl-7-6kso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(2-metok sy-7a,8,9,10,11,11a-hek sahydrd-4-ok so-4H-pyridoZ3,2,l-jk7karbaz61-5-karboksaraido)-2-fenylacetaroido7-3,3-diraetyl-7-6kso-4-tia-l-azabicyklo/3,2>Q7heptanr2* karboksylsyre
6-/2-<1,2—diroetoksy-7a,8,9,lO.lla-heksahydro-^ py r i do/3,3,1 k/k ar bazo 1 -5-k ar bok sami do) -2-f ény 1 ace tatnido7-3,3-diraetyl-7-okso-4-tla-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksy1syre
S-/£r-(l,3r:^^^ pyrido/^,2tl--3>li7karbazol-5-karboksamido)-2-fenylacetaraidQ7-3» 3-diffietyl-7-okso-4-tia.-l-azabicyklo/3t2, Q?heptan-2-karboksylsyre '
6-/2-(3-araino-7a,S,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-Z3,2,1-jk7karbazol-5-karboksamido)-2-f enylacetamidoi7-3,3-dimetyi-7-oksq-4-tia-l-azabicykloZ^,2,0yheptan-2-karboksylsyre
6-/2-(7a,8,9,10,11,11a-heks ahydror4-okso-4H-pyrido/3 * 2,l-jk7-karbazol-5-karboksaraido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamldoi/- 3,3-dimetyl-7~okso~4-tia-l-azabicyklo/3,2,0/heptan-2-karboksylsyré
6-£2-< 2-fluoro-7a,8,9.10,11,11 a-heksahydr o-4-okso--4H-pyrido^, 2,1-jk7karbazol-5--karboksamido )-2-( 4-hydroksy)-f enyl-acetamidq7-3, 3r»dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo-£3,2,07-heptan-2-karboksylsyre
6-Z2-( l-*kl oro-7a, 89,10,11, lla-heksahydro-4-okso-4M-pyr ido-£3 ,2,1-j k/kårbazol -5-karbok saniido > -2- (4-hydr ok sy) f eny 1-acetamido7-3,3-diroetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklp/3,2,0/- heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(1,3-dikloro-7a,8,9,10,11j11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido^3,2,1-jk7karbazol-5-kårboksamido7-3,3^dimetyl-7-okso-4-1ia-1-azabicyk1o/3 ,2,Q7 hep tan-2-kårboksylsyre
6-Z2-(,2~métyl -7a, 8,9,10,11, lia-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3,2,l-jk7karbazol-5-karbpksamldo)-2-(4-hydroksy)-f enyl-acetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l©a^abicykloZ3,2,07—
heptan-2-karbok sylsyre
6-£2-(3-nitro-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrIdo-£i ,2,1-j kjkarbazol-5-karboksamido)-2-(4-hydroksy)-feny1-acetamido7-3>3-dimety1-7-okso-4-1ia-1-azabicyklo/3,2, Q7-heptan-2-karboksylsyre
6-/2-( 1-hydroksy-7a,8 j 9,10 ,11,11a-hek sahydro-4-okso-4H-pyrIdo-£3, 2, l-jls7karbazol-5-karboksainido)-2-(,4-hydroksy )f enyl-acetamido7-3, 3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2, Q?-heptan-2- karboksylsyre
6-/2-(2-metoksy-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3,2 ,1 -j ls?k arbazol-5—k årbok samido)-2- (4-hydroksy) - fenylacetamidct7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2 ,Q?heptan-2-karboksylsyre
6-{2-/i-(l-piperazinyl)-7a,8,9,10,il,lla-heksahydro-4H-pyrido-/3,2^1-jl^karbazol-4-okso-5-karboksaraidQ7-2—fenylacetamidol -
3,3-diraéty l-7-okso-4-tiå-1-razabicykl oZ3 , 2 , Q?hep tan-2-karboksylsyre
6- {2-/1- (1-piperazinyl )-7a, 8 * 9,10,11,11 a-heksahydro-4H-pyr ido/3, 2,1 - j k/k arbazol-4-okso-5-kårbok samido/-2-(4-hydroksyfenyl)acetaraidoJ-3,3-ditaetyl-7-okso~4-tia-l—azabicyklo-/3,2,07-heptan-2-karboksylsyre
6-(2-/3-(1-piperazinyl)-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4H-pyrido/3,2,l/jk7karbazol-4-okso-5-karboksaarido7-2-fenylacecfaraido}-3t3-diraetyl-7-oksp-4-tia-i-azabicyklo^3,2, G7heptan-2-karboksylsyre
6-{2-/l-( 4-ace tyl-1-piper azi nyl.)-7a, 8 , 9,10,11,11 a-heksahydro-4H-pyrido£3,2,1-jk7karbazol-4-okso-5-karboksamidg7-2-fenylacetamido} -3,'3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicykio-/3,2,0/heptan-2-karboksylsyre
6- {2-/l-(4-metansulfohyl-l-piperazinyl)-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4H-pyrido/3,2,1-jkykarbazol-4-okso-5-karb6ksaraido7-2-fenylaGétamldo3-3,3-dimetyl-7©kso-4-tia-l-fåzabicykio-Z3,2,07he<p>tan~2-karboksylsyre
6-/2-l-metansulfpnyloksy-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4H-pyrido/3,2,1-jk/karbazol-4-okso-5-karboksamido)—2-fenylacetamido/— 3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7-heptan-2-karboksylsyre -
6- /2-(.2-f luoro-l-metyl-7a, 8,9 ,10 ,11 a-heksahydro-4H-pyr ido-/3,2,1-j k7karbazol-4-okso-5-kårboksamido)-2-fenylacetamido/- 3,3-dimetyl-7*okso-4-tia-l-azabicyklo/3» 2,d7heptan-2-karboksylsyre
7 a, 8,9,10,11,11 a-hek sahy dr o-3r4-ok so-pyr i doZ5,2, l-jls7-karbazol-5-karboksamido)-2-feny1acetamida7-3-(acetyloksymetyl)-S-okso-5-tia-l-azabicyklo^4,2,Q/oct-2-ene-2-karboksylsyre
7~£2-(7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,l-jfc/- karbazol-5-karboksamido)-2-fenylacetamido/^3~/2-(5-metyl-1,3,4ftiadiazoI) i:iometyiJ-8-C)kso-5-tla-l-azabicyklo/4r 2, o7oc t-2-ene-2-karboksylsyre
7-/2-(2-metyl-7a, 8,9,10,11,11a-heksahydro-4~okso-4H-pyrido-2,1-jk/kar bazol-5-karboksktnido) 2-f enyl acetamidq/- 3-/5-(l-metyl-i,2,3,4-tetrazol)tlometyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5, 2 ,0y6ct-2-éi">e-2-karboksyl syre
7-*/2-( 2-f luoro-7a ,8,9,10 ,11,11 a^-heksahydr o-4-okso-4H-pyrido-2,1-jkykarbazoi-5-karboksamido)^2-f enylacetamido/—3-(1-pyridyimety1)-8-okso-5-tia-1-azabicyk1o/5,2, §7qct-2-ene-2-kårboksylsyre
7-/2-(3-nitro-7a,8,9,10,11,lla-heksabydro-4-okso-4H-pyrido-2,1-jkJ7karbazol-5-karb6ksamido)«-2-f enylacetamido7-3-<acetyloksymetyl)-8-okso-5-6ia-l-azabic<y>klo/å,2,Q/oct-2-erie-karboksylsyre
7-/2-<7a,8,9,10,11,11a-heksahydrO-4-okso-4H-pyrido-/5»2,l-jk7karbazdl-5-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fényl-acetamido7-3-/3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol)tiometyi7-8-okso-5-tia-l-azabicyklp^,2,07oct-2-éné-2-karboksylsyre
7-/2-(2-acetylamido-7a,8,9,i0> 11a-neksahydro-4-okso-4H-pyrido-£5,2,l-5H7karbazol—5-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenyl-
acetamidg/- 3-( acetyl oksymetyl )-8-okso-5-tia-l -azabicyklo/2,2,<37oct-2-ene~2-karboksylsyre
7-£S- (2-metoksy-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk7karbazol-5-karboksamldo)-2-(4-hydroksy)fenylacetamid^-S-ZS-Cl-pinetyl-l ,2, 3,4-tetrazol)tiometyj7-8-okso-5- tia-l-azabicyklo/^, 2, Cl?oct-2-ene-2-karboksyl syre
7-{2-/l-(1-piperazinyl)-7a,8,9,10^11,11a-h /5,2,l-3k^karbazpl-4-okso-5r'karboksaraido72-fenylac -3-(ace ty 1 ok syme ty1) -8—ok so-5-ti a-1 -azabi cykl o/4,2,Q? ac t-2-ene-tearboksyl syre
6- /2-(9-kloro-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H benzo/ij/r-kinolizin-2-karboksamido)>-'2-fenyIacétamidQ7—3,3-dimetyl-7-okso—4-tia-i-azablcyklo(/<3>,2,Qt7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(8-kl or o~6,7—dihydr o—1—ok so—lH,5H—benzo/i17-kinolizin-^-karboksamidpi-Z-f enylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1- azabieykio/3,2iØJ7héptan-2
6-/2-(8ylO-dlkloro~6,7-di hydro-l-okso-1H,5H-benzo/ij7-kinolizin-2-karboksamido)—2-fenylacetamid<57-3, 3-dimetyi-7«<-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,07heptan-2-karboksylsyre
6—/2—(6,7—dihydrb-l—okso—1H,§H—benzo/i j^kinolizin-2— karboksamido)-2-fénylacetamidoJ-3,3-dinietyI-,7-okso-4-»tia—l-azabicyklo/3,2,CJ7heptan-2-karboksyl syre
6-/2-<9-fluoro-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H~benzo/l57-kinolizin-2- karboksamido)—2-fenylaeetamid^-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1— azabicyklo/3, 2!, Q7héptan-2~karboksyl syre
6-/2-(9-metbksy-6,7-dihydro-1-okso-1H,5H-benzo/I j7-kinolizin-2- karboksamidp)-2-f enyl acétamido7-3,3-dime.ty l-7-okso-4- tia-1^ azabicyklo/3,2,Q/heptan-2-karboksylsyre
6-/2-C10-metoksy-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/li7-kinoliziri-2-karboksamido)-29fenylacetamidQ?-3» 3-dimetyl-7-okso-4-tia-1- azabicyklo/3,2,07heptanr-2-karboksylsyre
' 6-/2-(8-mety1 -6,7-dihydro-1-okso-1 H, 5H-benzo/l j?-ki riol izin-2- karboksamidd)—2-f enylacetainido7-3,3-diraetyl-7-okso-4!-tia-.
1- azabicyklo/3,2,G?hepta«-2-karboksylsyre
: 6-/2—(9—mety1-6,7—di hy dro—1-ok so—1H, 5H-benzo/i jv^—kbnol izin-2- karboksamido)-2-fenylacetamidoT—3, 3-dimetyl-7-okso-4-tia-1- azabicyklo/3,2,Q/heptan-2-karboksylsyre
6-/2-{8-amino-6,7-di hydro-l-ok so-1H,5 H-benzo/i j7-k i noii zin-2- k årbok sami dd)—2-fenylacetamido/-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3i2,o7heptan-2-karboksylsyre
6—/2— ( 9—ni tro—6,7—dihydro-1 —okso—1H, 5 H-benzo/Yj/—k i riol izin*-2-karboksamido)-2-fénylacetamido7-3,3-diraetyl-7-okso-4-tia-1- azabicyklo/3,2,0/heptah-2-karboksylsyre
6- /2-X8-acétyiamino-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j7~ kinolizin-2-karboksamidb)-2-fenylåcetamido7ir3,3-diraetyl-7- okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,0yheptan-2-karboksylsyré
6—/2—(9—åcetylamino—6,7—dihydro—1—okso—1H,5H—benzo/1 j/—. kinol izin-2-karlboksami^io;) -2—f enyl ace.tamido7-3,3-H^imetyl-7-okso-4-tia-l^azabicyklo/3,2,07heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(9-hydroksy-6,7-dihydro—1—okso—1H,5H-benzo/l jj-kinolizi n-2- karboksaraidb)-2-fenylacetamid07-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1- azablcyklo/3,2, (J7heptan-2-karboksyl syre
6-/2-C10-hydroksy-6,7-di^ kinol izin-2-karboksamid6>-2-fehylacetamidQ7-3,3r"dimetyl-7-oksc^4-tiarl-;azabicyklo/3,2,0Jheptan—2-karboksylsyre
6- £l-{6,7-dihydro-l-okso-lH,5B*benzo/i j7kinolizin-2-karboksamidoi^-X^hydroksyifenylacetamidoJ-^SjS-dimetyl-7- okso-*4-tia-l -azabicyklo/3,2,07heptan-2-karboksylsyre
6- /2-(9-kloroir6,7-dihydrb-l-okso-l H,5H-benzo/i j7-*inolizin-2- karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamidQ7-3,3-dimetyl-7- okso-4-ti a-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre-
6— /2—( 8—f luorb—6 , 7^dihy.dro—1 -okso—1H, 5H—benzo/i j/—k inol izin—
2-k arbpksamido)-2-(4r-h^droksy ) f enyl acé tamido^ 7- okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(9-f1uoro-6,7-dihydro-l-ok so-1H,5H-benzo/i j?-k i npli zin-2-karboksamido)-2-(4?-nydroksy)feny 1 acetamidoi7-3*3-^imetyl-7-bkso-4-tia-l-azabicyklp/3,2,07heptan-2-kårboksylsyré
6- /2^<10-fluøro-6,7^ 2-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamldo/-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-l-azabicyklb/3, 2,07 hep tan-2-^-k årbok syl syre
6—/£—( .9—ni tr 0-6,7—dihydro-1—ok so-1 H, 5H-benzo/i j./*-kinol i zin-2-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetaraino7-3,3-diraétyl-7- okso-4-tia-l-aaabicyklo/3,2, Q7hépjban-2-karboksylsyre
6- /2-(8-isopropoksy-6,7-dihydro-l-ok so-1H,5H-benzo/i j kinoiiziri-2-karboksamido)-2-fénylacetamido7^3»3-diraétyl-7- okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-£2-< 8-butyl-6,7-dihydro-l -okso-1 H,5H-benzo/I j7-K i nolizin-2-kårboksamido)-2-fénylacetamidti7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-a.zabicyklo/3,2 r Q7heptan-2-karboksylsyre
6- /2- (10-bu tyry 1 ami no-6,7-di hydr or-1-ok so-1 H, 5H-benzo/i j7-.kinollzln^2-karboksamido)~2-fenylacetamidg7-3*3-dimétyl-7- okso-4-1ia-1razabicyk1o/3 ,2,07 heptan-2-karboksy1syre
6-Z2~(5-arétyl^6,7-dihydro-1^6kso-lH^ 2- k arbok sami do)-2-feny1ace t ami do/- 3,3-dimety1-7-okso-4-ti a-1- azabicyklo/3,2, Q7heptan-2-karboksyl syre
6- /2-{5-«etyl-6t7-dihydro-l-bkso-lfi,5H-benzo/l j7-kinolizin-2- karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido7-3,3-dimetyi-7- okso-4-tia-l-azabicykio/3,2,Q7heptan-2-kårboksylsyre
6-/2- (5-é tyl -6, 7-di hydr o^-l-ok so-1 H,5;H-be^zo^57-Hiriolisin--2-karbpksamido)-2-fénylaceta^^^ ''■
1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyré
6-/2-(5-i soprbpy 1-6 , 7-di hy^Jro-l ^okso-1 H ,5 H-benzo/i j|7-
kinolizin-2-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fehylacetamidd7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q/heptan-2-kårbok sylsyre
{2-/8-( 1-piperazinyl )-6,7-dihydro-l-okso-1H, 5H-benzo/i
kinol izin^-karboksamido^^-fenylacetamido)-3,3-dime tyl-7-okso-4-ti a-1 -azabicykl o/3,2 , pt?heptan-2-karboksy 1 syr e
6- {2-/8-C 1-piperazihyl ),-6, 7-di hydr o«-l -okso-1H>5H-benzo/l j7-kinolisin-2-karboksamidQ?-2-(4-hydroksyjfénylacetamido-
3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6- {2-/8-{4-acety1-1-piperaziny1)-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo£l j/kinol izin-2-karboksamido7-2-fenylacetamidoJ-3,3-dimetyl-7-okso-tia-l-azablcyklo^3, 2,0/heptan-2-karboksylsyre
6—{2—/&—(4—formyl—1—piperazinyl)—617^dihydro-l-okso—1H, 5H— benzo/l 37k; i noi izin-2-karboksamidojit-2-( 4-hydroksy) f enyl-acetamidoj —3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicykloZ3,2,07— hep tan-2-k ar bok sy 1 syr e
6- {2^/B-(4*-metansul f ony1-1-piperazinyl )-6, 7-dihydro-l -okso-1H, 5H^-benzo/l j7kinotizin-2-karboksaffiidg7-2-£enylacetaniidoJ-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3>2«07heptan-2-karboksyi syre
6~{2-/B-(4^etansulfonyl-l-piperazinyl )-6,7-dihydro-l-okso-1H, 5 H-benzo/i j7ki noi i zi iv-2-k ar boksami do7-2- (4-hydrok sy) - fenylacetaraidoJ-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,07-heptan—2-karboksylsyre
6-{2-^-( i-piperazihyl )-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH, 5H-;bénzQA3^kinolizin-2—karboksamido7-2-f enylacetamidoj-3^ 3-diraetyl-7-okso-tia-l-azabicyklo/3,2,C^heptan-2-karboksylsyre
6- {2-/8-(1-piper azinyl )-5-metyl-6,7-dihydro-l -okso-;lH, 5H-benzo-/! j7kinol izin-2-karboksaraidQ7*-2-( 4-hydroksy) f ényl-ace tamido} -3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2, Ci?heptan-2-kårboksylsyre
6- /2-( 9-f lubro-5-metyl-G, 7-dihydro-l-okso-lH, 5H-béhzo/i }7-kinolizin-2—karboksamido)-2-feny1acetamido/-3,3-dimety1-7- okso-4-tia-i-azablcyklo/3,2, 0/ heptan-2-kårboksyisyre
6- /2-( 9-metoksy-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-1H*5H-benzo/i V-kihoiizin-2-karboksaml4o)-2—fenylacétamido/—3,3-dimetyl4 7- okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,07heptan-2-karboksylsyre
6- /2-<SjlQ-diroetyl-e,7-dihydro-l-okso-1 kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamidg7-3, 3-dimetyl-7- okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,07 heptan-2-kårboksylsyre
6-/2-(8-kloro-5-métyl-6,7~dihydro-l><»ksc^iH,5H-benzo/iy-kinolizii>-2-karboksaroido>-2-(4-Hydroksy)f enylacetamidoj-3t3-diffletyl-7-Ok^o-4-tia-l-azabicyklo/3,2,07heptan-2-karboksylsyre
6- fe-/9-(1-piperadinyl)-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/l j7-kinolizin-2-karboksamido7-2—fenylacetamido}-3,3-dimetyl— 7-okso-4-tla-l-azabic<y>klo/3,2,07heptan-2-karboksylsyré
6-£2-/10-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/1 -i7ki'nol izin^2-karboksaRiido7-2-f enyl ace tamido]-3,3-*
dimetyl-7-oksø-4-tia-l-azabicyklo/3,2,O^beptan—2-k årbok sylsyre
6- /5-(8-metansulfonyioksy-6,7-dihydro-1-okso-1H,5H-benzo/i J7-kinolizin-2-karboksamido)-2^fehylacetamido7-3,3-dimetyl-7- okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2, Q7 heptah-2-karboksylsyre
7-/2-(6,7-dihydr6-l-okso-lH,5H-benzo/iykinolizln-2-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3-(acetyioksynretyl)-8-bkso-5-tia-i-azabicykIo/4,2,Q7oct-2-ene-2-karboksylsyre
