SU1277896A3 - Способ получени производных тетрагидрохинолина или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получени производных тетрагидрохинолина или их фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1277896A3 SU1277896A3 SU823527501A SU3527501A SU1277896A3 SU 1277896 A3 SU1277896 A3 SU 1277896A3 SU 823527501 A SU823527501 A SU 823527501A SU 3527501 A SU3527501 A SU 3527501A SU 1277896 A3 SU1277896 A3 SU 1277896A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- fluoro
- mixture
- methyl
- added
- calculated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Способ получени производных тетрагидрохинолина общей формулы где R - водород, низший алкил, низ ша алкокси-, гидрокси-, фенил (низший алкил)-, низша алканоилокси-, аминогруппа , котора может быть замещена низшим алкилом или низшим алканоилом, оксогруппа или карбамоил; Z - кислород, сера или метиленова группа; m - 1 или 2; п - I или 2 при условии, что когда , R не вл етс 1-пиперазинилом, замещенным низшим алкилгалогенидом, i или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс тем, СО что соединение общей формулы с (II) соон (I) где R - водород или низший алкил; RJ - водород или галоген; R-j - 1-пирролидинил, который может быть замещен оксиметилом, 1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридил , 1-пиперазинил, замещенный оксогруппой или низшим алкилгалогенидом, или группа общей формулы Н где , и п имеют указанные значени , ввод т во взаимодействие с соединением общей формулы (III) О RvOCHK V с-0 R6 f где RCRT каждый низший алкил или соединение общей формулы С(COORg),, (IV) к„осн о
Description
где RO и g каждый низший апкил, при температуре от комнатной до в тече1гае 0,5-6 ч, использу по меньшей мере 1 моль с.оедине1и формулы (III) или {IV) на 1 моль со единени формулы (II) с получением соединени общей формулы
R
(COOR9),
где R , RIJ, R,
R , R , R и n имеют указанные
значени ,
которое циклизуют при 100-150°С в среде растворител с температурой кипени 100-250°С, ввод во взаимодействие от 1 мол до избыточного количества кислотного конденсирующего агента на 1 моль соединени формул (V) или (VI) в течение 0,56 ч и в определенных случа х соединение общей формулы
COORg
(VII)
вдЛ
77896
где R -R,, Кип имеют указанные
значени ,
подвергают кислотному гидролизу или гидролизу в присутствии щелочного агента при температуре от комнатной до .
2, Способ по п.. 1, отличающий с тем, что количество кислотного конденсирующегос агента составл ет 10-20 моль на 1 моль соединени формулы (V) или (VI).
3, Способ по п. 1, отличающий с тем, что реакцию взаимодействи соединени формулы (III) с соединением формулы (IV) провод т при 60-120 с.
(VI)
4, Способ по п, I, о т л и ч а ю щ и и с тек, что гидролиз провод т при 50-150°С.
Приоритет по признакам:
10,11.80 при R - водород или низший алкил; R ,- галоген; ,R водород , низший алкил, низша алкокснгруппа , оксигруппа, фенил (низший алкил)-, низший алканоилоксигруппа, аминогруппа, котора может быть замещена низшим алкилом или низших алканоилом, оксогруппа, или карбамоил; п - 1 или 2; Z - кислород, сера, метиленова группа, или соль.
24.04.8 при RJ - водород или низший алкил; R - водород или галоген; RJ - 1-пирролидинильна группа, 1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридильна группа или 1-пиперазинильна группа, котора может быть замещена оксогруппой или галоидалкильной группой, или соль.
1 Изобретение относитс к способу
получени новых производных тетрагидрохннолина и их фармацевтически приемлекых солей,. которые могут быть использованы в качестве анти1микробных агентов.
Цель изобретени - синтез новых соединений, обладающих ценны1.1И фармакологическими свойствами.
Пример 1 (сравнительный), 70,2 г уксусного ангидрида по капл м добавили в .раствор 50 г З-хлор-4фторанилина в 150 мл уксусной кислоты . Поспе перемешивани при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь вылили в воду, в результате чего выпал в осадок твердый продукт, который собрали фильтрованием . Затем этот твердый продукт промьши водой и растворили в этилацетате . Этилацетатный слой промьши разбавленным раствором карбоната
капи и высуптли над сульфатом магни ,
После удалени растворител отгонкой получили 62 г 3-хлор-4-фторацетамида ст. iin, 116-1 7С.
Пример 2 (сравнительный). 10 г З-хлор-4-фторанилина и 10,2 г фталевого ангидрида растворили в 30 ил ДМФ с последующей выдержкой раствора при температуре кипени
с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем в реакционную смесь добавили воды с осаждением кристаллов которые собрали фильтрованием. Эти кристаллы далее растворили в этил .ацетате, приготовленный раствор промыли водным раствором бикарбоната натри и высушили над сульф.отом магни .
Получили 14,4 г М-(3-хлор-4-фтор -1-фенил)-фталимида с т. пл. 192igs c .
Пример 3 (сравнительный). Раствор 6,5 г нитрата кали в 25 мл концентрированной серной кислоты пр О С добавили в раствор 10 г 3-хлор-4-фторацетанилида в 35 мл концентрированной серной кислоты (по капл в течение 30 мин). После завершени операции добавлени образовавшуюс смесь перемешивают при в течени 1,5 ч. Затем реакционную смесь вылили в 400 мл смеси воды со льдом с осаждением кристаллов. Осадок собрали фильтрованием, промыли водои и высушили.
Получили 12,3 2-нитро-4-фтор-5-хлорацетанилида с т, пл. 111112°С .
Пример 4 (сравнительньш). Поддержива температуру в интервале приблизительно 15-20°С 14 п N-(3-xлop-4-фтop-l-фeнил)-фтaлимидa растворили в 75 мл концентрированной серной кислоты и при в этот раствор по капл м в течение 30 мин добавили раствор 5,6 г нитрата кали в 20 мл концентрированной серной кислоты. После перемешивани при температуре от -5 до О °С в течение 1 ч реакционную смесь выпили в 1,5 л смеси воды со льдом с охлаждением кристаллов. Осадок собрал ( фильтрованием. После проьывки водой эти кристаллы растворили в дихлорме тане и высушили над сульфатом магни .
После выпаривани растворител получили 15,4 г М-(2-нитро-4-фтор-5-хлор-1-фенил )-фталимида с т. пл. 222-224с.
Пример 5 (сравнительный). 12 г 2-нитро-4-фтор-5-хлорацетанилида с 25,& г 4-оксиш1перидина растворили в 120 мл /{МФ и раствор перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Излишние количества 4-оксипиперидина и ДМФ отогнали под пониженным давлением и в остаток добавили 50 м воды с целью осаждени кристаллов, которые собрали фильтрованием и промыли водой.
Перекристаллизацией из смеси метанола с водой и затем из изопропанола получили 14,2 г 2-нитро-4-фтор-5- (4-окси-1-пиперидил)-ацетанилида .
Вычислено,%: С 52,52; Н 5,43; N14,1-4.
Найдено,%: С 52,40; Н 5,56; N 14,03.
Пример 6 (сравнительный). Раствор 10 г 2-нитро-4-фтор-5-(4-окси-1-пиперидил )-ацетанилида и 9,5 г гидрата окиси кали в 3 мл воды растворили в 100 мл метанола, раствор выдержали при температуре кипени с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждени в реакционную смесь добавили 50 мл воды, в результате чего в осадок выпал твердый продукт. После промывки водой твердый продукт перекристаллизовывали из изопропанола.
Получили 7,8 г 2-нитро-4-фтор-5- (4-окси-1-пиперидил)-анилина.
Вычислено,%: С 51,76; Н 5,53; N 16,46.
Найдено,%: С 51,68; Н 5,64; N 16,58.
