DK160940B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoheterocycliske forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoheterocycliske forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK160940B
DK160940B DK495281A DK495281A DK160940B DK 160940 B DK160940 B DK 160940B DK 495281 A DK495281 A DK 495281A DK 495281 A DK495281 A DK 495281A DK 160940 B DK160940 B DK 160940B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
compound
formula
fluoro
methyl
Prior art date
Application number
DK495281A
Other languages
English (en)
Other versions
DK160940C (da
DK495281A (da
Inventor
Hiroshi Ishikawa
Testuyuki Uno
Masanobu Kano
Kazuyuki Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP55158652A external-priority patent/JPS5781486A/ja
Priority claimed from JP56063170A external-priority patent/JPS57176987A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of DK495281A publication Critical patent/DK495281A/da
Publication of DK160940B publication Critical patent/DK160940B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160940C publication Critical patent/DK160940C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 160940 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzoheterocycliske forbindelser med den i krav 1's indledning angivne almene formel I eller farmaceutisk acceptable salt deraf, hvil-5 ke forbindelser og salte er anvendelige som antimikro-bielle midler, og fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
Det er kendt, at visse typer polyheterocycli-ske forbindelser har antimikrobiel virkning. F.eks.
10 angives i US patent nr. 3.917.609 til Gerster et al. substituerede derivater af l,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrro-lo[3,2,l-ij]quinolin, der er anvendelige som antimikro-bielle midler eller som mellemprodukter til fremstilling af antimikrobielle midler.
15 Endvidere anfører US patenterne nr. 3.896.131, 3.985.882, 3.969.463, 4.001.243 og 4.014.877 til Gerster et al, GB A-2057440 og japansk patentansøgning (OPI) nr. 30964/81 6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinoli-zinderivater med antimikrobiel virkning.
20 Endvidere angiver GB-A-2020279 6,7-dihydro-l- oxo-IH,5H-benzo[ij]quinoliz in-2-carboxylsyrederivater og 1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-carboxylsyrederivater med antibakteriel virkning samt 1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo [ 3,2,1-i j ] quinolin-t 25 5-carboxylsyrederivater med antibakteriel virk ning.
De benzoheterocycliske forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er imidlertid strukturelt forskellige fra sådanne quinolin- og quinolizinforbindelser.
30 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen frem stillede benzoheterocycliske forbindelser har antimikrobiel virkning og lav toxicitet og de er effektive mod bakterier, der er resistente overfor konventionelle antibiotika såsom penicillin, ampicillin, streptomycin, 35 osv.
Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr.
1493/79 kendes ganske vist med de omhandlede forbindelser nært beslægtede piperazinylbenzoheterocycliske forbindel-
DK 160940 B
2 ser, nemlig forbindelser med den almene formel 5 J Jl li N-/ R2-J-(CH2>i^Rl 1 2 10 hvori R betegner hydrogen eller lavere alkyl, R be- 3 tegner hydrogen, R betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyl, lavere alkansulfonyl, phenylalkyl, benzoyl, p-toluensulfonyl eller en gruppe med formelen
OH
15 N. 1 CO- ^ y*' 20 betegner hydrogen eller halogen, n betegner 0 eller 1 2 1, eller R og R kan sammen med de carbonatomer, til hvilke de er knyttet, danne en cyclohexanring, når n er 0, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
De ved fremgangsmåder ifølge opfindelsen frem-25 stillede forbindelser er imidlertid disse kendte forbindelser virkningsmæssigt overlegne, som det vil fremgå af nedenstående forsøgsdata.
De omhandlede benzoheterocycliske forbindelser har den almene formel I 30 r2 35 R pi hvori R1 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, 2 3 R er et hydrogen- eller halogenatom, R er en 1-pyrro-
DK 160940 B
3 lidinylgruppe, der kan være substitueret med en hydroxy-methylgruppe, en 1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridylgruppe, en 1-piperazinylgruppe substitueret med en oxogruppe eller en lavere halogenalkylgruppe,eller en gruppe med f orm-5 len / \ O*4)® 4 10 hvori R er et hydrogenatom, en lavere alkyl-, lavere alkoxy-, hydroxy-, phenyl-lavere alkyl- eller lavere alkanoyloxygruppe eller en aminogruppe, der eventuelt er substitueret med en lavere alkylgruppe eller en lavere alkanoylgruppe, en oxogruppe eller en carbamoylgruppe, 15 z er et oxygen- eller svovlatom eller en methylengruppe, m er 1 eller 2, og n er et heltal med værdien 1 eller 2, 3 med det forbehold, at såfremt n er 2, er R ikke en 1-piperazinylgruppe, der er substitueret med en lavere halogenalkylgruppe, eller er farmaceutisk acceptable 20 salte deraf.
Udtrykket "lavere alkyl",som det anvendes her, betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer,såsom en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, tert.butyl-, pentyl-, 25 hexylgruppe og lignende.
Udtrykket "halogen", som det anvendes her, inkluderer et fluor-, chlor-, brom- og et iodatom.
Udtrykket "phenyl-lavere alkyl", som det anvendes her, angiver en phenylalkylgruppe med fra 1 til 30 6 carbonatomer i alkyIdelen. AlkyIdelen kan være ligekædet eller forgrenet. Eksempler på phenylalkylgruppen inkluderer benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 4-phenyl-35 butyl, l,l-dimethyl-2-phenylethyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, 2-methyl-3-phenylpropyl og lignende.
Udtrykket "lavere alkanoyloxy", som det anvendes her, angiver en ligekædet eller forgrenet alkanoyl-
DK 160940B
4 oxygruppe med 1 til 6 carbonatomer,såsom formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, hexanoyloxy og lignende.
Udtrykket "lavere alkanoyl", som anvendt her, 5 angiver en ligekædet eller forgrenet alkanoylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, såsom formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, hexanoyl og lignende.
Udtrykket "aminogruppe, der eventuelt er sub-10 stitueret med en lavere alkylgruppe eller en lavere alkanoylgruppe", som anvendt her, angiver en.aminogruppe, der eventuelt er substitueret med en eller to ligekædede eller forgrenede alkylgrupper, der hver har 1 til 6 carbonatomer eller med en ligekædet eller forgrenet 15 alkanoylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, såsom en amino-, N-methylamino-, N-ethylamino-, N-propyl-amino, N-isopropylamino-, N-butylamino-, N,N-dimethyl-amino-, N,N-diethylamino-, N-methyl-N-ethylamino-, Ν,Ν-dipropylamino-, N,N-diisopropylamino-, Ν,Ν-dibutyl-20 amino-, N-methyl-N-tert.butylamino-, formylamino-, acetylamino-, propionylamino-, butyrylamino-, isobu-tyrylamino-, valerylamino-, hexanoylaminogruppe og lignende.
Udtrykket "lavere halogenalkyl", som det an-25 vendes her, angiver en ligekædet eller forgrenet halogenalkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, såsom trifluorme thyl, trichlormethyl, dichlormethyl, tri-brommethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-chlorethyl, 1,2-dichlorethyl, 3,3,3-trichlorpropyl, 30 3-fluorpropyl, 4-chlorbutyl, 3-fluorpropyl, penta-fluorethyl og lignende.
Udtrykket " 1-piperazinylgruppe substitueret med en oxogruppe eller en lavere halogenalkylgruppe", som anvendt her, angiver en 1-piperazinylgruppe, der 35 er substitueret med en oxogruppe eller en ligekædet eller forgrenet halogenalkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, såsom 3-oxo-l-piperazinyl, 4-trifluorme thyl-l-piperazinyl, 4-trichlormethyl-l-piperazinyl,
DK 160940 B
5 4-tribrommethyl-1-piperazinyl, 4-(2,2,2-trifluorethyl)- 1-piperazinyl, 4-(2,2,2-trichlorethyl)-1-piperazinyl, 4-(2,2,2-tribromethyl)-1-piperazinyl, 4-(1,2-dichlor-ethyl)-1-piperazinyl og lignende.
5 Eksempler på "1-pyrrolidinylgruppe , der even tuelt er substitueret med en hydroxymethylgruppe", som det anvendes her, inkluderer 1-pyrrolidinyl, 2-hydroxy-methyl-l-pyrrolidinyl og 3-hydroxymethyl-l-pyrrolidinyl.
Eksempler på den gruppe, der har fomlen 10 (Κ4ϊπι 15 som den anvendes her, inkluderer 1-piperidyl, 4-hydroxy- 1- piperidyl, 3-hydroxy-l~piperidyl, 2-hydroxy-l-pipe-ridyl, 3,4-dihydroxy-l-piperidyl, 2,3-dihydroxy-l-pipe-ridyl, 3,5-dihydroxy-l-piperidyl, 4-methyl-l-piperidyl, 3,5-dimethyl-l-piperidiyl, 2-methyl-l-piperidyl, 3-me- 20 thyl-l-piperidyl, 4-butyl-l-piperidyl, 4-methoxy-l-piperidyl, 3-methoxy-l-piperidyl, 2-methoxy-l-piperi-dyl, 3,4-dimethoxy-l-piperidiyl, 4-butoxy-1-piperidyl, 4-benzyl-l-piperidyl, 3-benzyl-l-piperidylf 4-(4-phenylbutyl)-1-piperidyl, 4-carbamoyl -1-piperi- 25 dyl, 2-carbamoyl-l-piperidyl, 3-carbamoyl-l-piperidyl, 4-acetyloxy-l-piperidyl, 3-acetyloxy-l-piperidyl, 2- acetyloxy-l-piperidyl, 4-butyryloxy-l-piperidyl, 4-N,N-diræthylarnino-l-piperidyl, 2-N,N-dibutylamino-l-piperidyl, 4-acetylamino-l-piperidyl, 2-acetylamino-l-piperidyl, 30 3-acetylamino-l-piperidyl, 4-butyrylamino-l-piperidyl, 4-amino-l-piperidyl, 2-amino-l-piperidyl, 3-amino-l-piperidyl, 4-oxo-l-piperidyl, 2-oxo-l-piperidyl, 3-oxo- 1-piperidyl, 3-hydroxymorpholino, morpholino, 3-hydroxy-thiomorholino, thiomorpholino, 3-acetyloxymorpholino, 35 2-hydroxymorpholino, 3-methoxymorpholino og 3-carbamoyl-morpholino.
Vedrørende grupperne foretrækkes en lavere alkylgruppe. Blandt de lavere alkylgrupper foretrækkes
DK 160940B
6 en methyl- og en ethylgruppe, idet en methylgruppe foretrækkes mest.
Vedrørende substituenterne R foretrækkes et halogenatom. Blandt halogenatomerne foretrækkes 5 chlor og fluor, idet fluor er det mest foretrukne.
Den stilling i den benzoheterocycliske ring, 2 hvortil substituenten R er knyttet, er fortrinsvis 8-stillingen, såfremt n er lrog 9-stillingen, såfremt n er 2.
10 På den anden side er den stilling i den benzo- 3 heterocycliske ring, hvortil substituenten R . er knyttet, fortrinsvis 9-stillingen, såfremt n er l,og 8-stillingen, såfremt n er 2.
Det foretrækkes, at n er 2.
3
15 Foretrukne eksempler på substituenterne R
inkluderer 1-piperidyl, morpholino og thiomorpholino, idet hver af disse eventuelt er substitueret med 1 eller 2 blandt hydroxy og lavere alkanoyloxy, idet 4-hydroxy-l-piperidyl, 3-hydroxy-l-piperidyl, 2-hydroxy-20 1-piperidyl, morpholino, thiomorpholino og 4-acetyloxy- 1-piperidyl er de mest foretrukne.
Ved fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen omsætter man en benzoheterocyclisk forbindelse med formlen II
FJ Q
25 χ1
V
30 1 2 hvori R R og n har den samme betydning som anført ovenfor, og X3, er et halogenatom, en lavere alkansul- fonyloxygruppe eller en arylsulfonyloxygruppe, omsættes
med en forbindelse med formlen III
35 R3H III
3 hvori R har samme betydning som defineret ovenfor.
Udtrykket "lavere alkansulfonyloxy", som anvendt her, angiver en ligekædet eller forgrenet alkan-
DK 160940 B
7 sulfonyloxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, såsom methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, propansulfonyl-oxy, isopropansulfonyloxy, butansulfonyloxy, tert.-butansulfonyloxy og lignende.
5 Udtrykket "arylsulfonyloxy", som anvendt her, inkluderer benzensulfonyloxy, naphthalensulfonyloxy og lignende. Arylringen, der er inkluderet i ar^nsulfonyl-oxygruppen,kan være substitueret med et eller flere halogenatomer, en lavere alkylgruppe, en hydroxygrup-10 pe, en nitrogruppe og lignende.
Nærmere beskrevet er forholdet mellem forbindelsen med formlen III og forbindelsen med formlen II ved omsætningen af forbindelsen med 'formlen II med forbindelsen med formlen III ikke specielt begrænset og 15 kan varieres bredt. I almindelighed kan omsætningen udføres under anvendelse af mindst et ækvimolær mængde og fortrinsvis fra 1 til 6 mol forbindelse med formlen III pr. mol forbindelse med formel II.
Omsætningen kan udføres i ^ inert opløsnings-20 middel. Eksempler*·på egnede inerte opløsningsmidler inkluderer vand, lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol, butanol, amylalkohol, isoamyl-alkohol osv., aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen osv., ethere, såsom tetrahydrofuran, 25 dioxan, diglym (diethylenglycoldimethylether) osv., dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethylphosphor-triamid og lignende, idet dimethylsulfoxid, dimethyl-formamid og hexamethylphosphortriamid foretrækkes.
Den ovennævnte omsætning kan udføres i nær-50 værelse af en syreacceptor i en mængde på mindst en omtrent ækvimolær mængde og fortrinsvis fra 1 til 2 mol syreacceptor pr. mol forbindelse med formlen II.
Eksempler på egnede syreacceptorer inkluderer alkali-metalhydroxider, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid 55 osv., uorganiske carbonater, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, kaliumhydrogenearbonat, natriumhydrogen-carbonat osv., tertiære aminer, såsom pyridin, quinolin, N-methylpyrrolidon, triethylamin osv.
DK 160940 B
8
Den ovennævnte omsætning kan udføres i et inert opløsningsmiddel ønskeligt under forhøjet tryk, dvs. ved et tryk på fra ca. 1 til 20 atm. (atmosfærer), og fortrinsvis fra fra 1 til 10 atm., ved en temperatur 5 fra ca. 100 til 250°C, og fortrinsvis fra 140 til 200°C i et tidsrum fra ca. 5 til ca. 20 timer, hvorved der fremstilles de omhandlede forbindelser med ovenstående formel I.
De benzoheterocycliske forbindelser med formlen 10 II, der kan anvendes som udgangsmateriale til fremstilling af de omhandlede forbindelser med ovenstående formel I, er kendte forbindelser, der er beskrevet i USA paten- terne nr. 3.917.609, 3.896.131, 3.985.882, 3.969.463, 4.001.243 og 4.014.877.
15 Endvidere er forbindelserne med formlen III, et andet udgangsmateriale ved fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen, kendte og kommercielt tilgængelige.
Blandt forbindelserne med formlen I kan de, 4 hvori R er en lavere alkanoyloxygruppe eller en 20 aminogruppe, der er substitueret med en lavere alkanoyl-gruppe, fremstilles ved acylering af en tilsvarende 4 forbindelse med formlen I, hvori R er en hydroxygruppe eller en aminogruppe, med et acyleringsmiddel.
Eksempler på egnede acyleringsmidler inklude-25 rer lavere alkansyrer, såsom eddikesyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre osv., disses syreanhydrider såsom eddikesyreanhydrid eller syrehalogenider deraf, såsom acetylchlorid, propionylbromid, butyrylbromid, iso-butyrylbromid osv. Når der anvendes lavere alkansyre-30 hydrider og syrehalogenider som acyleringsmiddel, udføres acyleringsreaktionen i nærværelse af en basisk forbindelse.
Anvendelige basiske forbindelser inkluderer f.eks. alkalimetaller, såsom natrium, kalium og lig-35 nende, hydroxider, carbonater og hydrogencarbonater deraf, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium-carbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat og lignende, aromatiske aminer, såsom pyridin, piperidin
DK 160940 B
9 og lignende. Blandt disse foretrækkes kaliumcarbonat.
Den ovennævnte omsætning kan forløbe enten i fravær af opløsningsmidler eller i nærværelse af et opløsningsmiddel. I almindelighed udføres omsætnin-5 gen i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel. Eksempler på egnede opløsningsmidler, der kan anvendes, inkluderer ketoner, såsom acetone, methylethylketon og lignende, ethere såsom diethylether, dioxan og lignende, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen, xylen 10 og lignende samt vand. Blandt disse foretrækkes acetone og vand.
En egnet mængde acyleringsmiddel ligger fra en ækvimolær mængde til et stort overskud,i almindelighed ved 5 til 10 mol pr, mol udgangsforbindelse.
15 Omsætningen kan udføres ved en temperatur fra ca. 0 til ca. 150°C, fortrinsvis fra 0 til 80°C, og færdiggøres i almindelighed på ca. 1 til ca. 20 timer. Når der anvendes lavere alkansyrer som acyleringsmiddel, kan acyleringsreaktionen med fordel udføres 20 ved tilsætning af en mineralsyre, såsom svovlsyre, saltsyre og lignende eller en sulfonsyre, såsom p-to-luensulfonsyre, benzensulfonsyre, ethansulfonsyre og lignende som dehydratiseringsmiddel i reaktionssystemet og opretholdelse af reaktionstemperaturen, for-25 trinsvis ved 50 til 120°C.
Blandt forbindelserne med formlen I kan de, 4 hvori R er en hydroxy- eller en aminogruppe også fremstilles ved hydrolyse af en tilsvarende forbindel- 4 se med formlen I, hvori R er en lavere alkanoyloxy-30 eller en aminogruppe, der er substitueret med en lavere alkanoylgruppe.
Hydrolysen kan udføres i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en syre eller en base. Eksempler på egnede opløsningsmidler inkluderer vand, lavere al-35 koholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol og lignende, ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran og lignende samt blandinger deraf. Som syre kan der anvendes mineralsyrer, såsom saltsyre, svovlsyre, hydrogenbromid-
DK 160940 B
10 syre og lignende. Som baser kan der anvendes metalhydroxider, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid og lignende.
Den ovennævnte omsætning kan i almindelighed 5 forløbe ved fra stuetemperatur til 150°C, fortrinsvis fra 80 til 120°C, og afsluttes i almindelighed på ca.
1 til 15 timer.
Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen kan 3
de, hvori R er en 1-piperazinylgruppe, der er substi-10 tueret med en halogenalkylgruppe, fremstilles ved fremstilling af en forbindelse med formlen IV
R2 0
/ \ 11 11 IV
HN N-h- I I
15 '-' ^R1 1 2 hvori R og R har den samme betydning,som defineret 20 tidligere,efter den fremgangsmåde, der er beskrevet ovenfor, og derefter omsætning af forbindelsen med formlen IV med en lavere halogenalkan. Ved den ovennævnte omsætning kan der anvendes en konventionel dehydro-halogeneringsreaktion. Nærmere kan den ovennævnte om-25 sætning udføres i et opløsningsmiddel, såsom vand, lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol og lignende, ketoner, såsom acetone, methylethylketon og lignende, ethere, såsom diethylether, dioxan og lignende, og aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, 30 xylen og lignende,i nærværelse af et egnet dehydrohalo-generingsmiddel, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, natriumcarbonat, metallisk natrium, metallisk kalium, pyridin, piperidin og lignende. Mængden af lavere halogenalkan, der skal anvendes, ligger 35 fra 1 mol til en overskydende mængde, fortrinsvis 1 til 3 mol, pr. mol forbindelse med formlen IV. Omsætningen kan forløbe ved stuetemperatur til 150°C, fortrinsvis fra 50 til 120°C, og afsluttes i almindelighed på ca.
1 til 12 timer.
DK 160940B
11
Forbindelserne med formlen 1' kan også fremstilles ved fremgangsmåde c) ifølge opfindelsen som belyst i nedenstående reaktionsskema 1.
