NL8105075A

NL8105075A - Benzoheterocyclische verbindingen en werkwijze voor het bereiden daarvan.

Info

Publication number: NL8105075A
Application number: NL8105075A
Authority: NL
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1980-11-10
Filing date: 1981-11-10
Publication date: 1982-06-01
Also published as: IT8149656A0; DE3144455A1; DK160940C; AT393383B; AT395150B; FR2493849A1; IT1171646B; DE10075035I2; KR880001625B1; GB2086905A; ES507493A0; US4399134A; NO156828C; SU1277896A3; PT73957B; AU546358B2; PH16685A; NO156828B; ES8401035A1; CA1179341A

Description

4,, 4t-

Benzoheterocyclische verbindingen en werkwijze voor het bereiden daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op bepaalde benzo-5 heterocyclische verbindingen en op farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, die men kan gebruiken tegen microorganismen, werkwijzen voor het bereiden daarvan en farmaceutische preparaten, die de benzoheterocyclische verbindingen of zouten daarvan bevatten.

10 Het is bekend, dat bepaalde type polyheterocyclische verbindingen een werking ten microorganismen vertonen. Zo beschrijft bijvoorbeeld het Amerikaanse octrooischrift 3.917.609 gesubstitueerde derivaten van 1,2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo-/3,2,1-ij_/chinoline, die men tegen microorganismen of als tus-15 senprodukten ter bereiding van middelen tegen microorganismen kan gebruiken.

Ook de Amerikaanse octrooischriften 3.896.131, 3.985.882, 3,969.463, 4.001.243 en 4.014.877, GB-A-2057440 en de Japanse octrooiaanvrage (OPI) No. 30964/81 beschrijven 6,7-20 dihydro-1-oxo-1H,5ïï-benzo/ij_/chinolizinederivaten met werking tegen microorganismen.

Voorts beschrijft GB-A-2020279 6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij /-chinolizine-2-carbonzuurderivaten en 1,2-di-hydro-6-oxo-6H-pyrrolo/3,2,1-ij _/chinoline-5-carbonzuurderiva-25 ten met werking tegen microorganismen en 1,2-dihydro-6-oxo-6H- pyrrolo/3,2,1-ij_7chinoline-5-carbonzuurderivaten met antibak-teriele eigenschappen.

De benzoheterocyclische verbindingen van de onderhavige uitvinding verschillen echter struktureel van dergelijke 30 chinoline- en chinolizineverbindingen.

De benzoheterocyclische verbindingen van de uitvinding hebben een werking tegen microorganismen en een geringe toxiciteit. De verbindingen van de uitvinding zijn werkzaam tegen bakterien, die resistent zijn voor bekende anti- 8105075 ft . A -- ' v ' . . 2 biotika als peniciline, ampiciline, streptomycine, enzovoort.

De uitvinding heeft verder betrekking op een farmaceutisch preparaat, dat een verbinding van de uitvinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat in een 5 voor werking tegen microorganismen doeltreffende hoeveelheid.

Tenslotte heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een benzoheterocy-clische verbinding.

Aldus heeft de uitvinding betrekking op een ben-10 zoheterocyclische verbinding met de formule I, waarin R een waterstofatoom of een lagere alkylgroep voorstelt, R^ een waterstofatoom of een halogeenatoom voorstelt, R^ een 1-pyrro-lidinylgroep, die met een hydroxymethylgroep gesubstitueerd kan zijn, een 1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridylgroep, een 1-pipera-15 zinylgroep, die met een oxogroep of een lagere halogeenalkyl-groep gesubstitueerd kan zijn of een groep met de formule 29 voorstelt, in welke laatste formule R^, een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een lagere alkoxygroep, een hydroxyl-groep, een fenyl-lagere alkylgroep, lagere alkanoyloxygroep, 20 een aminogroep, die met een lagere alkylgroep of een lagere alkanoy1groep gesubstitueerd kan zijn, een oxogroep of een carbamoylgroep voorstelt, Z een zuurstofatoom, een zwavelatoom of een methyleengroep voorstelt en m 1 of 2 is en n 1 of 2 is, met dien verstande, dat wanneer n 2 is, R^ geen 1-piperazinyl-25 groep, die met een lagere halogeenalkylgroep gesubstitueerd is, voorstelt en haar farmaceutisch aanvaardbare zouten.

De uitvinding levert ook een farmaceutisch preparaat, dat een verbinding bevat met de formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, in een ter bestrijding van 30 microorganismen doeltreffende hoeveelheid.

Verder heeft de uitvinding betrekking op werkwijzen ter bereiding van de verbindingen met de formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

De hier gebruikte uitdrukking "lagere alkyl" 35 heeft betrekking op een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 8105075 3 * 6 koolstof atomen., zoals een methylgroep, ethylgroep, propyl-groep, isopropylgroep, butylgroep, t-butylgroep, pentylgroep, hexylgroep, enzovoort.

De hier gebruikte uitdrukking "halogeen" behelst 5 een fluor atoom, chlooratoom, broomatoom of jodiumatoom.

De hier gebruikte uitdrukking "fenyl-lagere alkyl" heeft betrekking op een fenylalkylgroep met 1 tot 6 koolstof-atomen in de alkylrest. De alkylrest kan recht of vertakt zijn. Voorbeelden van een fenyl-alkylgroep zijn een benzylgroep, 10 1-fenylethylgroep, 2-fenylethylgroep, 1-fenylpropylgroep, 2- fenylpropylgroep, 3-fenylpropylgroep, 1-fenylbutylgroep, 2-fenylbutylgroep, 3-fenylfenylbutylgroep, 4-fenylbutylgroep, 1,1-dimethyl-2-fenyletbylgroep, 5-fenylpentylgroep, 6-fenyl-hexylgroep, 2-methyl-3-fenylpropylgroep, enzovoort.

15 De hier gebruikte uitdrukking "lagere alkanoyl- oxy" heeft betrekking op rechte en vertakte alkanoyloxygroepen met 1 tot 6 koolstofatomen als een formyloxygroep, acetyloxy-groep, propionyloxygroep, butyryloxygroep, isobutyryloxygroep, valeryloxygroep, hexanoyloxygroep, enzovoort.

20 De hier gebruikte uitdrukking "lagere alkanoyl" heeft betrekking op een rechte of vertakte alkanoylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen als een formylgroep, acetylgroep, pro-pionylgroep, butyrylgroep, isobutyrylgroep, valerylgroep, hexanoyIgroep, enzovoort.

25 De hier gebruikte uitdrukking "aminogroep, die met een lagere alkylgroep of een lagere alkanoylgroep gesubstitueerd kan zijn" heeft betrekking op een aminogroep, die gesubstitueerd kan zijn met 1 of 2 rechte of vertakte alkyl-groepen met elk 1 tot 6 koolstof atomen of met een rechte of 30 vertakte alkanoylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, zoals een aminogroep, N-methylaminogroep, N-ethylaminogroep, N-propyl-aminogroep, N-isopropylaminogroep, N-butylaminogroep, Ν,Ν-dimethylaminogroep, Ν,Ν-diethylaminogroep, N-methyl-N-ethyl-aminogroep, Ν,Ν-dipropylaminogroep, N,N-diisopropylaminogroep, 35 Ν,Ν-dibutylaminogroep, N-methyl-N-t-butylaminogroep, formyl- 8105075 4 .....

v Λ- .

% ν aminogroep, acetylaminogroep, propionylaminogroep, butyryl-aminogroep, isobutyrylaminogroep, valerylaminogroep, hexanoyl-aminogroep, enzovoort*

De hier gebruikte uitdrukking "lagere halogeen-* 5 alkyl" heeft betrekking op een rechte of vertakte halogeen- alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, zoals een trifluorme-thylgroep, trichloormethylgroep, diehloormethylgroep, tribroom-methylgroep, 2,2,2-trifluorethylgroep, 2,2,2-trichloorethy1-groep, 2-chloorethylgroep, 1,2-dichloorethylgroep, 3,3,3-tri-10 chloorpropylgroep, 3-fluorpropylgroep, 4-chloorbutylgroep, 3- fluorpropylgröep, pentafluorethylgroep, enzovoort.

De hier gebruikte uitdrukking "1-piperazinyl-groep, die met een oxogroep of een lagere halogeenalkylgroep gesubstitueerd is", heeft betrekking op een 1-piperazinylgroep, 15 die gesubstitueerd is met een oxogroep of een rechte of ver takte halogeenalkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, zoals een 3-oxo-1-piperazinylgroep, 4-trifluormethyl-1-piperazinylgroep, 4- trichloörmethyl-1-piperazinylgroep, 4-tribroomethy1-1-piperaziny lgroep, 4-(2,2,2-trifluorethyl)-1-piperazinylgroep, 4- 20 (2,2,2-trichloorethyl)-1-piperazinylgroep, 4-(2,2,2-tribroom- ethyl)-1-piperazinylgroep, 4—(1,2-dichloorethyl)-l-piperazinyl-groep, enzovoort.

Voorbeelden van een "1-pyrrolidinylgroep, die met een hydroxymethylgroep gesubstitueerd kan zijn" als hier 25 wordt bedoeld zijn een 1-pyrrolidinylgroep, 2-hydroxymethyl- 1-pyrrolidinylgroep en 3-hydroxymethyl-1-pyrrolidinylgroep.

Voorbeelden van de groep, die door de formule 29 wordt voorgesteld, zijn een 1-piperidylgroep, 4-hydroxy-1-piperidylgroep, 3-hydroxy-1-piperidylgroep, 2-hydroxy-l-30 piperidylgroep, 3,4-dihydroxy-1-piperidylgroep, 2,3-dihydroxy- 1-piperidylgroep, 3,5-dihydroxy-1-piperidylgroep, 4-methyl-1-piperidylgroep, 3,5-dimethyl-1-piperidylgroep, 2-methyl-1-piperidylgroep, 3-methyl-1-piperidylgroep, 4-butyl-1-piperidylgroep , 4-methoxy-1-piperidylgroep, 3-methoxy-1-piperidyl-35 groep, 2-methoxy-1-piperidylgroep, 3,4-dimethoxy-1-piperidyl- 8105075 5 groep, 4-butoxy-1-piperidylgroep, 4-benzyl-1-piperidylgroep, 3- benzyl-1-piperidylgroep, 4-(4-fenylbutyl)-1-piperidylgroep, 4- carbamoy1-1-piperidylgroep, 2-carbamoyl-1-piperidylgroep, 3-carbamoyl-l-piperidylgroep, 4-acetyloxy-1-piperidylgroep, 3- 5 acetyloxy-1-piperidylgroep, 2-aeetyloxy-l-piperidylgroep, 4- butyryloxy-1-piperidylgroep, 4-N,N-dimetbylamino-1-piperidylgroep, 2-N,N-dibutylaraino-1-piperidylgroep, 4-acetylamino-1-piperidylgroep, 2-acetylamino-1-piperidylgroep, 3-acetylamino-1-piperidylgroep, 4-butyrylamino-1-piperidylgroep, 4-amino-1-10 piperidylgroep, 2-amino-1-piperidylgroep, 3-amino-1-piperidyl groep, 4-oxo-1-piperidylgroep, 2-oxo-1-piperidylgroep, 3-oxo-1-piperidylgroep, 3-hydroxymorfolinogroep, morfolinogroep, 3-hydroxytbiomorfolinogroep, thiomorfolinogroep, 3-acetyloxomor-folinogroep, 2-hydroxymorfolinogroep, 3-methoxymorfolinogroep, 15 en 3-carbamoylmorfolinogroep. Bij de door R^ voorgestelde groepen verdient een lagere alkylgroep de voorkeur. Van de alkyl-groepen verdienen een methylgroep en een ethylgroep de voorkeur, waarbij de methylgroep de hoogste voorkeur verdient.

Bij de door R£ voorgestelde substituenten ver-20 dient een halogeenatoom de voorkeur. Van de halogeenatomen verdienen chloor en fluor de voorkeur, waarbij fluor de hoogste voorkeur verdient.

De plaats in de benzoheterocyclische ring, waarop de door R^ voorgestelde substituent is gebonden, is bij voor-25 keur de 8-plaats als n t is en de 9-plaats als n 2 is.

Anderzijds is de plaats in de benzoheterocyclische ring, waarop de door R^ voorgestelde substituent is gebonden, bij voorkeur de 9-plaats als n 1 is en de 8-plaats als n 2 is.

30 Bij voorkeur is n 2.

Voorkeursvoorbeelden van de door voorgestelde substituenten zijn een 1-piperidylgroep, morfolinogroep of thiomorfolinogroep, die elk gesubstitueerd kunnen zijn met 1 of 2 hydroxyIgroepen, en een lagere alkanoyloxygroep, waarbij een 35 4-hydroxy-1-piperidylgroep, 3-hydroxy-1-piperidylgroep, 2-hy- 8105075 ^ \ - .· 6 ...

droxy-1-piperidylgroep, morfolinogroep, thiomorfolinogroep en. 4-acetyloxy-l-piperidylgroep de meeste voorkeur verdienen.

De verbindingen van de uitvinding met de formule 1 kunnen op een aantui verschillende wijzen worden bereid. Zo 5 behelst een werkwijze reaktie van een benzoheterocyclische ver binding mét de formule 2, waarin E en n bovengenoemde betekenis hebben en een halogeenatoom, een lagere alkaansul-fonyloxygroep of een arylsulfonyloxygroep voorstelt, met een verbinding met de formule 3, waarin bovengenoemde betekenis 10 heeft.

De hier gebruikte uitdrukking n lagere alkaan-sulfonyloxy" heeft betrekking op een rechte of vertakte alkaan-sulfonyloxygroep met 1 tot 4 koolstofatomen, zoals een methaan-sulfonyloxygroep, ethaansulfonyloxygroep, propaansulfonyloxy-15 groep, isopropaansulfonyloxygroep, butaansulfonyloxygroep, t- butaansulfonyloxygroep, enzovoort.

De hier gebruikte uitdrukking "arylsulfonyloxy" omvat een benzeensulfonyloxygroep, naftaleensulfonyloxygroep, enzovoort. De in de areensulfonyloxygroep opgenomen arylring 20 kan gesubstitueerd zijn met een of meer halogeenatomen, een lagere alkylgroep, een hydroxylgroep, een nitrogroep, enzovoort .

Bij de reaktie van de verbinding met de formule © 2 met de verbinding met de formule 3 is de hoeveelheid ver- 25 binding met de formule 3 ten opzichte van de verbinding met de formule 2 niet aan bepaalde grenzen gebonden en kan ruimschoots variëren. Gewoonlijk kan de reaktie worden uitgevoerd onder gebruikmaking van tenminste een ekwimolaire hoeveelheid en bij voorkeur 1 tot 6 molen verbinding met de formule 3 per 30 mol verbinding met de formule 2.

De reaktie kan in een inert oplosmiddel worden uitgevoerd. Voorbeelden van geschikte inerte oplosmiddelen zijn water, lagere alkoholen als methanol, ethanol, isopropa-nol, butanol, amylalkohol, isoamylalkohol, enzovoort, aroma-35 tische koolwaterstoffen als benzeen, tolueen, xyleen, enzovoort, 8105075 * f' f 7 ethers als tetrahydrofuran, dioxan, diglyme (diethyleenglycol-dimethylether), enzovoort, dimethylsulfoxyde, dimethylformamide, hexamethylfosforzuurtriamide, enzovoort, waarbij dimethylsulfoxyde, dimethylformamide en hexamethylfosforzuurtriamide de 5 voorkeur verdienen.

Bovengenoemde reaktie kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een zuuracceptor in een tenminste ongeveer ekwimolaire hoeveelheid en bij voorkeur van 1 tot 2 molen zuuracceptor per mol verbinding met de formule 2. Voorbeelden 10 van geschikte zuuracceptoren zijn alkalihydroxyden als natrium- hydroxy, kaliumhydroxyde, enzovoort, anorganische carbonaten als natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, enzovoort, tertiaire aminen als pyridine, chinoline, N-methylpyrrolidon, triethylamine, enzo-15 voort.

Bovengenoemde reaktie kan in een inert oplosmid del worden uitgevoerd, desgewenst onder druk, dat wil zeggen een druk van 1 tot 20 atmosfeer en bij voorkeur van 1 tot 10 atmosfeer bij een temperatuur van 100 tot 250°C en bij voorkeur 20 van 140 tot 200°C, gedurende een periode van 5 tot 20 uur, onder verkrijging van de verbindingen van de uitvinding met de formule 1.

De benzoheterocyclische verbindingen met de formule 2, die men als uitgangsstoffen ter bereiding van de ver-25 bindingen van de uitvinding met de de formule 1 kan gebruiken, zijn bekende verbindingen en worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.917.609, 3.896.131, 3.985.882, 3.969.463, 4.001.243 en 4.014.877.

Ook de bij de bovengenoemde bereiding gebruikte 30 andere uitgangsstoffen met de formule 3 zijn bekend en in de handel verkrijgbaar.

De verbindingen met de formule 1, waarin een lagere alkanoyloxygroep of een met een lagere alkanoylgroep gesubstitueerde aminogroep voorstelt, kunnen worden bereid 35 door acylering van een overeenkomstige verbinding met de formu- 8105075 8 1...

s.

* *. -

Ie 1, waarin een hydroxylgroep of een aminogroep voorstelt, met een acyleermiddel.

- Voorbeelden van geschikte acyleermiddelen zijn lagere alkaanzuren als azijnzuur, propionzuur, boterzuur, iso-5 boterzuur, enzovoort, de zuuranhydriden daarvan, zoals azijn zuur anhydride, of de zuurhalogeniden daarvan, zoals acetylchlo-ride, propionylbromide, butyrylbromide,isobutyrylbromid^ enzovoort. bij gebruikmaking van lagere alkaanzuuranhydriden en zuurhalogeniden als acyleermiddel, wordt het acyleermiddel in 10 aanwezigheid van een basische verbinding uitgevoerd.

Te gebruiken basische verbindingen zijn bijvoorbeeld alkalimetalen als natrium, kalium, enzovoort, hydroxyden, carbonaten en bicarbonaten daarvan, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, natriumcarbonaat, ka1iumcarb onaat, natrium-15 waterstofcarbonaat, enzovoort en aromatische aminen als pyridine, piperidine, enzovoort. Hiervan verdient kaliumcarbonaat de voorkeur.

Bovengenoemde reaktie kan hetzij in afwezigheid van oplosmiddelen, hetzij in aanwezigheid van een oplosmiddel 20 worden uitgevoerd. Gewoonlijk wordt de reaktie in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel uitgêvoerd. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen, die- men kan gebruiken, zijn ketonen als aceton, methylethylketon, enzovoort, ethers als diethylether, dioxan, enzovoort, aromatische koolwaterstoffen als benzeen, 25 tolueen, xyleen, enzovoort en water. Hiervan verdienen aceton en water de voorkeur.

Een geschikte hoeveelheid acyleermiddel is een ekwimolaire hoeveelheid tot een grote overmaat, gewoonlijk 5 tot 10 molen per mol uitgangsverbinding.

30 De reaktie kan worden uitgevoerd bij een tempe ratuur van 0 tot 150°C, bij voorkeur van 0 tot 80°C en gewoonlijk in 1 tot 20 uur worden voltooid. Als men lagere alkaanzuren als acyleermiddel gebruikt, kan men de acyleringsreaktie goed uitvoeren onder toevoeging van een anorganisch zuur als zwavel-35 zuur, zoutzuur, enzovoort, of een sulfonzuur als p-tolueensul- 8105075 * ¥ 9 fonzuur, benzeensulfonzuur, ethaansulfonzuur, enzovoort, als dehydrateermiddel aan het reaktiesysteem onder handhaving van de reaktiet emperatuur op bij voorkeur 50 tot 120°C.

De verbindingen met de formule 1, waarin een 5 hydroxylgroep of een aminogroep voorstelt, kunnen ook worden be reid door hydrolyse van een overeenkomstige verbinding met de formule 1, waarin R^ een lagere alkanoyloxygroep of een met een lagere alkanoylgroep gesubstitueerde aminogroep voorstelt.