7—/l—(5rmetylr^»7—dinydro—1-okso-1H,5H—benzo/1 j/-kinolizin— 2-karboksamido)-2-feny1acetamidQ7-3-(acetyloksyrnety1)8-ok so-5-1 i a-1-ézabi cy k 10/4 , 2 , 07ec t-2-ené-2-k ar bok sy 1 syr e
7-/2-(6,7-dihydro-l-*okso-lH,5H-benzo/ij7kinolizin-2-karboksamido)-2-feriylacetaarido7-3-/2-(5-metyl-l,3,4— ti a-di azol)tionretyl7~8~ok so-5-tia-1-åzabicykl0/4,2,07oct-2-fåne-2-karboksylsyre
7—/2—(5-metyl—6,7—dihydro^l—okso—1H,5H—benzb/i j7-ki noi izi n-2-k ar bok samido)-2-f eny lace tami do7- 3-/1- (1-me ty 1 - l,2,3,4-tetrazol)tiometyl7-8-okso-5-tiå-l-azabicyklo-
/3,2,O/oct-2-ene—2~karboksy1syre
7-/2-(6,7-dihydro-l-okso-IH, 5H-benzo£l j7kiriolizin-2-ka^DOksamidd.)-2-(4-hydroksy)f enylacetamido7r3^(acetyloksymetyl) -8*-okso-5-tia-l-azabicyklo/3,2,0_7oc t-2--ene-2-
karbok syl syr e
7-/2-(5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i3/kinolizin-2-karboksamido)—2-t4-hydroksy)fenylacétamldQ7-3-£E-{5-metyl-l, 3,4-tiadiazol)tiometyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/l,2 ,07odt— 2-ene-2-karboksylsyr e
7-/?- (6 , 7-di hy dr o~l—ok so-1 H, 5 H-benzo/i 37-** no1 i zi n-a 2-karboksamidoJ-2-(4-hydroksy)f enylacetamido7-3-/5-(l-inetyl-1,2,3,4-tetrazol)-tiomety^-8-bkso-5-tia-l—azabicyklor-/4,2,Q7oct-2-ene-2-karboksylsyre
7-/2-(9-fluoro-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/i j7-kinolizin-2-karboksamido)-2-f enyl acetaroido7—3-(acetyl ok sy-metyl)-8-okso-5^tia-l-azabicyklo/5»2*Q7oct-2—erie-2— karboksylsyre L '
7—/2f- (10—rae tok sy-617—d i hy dr o—1 —ok so-1 H,. 5 H-benzp/137— kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamidQ7-3-/2-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol)tiometyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2 bct-2-ene-2-karboksylsyre
7-/2-(8-mety 1^-6, 7-dihydro-l-ok so-1 H, 5 H-benzo/i 37-kinolizin-2-karboksamid»)r2-fenylacetamido7-3-/5-(l-metyl-1,2.3,4-tetrazol)-tioraetyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2,Q?-oct-2-ene-2-kårboksylsyre
7-/2-( 9-hydroks^r6» 7-dlhydro-l^ksc~lH,5H-bértzo/l#-kinolizin-2-karboksamido)-2-fénylacetamido? 3-/2-(5-roety1-1,3,4-tiadiazol)tiometyi7-8-okso-5-tia-l-azabicykloi4,2,07oct-2-ene-2-karboksylsyre
7-/2-(9-kloro-5-metyl~6,7-dihydrb-l-okso-lH,5H—beruso/i j7— kinbl izinV2-4carbok samido )-2—(4-hydroksy) f enyl acétamidoT-3-( acetylfflksymetyl )-S«TOkso-5-tia-l-azabicyklo/4,2*Q7©ct—2-ene-2-karboksylsyre
7-{2-/8-{l-piperazinyl )-6,7-dihydro-l-okso~l HySH-beirzo/ij/--kinolizin-2-karboksamido7-2-fenyiåcetamidoj -3-/2-(5i-metyl-
I f 3,4-tiadiazolHiometyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2,Q7-oct-2-ene-2-karboksylsyre
7—^-/8—(4—acetyl—1-pipérazinyl)-6,7^dihydro«--i—okso-1 H,5H-benzoA j7kinoi iziri-2-karboksamido7-2-f énylacetamidoj - 3- (acetyloksymetyl)-8-okso-5-tia-i-azabicyklo/3,2, Q7bct-2-ene-2-karboksylsyre
7-/2-(8-metansulfonyloksy-6,7-dihydro-i-okso-1H,SH-benzo-/lj7ki noii zin-2-karboksamido)-2-fenyi acetamldo7-3-/5-(1-metyl-112,3,4-tetrazol) tiométy^-8-okSQ-5-tia-l-azabicykio/&, 2,Q7-oct-2~ene-2-karboksylsyre
6-/2-(8-f1uoro-l,2-dihydro*6-ok so-6H-pyrrolo A, 2,1-i j7-kinoiin-5-karboksamido)-2-fenylacétamidci7—3,3-d ime ty i- 7-ok so-4- tia-1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/"2-( 8-métyl-l, 2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolb/3,2,1-i j7-kinolin-5-karboksamid67-2-fénylacetamidQ7-3»3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2, Gjheptan-2-karboksylsyre
6-/2-(9-kloro-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,l-ij7-kinol in-5-karbokisamido )-2-fenyl acetamido7-3,3-diine tyl-2-oksb-4- tia-1-azabicyfcl o/"3, 2 , Q/hep tan-2-karbok sy 1 syre
6-/2-<2, 9-dimetyl-l, 2-dihydro--6-okso-6H-pyrr ol o/*3, 2, 1-i }7-••• kinol.in-5-karboksaraido)-2-fenylacétamido7-3,3-dime tyl-Tirbkso-. 7-*tia-l-azabicyklo/3,2, Q?heptan-2-karboksyisyre
6-/2-(7-nitro-1,2^dihydro-6-okso-6H-pyrrolo£3,2.i-ij7-kinoii n-5-kårboksamido)-2-fenylacetaroido/-3,3-dimety 1—7-ok so-4-tia—l-a2åbicykl6/3,2,07heptan-2-karboksylsyre
6-/2-(8-metoksy-l,2-dihydre>-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,1-i17-kiholin-5-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-i-azabic<y>klo£3,2,07heptah-2-karbqksylsyre
6-/2-(8-hydroksy-l,2-dihydrd-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,1-i j7-kinol in-5^karboksamido)-2-f enylacétamidjg7-3, 3->dimetyl-7-okso-4- tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6- /2-(1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,1-i j7kinoiin— 5- karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamidQ7--3,3-dimetyl-7- okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2 ,<^heptan-2-karboksylsyre
6- /2—(8-f i uor o-l, 2-di hydr o-6-okso-6H-pyr r olo/3, 2 ,1 •" i:^- im kinolin-5-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido7-3t3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/5,2,Q7hep tan-2-kar boksy1-syre ••■ - .••
6-/2-a,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,l-ii7-kiholin-5- karboksamido)-2-feny1acetamido7-3,3-dimety1-7-okso-4-tia—
1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre
6-/2- ( 8-kloro-l, 2-di hy dr o-6-ok so-6H-pyrr ol o2?3 , 2,1-i j7-
k i noi i n-5-karbbksamido) »2*-f eny i ace tamido?- 3 , 3-dime tyl-7-okso-4-tia-l-azabicyk1o/3,2,0?hep tan-2-kårbok sylsyre
6-/2-(7-aminb-1,2-dihydro-6-ok so-6H-pyrrolo/3,2,1-i J?-kinolirt-5-karboksamido)-2-fenylacetamidQ?-3,3-dimetyl-7-okso-4—tia-1-azabicykl o/3,2 , Q?hep tan-2-karboksyl syre
6-/2-( 7-ace ty 1 ami no-1,2-di hy dr p-6-okso-6 H-pyrrolo/3 , 2,1-i V-kinolin-5-karboksamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido/—
3,3-dimetyl-7-okso-4—tia-1-azabicyklo/^,2,d?heptan-2-karboksyl syre
6~/2-<8-etoksy-l,2-dihydro-6-oks<^6H-^ kinoiin—5-karboksamido)-2-(4-hydroksy)feny1acetamido7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,O/heptan-2-karboksylsyre
6- /2-(7-etyl-l, 2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3, 2,1-i jL/kinolin-S-karbbksamido )-2-(4-hydroksy)fenylacetaraido7^3,3-diraetyl-7— okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2—karboksylsyre
6-{2-/9-( 1-piperazinyl )-6--okso-i, 2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-i j/kinolin-5-karboksamido7-2-fenylacetamldoy-3>3-dimetyl<-7->okso-<4->tia-l-azabiGyklo/3,.2,p/heptan-2-karboksylsyre
6—^2-/9-(1-piperazinyl)-2-metyl-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo£3,2 ,1-i j7kinolin-.5-karboksamido7-2-f enylacétamidoj-3,3-diméty l-7-okso*-4-tia-l-azabicyklo/3 , 210/hep tan-2-karboksy1syre
6-£2-/9-(l-piperazinyl)-2-etyl-6-dkso-lt2-dihydro-6H- • pyrfoio/3,2*1-i j7kinolin-5-karbdk samido7-2-fenylacetamidoj-3,3-dimetyl-7-okso^-tla-l-azabicykio/3,2,07heptan-2-karboksylsyre
6—£2-/9-(1-piperazinyl)-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,I— ij7kinol iTi-5-karboksamido7-2-( 4-hydroksy )fenylacetamidoJ-3,3-dimety1-7-okso—4—tia-1-azabicykio/5,2,Q?heptan-2-; karboksylsyre
6-{2-/9-(i-piperazinyl )-2-met:yl-6-okso-d, 2-dihydrp-6H-pyrrolo/3 * 2 ,1 -i j/ki noiin-5-k arboksamido/-2-{4-hydrok sy)fenyl-acetamidoj -3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azablc^kld/3,2,Q/heptan-2-karboksylsyre
6-£2-/8-(l-piperazlhyl )-6-okso-l, 2-dihydro-6H*-pyrrolo/3,2.,l-i5/kinolin-5-karboksamido7-2-fenylacétamido} -3,3-dimetyl-7-oksb-4—tia-l-azabicyklo/3,2,0/heptan-2-karboksylsyre
6- ./2«»( 9^fcafisul f øisyl oksy-6-ok .so^l'fE2^ihydro»6B»pyfrolo/?r.2-9l«> ii/tein©lin-»5-ksrboksarai^^^ 7-øfcsø-4~tia^l^&africyklo/S^»^Oy hep tan-2-ka3*lK>k3yl syre
6W2^(2-met^^ klnolirw5-karboksaroido)-2-fenylacetaraido7-3,3-diTOetyX-»7-»
ok so-4-tia-l-azablcyk l o/3, 2,G/hep t an-2-karbok syl syre
6-/2~<8~f luoro*?2-raetyl-l, 2-dihydro<-6~okso-6H-pyrrplo-/3,2,1-i j7kinolin~5-karboksaortdo)-.2-f enylacetamldo7--3,3-diraetyl~7-oksc«^tia^l-az^
syre. ^ '
kinolin-5-karboksamido)-2-(4-hydroksy)f enylace tamido7-3,3-dimetyl-7-okso->4-tia-1-aaabicyklo/3,2, Q7heptan-2-karboksylsyre
6- {2-/9-(4-acety1-1-piperaziny1)~6-okso-i,2-dihydro-6K-pyxrolo/3,2,1—ij7kinoiin-5-^^3^Tdtmetyl-^-ok so-4-tia-l-azabicyk 1 o , 2 * Oj7heptan-2-kårboksylsyre
6~{2«»/!M 4-etansul forv<y>l-l-<p>i<p>eraainyl—2-tnetyl-6-okso-l 2-dihy<3ro-6H-pyrrolo/3«2 ,1-i j7kinol in-5-karboksamido7-2*£ enyl-aætamidoj—3» 3-dimetyl-7-oksc-^ tia-1-azabicyklo/3,2, Q?heptan<-2-karboksylsyré
6-/2^(8-cfi^ro-&^^ kinpliii-5-ka^bofcsamido)^2-{ 4-hydroksy) f eaylicetaaido^* 3,3-dlraetyl-7-okso-4-ti^l-aaabicy^ .'karboksylsyre .• ;r'
€-(2—/S-(4^formyl-l~p^ pyrrol o/3 ,2 ,;i -i J/kl noi in-5-karboksamidc^-2-(4-hydroksy)f«nyl* acetaMdoj*.3, 3--dimetyl—7-økso-4~fcla-l-aaabicycflo/3t2,0/heptan-2-karboksylsyre,
$-/2-<8-flu6;ro^ '■/3,,2,1^ diraetyl-7-okso-4-tia~l-azabicyklo/3,2,Q7héptan-2-karboksyl-; syre. • V '■_ " ..: V
7-Z2-(1,2-dihydro-6-bkso-6H-pyrrolo/3,2,l.-i j/kinolin-5- . karboksamldo)-2-fenylacetamldp7-3-(acetyloksymetyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2, Q7oct-2-ene-2-karboksylsyre
7—/2«(2^etyl-l ,2-dihydro-6-okso-6H-pyr
k i noi i n-5-karbbk samido) -2- (4-hydroksy.) f eny 1 ace tamido7-3~ /2-(5-metyi-l,3,4-tiadiazbl)tioaretyiy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-
£5»2,Q7oct-2-erie-2-karboksylsyré
7-/2-{8-f 1 uoro-2-*metyl-l,2-dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,2,1-i j7kinolin-5-karboksamido)-2-fenylacétamido7-3-/5—
(1-metyl-l, 2*3,4-tetrazol) t iometyljMfc-akso-5-tia—1 -azabicykl o-Z4., 2, Q7oct-2-ené-2-karboksyl syr e . ' : ; ,r •• 7~/2'~< 7-ttitro*!, 2-dihydro-6-oks^6H-pyrrolo23, 2*1-117-kinolin-5-karboksamido)-2—fenylacetamido7-3-/2-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol) tiometyl7-S-okso-5-^a-l-azabic^oct-2-ene-2-karbOksylsyre '' ;
7-/2-(2-metyi-l,2~dihydrc^ , kinGlin-5-karboksamido)-2-f enyla 1 ,2, 3,4-tetrazél) tioiBetyl7-8-okso-5-tia-l-azabicykIo>^*2*iQ7-oct-2-ene-2-karboksyisyre
7-/ 2"(8-métpksy-112-dihydro-6-ok so-6H-pyrrpi 6/3 ,2,1-i j7-.kinqlin-5-karbpksamid6)-^^2-fényIacetaroido7-3--(l-pyridyl-metyl )-8-okscH-5-tia-l-azabicyklo/4,2,07oct-2-ene-karboksylsyr e?
7-/2-(8-hydroksy-l,2-dihydro*6-ok so-6H-pyrrolo/3, 2,1-i 3?-kinol in—5-ikarbbksamido)-2-( 4-hyaUrpicsy)f enylacetamido7-3-(acety1oksyrnety1)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2,oJoct-2-ene-2-karbpk syl syre .' . ' . ^' \
7-/2- (7-ace tyl ami no-1, 2-d i hydrq-6-okso-6H-pyrrol o/3 j 2,1 -i 17-kinolin-5-karboksamido)—2-fenyiacetamido7-3-/5-(l-metyl-1,2,3,4-tetr azol)tlometyl7-3-okso-S-tia-1-azabicykio/4,2, OJ-oc t-2-ene-k arboksy1syre
7-£2-/9-(l-piperazinyl )— 2-métyl-6-okso-l, 2-di hydr o-6H-.
pyrrol o/3, 2, l-ij7kinol ln-5-karboksamidQ7-2-fenyl ace tamidoj - 3-(ace tyloksymetyl)-8-ok so-5-tia-1-azabicyklo/4,2,0/oc t-2— ene-2-karboksylsyre
7-{2-/S>-(4-acetyl-l-piperazinyl )-6-okso-l, 2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2f1-i l/kinolin-S-karboksamidq/-2-feny1acetamidoj-3- /2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol)tiometyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2,07oct-2-ene—2-karboksylsyre
7-{2-/5-(l-piperazinyl)-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo-£3,2,I-ij7kinqlin-5-karboksamid^-2-(4-hydroksy)fenylacetamido}-3-/5-(1-metyl-l,2,3,4—tetrazol)tiometyl7-8-okso-5-tia-i©azabicyklo/4,2,Q7oct-2-ene-2-karboksy1syre
Forbindelsene med formel I er penicillansyre-derivater og
cefalosporansyre-derivater og kåh fremstilles ved hjelp av
forskjellige alternative metoder fra karboksylsyre-gruppe-holdige forbindelser med den generelle formel' II
1 '2 3 hvori R , R R , 1, og n har den tidligere angitte betydning. Enkelte av forbindelsene representert ved formel II er nye og andre er tidligere kjente forbindelser som beskrevet i US patentskrift 3.917.609, 3.896.131, 3.985.882, 3.969.463, 4.001.243 og 4.014.877. Forbindelsene kan f.eks. fremstilles ved følgende reaksjonsskjerna 1. 12 3 hvori R , R ,-R , 1 og n har den tidligere angitte betydning 9 10 ' - ' og R pg R h<y>er står for en lavere lålkylgruppe.
Forbindelsene med formel III som anvendes som utgangsmaterialer ved den ovenstående fremgangsmåte er kjente forbindelser som beskrevet i de ovennevnte US patentskrifter og ggså i Bayer, Annalen 278, 105 (1894) og Schmidt og Sitwart, Berichte, 45, 1779 (1912) eller kan lett fremstilles i. samsvar;. med de kjente metoder som beskrevet i de ovennevnte US patentskrifter og litteratursteder. Forbindelsene méd formel IV er kjente forbindelser og kan fås i handelen.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel III<p>g forbindelsen
med formel IV kan gjennomføres i fravær av løsningsmiddel eller i nærvær av løsningsmidler som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametyifosforsyrefcrlamid og lignende, foretrukket i fravær
av løsningsmidler.....•
Forbindelsen med formel IV kan anvendes i overskuddsmengder
i forhold til den ekvimolare mengde i forhold til forbindelsene med formel III. Foretrukket gjennomføres reaksjonen i en ekvimolar mengde i fravær av løsningsmidler, eller i en mengde på fra 1.1 til i.5 mol åv forbindelsen med formel IV pr. mol av forbindelsen med formel III i nærvær a<y>løsningsmidler.
Reaksjonen kan generelt gjennomføres ved en temperatur på fra romtemperatur (omtrent 15 til 30°C) til omtrent 150°C, foretrukket 100 til 130°C, i en periode på fra omtrent 0.5 til omtrent 6 timer hvorved man lett oppnår forbindelsen representert ved formel V.
Den etterfølgende ringslutningsréaksjon av forbindelsen med
formel V kan gjennomføres i samsvar med konvensjonelle ringslutningsreaksjoner, f«eks.-ved oppvarming av forbindelsen med formel ff eller ved ringslutning under anvendelse a# en sur substans somff»eks. fosforoksyklorid* fosforpentaklorid, fosfortriklorid, tionylkiprid, konsentrert svovelsyre^
polyfosforsyre og lignende. Når•ringslutningen gjennomføres ved oppvarming foretrekkes dét å oppvarme forbindelsen med
formel V i et løsningsmiddel som f.eks. hø<y>tfcokende hydrokarboner eller høytkokende etere, f.eks. tetralin 4ifenyleter, dietylen-
gl ykol dimetyleter, etc.,, ved én temperatur, på omtrent 100 til omtrent 250qC, foretrukket 150 til 200°C i en periode
på omtrent 6.5 til 6 timer. Når ringsluthingen gjennomføres
under anvendelse av en sur substans kan ringslutningen
gjennomføres i nærvær av den sureésubstans tilstede i én omtrent ekvimolar mengde opp tii et stort overskudd-, foretrukket eri 10 til 20 molar overskuddsmengde i forhold til mengden av forbindelsen av formel V ved en temperatur på omtrent 100 til omtrent 150°C i"en periode på omtrent 0.5 tii omtrent 6 timer, hvorved den ønskede forbindelse med
formel VI med fordel kan fremstilles.