DK 160940B
•12
IS
rv
O
'ti Oi o g
S
Η ϋ C! 0) « u -P tn N \ II P >1
’ JT' \ . . . .' ?« Ή H
® υ M O.
ei . o< '.51 'U
0 i*· 5 O Μ ΰ ·Η !>i
u M 1-V .. v « W
U / \ Η-I \ «—\ (—1 .11 M / \ \ Η Γ4
1 *\J
/ * > I
H -¾ / \ to \_ar ·)-. 'oi
1 fl -TW
tn 'N. I \-(
o / v / V_S
s "Λ/· V« « N/ \ J? \ &' °\\ q f* „/'jf * Λ ^*-06 ' \\t >A $ O O M > — 5 W KJ- 35 n/ ΰ c4 o co ei
DK 160940B
13 12 3 I de ovenstående formler har R , R , R og n 6 7 den samme betydning,som defineret tidligere, og R , R , 8 9 10 R , R og R er hver en lavere alkylgruppe.
Omsætningen mellem forbindelsen med formlen V 5 og forbindelsen med formlen VI kan udføres i fravær af opløsningsmidler eller i et egnet opløsningsmiddel. Eksempler på egnede opløsningsmidler inkluderer alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol og lignende, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og 10 lignende, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulf-oxid, hexamethylphosphortriamid og lignende. Det foretrækkes at omsætningen udføres i fravær af opløsningsmidler. Mængden af forbindelse med formlen VI, der skal anvendes, er i almindelighed mindst 1 mol, for-15 trinsvis 1 til 1,5 mol, pr. mol forbindelse med formlen V. Reaktionstemperaturen er i almindelighed fra stuetemperatur til ca. 150°C, fortrinsvis 60 til 120°C, og omsætningen kan i almindelighed færdiggøres på ca.
1/2 til 6 timer, hvorved der straks dannes forbindel-20 sen med formlen VIII.
Omsætningen mellem forbindelsen med formlen V og forbindelsen med formlen VII kan udføres på analog vis svarende til omsætningen mellem forbindelserne med formlen V og forbindelsen med formlen VI, hvorved der 25 straks dannes forbindelsen med formlen IX.
Ringslutningsreaktionen for forbindelsen med formlen VIII eller IX kan udføres under anvendelse af forskellige konventionelle ringslutningsreaktioner, såsom ringslutning ved opvarmning, ringslutning med 30 et surt stof, såsom phosphoroxychlorid, phosphorpenta-chlorid, phosphortrichlorid, tionylchlorid, koncentreret svovlsyre, polyphosphorsyre og lignende. Såfremt ringslutningen udføres ved opvarmning, kan reaktionen foregå i et opløsningsmiddel, såsom carbonhydrider og 35 ethere begge med et højt kogepunkt, f.eks. tetralin, cli-phenylether, diethylenglycol, dimethylether og lignende ved en temperatur på i almindelig 100 til 250°C, fortrinsvis 150 til 200°C. Når ringslutningen udføres
, DK 160940 B
14 med et surt stof, kan omsætningen udføres i nærværelse af fra 1 mol til en overskydende mængde, fortrinsvis 10 til 20 mol surt stof, pr. mol forbindelse med formlen VIII eller IX ved en temperatur på i almindelighed 5 100 til 150°C i ca. 1/2 til 6 timer.
Såfremt en forbindelse med formlen II anvendes som udgangsforbindelse, kan en forbindelse med formlen I opnås efter den ovenstående ringslutningsreaktion.
10 Endvidere kan der,såfremt der anvendes en
forbindelse med formlen IXsom udgangsforbindelse,opnås en forbindelse med formlen X
“ XXX
r3 y x C&2)n-kRi · 20 hvori R2, R^, R^ og n har de samme betydninger som tidligere,efter den ovenstående ringslutningsreaktion, og forbindelsen med formlen X kan med eller uden isolering underkastes den efterfølgende hydrolyse.
Hydrolysen af forbindelsen med formlen X kan 25 udføres ved konventionelle fremgangsmåder, f.eks. i nærværelse af en konventionel katalysator, såsom en basisk forbindelse, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, bariumhydroxid og lignende, en mineralsyre, f.eks. svovlsyre, saltsyre, salpetersyre eller en orga-30 nisk syre, f.eks. eddikesyre, aromatisk sulfonsyre og lignende. Omsætningen kan i almindelighed udføres i et konventionelt opløsningsmiddel, såsom vand, methanol, ethanol, isopropanol, dioxan, ethylenglycol, acetone, methylethylketon, eddikesyre og lignende. Reak-35 tionstemperaturen er i almindelighed fra stuetemperatur til 200°C, fortrinsvis 50 til 150°C. Herved kan forbindelsen med formlen I fremstilles.
Forbindelserne med formlen V, der anvendes ved fremgangsmåde c)
DK 160940 B
15 ifølge opfindelsen,er hidtil ukendte forbindelser og kan fremstilles efter reaktionsskemaerne 2, 2, 4 og 5 nedenfor.
Reaktionsskema 2 x x L il : L JL . r6 V*. ^ < r7 XI xn
X
R vs
Ni trering_^ 1 || r6 I nr7 NO?
XIII
sÅ ---> (] R6
R3H III
I XR7 N02 XVa fortsat
DK 160940B
16 R3
R2 X
—* XX/·* T \r7 nh2 XVb , "7 f'“ ^R? \ NR? X1 XVc. XVd
Hydrolyse \ /Hydrolyse V r3 g .
Y- XVI; β I de ovenstående formler er R et hydrogen- 7 6 7 atom, R en lavere alkanoylgruppe,eller R og R kan sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danne en gruppe med formlen
DK 160940 B
17
-OO
II
5 O
8 1 R er et hydrogenatom eller et halogenatom, X og X
2 3 hver et halogenatom, og R og R har den samme betydning, som defineret tidligere.
I det ovenstående reaktionsskema 2 kan omdannelsen af et anilinderivat med formlen XI til et anilinderivat med formlen XII udføres ved at omsætte forbindelsen med formlen XI med et syreanhydrid eller syre-halogenid i et opløsningsmiddel. Eksempler på egnede 15 opløsningsmidler,der kan anvendes, inkluderer lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol og lignende, ethere, såsom dioxan, THF og lignende, eddikesyre, pyridin, DMF, DMSO, HMTA og lignende. Som syreanhydrid kan der f.eks.anvendes eddiksyreanhyrid, phthalsyre-20 anhydrid og lignende, og som syrehalogenid kan der f.eks. anvendes acetylchlorid, propionylchlorid, butyrylbromid og lignende. Mængden af syreanhydrid eller syrehalogenid, der skal anvendes, er mindst ca. 1 mol, fortrinsvis 1 til 3 mol, pr. mol anilinderivat XI. Omsætningen kan 25 i almindelighed udføres ved en temperatur fra stuetemperatur til ca. 200°C, fortrinsvis stuetemperatur til 160°C og afsluttes i almindelighed på 1/2 til 5 timer.
Nitrering af forbindelsen med formlen XII kan udføres under anvendelse af et vilkårligt konventionelt 30 nitreringsmiddel, f.eks. rygende svovlsyre, koncentreret salpetersyre, blandede syrer (en blanding af salpetersyre og svovlsyre, rygende svovlsyre, phosphorsyre eller eddikesyreanhydrid), alkalimetalnitrat, såsom kaliumnitrat, natriumnitrat og lignende svovlsyre. Den 35 mængde nitreringsmiddel, der skal anvendes, er i almindelighed mindst ca. 1 mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol, pr. mol forbindelse med formlen XII. Omsætningen kan
DK 160940 B
18 udføres ved en temperatur på i almindelighed -20 til 50°C/ fortrinsvis -10°C til stuetemperatur og afsluttes i almindelighed på ca. 1 til 7 timer.
Påsætningen mellem forbindelsen med formlen XIII 5 og forbindelsen med formlen III kan udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel. Eksempler på egnede opløsningsmidler inkluderer aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen og lignende/ lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol og lignende, 10 ethere, såsom dioxan, THF, ethylenglycoldimethylether, diethylether og lignende, polære opløsningsmidler, såsom N-methylpyrrolidon, DMF, DMSO, hexamethylphosphortri-amid og lignende. Den ovennævnte omsætning kan forløbe bedre i nærværelse af en basisk forbindelse som syre-15 acceptor. Eksempler på egnde basiske forbindelser inkluderer natriumcarbonat, natriumhydroxid, natriumhy-drogencarbonat, natriumamid, natriumhydrid, tertiære aminer, såsom triethylamin, tripropylamin og lignende, pyridin, quinolin osv. Mængden af forbindelsen med 20 formlen III, der skal anvendes, er i almindelighed 1 til 10 mol, fortrinsvis 3 til 7 mol, pr. mol forbindelse XIII. Omsætningen kan udføres ved en temperatur på i almindelighed 50 til 150°C, fortrinsvis 50 til 100°C, og afsluttes i almindelighed på ca. 1,5 til 10 25 timer.
Ved reduktionen af forbindelser med formlen XVa kan der anvendes reaktioner,der konventionelt anvendes til reduktion af nitrogrupper. F.eks. 1) en fremgangsmåde, hvor reduktion udføres katalytisk i et 30 opløsningsmiddel, såsom vand, methanol, ethanol, isopropanol, THF, diethylether og lignende under anvendelse af platinoxid, palladium black, palladium-på-carbon eller lignende som reduktionskatalysator i en hydrogenatmosfære ved et tryk på i almindelighed 1 til 10 atms, 35 fortrinsvis 1 til· 3 atms ved en temperatur på i almindelighed -30°C til kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel, fortrinsvis ca. 0°C til stuetemperatur, 2) en fremgangsmåde, hvor reduktion udføres i et vand-
DK 160940 B
19 frit opløsningsmiddel, såsom diethylether, THP og lignende under anvendelse af lithiumaluminiumhydrid som reduktionsmiddel eller 3) en fremgangsmåde, hvor reduktionen udføres i et opløsningsmiddel, såsom vand, 5 ethanol, methanol, eddikesyre og lignende under anvendelse af en metalforbindelse, såsom jern, zink, tin, tinchlorid og en syre, såsom saltsyre, eddikesyre og lignende,kan anvendes. Blandt de ovennævnte fremgangsmåder foretrækkes fremgangsmåde 3).
10 Omsætningen kan udføres ved en temperatur på i almindelighed 0 til 100°C, fortrinsvis 10 til 50°C, og afsluttes i almindelighed på ca. 10 minutter til 3 timer. Den mængde metalforbindelse, der skal anvendes, ligger i almindelighed på mindst ca. 1 mol, fortrins-15 vis 2 til 5 mol, pr. mol forbindelse med formlen XVa.
Deaminering af forbindelsen med formlen XVb kan udføres i et opløsningsmiddel, såsom vand og lignende ved omdannelse af forbindelsen med formlén XVb til et tilsvarende diazoniumsalt under anvendelse af 20 en syre, såsom svovlsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, fluorborsyre og lignende, og natriumnitrat, og derefter omsætte diazoniumsaltet med et hydrogeneringsmiddel, såsom alkoholer, f.eks. ethanol ovs., aldehyder, f.eks. alkalisk formaldehyd osv., metaller, f.eks. zink, kobber 25 osv. eller hypophosphorsyre osv. Den mængde natriumnitritter skal anvendes, ligger i almindelighed på 1 til 2 mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol, pr. mol forbindelse med formlen XVb. På den anden side er den mængde hydrogeneringsmiddel, der skal anvendes, i almin-30 delighed et stort overskud, fortrinsvis 5 til 15 mol pr. mol forbindelse med formlen XVb. Omsætningen kan udføres ved en temperatur på i almindelighed -20°C til stuetemperatur, fortrinsvis -5 til 5°C, og afsluttes i almindelighed på ca. 5 til 24 timer.
35 Halogeneringen af forbindelsen med formlen XVb kan udføres ved at omdanne forbindelsen med formlen XVb til et tilsvarende diazoniumsalt i et opløsningsmiddel, såsom vand under anvendelse af en syre, såsom svovlsyre,
DK 160940B
20 saltsyre, hydrogenbromidsyre, fluorborsyre og lignender samt natriumnitrit, og derefter enten omsættes det resulterende diazoniumsalt med kobberpulver eller et kobberhalogenid (f.eks. cuprobromid, cuprochlorid, 5 cuprichlorid osv.) i nærværelse af en hydrogenhalogen-syre (f.eks. hydrogenbromidsyre, saltsyre osv.) eller omsætte diazoniumsaltet med kaliumiodid i nærværelse eller fravær af kobberpulver. Det foretrækkes, at omsætningen udføres ved at omsætte forbindelsen med 10 formlen XVb med kobberpulver i nærværelse af en hydro-genhalogenidsyre.
Den mængde natriumnitrit, der skal anvendes, er i almindelighed 1 til 2 mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol, pr. mol forbindelse med formlen XVb. På den anden 15 side er den mængde kobberpulver, der skal anvendes, i almindelighed 1 til 3 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, pr. mol forbindelse XVb. Omsætningen kan udføres ved en temperatur på i almindelighed -20°C til ca. stuetemperatur, fortrinsvis -5 til 5°C, og afsluttes i almin-20 delighed på ca. 10 minutter til 5 timer.
Endvidere kan forbindelsen med formlen XVd også fremstilles ved omsætning af forbindelsen med formlen XVc med et halogenid, såsom chlérid, bromid osv.
Omsætningen mellem forbindelsen med formlen 25 XVc og et halogenid kan udføres i et opløsningsmiddel, f.eks. en halogeneret carbonhydrid, såsom dichlormethan, chloroform, carbontetrachlorid osv., eddikesyre, koncen-'treret svovlsyre og lignende i nærværelse af en Lewis syre, såsom aluminiumchlorid, zinkchlorid, jernchlorid, 30 tinchlorid, bortribromid, bortrifluorid, koncentreret svovlsyre osv. eller en katalysator, såsom sølvsulfat, iod osv. ved ca. stuetemperatur til 100°C i ca. 0,5 til 5 timer. Den mængde halogenid, der kan anvendes, er i almindelighed mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 3 35 mol halogenid pr. mol forbindelse med formlen XVc.
På den anden side er den mængde katalysator, der skal anvendes, i almindelighed mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 3 mol katalysator, pr. mol forbindelse med formlen
DK 160940B
21 XVc.
Hydrolysen af forbindelserne med formlen XVc eller XVd kan udføres i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en base. Eksempler på egnede opløsnings-5 midler, der kan anvendes, inkluderer vand, methanol, ethanol, isopropanol og lignende. Eksempler på egnede baser inkluderer kaliumhydroxid, natriumhydroxid, kaliumcarbonat, natriumcarbonat, natriumhydrogencarbo-nat og lignende. Den mængde base, der skal anvendes, 10 er i almindelighed et stor overskud, fortrinsvis -4 til 8 mol pr. mol forbindelse med formlen XVc eller XVd. Omsætningen kan udføres ved en temperatur i almindelighed ca. stuetemperatur til 150°C, fortrinsvis 50 til 100°C, og afsluttes i almindelighed på ca. 10 minutter 15 til 5 timer.
Reaktionsskema 3 - f R3 20 π rJ-ch-chcho v i ] . II (ΧνϊϊΓ L Ί ^^NH2
XVIa · XVIII
25 R3
Reduktion ·_JJ J
30
H
Va .· 35 I de ovenstående formler har R , R og RJ de samme betydninger,som defineret tidligere.
Omsætningen mellem forbindelsen med formlen 22
DK 160940 B
XVIa og forbindelsen med formlen XVII kan udføres i nærværelse af et kondensationsmiddel uden opløsningsmiddel. Eksempler på kondensationsmidler, der kan anvendes, inkluderer phosphorsyrer, såsom phosphorpentoxid, poly-5 phosphorsyre og lignende, mineralsyrer, såsom svovlsyre og lignende, phosphorforbindelser, såsom phos- phoroxychlorid, phosphorpentachlorid, phosphortrichlo-rid og lignende. Mængden af kondensationsmiddel er i almindelighed et stort overskud i forhold til mængden 10 af forbindelse med formlen XVIa. Forholdet mellem forbindelsen med formlen XVII og forbindelsen med formlen XVIa er i almindelighed mindst ca. 1 mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol, af den førstnævnte pr. mol af den sidstnævnte. Omsætningen kan udføres ved en temperatur på 15 i almindelighed 70 til 150°C og afsluttes i almindelighed på nogle minutter til ca. 1 time.
Ved reduktionen af forbindelsen med formlen XVIII kan der anvendes konventionel katalytisk reduktion. Eksempler på reduktionskatalysatorer, der kan 20 anvendes, inkluderer platinoxid, platin-carbon, palladium black, palladium-carbon, Raney-nikkel og lignende.
Eksempler på opløsningsmidler, der kan anvendes, inkluderer vand, lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol og lignende, ethere, såsom THF, diethylether 25 og lignende, eddikesyre, eddikesyreanhydrid osv. Omsætningen kan udføres i hydrogenatmosfære ved et tryk på i almindelighed 1 til 10 atms, fortrinsvis 2 til 5 atms, ved en temperatur på i almindelighed -30°C til det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, fortrinsvis ca. 0°C 30 til stuetemperatur. Den mængde reduktionskatalysator, der anvendes, er i almindelighed 5 til 15 vægt%, fortrinsvis 5 til 10 vægt%, på basis af vægten af forbindelsen med formeln XVIII.
35
DK 160940 B
23
Reaktionsskema 4 r3 ' f R2v^x/R8 ' Ί · | Halogeneringsmidd^l p | 5 ^Anh2 l r3'^/\!H-X· ^ rS’
XVIb , XIX
RVwSR9 10 R1COCH,.SR1 2 XX ^ I |J jl
• r8* H
XXI,
/; V
r3 *· r3 R? RWk xx\-~ px
20 ΧΧΠ r8· H
'-1 XXI11 R3 ,/
r2 f P
txx
H
Vb 12 3 30 I de ovenstående formler har R , R og R de ’ samme betydningertsom defineret tidligere, R og X1 2 er hver et halogenatom, og R en lavere alkylgruppe.
Omsætningen mellem anilinderivatet med formlen XVIb og et halogeneringsmiddel kan udføres i et 35 egnet opløsningsmiddel. Der kan anvendes ethvert konventionelt opløsningsmiddel, der ikke påvirker omsætningen skadeligt. Eksempler på egnede opløsningsmidler inklude-
DK 160940 B
24 rer halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform, methylenchlorid og lignende, ethere, såsom dioxan, diethylether, THF, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen og lignende, lavere alkoholer, 5 såsom methanol, ethanol, isopropanol og lignende, polære opløsningsmidler, såsom dimethylsulfoxid, hexa-methylphopshortriamid, acetonitril og lignende. Som halogeneringsmiddel kan der anvendes forskellige forbindelser, der kan anvendes ved konventionelle halo-10 generingsreaktioner. Repræsentative eksempler derpå inkluderer N-bromsuccinimid, N-chlorsuccinimid, natri umhypobromit, natriumhypochlorit, blegepulver, thionylchlorid, tert.butylhydrochlorit og lignende.
Mængden· af halogeneringsmiddel, der anvendes, er i 15 almindelighed mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol, pr. mol udgangsforbindelse. Omsætningen kan udføres ved en temperatur på i almindelighed -78 til 0°C, fortrinsvis -60 til -10°C, og kan afsluttes på i almindelighed nogle minutter.
20 Der kan således opnås en mellemproduktforbin delse med formlen XIX. Forbindelsen med formlen XIX kan isoleres fra reaktionssystemet og underkastes efterfølgende reaktionstrin. Alternativt kan den udsættes for efterfølgende reaktion med thioforbindel-25 sen med formlen XX uden isolering fra reaktionssystemet.
Omsætningen mellem mellemproduktet med form-'len XIX og thioforbindelsen med formlen XX kan i almindelighed udføres i nærværelse af en base i samme 30 opløsningsmiddel,som beskrevet ovenfor,under de samme temperaturbetingelser,som beskrevet ovenfor. Eksempler på egnede baser, der kan anvendes, inkluderer uorganiske baser, såsom kaliumcarbonat, natriumcarbonat, natriumhydroxid, natriumhydrogencarbonat, natriumamid, natriumr 35 hydrid og lignende, og organiske baser, såsom tertiære aminer, f.eks. triethylamin, tripropylamin, pyridin, quinolin og lignende. Forholdet mellem forbindelsen med formlen XIX og forbindelsen med formlen XX er i al-
DK 160940B
25 mindelighed mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol, af førstnævnte pr. mol af den sidstnævnte. Omsætningen kan i almindelighed afsluttes på ca. 1 til 5 timer.