De hydrolyse kan worden uitgevoerd in een geschikt 10 oplosmiddel in aanwezigheid van een zure of een basische verbinding. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn water, lagere alkoholen als methanol, ethanol, isopropanol, enzovoort, ethers als dioxan, tetrahydrofuran, enzovoort en mengsels daarvan. Als zuur kan men anorganische zuren gebruiken als zoutzuur, 15 zwavelzuur, broomwaterstofzuur, enzovoort. Als basische verbindingen kan men metaalhydroxyden gebruiken als natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, calciumhydroxyde, enzovoort.

De reaktie kan gewoonlijk bij kamertemperatuur tot 150eC, bij voorkeur 80 tot 120°C worden uitgevoerd en in 20 het algemeen in 1 tot 15 uur worden voltooid.

De verbindingen van de uitvinding, waarin R^ een met een halogeenalkylgroep gesubstitueerde 1-piperazinylgroep voorstelt, kunnen worden bereid door volgens de boven beschreven werkwijze een verbinding te bereiden met de formule 4, waarin 25 R.j en R^ bovengenoemde betekenis hebben en de verbinding met de formule 4 daarna te laten reageren met een lagere halogeenalkaan.

Bij de bovenstaande reaktie kan men een gebruikelijke dehydro-halogenering toepassen. Men kan de bovenstaande reaktie in het bijzonder uitvoeren in een oplosmiddel als water, lagere alkoho-30 len als methanol, ethanol, isopropanol, enzovoort, ketonen als aceton, methylethylketon, enzovoort, ethers als diethylether, dioxan, enzovoort en aromatische koolwaterstoffen als benzeen, tolueen, xyleen, enzovoort, in aanwezigheid van een geschikt dehydrohalogeneermiddel als natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, 35 kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, metaliekkalium, pyridine, 8105075 *. : * . . - v: .

ίο

V

metallieknatrium, piperidine, enzovoort. De te gebruiken hoeveelheid lagere halogeenalkaan bedraagt 1 mol tot een overmaat, bij voorkeur 1 tot 3 molen per.mol verbinding met de formule 4. De reaktie kan bij kamertemperatuur tot 15Q°C> bij voorkeur 5 bij 50 tot 120°C worden uitgevoerd en in het algemeen in 1 tot 12 uur worden voltooid.

De verbindingen met de formule 1 kunnen ook worden bereid volgens reaktieschema A, waarin , R^, R^ en n bovengenoemde betekenis hebben en R^, R^, Rg, R^ en Rjq elk een 10 lagere alkylgroep voorstellen.

De reaktie tussen de verbinding met de formule 5 en de verbinding met de formule 6 kan worden uitgevoerd in afwezigheid van oplosmiddelen of in een geschikt oplosmiddel. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn alkoholen als me-15 thanol, ethanol, isopropanol, enzovoort, aromatische koolwater stoffen als benzeen, tolueen, enzovoort, azijnzuurnitril, dime thylformamide, dimethylsulfoxyde, hexamethyltrifosforzuur-amide, enzovoort. Het verdient de voorkeur de reaktie in afwezigheid van oplosmiddelen uit te voeren. De gebruikte hoeveel-20 heid verbinding met de formule 6 bedraagt gewoonlijk tenminste 1 mol, bij voorkeur 1 tot 1,5 molen per mol verbinding met de formule 5 . De reaktiètemperatuur is gewoonlijk kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur 60 tot 120°C en de reaktie kan gewoonlijk in 0,5 tot 6 uur worden voltooid onder gemakkelijke 25 vorming van de verbinding met de formule 8.

De reaktie tussen de verbinding met de formule 5 en de verbinding met de formule 7 kan op analoge wijze worden uitgevoerd als die tussen de verbindingen met de formules 5 en 6 onder gemakkelijke vorming van de verbinding met de formule 30 9.

De ringsluitingsreaktie met een verbinding met de formule 8 of 9 kan geschieden volgens verschillende gebruikelijke methoden, bij voorbeeld met ringsluiting door verhitting, ringsluiting met een zure stof als fosforoxychloride, fos-35 fospentachloride, fosfortrichloride, thionylchloride, geconcen- 8105075 11 * t treerd zwavelzuur en polyfosforzuur, enzovoort. Als de ring-sluiting door verhitting geschiedt kan de reaktie plaats hebben in een oplosmiddel, bijvoorbeeld een koolwaterstof of een ether, steeds met een hoog kookpunt, bijvoorbeeld tetraline, 5 difenylether, diethyleenglycol, dimethylether, enzovoort bij een temperatuur van gewoonlijk 100 tot 250°C, bij voorkeur 150 tot 200°C. Als de ringsluiting met een zure stof geschiedt kan de reaktie worden uitgevoerd in aanwezigheid van 1 mol tot een overmaat, bij voorkeur 10 tot 20 molen zure stof per mol 10 verbinding met de formule 8 of 9 bij een temperatuur van gewoonlijk 100 tot 150°C, gedurende 0,5 tot 6 uur.

Als men een verbinding met de formule 2 als uitgangsstof gebruikt kan men de beoogde verbinding met de formule 1 volgens bovenstaande ringsluitingsreaktie verkrijgen.

15 Wanneer men voorts een verbinding met de formule 9 als uitgangsstof gebruikt kan een verbinding met de formule 10, waarin R^, R^, R^q en n bovengenoemde betekenis hebben, volgens bovengenoemde ringsluitingsreaktie worden verkregen en de verbinding met de formule 10 kan met of zonder winning ver- 20 volgens aan een hydrolyse worden onderworpen.

De hydrolyse van de verbinding met de formule 10 kan op bekende wijzen worden uitgevoerd, bijvoorbeeld in aanwezigheid van een gebruikelijke katalysator als een basische verbinding, bijvoorbeeld natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, 25 bariumhydroxyde, enzovoort, een anorganisch zuur, bijvoorbeeld zwavelzuur, zoutzuur, salpeterzuur of een organisch zuur, bijvoorbeeld azijnzuur, een aromatisch sulfonzuur, enzovoort.

De reaktie kan in het algemeen worden uitgevoerd in een gebruikelijk oplosmiddel als water, methanol, ethanol, 30 isopropanol, dioxan, ethyleenglycol, aceton, methylethylketon, azijnzuur, enzovoort. De reaktietemperatuur is gewoonlijk kamertemperatuur tot 200°C, bij voorkeur 50 tot 150°C. Aldus kan men de verbinding met de formule 1 bereiden.

De gebruikte verbindingen met de formule 5 zijn 35 nieuwe verbindingen, die kunnen worden bereid volgens reaktie- 8105075 - 12 schema's B tot en met E.

In reaktieschema B stelt R.eeti waterstofatoom en o een lagere alkahoylgroep voor, of stellen R^ en R^ samen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een groep 5 voor met de formule 30, stelt Rg een waterstof- of halogeen- atoom voor, stellen X en elk een halogeenatoom voor en hebben R2 en Rg bovengenoemde betekenis.

De volgens reaktieschema B uitgevoerde omzetting van een anilinederivaat met de formule 11 in een anilinedervaat met 10 de formule 12 kan worden uitgevoerd door de verbinding met de formule 11 in een oplosmiddel te laten reageren met een zuuran-hydride of zuurhalogenide. Voorbeelden van te gebruiken geschikte oplosmiddelen zijn lagere alkoholen als methanol, ethanol, isopropanol, enzovoort, ethers als dioxan, THE, enzovoort, 15 azijnzuur, pyridine, DMF, DMSO, hexamethylfosforzuurtriamide, enzovoort. Als zuuranhydride kan men bijvoorbeeld azijnzuuran-hydride, ftaalzuuranhydride, enzovoort gebruiken en als zuurhalogenide kan men bijvoorbeeld acetylchloride, propionylchloride, butyrylbromide, enzovoort gebruiken. De te gebruiken hoeveel-20 heid zuuranhydride tot zuurhalogenide bedraagt tenminste 1 mol, bij voorkeur 1 tot 3 molen per mol anilinederivaat met de formule 11. De reaktie kan gewoonlijk bij een temperatuur van kamertemperatuur tot 200°G, bij voorkeur van kamertemperatuur tot 6Ö0°C worden uitgevoerd en in het algemeen in 0,5 tot 5 uur wor-25 den voltooid.

Nitrering van de verbinding met de formule 12 kan geschieden met elk gebruikelijk nitreermiddel, bijvoorbeeld rokend zwavelzuur, geconcentreerd salpeterzuur, gemengde zuren (een mengsel van salpeterzuur met zwavelzuur, rokend zwavelzuur, 30 fosforzuur of azijnzuuranhydride), alkalinitraten als kalium

nitraat, natriumnitraat, enzovoort en zwavelzuur. De te gebruiken hoeveelheid nitreermiddel bedraagt gewoonlijk tenminste 1 mol, bij voorkeur 1 tot 1,5 molen per mol verbinding met de formule 12. De reaktie kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij 35 een temperatuur van -20 tot 50°C, bij voorkeur van -10°C

8100075 * 13 * tot kamertemperatuur en is in het algemeen in 1 tot 7 uur voltooid.

De reaktie tussen de verbinding met de formule 13 en de verbinding met de formule 3 kan in aanwezigheid van 5 een oplosmiddel· worden uitgevoerd. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn aromatische koolwaterstoffen als benzeen, tolueen, xyleen, enzovoort, lagere alkoholen als methanol, ethanol, isopropanol, enzovoort, ethers als dioxan, THF, ethy-leenglycoldimethylether, diethylether, enzovoort, polaire op-10 losmiddelen als N-methylpyrrolidon, DMF, DMSO, hexamethylfos- forzuurtriamide, enzovoort. Bovengenoemde reaktie kan nog beter worden uitgevoerd in aanwezigheid van een basische verbinding als zuuracceptor. Voorbeelden van geschikte basische verbindingen zijn natriumcarbonaat, natriumhydroxyde, natriumwater-15 stofcarbonaat, natriumamide, natriumhydride, tertiaire aminen als triethylamine, tripropylamine, enzovoort, pyridine, chino-line, enzovoort. De te gebruiken hoeveelheid verbinding met de formule 3 bedraagt gewoonlijk 1 tot 10 molen, bij voorkeur 3 tot 7 molen per mol verbinding met de formule 13. De reaktie 20 kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij een temperatuur van 50 tot 150°C, bij voorkeur van 50 tot 100°C en is in het algemeen in 1,5 tot 10 uur voltooid.

Bij de reduktie van de verbindingen met de formule 15a kan men de gebruikelijk reduktiereakties voor nitro-25 groepen toepassen. Bijvoorbeeld, 1) een werkwijze waarbij de reduktie katalytisch wórdt uitgevoerd in een oplosmiddel als water, methanol, ethanol, isopropanol, THF, diethylether, enzovoort, onder gebruikmaking van platinaoxyde, palladium zwart, palladium op kool, enzovoort als reduktiekatalysator in een 30 atmosfeer van waterstofgas bij een druk van gewoonlijk 1 tot 10 atmosfeer, bij voorkeur 1 tot 3 atmosfeer bij een temperatuur van in het algemeen -30°C tot het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel, bij voorkeur van 0°C tot kamertemperatuur, 2) een werkwijze, waarbij de reduktie wordt uitgevoerd in een 35 watervrij oplosmiddel als diethylether, THF, enzovoort, onder 8105G75 > . ...

. . - gebruikmaking van lithiumaluminiumhydride als reduktiemiddel, of 3) een werkwijze, waarbij de reduktie wordt uitgevoerd in een oplosmiddel als water, ethanol, methanol, azijnzuur, enzovoort onder gebruikmaking van een metaalverbinding als ijzer-, 5 zink-,· tin-, stannouschloride en een zuur als zoutzuur, azijnzuur, enzovoort* Van bovengenoemde werkwijzen verdient werkwijze 3) de voorkeur.

De reaktie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van 0 tot 100°C, bij voorkeur van 10 tot 50°C en in het 10 algemeen in 10 minuten tot 3 uur worden voltooid. De gebruikte hoeveelheid metaalverbinding bedraagt gewoonlijk tenminste 1 mol, bij voorkeur 2 tot 5 molen per mol verbinding met de formule 15a.

De deaminering van de verbinding met de formule 15 15b kan worden uitgevoerd in een'oplosmiddel als water, enzo voort, door de verbinding met de formule 15b om te zetten in een overeenkomstig diazoniumzout onder gebruikmaking van een zuur als zwavelzuur, zoutzuur, broomwaterstofzuur, fluorboor-zuur, enzovoort en natriumnitriet en het diazonium daarna te 20 laten reageren met een hydrogeneermiddel, als alkoholen, bijvoorbeeld ethanol, enzovoort, aldehyden, bijvoorbeeld alkalisch formaldehyde, enzovoort, metalen, zink, koper, enzovoort, of onderfosforig zuur, enzovoort. De gebruikte hoeveelheid nitriet bedraagt gewoonlijk 1 tot 2 molen, bij voorkeur 1 tot 1,5 molen 25 per mol verbinding met de formule 15b. Anderzijds is de gebruikte hoeveelheid hydrogeneermiddel gewoonlijk een grote overmaat, bij voorkeur 5 tot 15 molen per mol verbinding met de formule 15b. De reaktie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van -20°C tot kamertemperatuur, bij voorkeur van -5 tot 30 5°C en is gewoonlijk in 5 tot 24'uur voltooid.

De halogenering van de verbinding met de formule 15b kan geschieden door de verbinding met de formule 15b in een overeenkomstig diazoniumzout om te zetten in een oplosmiddel als water onder gebruikmaking van een zuur als zwavelzuur, 35 zoutzuur, broomwaterstofzuur, fluorboorzuur, enzovoort en natri- 8105075 — 15 -- * $ %

κ . · I

unmitriet en daarna hetzij het resulterende diazoniumzout te ; laten reageren met koperpoeder of een koperhalogenide (bij- \ • * voorbeeld cuprobromide, cuprochloride, cuprichloride, enzovoort) in aanwezigheid van een halogeenwaters tof zuur (bijvoorbeeld i 5 broomwaterstofzuur, zoutzuur, enzovoort), hetzij het diazonium- e zout met kaliumjödide te laten reageren in aanwezigheid of ! afwezigheid van koperpoeder. Het verdient de voorkeur de reak-. tie uit te voeren door de verbinding met de formule 15b in aan-wezighëid van een halogeenwaters tof zuur met koperpoeder te la-j 10 · ten reageren. j

De gebruikte hoeveelheid natriumnittiet bedraagt’ gewoonlijk 1 tot 2 molen, bij voorkeur 1 tot 1,5 molen per mol! * i verbinding met de formule 15b. Anderzijds bedraagt de gebruik-: te hoeveelheid koperpoeder gewoonlijk 1 tot 3 molen, bij voor-; · 15 keur 1 tot 2 molen per mol verbinding met de formule 15b. De. ] reaktie kan bij een temperatuur van -20°C tot kamertemperatuur; , i bij voorkeur van -5 tot 5eC worden uitgevoerd en m het algemeen in 10 minuten tot 5 uur worden voltooid.

Verder kan de verbinding met de formule 15d ook i 20 worden bereid door een verbinding met de formule 15c te laten reageren met een halogenide als een chloride, bromide, enzovoort.

De reaktie tussen de verbinding met de formule 15c en een halogenide kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel; 25 bijvoorbeeld een halogeenkoolwaterstof als dichloormethaan, chloroform, tetrachloorkoolstof, enzovoort, azijnzuur, geconcentreerd zwavelzuur, enzovoort, in aanwezigheid van een Lewis-zuur als aluminiumchloride, zinkchloride, ijzerchloride, tin-chloride, boriumtribromide, boriumtrifluoride, geconcentreerd 30 zwavelzuur, enzovoort, of een katalysator als zilversulfaat, jodium, enzovoort, *'bij kamertemperatuur tot 100°C, gedurende 0,5 tot 5 uur. De te gebruiken hoeveelheid halogenide bedraagt gewoonlijk tenminste 1 mol, bij voorkeur 1 tot 3 molen halogenide per mol verbinding met de formule 15c. Anderzijds be-35 draagt de hoeveelheid te gebruiken katalysator gewoonlijk ten- ___________ t V * 8105075 '4 * ' 15a minste 1 mol> bij. voorkeur 1 tot 3 molen katalysator per* mol verbinding met de formule 15c.

De hydrolyse van een verbinding met de formule 15 c of 15d kan geschieden in een geschikt oplosmiddel in 5 aanwezigheid van een basische verbinding. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn water, methanol, ethanol, iso-propanol, enzovoort. Voorbeelden van geschikte basische verbindingen zijn kaliumhydroxyde, natriumhydroxyde, kaliumcar-bonaat» natriumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, enzo-10 voort. De gebruikte hoeveelheid basische verbinding is ge woonlijk een grote overmaat, bij voorkeur 4 tot 8 molen per mol verbinding met de formule 15c of 15d. De reaktie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van kamertemperatuur tot 150PC, bij voorkeur van 50 tot 100°C en is in het al-15 gemeen in 10 minuten tot 5 uur voltooid.

8105075 16

In reaktieschema C hébben Rj, en R^ bovengenoemde betekenis.

De reaktie tussen de verbinding met de formule 16a en de verbinding met de formule 17 kan in aanwezigheid van 5 een kondenseermiddel zonder oplosmiddel worden uitgevoerd.

Voorbeelden van te gebruiken kondenseermiddelen zijn fosfor-ztxren als fosforpentoxyde, polyfosforzuur, enzovoort, anorganische zuren als zwavelzuur, enzovoort, fosforverbindingen als fosforoxychloride, fosforpentaehloride, fosfortrichloride, en-10 zovoort. De hoeveelheid van een dergelijk kondenseermiddel is gewoonlijk een grote overmaat ten opzichte van de hoeveelheid verbinding met de formule 16a. De verhouding van de verbinding met de formule 17 tot de verbinding met de formule 16a is gewoonlijk tenminste 1 mol, bij voorkeur 1 tot 1,5 molen eerst 15 genoemde verbinding per mol laatst genoemde verbinding. De re aktie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van 70 tot 150 °C en is in het algemeen in enkele minuten tot 1 uur voltooid.

Bij de reduktie van de verbinding met de formule 18 kan men een bekende katalytische reduktie gebruiken. Voor-20 beelden van te gebruiken reduktiekatalysatoren zijn platina- oxyde, platina-kool, palladium zwart, palladium-kool, Raney-nikkel, enzovoort. Voorbeelden van te gebruiken oplosmiddelen zijn water, lagere alkoholen als methanol, ethanol, isopropa-nol, enzovoort, ethers als THF, diethylether, enzovoort, azijn-25 zuur, azijnzuuranhydride, enzovoort. De reaktie kan in een waterstofatmosfeer worden uitgevoerd bij een druk van 1 tot 10 atmosfeer, bij voorkeur 2 tot 5 atmosfeer bij een temperatuur van -30°C tot het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel, bij voorkeur van 0°C tot kamertemperatuur. De hoeveelheid reduktie-30 katalysator bedraagt 5 tot 15 gew%, bij voorkeur 5 tot 10 gew%, berekend op het gewicht van de verbinding met de formule 18.

In reaktieschema D hebben , R^ en R^ bovengenoemde betekenis, stellen ROI en X’ elk een halogeenatoom

O

voor en stelt R^ een lagere alkylgroep voor.

