DE3144455C2 - - Google Patents

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DE3144455C2
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Description

Es ist bekannt, daß gewisse Arten von polyheterozyklischen Verbindungenn bakteriostatische Aktivitäten aufweisen. Beispielsweise werden in US-PS 39 17 609 substituierte Derivate von 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo- [3,2,1-ÿ]chinoline beschrieben, die als Bakteriostatika oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung geeignet sind.
Aus den US-Patentschriften 38 96 131, 39 85 882, 39 69 463, 40 01 243 und 40 14 877, der GB-A 20 57 440 und der japanischen Offenlegungsschrift 30 964/81 sind 6,7-Dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizinderivate mit bakteriostatischen Aktivitäten bekannt.
Aus der GB-A 20 20 279 sind 6,7-Dihydro-1-oxo-1H,5H- benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäurederivate und 1,2- Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-karbonsäurederivate und 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]- 1,2-Dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]-chinolin-5- chinolin-5-carbonsäurederivate mit bakteriostatischen Aktivitäten bekannt.
Weiterhin sind aus der DE-OS 29 14 258 8-Piperazinylbenzo [ÿ]chinolizine mit bakteriostatischer Aktivität bekannt.
Aufgabe der Erfindung ist es, benzoheterozyklische Verbindungen mit bakteriostatischer Aktivität und niedriger Toxizität zu zeigen, die sehr wirksam gegenüber solchen Bakterien sind, die sonst gegenüber Antibiotika, wie Penicillin, Ampicillin und Streptomycin, resistent sind.
Diese Aufgabe wird durch Benzo[ÿ]chinolizinderivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 gelöst.
Eine C₁- bis C₆-Alkylgruppe ist geradkettig und verzweigt und bedeutet beispielsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine Pentylgruppe und eine Hexylgruppe.
Der Begriff "Halogenatom" bedeutet ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom.
Der Ausdruck "C₁- bis C₆-Alkanoyloxy" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formyloxygruppe, eine Acetyloxygruppe, eine Propionyloxygruppe, eine Butyryloxygruppe, eine Isobutyryloxygruppe, eine Valeryloxygruppe oder eine Hexanoyloxygruppe.
Der Ausdruck "C₁- bis C₆-Alkanoyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Butyrylgruppe, eine Isobutyrylgruppe, eine Valerylgruppe oder eine Hexanoylgruppe.
Der Ausdruck "Aminogruppe, die mit einer C₁- bis C₆-Alkylgruppe oder einer C₁- bis C₆-Alkanoylgruppe substituiert sein kann, bedeutet eine Aminogruppe, die mit ein oder zwei geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie eine Aminogruppe, eine N-Methylaminogruppe, eine N-Ethylaminogruppe, eine N-Propylaminogruppe, eine N-Isopropylaminogruppe, eine N-Butylaminogruppe, eine N,N-Dimethylaminogruppe, eine N,N- Diethylaminogruppe, eine N-Methyl-N-ethylaminogruppe, eine N,N-Dipropylaminogruppe, eine N,N-Diisopropylaminogruppe, eine N,N-Dibutylaminogruppe, eine N-Methyl- N-t-butylaminogruppe, eine Formylaminogruppe, eine Acetylaminogruppe, eine Propionylaminogruppe, eine Butyrylaminogruppe, eine Isobutyrylaminogruppe, eine Valerylaminogruppe oder eine Hexanoylaminogruppe.
Beispiele für die Gruppe der allgemeinen Formel
sind eine 1-Piperidylgruppe, eine 4-Hydroxy-1-piperidylgruppe, eine 3-Hydroxy-1-piperidylgruppe, eine 2- Hydroxy-1-piperidylgruppe, eine 3,4-Dihydroxy-1-piperidylgruppe, eine 2,3-Dihydroxy-1-piperidylgruppe, eine 3,5-Dihydroxy-1-piperidylgruppe, eine 4-Methyl-1- piperidylgruppe, eine 3,5-Dimethyl-1-piperidylgruppe, eine 2-Methyl-1-piperidylgruppe, eine 3-Methyl-1- piperidylgruppe, eine 4-Butyl-1-piperidylgruppe, eine 4-Methoxy-1-piperidylgruppe, eine 3-Methoxy-1-piperidylgruppe, eine 2-Methoxy-1-piperidylgruppe, eine 3,4- Dimethoxy-1-piperidylgruppe, eine 4-Butoxy-1-piperidylgruppe, eine 4-Acetoxy-1-piperidylgruppe, eine 3-Acetyloxy-1-piperidylgruppe, eine 2-Acetyloxy-1- piperidylgruppe, eine 4-Butyryloxy-1-piperidylgruppe, eine 4-N,N-Dimethylamino-1-piperidylgruppe, eine 2-N,N-Dibutylamino-1-piperidinylgruppe, eine 4-Acetylamino- 1-piperidylgruppe, eine 2-Acetylamino-1-piperidylgruppe, eine 3-Acetylamino-1-piperidylgruppe, eine 4-Butyrylamino-1-piperidylgruppe, eine 4-Amino-1-piperidylgruppe, eine 2-Amino-1-piperidylgruppe, eine 3-Amino-1-piperidylgruppe, eine 4-Oxo-1-piperidylgruppe, eine 2-Oxo-1-piperidylgruppe, eine 3-Oxo-1-piperidylgruppe, eine 3-Hydroxymorpholinogruppe, eine Morpholinogruppe, eine 3-Hydroxythiomorpholinogruppe, eine Thiomorpholinogruppe, eine 3-Acetyloxymorpholinogruppe, eine 2-Hydroxymorpholinogruppe und eine 3-Methoxymorpholingruppe. Von den Alkylgruppen werden die Methylgruppe und die Ethylgruppe bevorzugt, wobei eine Methylgruppe ganz besonders bevorzugt ist.