Der opnås således indolderivatet med formlen XXI iføl-5 ge opfindelsen.
Afsvovlningen af forbindelsen med formlen XXI kan udføres i et opløsningsmiddel i nærværelse af en egnet katalysator. Eksempler på egnede katalysatorer inkluderer aluminiumamalgam, lithium-lavere-al-10 kylamin, Raney-nikkel, Raney-cobalt, triethylphosphit, triphenylphosphin og lignende, idet Raney-nikkel foretrækkes. Eksempler på opløsningsmidlet inkluderer alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol og lignende, ethere, såsom dioxan, THP, diethylether og lig-15 nende. Omsætningen kan udføres ved en temperatur på ca. 0 til 200°c, fortrinsvis ca. stuetemperatur og afsluttes på ca. 1 til 5 timer. Den mængde katalysator, der skal anvendes, er i almindelighed ca. 1 til 10 vægtdele pr. vægtdel indolderivat med formlen XXI.
20 Dehalogeneringen af den således opnåede for bindelse med formlen XXIII kan udføres på en måde, der svarer til konventionel dehalogenering. P.eks. en fremgangsmåde, hvor zinkpulver anvendes i eddikesyre,eller der kan anvendes katalytisk reduktion. Den førstnævnte 25 fremgangsmåde kan i almindelighed udføres ved en temperatur på ca. 50 til 150°C i ca. 2 til 5 timer. Den mængde zinkpulver, der skal anvendes, er i almindelighed ca. 2 til 5 mol pr. mol forbindelse med formlen XXIII. På den anden side kan den katalytiske reduktion 30 med fordel udføres i et egnet opløsningsmiddel, såsom alkoholer, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol og lignende, ethere, f.eks. diethylether, dioxan, tetra-hydrofuran og lignende, eddikesyre osv. under anvendelse af en katalysator, såsom palladium-carbon, palladium 35 black og lignende. Omsætningen kan udføres ved en temperatur på ca. 0°C til stuetemperatur under et tryk på ca. 1 til 3 atms i ca. 0,5 til 3 timer. Den mængde 26
DK 160940 B
katalysator, der skal anvendes, er den, der konventionelt anvendes f.eks. 1/10 til 1/20 vægtdel pr. vægtdel forbindelse med formlen XXIII. Det er også muligt at tilsætte natriumacetylat og lignende under den 5 ovennævnte katalytiske reduktion.
Endvidere.kan forbindelsen med formlen XXII også fremstilles direkte ud fra indolderivatet med formlen XXI. Denne reaktion kan i almindelighed udføres i et egnet opløsningsmiddel under anvendelse af 10 en katalysator. Der kan anvendes ethvert opløsningsmiddel, der er angivet som eksempel ved den ovennævnte afsvovlning. Som katalysator kan der anvendes triethyl-phosphit, triphenylphosphit, Raney-nikkel og lignende, idet Raney-nikkel foretrækkes. Reaktionstemperaturen 15 er i almindelighed 0 til 200°C, fortrinsvis 50 til 100°C. Andre betingelser er de samme som ved den ovennævnte afsvovlning.
Reduktionen af den således opnåede forbindelse med formlen XXII kan udføres katalytisk i et egnet 20 inert opløsningsmiddel. Eksempler på egnede inerte opløsningsmidler inkluderer alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol og lignende, ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran, diethylether og lignende, eddikesyre, vand osv. Eksempler på en reduktionskatalysatoren in-25 kluderer platin, Raney-nikkel, palladium black, kobber-chromat, plåtin-carbon, palladium-carbon, radium-carbon, ruthenium-carbon og lignende. Reduktionen kan med fordel udføres ved 0 til 200°C under et tryk på 1 til 250 atms i ca. 0,5 til 10 timer. Mængden af katalysator 30 er i almindelighed ca. 1/10 til 1/20 vægtdel pr. vægtdel forbindelse med formlen XXII.
i 35
DK 160940 B
27
Reaktionsskema 5 X 2 5 .
r/y^i ^ I I Nitrering ^ JL y^\ i ^N^XRX I n NO 2
XXIV
XXV
R3 «2Λλ ——-» r3h 111 ‘wVrf^Rl no2 XXVI, R3 f VS^N RVr^
Reduktion^ Deaminering^ ||
nh2 XVIII
XXVII
R3 r2 JC >v
Halogenering xl
XXVIII
R3
Reduktion k-J\NAii
H
Va 28
DK 160940B
112 I de ovenstående formler har X, X , R , R og 3 R de samme betydninger som tidligere.
Nitreringen af guinolinderivatet med formlen XXIV kan udføres på en måde, der svarer til nitrerin- 5 gen af anilinderivatet med formlen XII. Omsætningen mellem guinolinderivatet med formlen XXV og forbindelsen med formlen III kan udføres på en måde, der svarer til omsætningen mellem anilinderivatet med formlen XIII og forbindelsen med fomlen III. Reduktionen af 10 nitrogruppen i forbindelsen med formlen XXVI kan udføres på en måde, der svarer til reduktionen af nitrogruppen i forbindelsen med fomlen XVa. Deamineringen af guinolinderivatet med formlen XVII kan udføres på en måde, der svarer til deamineringen af forbindelsen 15 med formlen XVb. Halogeneringen af guinolinderivatet med fomlen XXVII kan udføres på en måde, der svarer til halogeneringen af anilinderivatet med formlen XVb. Reduktionen af forbindelsen med formlen XXVIII kan udføres på en måde, der svarer til reduktionen af guino-20 linderivatet med fomlen XVIII.
Endvidere kan de omhandlede forbindelser med formlen I fremstilles ved fremgangsmåde b) ifølge opfindelsen som belyst i sidste halvdel af nedenstående reaktionsskema 6.
25
Reaktionsskema 6 , : ru
n 2 · Q I
30 Qjf T ii2 ua· - W2hr\ -i
r3h III V
; 35
DK 160940B
29 2 0 Ϋ1 / T T ia 5 >V^N^
R3 I
R1 10 En tertiært nitrogenatomholdig aromatisk heterocyclisk forbindelse eller trialkylamin og en aniondonerende forbindelse 15 11 0 R11 I) r12 ^/1 R Ib 20 & (CH2^H—\ , R1
Hydrolyse 25 { πΤ j) (¾½— i o o π 35 I de ovenstående formler har R , R , R , X og n de samme betydninger, som defineret tidligere, R^ og 12 R betegner hver et hydrogenatom eller en lavere al-kylgruppe, Y betegner en aromatisk heterocyclisk ring,
DK 160940 B
30 der indeholder et tertiært nitrogenatom, hvormed den er forblindet eller en trialkylaminogruppe, og Z er en anion.
Forbindelsen med formlen Ila, der kan anvendes 5 ved den ovenstående omsætning som udgangsmateriale, er en kendt forbindelse.
Omsætningen mellem forbindelsen med formlen Ila og forbindelsen med formlen III kan udføres under betingelser, der svarer til de betingelser, der anven-10 des ved omsætningen mellem forbindelsen med formlen II og pyrrolidlnen,der eventuelt er substitueret med en hydroxymethylgruppe, en 1,2,5,6-tetrahydropyridin, en piperazin substitueret med en oxogruppe eller en lavere halogenalkylgruppe,eller forbindelsen med form-15 len III.
Fremstillingen af forbindelserne med formlen I ud fra forbindelsen med formlen la kan udføres ved omsætning af forbindelsen med formlen la med en tertiært nitrogenatomholdig aromatisk heterocyclisk forbindelse 20 eller en trialkylamin og en aniondonerende forbindelse i et passende inert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen Ib og hydrolyse af den således opnåede forbindelse med formlen Ib efter isolering eller uden isolering deraf til opnåelse af forbindelsen 25 med formlen I.
Ved den ovenstående omsætning inkluderer eksempler på egnede tertiært nitrogenholdige aromatiske heterocycliske forbindelser,usubstitueret pyridin og alkylsubstitueret pyridin, såsom picoliner, lutidiner 30 osv., guinolin og alkylsubstituerede quinoliner, såsom quinaldin, lepidin osv.
Eksempler på egnede trialkylaminer inkluderer trialkylaminer med 1 til 6 carbonatomer i hver alkyldel, såsom trimethylamin, triethylamin, tripropylamin, 35 triisopropylamin osv.
Eksempler på egnede aniondonerende forbindelser inkluderer sådanne forbindelser, der kan donere en halogenion, såsom en iodid-, bromid-, chloridion osv.,
DK 160940B
31 f.eks. iod, brom, chlor,eller sådanne forbindelser, der kan donere sulfat, phosphat, perchlorat osv., f.eks. svovlsyre, phosphorsyre, perchlorsyre osv.
Eksempler på egnede inerte opløsningsmidler, 5 der kan anvendes ved den ovenstående omsætning,inkluderer lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol osv., aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen osv., ethere, såsom tetrahydrofuran, dio-xan, diglymosv., dimethylsulfoxid, dimethylformamid, 10 hexemthylphosphortriamid, pyridin osv.
Den tertiært nitrogenholdige aromatiske hete-rocycliske forbindelse eller trialkylamin og den anion-donerende forbindelse kan anvendes i overskud i forhold til forbindelserne med formlen la, fortrinsvis i en 15 mængde på fra 1 til 2 mol, pr. mol forbindelse med formlen la.
Omsætningen kan i almindelighed udføres ved stuetemperatur til ca. 120°C, fortrinsvis 50 til 100°C i 30 minutter til 6 timer.
20 Hydrolysen af den således opnåede forbindelse med formlen Ib kan udføres i et passende opløsningsmiddel enten i fravær af eller nærværelse af et surt eller et alkalisk hydrolyseringsmiddel, fortrinsvis i nærværelse af et sådant middel.
25 Eksempler på egnede alkaliske hydrolyserings midler, der kan anvendes ved den ovenstående hydrolyse, inkluderer alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid osv., jordalkalimetalhydroxider, såsom calciumhydroxid osv., ammoniumhydroxid samt carbonater 30 af disse metaller og ammonium.
Hydrolysen af forbindelsen med formlen Ib kan også udføres i et vandigt medium i nærværelse af en trialkylamin, såsom en lavere trialkylamin, f.eks. trimethylamin, triethylamin osv.
35 Eksempler på egnede opløsningsmidler, der kan anvendes, inkluderer lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol osv., aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen osv., ethere, såsom tetrahydro-
DK 160940B
32 furan, dioxan, diglym osv., vand, pyridin, dimethyl-sulfoxid, dimethylformamid, hexamethylphosphortri-amid osv.
Hydrolysen kan i almindelighed udføres ved 5 ca. 20 til ca. 150°C, fortrinsvis 80 til 120°C i 30 minutter til 6 timer. Den ovenstående hydrolyse kan fremmes ved tilsætning af en lavere alkohol.
Forbindelserne, der har formlen I og er fremstillet ifølge opfindelsen, som beskrevet ovenfor, 10 kan danne farmaceutisk acceptable salte med syrer, og opfindelsen inkluderer også sådanne farmaceutisk acceptable salte. De farmaceutisk acceptable syrer, der kan anvendes til saltdannelsen, kan være forskellige organiske eller uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, 15 svovlsyre, salpetersyre, hydrogen£>romidsyre, phosphor-syre, eddikesyre, oxalsyre, malonsyre, succinsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre „ benzoesyre, mandelsyre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
De benzoheterocycliske forbindelser med form-20 len I kan omdannes til et tilsvarende carboxylat ved omsætning af carboxylsyren med en farmaceutisk acceptabel base. Eksempler på baser er uorganiske baser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid, aluminiumhydroxid, natriumhydrogencarbonat og lignende 25 og organiske baser, såsom morpholin, piperazin, pyridin, piperidin, ethylamin, dimethylamin, triethylamin, anilin og lignende.
Forbindelserne med formlen I og deres salte, der opnås,som beskrevet ovenfor,kan isoleres fra de 30 respektive reaktionsblandinger efter afslutning og renses ved konventionelle procedurer, f.eks. ved sol-ventekstraktion, fortynding, udfældning, omkrystalli-sation, søjlechromatografi, præparativ tyndtlagschro-matografi og lignende.
35 Forbindelserne med formlen I samt deres salte har en fremragende bred antimikrobiel virkning både på grampositive og gramnegative bakterier ved lave koncentrationer, en
DK 160940B
33 ringe toxicitet og meget svage bivirkninger. De er anvendelige som lægemidler ved behandling af sygdomme hos mennesker, dyr og fisk.
De er anvendelige forbindelser, der har en 5 særlig kraftig antibakteriel virkning på grampositive bakterier, såsom stafylokokker og anaerobe bakterier, og som har fremragende antimikrobiel virkning på sådanne bakterier, der er resistante eller har opnået resistans overfor konventionelle antibiotika, såsom 10 penicillin, cephalosporin osv.
Endvidere kan forbindelserne ifølge opfindelsen let udskilles til galden,og deres toxicitet er derfor ringe, og deres virkning varer længe.
Ved anvendelse af forbindelserne fremstillet ifølge opfin-15 delsen med formlen I og deres salte som terapeutiske midler kan disse forbindelser formuleres til farmaceutiske kompositioner sammen med sædvanlige farmaceutisk acceptable bærere. Egnede bærere, der kan anvendes, er f.eks. fortyndingsmidler eller excipienter, såsom 20 fyldstoffer, strækningsmidler, bindemidler, befugt-ningsmidler, disintegreringsmidler, overfladeaktive midler og smøremidler, der almindeligvis anvendes til at fremstille sådanne lægemidler alt efter arten og doseringsformen.
25 Der kan vælges forskellige doseringsformer for de terapeutiske midler som et antimikrobielt middel alt efter hensigten med terapien. Typiske doseringsformer, der kan anvendes, er tabletter, piller, pulvere, flydende præparater, suspensioner, emulsioner, granulater, kapsler, suppositorier og injektionspræparater (opløsninger, suspensioner osv.).
Ved støbning af farmaceutisk komposition, der indeholder forbindelserne med formlen I eller deres farmaceutisk acceptable salte som aktiv ingrediens,til
O C
• tabletform, kan der anvendes i lang række bæremidler,
DK 160940B
34 der er kendte indenfor teknikken. Eksempler på egnede bærere inkluderer excipienter, såsom lactose, hvidt sukker, natriumchlorid, glucoseopløsning, urinstof, stivelse, calciumcarbonat, kaolin, krystallinsk cellu-5 lose og siliciumsyre, bindemidler, såsom vand, ethanol, propanol, sirup, glucose, stivelsesopløsning, gelatine-' opløsning, carboxymethylcellulose, shellak, methyl-cellulose, kaliumphosphat og polyvinylpyrrolidon, sprængmidler, såsom tørret stivelse, natriumalginat, 10 agarpulver, laminariapulver, natriumhydrogencarbonat, calciumcarbonat, Tween (fedtsyreester af polyoxyethy-lensorbitan,fremstillet af Atlas Powder Co.), natrium-laurylsulfat, stearinsyremonoglycerid, stivelse og lactose, sprængningsinhibitorer, såsom hvidt sukker, 15 stearinsyreglycerylester i cacaosmør og hydrogenerede olier, absorptionsfremmere, såsom kvaternære ammoniumbaser og natriumlaurylsulfat, humektankter, såsom glycerol og stivelse, adsorbenter, såsom stivelse, lactose, kaolin, bentonit og kolloid klselsyre og 20 smøremidler, såsom renset talkum, stearinsyresalte, borsyrepulver, Macrogol (handelsnavn for en polyethyl-lenglycol fremstillet af Shinetsu Chemical Industri Co., Ltd.) og fast polyethylenglycol.
Tabletterne kan om ønsket overtrækkes og frem-25 stilles som sukkerovertrukne tabletter, gelatineover-trukne tabletter, enteriskovertrukne tabletter, film-overtrukne tabletter eller tabletter bestående af to eller flere lag.
Ved støbning af den farmaceutiske komposition 30 til piller kan der anvendes en lang række konventionelle bæremidler, der er kendte indenfor teknikken. Eksempler på egnede bærere er excipienter, såsom glucose, lactose, stivelse, cacaosmør, hærdede vegetabilske olier, kaolin og talkum, bindemidler, såsom gummi arabicumpulver, 35 tragakantpulver, gelatine og ethanol samt sprængmidler, såsom laminaria og agar.
Ved støbning af den farmaceutiske komposition til suppositorier kan der anvendes en lang række bære-
DK 160940 B
35 midler, der er kendte indenfor teknikken. Eksempler på egnede bærere inkluderer polyethylenglycol, cacao-smør, højere alkoholer, estere af højere alkoholer, gelatine og semisyntetiske glycerider.
5 Når den farmaceutiske komposition formuleres til et injektionspræparat foretrækkes det, at den resulterende opløsning og suspension er steril og iso-tonisk med hensyn til blodet. Ved formulering af den farmaceutiske komposition til en opløsning eller 10 suspension kan der anvendes alle de fortyndingsmidler, der sædvanligvis anvendes indenfor teknikken. Eksempler på egnede fortyndingsmidler er vand, ethylalkohol, propylenglycol, ethoxyleret isostearylalkohol, poly-oxyethylensorbitol og sorbitanestere. Natriumchlorid, 15 glucose eller glycerol kan indføres i et terapeutisk middel, f.eks. som et nephritisbehandlende middel, i en mængde, der er tilstrækkelig til at fremstille isotoniske opløsninger. Den antimikrobielle farmaceutiske komposition kan endvidere indeholde normale op-20 løsningshjælpemidler, smertelindrende midler og konserveringsmidler samt eventuelt farvestoffer, duftstoffer, smagsstoffer, sødemidler og andre lægemidler.
Den mængde af de omhandlede forbindelser med formlen I og farmaceutisk acceptable salte deraf, 25 der skal indføres som aktiv ingrediens i en farmaceutisk komposition, der er anvendelig som anti-mikrobielt middel, er ikke særligt begrænset og kan variere over et bredt område. En egnet effektiv mængde af forbindelsen med formlen I samt de farmaceutisk 30 acceptable salte deraf ifølge opfindelsen er i almindelighed fra ca. 1 til 70 vægt%, og fortrinsvis fra 5 til 50 vægt%, baseret på vægten af hele kompositionen.
Der er ingen særlig begrænsning på anvendelsesmåden for det terapeutiske middel, og det terapeutiske 35 middel kan administreres på en måde, der er egnet for den særlige form af det terapeutiske middel. F.eks. administreres tabletterne, pillerne, de flydende præparater, suspensionerne, emulsionerne, granulaterne og 36
DK 160940 B
kapslerne oralt. Injektionspræparaterne administreres intravenøst enten alene eller sammen med sædvanlige hjælpemidler, såsom glucose og aminosyrer. Endvidere kan det terapeutiske middel efter behov alene administre-5 res intramuskulært, intracutant, subcutant eller intra-peritonealt. Suppositorier administreres intrarectalt og salver påføres huden.
Doseringen af det antimikrobielle middel vælges passende alt efter anvendelsens hensigt, symptomerne 10 osv. I almindelighed ligger en foretrukken dosis af forbindelsen ifølge opfindelsen fra ca. 0,2 til 100 mg/kg legemsvægt/dag i 3 eller 4 doser/dag.
I. Anfimikrobiel virkning.
1. Prøvemetode.
15 Den antimikrobielle virkning af de følgende prøveforbindelser bestemtes på forskellige prøveorganismer, der er anført nedenfor, ved den serielle fortyndingsmetode på agarplader (hjerteinfusionsagar fremstillet af Difco Co.) (se CHEMOTHERAPY 22, siderne 1126-20 1128 (1974)), og de minimale hæmmende koncentrationer (ug/ml), der opnåedes er vist i tabellerne 1, 2 og 3 nedenfor.