35 De reaktie tussen het anilinederivaat met de for- 8105075 ; · ; * 17 - r 1 ‘ ~ " ~ 1 ~^ ......

mule 16 b en. een halogeneermiddel kan in een geschikt oplosmiddel worden uitgevoerd. Men kan allerlei bekende oplosmiddelen gebruiken, die geen schadelijke invloed op de reaktie hebben. Voorbeel- i i den van geschikte oplosmiddelen zijn halogeenkoolwaterstoffen j 5 als chloroform, methyleenchloride, enzovoort, ethers als dioxan,; ! diethylether, THF, aromatische koolwaterstoffen als benzeen, tolueen, xyleen, enzovoort, lagere alkoholen als methanol, ethanol, ! i isopropanol, enzovoort, polaire oplosmiddelen als dimethylsulfoxy- dehexamethylfosforzuurtriamide, azijnzuurnitril, enzovoort. Als j 10 halogeneermiddel kan men verschillende verbindingen gebruiken, die bij de bekende halogeneringsreakties kunnen worden gebruikt. Goe-

• de voorbeelden daarvan zijn N-broombarasteenzuurimide, N-chloorJ

barnsteenzuurimide, natriumhypochloriet, natriumhypobromiet, bleekpoede.r, thionylchloride, t-butylhypochloriet, enzovoort. De 15 gebruikte hoeveelheid halogeneermiddel bedraagt gewoonlijk tenmin- 1 f ste 1 mol, bij voorkeur 1 tot 1,5 mol per mol uitgangsstof. De reaktie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van -78 tot 0°C,j . ! bij voorkeur van -60 tot -10°C en is gewoonlijk in enkele minuten voltooid. - ________ _ : 20 Aldus kan een tussenprodukt met de formule 19 wor den verkregen. De verbinding met de formule 19 kan uit het reaktiesysteem worden gewonnen en aan volgende reaktietrappen worden onderworpen. Eventueel kan men haar zonder haar uit het ;. reaktiesysteem te winnen onderwerpen aan een volgende reaktie : 25 met de thioverbinding met de formule 20.

De reaktie tussen het tussenprodukt met de for-; mule 19 en de thioverbinding met de formule 20 kan worden uit gevoerd in aanwezigheid van een basische verbinding in het I zelfde oplosmiddel als boven beschreven onder dezelfde tempera-j 30 tuursomstandigheden als boven omschreven. Voorbeelden van ge— j 1 schikte basische verbindingen zijn anorganische basische ver- | i bindingen als kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, natriumhydroxy- de, natriumwaterstofcarbonaat, natriumamide, natriumhydride, ; i enzovoort, en organische basische verbindingen als teriaire j j r — 35 aminen, bijvoorbeeld triethylamine, tripropylamine, pyridine, ! ~ ~_____:_:________i 8105075 ' * t 18 chinoline, enzovoorts. De verhouding van de verbinding met de formule 19 tot de verbinding met de formule 20 bedraagt in het algemeen tenminste 1 mol, bij voorkeur 1 tot 1,5 molen eerst genoemde verbinding per mol laatst genoemde verbinding. De reak-5 tie kan in 1 tot 5 uur worden voltooid. Aldus verkrijgt men het indoolderivaat met de formule 21.

De desulfurisering van de verbinding met de formule 21 kan in een oplosmiddel worden uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikte katalysator. Voorbeelden van geschikte kata-10 lysatoren zijn aluminiumamalgaam, lithium lager alkylamine, Raney nikkel, Raney cobalt, triethylfosfiet, trifenylfosfine, enzovoort, waarbij Raney nikkel de voorkeur verdient. Voorbeelden van te gebruiken oplosmiddelen zijn alkoholen als methanol, ethanol, isopropanol, enzovoort, ethers als dioxan, THF, diethyl-15 ether, enzovoort. De reaktie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van 0 tot 200°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur en in 1 tot 5 uur worden volfooid. De gebruikte hoeveelheid katalysator bedraagt 1 tot 10 gewichtsdelen per gewichtsdeel indoolderivaat met de formule 21.

20 De dehalogenering van de aldus verkregen verbin ding met de formule 23 kan op een voor bekende dehalogeneringen analoge wijze worden uitgevoerd. Zo kan men bijvoorbeeld een werkwijze gebruiken, waarbij men zinkpoeder in azijnzuur toepast of een katalytisch reduktieproces. Eerstgenoemde proces 25 kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van 50 tot 150°C gedurende 2 tot 5 uur. De gebruikte hoeveelheid zinkpoeder bedraagt 2 tot 5 molen per mol verbinding met de formule 23. Anderzijds kan men het katalytische reduktieproces goed uitvoeren in een geschikt oplosmiddel als een alk'ohol, bijvoorbeeld methanol, 30 ethanol, isopropanol, enzovoort, een ether, bijvoorbeeld diethyl-ether, dioxan, tetrahydrofuran, enzovoort, azijnzuur, enzovoort, onder gebruikmaking van een katalysator als palladium-kool, palladium zwart, enzovoort. De reaktie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van 0°C tot kamertemperatuur onder een druk van 35 1 tot 3 atmosfeer gedurende 0,5 tot 3 uur. De gebruikte hoeveel- 8 1 0 5 0 75 * 4 · , :- --- 19 heid. katalysator is de gewoonlijk gebruikte hoeveelheid, bijvoorbeeld 1/10 tot 1/20 gewichtsdelen per gewichtsdeel verbinding met de formule 23. Het is ook mogelijk tijdens bovengenoemde katalytische reduktie natriumacetylaat, enzovoort toe te voegen.

5 Verder kan de verbinding met de formule 22 ook rechtstreeks uit het indoolderivaat met de formule 21 worden bereid. Deze reaktie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel onder gebruikmaking van een katalysator.. Allerlei oplosmiddel, die voor de bovengenoemde desulfuriseringsrëaktié 10 voorbeeld zijn gegeven, kunnen worden gebruikt. Als katalysator kan men triethylfosfiet, trifenylfosfine, Raney nikkel, enzovoort gebruiken, waarbij Raney nikkel de voorkeur verdient. De reaktietemperatuur bedraagt 0 tot 200°C, bij voorkeur 50 tot 100°C. De andere omstandigheden zijn hetzelfde als bij de boven-15 genoemde desulfuri s eringsreaktie.

De reduktie van de aldus verkregen verbinding met de formule 22 kan katalytisch in een geschikt inert oplosmiddel worden uitgevoerd. Voorbeelden van geschikte inerte oplosmiddelen zijn alkoholen als methanol, ethanol, isopropanol, en-20 zovoort, ethers.als dioxan, tetrahydrofuran, diethylether, enzo voort, azijnzuur, water, enzovoort. Voorbeelden van reduktie-katalysatoren zijn platina, Raney nikkel, palladium zwart, koper-chromaat, platina-kool, palladium-kool, radium-kool, ruthenium-kool, enzovoort.. De reduktiereaktie kan goed worden uitgevoerd 25 bij 0 tot 200°C onder een druk van 1 tot 250 atmosfeer gedurende 0,5 tot 10 uur. De gebruikte hoeveelheid katalysator bedraagt 1/10 tot 1/20 gewichtsdelen per gewichtsdeel verbinding met de formule 22.

In reaktieschema E hebben , R^ en R^ boven- 30 genoemde betekenis.

De nitrering van het chinolinederivaat met de formule 24 kan in analogie met de nitrering van het anilinederi-vaat met de formule 12 plaatshebben. De reaktie tussen het chinolinederivaat met de formule 25 en de verbinding met de formule 35 3 kan in analogie met de reaktie tussen het anilinederivaat met 8105075 &

X

20 de formule 13 en de verbinding met de formule 3 plaats hebben.

De reduktie van de nitrogroep van de verbinding met de formule 26 kan in analogie met de reduktie van de nitrogroep van de verbinding met de formule 15a plaats hebben. De deaminering van 5 het chinolinederivaat met de formule 27 kan in analogie met de deaminering van de verbinding met de formule 15b plaats hebben.

De halogenering van het chinolinederivaat met de formule 27 kan in analogie met die van het anilinederivaat met de formule 15b plaats hebben. De reduktie van de verbinding met de formule 28 10 kan in analogie met die van het chinolinederivaat met de formule 18 plaats hebben.

Verder kan men een verbinding met de formule 1 bereiden volgens reaktieschema F.

In dit schema hebben R.j, R£, R^, en n bovenge-15 noemde betekenis, stellen R^ en R^ elk een waterstofatoom of een lagere alkylgroep voor, stelt Y een aromatische heterocyclische ring voor met een tertiair stikstofatoom, waarmee hij aan een trialkylaminogroep is gebonden en stelt Z een anion voor.

De bij bovengenoemde reaktie als uitgangsstof te 20 gebruiken verbinding met de formule 2a is bekend.

De reaktie tussen de verbinding met de formule 2a en de verbinding met de formule 3 kan worden uitgevoerd onder analoge omstandigheden als die bij de reaktie tussen de verbinding met de formule 2 en het pyrrolidine, dat gesubstitueerd 25 kan zijn met een hydroxymethylgroep, een 1,2,5,6-tetrahydro- pyridine, een met een oxogroep of een lagere halogeenalkylgroep gesubstitueerd piperazine of de verbinding met de formule 3.

De bereiding van een verbinding met de formule 1 uit een verbinding met de formule 1a kan geschieden door de 30 verbinding met de formule 1a te laten reageren met een aromatische heterocyclische verbinding met een tertiair stikstofatoom of een trialkylamine en een anionafgevende verbinding in een geschikt inert oplosmiddel onder verkrijging van een verbinding met de formule 1b en hydrolyse van de aldus verkregen verbin-35 ding met de formule 1 b al of niet na winning daarvan onder 8105075 ; 21 verkrijging van de verbinding met de formule 1.

Voorbeelden van voor bovengenoemde reaktie geschikte aromatische heterocylclische verbindingen met een tertiair stikstofatoom zijn ongesubstitueerde pyridine en met alkyl ge-5 substitueerde pyridineverbindingen als pikolinen, lutidinen, chinoline en alkylchinolinen als chinaldine, lepidine, enzovoort.

Voorbeelden van geschikte trialkylaminen zijn tri-alkylaminen met 1 tot 6 koolstof atomen in elke alkylrest als 10 triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, triisopropylamine, enzovoort.

Voorbeelden van geschikte anionenafgevende verbindingen zijn verbindingen, die een halogeenion kunnen afgeven als een jodiumion, broomion, chloorion, enzovoort, bijvoorbeeld 15 jodium, broom, chloor, of verbindingen, die een sulfaatrest, fosfaatrest, perchloraatrest, enzovoort kunnen afgeven, bijvoorbeeld zwavelzuur, fosforzuur, perchloorzuur, enzovoort.

Voorbeelden van geschikte inerte oplosmiddelen, die bij bovengenoemde reaktie kan gebruiken, zijn lagere alkoho-20 len als methanol, ethanol, isopropanol, enzovoort, aromatische koolwaterstoffen als benzeen, tolueen, enzovoort, ethers als tetrahydrofuran, dioxan, diglyme, enzovoort, dimethylsulfoxyde, dimethylformamide, hexamethylfosforzuurtriamide, pyridine, enzovoort.

25 De tertiaire stikstof bevattende aromatische hete rocyclische verbinding of het trialkylamine en de anionafgevende verbinding kan in overmaat worden gebruikt ten opzichte van de ekwimolaire hoeveelheid ten aanzien van de verbindingen met de formulé 1a, bij voorkeur in. een hoeveelheid van 1 tot 2 molen 30 per mol verbinding met de formule la.

De reaktie kan goed worden uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 120°C, bij voorkeur bij 50 tot 100°C, gedurende 30 minuten tot 6 uur.

De hydrolyse van de aldus verkregen verbinding 35 met de formule 1b kan in een geschikt oplosmiddel worden uitge- 8105075 * ί 22 voerd in afwezigheid of aanwezigheid van een zuur hydrolyseer-middel of een alkalisch'hydrolyseermiddel, hij voorkeur in aanwezigheid van een dergelijk middel.

Voorbeelden van geschikte alkalische hydroliseer-5 middelen zijn alkalihydroxyden als natriumhydroxyde, kaliumhy-droxyde, enzovoort, aardalkalihydroxyde als calciumhydroxyde, enzovoort, ammoniumhydroxyde en carbonaten van deze metalen en ammonium.

De hydrolyse van de verbinding met de formule 1b 10 kan ook in een watermedium worden uitgevoerd in aanwezigheid van een trialkylamine als een lager trialkylamine, bijvoorbeeld trimethylamine, triethylamine, enzovoort.

Voorbeelden van geschikte te gebruiken oplosmiddelen zijn lagere alkoholen als methanol, ethanol, isopropanol, 15 enzovoort, aromatische koolwaterstoffen als benzeen, tolueen, enzovoort, ethers als tetrahydrofuran, dioxan, diglyme, enzovoort, water, pyridine, dimethylsulfoxyde, dimethylformamide, hexamethyIfosforzuurtriamide, enzovoort.

De hydrolyse kan goed worden uitgevoerd bij 20 20 tot 150°C, bij voorkeur 80 tot 120°C3 gedurende 30 minuten tot 6 uur. Bovengenoemde hydrolyse kan worden versneld door toevoeging van een lagere alkohol.

De verbindingen van de uitvinding met de formule t kunnen farmaceutisch aanvaardbare zouten vormen met zuren en 25 de uitvinding heeft dan ook betrekking op deze farmaceutisch aanvaardbare zouten. De farmaceutisch aanvaardbare zuren, die •men ter zoutvorming kan gebruiken, zijn verschillende organische en anorganische zuren als zoutzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, broomwaterstofzuur, fosforzuur, azijnzuur, oxaalzuur, malonzuur, 30 bamsteenzuur, maleinezuur, fumaarzuur, appelzuur, benzoezuur, amandelzuur, ethaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, enzovoort.

De benzoheterocyclische verbindingen met de formule 1 kunnen in een overeenkomstig carboxylaat worden omgezet door reaktie van het carbonzuur met een farmaceutisch aanvaard-35 bare basische verbinding. Voorbeelden van dergelijke basische 8105075 > ·. * ' , .-, . . 23' verbindingen zijn anorganische basische verbindingen als natrium-hydroxyde, kaliümhydroxyde, calciumhydroxyde, aluminiumhydroxyde, - natriumbicarbonaat, enzovoort en organische basische verbindingen, als morfoline, piperzine, pyridine, piperidine,.ethylamine, di- : 5 methylamine, triethylamine, aniline, enzovoort.

De verbindingen met de formule 1 en hun zouten die als boven beschreven zijn verkregen kunnen uit de respektie-velijke reaktiemengsels na voltooiing op de gebruikelijke wijzen worden gewonnen en gezuiverd, bijvoorbeeld door ekstraktie met 10 oplosmiddel, verdunning, precipitatie, herkristallisatie, kolom- chromatografie, preparatieve dunne laag chromatografie, enzovoort.

De verbindingen met de formule 1 en hun zouten worden gekenmerkt door een uitstekende en brede microorganismen 15 bestrijdende werking, zowel op grampositieve als -negatieve bakterien bij lage concentraties, een geringe toxiciteit en zeer zwakke neveneffekten. Zij kunnen niet alleen worden gebruikt als geneesmiddel bij de therapie van ziekten bij mensen, dieren en vis, veroorzaakt door verschillende bakterien, maar ook als 20 steriliseermiddelen of anticeptika voor uitwendige toepassing • op medisch gereedschap en medische inrichtingen, enzovoort.

Zij zijn waardevolle verbindingen die een bijzonder sterke antibakteriele werking vertonen op grampositieve bakterien als stafyloeoccen en anaerobe bakterien en hebben een 25 uitstekende bestrijdende werking op deze bakterien, die resi stent of resistent zijn geworden tegen bekende antibiotika zoals peniciline, cehalosporine, enzovoort.

Verder kunnen de verbindingen van de uitvinding gemakkelijk worden uitgescheiden in de in gal en daarom is hun 30 toxiciteit gering en houdt hun werking lang aan.

Bij gebruikmaking van de verbindingen van de uitvinding met de formule 1 en hun zouten als therapeutische middelen, kan men deze verbindingen samen met de gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare dragers tot farmaceutische preparaten 35 verwerken. Geschikte dragers zijn bijvoorbeeld verdunningsmid- 8105075 ' 24 è $ delen of excipienten als vulmiddelen, bindmiddelen, bevochtiging smiddelen, desintegreermiddelen, oppervlakteaktieve stof en smeermiddelen, die men gewoonlijk afhankelijk van het type doseervorm, voor het bereiden van dergelijke geneesmiddelen 5 gebruikt.

De verschillende als therapeutische middelen tegen microorganismen te gebruiken doseervormen kunnen in overeenstemming met het doel van de therapie worden gekozen. Te gebruiken doseervormen zijn bijvoorbeeld tabletten,· pillen, poe-10 ders, vloeibare preparaten, suspensies, emulsies, korrels, kapsules, suppositoria en injekteerbare preparaten (oplossingen, suspensies, enzovoort).

Bij het persvormen van een farmaceutisch preparaat dat een verbinding van de uitvinding met de formule 1 of 15 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat als aktief bestanddeel tot een tablet kan men een groot aantal verschillende dragers gebruiken. Voorbeelden van geschikte dragers zijn excipienten als lactose, witte suiker, natriumchloride, glucoseoplossing, ureum, zetmeel, calciumcarbonaat, kaolien, 20 kristallijne cellulose en kiezelzuur, bindmiddelen als water, ethanol, propanol, gewone siroop, glucose, zetmeeloplossing, gelatineoplossing, carboxymethylcellulose, schellak, methyl-cellulose, kaliumfosfaat en polyvinylpyrrolidon, desintegreermiddelen als gedroogd zetmeel, natriumalginaat, agarpoeder, 25 laminariapoeder, natriumwaterstofcarbonaat, calciumcarbonaat,

Tween (vetzuurester van polyoxyethyleensorbitan, geproduceerd door Atlas Powder Co.), natriumlaurylsulfaat, stearinezuur-monoglyceride, zetmeel en lactose, desintegratieinhibitors als witte suiker, stearinezuurglycerylester, cacaoboter en 30 gehydrogeneerde oliën, absorptiepromotors als kwatemaire am monium basen en natriumlaurylsulfaat, bevochtigingsmiddelen als glycerol en zetmeel, adsorbentia als zetmeel, lactose, kaolien, bentoniet en kolloidaal kiezelzuur en smeermiddelen als gezuiverde talk, stearinezuurzouten, boorzuurpoeder, Macro-35 gol (handelsnaam voor een polyethyleenglycol, geproduceerd door 8105075 * * ' . 25

Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) en vaste polyethyleenglycol.

De .tabletten kunnen desgewenst worden, bekleed en aldus worden verwerkt tot met'suiker beklede tabletten, met gelatine beklede tabletten, met een omhulling beklede tabletten, 5 met een film beklede tabletten of tabletten, die uit twee of meer lagen bestaan.

Bij het persvormen van het farmaceutische preparaat tot een pil kan men een groot aantal verschillende bekende dragers gebruiken. Voorbeelden van geschikte dragers exci-10 pienten als glucose, lactose, zetmeel, cacaoboter, geharde plantaardige oliën, kaolien en talk, bindmiddelen als arabische gom-poeder,'tragacantpoeder, gelatine en ethanol en desintegreermid-delen als laminaria en agar.

Bij het persvormen van een farmaceutisch prepa-15 raat tot een suppositoriumvorm kan men een groot aantal verschillende bekende dragers gebruiken. Voorbeelden van geschikte dragers zijn polyethyleenglycol, cacaoboter, hogere alkoholen, esters van hogere alkoholen, gelatine en halfsynthetische glyceri-den.

20 Wanneer het geneesmiddel tot een injekteerbaar preparaat moet worden verwerkt worden de resulterende oplossing of suspensie bij voorkeur gesteriliseerd en isotoon ten opzichte van het bloed gemaakt. Bij het bereiden van het farmaceutische preparaat in de vorm van een oplossing of emulsie kan men alle 25 bekende verdunningsmiddelen gebruiken. Voorbeelden van geschikte verdunningsmiddelen zijn water, ethylalkohol, propyleenglycol, geethoxyleerde isostearylalkohol, polyoxyethyleensorbitol en sor-bitanesters. Natriumchloride, glucose en glycerol kunnen in een therapeutisch middel worden opgenomen, bijvoorbeeld een middel 30 ter bestrijding van nefritis, in een hoeveelheid die ter bereiding van isotone oplossing voldoende is. Het farmaceutische preparaat ter bestrijding van microorganismen kan verder gewone oploshulpmiddelen, buffers, pijnverlichtende middelen en conserveermiddelen en eventueel kleurstoffen, parfums, aromagevende 35 stoffen, zoetstoffen en andere 'hulpmiddelen bevatten.