I det ovennevnte reaksjonsskjema I kan hydrolysen av forbindelsen med formel VT til forbindelsen med fommel II oppnås ved hjelp
av. en konvensjonell hydrolysemétode i nærvær av en typisk katalysator, f.eks. en basisk forbindelse som f.eks. natriumhydroksyd, kéliumhydroksyd, båriumhydroksyd og lignende, eller en uorganisk eller organisk syre som. f.eks. svovel-
syre, saltsyre, salpetersyre, eddiksyre, en aromatisk sulfon-syre og lignende. Hydrolysen kan gjennomføres i et løsninge;-roiddel som f.eks. vann, metanol, etanol, isopropanol,
aceton, metyl etyl keton, dioksari, etylenglykol, eddiksyre og lignende ved en temperatur på fra romtemperatur til y omtrent 200°C, foretrukket 50 til 150°C i en periode på fra omtrent 0.5 til omtrent 6 timer.
Forbindelsene med formel IIb anført i det følgende som. er inkludert .i formel;il kan forétrulckét fremstilles ved å orasetté fprbihdélséne'méd formel lia med et piperazinderivat méd formel VII som illustrert i, reaksjonsskjema-2 som følger.
i . ? • 3 5 :: • hvori R , R , R ,. R og n har den tidligere angitte
betydning og R står for et halogenatora eller en lavere v, alkansul f onyl pk sygruppe.
Ved reaksj<p>nen mellom forbindelsenemed formel Ila og
forbindelsen med formel VII er mengdeforholdet mellom den sistnevnte og den førstnevnte ikke spesielt begrenset og kan varieres innen vide grenser. Vanligvis kan reaksjonen gjennomføres vinder anvendelse av i det minste en ekvimolar mengde, foretrukket 1 til 5 mol, av forbindelsen med formel V pr. mol av forbindelsen med formel Ila, i et inert løsnings-middel • ■
Passende eksempler på i ner te løsningsmidler omfatter.: vann, lavere alkoholer som metanol, etanol, is<p>propanol, etc.,
aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, sylen,
etc, etere s<p>m f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, diglym ' (dietylenglykol-dimétyléter), fete., diåietyléul f oksyd, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid o.l., idet dimety1sulfpk syd, dimétylformamid og heksametylfosforsyre-. triamid foretrekkes.
Den pvennevnte reaksjon kari gjennomføres .under trykkbétingelser, dvs.på é t trykk på fra 1 til 20 atmosfærer, foretrukket 1 til 10 atmosfærer ved en temperatur på omtrent 100 til omtrent 250°C, foretrukket ved 130 til 200°C i en periode på fra omtrent 5 til omtrent 20 timer.
Av utgangsforbindelséne med formel III kan forbindelsene med formel Illa og Ille fremstilles med letthet i samsvar
med det etterfølgende reaksjons skjema-3 og 4. -'"
■a • .
hvori R og 1 har den tidligere angitte betydning, og B
står for en metyléngruppe eller en etylengruppe.
hvori R 1 , R 2 og n har den samme betydning som tidligere ' angitt, R har samme mening som R med unntagelse av en
' ■ . v .i" •■ ...■>.■ •'13 ' '
'lavere'alkansk, sul fonyl ok sygruppe, R står for en laveré • • • ■ ta 3 alkansulfonylgruppe, R har samme betydning som R med unntagelse av en hydroksygruppe, og X står for et halogenatom. - r
I reaksjonsskjema-3 ovenfor kan reduksjonen av forbindelsene raed formel VIII gjennomføres katalytisk eller ved anvendelse av et konvensjonelt hydrogener!ngsmitidel som f.eks. en kombinasjon av natriumborhydrid eller litiumaluminium-
hydrid og en lavere fettsyre, f.eks. eddiksyre,, trifluoroi-eddiksyre, propionsyre, etc. ,
Passende mengder.av natriumborhydrid eller 1itiumaluminium-hydrid og den lavere fettsyre er en omtrent ekvimolar mengde
til en stor overskuddsmengde, foretrukket 3 til 5 mol pr. mol av forbindelsen med formel VIII.
Reduksjonsreaksjoner som anvender et hydrogenerende roiddél kan fordelaktig foretas ,i et inert løsningsmiddel som f.eks.. eter,' som dioksan, tetrahydrofuran, di gl ym, etc, aromatiske hydrokarboner som f.eks* benzen, toluen, etc, lavere fett-syrer som f.eks. trifluoroeddiksyre, propionsyre, rete, ved en temperatur på fra romtemperatur til omtrent 100°C, foretrukket 50 til 100°C i løpet av omtrent 1 til omtrent 6 timer.
I reaksjonsskjema-4 ovenfor er passende mengder av forbindelsen med formel IX som skal omsettes med forbindelsen med formel' Illb (beskrevet i de ovennevnte US patentskrifter og litteraturhenvisninger) minst en .omtrent ekvimolar mengde, foretrukket, i til 2 mol av forbindelsen med formelIX pr; moi av forbindelsen med formel Illb. ^
Reaksjonen foregår vanligvis i ét inert løsningsmiddel i
nærvær av et de-oksyderende middel i en mengde på minst en omtrent ekvimolar mengde, foretrukket 1 til 2 mol, av det de-oksyderende middel pr. mol av forbindelsen med formel Illb ved en temperatur på omtrent 0 til omtrent 100°C, foretrukket ved romtemperatur i omtrent 0.5 til omtrent 6 timer.
Eksempler på passende de-oksyderende middel omfatter alkali-metallhydroksyder som f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc, uorganiske karbonater som f.eks. natrlumkarbonat. kaliumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat* nåtriumhydrogen-karbonat, etc», tertiære aminer som f.eks. pyridin, kinolin, trietylamin, etc.
Eksempler på passende inerte løsningsmidler omfatter lavere alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, etc, etere som , f.eks* dioksan,:tetrahydrofuran, diglym, etc, aromatiske hydrokarboner somvf.eks. benzen, toluen, etc, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforsyre triamid, pyridin, etc • ^
Forbindelsene med formel II oppnådd på denne måte kart omdannes til peniciliansyrederivater ved forskjellige prosesser som generelt klassifiseres i følgende to grupper.
. (1) Forbindelsene med formel II eller karboksyl-aktivert derivat derav omsettes med et konvensjonelt ampicillln-derivat eller cefaloglycin-deriyat, og
(2) Forbindelsen med formel II eller det karboksyl-aktlverte
derivat derav omsettes med "et fenylglycindérivat eller amino-iaktiyért derivat derav og produktet omsettes videre med 6-aminopenicillånsyre-derivatet eller 7-amino-cefalosporansyre-derivatet.
De ovenstående prosesser (1) og (2) kan oppnås ved konvensjonelle amido-dannelsesreaksjoner. Representative eksempler på prosesser i gruppe (1) omfatter s
a) Blandet syreanhydrid prosess.
Forbindelsen med formel II omsettes med et alkylhaloformat for
å danne det blandede syreanhydrid derav som så omsettes med et ampicillinderivat eller, cefaloglycinderivat.
b) Aktivert ester prosess ''". " '<;>; forbindelsen med formel II omdannes! tii en reaktiv ester som f *éfcsv'.én p-nitrofenyles ter, én Jl-hydroksysuecifiiiBid» ester, en l-hytiroksybenzotriazoiester, etc*, som så omsettes med et ampicillinderi vat eller cefaioglycinderivat. , c) Karbodilroid—prosess:. Forbindelsen med formel II 09 et «røpicil linder i vat eller cefalogly^^tinder frigivelse av vann 1 nasrvær av et dehydratiserende; teidcel som fVéks* dicyklo- heksyldikarboksimid. karbonyldiimidasoi, etc» 4).' André prosesser F^birVdelsen med fcuc& él II oiadannés til et syreanhydrid: . under' an^endéise av ét den<y>dratiserende middel som f*eks* eddiksyrea^ydri«l, etc-., «siler til et syrehalogenid under ..»'" anvendelse av et halogenerende middel etterfulgt av at •.. produktet omsettes m%&[ et atnpicil linder i vat -ellfcr et V cefaioglycinderivat, eller en fremgangsmåte hvori den lavere alkohoiester av forbindelsen méd formel II omsettes med et ajopicillln^erivat eller" et cefalogiycihderiVat ved høye temperaturer under trykkbetingelser.
Av de ovennevnte fremfangsmåter foretrefcfees- spesielt den blandede syreanhydridproséss, som f»eks» kan gjennomføres i samsvar n*ed det følgénde reaksjonsskjema-S*
hvoei ^» 1*A, ftar fcMtlgere a*igitte
is
betydning, tir* står for cn lavere ^cfylgrappe og X står f«r
e-t foal<*$enatost*
. - aed feratei. 21 og 'al-kyl—latlcsformate>t av? forbindelsen med: -£9tmel X, soa er en kjent forbind^se», ^dniÉR^Areft sai^røar med «3en> konvens|emetle :Sch^tten^Baofflantt rmå& wfoft 4m roråtarettcte f^rbii*d«Ha»& mod £octm& XX Cet fcae3aokjstøt«i aktiver*, åerivat. <a* førbi«$els©is aad fstcssel xxV.Min videre tinderkajsjtea*' reaksjon .iseé. éfc .^api^JLlllmiérlv^ eller . <^fuVoøiyc&n^ saed formel XXX «teet isolering» :'. .A^på<dlllft^^lv«te»ie-. og- cefalogiycind^i^t^e med formel Mi l^sfere^t;!' tFiS>« . &ey£«4fc Jt*Ch^.3©c# 1440 (1962) og •J.L. Speneer et al f J*t9ed*a»m» 9t..?4# (1966)
ScirøttÆf>-Baumann-*reaksjorjen sos anvendes for reaåcsjNsivm-' mellom- forbindelsene .fsad-focatei XI og forbindelsen© med. . formel X kan gjennomføres uten løsningsmiddel i nærvær av en basisk forbindelse• Reaksjonen foregår forflelaktig i et løsningsmiddel i nasrve» ay en basisk forbindelse.
Eksempler på passende løsningsmidler omfatter kloroform, dlklormetan, dikloretan. acetoni tr il, dimetylformamid, diflie ty 1 sul fok syd t heksactetylf osfor syretr iamid, etc.
Eksempler på passende basiske forbindelser omfatter aminer
Som f.eks. trietyiamih, trimetylamin, pyridin, diraetyl-anilin, N-metylmprfolin, etc., metallsalter av uorganiske
syrer som f.eks. kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbohat, etc*, metall-
salter av organiske syrer som f«eks. natriumacetat, natriumpropyonat, etc*
Eksempler på passende alkylhaloformater omfatter aretylklor-format, metylbromformat, etylk1orformat, etylbromformat, isobutyIklorformat, etc.•
Mengdeforholdet mellom forbindelsen med formelen X og forbindelsen med fo 7rmel II er generelt i det minste en
ekvimolar mengde, pg foretrukket 1*1 til 1*5 mol når
reaksjonen foregår 1 et løsningsmiddel, av forbindelsen med
formel X pr. mol av forbindelsen med formel II*
Reaksjonen kan gjennomføres ved eri temperatur på fra -20°C til omtrent 30^C, foretrukket ved 0°C tii roiatemperaturen iløpet av fra omtrent 0.5 tii omtrent 3 timer.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel XI og forbindelsen med formel XII kan fordelaktig foregå i.det ovenfor
beskrevne løsningsmiddel eller en blanding av vann og
,.. • løsningsmidlet under anvendelse av i det minste en
omtrent ekvimolar, foretrukket 1 til 1*5 mol, mengde av forbindelsen med formel XII pr. mol av forbindelsen XI
ved en temperatur på fra romtemperatur til omtrent 100°C, foretrukket ved romtemperatur i løpet av fra omtrent 2
til omtrent 10 tiner..T
Et representativt eksempel på fres^angsmåter ineen;< gruppe (2) er illustrert i det etterfølgende reaksjonsskjejaa^S.
i'2'■■ Ji •'' & ' hvori R % 8% R*R 1, n og A har den tidligere angitte betydning.
I henhold til reaksjonsskjemaet-S kan forbindelsen med fonael I oppnås ved å omsette forbindelsen med formel n eller det karbokaylaktiverte derivat derav med et fenylglycinderlvat
med formel XXII soct er en kjent forbindelse, for - å danne forbindelsen med formel XIV dg forbindelsen med formel XXV oppnådd på denne måte omsettes med et 6-aminopenicili ansyre-der^<y>a^ eller ?-a^ eller sålter \, derav med formel XV» Peniclilansyrcf^ og cef alosporéi^yré-» derivatene og saltene derav er beskrevet i F.P.D6yle
et al, J.Chem.Soc. 1440 (1962> og J.L»Speneer et al,
•J.Med. Chem. 9, 746 (1966)."
Reaksjonstrinnene kan f.eks. med letthet gjennomføres i
samsvar méd den konvensjonelle reaksjon med dannelse av amldo-blndinger.
Forbindelsene med formel I fremstilt som beskrevet ovenfor kan danne farmasøytisk tålbaré salter med syrer når
. forbindelsen med formel I har en basisk' gruppe, til,å danne farmasøytisk tålbare sal ter;. De farmasøytisk tålbare syrer som kan anvendes for saltdannelsen kan være;forskjellige organiske eller uorganiske syrer, f*eks* saltsyre, svovelsyre, salpetersyre*br<p>mhydrogensyre, fosfor syre, eddiksyre,, oksalsyrej malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eple-syre, mandelsyre, etahsulfonsyre, p-toluensulfonsyre o.l. Forbindelsene med formel I kan omdannes til et tilsvarende karboksylat ved å omsette karboksylsyren med en farmasøytisk .tålbar basisk forbindelse. Eksempler på basiske forbindelser er uorganiske basiske forbindelser som na tr iumhydrok syd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, aluminiumhydroksyd, natriurabikarbonåt og lignende, og organiske basiske forbindelser som f.eks. morfolin, piperazin, pyridin, piperidin, etylamin, dimetylamin, trietylamin, anilin og lignende.
Forbindelsene méd formel I og saltene derav oppnådd som
beskrevet ovenfor kan isoleres fra de respektive reaksjons-blandinger etter fullført reaksjon og de kan renses ved
konvensjonelle metoderj f.eks. ved løsningsmiddelekstraksjon, fortynningsmetoden,utf el1ing, omkrystallisering,
kolonnekromatografering, preparat! v tynnskiktkromatografering og lignende. ;.
Det er klart for den sakkyndige at forbindelsene med formel I
kan eksistere i optisk aktive former som optiske isomerer.
Ved anvendelse av forbindelsene méd formel I og salténe derav som terapeutiske midler blandes forbindelsene sammen til farmasøytiske preparater sammen, med vanlige farmasøytisk tålbare bærere, som f.eks. fortynningsmidler eller tilsetningsmidler som fyllstoffer, strekkmidler, bindemidler, fuktemidler, desintegrasjonsmidler, overflateaktive midler og smøremidler som vanlig anvendes for fremstilling av
slike preparater avhengig av tilførselstypen,
Forskjellige doseringsformer kan velges alt etter formålet,
og typiske doseringsformer som kan anvendes er tabletter,
piller* pulvere, flytende preparater, suspensjoner,
emulsjoner, granuler, kapsler, stikkpiller og injiserbare preparater (oppløsninger, suspensjoner., etc*).
Ved å sammensette et farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsene med formel I eller farmasøytisk tålbare salter •derav som aktiv bestanddel til tablettform kan en . ai^
lang relfcke bærere anvendes, og eksempler på passende bærere omfatter tilsetningsmidler som laktose, melis, natrium-
klorid, glukbseløsning, urea, stivelse, kalsiumkarbonat»:
kaolin, krystallinsk cellulose og kiselsyre, bindemidler som vann, etanol, propanol, enkel sirup, glukose, stivelses-
løsning, gelatinløsning, karboksymetylcellulose, metyl-
cellulose, kaliumfosfat og polyvinylpyrolidon, desintegrasjons-middel som f.eks. tørket stivelse, natriumalginat, agar-
pulver, laminariapulyer, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumkarbonat, "Tween"rnatriumlaurylsulfat, stearinsyremonoglycerid, stivelse, og laktose, desintegrasjonsinhibitorer som f.eks.
mel^s, stearinsyreglycerylester, kakaosmør og hydrogenerte oljer, absorbsjonsprornotorer som f. eks. kva ter nære ammonium-baser og natriumlaurylsulfat, fuktemidler som glycerol og stivelse, adsorbsjonsmidler som f.eks. stivelse, laktose*
kaolin, bentonit og kalloldal kiselsyre, og smøremidler som f.eks. renset talkum, stearinsyresalter, bbrsyrepulver,
"Macrogol" (handelsbetegnelse for en polyetylenglykol fremstilt av Shinetsu Chemical IndustryjCo., Ltd.) og fast polyetylenglykol.
.''[,- Tablettene kan pm ønskes belegges til sukkerbelagte tabletter, 'gelatinbelag te tabletter, entero-belagte tabletter, film-
belagte tabletter, eller tabletter omfattende to eller flere lag»
Ved sammensetning av dé farmasøytiske preparater.til piller kan en lang rekke konvensjonelle bærere anvendes og eksempler på bærere er tilsetningsmidler som f.eks. glukose, laktose, stivelse, kakaosmør, herdede vegitabilske oljer, kaolin og talkum, bindemidler som f.eies. gummiaråbikumpuiver, tragantpulver, gelatin og etanol^ og desintegrasjonsmidler som f.eks. laminaria og agar.
Ved tildannelse av de farmasøytiske preparater til stikk-pilleform kan en lang rekke bærere anvendes og eksempler omfatter polyetyléngiykpl, kakaosmør,. høyere alkoholer,
eskere av høyere alkoholer, gelatin og halvsyntetiske glycerider..
Når det farmasøytiske preparat sammensettes til et injiserbart preparat blir tieii resulterende oppløsning og suspensjon foretrukket sterilisert og gjort isotonisk i forhold til
blodet. Ved sammensetning av det farmasøytiske preparat
i form av en oppløsning eller suspensjon kan alle fortynningsmidler som vanlig anvendes på dette området anvendes og eksempler på passende fortynningsmidler er vann, etylalkohol, propylénglykol, etoksylert isostearylalkohol, polyoksyetyleh-sPrbitol, og sorbitanestere. Natriumklorid, glykose og
glycerol kan innblandes i et terapeutisk middel, f.eks. et nefritis-behandlingsmiddél i en mengde tilstrekkelig for fremstilling av isotoniske løsningsmidler. Det terapeutiske
middel kan videre inneholde vanlige oppiøsnings-fremmende stoffer, buffere, smertestillende midler og konserverings—
midler, og eventuelt også f argebes tanddeler, parfymer, aromasto*fer, søthingsmidler og andre komponenter.
Mengden av forbindelsen med formel I og de farmasøytisk djålbare salter som en aktiyibestanddel for innblanding i et farmasøytisk preparat nyttig som et antimikrobielt middel er ikke spesielt begrenset og kan variere innen vide grenser* En passende terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel I og de farmasøytisk tålbare salter derav er vanligvis omtrent 1 til omtrent 70 vektprosent, foretrukket 5.til 50 vektprosent, basert på hele preparatet,
Der er ingen spesielle begrensninger méd hensyn til anvendelses-måten for det terapeutiske middel som et nepritisk behandlingsmiddel, bg det terapeutiske middel kan tilføres på passende måte for den spesielle form av det terapeutiske middel som anvendes, f.eks. tilføres tabletter, piller, væskepréparater, suspensjoner, emulsjoner, granuler og kapsler oralt. De injiserbare preparater tilføres intravenøst
enten alene eller sammen med vanlige tilsetningsmidler som f.eks. glukose og aminosyrer. Om nødvendig kan det terapeutiske middel tilføres enkelt ihtramuskuiært, intra— kutant, subkutant, eller i n traper i tonealt. Stikkpiller tilføres intrarektalt og salven påføres på huden.
Doseringen av det antimikrobielle middel velges alt etter anvendelsesformålet, symptomene, etc. og foretrukne doser av forbindelsen med formel I er vanligvis 10 rag til 5 g/individ pr. døgn i form av 3 til .4 deldoser.
Antimikrobiell aktivitet
1. Testmetode..
Den antimikrobielle aktivitet av dé følgende testforbindelser overfor forskjellige testorganismer anført i det etterfølgende {1x10^ celler/mlj ODg60m^u» 0.13-0.14) ble bestemt ved hjelp av serie-fortynningsraetoden på agarplate og minste
inhiberende konsentrasjoner (mcg/ml) oppnådd er vist i den etterfølgende tabell 1.