Von den Halogenatomen sind Chlor und Fluor bevorzugt, wobei Fluor ganz besonders bevorzugt ist.
Bevorzugte Beispiele für den Substituenten R³ sind eine 1-Piperidylgruppe, eine Morpholinogruppe und eine Thiomorpholinogruppe, die jeweils mit ein oder zwei Hydroxygruppen oder Niedrigalkanoylgruppen substituiert sein können und wobei eine 4-Hydroxy-1- piperidylgruppe, eine 3-Hydroxy-1-piperidylgruppe, eine 2-Hydroxy-1-piperidylgruppe, eine Morpholinogruppe, eine Thiomorpholinogruppe und eine 4-Acetyloxy- 1-piperidylgruppe besonders bevorzugt sind.
(I) Bakteriostatische Aktivität (1) Testmethode
Die bakteriostatische Aktivität der nachfolgenden Testverbindungen gegenüber verschiedenen Testorganismen wurde durch die Serienverdünnungsmethode auf Agarplatten (Heart Infusion Agar, hergestellt von Difco Co.) (siehe Chemotherapy, 22, Seiten 1126 bis 1128 (1974)) bestimmt und die minimalen Inhibierungskonzentrationen (mcg/ml) die dabei erhalten wurde, werden in Tabellen 1, 2 und 3 gezeigt.
Eine Probe jedes Testorganismus wurde so hergestellt, daß die Population des Organismus 1 × 10⁸ Zellen/ml (O. D. 660 µm = 0,07 bis 0,16) und 1 × 10⁶ Zellen/ml (erhalten, indem man die obige 1 × 10⁸ Zellen/ml-Zubereitung um das 100fache verdünnte) herstellte.
(2) Testorganismen
(3) Testverbindungen
Verbindung 1:
9-Fluoro-8-(4-hydroxy-1-piperidyl)- 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H- benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure
Verbindung 2:
9-Fluoro-8-morpholino-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ] chinolizin-2-karbonsäure
Verbindung 3:
9-Fluoro-8-(4-acetyloxy-1-piperidyl)- 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H- benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure
Verbindung 4:
9-Fluoro-8-(1-piperidyl)-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ] chinolizin-2-karbonsäure
Verbindung 5:
9-Fluoro-8-(4-dimethylamino-1-piperidyl)- 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo- 1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure
Verbindung 6 (Vergleich):
1-Ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-karbonsäure
Tabelle 1
Minimale Inhibierungskonzentration (µg/ml)
Tabelle 2
Minimale Inhibierungskonzentration (µg/ml)
Versuchsbericht (nachgereicht)
In gleicher Weise, wie vorher ausgeführt, wurden Vergleichsversuche über die bakteriostatische Aktivität hinsichtlich der Testverbindungen gemäß den DE-OS 29 14 258 und 29 53 974 durchgeführt.
Folgende Verbindungen des Standes der Technik gemäß den beiden erwähnten Offenlegungsschriften wurden geprüft:
  • A. 8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H- benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure-hydrochlorid
  • B. 8-(1-Piperazinyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ] chinolizin-2-karbonsäure-hydrochlorid
  • C. 9-(1-Piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2-dihydro-6H-pyrrolo- [3,2,1-ÿ]chinolin-5-karbonsäure-hydrochlorid
  • D. 8-(4-Methyl-1-piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro- 1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure
  • E. 8-(1-Piperazinyl)-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo- 1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure
  • F. 8-Fluoro-9-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6-oxo-1,2- dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]chinolin-5-karbonsäure
  • G. 8-[4-(2-Trifluorethyl)-1-piperazinyl]-9-chlor-5- methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-karbonsäure
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine überlegene bakteriostatische Aktivität gegenüber den Vergleichsverbindungen auf, insbesondere gegenüber Staphylococcen (Testorganismus Nr. 9 und 19-33) und sind damit den Verbindungen des Standes der Technik überlegen.
Versuchsbericht (nachgereicht)
Vergleich der in vivo-Testdaten zwischen einer erfindungsgemäßen Verbindung (Verbindung 1) und der Verbindung D, welche die höchsten Aktivitäten der Verbindungen des Standes der Technik gegenüber Staphylococcus aureus zeigt.
Methode
S. aureus Nr. 100-Stamm wurde in einem Nährmedium bei 37°C kultiviert und die Kulturlösung wurde mit dem gleichen Medium verdünnt und ein gleiches Volumen von 6% Mucin wurde dazugegeben, unter Erhalt einer Zellösung.
Die Zellösung wurde intraperitoneal Mäusen (10 Mäuse pro Gruppe) in einer Menge von 0,5 ml (S. aureus Nr. 100- Zellen: 10⁵ bis 10⁶ Zellen pro Maus) verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung wurd die Testverbindung den Mäusen oral verabreicht und die Mäuse wurden 1 Woche beobachtet. Basierend auf der Anzahl der toten und der überlebenden Mäuse wurde die ED₅₀ der Testverbindungen nach der Probit- Methode berechnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Testverbindung
ED₅₀ (mg/kg)
1
1,84
D 3,8
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Bei einem Verfahren wird eine benzoheterozyklische Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin
R¹, R² die vorher angegebenen Bedeutungen haben und
X¹ ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
R³H (III)
worin R³ die vorher angegebene Bedeutung hat, umgesetzt.
Der Ausdruck "Niedrigalkansulfonyloxy bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonyloxygruppe, eine Ethansulfonyloxygruppe, eine Propansulfonyloxygruppe, eine Isopropansulfonyloxygruppe, eine Butansulfonyloxygruppe oder eine t-Butansulfonyloxygruppe.