8105075 * t 26

Be hoeveelheid verbinding -met de formule 1 of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die men als aktief bestanddeel in een farmaceutisch preparaat ter bestrijding van microorganismen opneemt is niet aan een bepaalde beperking 5 gebonden en kan over een groot gebied variëren. Een geschikte doeltreffende hoeveelheid verbinding met de formule 1 of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is 1 tot 70 gew% en bij voorkeur 5 tot 50 gew%, berekend op het gewicht van het gehele preparaat.

10 Er bestaat geen bepaalde restriktie aan de wijze van gebruik van het geneesmiddel en het kan langs de voor de bepaalde geneesmiddelvormen geschikte wegen worden toegediend.

Zo kunnen bijvoorbeeld tabletten, pillen, vloeibare preparaten, suspensies, emulsies, korrels en capsules oraal worden toe-15 gediend. De injekteerbare preparaten worden intraveneus hetzij alleen, hetzij samen met. gebruikelijke hulpmiddelen als glucose en aminozuren toegediend. Bovendien kan indien vereist het therapeutische middel eenvoudigweg intramusculair, intra- £ kutaan, subkutaan of mtaperitoneaal worden toegediend. Het 20 suppositorium wordt intrarektaal toegediend en de zalf wordt als bekleding op de huid aangebracht.

De dosering van de microorganismen bestrijdende verbinding wordt geselekteerd naar het doel, de symptomen, enzovoort. Gewoonlijk is een voorkeursdosis verbinding van 25 de uitvinding 0,2 tot 100 mg/kg lichaamsgewicht/dag in 3 of 4 doses/dag.

I. Werking tegen microorganismen.

1, Proefmethode.

30 De werking tegen microorganismen van de volgende proefverbindingen op verschillende hieronder opgesomde proef-organismen werd bepaald door de verdunningsreeksmethode op agarplaat (Heart Infusionagar van Difco Co.) (zie Chemotherapy 22, blz. 1126-1128 (1974)) en de minimum inhibiterende 35 concentraties (^ug/ml) , die werden verkregen worden gegeven in 8105075 ff ‘‘ ' Λ ' ' 27 onderstaande tabellen A, B en C.

Een monster van elk proeforganisme werd zodanig 8 toebereid, dat de populatie van het organisme 1 x 10 cellen/ml (O.D. 660 nyu = 0,07 tot 0,16) en 1 x 10 celleh/ml bedroeg 5 (welke laatste concentratie was verkregen door 100-voudige g verdunning van bovengenoemd 1 x 10 cellen/ml preparaat).

2. Proeforganismen

No. 1 Escherichia Coli NIHJ JC-2 (IFO 12734) 10 No. 2 Klebsiella pneumoniae

No. 3 Proteus rettgeri 'NIH 96

No. 4 Pseudomonas aeruginosa E-2

No. 5 Pseudomonas putida 12996

No. 6 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 15 No. 7 Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393)

No. 8 Shigella sonnei EW 33

No. 9 Serratia marcescens IFO 12648

No.10 Staphyrococcus aureus FDA 209 P

No.11 Streptococcus pyogenes IID S-23 20 No.12 Bacillus subtilis PCI 219

No.13 Bacillus anthracis

No.14 Bacillus cereus ATCC 11778

No.15 Bacillus cereus IFO 3001

No.16 Bacillus cereus . IFO 3446 25 No.17 Bacillus pumilus IFO 3813

No.18 Bacillus circuluns ATCC 8241

No.19 Staphylococcus aureus ATCC 12692

No.20 Staphylococcus aureus Newmann

No.21 Staphylococcus aureus Smith 30 No.22 Staphylococcus aureus IFO 3761

No.23 Staphylococcus aureus IFO 3060

No.24 Staphylococcus aureus No. 80

No.25 Staphylococcus aureus E-46

No.26 Staphylococcus aureus B-70 35 No.27 Staphylococcus aureus B-5 8105075

” X

28

No.28 Staphylococcus aureus · -7447

No.29 Staphylococcus : aureus No. 286

No.30 Staphylococcus aureus 90124

No.31 Staphylococcus aureus 50774 5 No.32 Staphylococcus epidermidis ATCG 12228

No.33 Staphylococcus epidermidis IFO 3762

No.34 Micrococcus luteus ATCC 4698

No.35 Micrococcus lysodeikticus IAM 1313

No.36 Micrococcus flavus ATCC 10240a 10 No.37 Sarcina lutea PCI 1001

No.38 Corynebacterium diphteriae

No.39 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490

No.40 Peptococcus asaccharolyticus WAL 3218

No.41 Bacteroides thetaiotaomicron WAL 2926 3. Proefverbindingen.

15 . Verbinding 1: 9-Fluor-8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ijJchinoliz ine-2-carbonzuur.

Verbinding 2: 9-Fluor-8-morfolino-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1ÏÏ,5H-benzo/ij_/chinolizine-2-carbonzuur 20 Verbinding 3: 9-Fluor-8-(4-acetyloxy-1-piperdidyl)-5-methy 1-6,7- dihydro- 1-oxo-1H,5H-benzo/ij_/chino1izine-2-carbonzuur

Verbinding 4: 9-Fluor-8-(1-piperidyl)-5-methy1-6,7-dihydro-t-oxo-1H, 5H-benzo/xj_/chinoliz ine-2-carbonzuur 25 Verbinding 5: 9-Fluor-8-(4-dimethylamino-1-piperidyl)-5-methyΙ ό ,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij Jchinolizine-2-carbonzuur

Verbinding 6: 9-(1-Pyrrolidinyl)-8-fluor-2-methyl-1,2-dihydro- 6-oxo-pyrrolo/3,2,1-ij_/chinoline-5-carbonzuur 30 Verbinding 7: 9-Morfolino-8-fluor-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo- pyrrolo/3,2,1-ij_/chinoline-5-carbonzuur Verbinding 8: 9-(4-Trifluormethyl-1-piperazinyl)-8-fluor-2-methyl- 1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo/3,2,1-ij_/chinoline-5-carbonzuurhydrochloride 35 Verbinding 9: 1-Ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naftyridine- vergelijkmg 8105075 ri ' ' 29 3-fcarboiizuur.

.Tabel A

Minimum inhibiterende concentratie ·(yUg/ml) 5 Proefverbinding......' ' ' ' __

Proeforganis- Verbinding 1_ Verbinding 9_ me No. 1 x 1Q8 1 x IQ6 1 x 1Q8 1 x 1Q6 1 0,39 0,39 3,13 3,13 2 0,39 0,39 1,56 1,56 10 3 0,2 0,1 1,56 1,56 4 6,25 6,25 >100 >100 5 6,25 6,25 >100 >100 6 3,13 3,13 >100 >100 7 0,1 0,05 3,13 3,13 15 8 0,2 0,2 3,13 3,13 9 1,56 0,78 3,13 3,13 10 ¢0,05 ^0,025 50 50 11 0,78 0,39 >100 >100 12 0,024 0,024 20 13 0,05 0,05 14 0,10 0,10 15 0,10 0,10 16 0,10 0,10 17 0,024 0,024 25 18 0,024 0,024 19 0,05 0,05 20 0,05 0,024 21 0,05 0,05 22 0,10 0,024 30 23 0,10 0,05 24 0,05 0,024 25 0,05 0,05 26 0,05 0,024 27 0,024 0,024 35 28 0,05 0,05 8105075 * * ί 30 • '-Tabel 'Α (vervolg)

Minimum, inhibiterende concentratie (^ug/ml) ' _Próéfverb inding'

Proeforganis- Verbinding 1 'Verbinding 9 5 me No._ 1 x 10** 1 'x' 10** 1 x 10** 1 x 10** 29 0,10 0,05 30 0,10 0,10 31 0,05 0,05 32 0,05 0,05 10 33 0,39 0,20 34 0,20 0,10 35 0,20 0,10 36 0,39 0,20 37 0,39 0,39 15 38 0,05 0,05 39 1,56 0,78 40 6,25 1,56 8105075 'f 31 νΟ '.......------- ο ui - in. en com a T-N r»lNNNi- NNSOcn.

· ft Λ Λ Λ ft ft ft ft ift ft ft ο ο ο vo vo co ο q ο ο o Ö0 g --

•H

T3

G

•H

4 03 u c> σ> Lo lo in vo m co

i) r-MMfON(MWC^MinON

^ ftftftftftft ftftftftft ^ O O O . VO VO vO O O V- o o T~

VO

ο Ό vo vo m m σν co m to oo .

ιΟ· ίο *Λ· * u-) ^ co cvï o r^.

»^j· λ λ λ CV] CS CN λ λ λ ft λ

^ *·— t— t— r— Ο O VO Ο O

M) G -- •r) Ό

G

•H

rO CO

)-i o vo vo vo m- on co in m vo ο -r- in in in m m » en γ·* «ο in £> n r, Λ CN CN CN « « M ·> λ r-) £<j — — -— ο o -— O — 6 \ -- co G_ w

a) VO

•h oonon m m co vomoo •u r-cnfnnicvjeM^-T— min oi^· G on ««·>·>·> ·>·.«·>·< ·< >-i jxjooovovocooo — oo +J 00 g g -- <U ·Η O X)

G G

Ο ·Α

Ü rO

cq G co <u a> o on ov m m m co in co

ΉΌ >r-n(ON(MNWr-CM--ON

¢) fj Λ ΛΛΛ Λ ΛΛΛΑΛΛ

,00) M OOOOvO iOOOcnOO

G U

H 0) -—

+J

•H

rO

•H

Xi vo m ö o inenenenin on m co •H C-I-— -— CNO-— -— -~ O-— CO OP-« ft ft ft» ft ft ft ft ft ft ft ft g 00 K O O O CO OO CO o o o o o a g 3-1-)-- •H Ό

G G

•r-t *H

S f) M co a) o > -- nmco oo in co ?ν)<Ν--(ΝιΝ·>-----Γ^ΟΓ<ν ^ftftftftftftftft ftft ft

OOOiOvoeOO OOOO

V» .

0 g cn I ·Η H-) G O -- q)G — fNen'iiOvon'OOON-— —

O 00 G G O

Ph o s 8105075 ? ΐ 32-

'.Tabel C

Minimum inhibiterende concentratië (/üg/ml)

Proef- organisme 5 No._ Verbinding 6 Verbinding 7 Verbinding 8 t 1 x 108‘ 0,39 0,20 0,05 1 x 106 0,20 0,20 0,024 2 1 x 108 0,20 0,20 0,05 1 x 106 0,20 0,10 0,012 10 3 lx 108 0,10 0,05 0,012 1 x 106 0,05 0,05 <0,006 4 1 x 108 1,56 1,56 0,39 1 x 106 1,56 1,56 0,39 g lx 108 1,56 1,56 0,39 15 1 x 106 1,56 1,56 0,39 7 1 x 108 0,10 0,024 4:0,006 1 x 106 0,10 0,024 £0,006 8 1 x 108 0,05 0,024 0,012 1 x 106 0,024 0,024 ^0,006 20 9 1 x 108 0,78 0,39 0,2 1 x 106 0,39 0,20 0,1 10 1 x 108 0,024 0,024 0,05 1 x 106 0,024 0,024 0,024 1t 1 x 108 0,78 0,78 0,78 25 1 x 106 0,78-, 0,78 0,39 39 1 x 108 1,56 1,56 0,39 1 x 106 1,56 1,56 0,39 30 8 1 0 5 0 75 1= la ' .

. . . 33

De uitvinding zal nader worden beschreven met betrekking tot referentievoorbeelden, voorbeelden en preparaat-voorbeelden.

Referentievoorbeeld I

5 Men voegde 70,2 g azijnzuuranhydride portiesgewijze toe aan een oplossing van 50 g 3-chloor-4-fluoraniline in 150 ml azijnzuur. Na 30 minuten roeten bij kamertemperatuur werd het reaktiemengsel in water uitgegoten onder precipitatie van vaste stof, die daarna werd afgefiltreerd. De vaste stof werd 10 met water gewassen en in ethylacetaat opgelost. De ethylacetaat-laag werd gewassen met een verdunde kaliumcarbonaatoplossing in water en op magnesiumsulfaat gedroogd. Verwijdering van het oplosmiddel door destillatie leverde 62 g 3-chloor-4-fluorazi j n-zuuramide met smeltpunt 116-117°C.

15 Referentievoorbeeld II

Mén loste 10 g 3-chloor-4-fluoraniline en 10,2 ftaal-zuuranhydride op in 30 ml DMF en verwarmde de oplossing 2 uur aan een terugvloeikoeler. Men voegde water bij het reaktiemengsel onder precipitatie van kristallen, die men daarna affil-20 treerde. De kristallen werden in ethylacetaat opgelost en de resulterende oplossing werd gewassen met een natriumwaterstof-carbonaatoplossing in water en gedroogd op magnesiumsulfaat onder verkrijging van 14,4 g N-{3-chloor-4-fluor-1-fenyl)ftaal-zuurimide met smeltpunt 192-193°C.

25 Referentievoorbeeld III

Men voegde een oplossing van 6,5 g kaliumnitraat in 25 ml geconcentreerd zwavelzuur druppelsgewijze bij 0°C toe aan een oplossing van 10 g 3-chloor-4-fluorazijnzuuranilide in 35 ml geconcentreerd zwavelzuur. Nadat alles was toegevoegd 30 roerde men het resulterende mengsel 1,5 uur bij 0°C. Het reaktiemengsel werd in 400 ml ijswater uitgegoten onder precipitatie van kristallen, die daarna werden afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd tot 12,3 g 2-nitro-4-fluor-5-chloorazijn-zuuranilide, smeltpunt 111-112°C.

35 8105075

X

34

Referentievoorbeeld IV

Terwijl men de temperatuur op 15-20° C hield, loste men 14 g N-(3-chloor-4-fluor-1-fenyl)ftaalzuurimide op in 75 ml geconcentreerd zwavelzuur en voegde druppelsgewijze in 5 30 minuten bij -5°C een oplossing toe van 5,6 g kaliumnitraat in 20-ml geconcentreerd zwavelzuur. Na 1 uur roeren bij -5 - 0° C, werd het reaktiemengsel uitgegoten in 1,5 1 ijswater onder precipitatie van kristallen, die werden afgefiltreerd. Na wassen met water werden de kristallen opgelost in dichloormethaan en 10 op magnesiumsulfaat gedroogd. Verdamping van het oplosmiddel leverde 15,4 g N-(2-nitro-4-fluor-5-chloor-1-fenyl)ftaalzuur-imide op met smeltpunt 222-224° G.

Referentievoorbeeld V

15 Hen loste 12 g 2-nitro-4-fluor-5-chloorazijnzuur- anilide en 25,8 g 4-hydroxypiperidine op in 120 ml DMF en roerde de oplossing 2 uur bij 70° C. Overmaat 4-hydroxypiperidine en DMF werden onder verlaagde druk afgedestilleerd en men voegde 50 ml water bij het residu onder precipitatie van. kris tallen, 20 die afgefiltreerd en met water gewassen werden. Herkristalli-satie uit methanol-water en vervolgens uit isopropanol leverde 14,2 g 2-nitro-4-fluor-5-(4-hydroxy-1-piperidyl)azijnzuuranilide op.

Elementair analyse voor C^H^gN^O^F 25

C Η N

Berekend % 52,52 5,43 14,14

Gevonden % 52,40 5,56 14,03

Referentievoorbeeld VI

30 Men loste een oplossing van 10 g 2-nitro-4-fluor- 5-(4-hydroxy-1-piperidyl)azijnzuuranilide en 9.5 g kaliumhy-droxyde in 3 ml water op in 100 ml ethanol en verwarmde de oplossing 30 minuten aan een terugvloeikoeler. Na afkoeling voegde men 50 ml water bij het reaktiemengsel onder precipita-35 tie van vaste stof. Na wassen met water werd de vaste stof 8105075 * . .·* '.

35 herkristalliseerd uit isopropanol onder verkrijging van 7,8 g 2-nitro-4-fluor-5-(4-hydroxy-1-piperidyl)aniline.

Elementair analyse voor C^H^N^O^F

C Η N

5 Berekend % 51,76 5,53 16,46

Gevonden % 51,68 5,64 16,58

Referentievoorbeeld VII

Bij een oplossing van 25 g 2-nitro-4-fluor-5-(4-10 hydroxy-1-piperidy1)azijnzuuranilide in 250 ml geconcentreerd zoutzuur voegde men in een keer een oplossing van 57,2 g stan-nouchloridedihydraat in 250 ml geconcentreerd zoutzuur. Tijdens de toevoeging zag men de reaktietemperatuur tot 40° C stijgen.

Na 1 uur afkoeling onder roeren werd de geprecipiteerde vaste 15 stof afgefiltreerd en in een kleine hoeveelheid water opge-.

lost. Onder ijskoeling werd de oplossing alkalisch gemaakt met een natriumhydroxydeoplossing in water en met dichloormethaan 'N geëxtraheerd. Na drogen op kaliumcarbonaat werd het oplosmiddel afgefiltreerd en voegde men bij het residu n-hexaan onder Vor-20 ming van kristallen. De kristallen werden afgefiltreerd en gedroogd tot 15,6 g 2-amiuo-4-fluor-5-(4-hydroxy-1-piperidyl) azijnzuuranilide.

Elementair analyse voor C^H^gN^O^F

C Η N

25 Berekend % 58,41 6,72 15,.72

Gevonden % 58,63 6,92 15,93

Referentievoorbeeld VIII

Men voegde een natriumnitrietoplossing in water, 30 die bereid was door 0,77 g natriumnitriet in 5 ml water op te lossen töe aan een oplossing van 3,0 g 2-amino-4-fluor-5-(4-hydroxy-1-piperidyl)azijnzuuranilide in 10 ml water en voegde druppelsgewijze bij 0° C 30 ml zoutzuur toe en roerde het mengsel 2 minuten. Daarna voegde men tegelijkertijd 2 druppels n-35 octanol en 0,96 g koperpoeder toe. Na 30minuten werd het reaktie- 8105075 * ΐ 36 mengsel uitgegoten in water, met natriumhydroxydeoplossing in water alkalisch gemaakt en geextraheerd met dichloormethaan.

Het extrakt werd op magnesiumsulfaat gedroogd en na afdestilleren van het oplosmiddel werd het residu gezuiverd door silica-5 gelkolomchromatografie (chlorform:methanol = 4:1) onder verkrijging van 0,87 g 3-(4-hydroxy-1-piperidyl)-4-fluorazijnzuur-anilide.

Elementair analyse voor CjgïIjyNjC^]?

C Η N

10 Berekend % 61,89 6,79 11,11

Gevonden % 61,76 6,90 11,00

Referentievoorbeeld IX

Men voegde 0,80 g 3-(4-hydroxy-1-piperidyl)4-fluor-15 azijnzuuranilide onder roeren toe aan een oplossing van 0,60 g zilversulfaat in 10 ml geconcentreerd zwavelzuur. Daarna voegde men 0,61 g broom aan het mengsel toe, gevolgd door 1 uur roeren bij een inwendige temperatuur van 30-40° C. Het reaktiemengsel werd in water uitgegoten en onoplosbare stofr 20 fen werd afgefiltreerd. Het filtraat werd alkalisch gemaakt door toevoeging van een natriumhydroxydeoplossing in water en met dichloormethaan geextraheerd. Na concentratie werd het extrakt gezuiverd door silicagelkolomchrömatografie (chlorform:methanol= 8:1) onder verkrijging van 0,16 g 2-broom-4-fluor-5-(4-hydroxy-25 1-piperidyl)azijnzuuranilide.

Elementair analyse voor 0^Η^Ν202ΕΒγ

C Η N

Berekend % 47,15 4,87 8,46

Gevonden % 47,03 4,94 8,57 30

Referentievoorbeeld X

Men voegde 0,10 g 2-broom-4-fluor-5-(4-hydroxy-1-piperidyl)azijnzuuranilide toe aan 5 ml 47 % broomwaterstof-zuur en verwarmde het mengsel 1 uur aan een terugvloeikoeler.