Пример 7 (сравнительный). В раствор 25 г 2-нитро-4-фтор-5- (4-окси-1-пиперидил)-ацетанилида в
250 мл концентрированной сол ной кислоты в течение некоторого промежутка времени -добавили раствор 57,2 г дигидрата хлорида олова (II) в 250 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. В процессе такого добавлени температура повысилась до 40°С. После того, как смеси дали охладитьс с одновременным перемешиванием в течение 1 ч, твердый продукт, который выпал в осадок, собрали фильтрованием и растворили в небольшом количестве воды. При одновременном охлаждении льдом в раствор добавили водный раствор гидрата окиси натри . Затем раствор подвергли экстракционной обработке дихлорметаном. После cyDiKH над карбонатом кали5 раствор выпарили и к остатку добавили н-гек сан, в результате чего образоватшсь кристаллы. Затем кристаллы собрали фильтрованием и высушили. Получили 15,6 г 2-амино-4-фтор-5- (4-окси-1-пиперидйЛ)-ацетанилида Вычислено,%: С 58,41; Н 6,79; N 15,72, Ц Найдено,%: С 58,63; Н 6,92; 15,93, Пример 8 (сравнительный). Водный раствор нитрата натри , приготовленный растворением 0,77 г нит рата натри в 5 мл.воды, добавили раствор 3,0 г 2-амино-4-фтор-5-(4-окси- -пиперидил )-ацетанилида в 10 мл ВОДЬ и 30 мл при О с, по капл м и затем смесь перемешивали в течение 2 мин, В течение некоторого периода времени добавили 2 капли н-октанола и 0,96 г порошкообразной меди. После перемешивани в течение 30 мин реакционную смесь вылили в воду, добавили водный раствор гидрата окиси натри и подвергли экстракционной обработке дихлорметаном . Далее экстракт высушили над сульфатом магни и после отгонки растворител остаток очистили хроматографической обработкой в колонк с силикагелем (смесь хлороформа с метанолом в соотношении 4з1). Получили 0,87 г 3-(4-окси-1-пиперидил ) -4-фтор ад етанилида , Вычислено,%: С 61,89; И 6,79J C. Найдено,%: С 61,76; Н 6,90; Ii,00, и р и м е р 9 (сравнительный), При перемешивании 0,80 г 3(4-окси 1-пиперидил)-4-фторацетанилида добавили в раствор 0,60 г сульфата с ребра в 10 мл концентрированной сер ной кислоты. Затем в смесь добавили 0,61 г брома с последующим перемешиванием при температуре содержимо от 30 до 40°С втечение 1 ч, Далее реакционную смесь вылили в воду и нерастворимые вещества удалили фил рованием, В фильтрат добавили водн раствор гидрата окиси натри . После экстракционной обработки дихлор метаном и концентрировани экстрак подвергли очистке пропусканием чер хроматографическук колотку с силиат-елем (смесь хлороформа с метаноом в сс1отношении 8: 1), Получили 0,16 г 2 бром-4-фтор-5 (4 окси-1-пиперкдил)-ацетанилида, Вычислено,%: С 47,15; Н 4,87; 8,46, ,з,б,0/Вг Найдено,%; С 47,03; Н 4,94; 8,57. Пример 10 (срав ттельный), ,10 г 2-бром-4-фтор-5-(4-окси-1-пиперидил )-ацетгнцлида добавили в 5 мл 47% бромистоводородной кислоты смесь подвергагуи кип чению с обратным холодильником в течение ч. После отгонки 47%-ной бромистоводородной кислоты в остаток добавили водный раствор гидрата окиси натри В осадок выпало белое твердое вещество , которое собрали фильтрованием и высушили, Получили 0,07 г 2-бром-4-фтор- (4-О к си-1-г1Иперидил)-анилина. Вычислено,%: С 45,69; Н 4,88; N 9,69, С,, H,N,OFBr Найдено,%: С 45,55; Н 4,92; N 9,78, Пример 11 (сравнительный), Раствор г нитрита кали в 30 мл концентрированной серной кислоты при температуре 5°С по капл м добавили в раствор 21,0 г 5 бром-6 фторхинальдегида в 117 мл концентрированной серной киспоты. После перемешивани при комнатной температуре в течение 5 ч реакционную смесь вьшили в 2 л смеси воды со льдом в результате чего выпал в осадок твердый продукт, который затем собрали фильтрованием. Фильтрату сообщ1-Ели щелочность, в результате чего образовалось небольшое количество твердого продукта, который совместно с первым твердым продуктом растворили с .дихлорметане „ После этого раствор высушили над сульфатом натри и растворитель отогнали , Перекристаллизацией остатка из изопропанола получили г 5-бром 6-фтор--8-нитрохинальдегида с т,т, 35-137-С, Вычислено5%: С 42,13; N 9,83. C.oH. НайденоД: С 42,01 ; Н 2, N 9,65, Пример 12 (сравнительный). 40 г 5-бром-6-хлоркинальдегида раст ворили в 220 мл концентрированной серной кислоты. После охлаждени до в приготовленный раствор доб вили раствор 20,5 г нитрата кали в 60 мл концентриров ной серной кисл ты (по капл м в течение 30 мин) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 ч, Затем реакционную смесь вылили в 1,5 л смеси воды со льдом и образовавшиес кристаллы собрали фильтрованием . Фильтрату сообщили щелочность с получением небольшого коли- чества твердого материала, который совместно с первым твердым материа-г лом перекристаллизовали из иэопро панола, .Получили 42,3 г 5-бром-6-хлор-8-нитрохинальдина с т, пл, 141-142С Вычислено,%: С 39,83; Н 2,00; N 9,29, С,оНб, Найдено,%: С 39,97; Н ,92; N 9,14, Пример 13 (сравнительный), 20 г 2-нитро-4-фтор-5-(4-окси-1-пиперидил )-анилина добавили к 60%-ной серной кислоте, приготовленной из 40 мл концентрированной серной кислоты и 48 мл воды, после чего в смесь добавили 13,2 г натрий-т-нитробензолсульфоната . Образовавшуюс смесь растворили при нагревании до и в этот раствор в течение 10 мин добавили по капл м 6,6 г кротонового альдегида. По истечении 5 мин реакционную смесь вылили в 30 мл смеси воды со льдом, в результате чего получили 5-(4-окси-1-пиперидил )-6-фтор-8-нитрохинальдин, к которому без выделени добавили раст вор 71 г дегидрата хлорида олова (II) в 140 мл концентрированной сол ной кислоты и смесь перемешивали в течение 30 мин. После обработки активированным углем в реакционную смесь добавили водный раствор гидрата окиси натри , в результате чего образовалс осадок, который подверг ли экстракционной обработке дихлорметаном . После отгонки растворител к остатку дл его растворени добавили изопропанол. Затем в раствор добавили концентрированную сол ную кислоту Дл получени гидрохлоридной соли, которую тщательно промыли ацетоном и1раствори:ш в воде. Водному раствору сообщили щелочность добавлением в него водного раствора гидрата окиси натри , вследствие чего выпал в осадок твердьш продукт, который собрали фильтрованием. Получили 8,5 г 5-(4-ОКСИ-1-пиперидил )-6-фтор-6-аминохинальдина. Вычислено,%: С 65,44; Н 6,59; N 15,26. C,.H,gN,CF Найдено,%: С 65,58; Н 6,73; N 15,12. Пример 14 (сравнительный), К 1,5 г 5-(4-окси-1-пиперидил)-6-фтор-в-аминохинальдина добавили 10 мл концентрированной сол ной кислоты и 3 мл воды, после чего в смесь при по капл м добавили 2 мл водного раствора 0,39 г нитрата натри . По истечении 3 мин в смесь добавили одну каплю н.-октанола (пеноподавл ющего агента). Затем в смесь при -2°С по капл м добавили 5,7 г гипофосфорной кислоты (50%-ный водный раствор), уже охлажденной до 0°С. После этого перемешивание продолжали в течение 7 ч при температуре приблизительно от О до 5°С. Эту реакционную смесь вылили в воду, подщелочили добавлением водного раствора гидрата окиси натри и подвергли экстракционной обработке дихлорметаном. Затем экстракт высушили над сульфатом натри и выпарили растворитель. Получили 0,68 г 5-(4-окси-l-пипepидил )-6-фтopxинaльдинa, Вычислено,%: с 69,21; Н 6,58; N 10,76, C. Найдено,%: С 69,10; Н 6,39; N 10,92. Пример 15 (сравнительный). 2,0 г 5-(4-окси-1-пиперидил)-6-фтор-8-аминохинальдина растворили в 7мл воды и при по капл м добавили 20 мл концентрированной сол ной кислоты и 0,53 г нитрита натри в 3 мп водного раствора. По истечении 5 мин в смесь добавили одну каплю н -октанола (пеноподавл ющего агента), а (затем в течение некоторого промежутка времени добавили 0,46 г порошкообразной меди. Непосредственно при этом наблюдалось пенообразование. После прекращени вспенивани реакционную смесь перемешивали в течение 3 мин при температуре приблизителыш . Далее реакционную смесь разбавили водой и нодщелочили добавлением водного раствора гидрат окиси натри , в результате чего в осадок выпал твердый нродукт, который собрапи фильтрованием и растворили в смешанном растворителе (мета нол с хлороформом) с удалением нера творившихс веществ. После концентрировани остаток очистили хроматографической обработкой в колонне с силикагелем (смесь хлороформа с метанолом в соотношении 5:1), Получили 1,62 г 5-(4-окси-1-пиперидил )-6-фтор-8-хлорхинальдина. Вычислено,%: С 61,12; Н 5,47; N 9,50. C,,H,,N,,OC1F Найдено,%: С 61,33; Н 5,49; N 9,42. Пример 16 (сравнительный). 