Der Ausdruck "Arylsulfonyloxy" schließt eine Benzosulfonyloxygruppe und eine Naphthalinsulfonyloxygruppe ein. Der in der Arylsulfonyloxygruppe enthaltene Arylring kann mit 1 oder mehreren Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen substituiert sein.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) und das Verhältnis der Verbindung der Formel (III) zu der Verbindung der Formel (II) ist nicht besonders begrenzt und kann in weitem Umfang variiert werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung mit wenigstens äquimolaren Mengen durchgeführt und vorzugsweise von 1 bis 6 Molen der Verbindung der Formel (III) pro Mol der Verbindung der Formel (II).
Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohol und Isoamylalkohol; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylenglykoldimethylether; Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphortriamid, wobei Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphortriamid bevorzugt werden.
Die obige Umsetzung kann in Gegenwart eines Säureakzeptors in einer Menge, die wenigstens annähernd äquimolar ist, und vorzugsweise von 1 bis 2 Molen des Säureakzeptors pro Mol der Verbindung der Formel (II), durchgeführt werden. Geeignete Säureakzeptoren sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder anorganische Karbonate, wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat und Natriumhydrogenkarbonat, und tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin, N-Methylpyrrolidon und Triethylamin.
Die obige Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, wünschenswerterweise unter Druck, d. h. bei Drücken zwischen etwa 1 und 20 bar und vorzugsweise 1 und 10 bar und bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 150°C und vorzugsweise 140 und 200°C, während etwa 5 bis 20 Stunden unter Erhalt der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) durchgeführt werden.
Die benzoheterozyklischen Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, sind bekannte Verbindungen und werden in den US-Patentschriften 39 17 609, 38 96 131, 39 85 882, 39 69 463, 40 01 243 und 40 14 877 beschrieben.
Weiterhin sind die Verbindungen der Formel (III), einem weiteren Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) bekannt und im Handel erhältlich.
Von den Verbindungen der Formel (I) kann man diejenigen bei denen R⁴ eine C₁-C₆-Alkanoyloxygruppe oder eine mit einer C₁-C₆-Alkanoyloxygruppe substituierte Aminogruppe bedeutet, herstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher R⁴ eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, mit einem Acylierungsmittel acyliert.
Beispiele für geeignete Acylierungsmittel sind Niedrigalkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Isobuttersäure, die Säureanhydride davon, wie Essigsäureanhydrid, oder die Säurehalogenide davon, wie Acetylchlorid, Propionylbromid, Butyrylbromid und Isobutyrylbromid. Bei Verwendung von Niedrigalkansäureanhydriden und Säurehalogeniden als Acylierungsmittel wird die Acylierungsreaktion in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt.
Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, Hydroxide, Karbonate und Bikarbonate davon, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, und aromatische Amine, wie Pyridin und Piperidin. Bevorzugt wird Kaliumkarbonat.
Die obige Umsetzung kann entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in dessen Gegenwart durchgeführt werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Ether, wie Diethylether und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und Wasser, Aceton und Wasser werden bevorzugt.
Eine geeignete Menge des Acylierungsmittels ist eine äquimolare Menge bis zu einer großen Überschußmenge im allgemeinen 5 bis 10 Mol pro Mol der Ausgangsverbindung.
Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 150°C und vorzugsweise von 0 bis 80°C, durchgeführt werden und ist nach etwa 1 bis 20 Stunden beendet. Werden Niedrigalkansäuren als Acylierungsmittel verwendet, so wird die Acylierungsreaktion vorteilhaft durchgeführt, indem man eine Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Salzsäure und dergleichen, oder eine Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Ethansulfonsäure als Dehydratisierungsmittel zu dem Reaktionssystem gibt und die Reaktionstemperatur vorzugsweise bei 50 bis 120°C hält.
Von den Verbindungen der Formel (I) kann man diejenigen, bei denen R⁴ eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, auch herstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher R⁴ eine Niedrigalkanoyloxygruppe oder eine Aminogruppe, die mit einer Niedrigalkanoyloxygruppe substituiert ist, bedeuten, hydrolysiert.
Die Hydrolyse kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer sauren oder einer basischen Verbindung durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Mischungen davon. Als Säuren können Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure verwendet werden. Geeignete basische Verbindungen sind Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kalziumhydroxid.
Diese Umsetzung verläuft im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 150°C und vorzugsweise 80 bis 120°C und ist im allgemeinen in etwa 1 bis 15 Stunden beendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man auch erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
worin R¹, R² und R³ die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
worin R⁶, R⁷ und R⁸ eine C₁-C₆-Alkylgruppe bedeuten, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
R⁹OCH = C(COOR¹⁰)₂ (VII)
worin R⁹ und R¹⁰ jeweils eine C₁-C₆-Alkylgruppe bedeuten, umsetzt und die erhaltene Verbindung einer Zyklisierungsreaktion und gegebenenfalls einer Hydrolyse unterwirft.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (V) und der Verbindung der Formel (VI) kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt. Die Menge der zu verwendenden Verbindung der Formel (VI) beträgt im allgemeinen wenigstens 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 1,5 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (V). Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen bei Raumtemperatur bis etwa 150°C, vorzugsweise 60 bis 120°C und die Umsetzung kann im allgemeinen in etwa 0,5 bis 6 Stunden beendet werden.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (V) und der Verbindung der Formel (VII) kann in analoger Weise wie die der Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI) erfolgen.