35 Nadat het 47 % broomwaterstofzuur was afgefiltreerd werd het 8105075 . * ' 37 rf '* residu alkalisch gemaakt door toevoeging van een natriumhydroxy-deoplossing in water onder precipitatie van witte vaste stof, die werd afgefiltreerd en gedroogd tot 0,07 g 2-broom-4-fluor-(4-hydroxy-1-piperidyl)aniline.

5 Elementair analyse voor C^H^N^OFBr

C Η N

Berekend % 45,69 4,88 9,69

Gevonden % 45,55 4,92 . 9,78

10 . Referentjevoorbeeld XI

‘ Men voegde een oplossing van 1-1,5 g kaliumnitraat in 30 ml geconcentreerd zwavelzuur druppelsgewijze bij 5° C toe aan 21,0 g 5-broom-6-fluorchinaldine in 117 ml geconcentreerd zwavelzuur. Na 5 uur roeren bij kamertemperatuur goot 15 men het reaktiemengsel uit in 2 1 ijswater onder precipitatie van vaste stof, die werd afgefiltreerd» Het filtraat werd alkalisch gemaakt onder vorming van een kleine hoeveelheid vaste stof» die samen met de eerder genoemde vaste stof in di-chloormethaan werd opgelost. Na droging van de oplossing op 20 natriumsulfaat destilleerde men het oplosmiddel af. Herkris- tallisatie van het residu uit isopropanol gaf 22,9 g 5-broom-6-fluor-8-nitrochinaldine met smeltpunt 135-137° C.

Elementair analyse voor. C^QHgN^O^FBr

C . Η N

25 Berekend % 42,13 2,12 9,83

Gevonden % 43,01 2,07 9,65

Referentjevoorbeeld XII

Men loste 40 g 5-broom-6-chloorchinaldine op in 30 220 ml geconcentreerd zwavelzuur. Na afkoeling tot 0° C voegde men bij de resulterende oplossing in 30 minuten druppelsgewijze een oplossing van 20,5 g kaliumnitraat in 60 ml geconcentreerd zwavelzuur, gevolgd door 2,5 uur roeren bij kamertemperatuur.

Men goot het reaktiemengsel uit in 1,5 1 ijswater en filtreer-35 de de gevormde kristallen af. Het filtraat werd alkalisch gemaakt 8105075 it 38 onder verkrijging van een kleine hoeveelheid vaste stof, die samen met de eerder genoemde vaste stof werd herkristalliseerd uit isopropanol tot 42,3 g 5-broom-6-chloor-8-nitrochinaldine met smeltpunt 141-142° C.

• 5 Elementair analyse voor QÏÏg^C^BrCl

C ïï N

Berekend % 39,83 2,00 9,29

Gevonden % 39,97 1,92 9,14

10 Referentievoorbeeld XIII

Men voegde 20 g 2-nitro-4-fluor-5-(4-hydroxy-1-piperidyl)aniline toe aan 60 % zwavelzuur, bereid uit 40 ml geconcentreerd zwavelzuur en 48 ml water en voegde bij het mengsel 13,2 g natrium m-nitrobenzeensulfonaat. Men loste 15 het resulterende mengsel op door verhitting op 110° C en voegde in 10 minuten druppelsgewijze bij de oplossing 6,6 g croton-aldehyde. Ma 5 minuten goot men het reaktiemengsel uit in 30 ml ijswater onder verkrijging van 5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-fluor-8-nitrochinaldine, waaraan men zonder isolatie een op-20 lossing toevoegde van 71 g stannochloridedehydraat in 140 ml geconcentreerd zoutzuur en men roerde het mengsel 30 minuten.

Na behandeling met aktieve kool werd het reaktiemengsel alkalisch gemaakt met een natriumhydroxydeoplossing in water onder vorming van precipitaat, dat men met dichloormethaan extra-25 heerde. Nadat men het oplosmiddel had afgedestilleerd voegde men bij het residu isopropanol teneinde het op te lossen.

Men voegde geconcentreerd zoutzuur bij de oplossing ter vorming van het zoutzure zout, dat men goed waste met aceton en oploste in water. De oplossing in water werd alkalisch gemaakt met 30 een natriumhydroxdeoplossing in water onder precipitatie van vaste stof, die men affiltreerde onder verkrijging van 8,5 g 5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-fluor-8-aminochinaldine.

Elementair analyse voor C^H^gN^OF

C Η N

35 Berekend % 65,44 6,59 15,12 8105075 'i * ' - . 39

C Η N

Gevonden %: 65,58 6,73 15,12

Referentievoorbeeld XIV

5 Bij 1,5 g 5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-fluor-8-amino- * chinaldine voegde mén 10 ml geconcentreerd zoutzuur en 3 ml water en voegde bij het mengsel druppelsgewijze bij -2°C 2 ml oplossing in water van 0,39 g natriumnitriet. Na drie minuten voegde men 1 druppel n-octanol (ontschuimmiddel) bij hét mengsel. Daarna voeg-10 de men 5,7 g, reeds op 0eC afgekoeld, onderfosforig zuur (50% op-lossing in water) druppelsgewijze bij -2°C bij het mengsel. Daarna zette men het roeren nog 7 uur bij 0 tot 5°C voort. Het reaktie-mengsel werd in water gegoten, alkalisch gemaakt met een natrium-hydroxydeoplossing in water en geextraheerd met dichloormethaan.

15 Het extract werd op natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd af gedestilleerd onder verkrijging van 0,68 g 5-(4-hydroxy-1-piperidyl) 6—f luorchinaldine.

Elementair analyse voor C.| ,-Η^Ν^ΟΕ

C ........ Η N

20 Berekend %: 69,21 6,58 10,76

Gevonden %: 69,10 6,39 10,92

Referentievoorbeeld XV

Men loste 2,0 g 5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-fluor-25 8-aminochinaldine op in 7 ml water en 20 ml geconcentreerd zoutzuur en men voegde bij de oplossing druppelsgewijze bij 0°C 3 ml oplossing in water, die 0,53 g natriumnitriet bevatte. Na 5 minuten voegde men 1 druppel n-octanol (ontschuimmiddel) en daarna in een keer 0,46 g koperpoeder toe. Er werd onmiddellijk schuimvor-30 ming waargenomen. Toen de schuimvorming stopte roerde men het reaktiemengsel nog 3 minuten bij 0 tot 5°C. Het reaktiemengsel werd met water verdund en alkalisch gemaakt met een natriumhydroxy-deoplossing in water onder precipitatie van vaste stof, die daarna werd afgefiltreerd en opgelost in een mengsel van methanol en chlo-35 roform ter verwijdering van onoplosbare stoffen. Na concentratie 8105075 s 40 *Χ werd het residu gezuiverd door silicagelkolomchromatografie (chloroform: methanol = 5:1) onder verkrijging van 1,62 g 5-(4-hydroxy-t-piperidyl)-6-fluor-8-chloorehinaldine.

Elementair analyse voor C^H^N^OCIF 5 C Η N

Berekend Z: 61,12 5,47 9,50

Gevonden%: 61,33 5,49 9,42

Referentievoorbeeld XVI

10 Men loste 9,0 g 5-broom-6-fluor-8-nitrochinaldine en 13,7 g morfoline op in 90 ml DMF en roerde de oplossing 6,5 uur bij een inwendige temperatuur van 70°C. Men destilleerde overmaat morfoline en DMF onder verlaagde druk af en voegde bij het residu n-hexaan gevolgd door voldoende roeren. Daar-r;. 15 na voegde men bij de oplossing isopropanol teneinde de vaste stof te precipiteren, die daarna werd afgefiltreerd. De vaste stof werd in water opgelost en de oplossing in water werd alkalisch gemaakt met een natriumhydroxydeoplossing in water onder precipitatie van vaste stof, die werd afgefiltreerd onder 20 verkrijging van 3,3 g 5-morfolino-6-fluor-8-nitrochinaldine.

Elementair analyse voor C^H^N^O^F

C Η N

Berekend %t 57,73 4,84 14,43

Gevonden %\ 57,62 4,98 14,29 25

Referentievoorbeeld XVII

Men voegde 5,7 g stannochloridedihydraat bij een oplossing van 1,8 g 5-morfolino-6-fluor-8-nitrochinaldine in 30 ml azijnzuur en voegde onder roeren bij het mengsel druppels-30 gewijze 20 ml geconcentreerd zoutzuur. Nadat alles was toege voegd werd het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, met water verdund en alkalisch gemaakt met een natriumhydroxydeoplossing in water onder vorming van precipitaat, dat daarna met dichloormethaan werd geextraheerd. Na droging op magnesium-35 sulfaat werd het oplosmiddel afgefiltreerd onder verkrijging 8105075 ........41 -i ' van 1*30 g 5-morfolino-6-fluor-8-aminochinaldine.

. Elementair analyse voor C^H^N^OF

C Η N

Berekend %: 64,35 6,17 16,08 5 Gevonden %\ 64,51 6,03 16,89

Referentievoorbeeld XVIII

Men loste 3,7 g 5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-fluor-chinaldine op in een gemengd oplosmiddel, bestaande uit 10Ö 10 ml azijnzuur en 10 ml ethylacetaat en voegde 1 g 5% palladium- kool bij het mengsel, dat daarna in een-mpi- glas ^voerde-autoclaaf weed geplaatst. Men roerde het reaktiemengsel 3 uur bij kamertemperatuur onder een waterstofgasdruk van 5 kg/cm2 . Na verwijdering van het waterstofgas nam men het reaktiemengsel uit de 15 autoclaaf. Na verwijdering van de katalysator werd het mengsel geconcentreerd tot droog, opgelost in 100 ml chloroform en geneutraliseerd met 50 ml 5% natriumhydroxydeoplossing in water en na scheiding werd het mengsel 2 maal met 100 ml water gewassen, De chloroformlaag werd gedroogd en geconcentreerd 20 tot droog. Bij het residu voegde men 20 ml hexaan en 0,5 g aktieve kool en verwarmde het mengsel onder oplossing. Nadat men de aktieve kool had afgefiltreerd werd de hexaanlaag afge-koeld onder precipitatie van kristallen, die men daarna verzamelde tot 3,4 g 5-(4-hydroxy-1-piperidy1)-6-fluor-1,2,3,4-tetra-25 hydrochinaldine.

Elementair analyse voor C ^112^^0?

C Η N

Berekend %: 66,64 7,65 11,19

Gevonden %: 66,78 8,51 11,02 ‘ 30

Referentievoorbeeld XIX

Op analoge wijze als in referentievoorbeeld XVIII bereidde men 5-morfolino-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrochinaldine uit 5-morfolino-6-fluor-8-chloor-1,2,3,4-tetrahydrochinaldine.

35 Elementair analyse voor C^H^N^OF

8105075 Λ* ΐ 42 C Η Ν

Berekend %: 67,18 7,65 11,19

Gevonden %: 67,32 7,78 11,27

5 Referentievoorbeeld XX

Een oplossing van 145 g 2-broom-4-fluor-5-morfolino-aniline in 1 1 methyleenchloride werd op een droogij s-acetonbad afgekoeld tot een temperatuur van minder dan -50°C. Bij dezelfde temperatuur als boven voegde men bij de oplossing 60 g t-10 butylhypocïoriet, waarbij bet reaktiesysteem van een heterogeen mengsel in een homogene oplossing veranderde. Daarna voegde men druppelsgewijze 67 g methylthio-2-propanon bij de oplossing en liet het mengsel 2 uur bij dezelfde temperatuur als boven reageren en voegde vervolgens druppelsgewijze 80 ml triethyl-15 amine toe. Nadat alles was toegevoegd liet men de temperatuur van het reaktiemengsel langzaam op kamertemperatuur komen. Nadat kamertemperatuur was bereikt voegde men 1 1 water toe ter afscheiding van de methyleenchloridelaag, die men daarna op natriumsulfaat droogde en onder verlaagde druk concentreerde 20 onder verkrijging van 150 g 2-methyl-3-methylthio-5-fluor-4- morfolino-7-broomindool.

Elementair analyse voor C^H^gN^OSFBr

G Η N

Berekend %: 46,81 4,49 7,80 25 Gevonden %: 46,97 4,34 7,72

Referentievoorbeeld XXI

Men koelde een oplossing van 800 g 2-broom-4-fluor-5-morfolinoaniline in 4 1 droog methyleenchloride tot -60°C 30 af en voegde daarbij druppelsgewijze bij dezelfde temperatuur als boven een oplossing van 350 g t-butylhypochloriet in 500 ml methyleenchloride en daarna een oplossing van 680 g ethyl-thio-2-propanon in 1 1 dichloormethaan. Nadat men alles had toegevoegd liet men het reaktiemengsel 2 uur bij dezelfde tem-35 peratuur als boven reageren en voegde daarna druppelsgewijze 8105075 f * \ ...

·· ...... 43 ' bij het reaktiemengsel een oplossing van 325 g triethylamine in 1 1 methyleenchloride. Nadat alles was toegevoegd liet men het reaktiemengsel langzaam op kamertemperatuur komen, waarna men 5 1 water bij het reaktiemengsel voegde ter afscheiding 5 van de methyleenchloridelaag, die op magnesiumsulfaat werd gedroogd. Na concentratie onder verlaagde druk verkreeg men 0,95 kg 2-methyl-3-ethylthio-4-raorfolino-5-fluor-7-broomindool. Elementair analyse voor C^H^gN2°SFBr2

C Η N

10 Berekend %: 48,26 4,86 7,50

Gevonden %: 48,38 4,75 7,36

Referentievoorbeeld XXII

Men voegde 1,5 kg Raneynikkel bij een oplossing van 15 214 g 2-methyl-3-methylthio-4-morfolino-5-fluor-7-broomindool in 3 1 ethanol en verwarmde het mengsel 3 uur aan een terug-vloeikoeler. Nadat de reaktie voltooid was koelde mén het reaktiemengsel af en filtreerde het Raneynikkel af. Concentratie van het filtraat gaf 101 g 2-methyl-4-morfolino-5-fluorindool. 20 Elementair analyse voor ^13^15^2^

C Η N

Berekend %: 66,65 6,45 11,96

Gevonden %: 66,53 6,55 11,83

25 Referentievoorbeeld XXIII

Men voegde 400 g Raneynikkel bij een oplossing van 58 g 2-methyl~3-methylthio-4-morfolino-5-fluor-7-broomindool in 1 1 dioxan en liet het mengsel 4 uur bij kamertemperatuur reageren. Na voltooiing van de reaktie filtreerde men het 30 Raneynikkel af en concentreerde het filtraat onder verlaagde druk. Men verkreeg 33 g 2-methyl-4-morfolino-5-fluor-7-broom-indool.

Elementair analyse voor C^h^N^OFBr

C Η N

35 Berekend %: 49,86 4,51 8,95 8105075 44

C Η N

Gevonden %: 49,92 4,63 8,82

Referentievoörbeeld XXIV

5 Bij een oplossing van 24 g 2-methyl-4-morfolino-5- fluor-7-broomindool in 200 ml ethanol voegde men 1 g palladium-kool en daarna 15 ml 20% natriumhydroxydeoplossing in water.

Men onderwierp dit mengsel bij kamertemperatuur en atmosferische druk aan katalytische reduktie. De reaktie werd gestopt toen 10 de theoretische hoeveelheid (ongeveer 1,7 1)'. waterstof was ge absorbeerd en de katalysator werd afgefiltreerd, gevolgd door concentratie. Het residu werd gezuiverd via silicagelkolomch.ro-matografie (wako gel C-200; elueermiddel: chloroform: n-hexaan = 5:1) onder verkrijging van 11,8 g 2-methyl-4-morfolino-5-15 fluorindool.

Elementair analyse voor ϋ^Η^,-^ΟΕ

C H N

Berekend %: 66,65 6,45 11,96

Gevonden %: 66,53 6,38 11,78 20

Referentievoörbeeld XXV

Men loste 138 g 2-methyl-5-fluor-4-morfolinoindool op in 1,5 1 azijnzuur. Bij deze oplossing voegde men 200 g me-talliektin en verwarmde het mengsel Onder terugvloeiing van a-25 zijnzuur. Tijdens het terugvloeien voegde men druppelsgewijze in 1 uur 1,5 1 geconcentreerd zoutzuur toe. Toen alles was toegevoegd liet men het reaktiemengsel 2 uur bij. bovenstaande temperatuur reageren. Nadat de reaktie voltooid was, destilleerde men het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Bij het residu 30 voegde men 1 1 water en stelde de oplossing in op pH 13 met 20% natriumhydroxydeoplossing in water, gevolgd door toevoeging van 1 1 ether. Na roeren filtreerde men onoplosbare stoffen af.

Uit het filtraat werd een etherlaag gefraktioneerd en op water-vrij kaliumcarbonaat gedroogd. Afdestillering van de ether gaf 35 75 g 2-methyl-4-morfolino-5-fluorindoline.

8105075 ί '' ;· 45 .

Elementair analyse voor C^H^N^O]?

C Η N

Berekend %: 66,08 7,25 11,86

Gevonden %: 66,13 7,46 11,71 5

Referentievoorbeeld XXVI

Hen voegde 8 g watervrije pyridine bij 5,3 g 8-chloor-9-fluor-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ij_7chinolizine. Hierbij voegde men 70 ml hexamethylfosfor-10 zuurtriamide en liet het mengsel 6 uur op een oliebad bij 140°C

reageren. Nadat de reaktie voltooid was destilleerde men eventuele overmaat oplosmiddel en piperidine onder verlaagde druk af en voegde bij het residu 100 ml ethylacetaat onder precipi-tatie van lichtgele kristallen. De aldus verkregen kristallen 15 werden afgefiltreerd en men voegde daarbij 300 ml water, gevolgd door instelling van de resulterende oplossing op pH 2 met IN zoutzuur. De oplossing werd verhit en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd tot 50 ml en alkalisch gemaakt met een 10% natriumhydroxydeoplossing in water onder verkrij-20 ging van 3,0 g 8-{1-piperidyl)-9-fluor-5-methyl-2-acety1-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo/ij_/-chinolizine.

Elementair analyse voor ^20^25^2^

C Η N

Berekend %: 73,14 7,67 8,53 25 Gevonden %: 73,36 7,76 8,41

Referentievoorbeeld XXVII

Men loste 1,94 g 2-amino-4-fluor-5-(4-hydroxy-1-piperazinyl)-azijnzuuranilide op in 7 ml water en 20 ml broom-30 waterstofzuur. Bij de oplossing voegde men bij 0°G druppels gewijze 3 ml oplossing in water, die 0,53 g natriumnitriet bevatte. Na 5 minuten voegde men bij het mengsel 1 druppel n-octanol (ontschuimmiddel) en vervolgens in een keer 0,46 koperpoeder. Er trad onmiddellijk schuimvorming op. Nadat de 35 schuimvorming afgelopen was, roerde men het reaktiemengsel nog 8105075 46 3 minuten bij O tot 5°C.-Men verdunde het reaktiemengsel met water en maakte het alkalisch met natriumhydroxydeoplossing in water onder precipitatie van kristallen, die men affiltreerde en ter verwijdering van onzuiverheden oploste in een gemengd--5 oplosmiddel, bestaande uit methanol en chloroform. Na concen tratie onderwierp men het residu ter zuivering aan silicage-kolomchromatografie. Aldus verkreeg men 1,6 g 2-broom-4-fluor-5-(4-hydroxy-1-piperazinyl)azijnzuuranilide met smelpunt 126— 127°C.

10

Voorbeeld I

In een 100 ml kolf bracht men 7,5 g 9-fluor-8-broom-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur, 9,5 g 4-hydroxypiperidine en 60 ml N-methylpyrroli-15 don en roerde het mengsel onder een stikstof atmosfeer bij 150° C. Na6,5uur werd de verdwijning van de uitgangsstoffen bevestigd door dunne laagchromatografie en men verwijderde N-methyl-pyrrolidon en 4-h.y dr oxyp ip er id ine onder gebruikmaking van een aanjager bij een badtemperatuur van 140 tot 150°C. Bij het 20 residu voegde men dimethylformamide, ethanol en water en liet het mengsel een nacht staan. De volgende dag was er 1,6 g kristallen verkregen, dit 2 maal uit ethanol-water werden het-kristalliseerd onder verkrijging van 1,05 g 9-fluor-8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-25 / ij_/-chinolizine-2-carbonzuur met smeltpunt 244-247°C.