9,0 г 5-бром-6-фтор-6-нитрохинальдина и 13,7 г морфолина растворили в 90 мл ДМФ и раствор перемешивали при 70 С в течение 6,5 ч. Избыток морфолина и ДМФ отогнали при пониженном давлении. В остаток добавили н-генсан с последующим перемепмвани ем. Затем в раствор добавили изопро панол, в результате чего выпал в осадок твердый продукт, который затем собрали фильтрованием и растворили в воде. В него добавили водный раствор гидрата окиси натри , вслед ствие чего выпал в осадок твердый продукт, который собрали фильтрованием . Получили 3,3 г 5 морфолин-6-фтор -8-нитрохинальдина. Вычислено,%: С 57,73; И 4,84; N 14,43. Найдено,%: С 57,62; Н 4,98; 14,29. Пример 17 (сравнительный) 5,7 г дигидрата хлористого олова (II) добавили в раствор ,8 г 5-мор фолин-6-фтор-8-нитрохинальдина в 30 мл уксусной кислоты, после чего в смесь при перемешивании по капл м добавили 20 мл концентрированной сол ной кислоты. После заверш(гни добавлени смесь перемепгивали при комнатной температуре в тече1ше ч разбавили ее водой и подщелочили добавлением в нее водного раствора гидрата окиси натри , в результате чего образовалс осадок, который за тек.экстрагировали дихлорметаном. 1 10 осле сутки над суль4|атом магни acTBOpHTejfb отогнали. Получили 1,30 г 5-морфолин-6фтор-8-аминохинальдина . Вычислено,%: С 64,35; Н 6,17; 16,08. ,gN,jOF Найдено,%: С 64,5 ; Н 6,03; 16,89. Пример 18 (сравнительный). 3,7 г 5(4-окси-1-пиперидил)-6-фторхинальдина растворили в растворителе из 100 мл уксусной кислоты и 10 мл этилацетата, затем в смесь добавили 1 г 5%-ного паллади на угле. Эту смесь поместили в стекл нный автоклав. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при избыточном давлении газообразного водорода 5 кг/кв.ом в течение 3 ч. После удалени газообразного водорода реакционную смесь также удалили. После отделени катализатора содержимое автоклава сконцентрировали досуха, растворили в 100 мл хлороформа и нейтрализовали добавлением 50 мл 5%-ного водного раствора гидрата окиси натри с последующими фракционированием смеси и промывкой дважды по 100 мл воды , Хлороформовый слой высушили и сконцентрировали досух. К остатку добавили 20 мл гексана и 0,5 г активированного угл , а затем смесь подогрели дл растворени . После удаЛенин активированного угл гексановый слой охладили дл осаждени кристаллов, Получили 3j4 г 5-(4-окси-{-пиперидил )-6-фтор-1,2,35 4-тетрагидрохинальдина . Вычислено,%: С 66,64; Н 8,39; IKIO. ,N,OF НайденоД: С 66,78; Н 8,51 11 ,02. Пример 19 (сравнительный). Аналогично примеру 18 получили 5-морфолин-6-фтор-I5 2,354-тетрагидрохинальдина из 5-морфолино-6-фтор-8-хлор-152 ,3,4-тетрагидрохинальдина, Вычислано„%: С 67,18; Н 7,65; N 11,19. .С„Н,, N,OFНайдено ,%: С 67,32; Н 7,78; N 11,27, Пример 20 (сравнительный), Раствор 145 г 2-бром-4-фтор-5-мор4ю111 линанилина в 1 л метиленхлорида охл дили до температуры не выше -50°С на бане из смеси сухого льда с ащетоном . При указанной температуре по капллм в раствор добавили 60 г тетрабутилгипохлорида, причем в вод реакционна система превратилась из гетерогенной смеси в гомогенный раствор. Далее по капл м добавили 67 г метилтио-2-пропанола и при указанной температуре в смеси в течени 2 ч провели реакцию с последующим добавлением по капл м 80 мл триэтил амина. После завершени операции до бавлени температуру смеси постепен нет повысили до комнатной. После достижени комнатной температуры в смесь добавили 1 л воды с целью отделени метиленхлоридного сло , кот рый затем высушили над сульфатом натри и сконцентрировали под пониженным давлением с получением 150 г 2-метил-3-метилтио-5-фтор-4-морфоли но-7-броми ндола. Вычислено,%: С 46,81; Н 4,49; N 7,80. N-OSFBr Найдено,%: С 46,97; Н 4,34; N 7,72. Пример 21 (сравнительнь1й) Раствор 800 г 2-бром-4-фтор-5-морфолиноанйлина в 4 л сухого метиленхлорида охладили до и при этой .температуре в него по капл м добавили раствор 350 г трет-бутилгипохло рида в 500 мл метиленхлорида,а затем раствор 680 г этилтио-2-пропанона в 1 л дихлорметана. После завершени добавлени в смеси при указанной температуре в течение 2 ч провели реакцию, после чего в эту реакционную смесь по капл м добавили раствор 325 г триэтиламина в 1 л метилен хлорида. По завершении данной операции температуру реакционной смеси постепенно повысили до комнатной с последующим добавлением в реакционную смесь 5 л воды с целью отделени метиленхлоридного сло , который высушили над сульфатом магни . В результате концентрировани при пониженном давлении получили 0,95 кг 2-метил-3-этилтио-4-морфолин-5-фтор-7-броминдола , Вьр1ислено,%: С 48,26; Н 4,86; N 7,50. 5, 6 Найдено,: С 48,38; Н 4,75; N 7,36. Пример 22 (сравнительный), В раствор 214 г 2-метил-З-метилтио-4-морфолин-5-фтор-7-броминдола в 3 л этанола добавили 1,5 г никел Рене и смесь кип тили с обратным холодильником в течение 3 ч. После завершени реакции реакционную смесь охладили и никель Рене удалили фильтрованием. Концентрированием (фильтрата полу- г чили 101 г 2-метил-4-морфолин-5-фториндола . Вычислено,%: С 66,65; Н 6,45; N 1 1,96. C. Найдено,%: С 66,53; Н 6,55; 11,83. Пример 23 (сравнительный), 400 г никел Рене добавили в раствор 58 г 2-метил-3-метилтио-4-морфолин-5-фтор-7-броминдола в 1 л диоксана и провели в этой смеси реакцию в течение 4 ч при комнатной температуре . После завершени реакции никель Рене удалили фильтрованием и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из водно-спиртовой смеси было получено 33 г 2-метил-4-морфолин-5-фтор-7-броминдола , Вычислено,%: С 49,86; Н 4,51; N 8,95. C,H,, Найдено,%: С 49,92; Н 4,63; N 8,82, Пример 24 (сравнительный), В раствор 24 г 2-метил-4-морфолин-5-фтор-7-броминдола в 200 мл этанола добавили 1 г паллади на угле, а затем 15 мл 202-ного водного раствора гидрата окиси натри . Затем эту смесь подвергли каталитическому восстановлению при комнатной температуре и атмосферном давлении. Реакцию прекратили после поглощени теоретически необходимого количества водорода (приблизительно 1,7 л) и катализатор удалили фильтрованием с последующим концентрированием реакционной смеси. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (продукт - Вакогел С-200, элюент: хлороформ сн -гексаом в соотношении 5:1). Получили 11,8 г 2-метил-4-морфо-, ин-5-фториндола. Вычислено,%: С 66,65; Н 6,45; II ,96. С Н N,jOF Найдено,%: С 66,53; Н 6,38; N 11,78. Пример 25 (сравнительный). 138 г 2-метил-5-фтор-4-морфолининдола растворили в 1,5 л уксусной кислоты . Затем в этот же раствор добавили 200 г металлического олова и смесь выдержали при температуре кипени уксусной кислоты с обратным холодильником. В процессе кип чени с обратным холодильником в реакционную смесь по капл м в течение 1 ч добавили 1,5 л концентрированной со л ной кислоты. После завершени операции добавлени в смеси при вышеуказанной температуре в течение 2 ч провели реакцию. После завершени реакции растворитель удалили от гонкой под понижеьшым.давлением. В этот остаток добавили 1 л воды и ве личину рН раствора довели до 13 добавлением 20%-ного водного раствора гидрата окиси натри с последующим добавлением в него 1 л диэтилового эфира. После перемешивани нераство рившиес продукты удалили фильтрова нием. Эфирный слой отделили от остального фильтрата и высушили над безводным карбонатом кали . После удалени диэтилового эфира отгонкой получили 75 г 2-метил-4-морфолин-5-фториндола . Вычислено,%: С 66,08; Н 7,25; N 11,86. С,,Н NjOF Найдено,%: С 66,13; Н 7,46; N 11,71. Пример 26 (сравнительный) 8 г безводного пиперидина добавили к 5j3 г 8-хлор-9-фтор-5-метил-2-аце тил-6„7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бенэо (ij)хинолизина. Затем в эту смесь добавили 70 мл гексаметилфосфортриамида и провели реакцию в смеси при 140 С на масл ной бане в течение 6 ч. После завершени реакции весь избыток растворител и пиперазина удалили отгонкой под пониженным дав лением и к остатку добавили 100 мл этилацетата, в результате чего в о док выпали светло-желтые кристаллы Полученные таким образом кристаллы отделили фильтрованием и добавили ним 300 мл воды с последуюпщм доведением реличины рН образовавшего12 614 с раствора до 2 добавлением 1 н, сол ной кислоты. Этот раствор выдержали при повышенной температуре и профильтровали. Фильтрат сконцентрировали до остаточного объема 50 мл и подщелочили добавлением в него 1%-ного водного раствора гидрата окиси натри . Получили 3,0 г 8-(l-пипepидил)-9-фтop-5-мeтил-2-aцeтил-6 ,7-дигидро-1-оксо-1Н , 5Н-бензо(ij)хинолизина, Вычислено,%: С 73,14; Н 7,67; N 8,53. C. Найдено,%: С 73,36; Н 7,76; N 8,41. Пример 1 , а). 