Die Zyklisierungsreaktion kann unter Verwendung verschiedener üblicher Zyklisierungsreaktionen vorgenommen werden, z. B., indem man unter Erhitzen zyklisiert oder mit einer sauren Substanz, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, konzentrierte Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, zyklisiert. Wird die Zyklisierung durch Erhitzen vorgenommen, so kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie in einem Kohlenwasserstoff und Ethern, die beide einen hohen Siedepunkt haben, z. B. Tetrahydronaphthalin, Diphenylether, Diethylenglykoldimethylether, bei einer Temperatur von im allgemeinen 100 bis 250°C und vorzugsweise 150 bis 200°C bewirkt werden.
Die Hydrolysereaktion kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. in Gegenwart eines üblichen Katalysators, wie einer basischen Verbindung, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, oder in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, oder einer aromatischen Sulfonsäure.
Die Umsetzung kann im allgemeinen in einem üblichen Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dioxan, Ethylenglykol, Aceton, Methylethylketon oder Essigsäure durchgeführt werden. Die Umsetzungstemperatur liegt im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 200°C und vorzugsweise bei 50 bis 150°C.
Schließlich kann man auch eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib)
worin
R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
R¹¹ und R¹² jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe ist,
Y einen aromatischen heterozyklischen Ring, enthaltend ein tertiäres Stickstoffatom, über welches es gebunden ist, oder eine Alkylaminogruppe bedeutet, und
Z ein Anion ist, hydrolysieren.
Die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) kann man in einem geeigneten Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegenwart eines sauren Hydrolysierungsmittels oder eines alkalischen Hydrolysierungsmittels und vorzugsweise in Gegenwart eines solchen Mittels vornehmen.
Beispiele für geeignete alkalische Hydrolysierungsmittel für die Hydrolyse sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; Erdalkalihydroxide, wie Kalziumhydroxid; Ammoniumhydroxid und Karbonate von diesen Metallen und Ammonium.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (Ib) kann auch in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines Trialkylamins, wie ein Niedrigtrialkylamin, z. B. Trimethylamin oder Triethylamin, vorgenommen werden.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme, Wasser, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphortriamid.
Die Hydrolyse kann im allgemeinen bei etwa 20 bis etwa 150°C und vorzugsweise 80 bis 120°C während 30 Minuten bis 6 Stunden vorgenommen werden. Die Hydrolyse kann durch die Zugabe eines Niedrigalkohols beschleunigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren bilden und solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind in die Erfindung eingeschlossen. Pharmazeutisch annehmbare Säuren, die für die Salzbildung verwendet werden können, können anorganisch oder organisch sein, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Ethansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können aus den jeweiligen Reaktionsmedien isoliert werden und können in üblicher Weise, z. B. durch Lösungsextraktion, Verdünnung, Ausfällen, Umkristallisieren, Säulenchromatografie oder präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze weisen eine hervorragende breite bakteriostatische Aktivität gegen sowohl gram-positive als auch gram-negative Bakterien in niedrigen Konzentrationen auf und haben eine geringe Toxizität und zeigen geringe Nebenwirkungen. Sie sind nicht nur als Medikamente für die Therapie von Krankheiten bei Mensch und Tier, einschließlich Fischen, wie sie durch verschiedene Bakterien verursacht werden, sondern auch als Sterilisierungsmittel oder Antiseptika für äußere Anwendungen bei medizinischen Werkzeugen und Vorrichtungen geeignet.
Sie sind brauchbare Verbindungen, die insbesondere eine starke bakteriostatische Aktivität gegenüber gram-positiven Bakterien, wie Staphylococcen, und anaerobe Bakterien aufweisen und die eine ausgezeichnete bakteriostatische Aktivität auch gegenüber solchen Bakterien zeigen, die gegenüber üblichen Antibiotika, wie Penicillin oder Cephalosporin resistent sind oder eine Resistenz entwickelt haben.
Weiterhin werden die erfindungsgemäßen Verbindungen leicht durch die Galle ausgeschieden und infolgedessen ist ihre Toxizität niedrig, während die Aktivität über einen langen Zeitraum anhält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise als Arzneimittel formuliert werden. Hierzu werden Sie mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in bekannter Weise zu Tabletten, Pillen, flüssigen Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulaten, Kapseln, Suppositorien oder injizierbaren Zubereitungen (Lösungen, Suspensionen) formuliert.
Die Dosis des bakteriostatischen Mittels wird für die jeweilige Anwendung, Symptome und dergleichen gewählt. Im allgemeinen ist eine bevorzugte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen bei etwa 0,2 mg bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei 3- bis 4maliger Verabreichung.
Beispiel 1
In einen 100 ml Kolben wurden 7,5 g 9-Fluoro-8-bromo- 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-karbonsäure, 9,5 g 4-Hydroxypiperidin und 60 ml N-Methylpyrrolidon gegeben und das Gemisch wurde in einer Stickstoffgasatmosphäre bei 150°C gerührt. Nach 6,5 Std. stellte man durch Dünnschichtchromatografie fest, daß das Ausgangsmaterial nicht mehr vorhanden war und N-Methylpyrrolidon und 4-Hydroxypiperidin wurden unter dem Druck einer Wasserstrahlpumpe bei einer Badtemperatur von 140 bis 150°C entfernt. Zum Rückstand wurden Dimethylformamid, Ethanol und Wasser gegeben und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Am folgenden Tag wurden 1,6 g Kristalle gesammelt, die zweimal aus Ethanol-Wasser umkristallisiert wurden und wobei man 1,05 g 9-Fluoro-8-(4- hydroxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H- benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure erhielt. F. 244-247°C.
Elementaranalyse für C₁₉H₂₁N₂O₄F
Berechnet (%): C 63,32, H 5,87, N 7,78;
Gefunden (%): C 63,28, H 5,76, N 7,89.