Prøver av hver testorganisme ble fremstilt slik at
8 inokulumstørrelsen av organismen var 1x10 celler/ml
2, Tes torganismer
4?; Staphylococcus auréus FDA 209 P
TB i Streptococcus.pyogenes Ilt)S-23
• •. ' • •• Cf: Éscherichia coli NIHJ ■:;J'.'•
,. Dj Klebsiella pmeumoniae . -
Prøteus réttgeri KIH 96 '•«•'.
Ff Salmonella fcyphi 0-901 (NCTC 8390)
GfShigella sonnei EW 33
Hf Serratia marcescens IFO 12648
If Pseudpmonas aeruginosa E-2
Jf : -;V: * , NCtfC 10490 ' ' • ,
Mf • V Nr. 12 ■ . , '"'■'■f ^»Testforbindelser , . ■/ . • -
Nr. 1 6-,£2- (7a.8,9,10,i1,11 a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-Z3, .2:* 1-jk/karbasol-5-kar-bo^k 3#3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-a2abicykloZ,3,2,Q7-heptan-2-kårboksyl syre ,/■v'.'
Nr. 2 ' 6-/2-(6» 7-diny^o-l^kso-lft^5H^ izin- ;
2-karbok samido )—2-f ényl acetamidbj**3#3~diaretyl-7-okso-4«-tia-1-azabicyklo/3, 2,<^*heptan-2>-karboksylsyre ,
Nr. 3 6-/£~<5-metyl-6*7^dihydro^^ 8 ki noiizi n-2—karboksamido)—2-fenylacetaraidQ7-3 f 3-dime€yl-7-okso-4-tia-i-azabicykibZ3 , 2,Qj-heptan-. 2-karboksy 1 syre ... "'-v Nr. 4 6-^-<5-métyi-6r7ir.dihydro-i-pks^
kinoiizin-2^karboksamido)~2-( 4-by<jroksy.)fenyl-
acetajnido/-^,*^
/^,2,07nep.tan-2-karboksylsyre 1
Nr- 5 6- {2~Z8-(l-piperazinyl)-6,7-dihydro~l-okso-lH,5H-benzo/l}/kinoiizin-2-karboksamidq7-2-fenylacetamido/-3,3~dimétyl-7-bkso-4-tia—1—azabicyklo-/3,2,0/heptan-2-karboksylsyre
Nr. 6 6-{2-^8-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6,7-dihydro-l-oksor-1H, 5H-^benzo/l j7kinol izin-2-karboksamido7-2-feny1acetamido/—3,3—dimety1—7—okso—4-tia-1-azabicyklo/3*2,0/heptan-2—karboksylsyré
Nr. 7 6-{2-/B-(4-metansuifonyl-l-piperazinyl)-6.,7-dihydro-.
1- okso-lH,5H-benzo/li/kinollzin-2-karboksamido7-2- f ényl ace tamido] -3» 3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q/heptan-2-karboksylsyre
Nr. 8 6-{2^-/j'0-kloro-8-(l-pipera^inyl)-6>7-dihydro-l-okso^lH*5H-benzo/ii/kinolizin-2-karboksamido7-2-fenylacetamidoJ-3>3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3, 2,Q7heptan-2-karboksylsyre * Nr. 9 6-/2-<2-f1uoro-7a,8,9.10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk7karbazol-5-karboksamido)-2-f enyiacetamidQ7-3, 3-dimetyi-7-okso~4-tia-l*-azabicyklo/3,2,0/heptan-2-karboksyl syre Nr. 10 6-/2-(2-4netoksy-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydroi4-okso-•IH-. :yi •if.o4H-pyrido£§, 2,1-jk7karbazol-5-karboksamido)-2-f enyl-acetamidQ7-3i,3-dimetyl—7—okso*«4-ti a-1-azabicykl o—
2,0/heptan-2-karboksylsyre 11 6-/2-(I,3-dimétyl-7a,B,9,10-,ll,lla-heksahydro-4^okso-4H-pyrido^t 2, l-Jk7karbazol-5-karboksamido)-2-fenylacetamidc/—3,3-dimetyl—7-okso-4-tia-l—azabicyklo-{% i2,0/heptan-2-karboksyl syre Nr. 12 6*/^~(3-nitro*7a,8,9,10,ll,Ila-heksahydro-4-okso-4H-pyridoZS,2,l-3k7karbazpl-5-karboksamido)—2-fenyl-acetåmid<p>j-3*3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyklo-2>Q/heptan-2-karboksylsyre Nr. 13 6-/2- (3-acet-f 1 amino-*7a-8,9,10,11,11 a-hek sahy dr o-4-ok so-4H-pyr i do/3, 2,1 - j Is7kar bazol-5-kar bok sam i do)-2-fenylacetamidQ7-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicykl o/5 , 2 , Q/heptan-2-karboksyl syre Nr. 14 6-/2-(2-hydrok sy-7ay8,9,10,li,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyr ido^3*,2,1-jk7karbazol-5-karboksamido)-2-
fénylacet®aridoy-3 t3-dimetyl-7-oksp-^-tia'*i-asabicyftlp^^>■ ''-Nr» 15 6-/2-(7a,8,9»10,11,1 la-heksahy<^o^4~okso-4H-pyrido-/3,2»l~3k/karba£Ql*5—kar^^
fenylacetamid^ /3» 2 t0j^heptråft--2«»karboksyl syre
lir. 1$ 6~^~(9~fla^o-6»7~dlh^
kinol i3siiT~2-karboksa^^ dimetyi-7-okso^^^^^ 2^karbpksyisyre
Nr. 17 6^2-tlé~an&n^
klnølizln*2^arbeksamido)^
■irv> diÆetyl~7-okso-4-tia-l-aaabi^ ,^heptan~ 2-karboksylsyre Nr. 18 6~£2»(9^elyl»&«^ kinolizln~2-karboksamido>-2-fenylacetamido7-3»3- diiaefeyl«-7-*ofcso*4*-tia-*l-asørMcyklo£3» 2, G/hepfcan- 2-karboksylsyre-Nr» 19 6^/2^C9-hydr^^ kino! iz!m2*karbbfcsai^ diraetyl-7-økso~4-Ha-i^^ 2-karboksylsyre Nr. 20 6~/2-(6»7-diHycre>-i-©k 2-karboksaarido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido7-3»3-dimetylJ7-7*©kso~4^2-karboksyisyreNr» 21 6** (2^8~( 4~f ormyl^ . lBf5H^benz©/ij/kinolizii^
(4-hydroksy) f enyl acetamidoj -3,3-diroetyl-7-okso-4-tia~
1- asabicyklø£3t2^
NT. 22 6*^2~<i#2~dihydrG-6^okso^
kiiroi iTv~5-karboksamid&) ^2-fenyl aæ
dimetyl-t^ksa^&Vt^^^2- karboksyIsyre
fir* 23 . 7-/2-(6.7~dihydrc^^
2-karboksaraido)-2-f enylacetamido7-3rCacetyloksyraetyl )-8»okso-5-tia^i—aaa^icyklo/4,2,Q7ocfc-2-ene-2-karbGksylsyre
Nr. 24 7-Z2-(5-metyl^6,7-dihydro-l-okso-lH»5^ .kinol izih-2~karboks^ /5-(i-metyl-l,2,3,4-.tetrazol)tiometyi7--8-okso-5-.tia-l-azabicyklo/4r2.Q7oct-2-ene«-2-karboksylsyre
^. , d icyk 1 ohek sy 1 ami n Nr» "25 CarberticiHin (kontroll). Nr. 26 Ampicillin -..V.
Nr. 27 Cefaloglycin Nr. 28 9-fluoro-5-met<y>l-6,7-dlh<y>dro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7-kinolizin-2-karboksyisyre
Nr. 29 Natrium 9-kloro-2-metyl-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-ijL7kin6lin-5-karboksylat
Akutt giftighet /• •
Den akutte giftighet av forbindelsene med formel I bie bestemt ved;intravenøs tilførsel (i.v.) i mus som hadde fastet i 12 timer før testen. LD5Q-verdier (5016 letal dose) som ble oppnådd er vist i etterfølgende tabell 2.
På samme måte som ovenfor ble det oppnådd LD^Q-verdier
for andre tes t f or bi ndel ser Som gikk, opp i 500 mg/kg eller
• ..mer.' ..' ; ■ Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved hjelp av de følgende undereksempler (fremstilling av utgangsmaterialer) og hovedeksempler/ og den antimikrobielle aktivitet av typiske forbindelser er også vist i eksemplene. Med mindre'annet er angitt.er alle deler, prosentdeler og forhold på vektbasls. •• _" " : Undereksempel 1
12.6 g p-fluoranilin ble oppløst i 100 ml etanol og en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre ble tilsatt dertil. 9.8 g cykloheksanon ble så tilsatt dråpevis til blandingen ved romtemperatur. Etter fullført tilsetning ble; blandingen, omrørt ved romtemperatur i 1 time og inndampét under redusert trykk. Fortynnet svovelsyre fremstilt fra 190 ml vann og 20 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt til resten.
og blandingen ble oppvarmet ved 110°C i 15 minutter på et oljebad for utfelling av lyse orangefargede krystaller.
De således dannede krystaller ble frafiltrert, vasket tre ganger med vann og tørket ti lå gi 17.4 g 6r-fluoro-1^2,3,4T-tetrahydrokarbaaol'som ble identifisert ved hjelp av NMR-spektrum.
Under eksempel 2 .'"...
10 g 6~fluor—1,2»3f4-tetrahydrokarba2ol ble oppløst i
75 ml iseddik og 15g tinn-røetall ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble oppvarmet på et ol jebad tinder tilbakeløp og deretter ble 50 ml konsentrert saltsyre tilsatt dråpevis dertil. Fargen av reaksjonssystemet endret seg fra orange-farge til fargeløst med kraftig utvikling av hydrogen. Etter reaksjon i 3.5-timer ble eventuelt overskudd av tinn-metall fjernet.ved filtrering og filtratet ble inndampét. 50 ml vann ble .tilsatt til resten og blandingen ble gjort alkalisk med 4N natriumhydroksyd og ekstrahert med dietyleter. Eter laget ble-'.tørket over vannfritt natriurasul fat, filtrert og inndampét til å gi 10 g 6-fluor-1,2,3*4,10*11-. heksahydrokarbazol som hvite krystaller méd et smeltepunkt på 80 - 83°C. Fremstilling av den ovennevnte forbindelse ble bekreftet ved hjelp av NMR-spektrum.
Undereksempel 3
9 g etyl etoksymetylérimalonat ble tilsatt til 8 g S-fluor-1,2,3,4,10,11-heksahydrokarbazol og blandingen ble oppvarmet ved 110°C på et pljebad hvorunder avdestiilasjon av etanol ble iakttatt..Itter" oppvarming av blandingen «ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter ble 100 g polyfosforsyre tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming ved 140°G i 30 minutter. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblåndingen heilt ut i 500 ml vann til å gi lysebrune krystaller som så ble omkrystallisert fra en blanding av benzen-heksan (1 sl) til å gi .14 g etyl 2-flubr-7a,8,9,ia,ll,lla?-! heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3,2,l—j k/karbazol-5-karboksylat som hvise plater med et smeltepunkt på 97 9B°C.
Under eksempel,. 4
21.6 g etyl etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 17.5 g 1,2,3,4,10,11-hekSahydrokarbazol og blandingen ble oppvarmet ved 110°C på et oljebad i 30 minutter under omrøring hvorunder avdestillasjon av etanol fole iakttatt. Etter oppvarming bie
240 g polyfosforsyre fremstilt fira 120 g fosfor syre og 120 g fosforpentoksyd tilsatt til blandingen som fikk reagere på
et oljebad ved 140°C i 45 minutter. Etter fullført reaksjon fikk blandingen avkjøle seg til romtemperatur og ble heilt ut i 400 ml vann, etterfulgt av at blandingen ble innstilt til.nøytral reaksjon med 46% vandig natriumhydroksydløsning
for utfelling av svakt purpurfargede krystaller. De således oppnådde krystaller ble omkrystallisert fra benzen-
heksan (Iti) til å gi 32 g etyl 7a,8,9;i6,ll ,lia-heksahy<irQ-4-okso-4H-pyridoZ3,2,l-jk7karbazol-5-karboksylat med et smeltepunkt på 71 73°C.
Undereksempel 5
8.36 g $0.0387 mol) etyl etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 7.32 g (0.0387 mol) 6-métyl-1,2,3,4,10,11-heksahydrokarbazol og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 110°C hvorunder avdestillasjon .av etanol ble iakttatt.. Etter
oppvarming av blandingen ved.den samme temperatur som ovenfor ble 100 g polyfosforsyre fremstilt dertil etterfulgt av oppvarming ved 140°C i 40ominutter. Etter fullført reaksjon ble reaksjdnsblandingen heilt ut i,200 ml vann og reaksjonsblandingen ble gjort nøytral med 20% vandig natriumhydroksyd-løsning under avkjøling for utfelling av lysebrune krystaller som ble omkrystallisert fra benzenheksan (lsl)
til å gi 12 g etYl-2-metyl-7a,S,9,IO9II,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk7karbazol-5-karboksylat som fargeløse plater med et smeltepunkt på 107 109°C.
Underek sampel 6
140 ml av en 1-0%, vandig natriumhydroksydløsning ble tilsatt
til 10 g etyl-2-fluor-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido£3,2,1-jk/karbazol-5-karboksylat, etterfulgt av koking" under tilbakeløp i 40 minutter.Krystallene av det ovennevnte utgangsmaterial ble oppløst til å gi en ensartet løsning som ble behandlet med aktiv kull i varm tilstand og filtrert. Filtratet ble avkjølt og innstilt til pH 2 med konsentrert saltsyre til å gi 8 g hvite krystaller. De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra etanol til å gi 2 fluor-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-/3,2,l^jk/karbasol-5—karboksylsyre som hvite nåler ved et smeltepunkt på 281 282°C.
Undereksempel 7
250 ml av eh 10% vandig natriumhydroksydløsning ble tilsatt til 28 g etyl 7a,8,9,10,11,1 la-heksahydro-4-okso-4H-*pyrido-/3,2 ,1-j k/karbazol-5—karboksylat,, etterfulgt av koking under tilbakeløp i 2 tdraer. Reaksjonssystemet endret seg fra én
suspensjon til en ensartét oppløsning ettersom reaksjonen
foregikk. 200 ml vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen som så ble filtrert og filtratet ble gjort surt med konsentrert saltsyre for utfelling av lysegule krystaller. Krystallene ble separert ved filtrering, vasket i rekkefølge med vann og en liten mengde alkohol, tørket og omkrystallisert fra
kloroform-heksan (1:1)på volumbasis) til å gi 16 g Ta,3*9, . 10,11,11 a-heksahydro-4-okso-4H?-pyr ido/3., 2,1- jk/k arbazol - 5—karboksylsyre som lysegule amorfe krystaller med smeltepunkt 238- 241°C..
Undereksempel 8
70 ml av en 10% vandig natriumhydroksydløsning ble tilsatt
til 4 g etyl 2-metyl-7a,8,9,10,11,11 a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido^,2,i-jk7kårbazol-5-karboksylat. , Blandingen ble kokt under tilbake!øp i 1.5 time, fikk avkjøle seg til r om tempera tur og ble filtrert. Filtratet ble avkjølt pg innstilt til pH 2 med konsentrert, saltsyre til å gi 3.2 g lysegule krystaller. Omkrystallisering fra etanol ga 2-metyl-7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,l-jk7-karbazol-5-karboksylsyre som nåleformede krystaller med et smeltepunkt på 188 til 190°C.
Undereksempler 9- 13
På samme måte som beskrevet i underehsémpel 8 ble følgende forbindelser med substituenter vist i den etterfølgende
tabell 3 fremstilt. Smeltepunktet og krystallformen av de resulterende produkter er også vist i tabell 3.
Undereksempel 14
6g 3-nitro-7a,8,9,1011,11a-heksahydrc^4-okso-4H-pyrido-/3,2,1 - j k/karbazol -5-k årbok sy 1 syre ble oppløst i 100 ml av en 2% vandig kaliumhydroksydløsnlng og oppløsningen ble katalytisk redusert i 3 timer ved hjelp av Parr-metoden (3 kg/cm ) i nærvær av 5 g Raney-nikkel. Etter fullført
reduksjon ble blandingen filtrert og filterkaken på filter— papiret ble vasket med vann og de kombinerte filtrater og vaskéløsningen ble gjort nøytral med iseddik for utfelling av brune krystaller. De resulterende krystaller bie frafil trert, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra DMP-H20 til å gi 3.7 g 3-aminoi2a,8t9,10,11,lla-heksahydro-4-oks<p->4H^pyrido/5»2,l-jk7karba2ol-5—karboksylsyre med
smeltepunkt 253-256°C (med spaltning).
yndereksempel 15
2.84 § 3-amino-7a,8,9* 10,ll#lla-heksahydro-4«i.okso-.4H-pyrido/3,2,l-jkAarbazol-S-karbbksylsyre ble oppløst i 50 ml av en 2% vandig kaliClmhydroksydløsning og eddiksyre-anhydrid ole tilsatt dråpe.vis dertil under isavkjøling hvorved
orangefergede krystaller ble utfélt. De resulterende krystaller ble separert ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra dimetylformamidvvann til å gi 3 g 3-acetylamino-7a,8,9,10,ll,ila-heksahydro-4-Qkso-4H-pyrido-£3,2,1—jk/karbazol-5-karboksylsyre med .smeltepunkt 187 - 190oC.
Undereksempel f16
6 g7å,8,9,10,ll,llayheksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk7-karbazol-5—karboksylsyre ble oppløst i 35 ml konsentrert svovelsyre og omrørt under avkjøling med is, etterfulgt av dråpevis tilsetning av en blanding av 4.3 ml konsentrert salpetersyre med en spesifikk vekt på 1.42 og 15 ml konsentrert svovelsyre. Etter fullført tilsetning ble det resulterende blanding omrørt i 1 time ved romtemperatur og heilt ut i
200 g is for utfelling av gule krystaller. Omkrystallisering fra dimetylformamid-vann ga 7 g 3-nitro-7a,8,9,10,ll,lla-hek sahydro-4-ok so-4H-pyr ido/3,2,1-jk/karbazol-5-karbok sylsyre med smeltepunkt 251 253°C.