12 г 4-С4-(2,252-трифторэтил)-- -пиперазинил -5-фтор-2-метилиндолина и В г изопропилиденилметоксиметиленмалоната смеЬгали при комнатной емпературе, а затем нагрели при в течение 30 мин при перемешиании , причем в ходе проведени этой перации смесь затвердела. Получили 13 г циклического изопрошлидена (2,252-трифторэтил)1-пиперазинил -5--фтор-2-метил-1-индолин --аминоме тиленмалоната. Вычислено,%: С 63,76; Н 6,08; 10,14. Найдено,%: С 63,83; И 6,17; N 10,32. б). 50 г полифосфорной кислоты, полученной из 25 г пентоксида фосфора и 25 г фосфоновой кислоты, и 13fO г циклическогоизопропилиденил-Н- 4-14- (2,252-т)ифторэтил)-1-пиперазинил -5-фтор-2--метил-1-индоли (шл -аминозтиленм,алоната5 полученного по пункту (а), выдержали при в течение 1 ч с одновременнь1м перемегииванием. После охлаждеНИН до добавили 60 мл воды с целью растворени продукта и образовавпшйс раствор нейтрализовали 20%-ным водным раствором гидрата окиси натри с последующей экстракцией двум порци ми хлороформа ( по 200 мл). Хлороформовый слой высушили над безводным сульфатен магни и сконцентрировали досуха. К образовавшимс кристаллам добавили 40 мл ДМФ и 0,5 г активированного угл и смесь нагревали до растворени . После удалени из смеси активированного угл ее охладили, в результате чего выпали в осадок крискристаллы , которые собрали фильтро ванием, промыли водой и перекристал лизовали из ДМФ, Получили 440 мг (2,2,2-тpифтopэтил )-2-пипepaзинилl-8-фтop-2-мeтил-l ,2-дигидро-6-оксопирроло(3 2, l-i.i )хинолин-5-карбоновой кислоты ( т, пл. 287-289 с, бледно-желтые ро 6овидные кристаллы, Пример 18, а). 10 г 5-(4-окси-1-пиперидил)6-фтор-2-метил-1 ,2,3,4-тетрагидр охинальдина и 8 г изопропилиденилметоксиметиленмалоната смешали при комнатной температуре, а затем подвергли перемешиванию при 100 С в т чение 30 мин, причем в ходе проведени этой операции смесь затвердела . Перекристаллизацией вьщелили 14,5 г циклического изопропилоиденил-Ы- 5- (4-окси-1-пиперидил)-6-фтор-1 ,2,3,4-тетрагидро-1-хинольдинил1-аминометиленмапоната , Вычислено,%: С 63,15; Н 6,50; N 6,70. Ч«. Найдено,%: С 63,28; Н 6,63; N 6,57. б). 50 г полифосфорной кислоты, полученной из 25 г пентоксида фосфора и 25 г фосфорной кислоты, и 14,0 г циклического изопропилиденил (4-окси-1-пиперидил)-6-фтор-2-метил-1 ,2,3,4-тетрагидрохильДинил 1-аминометиленмалоната , полученного согласно пункту (а), выдержали при 100°С в течение 1 ч с одновременным перемешиванием. После охлаждени до температуры в смесь .добавили 60 МП воды дл .растворени продукта, а образовавшийс раствор нейтрализовали добавлением 20%-ного водного раствора гидрата окиси натри с последующим экстрагированием двум порци ми хлороформа (по 200 мл). Хлороформовый слой высушили над безводным сульфатом магни и сконцентрировали досуха. К кристаллам , которые при этом образовались, добавили 40 мп смеси этанол - вода и 0,5 г активированного угл и смес нагрели дл растворени . После удалени активированного угл смесь охладили дл осаждени кристаллов, которые затем собрали фильтрованием Получили 600 мг 8-(4-окси-1-пиперидил )-9-фтор-5-окси-6,7-дигидро-1-ОКСО-1Н , 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты, т. пл. 244247С . Вычислено,%: С 63,32; Н 5,87; N 7,78. C,,H,ON/ Найдено,%: С 63,25; Н 5,79; N 7,90. Согласно примерам 19-35 предлагаемые соединени получают аналогично примеру 18, использу соответствующие исходные реагенты. Пример 19. 9-Фтор-8-(4-окси-1-пиперидил )-5-метил-6,7-дигидpo-1-OKCO-lH , 5-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбонова кислота, т. пл. 244247 С . Вычислено,%: С :63,32; Н 5,87; N 7,78.. CieZ,N, Найдено,%: С 63,28; Н 5,76; N 7,89. Пример 20. 9-Фтор-8-(4-метил-1-пиперидш1 )-5-метил-6,7-дигид- . ро- 1-ОКСО-1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбонова кислота, т. пл. 266268 с , белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 67,02; Н 6,47; N 7,82. Сао«. Найдено,%: С 66,93; Н 6,41; N 7,91. Пример 21. 9-Фтор-9-(1-пиперидил )-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо1Н , 5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновал кислота, т. пл. 258-261С, белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 66,26; Н 6,15; N 8,14. CfgH.NjOaF Найдено,%: С 66,31; Н 6,02; 8,23. Пример 22. 9-Фтор-8-(4-метокси- 1-пиперидил)-5-метил-6, .7-дигидро-1-оксо-1Н , 5H-6eH3o(ij)хинолиин-2-карбонова кислота, т. пл. 249-251 С, белые ромбовидные кристаллы . Вычислено,%: С 64,16; Н 6,19; 7,48. C,,H,jN,0,F Найдено,%: С 64,01; Н 6,23; 7,31. Пример 23. 9-Фтор-8-(4-бензил-1-пиперидил )-3-метил-6,7дигидро-1-OKCO-lH , 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбонова кислота, т. пл. 230-232 с, белые ромбовидные кристаллы . 21 Вычислено,%: С 71,87; Н 6,2(3; N 6,45. ., Найдено,%: С 71,68; Н 6,45; N 6,32. Пример 24. 9-Фтор-8-(3-к бамоил-1-пиперидил)-5-метил-6,7гдигидро-1-ОКСО-1Н , 5H-6eH3o(ij)хи лизин 2-карбонова кислота, т. пл не,ниже , белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 62,00; Н 5,73; N 10,85. CeoH,, Найдено,%: С 61,90; Н 5,78; N 10,76. Пример 25. 9-Фтор-8-(4-ацетокси-l-пипepидил )-5-мeтил-6i -дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o(ij)x но изин-2-карбонова кислота, т, 250-253 с, бледно-желтые ромбовид ные кристаллы. , Вычислено,%: С 62,67; Н 5,76; N 6,96. Cj HjjNi O F Найдено,%: С 62,53; Н 5,87; N 6,87. Пример 26. 9-Фтор-8-морфолин 5-метил-6 ,7-дигидро-I-OKCO-1Н , 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карб нова кислота, т. пл. 279-280 0, белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 62,42; Н 5,53; N 8,09. C,gH,gN,O.F Найдено,%: С 62,25; Н 5,68; N 8,03. Пример 27, 8-(4-Окси-1-п перидил)-5-метил-6,7-ди гидро-1-ок со-1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-ка бонова кислота, т, пл, 238-240С Вычислено,%: С 66,65; Н 6,48; N 8,18, С,зН N,0 Найдено,%: С 66,74; Н 6,50; N 8,15. Пример 28, 10-Хлор-8(4си-1-пиперидил )-6,7-дигидро-1-ок -Ш, 5H-6eH3o(ij )хинолизин-2-кар нова кислота, т. пл. 253-256 С. Вычислено,%; С 59,59; Н 5,28; N 7,72. Нгйдено,%: С 59,42; Н 5,12; N 7,84. Пример 29. 9-Хлор-8-(1-п перидил)-5-метил-6,7-диРидро-1-ок -1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карб нова кислота, т. пл. 246-248 0, 22 Вычислено,%: С 63,24; Н 5,87; 7,76, С,а,з(1 Найдено,%: С 63,12; Н 5,95; 7,78, Пример 30, 9-Фтор-8-(4-диметиламино-1-пиперидил )-5-метил-б5, 7 -дигидро-1-oKco-lH, 5H-6eH3o(ij)хиноизин-2-карбонова кислота, т, гш. 259-26 , белые ромбовидные кристаллы . Вычислено,%: С 65,10; Н 6,76; 10,85, C,,,F Найдено,%: С 64,97; Н 6,88; N 10,72, При-мер 31, 9-Фтор-8-(4-ацетиламино-1-пиперидил )-5-метил-6 ,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o(ij) хинолизин-2-,карбонова кислота, т, пл. 274-277 0, белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 62,83; Н 6,03; N 10,47. C,H,,0,N3F Найдено,%: С 62,78; Н 6,15; N 10,42, Пример 32, 9-Фтор-8-{4-амино-1-пиперидил )-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н , 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбонова кислота, гидрохлор д , т. пл, не ниже , белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 57,65; Н 5,86; N 10,61. C.gH OgN/- НС1 Найдено,%: С 57,,46; Н 5,97; N 10,52, Пример 33, 9-Фтор-8-(4-ок-со-1-пиперидил )-5-метил-6,7-дигидро- 1-оксо-1Н, 5H-6eHio(ij )хинолизин-2карбонова кислота,, т, п . не ниже 300 С, белые - ромбовидные кристалль. Вычислено, С 63,68; Н 5,34; N 7,82, CigH,,F Найдено,%: С 63,62; Н 5,45; N 7,73. Пример 34, 9-Фтор-8(3,5-диметил- -11Иперидкл)-5-метил- 1-оксо-Ш 5Н-бензо(1з)хинолизик 2-карбонона кислота, т„ пл. 214-216С, белые ромбовидные кристаллы, Вычислено,%: С 67,72; Н 6,77; N 7,52. С..