Beispiel 2
In einen 100 ml Kolben wurden 7 g 9-Fluoro-8-bromo-5- methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin- 2-karbonsäure, 10,2 g 4-Methylpiperidin und 60 ml Hexamethylphosphortriamid gegeben und das Gemisch wurde in einer Stickstoffgasatmosphäre bei 160°C gerührt. Nach 6,5 Stunden stellte man durch Dünnschichtchromatografie fest, daß die Ausgangsmaterialien nicht mehr vorhanden waren, und dann wurde Hexamethylphosphortriamid mit einer Wasserstrahlpumpe abgezogen. Zum Rückstand wurden einige Tropfen konzentrierte Salzsäure und dann Ethylacetat gegeben, wobei sich eine ölige kristalline Substanz abtrennte. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Dimethylformamid- Wasser umkristallisiert, wobei man 200 mg 9-Fluoro- 8-(4-methyl-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo- 1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure erhielt. F. 266-268°C, weiße rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C₂₀H₂₃N₂O₃F
Berechnet (%): C 67,02, H 6,47, N 7,82;
Gefunden (%): C 66,93, H 6,41, N 7,91.
Beispiel 3
In einen 200 ml Autoklaven wurden 5 g 9-Fluoro-8- bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ] chinolizin-2-karbonsäure, 5 g Piperidin und 45 ml Hexamethylphosphortriamid vorgelegt und das Gemisch wurde bei 160°C gerührt. Nach 5,5 Stunden wurde die Temperatur auf Raumtemperatur gesenkt und die Umsetzung des Ausgangsmaterials durch Dünnschichtchromatografie bestätigt, und darauf wurde Hexamethylphosphortriamid mit einer Vakuumpumpe (120°C/2 mmHg) abgezogen. Zum Rückstand wurden einige Tropfen konzentrierte trockene Salzsäure und anschließend Ethylacetat gegeben. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Dann wurden die Kristalle aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert und zu den erhaltenen Kristallen wurde anschließend Natriumhydroxid und Wasser gegeben, wobei man eine wäßrige Lösung mit einem pH von 13 erhielt, die mit Aktivkohle behandelt und dann filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit Salzsäure behandelt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Dimethylformamid- Wasser umkristallisiert, wobei man 570 mg 9-Fluoro-8-(1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo- 1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure enthielt. F. 258-261°C, weiße rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C₁₉H₂₁N₂O₃F
Berechnet (%): C 66,26, H 6,15, N 8,14;
Gefunden (%): C 66,31, H 6,02, N 8,23.
Beispiel 4
In einen 100 ml Kolben wurden 5 g 9-Fluoro-8-bromo-5- methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2- karbonsäure, 6,8 g 4-Methoxy-1-piperidin und 45 ml Hexamethylphosphortriamid gegeben und das Gemisch wurde bei 160°C gerührt. Nach 6,5 Stunden wurde das Verschwinden der Ausgangsmaterialien durch Dünnschichtchromatografie bestätigt und das Hexamethylphosphortriamid wurde mit einer Vakuumpumpe (160°C/2 mmHg) abgezogen. Zum Rückstand wurden 3 Tropfen konzentrierte Salzsäure und dann Ethylacetat gegeben. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Dann wurden sie aus Dimethylformamid- Wasser umkristallisiert und in einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung gelöst, wobei man eine Lösung mit dem pH 13 erhielt, die mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit Essigsäure auf pH 7 eingestellt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Da durch die Dünnschichtchromatografie das Verschwinden des Ausgangsmaterials bestätigt wurde, wurden die Kristalle in einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung gelöst, wobei man eine Lösung von pH 13 erhielt, die mit Essigsäure auf pH 7 eingestellt wurde. Beim Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Wasser erhielt man 1,5 g 9-Fluoro-8-(4-methoxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure. F. 249-251°C, weiße rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C₂₀H₂₃N₂O₄F
Berechnet (%): C 64,16, H 6,19, N 7,48;
Gefunden (%): C 64,01, H 6,23, N 7,31.
Beispiel 5
In einen 25 ml Kolben wurden 0,43 g 9-Fluoro-8-(4- hydroxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H- benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure, 0,2 g Essigsäure und 5 ml Dichlormethan vorgelegt und das Gemisch wurde nach Zugabe von 5 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluß gehalten. Während der Umsetzung trat am Boden des Kolbens eine ölige Substanz auf. Nach 5 Stunden wurde die Umsetzung abgebrochen, Dichlormethan entfernt und Wasser zugegeben, und dann wurde filtriert. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden mit Methanol gewaschen, wobei man 150 mg 9-Fluoro-8- (4-acetoxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H- benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure enthielt. F. 250-253°C, hellgelbe, rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C₂₁H₂₃N₂O₅F
Berechnet (%): C 62,67, H 5,76, N 6,96;
Gefunden (%): C 62,53, H 5,87, N 6,87.
Beispiel 6
In einen 200 ml Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 10 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo- 1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure, 12,8 g Morpholin und 80 ml Hexamethylphosphortriamid vorgelegt und das Gemisch wurde auf einem Ölbad bei 160°C umgesetzt. Nach 7 Stunden wurde die Temperatur des Autoklaven auf Raumtemperatur gesenkt und das Verschwinden des Ausgangsmaterials durch Dünnschichtchromatografie bestätigt. Dann wurde das Reaktionsgemisch aus dem Autoklaven in einen 300 ml Erlenmeyer-Kolben überführt und dazu wurde Ethylacetat gegeben und das Gemisch wurde 1 Tag stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 4 g 9-Fluoro-8-morpholino- 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2- karbonsäure erhielt. F. 279-280°C, weiße rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C₁₈H₁₉N₂FO₄
Berechnet (%): C 62,42, H 5,53, N 8,09;
Gefunden (%): C 62,25, H 5,68, N 8,03.