Undereksempel 17
9 g dietyl etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 9 g
5-klor-l,2,3,4Ttetrahydrokarbazol og blandingen ble oppvarmet uten løsningsmiddel ved 110°C på et oljebad i 30 minutter under omrøring hvorunder avdestillåsjon av etanol ble „.._ iakttatt.- Etter oppvarming ble 100 g polyfosforsyre fremstilt fra 50 g fosforsyre og 50 g fosforpentoksyd tilsatt til blandingen som fikk reagere på et oljebad,ved 140°Cji 40 minutter. Etter* fullført reaksjon fikk blandingen avkjøle
seg til 60°C og ble heilt ut i 500 ml isblandét vann for utfelling av lysegule krystaller. De således dannede krystaller
''"fele fiffcrøtiewt. -vasket fena tåistsvfe&ai^ _ : t$aGMÆ£&$«f. i 1 tittet*<->'- Itøietaltaie bie -s^plest. til $ gi sn '^ensartet løsning mr-så bie. feehafølet rsed'^fet-y-^ali i varm titsfetttd 0$. «^t*B*iSo^«ti btøla^Wfc'til iwméftetmti. saltsyre, tii<;>"i 'f i $;.'3 '5'l^klor^a^S/^i^li^lla* heksahydro-4H-pyri<5o/3,29l-jk^ avjNrsw&lysegule fci^stail-ér ffied,éi srseltepunkt på 273 tii 275°C. ■-3.1 g 1-klor-7a,3,^/10,11, ila^heksahydro-411-pyrido-f% Mh*$ j^^ h% é b&amdet. me& % VannfTltt pip^Casin .«* <3io»tyls^foksyd telm& itigm bie oppvarmt «ed 140 til 150aC på ^ c&Jebaé i 4 t-ister «na&er' «gprælrø*' Etter fuslfori -\reak#jø#: Me ' løst*i-ng^i#l«5t f js©jrni$t under redusert tfgfå* - 20$ al utøsa* 09'200 ml lelfirosfac» taåe '/tilsatt til resten 09 ^tter-^fcy«tiag 2&«* v«nnl.agiét fraskilt. Ettéar inn^tlillnf: «V '«tøte p^ mtéi. til ptt'3 &te vaarøilspet filtrert* riitr&t&t Isle i^andlet'jaed; Js&tiy kull 00; iroidæapet til $ gl lys^sH* bannfail* Bunnfallene ble vasktat -iseé - m liten isengde vann og tørket til'å $i l^$.l<<9>$ti}$^ !$aittda«*tø :<4nei t"«t ;srøelt<^P^t : på t^>ål'";:2S#cr-- undej ^ k ^ ftetpei: . IS ' 10'4 £*føytøel^^ ble tilsatt til ISS®1 ' mé* åm& tsVorl'. 4et var illest 3*8 g fealii^ydrc^syé'9$ blendingen ■ble'\«wre*$ -^^-;r^t«sip^«.!te 'i''M:M'n^itt®r' tøtatff&gt av,. ,, "•' ": .\- \£j^.^^.w.-J^ajioi. ««der redusert tryk&v. 'Aens&t bie-v tilsatt,,rtål-.^e3*te«-'##r å -d^mvtt *srøséaller cg tretter bl# ' . ismmn fjonet v«é;itti^i^tn§*- oppmMå g^--denne, at&té ' ble «trøeadspt i 5$ asi diiia&fcviifcra^id og; 1^*6 ø mtans^fo^riyi-^ ".' kiorM ble tilsatt d£åpevl^ til '' tm^ mm$ i^^ isavkjøling' ■.
og omrøring. Etter tilsetning av 3.5 g metansulfonylklorid ble den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur: i
4 timer.. Etter fullført reaksjon ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved hjelp av
siiikagel-koldnnekroraatografering (silikagels Wako C-200j
en handelsbetegnelse for et produkt fra Wako Junyaku Co.tLtd.|
elueringsraiddeli'kloroform). Omkrystal1isering av det
eluerte produkt fra vannholdig etanol ga 5.7 g 5-metan-sulfonyloksy-3>4~dihydrokarbostyril som fargeløse prismatiske krystaller med et Smeltepunkt på 227 til 231°C.
Undereksempel 2Q
4.5 g 5-metansulfonyloksy-3,4-dihydrokarbostyril ble suspendert
i 00 ml diokSan og 35 g. NaBH4 ble tilsatt til suspensjonen og deretter ble 5.3 ml eddiksyre tilsatt dråpevis til blandingen. Etter koking under tilbakeløp av den resulterende blanding i 1 time ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. "Mettet vandig løsning av natriumbikarbonat ble tilsatt til resten for å danne bunnfall som ble frafUtrert og vasket med kloroform. Filtratet ble ekstrahert med kloroform og kloroformlaget ble tørket over Na2S04 etterfulgt av fjernelse av løsningsmidlet. Resten ble renset gjennom sii ikagel-kolonnékromatografering (silikagel» "Wako 200" én handelsbetegnelse for et produkt fra Wako Junyaku Cp., Ltd. $ elueringsmiddel: kloroform) og det således oppnådde eluat ble krystallisert fra petroleter. Omkrystallisering av de
således oppnådde krystaller fra metanol ga 1.9 g 5-metan-sulfonyloksy-1,2,3,4-tetrahydroklnolin som fargeløse prismer med et smeltepunkt på 74 *il 76°C.
Undereksempel 21
9.5 g etyl etpksymetylenmalonat ble tilsatt til 5.8 g 1^2,3,4-tetrahydrokinolin og. blandingen ble oppvarmet på ét eljebad ved 110°C hvorunder avdestillasjon av etanol ble
iakttatt. Etter oppvarming av blandingen ved den samme
temperatur som ovenfor i 30 minutter ble 60 g polyfosforsyre
tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming sred 140°C i 30 minutter.' Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen
heilt, ut i 200 ml vann og den. resulterende blanding ble gjort nøytral med én 40% vandig natriumhydroksydløsning for utfelling av lysegule krystaller. Krystallene ble blandet med 100 ml av en 10% natriumhydroksydløsning uten ytterligere rensing og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 40 minutter hvorunder krystallene oppløste seg til å danne en ensartet løsning. Oppløsningen ble behandlet med aktiv kull i varm tilstand og filtrert. Filtratet fikk; avkjøle seg og ble innstilt til pH 2 til å gi 6 g
hvite krystaller. Omkrystaliisering av krystallene fra dimetylformamid—vann ga 5 g 6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/I j/kinolizin-2-karboksylsyre som hvite nåler med smeltepunkt 256 til 258°C .
Undereksempel 22
4.9 g etyl etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 4 g 6-klor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin og blandingen ble oppvarmet på
et oljebad ved 110°C hvorunder avdestil1asjon av etanol ble iakttatt. Etter oppvarming av blandingen ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter ble 30 g polyfosforsyre tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming ved 14Q°C i.
30 minutter. Etter fullført reaksjon ble r.éaks j onsbl andi ngen heilt ut 1 200 mlwahn og den resulterende blanding ble innstilt nøytral med en 40% vandig natriumhydroksydløsning
for utfelling av lysebrune krystaller. Uten ytterligere rensing ble krystallene blandet med 100 ml av en 10% vandig natriumhydroksydløsning og blandingen ble kokt under tilbake-løp i 40 minutter hvorunder krystallene,oppløste seg til å danne en ensartet løsning. Oppløsningen ble behandlet med aktiv kull i varm tilstand og filtrert. Filtråtet fikk avkjøle seg og ble innstilt til pH-verdi 2 til å gi 7.0 g 9-klor-6, 7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij./kinolizin-2—karboksyisyré; som^lysegule krystaller med et smeltepunkt på. 282 til 236°C. / .. \, - . <'■
Undereksempel 23
3.1 g etyl etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 2.7 g 5,7-dik|or'Tl,2,3,4-tetrahydrokinolin og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 110°C hvorunder avdestillasjon
av etanol ble iakttatt. Etter oppvarming av blandingen ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter ble 30 g
polyfosforsyre tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming ved 140°C i 30 minutter. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen hel it ut. i 100 ml vann og den resulterende
blanding ble gjort nøytral med en 4016 vandig natrium-hydroksydløsning for utfelling av lysebrune krystaller. SU Uten ytterligere rensing ble krystallene blandet med 100 ral av en 10% vandig natriumhydroksydløsning og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 40 minutter hvorunder krystallene ble oppløst til å danne en ensartet løsning. Oppløsningen
bie behandlet med aktiv kull i varm tilstand og filtrert*' Filtratet fikk avkjøle seg og ble innstilt til pH 2 til å gi 2.7 g 8,10-diklor-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo^ij/- kinoliainr2-karboksylsyre som lysegule krystaller med et Smeltepunkt på 300 til 304°C. "•"
Undereksempel 24
21.6 g etyl etoksy-metylenmalonat ble tilsatt til 22.4 g 5-raétansulfpnyloksy-l ,2,^,^ og blandingen
ble oppvarmet ved 110 C på ét oljebad i 30 minutter under omrøring hvorunder avdestillasjon av etanol ble iakttatt.
Etter oppvarming ble 240 g polyfosforsyre fremstilt fra
120 g fosforsyre og 120 g fosforpentoksyd tilsatt til blandingen og blandingen fikk reagere på et oljebad ved 140°C i 45 minutter. Etter fullført reaksjon fikk blandingen avkjøle seg til romtemperatur pg ble så heilt ut i 400 ml vann, etterfulgt av at blandingen ble gjort nøytral med
40% vandig natriumhydroksydløsning for, utfelling av krystaller. De således oppnådde krystaller ble blandet med 150 ml av en 10% vandig natriumhydroksydløsning og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 40 minutter hvorunder krystallene
. ble oppløst, til å danne en ensartet løsning. Oppløsningen ble behandlet•med aktiv kull i varm tilstand og filtrert. Filtratet fikk avkjøle seg og bla innstilt til pH 2 for utfelling av krystaller som ble frafil trert. Omkrys tal1i seri ng av de således oppnådde rå krystaller fra diraetylforraamid
ga 21.3 g 8-metan-sul f onyloksy-^6,7-dihydro-l-ok so-1 H, 5H-benzo/ij/kinolizin-2-karboksylsyre som hvite nåler med et smeltepunkt på 270 til 275°C.
Undereksempel 25 ' ". ''
19.2 g 8-k1or-6,7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/i}7k inoiizin-2-karboksylsyre og 35.5 g piperazin ble tilsatt til 350 ml vannfritt dimetylsulfoksyd og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 170atil 180°C i 6 timer under omrøring. Etter
iSullført reaksjon ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. 500 ml vann ble tilsatt til resten og pH-verdlen
i blandingen ble innstilt til pH 2 etterfulgt ved frafil trer ing: av vannuoppløseligé materialer. Filtratet ble inndampét til 100 ml under redusert trykk og gjort alkalisk (pH*>?) med en 10% vandig natriumhydroksydløsning. Etter
ekstrahering av den vandige alkaliløsning med kloroform for derved å fjerne klbroformoppløselige materialer fikk laget
av vandig alkaliløsning stå for;utfelling av krystaller som ble frafiltrert. De rå krystaller oppnådd på denne måte ble oppløst i 10 «1 av en 10% vandig natriumhydroksyd-løsning og oppløsningen ble behandlet med aktiv kull og innstilt til pH 8 med en 10% vandig saltsyreløsning for u tfel1i ng av krystal1er som ble frafiltrert og vasket med. tilstrekkelig vann. Omkrystallisering av krystallene fra dimetylformamid ga 6.5 g S-(l-piperazinyl)-6,7Aiihydro-1-okso-1H.5H-benzo/ij/kinoiizi n-2-karbok sylsyre som hvite
håler med smeltepunkt 267 til 268°C. 6.4 g 8-(l-pipérazinyl)-6,7-dihydro-i-okso-lHl5H-benzo/ij7kinolizin-2-karboksylsyre oppnådd.• på denne måte ble suspendert i 50 ml vann og 15 ml
av en 10% vandig saltsyreiøsning ble tilsatt til den resulterende løsning.. Etter fjernelse av uoppløselige materialer ved filtrering ble vannet avdestillert og ga 5.7 g
8r-( 1-piperazinyl )~6t7-dihydro-l~okso-lH,SH-benso/lj/kinolizin-2-karbok sylsyré-hydrokiorid som hvite amorfe krystaller med et smeltepunkt på 300°C eller høyere.
Undereksempler 2& - 28
På samme måte som beskrevet i undereksempel 25 ble følgende forbindelser med forskjellige substituenter vist i etterfølgende tabell 4 fremstilt. Smeltepunkter og krystallformen for de resulterende produkter er også vist i tabell 4.'.
Undereksempel. 29
19,5 g 8-kl6r-5^metyl-6,7-dihydro-.l-okso-lH,5H~ben2o/li/- kinolizin-2-karboksylsyre bg 35«5 g piperazin ble tilsatt
til 350 ml vannfritt d imety1sulfok syd og blandingen ble
oppvarmet på et ol jebad ved 170 til 180°C i 6 timer under •'" ..
omrøring. Behandling av reaksjonsblåndingen på samme måte som i undereksempel 25 ga 5.3 g 8-(1-piperazinyi)-5-metyl-6f 7-dihydro3-l-okso-iH,5H--benzo/i j/kinolizin-2-karboksylsyre-hydroklorid som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt
på 300°C eller derover.
Underek sempel 30
5.5 g 4-klor-oksindpl.blé oppløst i 80 ml dioksan og 5.2 g natriumborhydrid ble suspendert i deri resulterende løsning.
12.7 ml trifluoreddiksyre (d«1.48) ble tilsatt dertil dråpev^s ved romtemperatur under omrøring. Etter koking under tilbakeløp av blandingen i 4.5 timer ble løsningsmidlet fjernet derfra under redusert trykk. Vann ble tilsatt til resten og vahnuoppløselige materialer ble fjernet ved
filtrering og vasket med dietyleter. Filtratet ble
ekstrahert med. dietyleter og eterlaget ble tørket over vannfritt riatriumsulfat etterfulgt av fjernelse av løsnings-midlet. Resten ble destillert under redusert trykk og ga 3.9 g 4-klorindol som et fargeløst oljeaktig produkt med et kokepunkt på 135°C ved 10 mm Hg.
Underek sempel 31
5 g na tr iumborhydr id blé tilsatt til 66 ml pyridin hvori det
var oppløst 4.4 g 2-mety1-4-klorindol. Til blandingen ble gradvis tilsatt 10.6 g av f i npulveri ser t aluminiumklorid
. under isavkjøling og omrøring. Etter fullført tilsetning
ble blandingen omrørt og fikk reagere ved romtemperatur i
27 timer og løsningsmidlet ble så fjernet derfrai under redusert trykk. Vann ble tlfeatt til resten og blandingen
ble ekstrahert med 100 ml benzen. Benzerilaget ble vasket med
en mettet vandig natriumkloridløsning etterfulgt av inndampirig» Til resten ble tilsatt en 10% vandig saltsyre som bevirket
skumming. Etter at skummingen opphørte ble blandingen innstilt nøytral med en vandig natriurakarbonatiøsning etterfulgt av at blandingen ble ekstrahert med 100 ml benzen. Benzenlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fjernelse av løsningsmidlet under redusert trykk ble ekstrakten renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromåtografering (elueringsmiddelj kloroform) og ga 3.4 g 2-metyI-4-fclor-indolin som bie bekreftet ved hjelp av NMR.
Undereksempel 32.
4.4 g dietyl etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 3 g 4-klorindol og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 110 til 120°C hvorunder frigivelse av etanol ble iakttatt.
20 g polyfosforsyre fremstilt fra 10 g fosforsyre og 10 g fosforpentoksyd ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 130 til 140°C i 40 minutter. Etter fullført reaksjon fikk blandingen avkjøle seg til 60°C, ble heilt ut i vann og' innstilt nøytralt med en 10% vandig natriumhydroksydløsning. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann. De således behandlede krystaller ble blandet med 50 ml av en 10% vandig natrium-hydroksydløsning og blåndingen ble oppvarmet under tilbake- løp<*>på et oljebad i 1 time. Ettersom reaksjonen, foregikk endret blandingen seg til en ensartet løsning. Oppløsningen: ble behandlet med'aktiv kull i varm tilstand etterfulgt av
filtrering. Filtratet ble innstilt til sur reaksjon ved konsentrert saltsyre til å gi 3.5 g 9/klor-6-okso-l,3-dihydro-6H-pyrrolo/3, 2,1 -i j2.kinol in-5-karboksyl syre. Omkrystallisering av produktet fra dimetylformamid ga 3.5 g hvite nåler med et smeltepunkt på 307.5°C (spalting).
Undereksempel 33
4*4.g dietyl etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 3.4 g 2-metyl—4-klorIndolin og blandingen ble oppvarmet på et
oljebad ved 110 tii 120°C i 40 minutter. 20 g polyfosforsyre fremstil t. fra 10 g fosfor syre og 10 g fosforpentoksyd ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet på et<p>ljebad ved 130 til 140°C 1 1 time. Etter fullført reaksjon fikk blandingen stå for avkjøling til 60<Q>Cjheilt ut i isolandet vann og. innstilt nøytral med en 10% vandig natriumhydroksyd-løsning. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering
og vasket med vann. De således behandlede krystaller ble blandet med 50 roi av en 10% vandig natriumhydroksydløsning og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp på et oljebad
i 1 time. Ettersom reaksjonen foregikk gikk blandingen over
til en ensartet løsning. Løsningen ble behandlet med aktiv kull i varm tilsåand etterfulgt av. filtrering* Filtratet ble innstilt til sur reaksjon med konsentrert saltsyre til å gi 3.8 g 9-k1or-2-mety1-6-okso-1,2-dihydro-6H^pyrrolo/3,21l-ij7kinolin-5-karboksyIsyre. Omkrystallisering av produktet fra dimetylformamid ga 3.8 g hvite nåler med
smeltepunkt 288 til 290°C. J
Undereksempel 34
20 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt til en blanding av 3 g
9-klor^6-okso-lj2-dihydro^6H-pyrrolo/3,2,1-i j7kinolIrw5-karboksylsyré og 6 g vannfritt piperazin og blandingen ble oppvarmet på et oljebad ved 140 til 150°C i 6 timer. Etter fullført reaksjon ble løsningsmidlet fjernet derfra under
. redusert trykk og 50 ml vann ble tilsatt til resten for oppløsning av denne. Oppløsningen ble rystet med 100 ml kloroform og vannlaget ble fraskilt<p>g behandtlet med aktiv kull. Den vandige oppløsning ble innstilt til: sur reaksjon med en. 10% vandig saltsyre og filtrert. Filtratet ble på nytt behandlet med aktiv kull etterfulgt av inndarapning. Tilsetning av etanol til konsentratet førte til dannelse av krystaller som ble omkrys tal1i ser t fra etanol-vann til å gi
1.5 g 9-(l-piperazinyl)-6-okso-l,2-dihydro-6H-pyrr^^ i j/kinolin-5-karboksylsyre-hydroklorid som lysegule nåler med et smeltepunkt på 300°C eller mer.
Undereksempel 35
20 ml dimetylsulfoksyd blé tilsatt til en blanding av
1.6 g 9~klor-2-roetyl-6-okso-l ,2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,1-147-kinolin-5-karboksylsyre og 3 g vannfritt piperazin og blandingen ble oppvarmet på et oljebad i 6 timer ved 140 til 150°C. Etter fullført reaksjon ble løsningsmidlet fjernet derfra under redusert trykk og 50 ml vann ble tilsatt til resten jfor oppløsning av denne. Oppløsningen ble rystet med 100 ml kloroform og vannlaget ble fraskilt<p>g behandlet med aktiv kull. ' Den vandige løsning ble innstilt til sur reaksjon med 10% vandig saltsyre og filtrert, ffiltratet ble på nytt behandlet med aktiv kull etterfulgt av inndamping. Tilsetning av etanol.til konsentratet førte til dannelse av krystaller som ble omkrystal1isert fra etanol-vann til å gi
0.9 g 9-(l-piperazinyl)-2-^fietyl-6-okso-lT2-dihydro-6H-pyrrolo/3,2,l-ij7kinolin-5-karboksylsyre-hydroklorid som lysegule nåler med smeltepunkt 269 til 273°C (spaltning).
Hovedeksempel 1\
1.2 g 7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso*4H-pyrido/3,2,l-jk7-karbazol-5-karboksylsyre ble oppløst i 75 ml metyienklorid og 0.69 ml trietylamin og 0.65 g isobuty1k1orformat ble tilsatt dråpevis i den nevnte rekkefølge under isavkjøling..
Etter fullført tilsetning fikk blandingen reagere i 30 minutter under isavkjøling pg 100 ml av en 3% vandig natrium-hydrogenkarbona tiøsning hvori det var oppløst 2.1 g p-(—)-a- , aminobenzylpenicillansyre.3H?0 ble tilsatt dråpevis dertil. Etter fullført tilsetning fikk blandingen reagere i 1 time
under isavkjøling og deretter ved romtemperatur i 6 timer. Ettersom reaksjonen foregikk endret reaksjonsblandingen
seg til en hvit suspensjon. Vannlaget ble fraskilt ved
sentrifugering og innstilt til pH 2 med 6N saltsyre for dannelse av lysegule bunnfall som ble ekstrahert med 100 ml metylenklorid. Hetylenkloridlaget ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampét til å gi 0.8 g 6-/t>-(~)-2-(7a,8,9,10,ll,lla-heksahydro-4-okso-4F^-pyrIdo/3,2,l~jk7karbasol-5-•karboksamid)-.2-•fenylacetamido7-3,,3^dimetyl-7-okso^4-tåa-l-azabicykloZ3,2, Q7-heptan-2-kårboksylsyre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 212 til 215°C (spaltning).