Elementair analyse voor ^9^21^2^4^

C Η N

Berekend %: 63,32 5,87 7,78

Gevonden %: 63,28 5,76 7,89 30

Voorbeeld II

In een 100 ml kolf bracht men 7 g 9-fluor-8-broom-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chinolizine-2-carbonzuur, 10,2 g 4-methylpiperidine en 60 ml hexamethylfos-35 forzuurtriamide en roerde het mengsel onder stikstofatmosfeer 8105075 - 47 - bij 1600C. Na 6,5 uur werd de verdwijning van de uitgangsstoffen bevestigd door dunne laag chromatografie en men verwijderde héxamethylfosforzuurtriamide onder gebruikmaking van een vacuumpomp. Men voegde bij het residu enkele druppels ge-5 concentreerd zoutzuur en daarna ethylacetaat ter afscheiding van olieachtige stoffen van kristallen. De kristallen werden afgefiltreerd en herkristalliseerd uit dimethylformamide-water onder verkrijging van 200 mg 9-fluor-8-(4-methyl-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-b enz o-/ ij_/-chinolizine-2-10 carbonzuur met smeltpunt 266-268°C, witte rhombische kristallen.

Elementair analyse voor ^20^23^2^3^

C Η N

Berekend %: 67,02 6,47 7,82 15 Gevonden %: 66,93 6,41 7,91

Voorbeeld III

In een 200 ml autoclaaf bracht men 5 g 9-fluor-8-broom-5-methy1-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chinolizine-20 2-carbonzuur, 5 g piperidine en 45 ml hexamethylfosforzuurtri- · amide en roerde het mengsel bij 160°C. Na 5,5 uur werd de temperatuur tot kamertemperatuur verlaagd en dé verdwijning van de uitgangsstoffen bevestigd door dunne laagchromatografie, gevolgd door verwijdering van héxamethylfosforzuurtriamide on-25 der gebruikmaking van een vacuumpomp (120°C/2 mm Hg) . Bij het residu voegde men enkele druppels geconcentreerd zoutzuur en daarna ethylacetaat. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd en met ethylacetaat gewassen. De aldus verkregen kristallen werden uit dimethylformamide-water herkristalliseerd 30 en bij de resulterende kristallen voegde men natriumhydroxyde en water zodanig, dat men een oplossing in water verkreeg van pH 13, die daarna werd behandeld met aktieve kool en gefiltreerd. Het filtraat werd met azijnzuur ingesteld op pH 7 ter precipitatie van kristallen, die daarna werden afgefiltreerd 35 en herkristalliseerd uit dimethylformamide-water onder ver- 8105075 F ¥ 48 krijging van 570 mg 9-fluor-8-(l-piperidyl)-5-methy1-6,7-di-hydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chinolizine-2-carbonzuur met 'smeltpunt 258-261°C, witte rhombische kristallen.

Elementair analyse voor C19H21N2°3F 5 C Η N

Berekend %i 66,26 6,15 8,14

Gevonden Z: 66,31 6,02 8,23

Voorbeeld IV

10 In een 100 ml kolf bracht men 5 9-fluor-8-broom- 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij /-chinolizine-2-carbonzuur, 6,8 g 4-methoxy-1 -piperidine en 45 ml hexamethyl-fosforzuurtriamide en roerde het mengsel bij 160°C. Na 6,5 uur werd verdwijning van de uitgangsstoffen bevestigd door dunne 15 laag chromatografie en men verwijderde hexamethylfosforzuur- triamide onder gebruikmaking van een vacuumpomp (160°C/ 2 mm Hg). Bij het residu voegde men 3 druppels geconcentreerd zoutzuur en daarna ethylacetaat. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd en met ethylacetaat gewassen. De aldus verkregen 20 kristallen werden herkristalliseerd uit dimethylformamide-water en de resulterende kristallen werden opgelost in een natrium-hydroxydeoplossing in water, zodanig dat een oplossing in water werd verkregen van pH 13, die met aktieve kool werd behandeld en gefiltreerd. Het filtraat werd met azijnzuur inge-25 steld op pH 7 ter precipitatie van kristallen, die werden af gefiltreerd. De verdwijning van de uitgangsstof werd bevestigd bij dunne laag chromatografie werden de kristallen opgelost in natriumhydroxydeoplossing in water onder verkrijging van een oplossing van pH13, die met azijnzuur op pH 7 werd inge-30 steld. Herkristallisatie uit dimethylformamide-water gaf 1,5 g 9-fluor-8-(4-methoxy-1-piperidyl)-5-methy1-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chinolizine-2-carbonzuur met smeltpunt 249-251°C, witte rhombische kristallen.

Elementair analyse voor ^20^23^2^4^ 35 8105075 49 -

C H , N

Berekend %: 64,16 6,19 7,48

Gevonden %: 64,01 6,23 7,31

5 Voorbeeld V

In een' 50 ml kolf bracht men 2,5 g 9-fluor-8-broom-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_7-chinolizine-2-carbonzuur, 6,4 g 4-benzylpiperidine en 25 inl hexamethylfosfor-zuurtriamide en roerde het mengsel 7 uur in een argonatmosfeer 10 bij 160°C. Nadat verdwijning van de uitgangsstoffen door dunne laag chromatografie was bevestigd, verwijderde men hexamethyl-fosforzuurtriamide onder gebruikmaking van een vacuumpomp, gevolgd door afkoeling tot kamertemperatuur. Bij het residu voegde men ethylacetaat en daarna enige druppels geconcentreerd 15 zoutzuur en liet het mengsel 1 dag in een koelkast staan. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd en herkristalliseerd uit dimethylformamide onder verkrijging van 0,45 g 9-fluor-8-(4-benzyl-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_7-chinolizine-2-carbonzuur. Smeltpunt 230-232°C, witte 20 rhombische kristallen.

Elementair analyse voor ^26^27^2^3^ C Η N:

Berekend %: 71,87 6,26 6,45

Gevonden %i 71,68 6,-45 6,32 25

Voorbeeld VI

In een 100 ml kolf bracht men 5 g 9-fluor-8-broom-5-methy1-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_7-chinolizine-2-carbonzuur, 9y4 g nipecotamine en 45 ml hexamethylfosforzuur-30 triamide en roerde het mengsel 7 uur in een argonatmosfeer bij 160°C. Nadat verdwijning van de uitgangsstoffen door dunne laag, chromatografie was bevestigd, verwijderde men hexamethylfosfor-zuurtriamide onder gebruikmaking van een vacuumpomp, waarna men de temperatuur tot kamertemperatuur verlaagde.. Bij het residu 35 voegde men ethylacetaat en daarna enkele druppels geconcentreerd 8105075 1* · *ϊ 50 zoutzuur en liet het mengsel 1 dag staan. Het kristalachtige precipitaat werd met azijnzuur gewassen en afgefiltreerd. Her-kristallisatie uit dimethylformamide gaf 0,87 g 9-fluor-8-(3-carbamoyl-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-5 / ij_/-chinolizine-2-carbonzuur. Smeltpunt niet lager dan 300° C, witte rhombische kristallen.

Elementair analyse voor ^20^22^3^4^

C Η N

Berekend %: 62,00 5,73 10,85 10 Gevonden %: 61,90 5,78 10,76

Voorbeeld VII

In een 25 ml kolf bracht men 0,43 g 9-fluor-8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-5-methy1-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-15 / ij_/-chinolizine-2-carbonzuur, 0,2 g azijnzuur en 5 ml di- chloormethaan en verwarmde het mengsel aan een têrugvloeikoe-ler na toevoeging van 5 druppels geconcentreerd zwavelzuur.

Tijdens de reaktie verscheen er olieachtige stof op de kolf-bodem. Na 5 stopte men de reaktie, verwijderde dichloormethaan 20 en voegde water bij het produkt, gevolgd door filtratie. De aldus verkregen kristallen werden met methanol gewassen onder verkrijging van 150 mg 9-fluor-8-(4-acetoxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chinolizine-2-carbonzuur. Smeltpunt 250-253°C, lichtgele rhombische kristal-25 len.

Elementair analyse voor 021112^20^51

C Η N

Berekend %: 62,67 5,76 6,96

Gevonden %: 62,53 5,87 6,87 30

Voorbeeld VIII

In een 200 ml roestvrij stalen autoclaaf bracht men 10 g 9-fluor-8-broom-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5ïï-benzo-/ ij_/-chinolizine-2-carbonzuur, 12,8 g morfoline en 80 ml 35 hexamethylfosforzuurtriamide en liet het mengsel bij 160°G

8105075 - " 51 i % reageren op een oliebad. Na 7 uur werd de temperatuur van de autoclaaf tot kamertemperatuur verlaagd en werd 'verdwijning van de uitgangsstoffen bevestigd door dunne laag chromatogra-fie. Daarna werd het reaktiemengsel uit de autoclaaf overge-5 bracht naar een 300 ml Erlenmeyer-kolf, waarna men ethylace- taat toevoegde en het resulterende mengsel 1 dag liet staan.

De gevormde kristallen werden afgefiltreerd en herkristalli-seerd uit dimethylformamide onder verkrijging van 4 g 9-fluor-8-morfolino-5-methy1-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij· 10 chinolizine-2-carbonzuur. Smeltpunt 279-280eC, witte rhombische kristallen.

Elementair analyse voor C^gH^N^FO^

G E N

Berekend %: 62,42 5,53 8,09 15 Gevonden %: 62,25 5,68 8,03

Voorbeeld IX

In een 100 ml kolf bracht men 6,1 g 8-chloor-5-me-thy 1-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H~benzo-/ ij_/-chinolizine-2-car-20 bonzuur, 9,5 g 4-hydroxypiperidine en 60 ml N-methylpyrrolidon en roerde het mengsel bij 150°C in een argonatmosfeer. Na 6 uur verwijderde men N-methylpyrrolidon en overmaat 4-hydroxypipe-ridine onder verlaagde druk. Bij het residu voegde men dimethylformamide, ethanol en water en liet het geheel een nacht 25 staan onder verkrijging van 2,3 g ruwe kristallen, die uit ethanol-water werden herkristalliseerd tot 1,8 g 8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-5-methy1-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5ïï-benzo-/ ij_/-chinolizine-2-carbonzuur, smeltpunt 238-240°C.

Elementair analyse voor C.ηΗ„ηΝ„0.

19 22 2 4

30 C Η N

Berekend %: 66,65 6,48 8,18 ' Gevonden %: 66,74 6,50 8,15

Voorbeeld X

35 Op analoge wijze als in voorbeeld IX bereidde men 8 1 0 5 0 7 5

J

52 1,5 g 1O-chloor-8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chinolizine-2-carbonzuur uit 6,6 g 8,10-di-chloor-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chinolizine-2-car-bonzuur,.9,5 g 4-hydroxypiperidine en 100 ml N-methylpyrrolidon, 5 smeltpunt 253~256-°C.

Elementair analyse voor C^gH^O^N^Cl

C Η N

Berekend %: 59,59 5,28 7,72

Gevonden %: 59,42 5,12 7,84 10

Voorbeeld XI

In een 200 ml autoclaaf bracht men 4,6 g 8,9-dichloor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_7-chinolizine-2-carbonzuur, 5 g piperidine en 50 ml hexamethylfosforzuurtriami-15 de en liet het mengsel 5 uur op een oliebad bij 160°C reageren.

Na voltooiing van de reaktie destilleerde men hexamethylfosfor-zuurtriamide en piperidine onder verlaagde druk af en voegde bij het residu ethylacetaat, waarna kristallisatie intrad. Her-kristallisatie uit dimethylformamide-water gaf 1,3 g 9-chloor-20 8-(1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij /-chinoliz ine-2-carbonzuur, smeltpunt 246-248 °C.

Elementair analyse voor ^^9^2103®2^^

C Η N

Berekend %: 63,24 5,87 7,76 25 Gevonden %: 63,12 5,95 7,68

Voorbeeld XII

Men verhitte een mengsel van 7 g 9-fluor-8-broom-5-methyl~6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij _7~chinoliz ine-2-30 carbonzuur, 12 g 4-dimethylaminopiperidine en 50 ml hexamethyl-fosforzuurtriamide 5 uur op een oliebad op 150°C. Toen de reaktie voltooid was destilleerde men hexamethylfosforzuurtriamide onder verlaagde druk af en voegde ethylacetaat bij het residu ter vorming van kristallen. Men suspendeerde de kristallen in 35 500 ml water en voegde ter instelling op pH 3 een 47% broomwater- 8105075 53 .....

stofzuuroplossing in water toe, gevolg door verwarming. Daarna werden onoplosbare stoffen afgefiltreerd.»’Men concentreerde het filtraat en herfcristalliseerde het residu uit ethanol-.water. De gevormde kristallen werden opgelost in 10% natrium-5 hydroxydeoplossing en de resulterende oplossing werd met ver dund zoutzuur ingesteld op pH 8 onder precipitatie van witte kristallen, die daarna werden gedroogd tot 2,4 g 9-fluor-8-(4-dimethylamino-1-piperidy l).-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chinolizine-2-carbonzuur. Smeltpunt 259-261°C, 10 witte rhombische kristallen.

Elementair analyse voor C„»H0^Ö^N0F

21 26 3 3

C Η N

Berekend %: 65,10 6,76 10,85

Gevonden %: 64,97 6,88 10,72 15

Voorbeeld XIII

Men verhitte een mengsel van 3,5 g 9-fluor-8-broom-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chinolizine-2-carbonzuur, 6 g 4-acetylaminopiperidine en 30 ml hexamethyl-20 fosförzuurtriamide 4 uur op 150°C. Toen de reaktie voltooid was destilleerde men hexamethylfosforzuurtriamide onder verlaagde druk af en herkristalliseerde het residu uit dimethyl-formamide-water. De gevormde kristallen werden opnieuw her-kristalliseerd uit dimethylformamide onder verkrijging van 25 0,82 g 9-fluor-8-(4-acetylamino-1-piperidyl)-5-methyl-6,7- dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_7-ehinolizine-2-carbonzuur. Smeltpunt 274-277°C, witte rhombische kristallen.

Elementair analyse voor ^21^24^4¾^

C Η N

30 Berekend %: 62,83 6,03 10,47

Gevonden %: 62,78 6,15 10,42

Voorbeeld XIV

Men verhitte een mengsel van 2 g 9-fluor-8-(4-acetyl-35 amino-1 -piperidyl) -5-methyl-6,7-dihydro-1 -oxo-1H,5H-benz o- 8105075 54 * f / ij_/-chinolizine-2-carbonzuur en 50 ml 10% natriumhydroxyde-oplossing in water 10 uur. Toen de reaktie voltooid was werd het reaktiemengsel afgekoeld en met verdund zoutzuur (10%) op pH 4 ingesteld ter vorming van precipitaat, dat daarna werd 5 herkristalliseerd uit ethanol-water onder verkrijging van 0,7 g 9-fluor-8-(4-amino-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H, 5H-benzo-/ ij _/-chinolizine-2-carbonzuurhydrochloride- Smelt-punt niet lager dan 300°C, witte rhombische kristallen.

Elementair analyse voor C^ ^220^^^.201 10 C Η N

Berekend %: 57,65 5,86 10,61

Gevonden %: 57,46 5,97 10,52

Voorbeeld XV

15 Men verhitte een mengsel van 3 g 9-fluor-8-broom-5- :mèthyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chinolizine-2-car-bonzuur, 5 g 4-ethyleendioxypiperidine en 30 ml hexamethylfos-forzuurtriamide 6 uur op een oliebad op 160°G. Toen de reaktie voltooid was destilleerde men hexamethylfosforzuurtriamide on-20 der verlaagde druk af en voegde ethylacetaat bij het residu ter precipitatie van kristallen, die daarna werden herkristalliseerd uit dimethylformamide, dat een kleine hoeveelheid verdund zoutzuur bevatte, onder verkrijging van 0,87 g 9-fluor-8-(4-oxo-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-25 / ij_7-chinolizine-2-carbonzuur. Smeltpunt niet lager dan 300 °C, witte rhombische kristallen.

Elementair analyse voor C^H^O^N^F

C Η N

Berekend %: 63,68 5,34 7,82 30 Gevonden %: 63,62 5,45 7,73

Voorbeeld XVI

Men verhitte een mengsel van 3,4 g 9-fluor-8-broom-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chinolizine-2-35 carbonzuur, 5 g 3,5-dimethylpiperidine en 30 ml hexamethylfos- 8105075 * 55 -·; , forzuurtriamide 5 uur op een oliebad op 150°C. Toen de reaktie voltooid was destilleerde men hexamethylfosforzuurtriamide onder verlaagde druk af. Na herkristallisatie uit dimethylforma-mide loste men hét residu op in 10% natriumhydroxydeoplossing 5 in water en stelde de resulterende oplossing met verdund zout zuur 10% in op pïï 7 ter precipitatie van 9-fluor~8-(3,5-dime-thyl-1-piperidyl)5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_7-chinolizine-2-carbonzuur. Dit werd 12 uur bij 70°C gedroogd onder verkrijging van 1,2 g witte rhombische kristallen, smeltpunt 214-216° 10 C.

Elementair analyse voor ^21^25^2^3 C Η N ·

Berekend %: 67,72 6,77 7,52

Gevonden %: 67,68 6,82 7,48 15

Voorbeeld XVII

Een autoclaaf, die een mengsel van 3 g 9-fluor-8-chloor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chinoli-zine-2-carbonzuur, 8 g morfoline en 30 ml hexamethylfosforzuur-20 triamide bevatte, werd in een oliebad van 190°C gedompeld en de reaktie werd 5'uur voortgezet. Toen de reaktie voltooid was werd het reaktiemengsel afgekoeld ter precipitatie van kristallen, die daarna werden afgefiltreerd. De aldus .verkregen kristallen werden uit dimethylformamide herkristalliseerd tot 0,77 g 25 9-morfolino-8-chloor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo- / ij_/-chinolizine-2-carbonzuur. Smeltpunt 271-274°C, witte rhombische kristallen.

Elementair analyse voor C^gH^N^O^Cl

C Η N

30 Berekend %: 59,59 5,28 7,72

Gevonden %: 59,53 5,35 7,61

Voorbeeld XVIII

Men liet een mengsel van 56 g 9-chloor-8-fluor-2-35 methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo-/ 3,2,1-ij_./chinoline-5-carbon- 'l 8105075

” S

56 zuur, 71 g pyrrolidine en 60 ml hexamethylfosfofzuurtriamide in een roestvrijstalen autoclaaf 8 uur op t50°C reageren. Toen de reaktie voltooid was destilleerde men hexamethylfosforzuur-triamide onder verlaagde druk af en herkristalliseerde het re-5 sidu herhaaldelijk uit dimethylformamide tot 25 g 9-(1~pyrro- lidinyl)-8-fluor-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo- pyrrolo-/ 3,2,1- ij_/-chinoline-5-carbonzuur* Smeltpunt niet lager dan 300eG, lichtgele rhombische kristallen.

Elementair analyse voor C^H^O^N^F 10 C Η N

Berekend %: 64,55 5,42 8,86

Gevonden %: 64,28 5,57 8,72

Voorbeeld XIX

15 Op analoge wijze als in voorbeeld I bereidde men de volgende verbinding: 9-(1,2,5,6-tetrahydro-1 -pyridyl) 8-f luor-2-methyl-1,2-di-hydro-6-oxopyrrolo-/ 3,2,1 -ij_/-chinoline-5-carbonzuur.

Smeltpunt 243-245°C, lichtgele rhombische kristallen.

20 Elementair analyse voor C^gH^FN^O^

C Η N

Berekend %: 65,85 5,22 8,53

Gevonden %: 65,63 5,34 8,41

25 Voorbeeld XX

Op analoge wijze als in voorbeeld I bereidde men de volgende verbinding: 9-(4-hydroxy-1-piperidyl)-8-fluor-2-methyl-1,2-di-hydro-6-oxopyrrolo-/ 3,2,1-ij_/-chinoline-5-carbonzuur.