Beispiel 7
In einen 200 ml Autoklaven wurden 4,6 g 8,9-Dichloro- 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2- karbonsäure, 5 g Piperidin und 50 ml Hexamethylphosphortriamid vorgelegt und das Gemisch wurde auf einem Ölbad während 5 Stunden bei 160°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden Hexamethylphosphortriamid und Piperidin unter vermindertem Druck abdestilliert und zum Rückstand wurde Ethylacetat gegeben, wobei sich Kristalle bildeten. Beim Umkristallisieren der rohen Kristalle aus Dimethylformamid-Wasser erhielt man 1,3 g 9-Chloro-8-(1-piperidyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo [ÿ]chinolizin-2-karbonsäure. F. 246-248°C.
Elementaranalyse für C₁₉H₂₁O₃N₂Cl
Berechnet (%): C 63,24, H 5,87, N 7,76;
Gefunden (%): C 63,12, H 5,95, N 7,68.
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 7 g 9-Fluoro-8-bromo-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure, 12 g 4-Dimethylaminopiperidin und 50 ml Hexamethylphosphortriamid wurde auf einem Ölbad 5 Stunden auf 150°C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert, und zum Rückstand wurde Ethylacetat gegeben, wobei sich Kristalle bildeten. Diese wurden in 500 ml Wasser suspendiert, und dazu wurde eine 47%ige wäßrige Bromwasserstoffsäure unter Einstellung eines pH-Wertes von 3 gegeben und dann erwärmt. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das Konzentrat aus Ethanol-Wasser umkristallisiert. Die Kristalle wurden in einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gelöst, und dann wurde zu der Lösung verdünnte Salzsäure gegeben bis zu pH 8, wobei weiße Kristalle ausfielen, die getrocknet wurden und 2,4 g 9-Fluoro-8-(4-dimethyl- amino-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H- benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure ergaben. F. 259-261°C, weiße rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C₂₁H₂₆O₃N₃F
Berechnet (%): C 65,10, H 6,76, N 10,85;
Gefunden (%): C 64,97, H 6,88, N 10,72.
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 3,5 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure, 6 g 4-Acetylaminopiperidin und 30 ml Hexamethylphosphortriamid wurde 4 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert. Die gebildeten Kristalle wurden nochmals aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 0,82 g 9-Fluoro- 8-(4-acetylamino-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1- oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure erhielt. F 274-277°C, weiße rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C₂₁H₂₄O₄N₃F
Berechnet (%): C 62,83, H 6,03, N 10,47;
Gefunden (%): C 62,78, H 6,15, N 10,42.
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 2 g 9-Fluoro-8-(4-acetylamino-1-piperidyl)- 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure und 50 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde 10 Minuten erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und mit verdünnter Salzsäure (10%ig) auf pH 4 eingestellt, und die ausgefallenen Kristalle wurden aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 0,7 g 9-Fluoro-8-(4-Amino-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro- 1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure-hydrochlorid erhielt. F nicht unter 300°C, weiße rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C₁₉H₂₂O₃N₃F · HCl
Berechnet (%): C 57,65, H 5,86, N 10,61;
Gefunden (%): C 57,46, H 5,97, N 10,52.
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 3 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure, 5 g 4-Ethylendioxypiperidin und 30 ml Hexamethylphosphortriamid wurde 6 Stunden auf einem Ölbad bei 160°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert, und zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben, und die ausgefallenen Kristalle wurden aus Dimethylformamid, enthaltend eine geringe Menge verdünnter Salzsäure, umkristallisiert, wobei man 0,87 g 9-Fluoro-8-(4-oxo-1- piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]- chinolizin-2-karbonsäure erhielt. F nicht niedriger als 300°C, weiße rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C₁₉H₁₉O₄N₂F
Berechnet (%): C 63,68, H 5,34, N 7,82;
Gefunden (%): C 63,62, H 5,45, N 7,73.
Beispiel 12
Ein Gemisch aus 3,4 g 9-Fluoro-8-bromo-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure, 5 g 3,5-Dimethylpiperidin und 30 ml Hexamethylphosphortriamid wurde 5 Stunden auf einem Ölbad auf 150°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid wurde der Rückstand in 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst, und die Lösung wurde mit verdünnter 10%iger Salzsäure auf pH 7 eingestellt, wobei 9-Fluoro- 8-(3,5-dimethyl-1-piperidyl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H- benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure ausfiel. Diese wurde bei 70°C 12 Stunden getrocknet, wobei man 1,2 g weiße rhombische Kristalle erhielt. F 214-126°C.
Elementaranalyse für C₂₁H₂₅N₂FO₃
Berechnet (%): C 67,72, H 6,77, N 7,52;
Gefunden (%): C 67,68, H 6,82, N 7,48.
Beispiel 13
Ein Autoklav, enthaltend ein Gemisch aus 3 g 9-Fluoro- 8-chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]- chinolizin-2-karbonsäure, 8 g Morpholin und 30 ml Hexamethylphosphortriamid wurde bei 190°C in ein Ölbad getaucht, und die Umsetzung wurde 5 Stunden durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Sie wurden aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 0,77 g 9-Morpholino-8- chloro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]- chinolizin-2-karbonsäure erhielt. F 271-274°C, weiße rhombische Kristalle.
Elementaranalyse für C₁₈H₁₉N₂O₄Cl
Berechnet (%): C 59,59, H 5,28, N 7,72;
Gefunden (%): C 59,53, H 5,35, N 7,61.
Beispiel 14
(a) 3 g Jod und 20 ml Pyridin wurden zu 2,9 g 8-(1-Piperidyl)-9-fluoro-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro- 1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolin gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde auf 100°C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit 10 ml kaltem Pyridin und 10 ml Methanol gewaschen, wobei man 8-(1-Piperidyl)-9- fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chino­ lizin-2-karbonylmethylpyridiniumjodid erhielt.