Hovedeksempel 2
1.3 g 2-fluor»7a,8,9,10,lI,llå-heksahydrow4-oksp»4H-pyridON-/3,2,1-j cf/karbazol-5-karbok sylsyre ble oppløst i 75 ml metylenklorid og 0.70 ml trietylamin og 0.7 g isobutyl— klorformat ble tilsatt dråpevis i den nevnte rekkefølge under isavkjøling. Etter fullført tilsetning fikk blandingen reagere i 30 minutter under isavkjøling og 100 ml av en 3% natriumhydrogenkarbonatløsning hvori det var oppløst 2.1 g D-(~)7'a-amInoben2yIpenlcillansyre.3H20 blé tilsatt dråpevis dertil. Etter fullført tilsetning fikk blandingen reagere i 1 time under isavkjøling og deretter ved romtemperatur i 6 timer. Ettersom reaksjonen foregikk endret reak s j onsblandi ngen seg til en hvit suspensjon. Vannlaget ble separert ved sentrifugering og innstilt til pH 2 med
6N saltsyre for danning av hvite bunnfall som ble oppløst i 50 ml av en 3% vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og innstilt til pH 2 med 6N saltsyre for utfelling av krystaller som ble vasket med vann og tørket tii å gi 1.2 g 6-/b-(—)-2-(2-fluoro-7a*8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4H-pyrido-2,1-jfc7karbazol—5-karboksamido)-2-fenylacetamidq7-3,3-dimetyl-7-ok sp-4-tia-1-azabicyklo/3,2, oy heptan-2-karboksyl-. syre som hvite.amorfe krystaller med smeltepunkt 238 til 240°C (spaltning).
Hovedek Seropl er 3 - 12
På samme måte som beskrevet i det foregående éksempel ble følgende forbindelser med forskjellige substituenter vist i den etterfølgende tabell 5 fremstilt. Smeltepunkt og krystallformen for de resulterende produkter er også vist i den etterfølgende tabell 5.
Hovedeksempel 13
1.1 g l-piperazinyl-7a,8,9,10.11,lla-heksahydro-4H-pyrido-•/3,2,1-jk7karbazol-4-okso-5-karboksylsyre-hydroklorid ble tilsatt til 25 ml dimetyiformamld og 0.84 ml trietylamin ble tilsatt til blandingen'under Isavkjøling og omrøring i 20 minutter.. Deretter ble 0.4 ml isobutylklprformat tilsatt dråpevis dertil og det ble omrørt il time under, isavkjøling. På den annen side ble 15 ml dimetyiformamld tilsatt til
en blanding av 1.3 g ampicillin og 0.5 g\annfritt magnesium- . sulfat og 0.7 ml trietylamin ble tilsatt dråpevis til den
resulterende blanding under isavkjøling etterfulgt av at
blandingen fikk reagere i 30 minutter.Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble tilsatt på en gang til den første reaksjonsblanding og fikk reagere i 2 timer under isavkjøling. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblåndingen
filtrert og filtratet ble blandet med 2.5 ml av en 20%. butanolløsning av kallum-2-etylheksanoat<p>g blandingen ble omrørt i 30 minutter under isavkjøling,. Tilsetning av 300 ral dietyleter ga 1.2 g kalium-6-2/l-(l-piperazinyl)-7a,8,9,10,11,1 la-heksahydr o-4H-pyr IdOjf* ,2,1-jk/karbazol-4-ok so-5-karboksamido7-2*feny1acetamido-3,3-dimety1-7-ok so-4-tia-l-azabicyklo-/3^2,07heptan-2-karboksyIat somhhvite amorfe krystaller med et smeltepunkt på 261 til 265 C
(spalting).
Hovedeksempel 14
1.1 g 1-piperazi ny1-7a,8,9,10 *11,11a-heksahydro*4H-pyrido-
/3,2^1^jk7karbazol-4-okso-5-karboksylsyre-hydrokiorid ble
tilsatt til 25 ml dimetyiformamld og 0.84 ml trietylamin
ble tilsatt til blandingen under- isavkjøling og omrøring i 20 minutter. Deretter ble 0*4 ml isobutylklorformat tilsatt
dråpevis dertil og det ble omrørt i 1 time .under isavkjøling. På den annen side ble 15 ml dimetyiformamld tilsatt til en blanding av 1.3 g amoksillin og 0.5 g vannfritt magnesium-, ; sulfat og 0.7 mi trietylamin: bietilsatt dråpevis til den resulterende blanding under isavkjøling etterfulgt av at
blandingen fikk reagere i 30 minutter. Reaksjonsblåndingen ,• ble filtrert og filtratet ble tilsatt pa en gang til den første reaksjonsblanding og fikk reagere i 2 timer under isavkjøling.. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet blé blandet med 2.5 ml av en 20% butariolløsning av kaliura-2-etyIhéksanoat og blandingen ble omrørt i 30 minutter under isavkjøling.. Tilsetning av
300 ml dietyl eter: ga 1*5 g kalium-6--{2-^~(l-pIpera2inyl)— ; 7a, 8,9,10 ,1 i ,11 a-heksahydro-4H-pyrido/3 , 2, 1-jle7karbazol-4-okso-5-karboksamido7-2-(4-hydroksyfenyl)-acetamidoj—3,3-dlmetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,Q^heptan-2»karboksyIat , som hvite amorfe krystaller med et smeltepunkt på 284 - 289°C (spaltning).
Hovedeksempel 15
(a) 1.44-'g 2-f 1 uor-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-obso-4H- .
pyrido/3,2,1-jk7karbazol-5-karboksylsyre ble suspendert i 20 ml metylenklorid og 0.85 ml trietylamin ble tilsatt til
suspensjonen under isavkjøling etterfulgt av at blandingen
fikk reagere 1 10 minutter. Deretter ble 0.85 ral isobutyl—
klorformat tilsatt dråpevis dertil og fikk reagere i 30 " minutter ved den samme temperatur som ovenfor. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 10 ml av en 10% vandig natrium-hydroksydløsning hvori det var oppløst 0.9 g D-(-)-fenyl-glycin ved deri'samme temperatur som ovenfor og deretter 80 ml dimetylformamid etterfulgt av at blandingen fikk
reagere i 3 timer. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen innstilt til nøytral reaksjon med en 6W saltsyre
og losningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. 20 ml vann og 100 ml av en 10% vandig natriumhydroksydløsriing ble tilsatt til resten for. oppløsning av denne og oppløsningen ble behandlet med aktiv kull og filtrert, filtratet ble innstilt til pH 2 med konsentrert saltsyre til å gi lysegule krystaller som ble vasket med vann, tørket*blandet med 50 ml kloroform med omrøring og filtrert. Filtratet fikk stå til å gi l.i2 g D—(—)—2—(2-f 1 uor-7a, 8 , 9 ,10 ,11,11 a~ heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,1-jk/karbazol-5-karboksamido)-fenyleddiksyre-som hvite nåler med et smeltepunkt på 182 til 183°C.
(b) 2.1 g D-(-)-2-(2-fluor-7a,8,9^10,11,lla-heksahydro-4- okso-4H-pyridp/3, 2,1-jI^karbazol-5-karboksaraidq)fenyleddiksyre blé tilsatt 1 50 ml renset aceton og 0.85 ml
trietylamin ble tilsatt dertil under isavkjøling. Etter
omrøring av blandingen i 30 minutter ble 0.85 g isobutyiklorformat tilsatt dråpevis dertil ved den samme temperatur som ovenfor.Blandingen fikk reagere ved <ien samme temperatur som ovenfor i 30 minutter hvorunder det ble iakttatt utfelling av tr i e tylamin-hydroklorid• ReaksjonSblandingen ble avkjølt til -30°C og omrørt kraftig etterfulgt av tilsetning av 45 ml av en 3% vandig natriumhydrogenkarbonatiøring hvori det var oppløst 1.3 g 6-aminQpenicillansyre* Blandingen fikk reagere ved under. 0°C i 40 minutter, ved 0°C i 30 minutter og Ved romtemperatur i 10 minutter i den névnte rekkefølge. Etter fullført reaksjon ble 100 ml metylenklorid tilsatt
til reaksjonsblåndingen for ekstraksjon og vannlaget blé fraskilt. Vannlaget ble innstilt til pH 2 ved en 6N saltsyre som ga hvite bunnfall som ble frafiltrert og oppløst i 100 ml metylenklorid og uoppløselige materialer ble fjernet.
Oppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat etterfulgt av fjernelse av løsningsmidlet under:redusert trykk
hvorved det ble oppnådd hvite pulvere. Omkrystallisering av disse fra dioksarh-petroleter ga 1.2 g 6—/&-(-)—2^<2-fluor— 7a, 8-, 9,10,11,11 a&heksahydro-4-okso-4H-pyr ido/3 ,2 ,1-jk/karbazol -
5- karboksamido)—2-fenylacetamido?—3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,Q?-heptan-2-karboksylsyre med smeltepunkt 238 til 240°C (spaltning).
Hovedeksempel 16
(a) 1.34 g 7a,8,.9jl0,ll,llå-^ /3,2,l-jk?karbazol-5-karboksylsyre.blé suspendert i 20 ml
metylenklorid og 0.85 ml trietylamin bie tilsatt til suspensjonen under isavkjøling etterfulgt av at blandingen fikk reagere i 10 minutter. Deretter ble 0.85 ml isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil og blandingen fikk reagere i 30 minutter ved den samme temperatur som ovenfor. Til reaksjonsbl åndingen ble tilsatt 110 ml av en 10% vandignatrium-
hydr ok sy dl ©sni ng hvori det var oppløst 0.9 g: D-(/)-fenyl-glycin ved den samme temperatur sqmovenfpr og deretter ble 80 ml dimetyiformamld tilsatt hvoretter blandingen fikk':, reagere i 3 timer. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsbl andi ngen innstilt til nøytral reaksjon med 6N saltsyre
©g løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. 20 ml vann og 100 ml av en 10% vandig natriumhydroksydløsning bie tilsatt til resten for oppløsning av denne og oppløsningen ble behandlet med aktiv!kull og filtrert. Filtratet ble innstilt til pH 2 med konsentrert saltsyre for dannelse av lysegule krystaller som ble vasket med vann, tørket, blandet med 50 ml kloroform under omrøring og frafiltrert. Filtratet ble blandet med 30 ral petroieter til å gi 1.1 g.. D-(-)-2-7a,8,9,10,11,11a-heksahydro-4-okso-4M-pyrido-/3,2fi-jk7karba2ol^5-karbbksamido)fenyleddiksyre som lysegule nåler med et smeltepunkt på 165 til 167<0>C.
(b) 2.0 g D-(-)-2-7a,8,9,10,11,lla-heksahydro-4-okso-4H-pyrido/3,2,l-jk7karbazol-5-karboksamido)-fenyleddiksyre blé tilsatt i 50 ml renset aceton -og 0.85,ml trietylamin ble tilsatt dértil under isavkjøling. Etter omrøring av blandingen i 30 minutter fikk denne reagere ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter hvorunder det ble iakttatt utfelling av trietylamin-hydroklorid. Reaksjpnsblaridingen
ble avkjølt til -30°C og omrørt kraftig etterfulgt av tilsetning dertil av 45 ml av en 3% vandig natriurahydrogen— karbonatiøsning hvori det var opplast 1.3 g 6-amino-penlcillansyre. Blandingen fikk reagere ved under 0°C I 40 minutterjderetter i 30 minutter ved 0°C og ved romtemperatur
i 10 minutter.. Etter fullført reaksjon ble i00 ml metylenklorid: tils att til reaksjonsblåndingen for ekstraksjon (når reaksjonsblåndingen foréiå som en suspensjon blé denne sentrifugert) og vannlaget ble separert. Vannlaget ble innstilt til pH 2 med 6N saltsyre til å gi lysegule bunnfall som ble frafiltrert og oppløst i 100 ml metylenklorid og uoppløselige materialer ble fjernet* Oppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat etterfulgt av fjerneise av løsningsmidlet under redusert trykk hvorved det ble oppnådd ;
lysegule, pulvere. Omkrystallisering av pulverne fra dioksan-petroleter ga 1.1 g 6-/D-(-)-2-(7a,8.,9,10,ll,lla-heksahydro-4--Qkso-4M-pyrido/3, 2,1—j k/kar bazol/-5-kar boksamido )-2-fenylacetamidoy£-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,0/-
hep tan-2-k årbok sylsyre som hvite amorfe krystaller med ét smeltepunkt på 212 til 2l5°C (spaltnin<g>)..
Hovedeksempler 17 - 26
På samme måte som beskrevet I hovedeksempel 16 ble følgende forbindelser, med forskjellige substituenter vist i tabell 6, fremstilt. Smeltepunkt og krystallformen av de resulterende produkter er også vist i den etterfølgende tabell 6.
Hovedeksempel 27 .-.
2,28 g 6t7^Ihy<aro~l£o^
kérbøksylsyre blé oppløst 1 80 tal metylenklorid ag 1.65 «sl triétylarsin og 1.6S g isobutylkiorformet ble tilsatt «Sråpevist i den nevnte rekkefølge under isavkjøling* Etter fullført tilsetning fikk blandingen reagére i 30 minuttet' under isavkjøling og en blanding av 20 ml taetylenklcrid og 3 ml trietylamin hvori det var suspendert 4*1 g D-<-)«hx— amlnobeJTiaylpefticiilin*31^0 ble tilsatt dertil på en gang under avkjøling. Blandingen fikk reagere i 2.5 time under Isavkjøling for å danne en ensartet løsning Som bie innstil t tii pa 7 med iseddlk og deretter rystet med 70 roi vann for
utvasking ®v trie^laminiiydroklorld* 100 ml av én 3% vaDtdig n^trfcumhydrogenkarbonatløsnlng ble tilsatt til raetylénklorid*-
laget og blandingen ble rystet til å danne én hvit suspensjon. Vannlaget ble separert ved sentrifugering og innstilt tii
pH 2 med 6N saltsyre for å danne hvite bunnfall som ble vasket méd vann og tørket under redusert trykk til å gi 3.5 g 6-/tM-)-2~( 6,7-dihydro-l —okse—1H,5H—benzo/1 j/kinol izin-2-karboksamid)-2-fenylacétamid<p>7-3,3-dimetyi-7-okso-4—tia-1-azabicyklo/3^2V,07héptan-2-karboksylsyre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 195 til 197°C (spaltning).
Hovedeksampel 28
1.32 g'9-klor-6,7-dihydro-l-okSo-IH,5H-benso^i j/kinolizin-2-kårboksylsyre ble oppløst i 50 ml aceton og 0.75 ml trietylamin og 0.75 g isobutylklorformat ble tilsatt dråpevis
i den nevnte rekkefølge undér isavkjøling. Etter fullført tilsetning fikk blandingen reagere i 30 minutter under isavkjøling og en blanding av 10 mi metylenklorid og 1.5 ml trietylamin hvori, det var suspendert 2.0 g D—(-)-a^amino— benzylpenlcillin.3H2O ble tilsatt dertil på en. gang under v. avkjøling. Blandingen fikk reagere i 2 timer under isavkjøling etterfulgt av inndamping under redusert trykk på et:vannbad ved 35 til 40°C. 100 ml av en 7% vandig natriuro-karbonatløsning ble tilsatt til konsentratet og biandingeh ble filtrert. Filtratet ble innstilt til pH 2 med 6N saltsyre for å danne hvite bunnfall som ble vasket med vann og tørket under redusert trykk til å gi 1.1 g ^^-(-^^-(^klor-Sj^-dlhydro-1-ok so-1H ,5H-benzo/i j7k inoiizin-2-karboksamido)-2-fenyIacetaroido7-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-1-azabicyk10/3,2,q7~
heptan-2-karboksylsyre sora hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 220 til 223°C (spaltning).
Hovedeksempler 29 - 41
På samme måte som beskrevet i hovedeksempel 28 ble følgende forbindelser, med forskjellige substituenter vist i tabell 7, fremstilt. Smeltepunktet og krystallformen av de resulterende produkter er også vist i den etterfølgende tabell 7.
: Hovedek sempel 42
2.4 g 5-raetyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j/kinolizin~2-karboksylsyre ble suspendert i 50 ml vannfritt dimetylformamid og 1.66 ml trietylamin ble tilsatt til blandingen under isavkjøling og omrøring i 15 minutter. Deretter ble 1.6 ml isobuty1klorformat tilsatt dertil dråpevis og omrørt i 45 minutter ved den samme temperatur som ovenfor. På den annen side ble 5 g ampicillin suspendert i 60 ml vannfritt dimetyiformamld og 2.8 ml trietylamin og 1 g vannfritt raagnesiumsulfat tilsatt til suspensjonen under
isavkjøling og blandingen ble omrørt ved samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Trietylaminsaltet av ampiciilin oppnådd på denne måte ble tilsatt til den første reaksjons^ blanding og omrørt i 2 timer under isavkjøling. Etter
fullført reaksjon ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og 10 ml av en 20% n-butanol1øsning av natrium 2-etylheksanoat og deretter 500 ml diétyleter ble tilsatt til filtratet for utfelling av krystaller. ^Krystallene"ble.. samlet ved filtrering og oppløst i 300 mi vann og løsningen blé innstilt til .stir reaksjon (pH»3) for å danne bunnfåll^ som ble vasket med vann og tørket ved romtemperatur under redusert trykk tii.å gi 5.2 g 6-/£-(5-metyl-6.7-dihydro-1-okso-iH,5H-benzo/lj7kinolizin-2-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3~dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2.Q7-heptan~2-karboksylsyre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt på 203 til 205°C (spaltning).
Hovedeksempel 43,;-<:>1.2 g 5-metyl ©&'7-^lhydro*i-^ ;.
2^k:arb.6ksyi.syre^b;]^,%;ståspendert./i 25 roi vannfritt dimetyiformamld'og 0.83 ml trietylamin ble tilsatt til blandingen o under isavkjøling og omrøring i 15 minutter. Deretter ble
0.8 ml isobutylklor format tilsatt dråpevis dertil og- omrørt i 45 minutter ved den- samme temperatur som ovenfor. På den ;
anneft sideblé 2*5Vg ammoksiilin suspendert i 30 ml vannfritt
dimetylfbrmamid og'1*4 ml trietylamin og 1 g vannfritt ; magnesiumsulfat tilsatt til suspensjonen under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur" som ovenfor i.30 minutter og uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Trietylåminsaltet av ammoksillin oppnådd på denne måte ble tilsatt til den første reaksjonsblahding og
omrørt 12 timer under isavkjøling* Den resulterende
blanding ble behandlet på samme måte,som i hovedeksempel 42'
til å gi 2.8 g S-^-^-metyl-S, 7-dihydro-l-ok so-1 H, 5H-benzo-
/i j7kindlizin-2 -kar bok san»! do )-2—< 4-hydroksy ) f énylacetamidq7-3,3-dimetyi-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3*2,Q7heptan-2-karbok syl syre som hvite amorfe krystaller, med smeltepunkt
199 til 201QC(spaltning). ..
Hovedeksempel 44
0.85 g 8-(4-formyl-1-piperazinyl)-6.7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/ij7kinolizin-2-karboksy1syre ble suspendert i 25 ral vannfritt dimetyiformamld og 0*42 ml trietylamin ble tilsatt til blandingen under isavkjølingog omrøring i. 15 minutter*
Deretter ble 0.4 ml isobutylklorformat tilsatt dertil dråpevis og omrørt i 45 minutter ved den sammé temperatur. På den annen side ble 1.3 g amplcillin suspendert i 15 ml vannfritt dimetyiformamld og 0.7 ml trietylamin og 0.5 g vannfritt
raagnesiumsulfat tilsatt til suspensjonen under Isavkjøling og
,:. blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter
og uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering.