Р Найдено,%: С 67,68; Н 6,82; N 7,48, таллы, которые затем собрали фильт рованием. Получили 540 мг 9-t4-(l,2,2-тр фторэтил)-1-пиперазинил -8-фтор-2-метил-1 ,2-дигидро-6-оксопирроло(3 2,1-1з)хино ин-5-карбоновой кислоты с температурой плавлени прибли зительно 287-289С, бледно-желтые ромбовидные кристаллы. Предлагаемые соединени по примерам 2-15 получают аналогично при меру 1, использу соответствующие исходные реагенты. Пример 2. 1,9-(1-Пирролид нил)-8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-6-оксо-бН-пирроло (3,2,1-ij)хинолин-5-карбонова кислота, т. пл. не н же , бледно-желтые ромбовидны кристаллы. Вычислено,%: С 64,55; Н 5,42; N 8,86, .Р Найдено,%: С 64,25; Н 5,57; N 8,72. Пример 3, 9-(1,2,5,6-Тетра гидро-1-пиридил)-8-фтор-2-метил-1, дигидро-6-оксопирроло(3,2, l-ij )хин йин-5-карбонова кислота, т, пл, 243-245°С, бледно-желтые ромбовидные кристаллы, Вычислено,%: С 65,85; Н 5,22; N 8,53, Н,7 гО 3 Найдено,%: С 65,63; Н 5,34; N 8,41, Пример 4. 9-(4-Окси-1-пип ридил)-8-фтор-2-метил-1, 2-дигидро-6 оксопирроло (3,2,1-ij)хинолин-5-карбонова кислота, т. пл, 228-231 белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 62,42; Н 5,53; N 8,09, C.gH.gFN О, Найдено,%: С 62,25; Н 5,67; N 7,92, Пример 5, 9-(Тиоморфолин) -8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-6-оксо пирроло(3,2,l-ij)хинолин-5-карбоно ва кислота, т, пл, не ниже 300С, бледно-желтые ромбовидные кристалл Вычислено,%: € 58,61; Н 4,92; N 8,04, C.THiTN- OjS Найдено,%: С 58,52; Н 5,11; N 7,92, Пример 6, 9-(Морфолин)-8-фтор-2-метил-1 ,2-дигидро-6-оксопи роле(3,2,)хинолИн-5-карбонова 616 кислота, т, пл, 277-280С, белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 61,44;Н 5,16; N 8,43, C,H, Найдено,%: С 61,23; Н 5,29; N 8,32. Пример 7, 9-(3-Оксо-1-пиперазинил )-8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-6-оксопирроло (3,2,1гг1л)хинолин-5карбонова кислота, т, пл, не ниже 300 С, белые ромбовидные кристаллы. Вычислено,%: С 59,13; Н 4,67; N 12,17, C,;H,,, Найдено,%: С 59,01; Н 4,69; N 2,02, Пример 8, 9-(4-Трифторметил-1-пиперазинил )-8-фтор-2-метил-1 ,2-дигидро-6-оксипирроло(3,2,I-ij) хинолин-5-карбонова кислота, т, пл, не ниже , белые ромбовидтаю кристаллы,; Вычислено,%: С 49,61; Н 4,16; N 9,65, Найдено,%: С 49,75; Н 4,32; N 9,42. Пример 9, 9-(4-Трифторметил-1-пиперазинш1 )-8-фтор-2-этил-1 ,2-дигидро-6-оксопирроло(3,2,l-ij)хинолин-5-карбонова кислота, гидрохлорид , т, пл, не ниже , белые кристаллы, Вычислено,%: С 50,72; Н 4,45; N 9,34, C., Найдено,%: С 50,57; Н 4,63; N 9,22, Пример .10,- Гидрохлорид 9- 4-(2,2,2-трифторэтил)-1-пиперазинил1 )-8-фтор-2-метил-1 ,2-дигидро-6-оксопирроло (3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновой кислоты, т, пл, не ниже , белые кристаллы. Вычислено,%: С 50,72; Н 4,45; 9,34, Cia«2oClF-,N,03 Найдено,%: С 50,62; Н 4,71; 9,21, Пример 11, Гидрохлорид 9-(4-трифторметил-1-пиперазинил)-8-фтор-1 ,2-дигидро-6-оксопирроло(3,2, l-ij)хинолин-5-карбоновой кислоты, т, пл, не ниже 300°С, белые кристал-ы . Вычислено,%: С 48,40; Н 3,80; 9,96, C,,,0, Найдено,%: С 48,27; Н 3,93; N 9,51. Пример 12. 8-Фтор-9-(3-ок си- 1 Пиперидил)-2-метил-1 , 2-дагид-ро 6-оксопирроло (3,2,1-ij)хинолин-5-карбонова кислота, т, пл, 251253С . Вычислено,%: С 65,05; Н 6,37; N 8,43. ,OjF Найдено,%: С 65,16; Н 6,50; N 8,21. Пример 13. 9-(2 Оксиметил -1-пирролидинил)-8-фтор-2-метил-1 ,2-дигидро-6-оксо-пирроло(3,2,1 -ij )хинолин-5-карбонова кислота, т. пл. 235-237С, белые ромбовидны кристаллы, перекристаллизаци из ДМФ. Вычислено,%: С 62,42; Н 5,53; N 8,09. C,H,,F Найдено,%: С 62,27; Н 5,36; N 8,16. Пример 14, (2,2,2-Трифторэтил )-1-пиперазинил -8-фтор-2-метил-1 ,2-дигидро 6-оксопирроло (3,2,1-ij)хинолин-5 карбоно ва кислота, т. пл. 287-289 С, , бледно-желтые ромбовидные кристалл перекристаллизаци из ДМФ. Вычислено,%: С 55,21; Н 4,63; N 10,17. CieH,,,F Найдено,%: С 55,18; Н 4,78; N 10,26. Пример 15, 9-Морфолин-8 -фтор-2-этил-1 ,2-д гидpo-6-oкcoпиp роло(3,2,)хинолин-5- арбонова кислота, т. пл. 275-278 С бледножелтые ромбические криста1 лы, пер кристаллизаци из ДМФ. Пример 16, а). Смесь 9,3 г 4-(2,2,2-трифтр этил-1-пиперазинил )-5-фтор-2 ети индолина с 9 г диэтилэтохсиметиле MaJiOHara выдержали при 160 С в те чение 30 мин, причем в ходе прове дени этой операции смесь затверд ла. Перекристаллизацией нз ДМФ пол чили. 3 г диэтил-Н-{4- 4-(2,2,2-т фторэтил)-1-пиперазинил -5-фтор-2 -метил-1 -индолинил -аминомет1 ленм ловата, Вычиспено,%: С 63,76; Н 6,08; N 10,14. C2.2H25N304F 18 Найдено„%; С 63,89; Н 6,19; N 10,02, б), 70 г полифосфорной кислоты, полученной из 35 : пентоксида фосфора и 35 г фосфорной кислоты и 13,0 г диэтил-N-Гл-(2,2,2-тpифтopметил )- -пиперизинил-5-фтор-2-метил- -индолинил ами1гЬметиленмалоната, полученного согласно пункту (а), выдержали при в течение 1 ч, После завершени этой реакции реакционную смесь вылили в 200 г смеси воды со льдом и величину рН добавлением 10 н. водного раствора 1Т1драта окиси натри довели до 6-7, Выпавший в осадок материал собрали фильтрованием и добавили 60 мл концентрированной сол ной кислоты с последующим проведением реакции путем кип чени с обратным холодильником в течение 1 ч. После такой операции выдержки при повышенной температуре Б реакционную смесь добавили 100 мл воды, в результате чего в осадок выпали кристаллы, которые затем собрали .фильтрованием, промыли водой и высушили, Перекристаллизацией кристаллов из диметилформамида получили 558 мг 9 4-(2,2,2-трифторэтил)-1-пиперази1Шл -8-фтор-2-метил-1 ,2-дигидро-6-оксопирроло (3,2,1-ij)хинолин-5карбоновой кислоты с температурой плавлени 287-289 С, бледно-желтые ромбовидные кристаплы, Пример 17. npi: в течение 30 мин реакцию в смес 752 г (2 ,252--трифторэтил- ),-пиперазинил1 -5-фтор-2-метилиндолина с 6,0 г диэтш1этоксиметиленмалоната . Затем в р«;акционную смесь добавили 48 г полифосфорной кислоты полученной из 24 г ментоксида фосфора и 24 г фосфор ной кислоты, и путем выдержки при 50-160 С в течение 1 ч провели реакцию, после завершени которой реакционную смесь вылили в 50 г смеси воды со льдом. Выпавший Б осадок материал собрали с л1льтровэнием5 прСМьтк водой и высу ШЛИ, К -;олуче(-гным кристаллам добавили 70 мл 10%-но г о зодгюго раствора гидрата окиси натри и при 100-110 С в течение 1 ч в с :-еси провели реакц ю . После охлаждени реакционной смеси ее подкис-пили добавледагем концентрированной сол ной кислоты, в результате чего в осадок выпшта 23 Пример 35. 9-Морфолино-8-хлор-5-метил-6 ,7-дигидро-1-оксо- 1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолиэин-2-карбо нова кислота, т. пл, 271-274°С, белые ромбовидные кристаллы, Вычислено,%: С 59,59; Н 5,28; N 7,72. .Cl Найдено,%: С 59,53; Н 5,35; N 7,61 . Пример 36, а), 7,6 г 5-(4-окси-1-пиперидил -6-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро хинальдина и 9 г диэтилэтоксиметиленмалоната смешали и смесь выдер жали при 160 С в течение 30 мин, причем смесь затвердела, -Перекристаллизацией получили 11,3 г диэтил-N-t5-(4-oкcи-l-пипep дил)-6-фтор-2-метил-1 ,2,.3,4-тeтpaгидpo-l-:шнaльдинил -aминoмeтилeнмaпoнaтa , Вычислено,%: С 63,58; Н 6,19; N 6,45. . Найдено,%: С 63,67; Н 6,25; ,N 6,58. б). 