(b) Das gemäß (a) erhaltene Produkt wurde zu 50 ml Methanol gegeben, und dazu wurden 50 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, und das Konzentrat wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 7 eingestellt, wobei man 1,5 g 8-(1-Piperidyl)-9-fluoro-5-methyl- 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure erhielt. F 258-261°C, weiße rhombische Kristalle.
Beispiel 15
(a) 10 g 5-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-6-fluoro-2- methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin und 8 g Isopropyli­ denylmethoxymethylenmalonat wurden bei Raumtemperatur vermischt und dann 30 Minuten bei 100°C unter Rühren erhitzt, wobei sich das Gemisch verfestigte. Beim Umkristallisieren des Feststoffes erhielt man 14,5 g zyklisches Isopropylidenyl-N-[5-(4-hydroxy-1- piperidyl)-6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1- chinaldinyl]aminomethylenmalonat.
Elementaranalyse für C₂₂H₂₇N₂O₅F
Berechnet (%): C 63,15, H 6,50, N 6,70;
Gefunden (%): C 63,28, H 6,63, N 6,57.
(b) 50 g Polyphosphorsäure, die aus 25 g Phosphorpentoxid und 25 g Phosphorsäure hergestellt worden war, und 14,0 g zyklisches Isopropylidenyl-N- [5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-1-chinaldinyl]-aminomethylenmalonat, erhalten gemäß (a), wurden 1 Stunde unter Rühren auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 80°C wurden 60 ml Wasser zugegeben, wobei sich das Produkt löste, und die erhaltene Lösung wurde mit einer 20%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit 200 ml Chloroform zweimal extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat in einem Exsikator getrocknet und dann zur Trockene konzentriert. Zu den gebildeten Kristallen wurden 40 ml Ethanol-Wasser und 0,5 g Aktivkohle gegeben, und das Gemisch wurde unter Auflösen erwärmt. Nach Abfiltrieren der Aktivkohle wurde die Mischung gekühlt, wobei Kristalle ausfielen, die abfiltriert wurden. Man erhielt 600 mg 8-(4-Hydroxy-1-piperidyl)- 9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]- chinolizin-2-karbonsäure. F 244-247°C.
Elementaranalyse für C₁₉H₂₁O₄N₂F
Berechnet (%): C 63,32, H 5,87, N 7,78;
Gefunden (%): C 63,25, H 5,79, N 7,90.
Beispiel 16
(a) 7,6 g 5-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-6-fluoro- 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin und 9 g Diethylethoxy-methylenmalonat wurden vermischt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 160°C erwärmt, wobei sich das Gemisch verfestigte. Beim Umkristallisieren erhielt man 11,3 g Diethyl-N-[5-(4-hydroxy-1-piperidyl)- 6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinaldinyl]- aminomethylenmalonat.
Elementaranalyse für C₂₂H₃₁N₂O₅F
Berechnet (%): C 63,58, H 6,19, N 6,45;
Gefunden (%): C 63,67, H 6,25, N 6,58.
(b) 65 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 32,5 g Phosphorpentoxid und 32,5 g Phosphorsäure, und 11,3 g Diethyl-N-[5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-fluoro- 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinaldinyl]-aminomethylenmalonat, erhalten gemäß (a), wurden 1 Stunde bei 140 bis 150°C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in 200 g Eiswasser gegeben und mit einer 10 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 6 bis 7 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und zu 60 ml konzentrierter Salzsäure gegeben, und dann wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Erwärmen wurden 100 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Ethanol-Wasser erhielt man 480 mg 8-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-9-fluoro- 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure. F 244-247°C.
Elementaranalyse für C₁₉H₂₁N₂O₄F
Berechnet (%): C 63,32, H 5,87, N 7,78;
Gefunden (%): C 63,26, H 5,75, N 7,91.
Beispiel 17
Ein Gemisch aus 6,6 g 5-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-6- fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinaldin und 6,0 g Diethylethoxymethylenmalonat wurde 30 Minuten bei 160°C umgesetzt. Dann wurden 48 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 24 g Phosphorpentoxid und 24 g Phosphorsäure, zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde durch Erwärmen auf 150 bis 160°C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu 150 g Eiswasser gegossen, und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Kristalle wurden zu 70 ml einer 70%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 100 bis 110°C umgesetzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure alkalisch gemacht, und die ausgefallenen Kristalle wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 440 mg 8-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-9- fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]- chinolizin-2-karbonsäure erhielt. F 244-247°C.
Elementaranalyse für C₁₉H₂₁N₂O₄F
Berechnet (%): C 63,32, H 5,87, N 7,78;
Gefunden (%): C 63,27, H 5,77, N 7,92.
Beispiel 18
In analoger Weise zu Beispiel 2 wurde 9-Fluoro-8- thiomorpholino-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H- benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure aus 9-Fluoro-8- bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]-chinolin-2-karbonsä-ure und Thiomorpholin hergestellt. F 292-294°C, weiße rhombische Kristalle (DMF).
Beispiel 19
In analoger Weise zu Beispiel 2 wurde 9-Fluoro-8- (1-pyrrolidinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H- benzo(ÿ]chinolizin-2-karbonsäure aus 9-Fluoro-8- bromo-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]- chinolin-2-karbonsäure und Pyrrolidin hergestellt. F 248-250°C, weiße rhombische Kristalle (DMF).
Beispiel 20
In analoger Weise zu Beispiel 2 wurde 9-Chloro-8- morpholino-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo- [ÿ]chinolizin-2-karbonsäure aus 9-Chloro-8-bromo- 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolin-2-karbonsäure und Morpholin hergestellt. F 279-280°C, (DMF), hellgelbe rhombische Kristalle.