Trietylabinsaltet av amplcillin oppnådd bå denne måte ble tilsatt til den første reaksjonsblanding og omrørt i 2 timer under isavkjøling. Etter, fullført reaksjon.ble upppløselige
materialer fjernet ved filtrering og 2.5 ml av en 20% n-butanol-løsning av natrium 2-etylheksanoat og deretter 200 ml dietyléter ble tilsatt til filtratet for utfelling av krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering og oppløst I 100 ml vann og oppløsningen ble innstilt .til sur reaksjon
(pHo2) for å danne bunnfall som blé vasket med vann og tørket ved.romtemperatur under redusert trykk til å gi 0.87 g 6- /2-/8-(4-formyl-l-piperazinyl)-6j 7-dihydro-l-okso-lH.5H- .:. benizo>/iI/k;in^^ diffletyl-7-oksø-4-tia-l-azatø syre som; hvite amorfe krystaller médi siftéltepimkt 21? til 224GC ''■(apal tnjng) .
Hovedeksem<p>el 45
0*85 g 8~t4^førmyl^i^ipexå£lh^^
lH.5H*l^zo/i j/kiaoilzln-5-^ sugpentlert i 25 al vannfritt dimetylforjaéraid og 0.42 ml trietylamin tele tilsatt til blandingen under tisavkjøling og oararssring i 15 minutter. Beretter Me 0*4 ml 1 sobutylklorformat tilsatt dertil dråpevis
og oiansrt i 45 minutter «eå fien samse tempe^étur som ovenfor* $&.<lej». i^Srøt *ii£e .b&e 1*3- ig. amoksilin suspendert 1 15 ml vannfritt dimetylformamid &g. 0*7 sil trietylamin og 0*5 g : vannfritt laajgnesi^sulf at' tilsatt til. suspensjonen under isavkjøling; og blandingen ble omrørt ved den saraste temperatur som ovanfor i 30 minutter og uoppløselige raaterialer ble fjernet «ai f43'é^i»9* • Trietylamidsaltet '«w aoiaksllin oppnådd :
på denne måte ht&tilsatt til den forste reaksjonsblanding .og. «srert<*>i 2 timer ander Isavkjøling. Den resulterende , blanding blé behandlet på samme æåté som i hovedeksempel 44 til å gl1<& f ^ fe±^ i4* toim! fl?* l>^^ ttLnfi}^ f7~ dlhydro**i*okso*lH^SS-benso/l j7kindliain«2-karbokSamido7*2-^ ( 4-hydroksy ) f eny iace tamido] -3,3-diraetyl-7-okso^4-tia-*l - as^icyklo/B^tWsom hvit* amorfe krystaller med smeltepunkt på 249 til 254°C (spaltning)* .. HoyedékSÆmpel . 46 >
0*78 g ^(1-pipera^ny^ kinollairHr2^karboksylsyre ble suspendert i 25 t£L vannfritt dlfraatylforraamid og 0.42 ml trietylamin ble tilsatt til
. blaÉdihgen under isavkjøling og ©inrørin^ i 15 Mmitter. "^Bieretter..isobiatytoørf«ri8jat ;-j^iaatt'^råp«v$3 'dertil
ocr twar«rt.i'<:>45 atimuttér- ved deo samme- tempfisratur sam øverdtor. . ■
* #å d«H- irutmlrffclé- ^*3.^'-<^^cilii*i:-s!u^^djsgpt '1 iS".H&-" vannfritt ditaetylformamid og 0*7 trietylamin dg 0.5 g
vannfritt magnesiumsulfat tilsatt til suspensjonen under
isavkjøling og blandingen ble omrørt ved samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Trletylaminsaltet av ampicillln oppnådd på denne måte ble tilsatt til den første reaksjonsblanding og omrørt i 2 timer Under isavkjøling. Etter fullført reaksjon ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og 2.5-ral av en 20% n-butanol løsning av kalium 2-etylheksanoat og deretter 300 ml dietyleter ble tilsatt til filtratet for utfelling av krystaller. Til å gl 0.97 g kalium 6-{2-/B-(1-piperasinyl)-6,7-dihydro-1- okso-lH,5H-benzo/i j7kinolizin-2-karboksamidq7-2-fenylacetamidoj-3,3-dimetyl-7-okso-4-tiaT^ heptan-2-karboksylat som lysegule amorfe krystaller med smeltepunkt 218 til 225°C.i(cødfarging) j 245 til 250°C (s<p>altnin<g>).
Hovedeksempel 47
0.58 g 8»(l~piperazinyl)-6,7'-dihydro-l-Qkso-lH.5H-ben2o/ij/- kinolIsin-2-4carbok syl syre ble suspendert i 25 ral vannfritt dimetylformamid og 0.42 ml trietylamin ble tilsatt til
blandingen under isavkjøling ogT omrøring i 15 minutter. Deretter ble 0.4 ral Isobutylklorformat tilsatt dertil dråpevis og oinrørt i 45 minutter ved den samme temperatur som ovenfor. På den annen side ble 1.3 g araoksillin suspendert i 15 ml vannfritt dimetyiformamld og 6.7 ml trietylamin og 0.5 g vannfritt magnesiumsulfat tilsatt til suspensjonen under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og: uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Triétylaminsaltet av amokslllin oppnådd på.denne måte ble tilsatt til den første reaksjonsbl anding og omrørt i 2 timer under isavkjøling. Etter fullført reaksjon ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og 2.5 ml av en 20% n-butanolløsning av natrium 2- etylheksanoat og deretter 300 ml dietyleter ble tilsatt til filtratet'for utfelling avtkrystaller. Krystallene bie. , samlet ved filtrering og oppløst i 100 ml vann for å fjerne
:«ti liten mengde av *& ppl& 9& l& Q&:.æateriat«f -vad.-£$ttr«fin$» rittratefc. jb&* avkjte&t og tørket'-'til 5 gl 0*©1 • natriuia •,.
dia^tylv^efgo~4^t£a^ • sosa hvite ^Kor-f©- -kry&taller*. ■
Hov^ ékSemffel 46.
B~(4^acétyl-l»p
■ iii*$R-b©n^^ j/kina^ i
20 ml væmfrikt . tiåm& t) f% £®mm& i&-^ ^*34 tr£etyla^n ble
■ -tilsatt til'blamJlttgen, linder, "isavkjøling ^g otaeodtåxng i
15 tairaitter ♦-8«tt&fct«r 'fel* -0*32 ^•'ls»l^^kl<a?f«ari».t *..-tilsatt r<kråpm%& dertil og^asrert i 45 ælmitter -ved den ssanaaé temperatur soia ovenfor* På. den annen side bi<s 1 g aa<p>islllin swspendjssrt i 10 ml Vannfritt dimetyiformamld og 0.56 s&l trietylamin-og. 0*4 -g Vannfritt- mgn«^iujftsui£at tilsatt til suspensjonen under isavkjsllÆtg og blandingen
ble ©sarert ved den saasaa temperatur ss*» ovenfor i 30: isinutter «g uoppløsisllge aå*erl«l«r;.Me fjernet Xiltøering* fri^^lasiift^t&t"^ aapicillin oppnådd på «lenné ble .."
' tilsatt til 4én f triste r^k^J-OHSblmding- og onarsrt i
,2 tisse uadea? iswk3©Ii.ng> ~ tøen résul terende- ■ blanding ble
- beh&fK&et' på "same isåte&sa 1 h€svedek«!Sap^i''44 til. å -gi .-0*75 g S- -*a»-ijBi^<^a«»^J.^i^^pi^a»|ja3r3tJ^6v, T^hydro-i/okso*.• .;: lW*5J^benao/lj/kinoll;^n-2^ka^ ' •
heptan»2^ksrboksylsyre .$os* hvite storfe .kxystaller «ed smeltepunkt 214 til ZXsPc (spaltning).
Hovedeksempel 49
0.81 g 8-(4-raetansulfonyi-l-piperazinyl)--6,7*-dIhydro-l-okso-. lH,5H-benao/lj/kinolizin-2-karboksyIsyre ble suspendert i
25 ml vannfritt dimetyiformamld og 0.42 ml trietylamin ble , tilsatt til blandingen under isavkjøling og omrøring i 15 minutter. Deretter ble 0.4 ml isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil og omrørt i. 45 minutter ved den samme temperatur som ovenfor. På den annen side ble 1.3 g
amplcillin suspendert i 15 ml vannfritt dimetylformamid og 0.7 ml trietylamin og 0.5 g vannfritt magnesiumsulfat tilsatt til suspensjonen under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og
uoppløselige aaterialer ble fjernet ved filtrering. Trietylaminsaltet av amplcillin oppnådd på denne måte ble tilsatt til den første reaksjonsblanding og omrørt i 2 timer under isavkjøling etterfulgt av at den resulterende blanding ble ' behandlet på samme måte som i hovedeksempel 44 til å gi 1.25 g '6—fø-v£8-<4-oretansulfonyi-l*piperazinyl)-6*7-dihydro-l-ok so-1H j 5H-benzoA j7kinoli zin-2-karbok samidq7-2-fenylacetamido}-3,3-diraetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2 *Q7-heptan-2-kårboksylsyre som hvite amorfe krystaller med sméltepunkt 182 til i8?°C (spaltning).
Hovedeksempel 50
(a) 2.3 g 6T7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo/lj7kinolizin-2-karboksylsyre ble suspendert i 30 ml dimetyiformamld og 1*65 ml trietylamin ble tilsatt"til suspensjonen under
isavkjøling etterfulgt av at blandingen fikk reagere i
10 minutter. Deretter ble 5 ml dimetylformamid hvori det ,
var oppløst 1.65 g isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil og fikk reagere i 30 minutter ved den samme temperatur som ovenfor for å danne en ensattet løsning.
Til reaksjonsblandingen ble på en gang tilsatt 10 ml av en 10% vandig natriumhydroksydløsning. hvori det. var oppløst 2 g D-(—)-fenylglycin ved den samme temperatur som ovenfor og deretter fikk blandingen reagere ved romtemperatur i 3 timer.
Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblåndingen inndampét
under redusert trykk og 70 ml vann ble tilsatt dertil for å danne bunnfall som ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble innstilt til pH 2 med konsentrert saltsyre under isavkjøling til å gi hvite krystaller som ble frafiltrert, vasket méd vann og tørket til å gi 2.6 g D-(-)-2—(6,7— dihydro-l-okso-1H,5B-bénzo£i j/kinolizin-2-kårboksamido)— fenyleddiksyre med smeltepunkt 219 til 220°C.
(b), 1.8 g D-(-)-2-<6,.7-dihydro-l-okso-1H,5H-benzo A-j/- kinolizin-2-karboksamido)-fenyleddiksyre ble tilsatt i
50 ral renset aceton og 0.8 ml trietylamin ble tilsatt dertil ' under isavkjøling. Etter oiar or ing ay blandingen i 30 minutter ble 0.8 g isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertii og
. blandingen fikk reagere ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter,, hvorunder utfelling av triétylamlnhydroklorid ble iakttatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -30°C og omrørt kraftig etterfulgt av tilsetning dertil av 45 ml
av en 3% vandig natriumhydrogenkarbonatløsnlng hvori det
var -oppløst 1.3 g 6 aminopenicillansyre. Blandingen fikk
reagere ved under 6°C i 40 minutter, ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 20 minutter i den nevnte rekkefølge. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen innstilt til pH 7 "med eddiksyre og- inndampét under redusert trykk. 50 ml av en %% vandig natxiumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt til konsentratet etterfulgt av filtrering. Filtratet ble innstilt til pH 2 med 6N saltsyre Under isavkjøling for å danne bunnfall som ble separert ved filtrering og vasket med vann (pH 5 til 6). Rensing av bunnfallene oppnådd på denne måte ved å gjenta den ovenfor beskrevne fremgangsmåté (3% vandig natriumhydrob,ehkarbonatløsning og 6N saltsyre) ga 1.8 g 6-/D-(-)-2-(6,7-dlhydro-l-ofesc>*lH,5H-benzoAj7-kinoli2in-2-karboksaJnido)-2-fenylaceta^nido^-3t3-^ okso-4-tia-l«a3afoicyklo/3,2,07 hep tan-2-k årbok syl syre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 195 til 197 C (spaltning).
Hovedeksempel 51
(a) 1 g 9-klor~6,7^dihydro-l--okso-lH,5H--benzo/lj/kinollzin-2-kårboksylsyre ble suspendert i 20 ml dimetyiformamld og
0.7 ml trietylamin ble tilsatt til suspensjonen under isavkjøling. Deretter ble 5 ml dimetyl f ormamid hvori det var oppJ^St
0.7 g isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil ved den
samme temperatur som ovenfor og fikk reagere i 3.0 minutter
ved den samme temperatur som ovenfor for å danne en ensartet løsning. Til reaksjonsblandingen ble på en gang tilsatt 4 ml av en 5% vandig natriumhydroksydløsning hvori det var oppløst 0.6 g D-(-)-fenylglycin ved den samme temperatur som ovenfor og deretter fikk blandingen reagere ved romtemperatur
I 3 timer. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen inndampét under redusert trykk og 30 ml vann ble tilsatt dertil for å danne bunnfalllsom ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble innstilt til pH 2 ved konsentrertSaltsyre
under isavkjøling til å gl hvite krystaller som ble frafiltrert, vasket med vann og tørket til å gi 0.9 g D—(— )-2-(9-klor-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzoAl7kinolizin-2-karboksamido)-fenyladéiksyre med smeltepunkt 180 til 182°C.
(b) 2.0 g D-(-)-2-(9-klor-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/i j/kinolizin-2-karboksamido>-fenyleddiksyre ble tilsatt i 80 ral renset aceton og 0.85 ml trietylamin ble tilsatt dertil under isavkjøling. Etter omrøring av blandingen i 30 minutter ble 0.85 g-isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil ved den samme temperatur og blandingen fikk reagere ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter, hvorunder det ble
.iakttatt utfelling av trietylamin-hydroklorid. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -30°C og omrørt kraftig etterfulgt av tilsetning dertil av 45 ml av en 3% vandig natriumhydrogen-karbonatløsning hvori det var oppløst 1.3 g 6-amincn-penicillansyre. Blandingen fikk reagere ved under 0°C i 40 minutter, véd 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i
20 minutter i den nevnte rekkefølge. Etter fullført reaksjon
ble reaksjonsblandingen innstilt til pH 7 med eddiksyre og inndampét under redusert trykk. 50 ml av en 1% vandig
natriumhydr>génkarbohatløsnIng ble tilsatt til konsentratet etterfulgt av filtrering* Filtratet ble innstilt til pH 2 raed 6K saltsyre under isavkjøling til å gi 1.2 g 6-lt>-(-)-2-(9-kIor-6,7-dihydro-l-^^ 2-k arboksamido ) ~2~f eny lacetamido/-3k* 3-^ 1-azabicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 220, til 223°C (spaltning),
' Hovedeksempler 52 - 69
På samme måte som beskrevet i hovedeksempel 51 ble følgende forbindelser-fremstilt med forskjellige substituenter vist
i dé.etterfølgende tabeller 3 og 9. Smeltepunkter og krystallformen av de resulterende produkter er også vist i de etterfølgende tabeller 8 og 9.
Hovedeksempel 70
2.2 g 1,2-dlhydrb-*6-okso-6H-pyrroio/3,2,1-ij7kinolin-5~
karboksylsyre blé oppløst i 80 ml metylenklorid og 1.65 ml. trietylamin og 1.65 g isobutylklorformat ble tilsatt dråpevis
i den nevnte rekkefølge under isavkjøling. Etter fullført tilsetning fikk blandingen reagere i 30 minutter under isavkjøling og en blanding av 20 ml metylenklorid og 30 ml trietylamin hvori det var suspendert 4.1 g D-(-)-a-aminoi-benzyl.penicillin-.3H2d ble tilsatt dertil på en gang under avkjøling. B&andirtgéa fikk reagere i 2.5 timer under isavkjøling for å danne en ensartet løsning.som ble innstilt
til pH 7 med iseddlk og deretter rystet med 70 ral y-ann for utvasking av trietylarainhydroklorid. 100 ml av en i% vandig natriurahydrogénkarbonatiøsning ble tilsatt til metylenklorid-
laget og blandingen ble rystet for å danne en hvit staspensjon.
Vannlaget blé©©parert ved sentrifugering og Innstilt til pH 2 med 6fJ saltsyre for å danne hvite bunnfall som ble yasket med vann og tørket under redusert trykk til å gl 2.8 g 6-/i^(-)-2-(l,2~dihydro-6-okso-6H-pyrrolo/3,24l-i57-.kinolln-5-karb6ksamido )~2-fenylaceta okso-4-tia-l-azabicyklo/3,2,07-heptan~2--karboksylsyre
som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 215 til 218°C {s<p>altnin<g>)..
Hovedeksempel, 71 ,\ „
På samme måte som i hovedeksempel 70 ble 6-/b«*(-)-a2 2- (8-metyl-l, 2-dihydro-6*okso-6fJ-pyrrol o/3, 2,1 -i'i7kinol in-5-karboksamido)-2-fenylacetamido7-3,3-dimety1-7-okso~4-tia-1 -azabicykl o/3,2 * 0_7hep tan-2-karbok syl syr e oppnådd som hvite amorfe krystaller.
Eleraentæranalyse for C29H27N4°éS
Hovedek sempel[ 72- •
På samme måte som i ho vedek sempel 70 ble 6^-/b-(-)-2-<7-nitro-1,2-dihydro-6-okso-6H-pyrroloZ3,2,1-1 j7kinolin-5-karboksamido)-2—fénylacetamido7-3,3-diraetyl^»7-okso~4f.tIa-l— azabicyklo/3,2,u7heptan-2-karboksylsyre oppnådd.som gule amorfe krystaller.
El ententar analyse for Cgg^^NgOgS
Hovedeksempel 73
På samme måte som i hovedeksempel 70 blé 6-/D—{-)—2-( 8^f 1 uor-1,2-dihy dr o~6-ok so-6H-pyr r ol o/3 , 2> l*-i j/ki noi in-5-karoofcsamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido7-3, 3-dimetyl~7-okso-4-tia-l-a2abicyklo/3,2,Q7heptan-2-karboksylsyre oppnådd som hvite amorfe krystaller.
Elementæranalyse -for C28H24W4°7SP
Hovedeksempel 74
2.3 g 6,7-dihydro-l-okso-lH»5H-benso/l37kinolizIn-2-karboksylsyre ble suspendert i SO al vannfritt metylenklorid
og 1.66 ml trietylamin blé tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 15 minutter under isavkjøling. Deretter ble 1.6 g isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil under Isavkjøling. Etter fullfort tilsetning ble blandingen orarør.t i 45 minutter under isavkjøling» På den annen side blé 4.5 g cefaloglycin suspendert i 60 ml vannfritt dimetyiformamld og 2.8 ml trietylamin og 1 g. magnesiumsulfat ble tilsatt til suspensjonen. Den resulterende blanding ble omrørt ved den samme temperatur
som ovenfor i 30 minutter og uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Løsningen av trietylaminsaltet av cefaloglycin oppnådd på denne måte ble tilsatt til den første reaksjonsblanding og omrørt i 2 timer under isavkjøling. Etter fullført reaksjon ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og 10 ml av en 20% n-butanolløsning av natrium 2-ety1heksanoat og deretter 500 ral dietyleter ble
tilsatt til filtratet for utfelling av krystaller.
Krystallene, ble samlet ved filtrering og oppløst i 300 ml vann
og løsningen ble gjort sur (pH«3) til å danne bunnfall som ble
vasket: med vann 09 tørket ved romtemperatur under redusert
trykk til å' gi 4 .5 g 7-/f2-( 6,7-dihydro-l -okso-1 H,5H-benzo/l j/kinolIzinr--2-karboksamIdé)-2-fénylacetamido7—3-(acetyloksyinetyl)-8-bk SO-5-iia-l-azabicykl o^, 2,O/oct-2-ene—2-kårbok syl syre
som hvi te amorfe krystal1er med smeltepunkt 233 til 237°C (spaltnimg).