65 г полифосфорной кислоты, полученной из 32,5 г пентоксида фо фора и 32,5 г фосфорной кислоты, и 11,3 г диэтил-Ы- 5-(4-окси-1-пипери дил)-6-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинальдинил -аминометиленмалоната , полученного согласно пункту (а), выдержали при 40-150С в течение 1 ч. После завершени этой реакции реакционную смесь вылили в 200 г смеси воды со-льдом и величину . рН среды довели приблизительно до 6-7 добавлением 10 н, водного раствора гидрата окиси натри . Выпа шие в осадок материалы собрали филь трованием и добавили к 60 мл концентрированной сол ной кислоты с по следующей выдержкой при температуре кипени с обратным холодильником в течение 1 ч. После вьщержки при повышенной температуре,в реакционную смесь добавили 100 мп воды, в резул тате чего в осадок выпали кристаллы которые затем собрали фильтрованием промыли водой и высушили. Перекристаллизацией из системы метанол - вода получили 480 мг 8-(4-окси-1-пиперидил)-9-фтор-5-метил-6 ,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо ( ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты с т, пл, 244-247 0,. 6 24 Вычислено,%: С 63,32; Н 5,87: N 7,78. Л Найдено,%: С 63,26; Н 5,75; N7,91, Пример 37. При 160 с в течение 30 мин провели реакцию в смеси 6,6 г 5-(4-oкcи-l-пипepидил)-6-фтop-2-мeтил- 1 ,2,3,4-тетрагидрохинальдина с 6,0 г диэтилоксиметиленмалоната . Затем в указанную смесь добавили 48 г полифосфорной кислоты, полученной из 24 г пентоксида фосфора и 24 г фосфорной кислоты, после при 150-160 0 в течение 1 ч провели реакцию. После завершени этой реакции реакционную смесь вылили в 1 50 г смеси воды со льдом. Образовавшийс осадок собрали фильтрованием , промыли водой и высушили, К : полученным таким образом кристаллам добавили 70 мл 10%-ного водного раствора гидрата окиси натри и при 100-1 10С в течение 1 ч провели реакцию в этой смеси. После охлаждени реакционную смесь подкислили добавлением концентрированной сол ной кислоты, в результате чего в осадок выпали кристаллы, которые затем собрали фильтрованием, промыли водой и перекристаллизовали из смеси этанол - вода. Получили 440 мг 8-(4-окси-1-пиперидил )-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1-ОКСО-1Н , 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты с т, пл, приблизительно 244-247°С, Вычислено,%: С 63,32; Н 5,87; N 7,78, С gH, Найдено,%: С 63,27; Н 5,77; N 7,92, Пример 38, (2,2,2-Трифторэтил ) -1-пиперазинил -5-фтор-2метилиндОЛИн (12 г) и изопрогшлиденилметоксиметиленмапонат (8 г) смешали при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 6 ч при Зтой же температуре, В течение этой операции смесь отвердилась. Получили 130 мг циклического изопpoпилидeнил-N-4-Г4- (2,2,2-трифторэтил )-1 -пиперазинил -5-фтор-2-метил-1-индолиниламинометиленмалоната , Вычислено,%: С 63,76; Н 6,08; 10,14, C..F Найдено,%: С 63,81; Н 6,19; 10,30, 25 Пример 39. Концентрированную серную кислоту (31,4 г) и 13,0 циклического изопропилиденил N-|4 fi(2 ,2,2-трифторэтил)-1-пипераэинил -5-фтор-2-метил-1-индолинил -амйнометиленмалоната , полученного по примеру 38, нагревали при 50°С в течение 6 ч при перемешивании, После охлаждени до 80°С добавили 60; мл воды дл растворени продукта раствор нейтрализовали 20%-ным водным раствором гидроокиси натри , после чего экстрагировали 200 мл хлороформа дважды. Слой хлороформа сушили над безводным сульфатом магни и концентрировали досуха. К образуемым кристаллам добавили 40 мл диметилформамида и 0,5 г активированного угл и смесь нагревали до растворени . После удалени активированного угл смесь охладили до осаждени кристаллов, которые затем отдел ли фильтрованием. Получили 510 мг 9-Г4-(2,2,2-трифторэтил ) - 1-пиперазинил.1-8-фтор-2-метил 1,2-дигидро-6-оксопирроло (3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновой кислоты , т. пл. 287-289 с, ромбовидные кристаллы бледно-желтого цвета. Пример 40. Смесь 9,3 г (2,2,2-трифторметил)-1-пиперазинилД-5-фтор-2-метилиндолина и 9 г диэтилэтоксиметиленмалоната в 90 мл этанола кип тили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем раст воритель удал ли при пониженном дав лении . Перекристаллизацией из .сщметил . формамида полученного остатка полз чал диэтил Ы-{4- -4-(2 ,2,2-трифтор этил) - 1 -пиперазинид -5-фтор-2-метил -1-индолинил -аминометиленмгшоната (10 г). Вычислено,%: С И 6,08; N 0,14, . Найдено,%: С 63,88; Н 6J8; N 10,04. Пример 41. Трихлорид etjocфата (37 г) и 13,0 г диэтил N-f4 4- (2,2,2-трифторэтил)-1-шдперази: НИЛ -5- фтор-2-метил-1-индолинил -амйнометиленмалоната по примеру 40 нагревали при 70-80 0 в течение 4 ч. После завершени реакции реакционную смесь влили в 200 г воды ер льдом и довели значение рН до 6-7 с помощью 10 н. водного раствор 626 гидроокиси натри . Образуемые осадки тдел ли фильтрованием и добавл ли 60 мл 1 н. водного раствора гидрокиси натри , после чего оставл ли сто ть при комнатной температуре в течение ночи. После этого рН реакцинной смеси доводили до рН 3-4 с поощью концентрированной сол ной кисоты до осаждени осадка в виде кристаллов, которые затем отдел ли фильтрованием, промывали водой и сушили . Перекристаллизацией кристаллов из диметилформамида получили 520. мг (2,2,2-трифторэтил)-1-пиперазинил -8-фтор-2-метил-1 ,2-дигидро-6-оксопирроло (3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновой кислоты, т, пл. 287-289 0, ромбовидные кристаллы бледно-желтого цвета. Пример 42. 5-(4-Гидрокси-1-пиперидил )-6-фтор-2-метил-1,2,3, 4-тетрагидрохинальдин (0 г) и изопропилиденилметоксиметиленмалонат (8 г) в 80 МП бензола смешали при комнатной температуре и затем кип тили с обратным холодильником в течение 1,5 ч при перемешивании, и затем растворитель удал ли при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка получили IS, циклического изопропилиденил-М- 5-(4-гидрокси-1-пиперидил )-6-фтор-2-метил-1,2, 3 4-тетрагидро-1-хинальдинил -аминометилмалоната . Вычислено,%: С 63,15; Н 6,50; N 6,70. НайденоД: С 63,27; Н 6,64; N 6р56, П р и м е,р 43. Тионилхлорид (57 г) и циклический изопро)-1илиденил (4-гидрокси-1-пиперидил)-6-фтор-2-метт1Л- ,2,3.4-тетрагидро-1-хинальдинил -аминометиленмало ната по примеру ,(87) 42 нагревали при 140-150 0 в течение 0,5 ч при перемешивании. После охлаждени до ВО С 60 мл воды добавили дл растворени продукта и получающийс раствор не.трализовали 20%-ным водным раствором гидроокиси натри , после чего экстрагировали 200 мл хлороформа дважды. Слой хлороформа сушили над безводным сульфатом магни и коттщентрировали досуха. К образуe fciM кристаллам добавили 40 мл смеси этанол - вода и 0,5 г актнвиро271 ванного угл . Смесь нагревали до растворени . После удалени активированного угл смесь охлаждали до осаждени кристаллов, которые затем отдел ли фильтрованием. Получили 540 мл 8-(4-гидрокси- -пиперидил )-9-фт0р-5-метил-6,7 .-дигидро-1-oKCO-lH, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты, т,пл. 244-247 С. . Вычислено : С 63,32; Н 5,87; N 7,78. C,5H,,0,N,F Найдено,%: С 63,24; Н 5,75; N 7,92, Пример 44, Смесь 7,2 г 4 Г4-(2,2,2-трифторэтил)-1-пиперазинил -5-фтор-2-метилиндолина и 6,0 г диэтилэтоксиметиленмалоната в 60 мл диметилсульфоксида нагревали при 150 с в течение 30 мин дл реагировани . Затем 48 г полифосфорной кис лоты, полученной из 24 г пентоксида фосфора и 24 г фосфорной кислоты, добавили к этой реакционной смеси полученную смесь нагревали при 150-160°С в течение 1 ч дл проведени реакции. После завершени реакции реакционную смесь влили в воду со льдом (150 г). Образуемые осад ки отделили фильтрованием, промыли водой и высушили, К полученным кристаллам добавили 60 t-m 10%-ного водного раствора h -толуолсульфоновой кислоты и проводили реакцию в смеси при 200°С в течение 0,5 ч в герметично закрытой пробирке. После этого к реакционной смеси дл осаждени осадка добавили 100 мл воды, осажденные кристаллы отделили фильтрованием , промыли водой и перекристаллизова и из диметилформамида. Получили 415 мг (2,2,2-трифторэтил )-1-пиперазинил -8-фтор-2-метил-1 ,2-дигидро-6-оксопирроло(3, 2,1-1J)хинолин-5-карбоновой кислоты, т, пл, 287-289 С, ромбовидные кристаллы бледно-желтого цвета. 