Der fremstilledes en prøve af hver prøveorga-
O
nisme, således at populationen af organismen var 1 x 10 25 celler/ml (O.D. 660 πιμ = 0,07 til 0,16) og 1 x 106 i celler/ml (der opnåedes ved 100 ganges fortynding af 8 præparatet med 1 x 10 celler/ml).
30 i i t : 35
DK 160940 B
37 2. Prøveorganisiaej-
No. 1 Escherichia Coli NIHJ JC-2 (IFO 12734)
No.2 Klebsiella pneumoniae 5 No.3 Proteus rettgeri NIH 96
No.4 Pseudomonas aeruginosa E-2
No.5 Pseudomonas putida 12996
No.6 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 10
No. 7 Salmonella- typhi 0-901 (NCTC'8393)
No.8 Shigella . sonnéi EW 33
No.9 Serratia marcescens IFO 12648
No.10 Staphyrococcus aureus FDA 209 P
15
No.11 Streptococcus pyogenes IID S-23
No,12 Bacillus subtilis PCI 219
No.13 Bacillus anthracis.
20 No.14 Bacillus cereus , ATCC 11778
No.15 Bacillus cereus IFO 3001
No.16 Bacillus cereus IFO 3446
No.17 Bacillus pumilus . IFO 3813 25 No.18 Bacillus circuluns ATCC 8241
No.19 Staphylococcus aureus ATCC 12692
No.2Q Staphylococcus aureus Newmann
No.21 Staphylococcus aureus . Smith 30
No.22 Staphylococcus aureus IFO 3761
No.23 Staphylococcus aureus IFO 3060
No.24 Staphylococcus aureus . No.80 35 No.25 Staphylococcus aureus E-46.
DK 160940 B
38
No.26 Staphylococcus aureus B-70
No.27 Staphylococcus aureus B-5
No.28 Staphylococcus aureus 7447 5 No.29 Staphylococcus aureus No.286
No.30 Staphylococcus aureus 90124
No.31 Staphylococcus aureus 50774
No.32 Staphylococcus. epidermidis ATCC 12228 10 No.33 Staphylococcus epidermidis IFO 3762
No.34 .Micrococcus luteus; ATCC 4698
No.35 Micrococcus lysodeikticus . IAM 1313 .:
No.36 Micrococcus flavus ATCC 10240a 15 No.37 Sarcina lutea PCI 1001-
No.38 Corynebacterium diphteriae -
No.39- Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490
No.40 Peptococcus asaccharolyticus WAL3218 20 'No.41 Bacteroidés thetaiotaomicron WAL2926' 3. Prøveforbindslser
Forbindelse 1: 9-Fluor-8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-5- methy1-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-ben-zo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre 25 Forbindelse 2: 9-Fluor-8-morpholino-5-methyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinoli-zin-2-carboxylsyre
Forbindelse 3: 9-Fluor-8-(4-acetyloxy-l-piperidyl)- 5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-30 benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre
Forbindelse 4: 9-Fluor-8-(1-piperidyl)-5-methyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinoli- ! zin-2-carboxylsyre [
Forbindelse 5: 9-Fluor-8-(4-dimethylamino-l-piperi- 35 dyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H- benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre
DK 160940 B
39
Forbindelse 6: 9-(1-Pyrrolidinyl)-8-fluor-2-methyl- 1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]-quinolin-5-carboxylsyre
Forbindelse 7: 9-Morpholino-8-fluor-2-methyl-l,2- dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]quino-lin-5-carboxylsyre
Forbindelse 8: 9-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-8- fluor-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo [3,2,1-ij]quinolin-5-carboxyl-syrehydrochlorid
Forbindelse 9: l-Ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-
Sammenligning 1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre
Tabel 1
Minimal hæmningskoncentration (yg/ml)
Prøveforbindelse
Prøve- Forbindelse 1 , Forbindelse 9 organisme 1 x 10^ 1 x 10° 1 x 10° 1 x 10^
Nr._ 1 0,39 0,39 3,13 3,13 2 0,39 0,39 1,56 1,56 3 0,2 0,1 1,56 1.56 4 6.25 6.25 >100 >100 5 6,25 6,25 >100 >100 6 3,13 3,13 >100 >100 7 0,1 0,05 3,13 3,13 8 0,2 0,2 3,13 3,13 9 1,56 0,78 3,13 3,13 10 <0,05 <0,025 50 50 11 0,78 0,39 >100 >100 12 0,024- 0,024 13 0,05 0,05 14 0,10 0,10
DK 160940 B
40
Tabel 1 (fortsat)
Minimal haemningskoncentration (yg/ml)
Prøveforbindelse
Prøve- Forbindelse 1 β Forbindelse 9 organisme 1 x 10^ 1 x 10 1 x 10® 1 x 10° NS._____ 15 0,10 0,10 16 0,10 0,10 17 0,024 0,024 18 0,024 0,024 19 0,05 0,05 20 0,05 0.024 21 0,05 0.05 22 0,10 0,024 23 0,10 0,05 24 0,05 0,024 25 0,05' 0,05 26 0,05 0,024 27 0,024 0,024 28 0,05 0,05 29 0,10 0,05 30 0,10 0,10 31 0,05 0,05 32 0,05 0,05 33 0,39 0,20 i [ 34 0,20 0,10 35 0,20 0,10 36 0,39 0,20 I 37 0,39 0,39
DK 160940 B
41
Tabel 1 (fortsat)
Minimal hæmningskoncentration (yg/ml)
Prøveforbindelse
Prøve- Forbindelse 1 , Forbindelse 9 organisme 1 x 10** 1 x 10° 1 x 10° 1 x 106
Nr.__
* ' I
38 0,05 0,05 40 1,56 0,78 41 6,25 1,56'
DK 160940B
42
vO
o lo lo to oo lo cn
rHN^HCvlCVlCsliHrJCSir>.OtO
in
X OOOVOiOtOOOOOO
Φ s Q)
Tf d oo
"Cj O Cl LO LO LO VOLOCO
r-ICNafVj 'tOCvJ(vJCMCMCMLOOr~
P X ΟΟΟΌΌΙΟΟΟι—IOO
r—i
VO
o \o vo VO CT> 00 LO LO 00 tH LO LO LO LO LO LO tO Γ— . (NI O Γη — — — — CN] — — — — — —
X r-t I—t T-l. CM CJOOvOOO
ω , H 1-1 to 1-1 g) ε β 00 'Jb-'.jOiONOio cn oo lo vo
Z? Iq I-lLOLOLOLOLOLOtOr-LOOLO
^ ^ — — — CM CN3 — — — — — — c 0 X t-i r-l T—1 CM O O (NJ O t-i 0 fe . 1-1 ^ H - ” +) m }q β ° —.gi o cn cn lo lo to volooo q r-ltOtOCMCNICMr-lr-ltNlLOOt'- . -I fo — — — — — — — — — — —
mo X OOOvOvOtOOOrHOO
•Q Μ ® .
β M W 1-1 fi « H ^ β β °0 g -H o cn cn lo lo lo to lo oo m Λ r-|tOtOCMCMCNl(N),—ICMiHOt'- — — - — — — —
0 X OOOvOvOvOOOtOOO
H fe β Ή g •ri β ri
g Ό LO
o lo to to to lo cn cm oo T-ir—lCMOr-li—lT—lOr-ttOOt'- ni xoootototoooooo φ r-1 m
iH
<D
*0 ‘°o β'ο LO LO to 00 LO 00 g r-lnJtNJrH nJcvJTHrHrHt^Ot^
gx ooo\o\otooooo o fe rH
flJS^i-it^tO'^i-Loiof'-oocnot-i &§>Z . -> * & s 43
DK 160940 B
Tabel 3
Minimal hæmningskoncentration (tig/ml)
Prøve- Forbindelse 6 Forbindelse 7 Forbindelse 8 organisme
Nr.
1 x 108 0,39 0,20 0,05 1 Λ 1 x 10° 0,20 0,20 0,024 1 x 108 0,20 0,20 0,05 2 1 x 10° 0,20 0,10 0,012 1 x 108 0,10 0,05 0,012 3 fi 1 x 10° 0,05 0,05 <0,006 1 x 108 1,56 1,56 0,39 4 1 x 10° 1,56 1,56 0,39 1 x 108 1,56 1,56 0,39 6 fi 1 x 10° 1,56 1,56 0,39 1 x 108 0,10 0,024 <0,006 7 · , 1 x 10° 0,10 0,024 <0,006 1 x 108 0,05 0,024 0,012 8 fi 1 x 10° 0,024 0,024 <0,006 1 x 108 0,78 0,39 0,2 9 , 1 x 10° 0,39 0,20 0,1 1 x 108 0,024 0,024 0,05 10 6 1 x 10 0,024 0,024 0,024 1 x 108 0,78 0,78 0,78 11 1 x 10° 0,78 0,78 0,39 1 x 108 1,56 1,56 0,39 1 xno6 1,56 1,56 0,39 39
DK 160940 B
44 På samme måde som ovenfor bestemtes til sammenligning de minimale hæmningskoncentrationer (MIC, ug/ml) for følgende prøveforbindelser A til F, der er repræsentative forbindelser blandt de fra beskrivelsen til 5 dansk patentansøgning nr. 1493/79 kendte forbindelser.
A: 8-(1-Piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo- lH,5H-benzo[ij]quinolizin —2-carboxylsyre „ B: 8-(l-Piperazinyl) -6 ^-dihydro-l-oxo-lH^H-benzo- ti j]quinolizin·—2-carboxylsyre-hydrochlorid.
10 C: 9- (1-Piperazinyl) -2-methyl-6-oxo-l,2-dihydro- 6H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin—5-carboxylsyre- hydrochlorid D: 8-(4-Methyl-l-piperazinyl)-9-fluor -5-methyl- 6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-15 2-carboxyl .syre E; 8-(1-Piperazinyl)-9-fluor —5-methyl-6,7- dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin -2 -carboxylsyre F: 8-Fluor —9-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6- 2 0 oxo-1,2- dihydro-6H-pyrrolo [3,2,1-i j ] quinolin--5- carboxylsyre
Prøveresultaterne er anført i nedenstående tabel I 4, og som det vil ses ved sammenligning med prøveresul taterne i ovenstående tabeller 1, 2 og 3 er de ved frem-25 gangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser i almindelighed de nævnte kendte forbindelser overlegne ' med hensyn til antimikrobiel virkning, navnlig over for 1 grampositive bakterier, f.eks. Staphylococcus (prøvefor bindelse nr. 10) og Streptococcus (prøveforbindelse nr. i 30 11).
DK 160940 B
45 in ud cd σ\ m.
„.‘O o I l in r- cm cn h i 2 * -vii ---1 tf 'Π o r-io o o n J - ‘ri31?-. vo vo σι in -Η Ξ h mm cn cn cm
g i O HH O O UD
H
O
φ O
,Η ^ 1 I > > > I I I > > I
•Η»
'22-3,'*rHVOl£)HCNOOCOH
Λ V · % ^ I«·»** *> ·»· ·* | g^oooHHOooom
Q
o Φ o in
tn *- ^rf'jxj'Hioonjrf^iD
| W — — — — — — — — —
φ «- OOOmHOOOOH
rQ VII
c
•H O
Λ o
Mr- μ··ν,ν,γοηηιν'Μ··ν*ιο ow — — — «» — ·— — — — — |
fci- oooiomooooH
ui '0 φ o tn ’— udoocdhoicnioud h 1 IX·— — — — — φι— HoocnmoHHinocn Ό cm in
C
—co A °
y i- MDcooonn^uoH H
UK ·.»·>«.·.%*» — IS| <- HoouDUDOHminom cm o ml 1-1
vD
Φ O
tfirtHioio m oo ud h in in
I-I ?S Ml · I K ·- «^ Ml t, I K
(U ^ cn Η H ud o π cn cm cm
S ^ H
•H 00
X! O
^ 'Π H m ud in oo ud cn in in U Λ V — —»I — — — — — I —
fy'-mUDH CM O H U0 CM CM
H i—1 i—I
4*0
< O
m t; uDUD^mmcM^uDHinoo w Λ — — — — — — — —
iS1- HHOUDUDOOHOOCMO
φ Τ3 X>
C O
pj'^iouDM'innM'ooHcn oo W^HHOCN^OOOrO^Dino S - H ™ I ·
(0 ^ tJi c M
Sm HCMfnM,COr'COCTiOHCN « Η Η H
gi £ c
. DK 160940 B
46
Opfindelsen belyses nærmere under henvisning til referenceeksemplerne, eksemplerne og præparateksemplerne nedenfor.
Referenceeksempel 1 5 Eddikesyreanhydrid (70,2 g) sattes portionsvis til en opløsning af 50 g 3-chlor-4-fluoranilin i 150 ml eddikesyre. Efter omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter, hældtes reaktionsblandingen i vand for at udfælde faste stoffer, der derefter opsamledes ved 10 filtrering. De faste stoffer vaskedes med vand og opløstes i ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskedes med fortyndet vandig kaliumcarbonatopløsning og tørredes over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet ved destillation gav 62 g 3-chlor-4-fluoracetamid.
15 Smp. 116-117°C.
Referenceeksempel 2 3-Chlor-4-fluoranilin (10 g) og phthalsyrean-hydrid (10,2 g) opløstes i 3o ml DMF, og opløsningen opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer. Vand sattes 20 til reaktionsblandingen for at udfælde krystaller, der opsamledes ved filtrering. Krystallerne opløstes i ethylacetat,og den resulterende opløsning vaskedes med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og tørredes over magnesiumsulfat til opnåelse af 14,4 g 25 N-(3-chlor-4-fluor-l-phenyl)phthalimid. Smp. 192-193°C.
Referenceeksempel 3
En opløsning af 6,5 g kaliumnitrat i 25 ml i koncentreret svovlsyre sattes dråbevis til en opløsning af 10 g 3-chlor-4-fluoracetanilid i 35 ml koncentreret j 30 svovlsyre på 30 minutter ved 0°C. Efter tilsætningens afslutning omrørtes den resulterende blanding ved 0°C i 1,5 timer. Reaktionsblandingen hældtes over i 400 ml isvand for at udfælde krystaller, der opsamledes I ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes til 35 opnåelse af 12,3 g 2-nitro-4-fluor-5-chloracetanilid.
DK 160940 B
47
Smp. 111-112°C.
Referenceeksempel 4
Under fastholdelse af temperaturen ved 15 til 20°C opløstes 14 g N-(3-chlor-4-fluor-l-phenyl)phthal-5 imid i 75 ml koncentreret svovlsyre, og der tilsattes dråbevis en opløsning af 5,6 g kaliumnitrat i 20 ml koncentreret svovlsyre på 30 minutter ved -5°C. Efter omrøring ved -5°C til 0°C i 1 time hældtes reaktionsblandingen over i 1,5 liter isvand for at udfælde 10 krystaller, der opsamledes ved filtrering. Efter vask med vand opløstes krystallerne i dichlormethan og tørredes over magnesiumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet gav 15,4 g N-(2-nitro-4-fluor-5-chlor-1-phenyl)phthalimid. Smp. 222-224°c.
15 Referenceeksempel 5 2-Nitro-4-fluor-5-chloracetanilid (12 g) og 4-hydroxypiperidin (25,8 g) opløstes i 120 ml DMF,og opløsningen omrørtes ved 70°C i 2 timer. Overskydende 4-hydroxypiperidin og DMF afdestilleredes under redu-20 ceret tryk, og 50 ml vand sattes til resten for at udfælde krystaller, der opsamledes ved filtrering og vaskedes med vand. Omkrystallisation i methanol-vand og derefter isopropanol gav 14,2 g 2-nitro-4-fluor-5-(4-hydroxy-l-piperidyl)acetanilid.
25 Elementæranalyse for ci3HigN3°4F
C Η N
Beregnet: 52,52 5,43 14,14
Fundet : 52,40 5,56 14,03
Referenceeksempel 6 30 En opløsning af 10 g 2-nitro-4-fluor-5-(4-hy- droxy-l-piperidyl)acetanilid og 9,5 g kaliumhydroxid i 3 ml vand opløstes i 100 ml methanol, og opløsningen tilbagesvaledes i 30 minutter. Efter afkøling sattes 50 ml vand til reaktionsblandingen for at udfælde faste 35 stoffer. Efter vask med vand omkrystalliseredes det 48
DK 160940B
faste stof i isopropanol til opnåelse af 7,8 g 2-nitro-4-fluor-5-(4-hydrody-l-piperidyl)anilin.
Elementæranalyse for cnHi4N3°3F
C Η N
5 Beregnet: 51,76 5,53 16,46
Fundet: 51,68 5,64 16,58
Referenceeksempel 7
Til en opløsning af 25 g 2-nitro-4-fluor-5-(4-hy-droxy-l-piperidyl)acetanilid i 250 ml koncentreret salt-10 syre sattes på en gang en opløsning af 57,2 g stanno-chloriddihydrat i 250 ml koncentreret saltsyre. Under tilsætningen bemærkedes, at reaktionstemperaturen hævedes til 40°C. Efter henstand til afkøling under omrøring i 1 time opsamledes det faste stof,der udfældedes, ved 15 filtrering og opløstes i en lille mængde vand. Under isafkøling gjordes opløsningen alkalisk med en vandig hatriumhydroxidopløsning og ekstraheredes med dichlor-methan. Efter tørring over kaliumcarbonat afdestille-redes opløsningsmidlet, og resten tilsattes n-hexan 20 til dannelse af krystaller. Krystallerne opsamledes
ved filtrering og tørredes til opnåelse af 15,6 g 2-ami-no-4-fluor-5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-acetanilid. Elementæranalyse for ci3H]_8N3°2F
C Η N
2 5 Fundet: 58,63 6,92 15,93
Beregnet: 58,41 6,79 15,72 ! Referenceeksempel 8
En vandig natriumnitritopløsning fremstillet ved opløsning af 0,77 g natriumnitrit i 5 ml vand 30 sattes dråbevis til en opløsning af 3,0 g 2-amino-4-fluor-5-(4-hydroxy-l-piperidyl)acetanilid i 10 ml vand og 30 ml saltsyre,og blandingen omrørtes i 2 minutter. Derefter tilsattes 2 dråber n-octanol og 0,96 g ' kobberpulver på en gang. Efter omrøring i 30 minutter - 35 hældtes reaktionsblandingen over i vand, gjordes alka lisk med vandig natriumhydroxid og ekstraheredes med 49
DK 160940B
dichlormethan. Ekstrakten tørredes over magnesiumsulfat og efter afdestillation af opløsningsmidlet,rensedes resten på en siliciumoxidgelsøjlechromatograf (chloroform: methanol = 4:1) til opnåelse af 0/87 g 3-(4-hy-5 droxy-l-piperidyl)-4-fluoracetanilid.
Elementæranalyse for cx3Hi7N2°2F
C Η N
Beregnet: 61/89 6/79 11/11
Fundet: 61/76 6,90 11,00 10 Referenceeksempel 9 3-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-4-fluoracetanilid (0/80 g) sattes til en opløsning af 0,60 g sølvsulfat i 10 ml koncentreret svovlsyre under omrøring. Derefter sattes 0,61 g brom til blandingen efterfulgt af omrø-15 ring ved en indre temperatur på 30 til 40°C i 1 time. Reaktionsblandingen hældtes i vand og uopløselige stoffer fjernedes ved filtrering. Filtratet gjordes alkalisk ved tilsætning af vandig natriumhydroxid og ekstraheredes med dichlormethan. Efter koncentrering 20 rensedes ekstrakten ved siliciumoxidgelsøjlechromatografi (chlorfor:methanol = 8:1) til opnåelse af 0,16 g 2-brom-4-fluor-5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-acetanilid.
Elementær analyse for C^H^K^C^FBr
C H N
25 Beregnet: 47,15 4,87 8,46
Fundet: 47,03 4,94 8,57
Referenceeksempel 10 2-Brom-4-fluor-5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-acetanilid (0,10 g) sattes til 5 ml 47%'s hydrogenbromid-30 syre, og blandingen tilbagesvaledes i 1 time. Efter afdestillation af den 47%'s hydrogenbromidsyre gjordes resten alkalisk ved tilsætning af vandig natriumhydroxidopløsning til udfældelse af hvidt fast stof, der opsamledes ved filtrering og tørredes til opnåelse 35 af 0,07 g 2-brom-4-fluor-(4-hydroxy-l-piperidyl)anilin.