30 Smeltpunt 228-231°C, witte rhombische kristallen.

Elementair analyse voor C^gïï^FN^O^

C Η N

Berekend %: 62,42 5,53 8,09

Gevonden %: 62,25 5,67 7,92 35 8105075 57 ·· .*' .

'Voorbeeld XXI

Men liet een mengsel van 28 g 9-chloor-8-fluor-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxopyrrolo-/ 3,2,1-ij_/-chinoline-5-car-bonzuur, 5 g thiomorfoline en 30 ml hexamethylfosforzuurtri-5 amide in een roestvrijstalen autoclaaf 7 uur bij 150°C reage ren. Toen de reaktie voltooid was destilleerde-men hexamethyl-fosforzuurtriamide onder verlaagde druk af en herkristalli-seerde het residu uit dimethylformamide tot 1,5 g 9-thiomor-folino-8-fluor-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxopyrrolo-/ 3,2,1 —ij_/— 10 chinoline-5-carbonzuur. Smeltpunt niet lager daii 300*0, enigs zins gele rhombische kristallen.

Elementair analyse voor C^H^FN^O^S

C Η N

Berekend %: 58,61 4,92 8,04 15 Gevonden %: 58,52 5,11 7,92

Voorbeeld XXII

Op analoge wijze als in voorbeeld XXI bereidde men de volgende verbinding: 20 9-morfolino-8-fluor-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxopyrro- lo-/ 3,2,1-ij_/-chinoline-5-carbonzuur. Smeltpunt 277-280°C, witte rhombische kristallen.

Elementair analyse voor C^H^FN^O^

C Η N

25 Berekend %: 61,44 5,16 8,43

Gevonden %: 61,23 5,29 8,32

Voorbeeld XXIII

Men liet een mengsel van 6 g 9-chloor-8-fluor-2-me-30 thyl-1,2-dihydro-6-oxopyrrolo-/ 3,2,1-ij_/-chinoline-5-carbon- zuur, 8,6 g 2-oxopiperazine en 60 ml hexamethylfosforzuurtri-amide 6 uur op een oliebad bij 140-150°C reageren. Toen de reaktie voltooid was destilleerde men hexamethylfosforzuurtria-mide af en voegde ethylacetaat bij het residu ter vorming van 35 kristallen, die men affiltreerde. De aldus verkregen kristallen 8105075 V f 58 werden 2 maal herkristalliseerd uit dimethylfonnamide onder ver-' krijging van 2,4 g 9-*(3-oxo-1-piperazinyl)-8-fIuor-2-methyl- 1,2-dihydro-6-oxopyrrolo-/ 3,2,1-ij_/-chinoline-5-carbonzuur.

Smeltpunt niet lager dan 300°C, witte rhombische kristallen.

5 Elementair analyse voor

C Η N

Berekend %: 59,13 4,67 12,17

Gevonden %: 59,01 4,69 12,02

10 Voorbeeld XXIV

Bij een mengsel van 3,3 g 9-(1-piperazinyl)“8-fluor-2-methyl~ 1,2-dihydro-6-oxopyrrolo-/ 3,2,1 -ij _/-chinoline-5-carbonzuur en 20 ml dimethylformamide voegde men 20 ml dimethyl-formamideoplossing van trifluormethyljodide, die 10 g trifluor-15 methyljodide bevatte en liet het resulterende mengsel 5 uur op een oliebad bij 110 tot 120°C reageren in een roestvrijstalen autoclaaf. Toen de reaktie voltooid was destilleerde men dimethylformamide onder verlaagde druk af en voegde bij het residu een 10% natriumhydroxydeoplossing in water, zodanig dat 20 een oplossing van pH 13 werd verkregen. Onoplosbare stoffen werden afgefiltreerd en het filtraat werd met geconcentreerd zoutzuur op pH 3 ingesteld, gevolgd door concentratie. Herkris-tallisatie van het residu uit ethanol-water gaf 1,8 g 9-(4-tri-fluormethyl-1-piperazinyl)-8-fluor-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-25 pyrrolo-/ 3,2,1-ij_/-chinoline-5-carbonzuurhydrochloride. Smelt punt niet lager dan 300°C, witte rhombische kristallen.

Elementair analyse voor C._H.oClE.N,0o J 18 18 4 3 3

C Η N

Berekend %: 49,61 4,16 9,65 30 Gevonden %: 49,75 4,32 9,42

Voorbeelden XXV-XXVII

Op analoge wijze als in voorbeeld XXIV bereidde men de volgende verbindingen: 35 8105075 i . , > -.. 59 -

Vóórbeèld XXV

9-(4-Trifluormethyl-1-piperazinyl)-8-fluor-2-ethyl- 1,2-dihydro-6-oxopyrrolo-/ 3,2,1-ij_7-chinoline-5-carbonzuur-hydrochloride.

5 Smeltpunt niet lager dan 300°C, witte kristallen.

Elementair analyse voor C19H20C1FA°3 CHS Berekend %: 50,72 4,45 9,34

Gevonden %: 50,57 4,63 9,22 10

Voorbeeld XXVI

9-7 4-(2,2,2-Trifluorethyl)-1-piperazinyl_7-8-£luor-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxopyrrolo-/ 3,2,1-ij _/-chinoline-5-carbonzuurhydrochloride.

15 Smeltpunt niet lager dan 300°C, witte kristallen.

Elementair analyse voor c^9^20^^4^3^3

C Η N

Berekend %: 50,72 4,45 9,34

Gevonden %: 50,62 4,71 9,21 20

Voorbeeld XXVII

9-(4-Trifluormethyl-1-piperazinyl)-8-fluor-1,2-di-hydro-6-oxopyrrolo-/ 3,2,1-ij_/-chinoline-5-carbonzuurhydro-chloride.

25 Smeltpunt niet lager dan 300°C, witte kristallen.

Elementair analyse voor C gClF^N^O^

C Η N

Berekend %: 48,80 3,80 9,96

Gevonden %: 48,27 3,93 9,51 30

Voorbeeld XXVIII

Men liet 5 g 8,9-difluor-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo-/ 3,2,1-ij_7“chinoline-5-carbon.zuur en een oplossing van 7,5 g 3-hydroxypiperidine in 50 ml hexamethylfosforzuurtri-35 amide 7 uur onder roeren reageren onder verhitting op 120-130°G.

8105075 * - i 60

Toen de reaktie voltooid .was destilleerde men hexamethylfosfor-zuurtriamide en niet gereageerd hebbend 3-hydroxypiperidine af ander verlaagde druk. Herkristallisatie van het residu uit di-methylformamide gaf 2,5 g 8-fluor-9-(3-hydroxy-1-piperidyl)-2-5 methyl-1,2-dihydro-6-oxopyrrolo-/ 3,2,1-ij_7-chinoline-5-car- bonzuur. Smeltpunt 251-253°C.

Elementair analyse voor C^gH^N^O^F

G Η N

Berekend %z 65,05 6,37 8,43 10 Gevonden %: 65,16 6,50 8,21

Voorbeelden XXIX-XXXI

Op analoge wijze als in voorbeeld XXVIII bereidde men de volgende verbindingen: 15

Voorbeeld XXIX

9-(2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)8-fluor-2-methyl- 1,2-dihydro-6-oxopyrrolo-/ 3,2,1-ij_/-chinoline-5-carbonzuur.

Smeltpunt 235-237°C, witte rhombische kristallen 20 (DMF).

Elementair analyse voor C^gH^N^O^F

C Η N

Berekend %i 62,42 5,53 8,09

Gevonden %: 62,27 5,36 8,16 25

Voorbeeld XXX

9-/ 4-(2,2,2-Trifluorethyl)-1-piperazinyl_7“8-fluor-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxopyrrolo-/ 3,2,1-ij_7~chinoline-5-car-bonzuur.

30 Smeltpunt 287-289°C, lichtgele rhombische kristallen (DMF).

Elementair analyse voor C^H^NgOgF^

C Η H

Berekend %: 55,21 4,63 10,17 35 Gevonden %: 55,18 4,78 10,26 8 1 0 5 G 75 . ' 61 ί · '*'

Voorbeeld XXXI

9-Morfolino-8~fluor-2-ethyl—1,2-dihydro-6-oxopyrrolo-/ 3,2,1-ij_/-chinoline-5-earbonzuur. Smeltpunt 275-278°C, lichtgele rhombische kristallen.

5 Voorbeeld XXXII

a. Men vermengde 12 g 4-/ 4-(2,2,2-trifluorethyl)- 1-piperaziny1_/-5-fluor-2-me thylindo1ine en 8 g isopropylidenyl-methoxymethyleenmalonaat bij kamertemperatuur en verhitte het geheel daarna 30 minuten onder roeren op 100°C, tijdens welke 10 bewerking het mengsel verstarde. Opbrengst 13 g cyclisch iso-propylidenyl N—[4-/ 4-(2,2,2-trifluorethyl)-1-piperazinyl_7-5-f luor-2-methy 1-1-indolinyl }aminomethyleenmalonaat.

Elementair analyse voor ^22^25^3^4^

C Η N

15 Berekend %: 63,76 6,08 10,14

Gevonden %: 63,83 6,17 10,32 b. Men verhitte 50 g polyfosforzuur, bereid uit 25 g fosforpentoxyde en 25 fosforzuur en 13,0 g cyclisch isopropyli-denyl N-{4-/ 4*-(2,2i2-trifluorethyl)-1-piperazinyl_7-5”fluor-2- 20 methyl-1 -indolinyl}aminomethyleenmalonaat, verkregen volgens a. boven, 1 uur onder roeren op 1Ö0°G. Na afkoeling tot 80°C voegde men 60 ml water toe ten einde het produkt op te lossen en neutraliseerde de resulterende oplossing met een 20% natrium-hydroxydeoplossing in water, gevolgd door 2 maal extractie met 25 200 ml chloroform. De chloroformlaag werd op watervrij magnesium- sulfaat gedroogd en geconcentreerd tot droog. Bij de gevormde kristallen voegde men 40 ml DMF en 0,5 g actieve kool en verwarmde het mengsel ten einde het te doen oplossen. Na verwijdering 'van de aktieve kool koelde men het mengsel af ter precipitatie 30 van kristallen, die men daarna affiltreerde. Aldus verkreeg men 540 mg 9-{ 4-(2,2,2-trifluorethyl)-1-piperazinyl_7-8-fluor-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxopyrrolo-/ 3,2,1-ij _7-chino1ine-5-car-bonzuur.

Smeltpunt 287-289°C, lichtgele rhombische kristallen. 35 8105075 ·* ' % 62

Voorbeelden XXXIII-XLVI

Op analoge wijze als in voorbeeld XXXIX bereidde men de zelfde verbindingen als verkregen in respectievelijk voorbeelden XVill-XXXI, onder gebruikmaking van geschikte uitgangs-5 stoffen.

Voorbeeld XLVII

a. Men verhitte een mengsel van 9,3 g 4-/ 4-(2,2,2-trifluorethyl-1-piperazinyl_/-5-fluor-2-methylindoline en 9 g 10 diethylethoxymethyleenmalonaat 30 minuten op 160°C, tijdens welke bewerking het mengsel verstarde. Herkristallisatie van de aldus gevormde vaste stof gaf 13 g diethyl N{4-/ 4-(2,2,2-trifluorethyl)-1-piperazinyl_/-5-fluor-2-methyl-1-indo-linyl}aminomethyleenmalonaat.

15 Elementair analyse voor (^2^25^3^4^

C Η N

Berekend %; 63,76 6,08 10,14

Gevonden %: 63,89 6,19 10,02 b. Men verhitte 70 g polyfosforzuur, bereid uit 35 20 g fosforpentoxyde en 35 g fosforzuur en 13,Q g diethyl N-{4-/4- (2,2,2-trifluorethyl)-1-piperazinyl_/-5-fluor-2-methyl-1-indo-linylj—aminomethyleenmalonaat, dat verkregen als onder a. boven 1 uur op l40-150eC. Toen de reaktie voltooid was goot men het reaktiemengsel uit in 200 g ijswater en stelde met 10 N natrium-25 hydroxydeoplossing in water de pH in op 6-7. Het gevormde pre-cipitaat werd afgefiltreerd en toegevoegd aan 60 ml geconcentreerd zoutzuur, gevolgd door reaktie onder verhitting aan een terugvloeikoeler gedurende een uur. Na de verhitting voegde men 100 ml water bij het reaktiemengsel ter precipitatie van 30 kristallen, die daarna werden afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd. Herkristallisatie van de'kristallen uit DMF gaf- 558 mg 9/ 4-(2,2,2-trifluorethyl)-1-piperazinyl_7-8-fluor-2-methy1-1,2-dihydro-6-oxopyrrolo-/ 3,2,1-ij_/-chinoline-5-carbonzuur.

Smeltpunt 287-289°C, lichtgele rhombische kristallen.

35 8 1 0 5 0 75 ; 63 “Vr -

Voorbeelden XLVIII-LXI

Op analoge wijze als in voorbeeld XLVII bereidde men dezelfde verbindingen als verkregen in .respectievelijk voorbeelden XVIII-XXXI onder gebruikmaking van geschikte uitgangs-5 stoffen.

Voorbeeld LXII

Men liet een mengsel van 7,2 g 4-/ 4-(2,2,2-rtrifluor-ethy5-1-piperazinyl_/-5-fluor-2-methylindoline en. 6,0 g diethyΙ-ΙΟ ethoxymethyleenmalonaat 30 minuten reageren door verhitting op 160°C. Daarna voegde men 48 g polyfosforzuur, bereid uit 24 g fosforpentoxyde en 24 g fosfor.zuur toe en liet het résulterende mengsel reageren door het T uur op 150-160°C te verhitten. Toen de reaktie voltooid goot men het reaktiemengsel in 150 g ijs-15 water uit. Het gevormde precipitaat werd afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd. Bij de aldus verkregen kristallen voegde men 70 ml 10% natriumhydroxydeoplossing in water en liet het mengsel op 100-110°C reageren. Na afkoeling maakte men het reaktiemengsel zuur met geconcentreerd zoutzuur onder precipitatie 20 van'kristallen, die daarna werden afgefiltreerd, gewassen met water en herkristalliseerd uit DMF onder verkrijging van -440 mg 9-/ 4-(2,2,2-trifluorethyl)-1-piperazinyl_7-8-fluof-2-methyl- 1,2-dihydro-6-oxopyrrolo-/ 3,2,l-ij_/-chinoline-5-carbonzuur. Smeltpunt 287-289°C, lichtgele rhombische kristallen.

25

Voorbeelden LXIII-LXXVI

Op analoge wijze als in voorbeeld 62 bereidde men dezelfde verbindingen als verkregen in respectievelijk voorbeelden XVIII-XXXI, onder gebruikmaking van geschikte uitgangs-30 stoffen.

Voorbeeld LXXVII

a. Men voegde 3 g jodium en 30 ml pyridine bij 2,9 g 8- (1 -piperidyl) “9-f luor.-5-methyl-2-acetyl-6,7-dihydro-1 -oxo- 1H, 35 5H-benzo-/ ij_/-chinolizine en verhitte het mengsel 1' 'uur op 8105075 64 ** 100°C. Toen de reaktie voltooid was werden de geprecipiteerde kristallen afgefiltreerd en gewassen met 10 ml koude pyridine en 10 ml methanol onder verkrijging van 8-(1-piperidyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chinolizine-2-5 carbonylmethylpyridiniumjodide.

b. Men bracht het boven onder a. verkregen pródukt in 50 ml methanol en voegde 50 ml 10% natriumhydroxydeoplos sing in water toe en verwarmde het mengsel t uur aan een terugvloei-koeler. Toen de reaktie voltooid was» destilleerde men de me-10 thanol onder verlaagde druk af en stelde vervolgens het concen traat in op pH 7 met 1 N zoutzuur onder verkrijging van 1,5 g 8—C1-piperidyl)-9-fluor-5~methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chinolizine-2-carbohzuur. Smeltpunt 258-261°C, witte rhombische kristallen.

15

Voorbeelden LXXVIII-XCIV

Op analoge wijze als in voorbeeld LXX.VII bereidde men dezelfde verbindingen als respectievelijk verkregen in voorbeelden I-XVII onder gebruikmaking van geschikte uitgangs-20 stoffen.

Voorbeeld XCV

a. Men voegde 3 g jodium en 20 ml pyridine bij 2,78 g 9-(1-piperidyl)-8-fluor-2-methyl-5-acetyl-1,2-dihydro-6-oxo- 25 pyrrolo-/ 3,2,1-ij_/-chinoline en verhitte het mengsel T uur op 100eC. Toen de reaktie voltooid was, werden de geprecipiteerde kristallen afgefiltreerd en gewassen met 10 ml koude pyridine 10 ml methanol onder verkrijging van 9-(1-piperidyl)-8-fluor-2-methyl-l,2-dihydro-6-oxopyrrolo-/ 3,2,1-ij_/-chinoline-5-carbo-3 0 nylmethylpyr idiniumj odide.

b. Het onder a.. boven verkregen produkt werd in 50 ml methanol gebracht en men voegde hieraan 50 ml 10% natriumhydroxy-deoplossing in water toe en verwarmde het mengsel f uur aan een terugvloeikoeler. Toen de reaktie voltooid was destilleerde 35 men de methanol onder verlaagde druk af en stelde vervolgens 8105075 ί ·« ^ ' ' ' . ' 65 het concentraat met 1 N zoutzuur in op pH'7 en. verkreeg 1,8 g 9-(1-piperidyl)-8-fluor-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxöpyrrolo-/ 3,2,1-ij_/-chinoline-5-carbonzuur. Smeltpunt niet lager dan 300°C, lichtgele rhombische kristallen.

5

Voorbeelden XCVI-CIX

Op analoge wijze als in voorbeeld XCV bereidde men dezelfde verbindingen als verkregen in respectievelijk voorbeelden XVIII-XXXI onder gebruikmaking van geschikte uitgangs- 10 stoffen.

Voorbeeld CX

a. Men vermengde 10 g 5-(4-hydroxy-2-piperidyl)-6-fluor-2-methy1-1,2,3,4-tetrahydrochinaldifte bij kamertempera-15 tuur met 8 g isopropylidenylmethoxymethyleenmalonaat en verhitte daarna het verkregen mengsel 30 minuten op 100°C onder roeren, tijdens welke bewerking het mengsel verstarde. Herkristallisatie van de vaste stof gaf 14,5 g cyclisch isopropylidenyl-N-/ 5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-fluor-2-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-20 1-chinaldinyl_/-aminomethyleenmalohaat.

Elementair analyse voor €22^27^2^5^

C Η N

Berekend %: 63,15 6,50 6,70

Gevonden %: 63,28 6,63 6,57 25 b. Men verhitte 50 g polyfosforzuur, bereid uit 25 g fosforpentoxyde en 25 g fosforzuur en 14,0 g cyclisch isopropy-lidenyl N-/ 5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-fluor-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1 -chinaldinyl_/-aminomethyleenmalonaat,, verkregen volgens a. boven 1 uur onder roeren op 100°.C. Na afkoeling tot 30 80°C voegde men 60 ml water toe teneinde het produkt op te los sen en neutraliseerde .de resulterende oplossing met een 20% na-triumhydroxydeoplossing in water, gevolgd door 2 maal extractie met 200 ml chloroform. De chloroformlaag werd op watervrij mag-nesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd tot droog.. Bij de ge-35 vormde kristallen voegde men 40 ml ethanol-water en 0,5 g.actieve 8105075 Λ.

66 kool en verhitte het mengsel teneinde het -te doen oplossen. Na verwijdering van de actieve kool koelde men het .mengsel af, waarbij er kristallen precipiteerden, die men vervolgens affiltreerde. Aldus verkreeg men 600 mg 8-(4-methyl-2-piperidyl)-5 9—fluor—5-hydroxy-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chino- lizine-2-carbonzüur.