Zubereitungsbeispiel 1
Natrium-9-fluoro-8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure|200 mg
Glukose 250 mg
destilliertes Wasser für Injektionen bis auf 50 ml
Die aktive Verbindung und Glukose wurden in destilliertem Wasser für Injektionen gelöst und in eine 5-ml-Ampulle gefüllt. Die Luft wurde durch Stickstoff verdrängt und die Ampulle verschlossen und 15 Minuten bei 121°C sterilisiert unter Erhalt einer injizierbaren Zubereitung.
Herstellungsbeispiel 2
Natrium-9-fluoro-8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-karbonsäure|100 g
Avicel 40 g
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 2 g
Hydroxypropylmethylcellulose 10 g
Polyethylenglykol 6000 (Molekulargewicht 6000) 3 g
Kastoröl 40 g
Methanol 40 g
Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann in einer üblichen Tablettiermaschine (R 10 mm) für Zuckerbeschichtungen tablettiert. Die erhaltenen Tabletten wurden mit einem Filmbildungsmittel aus TC-5, Polyethylenglykol 6000, Kastoröl und Methanol unter Bildung von filmbeschichteten Tabletten beschichtet.
Zubereitungsbeispiel 3
Natrium-9-fluoro-8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carboxylat|2 g
gereinigtes wäßriges Lanolin 5 g
Japanwachs 5 g
Vaseline 88 g
Das Japanwachs wurde bis zum Schmelzen erhitzt, und die aktive Verbindung, gereinigtes wäßriges Lanolin und weiße Vaseline wurden zugegeben, und anschließend wurde alles verschmolzen. Das Gemisch wurde gerührt bis zur Verfestigung unter Ausbildung einer Salbe.
Zubereitungsbeispiel 4
Natrium-9-fluoro-8-(morpholino-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carboxylat|100 g
Avicel 40 g
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 2 g
Hydroxypropylmethylcellulose 10 g
Polyethylenglykol 6000 (Molekulargewicht 6000) 3 g
Kastoröl 40 g
Methanol 40 g
Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann mit einer üblichen Tablettiermaschine (R 10 mm) für eine Zuckerbeschichtung tablettiert. Die Tabletten wurden mit einem Überzug aus TC-5, Polyethylenglykol 6000, Kastoröl und Methanol zu filmüberzogenen Tabletten verarbeitet.
Zubereitungsbeispiel 5
Natrium-9-fluoro-(3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carboxylat|100 g
Avicel 40 g
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 2 g
Hydroxypropylmethylcellulose 10 g
Polyethylenglykol 6000 (Molekulargewicht 6000) 3 g
Kastoröl 40 g
Methanol 40 g
Die aktive Verbindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und zerkleinert und dann mit einer üblichen Tablettiermaschine (R 10 mm) für eine Zuckerbeschichtung tablettiert. Die Tabletten wurden mit einem Filmüberzugsmittel aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol 6000, Kastoröl und Methanol unter Bildung von filmbeschichteten Tabletten beschichtet.
Zubereitungsbeispiel 6
Natrium-9-fluoro-8-(morpholino-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carboxylat|200 mg
Glukose 250 mg
destilliertes Wasser für Injektionen bis auf 5 ml
Die aktive Verbindung und Glukose wurden in destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst, und die Lösung wurde in eine 5-ml-Ampulle gefüllt. Die Luft wurde mit Stickstoff verdrängt, und die Ampulle wurde versiegelt und bei 121°C 15 Minuten sterilisiert unter Erhalt einer injizierbaren Zubereitung.

Claims (6)

1. Benzo[ÿ]chinolizinderivate der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin bedeuten:
R¹ eine C₁-C₆-Alkylgruppe,
R² ein Halogenatom,
R³ eine 1-Pyrrolidinylgruppe oder eine Gruppe der Formel worin
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkylgruppe, eine C₁-C₆-Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine C₁-C₆-Alkanoyloxygruppe, eine Aminogruppe, die mit einer C₁-C₆-Alkylgruppe oder einer C₁-C₆-Alkanoylgruppe substituiert sein kann, oder eine Oxogruppe bedeutet,
Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und
m 1 oder 2 ist.
2. 9-Fluoro-8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure gemäß Anspruch 1.
3. 9-Fluoro-8-(4-acetoxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure gemäß Anspruch 1.
4. 9-Fluoro-8-morpholino-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo- 1H,5H-benzo[ÿ]chinolizin-2-carbonsäure gemäß Anspruch 1.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise entweder
  • a) eine Verbindung der Formel (II) worin
    R¹, R² die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und
    X¹ ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet,
    mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR³H (III)worin R³ die im Anspruch 1 festgelegten Bedeutungen hat, umsetzt, oder
  • b) eine Verbindung der Formel (V) worin R¹, R² und R³ die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) worin R⁶, R⁷ und R⁸ eine C₁-C₆-Alkylgruppe bedeuten, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)R⁹OCH=C(COOR¹⁰)₂ (VII)worin R⁹ und R¹⁰ jeweils eine C₁-C₆-Alkylgruppe bedeuten, umsetzt und die erhaltene Verbindung einer Zyklisierungsreaktion und gegebenenfalls einer Hydrolyse unterwirft, oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) worin
    R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    R¹¹ und R¹² jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe ist,
    Y einen aromatischen heterozyklischen Ring, enthaltend ein tertiäres Stickstoffatom, über welches es gebunden ist, oder eine Alkylaminogruppe bedeutet, und
    Z ein Anion ist, hydrolysiert.
6. Bakteriostatisches Mittel, enthaltend eine bakterizid wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon als aktiven Bestandteil neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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