1Escherichia Coli 2Klebsiella pneum 3Proteus rettgeri 4Pseudomonas aeru 5Pseudomonas puti 6Pseudomonas aeru 7Salmonella typhi 8Shigella sonnei 9Serratia marcesc 628 Фармакологические данные. Остра токсичность. Острую токсичность предлагаемых соединений формулы (I) определ ли при внутривенном введении (i,v,) его мыши, которую не кормили перед испытанием 12 ч. Получены следующие величины LD Испытуемые соединер1Я (i.v. Антимикробна активность. Антимикробное действие испытываемых . соединений на различных подопытных микроорганизмах определили по методике серийного разбавлени в чашке с агаровой смесью. Установили минимальную ингибирующую концентрацию в микрограммах на миллилитр (табл. 1-3), Пробу каждого подопытного микрорганизма готовили таким образом, тобы попул ци микроорганизма состав ла 1x1 О титеток/мл (О, Д-660 мин 0,07-0,16) и 1x10 клеток/мл (готовии 100-кратным разбавлением указаного препарата концентрацией 1 х 10 клеток/мл). Подопытные микроорганизмы: ТС-2 (IFO 12734) NIH 96 АТСС 10145 0-901 (NCTC 8393) IFO 12648 10Staphyccoccus aureus 11Streptococcus pyogenes 12iBacillus subtil is 13Bacillus authracis 14Bacillus cereus 15Bacillus cereus 16Bacillus cereus 17Bacillus pumilus 18Bacillus circuluns 19Staphylococcus aureus 20Staphylococcus aureus 21Staphylococcus aureus 22Staphylococcus aureus 23Staphylococcus aureus 24Staphylococcus aureus 25Staphylococcus aureus 26Staphylococcus aureus 27Staphylococcus aureus 28Staphylococcus aureus 29Staphylococcus aureus 30Staphylococcus aureus 31Staphylococcus aureus 32Staphylococcus epiderra 33Staphylococcus epiderm 34Micrococcus luteus 35Micrococcus lysodeikti 36Micrococdus flavus 37Sarcina lutea 38Corynebacterium diphte 39 Pscudomonas acruginosa Испытуемые соединени : 1). 9-Фтор-8-(4-окси-1-пипери дил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбонова кислота, 2), 9-Фтор-8-морфолин-5-метил-6 ,7-дигидро-1-0ксо-1Н, 5Н-бензо (ij)хинолизин-2-карбонова кислота. 3), 9-Фтор-6-(4-ацетилокси-1-пиперидин )-5-метш1 6,7-дигидро- 1-окс.о-Ш , 5Н-бензо(13)хинолин-2-кар6онова кислота. 4). 9-Фтор-8-(1-пиперидил)-5-ме- 5 кар р 7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н бенЗо (13)хиколизин-2-карбонова кислота . -пи -ок кар -ме 2, -1 хин зин -6-ди дин FDA 209 P II DS-23 PCI 219 ATCC 11778 IFO 3001 IFO 3446 IFO 3813 ATCC 8241 ATCC 12692 Newmann Smith IFO 3761 IFO 3060 No, 80 E-46 B-70 B-5 7447 Ntf.286 90124 50774 dis ATCC 12228 dis IFO 3762 ATCC 4698 lAM 1313 us ATCC 10240a PCI 1001 ial NCTC 10490 5), 9-Фтор-8-(4-диметиламино-1перидил )-5 метил-6,7-дигидро-1со-Ш , 5Н-бензо(13)хинолизин-2бонова кислота. 6), 9-(1-11ирролидинил)-8-фтор-2тил-1 ,2-дигидро-6-оксопирроло(3, -ij)хинолин-5-карбонова кислота, 7). 9-Морф злин-8-фтор-2-метил2-дигидро-6-оксопирроло (3,2,1-1j)олин-5-кар6онова кислота, 8). 9-(4-Трифторметил-1-пипераил )-8-фтор 2-метил-1 2-дигидрооксопирроло (3,2,1-ij)хинолин-5бонова кислота, гидрохлорид. 9), (Дл сравнени ) 1-Этил-1,4гидро-7-метил-4-оксо-1 ,8-нафтири-3-карбонова кислота.
Таблица 1
№ нимальна ингибирующа концентраци , мг/мп,соединени
1
10 Т 1 .viO 1 10 I 1 Ш
0,05
0,05
0,024
0,05
0,10
0,10
0,05
0,05
0,39
0,20
0,20
0,39
0,39
0,05
1 ,56
6,25 0,20,10,39 0,39 . 1,56 0,20,20,39 0,391,56
Продолжение табл. I
0,05
0,024
0,024
0,05
0,05
0,10
0,05
0,05
0,20
0,10
0,10
0,20
0,39
0,05
0,78
1,56
Т а е5 л и ц а 2 1,56 0,20,2 1,56 0,20,1
1x10 1x10 1x10 х10
Продолжение табл. 2
Таблица 3
Продолжение табл. 3
Claims (1)
- Кроме того, предлагаемые соединения имеют широкий бактерицидный спектр и воздействуют как на грамположительные, таки на грамотрицательные бактерии. Известные соединения показали МИК бопее 100 мкг/мл на популяции • из 10^ клеток Рзеи8отпопаз, в то время как предлагаемые показали МИК 0,39-25 мкг/мп, что в 4-256 раз превышает по эффективности известное соединение.Предлагаемые соединения имеют бактерицидное действие, превосходящее бактерицидное действие известного соединения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55158652A JPS5781486A (en) | 1980-11-10 | 1980-11-10 | Benzo(ij)quinolidine-2-carboxylic acid derivative |
| JP56063170A JPS57176987A (en) | 1981-04-24 | 1981-04-24 | Pyrrolo(3,2,1-ij)quinoline-5-carboxylic acid derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1277896A3 true SU1277896A3 (ru) | 1986-12-15 |
Family
ID=26404260
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU813354800A SU1366055A3 (ru) | 1980-11-10 | 1981-11-09 | Способ получения пиперазинилбензогетероциклических соединений |
| SU823527501A SU1277896A3 (ru) | 1980-11-10 | 1982-12-27 | Способ получени производных тетрагидрохинолина или их фармацевтически приемлемых солей |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU813354800A SU1366055A3 (ru) | 1980-11-10 | 1981-11-09 | Способ получения пиперазинилбензогетероциклических соединений |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4399134A (ru) |
| KR (1) | KR880001625B1 (ru) |
| AT (2) | AT395150B (ru) |
| AU (1) | AU546358B2 (ru) |
| CA (1) | CA1179341A (ru) |
| CH (1) | CH648845A5 (ru) |
| DE (2) | DE3144455A1 (ru) |
| DK (1) | DK160940C (ru) |
| ES (2) | ES8301981A1 (ru) |
| FI (1) | FI71141C (ru) |
| FR (1) | FR2493849A1 (ru) |
| GB (1) | GB2086905B (ru) |
| IT (1) | IT1171646B (ru) |
| NL (1) | NL193457C (ru) |
| NO (1) | NO156828C (ru) |
| PH (1) | PH16685A (ru) |
| PT (1) | PT73957B (ru) |
| SE (1) | SE448542B (ru) |
| SU (2) | SU1366055A3 (ru) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO156828C (no) * | 1980-11-10 | 1987-12-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser. |
| US4380543A (en) * | 1981-11-06 | 1983-04-19 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids |
| PH22140A (en) * | 1982-06-29 | 1988-06-01 | Daiichi Seiyaku Co | Tricyclic compounds |
| US4443447A (en) * | 1982-10-25 | 1984-04-17 | Riker Laboratories, Inc. | Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents |
| JPS5978189A (ja) * | 1982-10-26 | 1984-05-04 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体 |
| US4472406A (en) * | 1982-11-12 | 1984-09-18 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives |
| JPS59137482A (ja) * | 1983-01-26 | 1984-08-07 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ピロロ〔３，２，１，−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体 |
| JPS59155381A (ja) * | 1983-02-22 | 1984-09-04 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ベンゾキノリジンカルボン酸誘導体及びその製造法 |
| US4473568A (en) * | 1983-03-01 | 1984-09-25 | Warner Lambert Company | Antibacterial thiazolidine or thiomorpholine substituted quinolines |
| US4472407A (en) * | 1983-03-17 | 1984-09-18 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu |
| US4562195A (en) * | 1984-02-02 | 1985-12-31 | Warner-Lambert Company | Reversing amnesia with saturated tricyclic nitrogen-containing diones |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4550103A (en) * | 1984-07-20 | 1985-10-29 | Warner-Lambert Company | Antibacterial 1-oxo-benzoquinolizine-2-carboxylic acids |
| CA1253154A (en) * | 1985-05-24 | 1989-04-25 | Atsushi Takagi | Benzo¬ij|quinolizine-2-carboxylic acid derivatives |
| US5210193A (en) * | 1986-01-17 | 1993-05-11 | American Cyanamid Company | Piperazine derivatives |
| US4940710A (en) * | 1986-01-17 | 1990-07-10 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
| US4948894A (en) * | 1989-02-21 | 1990-08-14 | American Cyanamid Company | 8-fluoro and 7, 8, 10-trifluoro-9-(substituted)-6-oxo-6H-benzo-(C)quinolizine-5-carboxylic acids |
| KR900014383A (ko) * | 1989-03-29 | 1990-10-23 | 원본미기재 | 피롤로퀴놀린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 사용한 항균제 |
| CN1088586C (zh) * | 1993-03-10 | 2002-08-07 | 大塚制药株式会社 | 白介素－1抑制剂 |
| US6034100A (en) * | 1993-03-10 | 2000-03-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for inhibiting cytokine secretion |
| KR100459747B1 (ko) * | 1996-05-20 | 2005-01-27 | 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 | 로제시아치료제 |
| DE19718065A1 (de) * | 1997-04-29 | 1998-11-05 | Henkel Kgaa | Reinigungsmittel für nachvernetzende Polyurethan-Hotmelts |
| EP1175217B8 (en) * | 1999-05-07 | 2009-03-18 | Wockhardt Limited | (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents |
| US6750224B1 (en) | 1999-05-07 | 2004-06-15 | Wockhardt Limited | Antibacterial optically pure benzoquinolizine carboxylic acids, processes, compositions and methods of treatment |
| US6514986B2 (en) | 2000-11-22 | 2003-02-04 | Wockhardt Limited | Chiral fluoroquinolone arginine salt forms |