DK 160940 B
50
Elementæranalyse for C^H-^^OFBr
C Η N
Beregnet: 45,69 4,88 9,69
Fundet: 45,55 4,92 9,78 5 Referenceeksempel 11
En opløsning af 11,5 g kaliumnitrat i 30 ml koncentreret svovlsyre sattes dråbevis til 21,0 g 5-brom-6-fluorquinaldin i 117 ml koncentreret svovlsyre. Efter omrøring ved stuetemperatur i 5 timer 10 hældtes reaktionsblandingen over 2 liter isvand til udfældelse af et fast stof, der opsamledes ved filtrering. Filtratet gjordes alkalisk til dannelse af en lille mængde fast stof, der sammen med det før nævnte faste stof opløstes i dichlormethan. Efter at 15 opløsningen var tørret over natriumsulfat, afdestilleredes opløsningsmidlet. Omkrystallisation af resten i isopropanol gav 22,9 g 5-brom-6-fluor-8-nitroquinal-din. Smp. 135-137°C.
Elementæranalyse for C^QHgN202FBr 20 C Η N
Fundet: 42,01 2,07 9,65
Beregnet: 42,13 2,12 9,83
Referenceeksempel 12
5-Brom-6-chlorquinaldin (40 g) opløstes i 25 220 ml koncentreret svovlsyre. Efter afkøling til 0°C
sattes en opløsning af 20,5 g kaliumnitrat i 60 ml koncentreret svovlsyre dråbevis til den resulterende opløsning på 30 minutter efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur i 2,6 timer. Reaktionsblandingen hæld-30 tes over i 1,5 liter isvand, og de krystaller, der j dannedes, opsamledes ved filtrering. Filtratet gjor des alkalisk til opnåelse af en lille mængde fast stof, der sammen med det førnævnte faste stof omkrystalliseredes i isopropanol til opnåelse af 42,3 g 5-brom-6-35 chlor-8-nitroquinaldin. Smp. 141-142°C.
DK 160940 B
51
Elementæranalyse for C^HgE^C^BrCl
C Η N
Beregnet: 39/83 2f00 9/29
Fundet: 39/97 1,92 9/14
Referenceeksempel 13 5 2-Nitro-4-fluor-5-(4-hydroxy-piperidyl)anilin (20 g) sattes til 60%'s svovlsyre fremstillet ud fra 40 ml koncentreret svovlsyre og 48 ml vand, og 13,2 g natrium-m-nitrobenzensulfonat sattes til blandingen.
Den resulterende blanding opløstes ved opvarmning til 10 110°C, og på 10 minutter sattes dråbevis 6,6 g croton-aldehyd til opløsningen. Efter 5 minutter hældtes reaktionsblandingen over i 30 ml isvand til opnåelse af 5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-6-fluor-8-nitroquinaldin, hvortil der uden isolering sattes en opløsning af 71 g 15 stannochloriddihydrat i 140 ml koncentreret saltsyre, og blandingen omrørtes i 30 minutter. Efter behandling med aktivt carbon gjordes reaktionsblandingen alkalisk med vandig natriumhydroxidopløsning til dannelse af bundfald, der ekstraheredes med dichlormethan. Efter 20 afdestillation af opløsningsmidlet sattes isopropanol til resten for at opløse denne. Koncentreret saltsyre sattes til opløsningen til dannelse af hydrochlorid-syresaltet, der vaskedes godt med acetone og opløstes i vand. Den vandige opløsning gjordes alkalisk med 25 vandig natriumhydroxidopløsning til udfældelse af af fast stof, der opsamledes ved filtrering, til opnåelse af 8,5 g 5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-6-fluor-8-amino-quinaldin.
Elementæranalyse for ci5Hi8N3OF 30 C Η N
Beregnet: 65,44 6,59 15,26
Fundet: 65,58 6,73 15,12
Referenceeksempel 14
Til 1,5 g 5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-6-fluor-8-35 aminoquinaldin sattes 10 ml koncentreret saltsyre og 52
DK 160940 B
3 ml vand/og dråbevis tilsattes blandingen ved -2°C en vandig opløsning af 0,39 g natriumnitrit. Efter 3 minutter sattes 1 dråbe n-octanol (afskumningsmiddel) til blandingen. Derefter sattes 5,7 g hypophosphorsyre 5 (50%'s vandig opløsning), der allerede var afkølet til 0°C dråbevis til blandingen ved -2°C. Derefter fortsattes omrøring ved 0 til 5°C i 7 timer. Reaktionsblandingen hældtes i vand,gjordes alkalisk med vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheredes med dichlormethan.
10 Ekstrakten tørredes over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleredes til opnåelse af 0,68 g 5-(4-hy-droxy-l-piperidyl)-6-fluorquinaldin.
Elementæranalyse for C^H^IS^OF
C Η N
15 Beregnet: 69,21 6,58 10,76
Fundet: 69,10 6,39 10,92
Referenceeksempel 15 5-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-6-fluor-8-aminoquinal-din (2,0 g) opløstes i 7 ml vand og 20 ml koncentreret 20 saltsyre,og 0,53 g natriumnitrit i 3 ml vandig opløsning sattes dråbevis til opløsningen ved 0°C. Efter 5 minutter sattes en dråbe n-octanol (afskumningsmiddel) og derefter 0,46 g kobberpulver til blandingen på en gang.
Der observeredes straks skumning. Efter at skumningen 25 var ophørt,omrørtes reaktionsblandingen i yderligere 3 minutter ved 0 til 5°C. Reaktionsblandingen fortyndedes med vand og gjordes alkalisk med vandig natriumhydroxidopløsning til udfældning af fast stof, der derefter opsamledes ved filtrering og opløstes i en methanol-chloro-30 formblanding til fjernelse af uopløselige stoffer. Efter koncentrering rensedes resten ved siliciumoxidgelsøjle-chromatografi (chloroform:methanol = 5:1) til opnåelse af 1,62 g 5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-6-"fluor-8-chlorqui-naldin.
35 i
DK 160940 B
53
Elementæranalyse for C^gH2.6N2OC1F
C Η N
Beregnet: 61,12 5,47 9,50
Fundet: 61,33 5,49 9,42 5 Referenceeksempel 16 5-Brom-6-fluor-8-nitroquinaldin (9,0 g) og mor-pholin (13,7 g) opløstes i 90 ml DMF,og opløsningen om-rørtes ved en indre temperatur på 70°C i 6,5 timer. Overskydende morpholin og DMF afdestilleredes under 10 reduceret tryk, og n-hexan sattes til resten efterfulgt af tilstrækkelig omrøring. Derefter sattes isopropanol til opløsningen for at udfælde fast stof, der opsamledes ved filtrering. Det faste stof opløstes i vand,og den vandige opløsning gjordes alkalisk med vandig natrium-15 hydroxidopløsning til udfældelse af fast stof, der opsamledes ved filtrering,til opnåelse af 3,3 g 5-mor-pholino-6-fluor-8-nitroquinaldin.
Elementæranalyse for ci4Hi4N3°3F
C Η N
20 Beregnet: 57,73 4,84 14,43
Fundet: 57,62 4,98 14,29
Referenceeksempel 17
Stannochloriddihydrat (5,7 g) sattes til en opløsning af 1,8 g 5-morpholino-6-fluor-8-nitroquinal-25 din i 30 ml eddikesyre og dråbevis sattes 20 ml koncentreret saltsyre til blandingen under omrøring. Efter tilsætningens afslutning omrørtes blandingen ved stuetemperatur i 1 time, fortyndedes med vand og gjordes alkalisk med vandig natriumhydroxidopløsning til dannel-30 se af udfald, der ekstraheredes med dichlormethan, efter tørring over magnesiumsulfat afdestilleredes opløsningsmidlet til opnåelse af 1,30 g 5-morpholino-6-fluor-8-aminoquinaldin.
35 54
DK 160940B
Elementæranalyse for C^H^gN^OF
C Η N
Beregnet: 64,35 6,17 16,08
Fundet: 64,51 6,03 16,89 5 Referenceeksempel 18 5-(4-Hydroxy-l-piperidyl)-6-fluorquinaldin (3,7 g) opløstes i et blandet opløsningsmiddel bestående af 100 ml eddikesyre og 10 ml ethylacetat, og blandingen tilsattes 1 g 5%'s palladium-carbon, hvorefter 10 blandingen anbragtes i en forglasset autoklav. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur under et hydrogentryk på 5 kg/cm i 3 timer. Efter fjernelse af hydrogenet udtoges reaktionsblandingen. Efter fjernelse af katalysatoren koncentreredes indholdet til 15 tørhed opløstes i 100 ml chloroform og neutraliseredes ; med 50 ml vandig 5%'s natriumhydroxidopløsning,efter separering og vask med med 100 ml vand to gange tørredes chloroformlaget og koncentreredes til tørhed. Resten tilsattes 20 ml hexan og 0,5 g aktivt carbon, og blan-20 dingen opvarmedes for at få den i opløsning. Efter fjernelse af det aktive carbon ved filtrering, afkøledes hexanlaget til udfældning af krystaller, der opsamledes til opnåelse af 3,4 g 5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydroquinaldin.
25 Elementæranalyse for C^I^j^OF
C Η N
Beregnet: 66,64 8,39 11,10
Fundet: 66,78 8,51 11,02
Referenceeksempel 19 i 30 På tilsvarende vis som i referenceeksempel 18 fremstilledes 5-morpholino-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro quinaldin ud fra 5-morpholino-6-fluor-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinaldin.
: Elementæranalyse for ci4Hi9N2OF
35 C Η N
i Beregnet: 67,18 7.,65 11,19
Fundet: 67,32 7,78 11,27 i
DK 160940 B
55
Referenceeksempel 20
En opløsning af 145 g 2-brom-4-fluor-5-morpholi-noanilin i 1 liter methylenchlorid afkøledes til en temperatur på ikke højere end -50°C i et tøris-acetone-5 bad. Ved samme temperatur som ovenfor sattes dråbevis 60 g tert-butylhypochlorit til opløsningen, hvorved reaktionssystemet skiftede fra heterogen blanding til homogen opløsning. Derefter sattes 67 g methylthio-2-propanon dråbevis til opløsningen, og blandingen om-10 sattes ved samme temperatur som ovenfor i 2 timer efterfulgt af dråbevis tilsætning af 80 ml triethyl-amin. Efter tilsætningens afslutning hævedes blandingens temperatur langsomt til stuetemperatur. Da stuetemperatur var opnået, tilsattes 1 liter vand for at ud-15 skille methylenchloridlaget, der derefter tørredes på natriumsulfat og koncentreredes under reduceret tryk til opnåelse af 150 g 2-methyl-3-methylthio-5-fluor-4-morpholino-7-bromindol.
Elementæranalyse for C^H^g^OSFBr 20 C Η N
Beregnet: 46,81 4,49 7,80
Fundet: 46,97 4,34 7,72
Referenceeksempel 21
En opløsning af 800 g 2-brom-4-fluor-5-morpholi-25 noanilin i 4 liter tør methylenchlorid afkøledes til -60°C,og dråbevis tilsattes en opløsning af 350 g tert-butylhypochlorit i 500 ml methylenchlorid og derefter en opløsning af 680 g ethylthio-2-propanon i 1 liter dichlormethan ved samme temperatur som ovenfor. Efter 30 tilsætningens afslutning henstilledes reaktionsblandingen til omsætning ved samme temperatur som ovenfor i 2 timer, hvorefter en opløsning af 325 g triethyl-amin i 1 liter methylenchlorid dråbevis tilsattes reaktionsblandingen. Efter tilsætningens afslutning 35 hævedes reaktionsblandingens temperatur langsomt til stuetemperatur, hvorefter 5 liter vand sattes til reaktionsblandingen for at udskille methylenchloridlaget, 56
DK 160940B
der tørredes på magnesiumsulfat. Efter koncentrering ander reduceret tryk opnåedes 0,95 kg 2-methyl-3-ethyl-thio-4-morpholino-5-fluor-7-bromindol.
Elementæranalyse for ci5Hi8N2SFB:r 5 C Η N
Beregnet: 48,26 4,86 7,50
Fundet : 48,38 4,75 7,36
Referenceeksempel 22
Raney-nikkel(1,5 kg) sattes til en opløsning af 10 214 g 2-methyl-3-methylthio-4-morpholino-5-fluor-7-bromindol i 3 liter ethanol,og blandingen tilbagesvale-des i 3 timer. Efter omsætningens afslutning afkøledes reaktionsblandingen,og Raney-niklet fjernedes ved filtrering. Koncentrering af filtratet gav 101 g 2-methyl-15 4-morpholino-5-fluorindol.
Elementæranalyse for ci3H3-5N2OF
C Η N
Beregnet: 66,65 6,45 11,96
Fundet: 66,53 6,55 11,83 20 Referenceeksempel 23
Raney-nikkel (400 g) sattes til en opløsning af 58 g 2-methyl-3-methylthio-4-morpholino-5-fluor-7-brom-indol i 1 liter dioxan, og blandingen henstilledes til omsætning ved stuetemperatur i 4 timer. Efter omsætnin-25 gens afslutning fjernedes Raney-nikkel ved filtrering, 1 og filtratet koncentreredes under reduceret tryk til opnåelse af 33 g 2-methyl-4-morpholino-5-fluor-7-brom-| indol.
Elementæranalyse for C^H^^OFBr 30 C Η N
Beregnet: 49,86 4,51 8,95
Fundet: 49,92 4,63 8,82
Referenceeksempel 24 ' Til en opløsning af 24 g 2-methyl-4-morpholino- 35 5-fluor-7-bromindol i 200 ml ethanol sattes 1 g palla-
. DK 160940 B
57 dium-carbon og derefter 15 ml 20%'s vandig natrium-hydroxidopløsning. Denne blanding underkastedes katalytisk reduktion ved stuetemperatur og atmosfæretryk. Omsætningen standsedes, da der var absorberet en teore-5 tisk mængde (ca. 1,7 liter) hydrogen, og katalysatoren fjernedes ved filtrering efterfulgt af koncentrering.
Resten rensedes ved siliciumoxidgelsøjlechromatografi (wako gel C-200? elueringsmiddel: chloroform:n-hexan = 5:1) til opnåelse af 11,8 g 2-methyl-4-morpholino-5-10 fluorindol.
Elementæranalyse for Cn 0H.cNo0F
iJ ID Z
C Η N
Beregnet: 66,65 6,45 11,96
Fundet: 66,53 6,38 11,78 15 Referenceeksempel 25 2-Methyl-5-fluor-4-morpholinoindol (138 g) opløstes i 1,5 liter eddikesyre. Til denne opløsning sattes 200 g metallisk tin, og blandingen sattes til tilbagesvaling af eddikesyre. Under tilbagesvalingen 20 tilsattes 1,5 liter koncentreret saltsyre dråbevis på 1 time. Efter tilsætningens afslutning henstilledes blandingen til omsætning i 2 timer ved samme temperatur som ovenfor. Efter omsætningens afslutning destilleredes opløsningsmidlet af under reduceret tryk. Resten 25 tilsattes 1 liter vand, og opløsningen justeredes til pH 13 med 20%'s vandig natriumhydroxidopløsning efterfulgt af tilsætning af 1 liter ether. Efter omrøring fjernedes uopløselige stoffer ved filtrering. Et ether-lag fraktioneredes fra filtratet og tørredes over vandfrit 30 kaliumcarbonat. Fjernelse af ether ved destillation gav 75 g 2-methyl-4-morpholino-5-fluorindolin.
Elementæranalyse for C13H17N2OF
C Η N
Beregnet: 66,08 7,25 11,86 35 Fundet: 66,13 7,46 11,71 58
DK 160940 B
Referenceeksempel 26
Vandfrit piperidin (8 g) sattes til 5,3 g 8-chlor-9-fluor-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin. 70 ml hexamethylphosphortri-5 amid tilsattes,og blandingen henstilledes til omsætning ved 140°C på et oliebad i 6 timer. Efter omsætningens afslutning fjernedes alt overskydende opløsningsmiddel og piperidin ved destillation under reduceret tryk, og 100 ml ethylacetat sattes til resten for at udfælde 10 lysegule krystaller. De således opnåede krystaller op-samledes ved filtrering,og 300 ml vand tilsattes efterfulgt af justering af den resulterende opløsning til pH 2 med 1 N saltsyre. Opløsningen opvarmedes og filtreredes. Filtratet koncentreredes til 50 ml og 15 gjordes alkalisk med en 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning til opnåelse af 3,0 g 8-(1-piperidyl)-9-fluor- 5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-quinolizin.
Elementæranalyse for C20H25N2OF 20 C Η N
Beregnet: 73,14 7,67 8,53
Fundet: 73,36 7,76 8,41
Referenceeksempel 27 2-Amino-4-fluor-5-(4-hydroxy-1-piperazinyl)-25 acetanilid (1,94 g) opløstes i 7 ml vand og 20 ml hydrogen* bromidsyre. Til opløsningen sattes dråbevis 0,53 g natriumnitrit i 3 ml vandig opløsning ved 0°C. Efter 5 minutter tilsattes en dråbe n-octanol (afskumnings-middel), og derefter tilsattes 0,46 g kobberpulver 30 på en gang. Der opstod straks skumning. Da skumningen 1 var færdig, omrørtes reaktionsblandingen i yderligere 3 minutter ved 0 til 5°C. Reaktionsblandingen fortyndedes med vand og gjordes alkalisk med vandig natrium- hydroxidopløsning for at udfælde krystaller, der opsam- 35 ledes ved filtrering og opløstes i et blandet opløsningsmiddel bestående af methanol og chloroform for at fjerne urenheder. Efter koncentrering rensedes resten med 59
DK 160940B
siliciumoxidgelsøjlechromatografi. Herved opnåedes 1,6 g 2-brom-4-fluor-5-(4-hydroxy-l-piperazinyl)acet-anilid. Smp. 126-127°C.
Eksempel 1 5 I en 100 ml's kolbe anbragtes 7,5 g 9-fluor-8- brom-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quino-lizin-2-carboxylsyre, 9,5 g 4-hydroxypiperidin og 60 ml N-methyl-pyrrolidon, og blandingen omrørtes ved 150°C i en nitrogenatmosfære. Efter 6,5 timer bekræftedes 10 fjernelse af udgangsmaterialerne ved tyndtlagschroma-tografi, og N-methylpyrrolidon og 4-hydroxypiperidin fjernedes under anvendelse af en aspirator ved en badtemperatur på 140 til 150°C. Resten tilsattes dime-thylformamid, ethanol og vand, og blandingen henstille-15 des natten over. Den næste dag opnåedes 1,6 g krystaller, der omkrystalliseredes 2 gange i ethanol-vand til opnåelse af 1,05 g 9-fluor-8-(4-hydroxy-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre. Smp. 244-247°C.
20 Elementæranalyse for ci9H21^2^4F
C Η N
Beregnet (%): 63,32 5,87 7,78
Fundet (%): 63,28 5,76 7,89
Eksempel 2 25 I en 100 ml's kolbe anbragtes 7 g 9-fluor-8- brom-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinoli-zin-2-carboxylsyre, 10,2 g 4-methylpiperidin og 60 ml hexamethylphosphortriamid, og blandingen omrørtes ved 160°C i nitrogenatmosfære. Efter 6,5 timer bekræf-30 tedes fjernelse af udgangsmaterialerne ved tyndtlags-chromatografi, og hexamethylphosphortriamid fjernedes under anvendelse af en vakuumpumpe. Resten tilsattes adskilllige dråber koncentreret saltsyre og derefter ethylacetat for at fjerne olieagtige stoffer fra kry-35 stallerne. Krystallerne opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes i dimethylformamid-vand til opnåelse ί DK 160940Β 60 af 200 mg 9-fluor-8-(4-methyl-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre.
Smp. 266-268°C/ hvide rhombiske krystaller.