Smeltpunt 244-247°C.

Elementair analyse voor

C H F

10 Berekend %: 63,32 5,87 7,78 -

Gevonden %: 63,25 5,79 7,90

Voorbeelden CXI-CXXVII

Op analoge wijze als in voorbeeld CX bereidde men 15 dezelfde verbindingen als verkregen in respectievelijk voorbeel den I-XVEI, onder gebruikmaking van geschikte uitgangsstoffen.

Voorbeeld CXXVIII

a. Men vermengde 7,6 g 5-(4-hydroxy-1 -piperidyl)-6-20 fluor-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinaldine met 9 g diethyl- ethoxymethyleenmalonaat en verhitte het mengsel 30 minuten op 160°C, tijdens welke bewerking het mengsel verstarde. Herkris-tallisatie gaf 11,3 g diethyl N-/ 5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-fluor-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinaldinyl_/-aminomethy-25 leenmalonaat.

Elementair analyse voor ^£2^31^2^5^

C Η N

Berekend 63,58 6,19 6,45

Gevonden %: 63,67 6,25 6,58 30 b. Men verhitte 65 g polyfosforzuur, bereid uit 32,5 g fosforpentoxyde en 32,5 g fosforzuur en 11,3 g diethyl N-' / 5-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-fluor-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinaldinyl_/-aminomethyleenmalonaat, verkregen volgens a. boven, t uur op 140-150°C. Fa voltooiing van de reaktie goot 35 men het reaktiemengsel uit in 200 g ijswater en stelde met 8105075 t 1 Ui ; · 67 ν 10 Ν natriumhydróxydeoplossing de pH in op 6-7. Het gevormde precipitaat werd afgefiltreerd en toegevoegd aan 60 ml geconcentreerd zoutzuur' gevolgd door reaktie onder verhitting aan een terugvloéikoeler gedurende 1 uur. Na de verhitting voegde men 5 100 ml water bij het reaktiemengsel ter precipitatie van kris tallen, die werden afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd. Herkristallisatie uit ethanbl-water gaf 480 mg 8-(4-hydroxy-1-piperidy1)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/— chino1izine-2-carbonzuur met smeltpunt 244-247°C.

10 Elementair analyse voor ^9^21^2^4^

C Η N

Berekend %: 63,32 5,87 7,78

Gevonden %: 63,26 5,75 7,91

15 Voorbeelden CXXIX-GXLV

. Op analoge wijze als in voorbeeld CXXVIII bereidde men dezelfde verbindingen als verkregen in respectievelijk voorbeelden I-XVII, ónder gebruikmaking van geschikte uitgangsstoffen.

20

Voorbeeld CXLVI

Men liet een mengsel van 6,6 g 5-(4-hydroxy-1-piperi-dyl)-6-fluor-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinaldine en 6,0 g diethylethoxymethyleenmalonaat reageren door het 30 minuten op 25 160°C te verhitten. Daarna voegde men 48 g polyfosforzuur, be reid uit 24 g fosforpentoxyde en 24 g fosforzuur toe en liet het resulterende reaktiemengsel reageren door het T uur op 150-160°C te verhitten. Toen de reaktie voltooid was goot men het reaktiemengsel uit in 150 g ijswater. Gevormd precipitaat werd 30 afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd. De aldus verkre gen kristallen werden toegevoegd aan 70 ml 10% natriumhydroxyde-oplossing in water en men liet het mengsel 1 uur bij 100-110°C reageren. Na afkoeling maakte men het reaktiemengsel zuur met geconcentreerd zoutzuur onder precipitatie van kristallen, die 35 daarna werden afgefiltreerd, gewassen met water en herkristalli- 8105075 ·» i' ,¾.

68 seerd uit ethanol-water onder verkrijging van 440 mg 8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chinolizine-2-carbonzuur, smeltpunt 244-247°C.

Elementair analyse voor ^9^21^2^4^

5 C H N

Berekènd %: 63,32 5,87 7,78

Gevonden %: 63,27 5,77 7,92

Voorbeelden CXLVII-CLXIII

10 Op analoge wijze als in voorbeeld CXLVI bereidde men dezelfde verbindingen als verkregen in respectievelijk voorbeelden I-XVII, onder gebruikmaking van geschikte uitgangsstoffen.

15 Voorbeeld CLXIV

Op analoge wijze als in voorbeeld II bereidde men 9-fluor-8-thiomorfolino-5-methyl-6,7-dihydro-1-OXO-IH,5H-benzo-/ ij_/-chinolizine-2-carbonzuur uit 9-fluor-8-broom-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ xj_7-chinoline-2-carbonzuur 20 en thiomorfoline.

Smeltpunt 292-294°G, witte rhombische kristallen (DMF).

Voorbeeld CLXV

25 Op analoge wijze als in voorbeeld II bereidde men 9-fluor-8-(1-pyrrolidinyl)-5-methy1-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chinolizine-2-carbonzuur uit 9-fluor-8-broom-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chinoline-2-carbon-zuur en pyrrolidine. Smeltpunt 248-250°C, witte rhombische kris-30 tallen (DMF).

Voorbeeld CiXVI

Op analoge wijze als in voorbeeld II bereidde men 9-chloor-8-morfolino-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1ïï,5H-benzo-35 / ij_/-chinolizine-2-carbonzuur uit 9-chloor-8-broom-5-methyl- 8105075 '--<r ' * ’ 69 6,7~dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_7-chinoline-2-carbonzuur en morfoline. Smeltpunt 279-280°C, lichtgele rhombische kristallen (DMF).

5 Preparaatvoorbeeld I

Natrium 9-fluor-8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_7-chino-lizine-2-carboxylaat 200 mg

Glucose 250 mg 10 Gedestilleerd water voor inj ectie als nodig tot 5 ml

Actieve verbinding en glucose werden opgelost in gedestilleerd water voor injectie en de oplossing werd afgevuld in een 5 ml ampul. De ampul werd met stikstof doorgespuid en 15 afgedicht en 15 minuten op 121°C gesteriliseerd onder verkrij ging van een injecteerbaar preparaat.

Preparaatvoorbeeld II

Natrium 9-fluor-8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-20 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_7“chino- lizine-2-carboxylaat 100 g

Avicel (handelsnaam voor een produkt van Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g

Maïszetmeel 30 g 25 Magnesiumstearaat 2 g TC-5 (handelsnaam voor hydroxypropylmethylcellulose, geproduceerd door Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g

Polyethyleenglycol-6000 (molecuulgewicht: 6000) 3 g

Ricinusolie 40 g 30 Methanol 40 g

Actieve verbinding, Avicel, maïszetmeel en magnesium-stearaat werden vermengd en fijngemalen en daarna tot tabletten verwerkt onder gebruikmaking van een gewone inrichting (R 10 mm) voor het bekleden met 'suiker (vervaardigd door Kikiisui Seisa-35 kusho Co., Ltd.). De resulterende tabletten werden bekleed met 8105075 70 ** - » een film, samengesteld uit TC-5, polyethyleenglycol-6000, ricinusolie en methanol.

Preparaatvoorbeeld III

5 Natrium 9-fluor-8-(4-hydroxy-1-piperidyl)- 5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij __/-chino-lizine-2-carboxylaat · 2 g

Gezuiverde waterbevattende lanoline 5 g

Japan was 5 g 10 Witte petrolatum 88 g

De Japan was werd tot smelten verhit, waarna actieve verbinding, gezuiverde waterbevattende lanoline en witte petrolatum werden toegevoegd, gevolgd door smelten in de warmte. Het mengsel werd geroerd totdat het begon te verstarren, waardoor 15 :men een zalf verkreeg.

Preparaatvoorbeeld IV Natrium 9-fluor-8-(morfolino-5-methyl)-l-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chinolizine-2-carboxylaat 100 g 20 Avicel (handelsnaam voor een produkt van Asahi Kas ei

Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g

Maïszetmeel 30 g

Magnesiumstearaat 2 g TC-5 (handelsnaam voor hydroxypropylmethylcellulose, 25 geproduceerd door Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g

Polyethyleenglycol-6000 (molecuulgewicht 6000) 3 g Eïcinusolie 40 g

Methanol 40 g

Actieve verbinding, Avicel, maïszetmeel en magnesium-30 stearaat werden vermengd en fijngemalen en daarna tot tabletten verwerkt onder gebruikmaking van een gewone inrichting (R 10 mm) voor het bekleden met suiker (vervaardigd door Kikusui Seisa-kusho Co., Ltd.). De resulterende tabletten werden bekleed met een film, samengesteld uit TC-5, polyethyleenglycol-6000, ricï-35 nusolie en methanol.

8105075 ’ . - 71 ’

Prépafaatvóorbèeld V

Natrium 9-fluor- (3,5-dimethyl-.1~piperazin.yl) -5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chino1izine-2-carboxylaat 100 g 5 Avicel (handelsnaam voor een produkt van Asahi Kasei

Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g

Maïszetmeel 30 g

Magnesiumstearaat 2 g TC-5 (handelsnaam voor hydroxypropylmethylcellulose, 10 geproduceerd door Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) 10 g Polyethyleenglycol-6000 (molecuulgewicht 6000) 3 g

Ricinusolie 40 g

Methanol 40 g

Actieve verbinding, Avicel, maïszetmeel en magnesium-15 s tear aat werden vermengd en fijngemalen en daarna tot tabletten verwerkt onder gebruikmaking van een gewone inrichting (R 10 mm) voor het bekleden met suiker (vervaardigd door Kikusui Seisa-kusho Co., Ltd.). De resulterende tabletten werden bekleed met een film, samengesteld uit TC-5, polyethyleenglycol-6000, rici-20 nusolie en methanol.

.i Preparaatvoorbeeld VI

9-(1-Pyrrolidinyl)-8-fluor-2-methyl- 1,2-dihydro-6-oxo* pyrrolo-/ 3,2,1-ij_7-chinoline-25 5-carbonzuur 200 mg

Glucose 250 mg

Gedestilleerd water voor injectie als nodig tot 5 ml

Actieve verbinding en glucose werden opgelost in ge-30 destilleerd water voor injectie en de oplossing werd afgevuld in een 5 ml ampul. De ampul werd met stikstof doorgespuid en afgedicht en 15 minuten op 121°C gesteriliseerd onder verkrijging van een injecteerbaar preparaat.

35 8105075 , ** 1 72

Préparaatvóójtrbëeld VII

9-Morfolino-8-fluor-2-methy1-1,2-dihydro- 6-oxo- -pyrrolo-/ 3,2,1-ij_/-chinoline-5-carboiizuur 100 g

Avicel (handelsnaam voor een produkt van Asahi Kasei 5 Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g

Maïszetmeel 30 g

Magnesiumstearaat 2 g TC-5 (handelsnaam voor hydroxypropylmethylcellulose, geproduceerd door Shinetsu Chemical Industry1 Co., Ltd.) 10 g 10 Polyethyleenglycol-6000 (molecuulgewicht 6000) 3 g

Bicinusolie 40 g

Methanol 40 g

Actieve verbinding, Avicel, maïszetmeel en magnesium-stearaat werden vermengd en fijngemalen en daarna tot tabletten 15 verwerkt onder gebruikmaking van een gewone inrichting (R 10 mm) voor het bekleden met suiker (vervaardigd door Kikusui' Seisa-kusho Co., Ltd.). De resulterende tabletten werden bekleed met een film, samengesteld uit TC-5, polyethyleenglycol-6000, ricinusolie en methanol.

20

Preparaatvoorbeeld VIII

9-(4-Trifluormethyl-1-piperaz iny])-8-fluor-2-methyl-1,2-dihydro-6-oxo- -pyrrolo-/ 3,2,1 -ij _/-chinoline-5-carbonzuurhydrochloride 2 g 25 Gezuiverde waterbevattend lanoline 5 g

Japan was 5 g

Fitte petrolatum 88 g totaal: 100 g

De Japan was werd tot smelten verhit, waarna actieve 30 verbinding, gezuiverde waterbevattende lanoline en witte petrolatum werden toegevoegd, gevolgd door smelten in de warmte. Het mengsel werd geroerd totdat het begon te verstarren, waardoor men een zalf verkreeg.

35 8105075 * -*.ί - ' - “ 73 '

• Prèparaatvóofbèèld IX

9-(4-Trifluormethyl-1-piperazinyl)-8rfluor-2-methy1-1,2-dihydro-6-oxo-pyrrolo-/ 3,2,1-ij_/-chino-line-5-carbonzuurhydrochloride 200 mg 5 Glucose 250 mg

Gedestilleerd water voor injectie als nodig tot 5 ml

Actieve verbinding en glucose werden opgelost in gedestilleerd water°inj ectie en de oplossing werd afgevuld in 10 een 5 ml ampul. De ampul werd met stikstof doorgespuid en af ge dicht en 15 minuten op 121°C gesteriliseerd onder verkrijging van een injecteerbaar preparaat.

Preparaatvoorb eeld X

15 Natrium 9-fluor-8-(morfolino-5-methyl)- 1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/-chinolizine-2-carboxylaat 200 mg

Glucose 250 mg

Gedestilleerd water voor injectie als nodig tot 5 ml 20. Actieve verbinding en glucose werden opgelost in ge destilleerd water voor injectie en de oplossing werd afgevuld in een 5 ml ampul. De ampul werd met stikstof doorgespuid en afgedicht en 15 minuten op 121 °C gesteriliseerd onder verkrijging van een injecteerbaar preparaat.

25 8105075

Claims

1. Benzoheterocyelische verbinding met het kenmerk, dat zij de formule^heeft, waarin R^ een waterstofatoom of een lagere alkylgroep voorstelt, een waterstofatoom of een halo-geenatoom voorstelt, een 1-pyrrolidinylgroep, die met een 5 hydroxymethylgroep gesubstitueerd kan zijn, een 1,2,5,6-tetra— hydro-1-pyridylgroep, een 1-piperazinylgroep, die met een oxo-groep of een lagere halogeenalkylgroep gesubstitueerd kan zijn, of een groep met de formule 29 voorstelt, in welke laatste formule een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een lagere 10 alkoxygroep, een hydroxylgroep, een fenyl lagere alkylgroep, een lagere alkanoyloxygroep, een aminogroep, die met een lagere alkylgroep of een lagere alkanoylgroep gesubstitueerd kan zijn, een oxogroep of een carbamoylgroep voorstelt, Z een zuurstofatoom, een zwavelatoom of een methyleengroep voorstelt, en m 15 1 of 2 is en n 1 of 2 is, met dien verstande dat wanneer n 2 is, Rg geen 1-piperazinylgroep, die met een lagere halogeenalkylgroep gesubstitueerd is, voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een dergelijke verbinding met de formule 1 is.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat n 2 is.

3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat n 1 is.

4. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, 25 dat R^ een groep voorstelt met de formule 29, waarin Z, R en m bovengenoemde betekenis hebben.

5. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R^ een 1-pyrrolidinylgroep, die met een hydroxymethylgroep gesubstitueerd kan zijn, een 1,2,5,6-tetrahydro-1“pyridylgroep 30 of een 1-piperazinylgroep, die met een oxogroep gesubstitueerd is, voorstelt. 6. : Verbinding volgens conclusie 4, met hét kenmerk, dat R^ een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een lagere 8105075 " ' 75 - j ·> ·. ·**·* ·' alkanoyloxygroep voorspelt, en de plaats, waarop.de groep is gebonden met de formule 29,· waarin Z, R^ en' m bovengenoemde betekenis hebben, de 8-plaats is.

7. Verbinding volgens conclusie 4, met het'kenmerk, 5 dat een lagere alkylgroep, een lagere alkoxygroep, een fenyl- lagere alkylgroep, een aminogroep, die met een lagere alkylgroep of een lagere alkanoylgroep gesubstitueerd kan zijn, èen oxogroep of een carbamoylgroep voorstelt·en de plaats, waarop de groep is gebonden met de formule 29, waarin Z, en m bovengenoemde be- 10 tekenis hebben, de 8-plaats is.

8. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat R£ een halogeenatoom voorstelt.

9. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat R£ een waterstofatoom voorstelt. 15 1Ό. Verbinding volgens conclusie 8, met'het kenmerk, dat R2 een fluoratoom voorstelt en de plaats, waarop het fluor-atoom is gebonden, de 9-plaats is.

11. Verbinding volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat R2 een chlooratoom voorstelt en de plaats, waarop het chloor- 20 atoom is gebonden, de 9-plaats is.

12. Verbinding volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat R| een lagere alkylgroep voorstelt.

13. Verbinding volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat R^ een methylgroep voorstelt. 25 14.. Verbinding volgens conclusie 11, mét het kenmerk, dat R| een methylgroep voorstelt.

15. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat R2 een op de 9-plaats gebonden fluoratoom voorstelt en R^ een methylgroep. voorstelt.

16. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat R^ een methylgroep voorstelt, R2 een op de 9-plaats gebonden fluoratoom voorstelt en de plaats, waarop de door R^ voorgestelde groep gebonden is, de 8-plaats is.

17. Verbinding volgens conclusie 3,'met'hét kenmerk, 35 dat de plaats, waarop Rg gebonden is, de 9-plaats is. -8 1 0 5 0 75 V < i * % 76 18·.. Verbinding volgens conclusie 17,'met -hét kenmerk, dat een methylgroep voorstelt en R2 een op de 8-plaats gebonden fluoratoom voorstelt.

19. Verbinding volgens conclusie 17, met het kenmerk., 5 dat R.j een methylgroep voorstelt en een op de 8-plaats ge bonden chlooratooia voor stelt.

20. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij 9-fluor-8-(4-hydroxy-1-piperidyl).-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_7-ehinolizine-2-carbohzuur is.

21. Verbinding volgens conclusie 1 mét het'kenmerk, dat zij 9-£luor-8-4Hacetoxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo-/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur is.

22. Verbinding volgens conclusie 1 met het kenmerk, dat zij 9-fluor-8-mor£olino-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1Η,5H- 15 benzo-/ ij_7-chinolizine-2-carbonzuur is.

23. Werkwijze voor het bereiden van een nieuwe verbinding met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 1, waarin de symbolen dezelfde betekenis hebben als in conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bereidt door 20 een verbinding met de formule 2, waarin , R^ en n bovengenoem de betekenis hebben en een halogeenatoom, een lagere alkaan-sulfonyloxygroep of een arylsulfonyloxy voorstelt, te laten reageren met een verbinding met de formule 3, waarin R^ bovengenoemde betekenis heeft.

24. Werkwijze voor het bereiden van een nieuwe ver binding met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 1a, waarin de symbolen overigens dezelfde betekenis hebben als in formule 1 in conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bereidt, door een verbinding met de formule 5, waar-30 in R^ ,R2 en R^ bovengenoemde betekenis hebben, te laten reageren met een verbinding met de formule 6, waarin R^, R^ en Rg elk een lagere alkylgroep voorstellen, of met een verbinding met de formule 7, waarin Rg en R^q elk een lagere alkylgroep voorstellen, en de resulterende verbinding aan een ringsluitingsre-35 aktie en eventueel aan hydrolyse te onderwerpen. 8105075 # ** '· W *Ί v 77 .25.. .Werkwijze voor het bereiden, .van een nieuxie verbinding, 'met '-fret ’ kèiimérk, dat men een verbinding met .de formule 1, waarin de symbolen dezelfde betekenis hebben .als in conclu-. sie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout .daarvan, bereidt 5 door een verbinding met de formule 1b, waarin R^,' R^, R^ en n bovengenoemde betekenis hebben, R^ ^ en R^ ^ elk een waterstofatoom of een lagere alkylgroep voorstellen, IJ een aromatische heterocyclische ring met een tertiair stikstofatoom, waarmee de ring is aangehecht, of een trialkylaminogroep voorstelt en 10 Z een anion voorstelt, te hydrolyseren.

26. Preparaat ter bestijding van bakterien, met het kenmerk, dat het als aktief bestanddeel een benzoheterocycli-sche verbinding met de formule 1, waarin de symbolen dezelfde betekenis hebben als in conclusie 1 of een farmaceutisch aan-15 vaardbaar zout daarvan bevat. 8105075