Hovedeksempel 75;
2.4g 5~nimetyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benzo/x j/kinolizin-2-karboksylsyre ble suspendert i 50 ml vannfritt dimetyiformamld og 1.66.ml trietylamin ble tilsatt dertil
og blandingen ble omrørt i 15 minutter under isavkjøling.' Deretter ble 1.6 ml Isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil under isavkjøling. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt i 45 minutter under Isavkjøling. På den annen side ble 4.5 g cefaloglycin suspendert i 60 ml vannfritt dimetyiformamld og 2.8 ml trietylamin og 1 g magnesiumsulfat ble
tilsatt til suspensjonen. Dén.resulterende blanding ble
omrørt ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og uoppløselig materiale ble fjernet ved. filtrering. Løsningen av trietylamirisalt av cefaloglycin oppnådd på denne måte ble tilsatt til den første reaksjonsblanding og omrørt i 2:.timer under isavkjøling. Etter fullført reaksjon ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og 10 ml av en 20% n-butanolløsnlng av natrium 2-etylheksanoat<p>g
deretter 500ml dietyleter ble tilsatt til filtratet for
utfelling av krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering
og oppløst i 300 ml vann og oppløsningen ble innstilt til
sur reaksjon (pH«3) for å danne bunnfall som ble vasket med
vann og tørket ved romtemperatur under redusert trykk til å gi 4.3 g 7-/2-(5-metyl-6,7-dIhydro-l-okso-lH,5H-benzo/ij7-kinolizin-2-karboksamido)-2-fénylacetaraidQ7-3-(acetyloksymetyl)-8-okso-5-tia-i-azabicyklo/4,2,0«7oct-2-ene-2-karboksylsyre
som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 233 til 237°C (spaltning).
Hovedeksempel 76 ■ - '--.'v i.7 g 8-(4-formyl-l-piperazinyl)«6,7~dihydrowl-okso-lH»5H-benzo/3.17-kinolizin-2-karbQksylsyre ble suspendert i 25 ml vannfritt v dimetyiformamld og 0.83 ml trietylamin ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 15 minutter under isavkjøling.
Deretter blé 0.8 ml isobutylklorformat tilsatt dråpevis dertil
under isavk joling. Etter, fullført tilsetning, ble blandingén omrørt i 45 minutter under isavkjøling. På den annen side ble 2.3 g cefaloglycin"suspendert i 30 mi vannfritt dimetylformamid og 1.4 ml trietylamin og 0.5 g magnesiumsulfat tilsatt
til suspensjonen. Den resulterende bladding bie omrørt ved
den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og uoppløselig
materialer ble fjernet ved filtrering. Oppløsningen av
det derved oppnådde trietylaminsalt ay cefaloglycin ble tilsatt til den første reaksjonsblanding og omrørt i 2 timer under isavkjøling. Etter fullført reaksjon ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og 5 ml av en.20% n-butanol—
løsning av natrium 2-etylheksanoat og deretter 250 ml . dietyleter tilsatt til filtratet for utfelling av krystaller. Krystallene bie samlet ved filtrering og opplost i 150 ml
vann og oppløsningen: ble gjort sur (pH»3) for utfelling av
bunnfall1 som ble vasket med vann og tørket ved romtemperatur under redusert trykk til å gi 2.1 g 7- {2-/8- ( 4-f or my 1 -1 -
piperazihyi)-6,7-dihydrp-1-okso-lH, 5H-benzo/I j7kinolisin-2-karboksamido)-2-fenylacetamidol-3-(acetyloksymetyl)-8-okso-5-tia-l-asabicyklo-/4,2,Éi7oct-2-ene-2-karboksylsyre , som lysegulé amorfe krystaller med smeltepunkt 261 til 265°C (spaltning)..
Hovedeksempel 77 r: .'-
1.2 g 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiol-ble tilsatt til en blanding av 25 ml acetonitril og ,3-.4 g cefalosporinderivat fremstilt i samsvar med hovedeksempel 75 etterfulgt av
koking under tilbakeløp ! 5 timer, under omrøring. Etter fA\oilfiring ay denne reaksjon ble løsningsmidlet f jernet ved avdamping under redusert trykk. Konsentratet ble vasket med acetonitril og deretter med acéton etterfiilgt av. tørking i -.. vakuum til å gl 2.5 g 7- 2-( 5~mety1-6 »7-dihydro-l-okso-lH,5H-bensoA^kinoliain-2-karboksaniido7-2^ —3-/2-( 5-raetyl-l, 3, 4-tiadiasOl) tiometyl/~8-okso-5-tia-i-azabicyklo/4r2,07-bct-2-ene-2-karboksylsyre.
, Hovedeksempel 78
0.5, g li-metyl-i-H-tetrazol-5-tiol ble tilsatt til eh blanding av 15 ml acetonitril og 1.7 g av céfalosporinderivåtet
..fremstilt i samsvar, med hovedeksempel 75 etterfulgt åv koking under tilbakeløp 16.timer under omrøring. Etter fullført reaksjon ble løsningsmidlet fjernet ved avdamping
under redusert trykk og resten ble oppløst i 10 ml etanol.'
En blanding av 5 ml etanol og 0.5 ml dicykloheksylamin blé
1 tilsatt dråpevis til løsningen til å gi 7-/2-(5-metyi-6 j7-dihydrc^l-okso-I-H>5H-benzoAl7kinoiizin-2-karboksamido)-2-fenylacétamidQ7-3-/5-(l-metyl-l,2,3,4-tétrazol)tiometyj7-8-r okso-5-1 ia-1 -azab icyk 1 6£4,2 ', QToc t-2-ené-2-kar bok sy 1 syr e-dicykloheksylaminsalt.
Hovedeksempel 79 ; ,
2.1 g 6-okso^i,2-dihydro-6H-pyrr6loZ3,2.1-ij7kinolin-5-, karboksylsyre ble tilsatt til 50 ml vannfritt dimetylformamid og 1.66 ml trietylamin ble tilsatt til blandingen under isavkjøling og det blé omrørt i 15 minuttér. Deretter ble
1.6 ml isobutylklorformat tilsatt dertil dråpevis og det ble omrørt i 45 minutter under isavkjøling. På den annen side ble 4.5 g cefaloglycin suspendert i 60 ml vannfritt dimetylformamid, og 2.8 ml trietylamin og 1 g vannfritt
magnesiumsulfat tilsatt til den resulterende blanding under f , isavkjøling etterfulgt av omrøring av blandingen i 30 minuttér. Uoppløselige materialer ble f jernet ved filtrering og filtratet ble tilsatt på én gang til den første reaksjonsbl anding og... fikk reagere 1 2 timer under Isavkjøling. Etter éullført. u reaksjon ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og filtratet ble blandet med 10 ml av en 20% butanol-løsning av natråium 2-etylheksanoat etterfulgt av tilsetning
av 500 ml dietyleter for utfelling av krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering og oppløst i 300 ml vann. Den resulterende løsning ble gjort sur (pH»3) med fortynnet' saltsyre for utfelling av faste stoffer som ble vasket med
vann og tørket under redusert trykk til å gi 4.0 g 7-*^2-( 1,2-dIhya*©~6-øfcso-6H-pyrrQlo£3, 2,1 -i j/klnol in-5-karboksamido)-2-fenylacetamido/—3-(acetyloksymety1 okso-5~tia~l~asabicyklo^.2,0^oct-2^^ som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 245 til 248°C (spaltning).
Hovedeksempel 80
2.3 g 2-ffietyl-l,2-dihydro-6-okso-6H*pyrrold/3f2f 1-ii/^ kinolln-5-karbdksylsyre ble tilsatt til 50 ral vannfritt dimetylformamid og 1.66 ml trietylamin ble tilsatt til
blandingen under isavkjøling og omrøring i 15 minutter. Deretter ble 1.6 ml isobutyl klorformat tilsatt dertil dråpevis og omrørt i 45 minutter under isavkjøling. På den annen side ble 4.5 g cefaloglycin suspendert i 60 ral vannfritt dimetyiformamld og 2.8 ml triétylamih eg 1 g vannfritt magnesiumsulfat tilsatt til den resulterende blanding under isavkjøling etterfulgt av omrøring av blandingen i 30 minutter. Uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering og opplesningen av trietylamlnsaltet av cefaloglycin oppnådd pl denne måte ble tilsatt på én gang til den første reaksjonsbl anding og fikk reagere i 2 timer under isavkjøling.
Etter fullført reaksjon ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering og filtratet ble blandet med 10 ml av en .
20% butanolløsning av natrium 2-etylheksanoat etterfulgt av tilsetning av 500 ml dietyleter for utfelling av krystaller.j Krystallene ble fjernet ved filtrering og oppløst i 300 ml vann og den resulterende løsning ble gjort sur (pK»3) med fortynnet saltsyre for utfelling av faste materialer som blé vasket med vann og tørket under redusert trykk til å gi 3.7 g 7-^-(2-metyl-lt2-dihydro~6-.okso~
6H~pyrrolo/3,2.1-li7kiholin-5-karboksamido)-2-fenylacetamido^ 3-( ace tyloksymetyl )-6-okso-*5-tia<-l-azabicykloi4t 2,07oct-2-ene-2-kar bok sylsyre.
Hovedeksempel 81
1.34 g 7a,8,9»10,il,lla-heksahydro-4-okso-4H~pyrldo-.
£3,2,l-Jk7karbazol -5-kar boksylsyre ble suspendert 1 50 ml vannfritt dimetylformamid og 0*83 ml trietylamin ble tilsatt til blandingen og omrørt i 15 minutter under isavkjøling. Deretter ble 1.6 ral Isobutylklorformat tilsatt dertil dråpevis og omrørt i 45 minutter under isavkjøling. På den annen side ble 2.3 g cefaloglycin suspendert i 30 ral vannfritt diraetylformamid og 2*8 rel trietylamin og 0.5 g vannfritt magnesiumsulfåt tilsatt til den resulterende blanding under Isavkjøling etterfulgt av omrøring av blandingen i 30 minutter*. Uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering og oppløsningen av trietylaminsaltet av cefaloglycin oppnådd på
denne måte ble tilsatt på én gang til den første reaksjonsbl anding og fikk reagere i 2 timer under isavkjøling* Etter fullført reaksjon ble uoppløselige materialer fjernet
ved filtrering og filtratet ble blandet med 5 ml av en 20% butanolløsning av natrium 2-etylheksanoat etterfulgt av tilsetning av 250 ml dietyleter for utfelling av krystaller.
Krystallené ble samlet ved filtrering og oppløst i 150 ml
vann. Den resulterende løsning ble gjort sur (pH»3) med fortynnet saltsyre for utfelling av faste materialer som ble vasket med. vann og tørket under redusert trykk til å gi 2*2 g 7-/2-<7 a, 8,9,10»il,11a-heksahydr
/3,2,1-jk7-karba2ol-5-karboksamido)-2-f enylacetamido7--3- .
(acetyloksymetyl )-S-okso-5-tia-l-azabicyfclOj£5, 2,0_7oct-2-ene~2-karboksylsyre som hvite amorfe krystaller med smeltepunkt 241 til 245°C (spaltning).
FATENTKRAV
fremgangsmåte for fremstilling av en £>-laktamforbihdelse med formel I
hvori R står for et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R står for et hydrogenatom, R står for et halogenatom, en ni trogruppe, en åminogruppe, en hydroksygruppe, en lavere alkylgruppe, én lavere alkoksygruppe, en lavere alkanoyiamihqgruppé, en lavere alkansulfonyloksygruppe eller en gruppe.med formel
hvori R står for et hydrogenatom, en lavere alkanoylgruppe, eller én lavere alkansulfonylgruppe, R<4>står for et hydrogenatom eller en hydroksygruppe, n er et helt tall ;" 0 eller 1,1 er 0, 1 eller 2, pg A står for -C(CH3)2-CH(COOH)
éller -CH2C(CH2R6)*G(CQbH)
hvori R^ står for en lavere alkanoyloksygruppe, en gruppe med formel^;
hvori R 7 og R 8 hver står for en lavere alkylgruppe, 12 og når n er 0 kan R og R kombinere til å danne en cykloheksanring sammen med de karbonatomer hvortil de er knyttet, og farmasøytisk tålbare salter derav,karakterisert vedat enten omsettes hvori R , R , R , R , n og 1 har den ovennevnte betydning, med et ampicillinderivat eller cefaioglycinderivat med formel XII \ hvori R og A har den ovennevnte betydning, eller en forbindelse med formel XIV ; 12 3 4 hvori R , R R t R » P °9 1 den ovennevnte betydning, omsettes med et 6-aminopenicillansyrederivat eller 7-aminocefalosporansyrederivat eller salter, derav med formel XV
hvori A har den ovennevnte betydning.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive penicillinderivater med formel (I)
    hvori R"*" står for hydrogen eller metyl, 2 R står for hydrogen, R 3 står for fluor, klor, nitro, amino, hydroksy, metyl, metoksy, butoksy, acetylamino, butyrylamino, metansulfonyl-oksy eller gruppen
    hvori R 5 står for hydrogen, formyl, acetyl eller metansulfonyl, R 4 står for hydrogen eller hydroksy, n er 0 eller 1, og m er 0, 1 eller 2, 12 idet når n er 0, kan R og R sammen med de karbonatomer hvortil de er knyttet, danne en cykloheksanring, samt farmasøytisk tålbare salter derav,karakterisert vedat man enten a) omsetter en forbindelse med formel (XI)
    hvori R"*", R^ , R^, n og m har den ovennevnte betydning og R er en lavere alkylgruppe, med et ampicillin-derivat, eller salter derav, med formel (XII)
    hvori R^ er som angitt i det foregående, eller man b) omsetter en forbindelse med formel (XIV)
    hvori 12 3 4 R , R , R , R , n og m har den tidligere angitte betydning med 6-aminopenicillansyre, eller salter derav, med formel (XV)
    og om ønskes omdannes på i og for seg kjent måte den således oppnådde forbindelse I til farmasøytisk tålbare salter.
NO79791223A 1978-04-12 1979-04-10 Fremgangsmaate for fremstilling av beta-laktamforbindelser NO791223L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP53043624A JPS6034957B2 (ja) 1978-04-12 1978-04-12 ペニシラン酸誘導体
JP53110464A JPS6037118B2 (ja) 1978-09-07 1978-09-07 ペニシラン酸誘導体
JP53141785A JPS6037119B2 (ja) 1978-11-16 1978-11-16 ペニシラン酸誘導体
JP53145638A JPS5951959B2 (ja) 1978-11-24 1978-11-24 ペニシラン酸誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO791223L true NO791223L (no) 1979-10-15

Family

ID=27461393

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO79791223A NO791223L (no) 1978-04-12 1979-04-10 Fremgangsmaate for fremstilling av beta-laktamforbindelser
NO84840617A NO840617L (no) 1978-04-12 1984-02-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefalosporinderivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO84840617A NO840617L (no) 1978-04-12 1984-02-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefalosporinderivater

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4317820A (no)
AR (2) AR227005A1 (no)
AT (1) AT368159B (no)
AU (1) AU524795B2 (no)
CA (1) CA1133469A (no)
CH (1) CH642081A5 (no)
DE (1) DE2914218C2 (no)
DK (1) DK149479A (no)
ES (2) ES480281A1 (no)
FI (1) FI70219C (no)
FR (1) FR2422666A1 (no)
IT (1) IT1162605B (no)
MX (1) MX5704E (no)
NL (1) NL180589C (no)
NO (2) NO791223L (no)
PT (1) PT69473A (no)
SE (1) SE7903297L (no)
SU (1) SU1151212A3 (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5792774A (en) * 1996-02-21 1998-08-11 Chiroscience Limited Quinolones and their therapeutic use
US6525049B2 (en) 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
ATE458737T1 (de) * 2005-10-21 2010-03-15 Glaxo Group Ltd Peri-kondensierte tricyclische verbindungen verwendbar als antibakterielle mittel

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL175419C (nl) * 1971-10-23 1984-11-01 Bayer Ag Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van antibiotisch werkzame farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van antibiotisch werkzame alfa-gesubstitueerde 6-(alfa-(3-acylureido)acetylamino) penicillanzuurderivaten.
US3780034A (en) * 1971-11-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Process for preparing substituted cephalosporins
US3778432A (en) * 1971-12-13 1973-12-11 Merck & Co Inc Isocyanates and carbamates of penicillins and 3-cephem-4-carboxylic acids
BE793524A (fr) 1971-12-30 1973-06-29 Riker Laboratories Inc Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives
US3954731A (en) * 1972-07-03 1976-05-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 6-alkoxypenicillanic and 7-alkoxycephalosporin acids
US3917609A (en) 1973-06-27 1975-11-04 Minnesota Mining & Mfg Pyrroloquinoline carboxylic acids and derivatives
US4062842A (en) * 1973-09-06 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preparing 7-substituted cephalosporins and 6-substituted penicillins by replacement of sulfur-containing groups
DE2559932C2 (de) 1974-05-09 1983-04-21 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo Cephalosporine, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben
US3962214A (en) * 1974-07-11 1976-06-08 Eli Lilly And Company Process for preparing amino substituted β-lactam antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
DK149479A (da) 1979-10-13
FI70219B (fi) 1986-02-28
NL180589C (nl) 1987-03-16
AR227005A1 (es) 1982-09-15
AR226883A1 (es) 1982-08-31
ATA269079A (de) 1982-01-15
CA1133469A (en) 1982-10-12
IT1162605B (it) 1987-04-01
DE2914218A1 (de) 1979-10-25
CH642081A5 (de) 1984-03-30
NO840617L (no) 1979-10-15
MX5704E (es) 1983-12-16
NL7902906A (nl) 1979-10-16
ES8200339A1 (es) 1981-11-16
AU4603879A (en) 1979-10-18
DE2914218C2 (de) 1985-10-24
FI70219C (fi) 1986-09-15
IT7948691A0 (it) 1979-04-10
SE7903297L (sv) 1979-12-21
PT69473A (en) 1979-05-01
FR2422666A1 (fr) 1979-11-09
NL180589B (nl) 1986-10-16
AU524795B2 (en) 1982-10-07
US4317820A (en) 1982-03-02
ES480281A1 (es) 1980-08-16
SU1151212A3 (ru) 1985-04-15
AT368159B (de) 1982-09-27
FR2422666B1 (no) 1983-02-04
ES488833A0 (es) 1981-11-16
FI791190A (fi) 1979-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7732461B2 (en) Tryclic nitrogen containing compounds and their use as antibacterials
EP1954697B1 (en) Peri condensed tricyclic compounds useful as antibacterial agents
AU2005217320B2 (en) Pyrimidine derivative
AU721139B2 (en) Pyridazino quinoline compounds
US7709483B2 (en) Pyrrolo-quinoxalinone derivatives as antibacterials
JP2010001306A (ja) 抗菌活性を有するアミノピペリジンキノリン類およびそれらのアザイソステリックアナログ類
JPH0193592A (ja) セフアロスポリン化合物、その製造方法、該化合物を含有する抗菌性医薬組成物および中間体
IE57803B1 (en) Substituted naphthyridine-,quinoline-and benzoxazine-carboxylic acids as antibacterial agents and processes for their production
JP2019189629A (ja) 淋菌感染を治療するための三環式含窒素化合物
US20090054418A1 (en) Antibacterial Agents
EP2041145A1 (en) Azatricyclic compounds and their use
EP1980251A1 (en) Pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-4-one derivatives for treating tuberculosis
JP2009539807A (ja) 抗菌薬としての置換１−メチル−１ｈ−キノリン−２−オンおよび１−メチル−１ｈ−１，５−ナフチリジン−２−オン
JPS63107990A (ja) キノリンカルボン酸誘導体
IE44379B1 (en) Thiazolo (3,4-b)isoquinoline derivatives
WO2010045987A1 (en) Substituted (aza) -1-methyl-1h-quin0lin-2-0nes as antibacterials
NO791223L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av beta-laktamforbindelser
DE69634004T2 (de) Verknüpfte polycyclische heterocyclische verbindungen
US4970213A (en) Benzo(1,8)naphthyridine derivatives as intermediates
AU705938B2 (en) Pyridazino quinoline compounds
KR820001200B1 (ko) β-락탐 유도체의 제조방법
JPH037286A (ja) ピロロキノリン誘導体及びその合成用中間体
WO2000046223A1 (fr) Derives tricycliques d&#39;acide quinolonecarboxylique ou sels de ces derives
MX2008005177A (en) Peri condensed tricyclic compounds useful as antibacterial agents