Elementæranalyse for ^qK^^O^F 5 C Η N
Beregnet (%): 67,02 6,47 7,82
Fundet (%): 66,93 6,41 7,91 i
Eksempel 3 I en 200 ml's autoklav anbragtes 5 g 9-fluor-8-10 brom-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quino-; lizin-2-carboxylsyre, 5 g piperidin og 45 ml hexame- thylphosphortriamid, og blandingen omrørtes ved 160°C.
Efter 5,5 timer sænkedes temperaturen til stuetemperatur, og fjernelse af udgangsmaterialerne bekræftedes 15 ved tyndtlagschromatografi efterfulgt af fjernelse af hexamethylphosphortriamid under anvendelse af en vakuumpumpe (120°C/2 mmHg). Resten tilsattes adskillige dråber koncentreret saltsyre og derefter ethyl-acetat. De dannede krystaller opsamledes ved filtre-20 ring og vaskedes med ethylacetat. De således opnåede krystaller omkrystalliseredes i dimethylformamid-vand, og de resulterende krystaller tilsattes natriumhydroxid og vand til opnåelse af en vandig opløsning med pH 13, der derefter behandledes med aktivt carbon og filtre-25 redes. Filtratet justeredes til pH 7 med eddikesyre for at udfælde krystaller, der derefter opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes i dimethylform-amid-vand til opnåelse af 570 mg 9-fluor-8-(1-piperi-dyl}-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quino-30 lizin-2-carboxylsyre. Smp. 258-261°C, hvide rhombiske krystaller.
Elementæranalyse for cigH21^2^3^
C Η N
Beregnet (%): 66,26 6,15 8,14 35 Fundet (%): 66,31 6,02 8,23
DK 160940 B
61
Eksempel 4 I en 100 ml's kolbe anbragtes 5 g 9-fluor-8-brom-5-methyl~6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quino-lizin-2-carboxylsyre, 6,8 g 4-methoxy~l-piperidin og 5 45 ml hexamethylphosphortriamid, og blandingen omrørtes ved 160°C. Efter 6,5 timer bekræftedes fjernelse af udgangsmaterialerne ved tyndtlagschromatografi og hexamethylphosphortriamid fjernedes under anvendelse af en vakuumpumpe (160°C/2 mmHg). Resten tilsattes 3 drå-10 ber koncentreret saltsyre og derefter ethylacetat.
De dannede krystaller opsamledes ved filtrering og vaskedes med ethylacetat. De således opnåede krystaller omkrystalliseredes i dimethylformamid-vand,og de resulterende krystaller opløstes i en vandig natriumhy-15 droxidopløsning til opnåelse af en vandig opløsning med pH 13, der derefter behandledes med aktivt carbon og filtreredes. Filtratet justeredes til pH 7 med eddikesyre for at udfælde krystaller, der derefter opsamledes ved filtrering. Eftersom fjernelse af udgangsmaterialet 20 var bekræftet ved tyndtlagschromatografi, opløstes krystallerne i en vandig natriumhydroxidopløsning til opnåelse af en opløsning med pH 13, der derefter justeredes til pH 7 med eddikesyre. Omkrystallisation i dimethylformamid-vand gav 1,5 g 9-fluor-8-(4-methoxy-l-25 piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-quinolizin-2-carboxylsyre. Smp. 249-251°C, hvide rhombiske krystaller.
Elementæranalyse for C20H23N2°4F
C Η N
30 Beregnet (%): 64,16 6,19 7,48
Fundet (%): 64,01 6.23 7,31
Eksempel 5 I en 50 ml's kolbe anbragtes 2,5 g 9-fluor-8-brom-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinoli-35 zin-2-carboxylsyre, 6,4 g 4-benzylpiperidin og 25 ml hexamethylphosphortriamid, og blandingen omrørtes ved 160°C i en argonatmosfære i 7 timer. Efter at fjernelse 62
DK 160940B
af udgangsmaterialerne var bekræftet ved tyndtlagschro-matografi, fjernedes hexamethylphosphortriamid ved anvendelse af en vakuumpumpe efterfulgt af afkøling til stuetemperatur. Resten tilsattes ethylacetat og 5 derefter adskillige dråber koncentreret saltsyre, hvorefter blandingen henstilledes i et køleskab i 1 dag.
De dannede krystaller opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes i dimethylformamid til opnåelse af 10 0,45 g 9-fluor-8-(4-benzyl-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre.
Smp. 230-232°C, hvide rhombiske krystaller.
I Elementæranalyse for C26H27N2°3F
I C Η N
15 Beregnet (%): 71,87 6,26 6,45
Fundet (%): 71,68 6,45 6,32
Eksempel 6 I en 100 ml's kolbe anbragtes 5 g 9-fluor-8-brom-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quino-20 lizin-2-carboxylsyre, 9,4 g nipecotamin og 45 ml hexamethylphosphortriamid, og blandingen omrørtes ved 160°C i en argonatmosfære i 7 timer. Efter at fjernelse af udgangsmaterialerne var bekræftet ved tyndtlagschroma-tografi,fjernedes hexamethylphosphortriamid under 25 anvendelse af en vakuumpumpe efterfulgt af sænkning af temperaturen til stuetemperatur. Resten tilsattes ethylacetat og derefter adskillige dråber koncentreret saltsyre, og blandingen henstilledes i 1 dag. Det krystallignende bundfald vaskedes med eddikesyre og 30 opsamledes ved filtrering. Omkrystallisation i dimethyl-formamid gav 0,87 g 9-fluor-8-i3-caroamoyl-l-piperidyl)- 5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-! 2-carboxylsyre. Smp. ikke mindre end 300°C.
i Elementæranalyse for C20H22N3^4F
! 35 C Η N
Beregnet (%): 62,00 5,73 10,85 i Fundet (%): 61,90 5,78 10,76
DK 160940 B
63
Eksempel 7 I en 25 ml's kolbe anbragtes 0/43 g 9-fiuor-8-(4-hydroxy-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-i-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre/ 0,2 g eddikesyre og 5 5 ml dichlormethan/ og blandingen tilbagesvaledes efter tilsætning af 5 dråber koncentreret svovlsyre. Under omsætningen fremkom der olieagtigt stof i bunden af kolben.
Efter 5 timer standsedes omsætningen/ dichlormethan fjer-10 nedes/og vand sattes til produktet efterfulgt af filtrering. De således opnåede krystaller vaskedes med methanol til opnåelse af 150 mg 9-fluor-8-(4-acetoxy-1-piperidyi)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-quinolizin-2-carboxylsyre. Smp. 250-253°C/ bleggule 15 rhombiske krystaller.
Elementæranalyse for C2iH23N2°5F
C Η N
Beregnet (%): 62f67 5,76 6,96
Fundet (%): 62,53 5,87 6,87 20 Eksempel 8 I en 200 ml's rustfri stålautoklav anbragtes 10 g 9-fluor-8-brom-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ijlquinolizin-2-carboxylsyre, 12,8 g morpholin og 80 ml hexamethylphosphortriamid, og blandingen omsattes 25 ved 160°C på et oliebad. Efter 7 timer sænkedes autoklavens temperatur til stuetemperatur, og fjernelse af udgangsmaterialerne bekræftedes ved tyndtlagschromatograf i. Derefter overførtes reaktionsblandingen fra autoklaven til en 300 ml1s Erlenmeyer-kolbe, hvortil ethyl-30 acetat sattes, og den resulterende blanding henstilledes i 1 dag. De dannede krystaller opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes i dimethyiformamid til opnåelse af 4 g 9-fluor-8-morpholino-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre. Smp. 279-35 280°C, hvide rhombiske krystaller.
64
DK 160940B
Elementæranalyse for cigHi9N2F04
C Η N
Beregnet (%): 62,42 5,53 8,09
Fundet (%): 62,25 5,68 8,03 5 Eksempel 9 I en 100 ml's kolbe anbragtes 6,1 g S-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxvlsyre, 9,5 g 4-hydroxypiperidin og 60 ml N-me-thyipyrrolidon, og blandingen omrørtes ved 150°C i 10 en argonatmosfære. Efter 6 timer fjernedes N-methyl- pyrroiidon og overskydende 4-hydroxypieridin under reduceret tryk. Resten tilsattes dimethylformamid, ethanol og vand og henstilledes natten over til opnåelse af
2,3 g rå krystaller, der omkrystalliseredes i ethanol-15 vand til opnåelse af 1,8 g 8-(4-hydroxy-l-piperidyl)-5-metnyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre. Smp. 238-240°C
Elementæranalyse for cxgH22N204
C H N
20 Beregnet (%): 66,65 6,48 8,18
Fundet (%): 66,74 6,50 8,15
Eksempel 10 På tilsvarende vis som i eksempel 9 fremstilledes 1,5 g 10-chlor-8-(4-hydroxy-l-piperidyl)-6,7-di-25 hydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre
ud fra 6,6 g 8,10-dichlor-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]quinolizin-2-carboxylsyre, 9,5 g 4-hydroxypiperidin og 100 ml N-methylpyrrolidon. Smp. 253-256°C. Elementæranalyse for cigHi904N2C1 30 C Η N
Beregnet (%): 59,59 5,28 7,72
Fundet (%): 59,42 5,12 7,84
Eksempel 11 I I en 200 ml's autoklav anbragtes 4,6 g 8,9-di- i i 35 chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quino- 65
DK 160940 B
lizin-2-carboxylsyre, 5 g piperidin og 50 ml hexar methylphosphortriamid, og blandingen omsattes ved 160°C på et oliebad i 5 timer. Efter omsætningens afslutning afdéstilleredes hexamethylphosphortriamid og 5 piperidin under reduceret tr^k ,og resten tilsattes ethyl-acetat og udkrystalliseredes. Omkrystallisation i dimethylformamid-vand til opnåelse af 1,3 g 9-chlor-8-(1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre. Smp. 246-248°C.
10 Elementæranalyse for ci9H21°3N2C1
C Η N
Beregnet (%): 63,24 5,87 7,76
Fundet (%): 63,12 5,95 7,68
Eksempel 12 15 En blanding af 7 g 9-fluor-8-brom-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-IH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre, 12 g 4-dimethylaminopiperidin og 50 ml hexamethylphos-phortriamid opvarmedes ved 150°C på et oliebad i 5 timer. Efter omsætningens afslutning afdestilleredes 20 hexamethylphosphortriamid under reduceret tryk, og resten tilsattes ethylacetat til dannelse af krystaller. Krystallerne suspenderedes i 500 ml vand, og der tilsatte 47%’s vandig hydrogenbromidsyre til justering af pH til 3 efterfulgt af opvarmning. Derefter fjerne-25 des uopløselige stoffer ved filtrering. Filtratet koncentreredes,og resten omkrystalliseredes i ethanol-vand. De dannede krystaller opløstes i 10%*s vandig natriumhydroxidopløsning, og den resulterende opløsning justeredes til pH 8 med fortyndet saltsyre til udfæld-30 ning af hvide krystaller, der derefter tørredes til opnåelse af 2,4 g 9-fluor-8-(4-dimethylamino-l-piperi-dyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quino-lizin-2-carboxylsyre. Smp. 259-261°C, hvide rhombiske krystaller.
35 /
DK 160940 B
66
Elementæranalyse for C2iH26°3N3F
C Η N
Beregnet (%): 65,10 6,76 10,85
Fundet (%): 64,97 6,88 10,72 5 Eksempel 13 I En blanding af 3,5 g 9-fluor-8-brom-5-methyl- I 6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H,benzo[ij]quinolizin-2-carboxyl- syre, 6 g 4-acetyl-aminopiperidin og 30 ml hexamethyl-phosphortriamid opvarmedes ved 150°C i 4 timer. Efter 10 reaktionens afslutning afdestilleredes hexamethylphos-phortriamid under reduceret tryk, og resten omkrystalliseredes i dimethylformamid-vand. De dannede krystaller omkrystalliseredes igen i dimethylformamid til opnåelse af 0,82 g 9-fluor-8-(4-acetylamina-1-piperidyl)-5-me-15 thyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre. Smp. 274-277°C, hvide rhombiske krystal ler.
Elementæranalyse: C2iH24°4N3F
C Η N
20 Beregnet (%): 62,83 6,03 10,47
Fundet (%): 62,78 6,15 10,42 t
Eksempel 14
En blanding af 2 g 9-fluor-8-(4-acetylamino-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]- * .
25 quinolizin-2-carboxylsyre og 50 ml 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning opvarmedes i 10 timer. Efter omsætningens afslutning afkøledes reaktionsblandingen og justeredes til pH 4 med fortyndet saltsyre (10%) til dannelse af bundfald, der derefter omkrystallisere-30 des i ethanol-vand til opnåelse af 0,7 g 9-fluor-8- (4-amino-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyrehydrochlorid. Smp. ikke lavere end 300°C, hvide rhombiske krystaller.
Elementær analyse for C]^H22°3N3F*HCl
35 C Η N
Beregnet (%): 57,65 5,86 10,61
Fundet (%): 57,46 5,97 10,52
DK 160940 B
67
Eksempel 15
En blanding af 3 g 9-fluor-8-brom-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij jquinolizin-2-carboxylsyre, 5 g 4-ethylendioxypiperidin og 30 ml hexamethylphos-5 phortriamid opvarmedes ved 160°C på et oliebad i 6 ti mer. Efter omsætningens afslutning afdestilleredes hexamethylphosphortriamid under reduceret tryk, og resten tilsattes ethylacetat til udfældning af krystaller, der derefter omkrystalliseredes i dimethyl-10 formamid, der indeholdt en lille mængde fortyndet saltsyre, til opnåelse af 0,87 g 9-fluor-8-(4-oxo-l-piperi-dyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quino-lizin-2-carboxylsyre. Smp. ikke lavere end 300°C, hvide rhombiske krystaller.
15 Elementær analyse for
C Η N
Beregnet (%): 63,68 5,34 7,82
Fundet (%): 63,62 5,45 7,73
Eksempel 16 20 En blanding af 3,4 g 9-fluor-8-brom-5-methyl- 6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxyl-syre, 5 g 3,5-dimethylpiperidin og 30 ml hexamethylphosphortriamid opvarmedes ved 150°C på et oliebad i 5 timer. Efter omsætningens afslutning afdestilleredes 25 hexamethylphosphortriamid under reduceret tryk. Efter omkrystallisation i dimethylformamid opløstes resten i en 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning, og den resulterende opløsning justeredes til pH 7 med fortyndet saltsyre (10%) til udfældelse af 9-fluor-8-(3,5-di-30 methyl-l-piperidyl)-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quino-lizin-2-carboxylsyre. Denne tørredes ved 70°C i 12 timer til opnåelse af 1,2 g hvide rhombiske krystaller.
Smp. 214-216°C.
Elementæranalyse for c2iH25N2F03 35 C Η N
Beregnet (%): 67,72 6,77 7,52
Fundet (%): 67,68 6,82 7,48 68
DK 160940B
Eksempel 17
En autoklav indeholdende en blanding af 3 g 9-fluor-8-chlor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre, 8 g morpholin og 30 5 ml hexamethylphosphortriamid nedsænkedes i et oliebad ved 190°C,og omsætningen fortsattes i 5 timer.
Efter omsætningens afslutning afkøledes reaktionsblandingen for at udfælde krystaller, der derefter opsamledes ved filtrering. De således opnåede krystaller om-10 krystalliseredes i dimethylformamid til opnåelse af 0,77 g 9-morpholino-8-chlor-5-methyl-6,7-d.ihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre. Smp. 271-274°C, hvide rhombiske krystaller.
Elementæranalyse for ci8H19N2°4C1 15 C Η N
Beregnet (%)s 59,59 5,28 7,72
Fundet (%): 59,53 5,35 7,61
Eksempel 18
En blanding af 56 g 9-chlor-8-fluor-2-methyl-20 l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]quinolin-5-carb-oxylsyre, 71 g pyrrolidin og 60 ml hexamethylphosphortriamid i en rustfri stålautoklav omsattes ved 150°C i 8 timer.
Efter reaktionens afslutning afdestilleredes 25 hexamethylphosphortriamid under reduceret tryk, og resten omkrystalliseredes gentagne gange i dimethyl-.formamid til opnåelse af 25 g 9-(1-pyrrolidinyl)-8-fluor-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]qui-30 nolin-5-carboxylsyre. Smp. ikke lavere end 300°C, bleggule rhombiske krystaller.
Elementæranalyse for C^H^O^l^F
C Η N
35 Beregnet (%): 64,55 5,42 8,86
Fundet (%): 64,28 5,57 8,72
Eksempel 19 På tilsvarende vis som i eksempel 1 fremstilledes den følgende forbindelse:
DK 160940 B
69 9-(1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-8-fluor-2-me-thyl-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-carb-oxylsyre. Smp. 243-245°C, bleggule rhombiske krystal ler.
5 Elementæranalyse for cigH17FN2°3
C Η N
Beregnet (%): 65,85 5,22 8,53
Fundet (%): 65,63 5,34 8,41
Eksempel 20 10 På tilsvarende måde som i eksempel 1 fremstilles den følgende forbindelse: 9-(4-hydroxy-l-piperidyl)-8-fluor-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ijJ quinolin-5-carboxylsyre-Smp. 228-231°C, hvide rhombiske krystaller.
15 Elementæranalyse for ci8H19FN2°4
C H N
Beregnet (%): 62,42 5,53 8,09
Fundet (%): 62,25 5,67 7,92
Eksempel 21 20 En blanding af 28 g 9-chlor-8-fluor-2- methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-carboxylsyre, 5 g thiomorpholin og 30 ml hexamethyl-phosphortriamid i en rustfri stålautoklave omsattes ved 150°C i 7 timer . Efter reaktionens afslutning 25 afdestilleredes hexamethylphosphortriamid under reduceret tryk, og resten omkrystalliseredes i dimethylformamid til opnåelse af 1,5 g 9-thiomorpholino-8-fluor-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-carboxylsyre. Smp. ikke lavere end 300°C, let gule 30 rhombiske krystaller.
Elementæranalyse for C^H^Fl^O^S
C Η N
Beregnet (%): 58,61 4,92 8,04
Fundet (%): 58,52 5,11 7,92 35
DK 160940 B
70
Eksempel 22 På tilsvarende vis som i eksempel 21 fremstilledes den følgende forbindelse.
9-Morpholino-8-fluor-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-5 pyrrolo[3,2,l-ij]quinolin-5-carboxylsyre. Smp. 2 77-278°C, hvide rhombiske krystaller.
Elementæranalyse for cj7H^7FN2^4
C Η N
Beregnet (%): 61,44 5,16 8,43 10 Fundet (%): 61,23 5,29 8,32
Eksempel 23
En blanding af 6 g 9-chlor-8-fluor-2-methy1-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-carboxylsyre, 8,6 g 2-oxopiperazin og 60 ml hexamethylphosphortriamid 15 omsattes ved 140 til 150°C på et oliebad i 6 timer.
Efter reaktionens afslutning afdestilleredes hexamethylphosphortriamid, og resten tilsattes ethylacetat til dannelse af krystaller, der derefter opsamledes ved filtrering. De således opnåede krystaller omkrystalli-20 seredes to gange, hver gang i dimethylformamid til opnåelse af 2,4 g 9-(3-oxo-l-piperazinyl)-8-fluor-2-methyl- 1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-carboxylsyre. Smp. ikke lavere end 300°C, hvide rhombiske krystaller.
25 Elementæranalyse for C^H^FN^C^
C Η N
Beregnet (%): 59,13 4,67 12,17
Fundet (%): 59,01 4,69 12,02
Eksempel 24 30 Til en blanding af 3,3 g 9-(l-piperazinyl)-8- fluor-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]-quinolin-5-carboxylsyre og 20 ml dimethylformamid \ sattes 20 ml dimethylformamidopløsning af trifluor- methyliodid indeholdende 10 g trifluormethyliodid, og 35 den resulterende blanding omsattes i en rustfri stål-' autoklav på et oliebad ved 110-120°C i 5 timer. Efter
DK 160940 B
71 omsætningens afslutning afdestilleredes dimethylform-amid under reduceret tryk, og resten tilsattes 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning til opnåelse af en opløsning med pH 13. Uopløselige stoffer fjernedes 5 ved filtrering, og filtratets pH justeredes til 3 med koncentreret saltsyre efterfulgt af koncentrering. Omkrystallisation af resten i ethanol-vand gav 1,8 g 9-(4-trifluormethyl-l-piperazinyl)-8-fluor-2-methyl- 1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-carboxyΙ-ΙΟ syrehydrochlorid. Smp. ikke lavere end 300°C, hvide rhombiske krystaller.