| DE19962470A1 (de) * | 1999-12-22 | 2001-07-12 | Schulz Hans Herrmann | Verwendung von Chemotherapeutika |
| US6608078B2 (en) * | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| AU7866601A (en) * | 2000-05-08 | 2001-11-20 | Shiv Kumar Agarwal | Chiral fluoroquinolone arginine salt forms |
| AU7866701A (en) * | 2000-05-08 | 2001-11-20 | Shiv Kumar Agarwal | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo (i, j) quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6964966B2 (en) * | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| JP2005511743A (ja) * | 2001-12-13 | 2005-04-28 | ウォックハート・リミテッド | 新世代の三重標的化したキラルな広域スペクトラム抗菌性の７位置換ピペリジノ−キノロンカルボン酸誘導体、その調製方法、組成物、および医薬としての使用 |
| EP1918289A3 (en) | 2002-05-28 | 2009-08-19 | Wockhardt Limited | Crystalline nadifloxacin arginine salt form |
| WO2003099815A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| AU2003302305A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-22 | Sachin S Bhagwat | Benzoquinolizine-2-carboxylic acid-containing compositions |
| AU2003303367A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-22 | Noel J. De Souza | Compositions of benzoquinolizine carboxylic acid antibiotic drugs |
| ATE366734T1 (de) | 2003-09-04 | 2007-08-15 | Wockhardt Ltd | Benzochinolizin-2-carbonsäureargininsalz- tetrahydrat |
| PL1954697T3 (pl) * | 2005-10-21 | 2010-07-30 | Glaxo Group Ltd | Peri skondensowane tricykliczne związki użyteczne jako środki przeciwbakteryjne |
| JP6240063B2 (ja) | 2011-04-28 | 2017-11-29 | ザ ブロード インスティテュート， インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
| JP6337255B2 (ja) | 2012-07-27 | 2018-06-06 | ザ ブロード インスティテュート, インコーポレーテッドThe Broad Institute, Inc. | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 |
| WO2014100438A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | The Broad Institute, Inc. | Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors |
| EP2969004A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-21 | Melinta Therapeutics Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS IN OVERWEIGHT AND ADIPOSIVE PATIENTS USING ANTIBIOTICS |
| CN106414432B (zh) | 2013-10-14 | 2019-06-14 | 卫材R&D管理有限公司 | 选择性取代的喹啉化合物 |
| RU2671496C2 (ru) | 2013-10-14 | 2018-11-01 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Производные 5-пиперидин-8-цианохинолина |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE793524A (fr) * | 1971-12-30 | 1973-06-29 | Riker Laboratories Inc | Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives |
| US4001243A (en) * | 1972-11-02 | 1977-01-04 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US3917609A (en) * | 1973-06-27 | 1975-11-04 | Minnesota Mining & Mfg | Pyrroloquinoline carboxylic acids and derivatives |
| US4416884A (en) * | 1978-04-12 | 1983-11-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazinylbenzoheterocyclic compounds |
| JPS6019910B2 (ja) * | 1979-10-11 | 1985-05-18 | 大塚製薬株式会社 | ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造法 |
| DE2953974C2 (ru) * | 1978-04-12 | 1992-06-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp | |
| JPS5540616A (en) * | 1978-09-14 | 1980-03-22 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Preparation of benzo-hetero-compound |
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| JPS55149284A (en) * | 1980-05-02 | 1980-11-20 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Piperazinylbenzo heterocyclic derivative |
| NO156828C (no) * | 1980-11-10 | 1987-12-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser. |
| PT74145B (en) * | 1980-12-18 | 1983-05-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | Process for preparing benzoheterocyclic compounds |
-
1981
- 1981-11-04 NO NO813726A patent/NO156828C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-11-05 AT AT0474881A patent/AT395150B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-09 FI FI813526A patent/FI71141C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-09 DE DE19813144455 patent/DE3144455A1/de active Granted
- 1981-11-09 DE DE2000175035 patent/DE10075035I2/de active Active
- 1981-11-09 IT IT49656/81A patent/IT1171646B/it active
- 1981-11-09 SE SE8106642A patent/SE448542B/sv unknown
- 1981-11-09 DK DK495281A patent/DK160940C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-09 SU SU813354800A patent/SU1366055A3/ru active
- 1981-11-09 PT PT73957A patent/PT73957B/pt unknown
- 1981-11-10 PH PH26477A patent/PH16685A/en unknown
- 1981-11-10 GB GB8133890A patent/GB2086905B/en not_active Expired
- 1981-11-10 ES ES507493A patent/ES8301981A1/es not_active Expired
- 1981-11-10 NL NL8105075A patent/NL193457C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-11-10 FR FR8121100A patent/FR2493849A1/fr active Granted
- 1981-11-10 KR KR1019810004344A patent/KR880001625B1/ko active
- 1981-11-10 CA CA000389769A patent/CA1179341A/en not_active Expired
- 1981-11-10 CH CH7200/81A patent/CH648845A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-10 AU AU77335/81A patent/AU546358B2/en not_active Expired
- 1981-11-10 US US06/320,027 patent/US4399134A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-10-15 ES ES516523A patent/ES516523A0/es active Granted
- 1982-12-27 SU SU823527501A patent/SU1277896A3/ru active
-
1983
- 1983-05-25 US US06/497,914 patent/US4552879A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-20 AT AT2887/89A patent/AT393383B/de not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Бкшер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. II. -М.: Мир, 1973, с. 223. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1277896A3 (ru) | Способ получени производных тетрагидрохинолина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| SU1482531A3 (ru) | Способ получени замещенных диазабициклоалкилхинолон карбоновых кислот с мостиковой св зью или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей | |
| US3917838A (en) | Control of plant diseases employing certain pyrrols compounds | |
| KR100211437B1 (ko) | 축합 헤테로시클릭 화합물, 그의 제조방법 및 용도 | |
| NL194205C (nl) | Carbostyrilverbindingen met cardiotonische werking en preparaten die deze verbindingen bevatten. | |
| EP0334491A1 (en) | Thienopyridines, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69430950T2 (de) | Chinolonderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| AU606508B2 (en) | 4-amino-3-acylquinoline derivatives and their use as inhibitors of gastric secretion | |
| JP3014001B2 (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| EP0274033B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinolincarbonsäuren | |
| US5004745A (en) | Benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and the compositions which contain them | |
| DE2914258C2 (ru) | ||
| SU930902A1 (ru) | Производные тиено [3,2=в] индола | |
| CA1173445A (en) | Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| US4970213A (en) | Benzo(1,8)naphthyridine derivatives as intermediates | |
| US4990515A (en) | Benzo[1,8]naphthyridine derivatives as antimicrobials | |
| DK156572B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo oe1,2-aaa quinolinderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| AU617112B2 (en) | Dihydro-1,4-oxazino(2,3-c quinolines), a process and intermediates for the preparation therof and their use as medicaments | |
| CZ282257B6 (cs) | Nové deriváty 1,8-benzonaftyridinu, způsob jejich přípravy a kompozice tyto deriváty obsahující | |
| US3506668A (en) | Method of preparing 8-hydroxy-quinolines | |
| US3865832A (en) | Substituted, 6,7 ethylenedioxy 4 hydroxy 3 non oxo carbonylic quinolines | |
| US5432182A (en) | Compounds substituted quinoline derivatives | |
| Hull et al. | Reactions of heterocycles with thiophosgene. Part V. 7-Chloro-1, 2-dihydro-4-methoxy-2-thioxoquinoline-3-carbaldehyde, a product from 7-chloro-4-methoxyquinoline | |
| US3959473A (en) | Quinoline derivatives having pharmacological effects | |
| JPH08253480A (ja) | １，６−ナフチリドンカルボン酸誘導体 |