Elementæranalyse for C1gH1gClF4N303
C Η N
Beregnet (%): 49,61 4,16 9,65 15 Fundet (%): 49,75 4,32 9,42
Eksempel 25 til 27 På tilsvarende vis som i eksempel 24 fremstilledes de følgende forbindelser.
Eksempel 25 20 9-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-8-fluor-2- ethyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-carboxylsyrehydrochlorid. Smp. ikke lavere end 300°c, hvide krystaller.
Elementæranalyse for ci9H2oc^F4N3°3 25 C Η N
Beregnet (%): 50,72 4,45 9,34
Fundet (%): 50,57 4,63 9,22
Eksempel 26 9-[4-(2,2,2-Trifluorethyl)-1-piperazinyl]-8-30 fluor-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]-quinolin-5-carboxylsyrehydrochlorid. Smp. ikke lavere end 300°C, hvide krystaller.
Elementæranalyse for ci9H20C1F4N3°3
C Η N
35 Beregnet (%): 50,72 4,45 9,34
Fundet (%): 50,62 4,71 9,21
DK 160940B
-72
Eksempel 27 9-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyl)-8-fluor-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-carboxylsyre-hydrochlorid. Smp. ikke lavere end 300°C, hvide kry-5 staller.
Elementæranalyse for C^yH^gClF^N^O^
C Η N
Beregnet (%): 48,40 3,80 9,96
Fundet (%): 48,27 3,93 9,51 10 Eksempel 28 i I ’ 8,9-Difluor-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo- [3,2,l-ij]quinolin-5-carboxylsyre (5 g) og en opløsning af 7,5 g 3-hydroxypiperidin i 50 ml hexamethylphosphor-triamid omsattes under opvarmning ved 120 til 130°C 15 i 7 timer under omrøring. Efter reaktionens afslutning afdestilleredes hexamethylphosphortriamid og ikke omsat 3-hydroxypiperidin under reduceret tryk. Omkrystallisation af resten i dimethylformamid gav 2,5 g 8-fluor-9-(3-hydroxy-l-piperidyl)-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-20 pyrrolo[3,2,l-ij]quinolin-5-carboxylsyre. Smp. 251 til 253°C.
Elementæranalyse for C18H21N2°3F
C Η N
Beregnet (%): 65,05 6,37 8,43 25 Fundet (%): 65,16 6,50 8,21
Eksempel 29-31 På tilsvarende vis som i eksempel 28 fremstilledes de følgende forbindelser.
i Eksempel 29 30 9-(2-Hydroxymethyl-l-pyrrolidinyl)-8-fluor-2- methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5- ! carboxylsyre. Smp. 235-237°C, hvide rhombiske krystaUer.
35
DK 160940 B
73
Elementæranalyse for cigH19N2°4F
C Η N
Beregnet (%): 62,42 5,53 8,09
Fundet (%): 62,27 5,36 8,16 5 Eksempel 30 9-(4-(2,2,2-Trifluorethyl)-1-piperazinyl]-8-fluor-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]qui-nolin-5-carboxylsyre. Smp. 287 til 289°C, bleggule rhombiske krystaller (DMF).
10 Elementæranalyse for ci9H;l9F4N303
C Η N
Beregnet (%): 55,21 4,63 10,17
Fundet (%): 55,18 4,78 10,26
Eksempel 31 15 9-Morpholino-8-fluor-2-ethyl-l,2-dihydro-6-oxo- pyrrolo[3,2,l-ij]quinolin-5-carboxylsyre. Smp. 275-278°C, bleggule rhombiske krystaller (DMF).
Eksempel 32 (a) 4- [4- (2,2,2-Trifluorethyl>=lrpiperazinyl]-5-fluor- 20 2-methylindolin (12 g) og isopropylidenylmethoxy- methylenmalonat (8 g) blandedes ved stuetemperatur og opvarmedes derefter ved 100°C i 30 minutter under omrøring, herunder størknede blandingen. Der opnåedes 13 g cyclisk isopropylidinyl-N-{4-[4- (2,2,2-trifluorethyl) -1-25 piperazinyl]-5-fluor-2-methyl-l-indolinyl}aminomethylen-malonat.
Elementæranalyse for C22H25N3°4F
C Η N
Beregnet (%): 63,76 6,08 10,14 30 Fundet (%): 63,83 6,17 10,32 (b) 50 g polyphosphorsyre fremstillet ud fra 25 g phosphorpentoxid og 25 g phosphorsyre samt 13,0 g cyclisk isopropylidenyl-N-{4-[4-(2,2,2-trifluorethyl)- l-piperazinyl]-5-fluor-2-methyl-l-indolinyliaminomethy~ 74
DK 160940B
lenmalonat opnået ved (a) ovenfor opvarmedes ved 100°C i 1 time under omrøring. Efter afkøling til 80°C tilsattes 60 ml vand til opløsning af produktet, og den resulterende opløsning neutraliseredes med 20%'s van-5 dig natriumhydroxidopløsning, efterfulgt af ekstraktion med 200 ml chloroform 2 gange. Chloroformlaget tørredes på vandfrit magnesiumsulfat og koncentreredes til tørhed. De dannede krystaller tilsåttes 40 ml DMF og 0,5 g aktivt carbon, og blandingen opvarmedes ! 10 til den opløstes. Efter fjernelse af aktivt carbon afkøledes blandingen til udfældelse af krystaller, der derefter opsamledes ved filtrering. Herved opnåedes 540 mg 9-[4-(2,2,2-trifluorethyl)-l-piperazinyl]-8-fluor-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]qui- 15 nolin-5-carboxylsyre. Smp. 287-289°C, bleggule rhombiske krystaller.
Eksempel 33 til 46 På tilsvarende vis som i eksempel 32 opnåedes de samme forbindelser som de, der opnåedes i henholds- 20 vis eksemplerne 18 til 31, under anvendelse af passende udgangsmaterialer.
Eksempel 47 (a) En blanding af 9,3 g 4-[4-(2,2,2-trifluorethyl- | l-piperasinyl]-5-fluor-2-methylindolin og 9 g diethyl- 25 ethoxymethylenmalonat opvarmedes ved 160°C i 30 minutter, hvorunder blandingen størknede. Omkrystallisation af det således dannede faste stof gav 13 g diethyl-N-{4-[4-(2,2,2-trifluorethyl)-1-piperazinyl]-5-fluor-2-methyl-l-indolinyl}aminomethylenmalonat.
30 Elementaeranalyse for ^22^25^30^
C Η N
Beregnet (%): 63,76 6,08 10,14 ! Fundet (%): 63,89 6,19 10,02 (b) 70 g polyphosphorsyre fremstillet ud fra 35 35 g phosphorpentoxid og 35 g phosphorsyre samt 13,0 g
DK 160940 B
75 diethyl-N-{4-[4-(2,2,2-trifluorethyl)-1-piperazinyl]-5-fluor-2-methyl-l-indolinyl}aminomethylenmalonat opnået ved (a) ovenfor opvarmedes ved 140 til 150°C i 1 time.
Efter omsætningens afslutning hældtes reaktions- 5 blandingen over i 200 g isvand, og pH justeredes til 6 til 7 med 10 N vandig natriumhydroxidopløsning. Udfald, der dannedes, opsamledes ved filtrering og sattes til 60 ml koncentreret saltsyre efterfulgt af omsætning under opvarmning ved tilbagesvaling i 1 time.
10 Efter opvarmning sattes 100 ml vand til reaktionsblandingen til udfældelse af krystaller, der derefter opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes. Omkrystallisation af krystallerne i DMF gav 558 mg 9-[4-(2,2,2-trifluormethyl)-1-piperazinyl]-8-fluor-2-15 methyl-1,2-dihydro-G-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]guinolin-5-carboxylsyre. Smp. 287-289°C, bleggule rhombiske krystaller.
Eksempel 48 til 61 På tilsvarende vis som i eksempel 47 fremstille-20 des de samme forbindelser som de, der opnåedes i eksemplerne henholdsvis 18 til 31 under anvendelse af passende udgangsmaterialer.
Eksempel 62
En blanding af 7,2 g 4-[4-(2,2,2-trifluorethyl-25 1-piperazinyl]-5-fluor-2-methylindolin og 6,0 g diethylethoxymethylenmalonat omsattes under opvarmning ved 160°C i 30 minutter. Derefter tilsattes 48 g poly-phosphorsyre fremstillet ud fra 24 g phosphorpentoxid og 24 g phosphorsyre, og den resulterende blanding 30 omsattes under opvarmning ved 150 til 160°C i 1 time.
Efter omsætningens afslutning hældtes reaktionsblandingen over 150 g isvand.Det dannede bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes vand og tørredes. Til de således opnåede krystaller sattes 70 ml 10%'s vandig 35 natriumhydroxidopløsning, og blandingen omsattes ved 100 til 110°C i 1 time. Efter afkøling gjordes reak-
• DK 160940B
76 tionsblandingen sur med koncentreret saltsyre til ud-fældelse af krystaller, der derefter opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og omkrystalliseredes i DMF til opnåelse af 440 mg 9-[4-(2,2,2-trifluorethyl)-5 1-piperazinyl]-8-fluor-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrro-lo[3,2,l-ij]quinolin-5-carboxylsyre. Smp. 287-289°C, bleggule rhombiske krystaller.
Eksempel 63 til 76 På tilsvarende vis som i eksempel 62 fremstille-10 des de samme forbindelser som de, der opnåedes i eksemplerne henholdsvis 18 til 31 under anvendelse af passende udgangsmaterialer.
Eksempel 77 (a) lod (3 g) og 20 ml pyridin sattes til 2,9 g 15 8-(1-piperidyl)-9-fluor-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro- l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin, og blandingen opvarmedes ved 100°C i 1 time. Efter omsætningens afslutning opsamledes de udfældede krystaller ved filtrering og vaskedes med 10 ml kold pyridin og 10 ml methanol til 20 opnåelse af 8-(1-piperidyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-di- hydro-1-oxo-IH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carbonylmethyl-pyridiniumiodid.
(b) Det produkt, der opnåedes ved (a) ovenfor, sattes til 50 ml methanol og 50 ml 10¾1s vandig natrium- 25 hydroxid tilsattes, og blandingen tilbagesvaledes i 1 time. Efter omsætningens afslutning fjernedes methanol, ved af destillation under reduceret tryk efterfulgt af justering af koncentratet til pH 7 med 1 N saltsyre til opnåelse af 1,5 g 8-(1-piperidyl)-9-fluor-5-methyl-30 6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxyl-! syre. Smp. 258-261°C, hvide rhombiske krystaller.
Ekempel 78 til 94 På tilsvarende vis som i eksempel 77 fremstilledes de samme forbindelser som de, der opnåedes i hen- f 77
DK 160940B
holdsvis eksemplerne 1 til 17 under anvendelse af passende udgangsmaterialer.
Eksempel 95 (a) lod (3 g) og 20 ml pyridin sattes til 2,78 g 5 9-(1-piperidyl)-8-fluor-2-methyl-5acetyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,l-ij]quinolin, og blandingen opvarmedes ved 100°C i 1 time. Efter omsætningens afslutning opsamledes de udfældede krystaller ved filtrering og vaskedes med 10 ml kold pyridin og 10 ml methanol til 10 opnåelse af 9-(1-piperidyl)-8-fluor-2-methy1-1,2-dihy-dro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-carbonylmethyl-pyridiniumiodid.
(b) Det produkt, der opnåedes ved (a) ovenfor sattes til 50 ml methanol, og der tilsattes 50 ml 10%'s van- 15 dig natriumhydroxid, og blandingen tilbagesvaledes i 1 time. Efter omsætningens afslutning fjernedes methanol ved afdestillation under reduceret tryk efterfulgt af justering af koncentratet til pH 7 med 1 N saltsyre til opnåelse af 1,8 g 9-(1-piperidyl)-8-fluor-2-methyl-20 1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-5-carboxylsyre. Smp. ikke lavere end 300°C, bleggule rhombiske krystaller.
Eksempel 96 til 109 På tilsvarende vis som i eksempel 95 fremstille-25 des de samme forbindelser som de, der opnåedes i henholdsvis eksemplerne 18 til 31 og anvendelse af passende udgangsmaterialer.
Eksempel 110 (a) 5-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-6-fluor-2-methyl- 30 1,2,3,4-tetrahydroquinaldin (10 g) og isopropylidenyl-methoxymethylenmalonat (8 g) blandedes ved stuetemperatur og opvarmedes derefter ved 100°C under omrøring i 30 minutter, hvorved blandingen størknede. Omkrystallisation af det faste stof gav 14,5 g cyclisk isopropy-
DK 160940 B
78 lidenyl-N-[5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-fluor-2-methyl-1,2,3/4-tetrahydro-l-quinaldiny1]amihomethylenmalonat.
Elementæranalyse for C22H27N2°5F
C Η N
5 Beregnet (%): 63,15 6,50 6,70
Fundet (%): 63,28 6,63 6,57 (b) 50 g polyphosphorsyre fremstillet ud fra 25 g phosphorpentoxid og 25 g phosphorsyre samt 14,0 g cyclisk isopropylidenyl-N-[5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-10 fluor-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-quinaldinyl]amino-methylenmalonat opnået ved (a) ovenfor opvarmedes ved 100°C i 1 time under omrøring. Efter afkøling til 80°C sattes 60 ml vand til for at opløse produktet,og den resulterende opløsning neutraliseredes med 20%'s vandig 15 natriumhydroxidopløsning efterfulgt af ekstraktion med 2 gange 200 ml chloroform. Chloroformlaget tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreredes til tørhed. De blandede krystaller tilsattes 40 ml ethanol-vand og 0,5 g aktivt carbon, og blandingen opvarmedes 20 til opløsning. Efter fjernelse af aktivt carbon afkøledes blandingen til udfældelse af krystaller, der derefter opsamledes ved filtrering. Herved opnåedes 600 mg 8-(4-methyl-l-piperidyl)-9-fluor-5-hydroxy-6,7-dihydro- 1-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre. Smp.
25 244-247°C.
Elementæranalyse for ci9H2i°4N2F
C Η N
Beregnet (%): 63,32 5,87 7,78
Fundet (%): 63,25 5,79 7,90 30 Eksempel 111-127 På tilsvarende vis som i eksempel 110 fremstilledes de samme forbindelser som de, der opnåedes i 1 henholdsvis eksemplerne 1 til 17 under anvendelse af passende udgangsmaterialer.
79
DK 160940B
Eksempel 128 (a) 5-(4-Hydroxy-1-piperidyl)-6-fluor-2-methyl- 1.2.3.4- tetrahydroquinaldin (7,6 g) og diethylethoxy-methylenmalonat (9 g) blandedes, og blandingen opvar- 5 medes ved 160°C i 30 minutter, hvorunder blandingen størknede. Omkrystallisation gav 11,3 g diethyl-N-[5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-6-fluor-2-methyl-l,2,3,4-tetra-hydro-l-quinaldinyl]aminomethylenmalonat.
Elementæranalyse for ^22^31N2^5F 10 C Η N
Beregnet (%): 63,58 6,19 6,45
Fundet (%): 63,67 6,25 6,58 (b) 65 g polyphosphorsyre fremstillet ud fra 32,5 g phosphorpentoxid og 32,5 g phosphorsyre samt 11,3 g 15 diethyl-N-[5-(4-hydroxy-l-piperidyl)-6-fluor-2-methyl- 1.2.3.4- tetrahydro-l-quinaldinyl]aminomethylenmalonat opnået ved (a) ovenfor opvarmedes ved 140-150°C i 1 time. Efter omsætningens afslutning hældtes reaktionsblandingen over i 200 g isvand, og pH justeredes til 20 6 til 7 med 10 N vandig natriumhydroxidopløsning.
Det dannede bundfald opsamledes ved filtrering og sattes til 60 ml koncentreret saltsyre efterfulgt af omsætning ved opvarmning under tilbagesvaling i 1 time.
Efter opvarmning sattes 100 ml vand til reaktionsblan-25 dingen til udfældning af krystaller, der derefter opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes. Omkrystallisation i ethanol-vand gav 480 mg 8-(4-hydroxy-l-piperidyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro- 1-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre. Smp.
30 244-247°C.
Elementæranalyse for ci9H21N2°4F
C Η N
Beregnet (%): 63,32 5,87 7,78
Fundet (%): 63,26 5,75 7,91 35
DK 160940 B
80
Eksempel 129 til 145 På tilsvarende vis som i eksempel 128 fremstilledes de samme forbindelser som de, der opnåedes i henholdsvis eksemplerne 1 til 17 under anvendelse af 5 passende udgangsmaterialer.
Eksempel 146
En blanding af 6,6 g 5-(4-hydroxy-l-piperidyl)- 6-fluor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroquinaldin og 6,0 diethylethoxymethylenmalonat omsattes under opvarm-10 ning ved 160°C i 30 minutter. Derefter tilsattes 48 g polyphosphorsyre fremstillet ud fra 24 g phosphorpent-oxid og 24 g phosphorsyre, og den resulterende blanding omsattes under opvarmning ved 150 til 160°C i 1 time.
Efter omsætningens afslutning hældtes reaktionsblan-15 dingen over i 150 g isvand. Det dannede bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes.De således opnåede krystaller tilsattes 70 ml 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen omsattes ved 100 til 110°C i 1 time. Efter afkøling gjordes reak-20 tionsblandingen sur med koncentreret saltsyre til ud-fældelse af krystaller, der derefter opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og omkrystalliseredes i ethanol-vand til opnåelse af 440 mg 8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-25 benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre. Smp. 244-247°C.
Elementæranalyse for ci9H21N2°2F
C Η N
Beregnet (%): 63,32 5,87 7,78
Fundet (%): 63,27 5,77 7,92 ; 30 Eksempel 147-163 På tilsvarende vis som i eksempel 144 fremstilledes de samme forbindelser som de, der opnåedes i henholdsvis eksemplerne 1-17 under anvendelse af passende udgangsmaterialer.
DK 160940 B
81
Eksempel 164 På tilsvarende vis som i eksempel 2, fremstilledes 9-fluor-8-thiomorpholino-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre ud fra 9-fluor-5 8-brom-5-inethyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quino-lin-2-carboxylsyre og thiomorpholin. Smp. 292-294°C, hvide rhombiske krystaller (DMF).
Eksempel 165 På tilsvarende vis som i eksempel 2 fremstilledes 9-fluor-8-(1-pyrrolidinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre ud fra 9-fluor-8-brom-5-methy1-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-[ij]quinolin-2-carboxylsyre og pyrrolidin. Smp. 248-250°C, 1^ hvide rhombiske krystaller (DMF).
Eksempel 166 På tilsvarende vis som i eksempel 2 fremstilledes 9-chlor-8-morpholino-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-20 benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre ud fra 9-chlor-8- brom-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolin- 2-carboxylsyre og morpholin. Smp. 279-280°C, bleggule rhombiske krystaller (DMF).
25 Eksempel 167 På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1 fremstilledes følgende forbindelser ud fra passende udgangsmaterialer : 8- fluor-8-(cis-3,4-dihydroxy-1-piperidyl)-5-me-30 thyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolin-2-carbo- xylsyre, et lysegult pulverformigt produkt med et smeltepunkt på 251-252°C (omkrystalliseret af ethanol-metha-nol-n-hexan), 9- fluor-8-(trans-3,4-dihydroxy-1-piperidyl)-5-me-35 thyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[i j]quinolin-2-carbo- xylsyre, et lysegult pulverformigt produkt med et smeltepunkt på 244-245°C (omkrystalliseret af ethanol-n-hexan).
DK 160940 B
82
Præparateksempel 1
Natrium-9--fluor-8-(4-hydroxy-l-piperidyl)- 5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-5 quinolizin-2-carboxylat 200 mg
Glucose 250 mg
Destilleret vand til injektion q.s. til 5 ml
Den virksomme forbindelse og glucose opløstes i destilleret vand til injektion,og opløsningen hældtes 10 i en 5 ml ampul. Luft uddrevedes med nitrogen,og ampullen forsegledesog steriliseredes ved 121°C i 15 minutter til opnåelse af et injektionspræparat.
Præparateksempel 2 15 Natrium-9-fluor-8-(4-hydroxy-l-piperidyl)- 5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-quinolizin-2-carboxylat 100 g
Avicel (handelsnavn for et produkt fra
Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g 20 Majsstivelse 30 g
Magnesiumstearat 2 g TC-5 (handelsnavn for hydroxypropyl-methylcellulose, fremstillet af Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g
Polyethylenglycol-6000 (molekulvægt:6000) 3 g 25 Amerikansk élie 40 g
Methanol 40 g
Den virksomme forbindelse Avicel, majsstivelse og magnesiumstearat blandedes og maledes, og tablette- redes derefter under anvendelse af en konventionel 30 presse (R 10 mm) til sukkerovertrækning (fremstillet af Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). De resulterende tabletter overtrækkedes med et filmovertrækningsmiddel sammensat af TC-5, polyethylenglycol-6000, amerikansk olie og methanol til fremstilling af filmovertrukne 35 tabletter.
DK 160940 B
83
Præparateksempel 3
Natrium-9-fluor-8-(4-hydroxy-l-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-quinolizin-2-carboxylat 2 g
Renset vandigt lanolin 5 g 5 Japanvoks 5 g
Mineralsk terpentin 88 g
Japanvokset opvarmedes, indtil det var smeltet, og den virksomme forbindelse, renset vandigt lanolin og mineralsk terpentin tilsattes, efterfulgt af varme- 10 smeltning. Blandingen omrørtes,indtil den begyndte at størkne til fremstilling af en salve.
Præparateksempel 4
Natrium-9-fluor-8- morpholino-5-methyl-6,7-dlhydro-15 l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylat 100 g
Avicel (handelsnavn for et produkt af Asahi
Kasei Kabushiki Kaisha) 40 g
Majsstivelse 30 g
Magnesiumstearat 2 g 20 TC-5 (handelsnavn for hydroxypropylmethyl- cellulose, fremstillet af Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g
Polyethylenglycol-6000 (molekulvægt:6000) 3 g
Amerikansk olie 40 g
Methanol 40 g 25 Den aktive forbindelse, Avicel, majsstivelse og magnesiumstearat blandedes og maledes og tablette- redes derefter under anvendelse af en konventionel presse (R 10 mm) til sukkerovertrækning (fremstillet af
Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). De resulterende tabletter 30 overtrækkedes med et filmovertrækningsmiddel sammensat af TC-5, polyethylenglycol-6000, amerikansk olie og methanol til fremstilling af filmovertrukne tabletter.
84
DK 160940B
Præparateksempel 5
Natrium-9-fluor-(3,5-dimethy1-1-piperazinyl) -5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylat 100 g
Avicel (handelsnavn for et produkt af Asahi 5 Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g
Majsstivelse 30 g
Magnesiumstearat 2 g TC-5 (handelsnavn for hydroxypropylmethyl- cellulose, fremstillet af Shinetsu Chemical
Industry Co., Ltd.) 10 g
Polyethylenglycol-6000 (molekulvægt:6000) 3 g
Amerikansk olie 40 g
Methanol 40 g
Den aktive forbindelse, Avicel, majsstivelse og magnesiumstearat blandedes og maledes og tablettere-15 des derefter under anvendelse af en konventionel presse (R 10 mm) til sukkerovertrækning (fremstillet af Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). De resulterende tabletter overtrækkedes med et filmovertrækningsmiddel sammensat af TC-5, polyethylenglycol-6000, amerikansk olie og 20 methanol til fremstilling af filmovertrukne tabletter.
Præparateksempel 6 9-(1-Pyrrolidinyl)-8-fluor-2-methyl- 1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]- quinolin-5-carboxylsyre 200 mg 25 Glucose 250 mg
Destilleret vand til injektion q.s. til 5 ml
Den aktive forbindelse og glucose opløstes i destilleret vand til injektion, og opløsningen hældtes i en 5 ml's ampul. Luften uddrevedes med nitrogen,og 30 ampullen forsegledes og steriliseredes ved 121°C i 15 minutter til opnåelse af et injektionspræparat.
i
DK 160940 B
85
Præparateksempel 7 9-Morpholino-8-fluor-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo[3,2,1-ij]-quinolin-5-carboxylsyre 100 g 5 Avicel (handelsnavn for et produkt af
Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g
Majsstivelse 30 g
Magnesiumstearat 2 g TC-5 (handelsnavn for hydroxypropylmethyl-cellulose, fremstillet af Shinetsu Chemical 10 Industry Co., Ltd.) 10 g
Polyethylenglycol-6000 (molekulvægt:6000) 3 g
Amerikansk olie 40 g
Methanol 40 g
Den aktive forbindelse Avicel, majsstivelse og 15 magnesiumstearat blandedes og maledes og tabletteredes derefter under anvendelse af en konventionel presse (R 10 mm) til sukkerovertrækning (fremstillet af Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). De resulterende tabletter over-trækkedes med et filmovertrækningsmiddel sammensat af 20 TC-5, polyethylenglycol-6000, amerikansk olie og methanol til fremstilling af filmovertrukne tabletter.
Præparateksempel 8 9-(4-Trifluormethyl-l-piperazinyp-8-25 fluor-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo- [3,2,1-ij]quinolin-5-carboxylsyrehydrochlorid 2 g
Renset vandigt lanolin 5 g
Japanvoks 5 g
Mineralsk terpentin 88 g 30 Total 100 g
Japanvokset opvarmedes, indtil det var smeltet, og den virksomme forbindelse, renset vandigt lanolin og mineralsk terpentin tilsattes, efterfulgt af varme- smeltning. Blandingen omrørtes, indtil den begyndte at 35 størkne til fremstilling af en salve.

Claims (4)

15 Natrium-9-fluor-8- morpholino-5-methy 1-6,7-dihydro- l-oxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylat 200 mg Glucose 250 mg Destilleret vand til injektion q.s. til 5 ml Den aktive forbindelse og glucose opløses i 20 destilleret vand til injektion, og opløsningen hældtes i en 5 ml's ampul. Luften uddrevedes med nitrogen, og ampullen forsegledes og steriliseredes ved 121°C i 15 minutter til opnåelse af et injektionspræparat. 25 PATENTKRAV
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af ben-zoheterocycliske forbindelser med den almene formel I ·· Kr" Ri hvori R^ er et hydrogenatom eller en lavere alkylgrup-35 pe, R er et hydrogenatom eller et halogenatom, R er en 1-pyrrolidinylgruppe, der eventuelt er substitueret med en hydroxymethylgruppe, en 1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridylgruppe, en 1-piperazinylgruppe, der er substitueret med en oxogruppe eller en lavere halogenalkyl-gruppe,eller en gruppe med formlen 4 DK 160940 B ' tW)· hvori R er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, 5 en lavere alkoxygruppe, en hydroxygruppe, en phenyl-lavere alkylgruppe, en lavere alkanoyloxygruppe, en aminogruppe, der eventuelt er substitueret med en lavere alkylgruppe eller en lavere alkanoylgruppe, en oxogruppe eller en carbamoylgruppe, Z er et oxygen-10 atom, et svovlatom eller en methylengruppe, m er 1 eller 2, og n er et heltal på 1 eller 2, med det forbe- 3 hold, at såfremt n er 2, er R ikke en 1-piperazinyl-gruppe, der er substitueret med en lavere halogenalkyl-gruppe, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, 15kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen II COOH X 1 2 hvori R , R og n har de samme betydninger som angivet 25 ovenfor, og X1 er et halogenatom, en lavere alkansul-fonyloxygruppe eller en arylsulfonyloxygruppe, med en forbindelse med formlen III R3H III 3 hvori R har den samme betydning som angivet ovenfor,eller 30 b) hydrolyserer en forbindelse med formlen Ib r2 n /-R1 coc—yC+)z(0 Gu N*·· 12 3 hvori R , R , R og n har de samme betydninger som de 12 fineret ovenfor, R og R hver er et hydrogenatom DK 160940B eller en lavere alkylgruppe, Y er en aromatisk hetero-cyclisk ring, der indeholder et tertiært nitrogenatom, hvorigennem den er forbundet/eller en trialkylamingrup-pe, og Z er en anion, eller 5 c) til fremstilling af forbindelser med den alme ne formel 11 9
10 Kl* 12 3 hvori R , R , R og n har de samme betydninger som angivet ovenfor, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, 15 omsætter en forbindelse med formlen V R%^SsTr^CH2H LÅ Jx*1 v H 20 12 3 hvori R , R , R og n har de samme betydninger som defineret ovenfor, med en forbindelse med formlen VI ?C—0./R6 VI 25 *80CH<p__0Xr7 CT 6 7 8 hvori R , R og R hver er en lavere alkylgruppe,eller med en forbindelse med formlen VII 30 R90CH - C(COOR10)2 ^711 9 10 hvori R og R hver er en lavere alkylgruppe, og underkaster den opnåede forbindelse en ringslutningsreaktion 35 Qg eventuelt hydrolyse, hvorefter en opnået forbindelse med formlen I om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. DK 160940 B
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 9-fluor-8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]-quinolizin-2-carboxylsyre.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at man fremstiller 9-fluor-8-(4-acetoxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]-quinolizin-2-carboxylsyre.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-10 net ved, at man fremstiller 9-fluor-8-morpholino-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre.
DK495281A 1980-11-10 1981-11-09 Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoheterocycliske forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf DK160940C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15865280 1980-11-10
JP55158652A JPS5781486A (en) 1980-11-10 1980-11-10 Benzo(ij)quinolidine-2-carboxylic acid derivative
JP6317081 1981-04-24
JP56063170A JPS57176987A (en) 1981-04-24 1981-04-24 Pyrrolo(3,2,1-ij)quinoline-5-carboxylic acid derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK495281A DK495281A (da) 1982-05-11
DK160940B true DK160940B (da) 1991-05-06
DK160940C DK160940C (da) 1991-10-21

Family

ID=26404260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK495281A DK160940C (da) 1980-11-10 1981-11-09 Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoheterocycliske forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4399134A (da)
KR (1) KR880001625B1 (da)
AT (2) AT395150B (da)
AU (1) AU546358B2 (da)
CA (1) CA1179341A (da)
CH (1) CH648845A5 (da)
DE (2) DE10075035I2 (da)
DK (1) DK160940C (da)
ES (2) ES507493A0 (da)
FI (1) FI71141C (da)
FR (1) FR2493849A1 (da)
GB (1) GB2086905B (da)
IT (1) IT1171646B (da)
NL (1) NL193457C (da)
NO (1) NO156828C (da)
PH (1) PH16685A (da)
PT (1) PT73957B (da)
SE (1) SE448542B (da)
SU (2) SU1366055A3 (da)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
US4380543A (en) * 1981-11-06 1983-04-19 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids
PH22140A (en) * 1982-06-29 1988-06-01 Daiichi Seiyaku Co Tricyclic compounds
US4443447A (en) * 1982-10-25 1984-04-17 Riker Laboratories, Inc. Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents
JPS5978189A (ja) * 1982-10-26 1984-05-04 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体
US4472406A (en) * 1982-11-12 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives
JPS59137482A (ja) * 1983-01-26 1984-08-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピロロ〔３，２，１，−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体
JPS59155381A (ja) * 1983-02-22 1984-09-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゾキノリジンカルボン酸誘導体及びその製造法
US4473568A (en) * 1983-03-01 1984-09-25 Warner Lambert Company Antibacterial thiazolidine or thiomorpholine substituted quinolines
US4472407A (en) * 1983-03-17 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu
US4562195A (en) * 1984-02-02 1985-12-31 Warner-Lambert Company Reversing amnesia with saturated tricyclic nitrogen-containing diones
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4550103A (en) * 1984-07-20 1985-10-29 Warner-Lambert Company Antibacterial 1-oxo-benzoquinolizine-2-carboxylic acids
AU585981B2 (en) * 1985-05-24 1989-06-29 Tokyo Tanabe Company Limited Benzo (IJ) quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and processes for preparing the same
US5210193A (en) * 1986-01-17 1993-05-11 American Cyanamid Company Piperazine derivatives
US4940710A (en) * 1986-01-17 1990-07-10 American Cyanamid Company 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US4948894A (en) * 1989-02-21 1990-08-14 American Cyanamid Company 8-fluoro and 7, 8, 10-trifluoro-9-(substituted)-6-oxo-6H-benzo-(C)quinolizine-5-carboxylic acids
KR900014383A (ko) * 1989-03-29 1990-10-23 원본미기재 피롤로퀴놀린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 사용한 항균제
US6034100A (en) * 1993-03-10 2000-03-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for inhibiting cytokine secretion
DK0688218T3 (da) * 1993-03-10 2000-03-13 Otsuka Pharma Co Ltd Interleukin-1-inhibitor
EP0908181B8 (en) * 1996-05-20 2009-04-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for rosacea
DE19718065A1 (de) * 1997-04-29 1998-11-05 Henkel Kgaa Reinigungsmittel für nachvernetzende Polyurethan-Hotmelts
US6750224B1 (en) 1999-05-07 2004-06-15 Wockhardt Limited Antibacterial optically pure benzoquinolizine carboxylic acids, processes, compositions and methods of treatment
EP2030620A1 (en) 1999-05-07 2009-03-04 Wockhardt Limited (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents
US6514986B2 (en) 2000-11-22 2003-02-04 Wockhardt Limited Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
DE19962470A1 (de) * 1999-12-22 2001-07-12 Schulz Hans Herrmann Verwendung von Chemotherapeutika
ATE378335T1 (de) * 2000-05-08 2007-11-15 Wockhardt Ltd Chirale fluorochinolizinon arginine salze
US6608078B2 (en) * 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
WO2001085728A2 (en) * 2000-05-08 2001-11-15 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i, j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6878713B2 (en) * 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6964966B2 (en) * 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
JP2005511743A (ja) * 2001-12-13 2005-04-28 ウォックハート・リミテッド 新世代の三重標的化したキラルな広域スペクトラム抗菌性の７位置換ピペリジノ−キノロンカルボン酸誘導体、その調製方法、組成物、および医薬としての使用
US6664267B1 (en) * 2002-05-28 2003-12-16 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
EP1918289A3 (en) 2002-05-28 2009-08-19 Wockhardt Limited Crystalline nadifloxacin arginine salt form
WO2004058262A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-15 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid-containing compositions
JP2006513188A (ja) * 2002-12-31 2006-04-20 ウックハート リミテッド ベンゾキノリンジカルボン酸抗菌薬の組成物
US7164023B2 (en) * 2003-09-04 2007-01-16 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
EP1954697B1 (en) * 2005-10-21 2010-02-24 Glaxo Group Limited Peri condensed tricyclic compounds useful as antibacterial agents
JP6240063B2 (ja) 2011-04-28 2017-11-29 ザ ブロード インスティテュート， インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
WO2014018979A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US9914717B2 (en) 2012-12-20 2018-03-13 The Broad Institute, Inc. Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
WO2014152332A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Melinta Therapeutics, Inc. Methods of treating infections in overweight and obese patients using antibiotics
SG10201704327RA (en) 2013-10-14 2017-06-29 Eisai R&D Man Co Ltd Selectively substituted quinoline compounds
MX363708B (es) 2013-10-14 2019-03-29 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos de quinolina selectivamente sustituidos.
CN112135610A (zh) 2018-01-12 2020-12-25 KDAc治疗股份有限公司 用于治疗癌症的选择性组蛋白去乙酰酶3(hdac3)抑制剂及免疫治疗剂的组合

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE793524A (fr) * 1971-12-30 1973-06-29 Riker Laboratories Inc Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives
US4001243A (en) * 1972-11-02 1977-01-04 Riker Laboratories, Inc. Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US3917609A (en) * 1973-06-27 1975-11-04 Minnesota Mining & Mfg Pyrroloquinoline carboxylic acids and derivatives
US4416884A (en) * 1978-04-12 1983-11-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazinylbenzoheterocyclic compounds
DE2953973C2 (da) * 1978-04-12 1989-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp
JPS6019910B2 (ja) * 1979-10-11 1985-05-18 大塚製薬株式会社 ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造法
JPS5540616A (en) * 1978-09-14 1980-03-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Preparation of benzo-hetero-compound
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
JPS55149284A (en) * 1980-05-02 1980-11-20 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Piperazinylbenzo heterocyclic derivative
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
SU1428201A3 (ru) * 1980-12-18 1988-09-30 Оцука Фармасьютикал Ко.,Лтд (Фирма) Способ получени бензогетероциклических соединений

Also Published As

Publication number Publication date
DK160940C (da) 1991-10-21
NL193457C (nl) 1999-11-02
ATA474881A (de) 1992-02-15
FR2493849A1 (fr) 1982-05-14
FI71141C (fi) 1986-11-24
ES8301981A1 (es) 1983-02-01
NO156828C (no) 1987-12-02
IT1171646B (it) 1987-06-10
ES507493A0 (es) 1983-02-01
DE10075035I1 (de) 2001-02-22
NL193457B (nl) 1999-07-01
KR880001625B1 (ko) 1988-09-02
GB2086905A (en) 1982-05-19
US4552879A (en) 1985-11-12
DE3144455C2 (da) 1990-10-04
NL8105075A (nl) 1982-06-01
SE448542B (sv) 1987-03-02
CH648845A5 (de) 1985-04-15
SU1277896A3 (ru) 1986-12-15
AT393383B (de) 1991-10-10
SE8106642L (sv) 1982-06-14
IT8149656A1 (it) 1983-05-09
GB2086905B (en) 1984-12-05
KR830007643A (ko) 1983-11-04
NO813726L (no) 1982-05-11
PT73957A (en) 1981-12-01
AT395150B (de) 1992-09-25
FR2493849B1 (da) 1984-12-28
ATA288789A (de) 1991-03-15
FI71141B (fi) 1986-08-14
IT8149656A0 (it) 1981-11-09
PT73957B (en) 1983-04-18
SU1366055A3 (ru) 1988-01-07
ES516523A0 (es) 1983-12-01
AU7733581A (en) 1982-08-05
CA1179341A (en) 1984-12-11
ES8401035A1 (es) 1983-12-01
DK495281A (da) 1982-05-11
DE10075035I2 (de) 2002-03-28
PH16685A (en) 1983-12-13
US4399134A (en) 1983-08-16
DE3144455A1 (de) 1982-06-24
AU546358B2 (en) 1985-08-29
NO156828B (no) 1987-08-24
FI813526L (fi) 1982-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK160940B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoheterocycliske forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf
US4880806A (en) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-piperazinyl-1,4-Dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives
US4416884A (en) Piperazinylbenzoheterocyclic compounds
FI70216C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 1-etyl-6-fluor-7-(3-substituerad-1-pyrrolidinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylsyraderivat anvaendbara som antibakteriella medel
US4017622A (en) Piperazine derivatives
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
NO158060B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonforbindelser.
JPH0141127B2 (da)
CA1156232A (en) Benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid compounds, therapeutic composition containing same and process for producing same
CA1153374A (en) Piperazinylbenzoheterocyclic compounds
EP0181521A1 (en) Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
JPS6237628B2 (da)
US4684648A (en) Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof
US4755513A (en) Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
CA1334756C (en) 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
KR900009024B1 (ko) 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도
FI66612C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antimicrobica anaendbara piperazinylbensoheterocykliska foereningar
EP0315827A1 (en) Derivatives of quinolinecarboxylic acid
JPS622598B2 (da)
JPS6310684B2 (da)
DK141700B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af cinchonin- eller cinchonidinderivater.
US4293694A (en) Pyrido[3,2,1-jk]carbazols
KR970011154B1 (ko) 신규 6-메틸퀴놀론계 화합물 및 그의 제조방법
KR830001943B1 (ko) 피페라지닐 벤조 복소환 화합물의 제조방법
JPS62174053A (ja) ベンゾヘテロ環化合物及び該化合物を含有する抗菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired