KR830000336B1

KR830000336B1 - 나프티리딘 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR830000336B1
Application number: KR8205600A
Authority: KR
Inventors: 쥰이찌 마쓰모또; 다까세요시유끼; 니시무라요시로
Original assignee: 미야다께도꾸지로; 다이닛뽕 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1979-09-06
Filing date: 1982-12-14
Publication date: 1983-03-04

Abstract

내용 없음.

Description

나프티리딘 유도체의 제조방법

본 발명은 높은 항균활성을 갖는 하기 일반식(Ⅰ)의 신규나프티리딘 유도체 및 그의 비독성 염의 제조 방법에 관한 것이다.

R₁은 수소원자 또는 저급 알킬기이다.

본 명세서 및 특허청구 범위에서 “저급 알킬기”는 그 자체 또는 염기 사이에서 형성된다. 산으로서 각종 무기 및 유기산을 사용할 수 있으며, 적합한 산의 예로서 염산, 아세트산, 젖산, 숙신산, 락토비온산 및 메탄수폰산을 들수가 있다. 염기로서 화합물(Ⅰ)의 카르복실기와 염을 형성할 수 있는 무기 또는 유기염기라면 어느 것이라도 좋으며, 적당한 염기의 예로서 수산화 나트륨 또는 수산화칼륨 등의 금속수산화물, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 금속 탄산염 등을 들 수가 있다.

화합물(Ⅰ)의 염중 특히 적당한 것은 염화수소물 또는 메탄술폰산염을 들 수가 있다.

조건에 따라서, 나프티리딘 화합물(Ⅰ)은 수화물 형태로 만들수 있다. 이 수화물은 또한 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 본 발명의 나프티리딘 화합물에 해당된다.

본 발명의 화합물과 구조상 비슷한 화합물로서 미국 특허 제4,017,622호에 하기 구조식을 갖는 피페라진 유도체와 그의 염이 기재되었다.

상기 식중, R₁은 수소원자, 1~4개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 벤질기 또는 아세틸기이고, R₂는 수소원자, 1~4개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 벤질기 또는 비닐기이고, R₃는 수소원자 또는 1~6개의 탄소원자를 갖는 알킬기이다.

상기 구조식에서 알 수 있는 바와 같이, 미국 특허 제4,017,622호에 기재된 1,8-나프티리딘 유도체는 나프티리딘핵의 6-위치에서 전혀 치환체를 갖지 않는다.

본 발명자 등이 예의 연구한 결과 이하에 기재된 실시예 A 및 B에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기 미국 특허에 기재된 1,8-나프티리딘 유도체보다 슈도모나스 아에루기노사를 포함하는 그람 음성균과 그람 양성균에 대해 더욱 양호한 항균활성을 나타냄을 발견했다.

일본국 공개 특허 공고 제83590호/77 [그 요지는 더웬트출판회사에 의해 기록번호 (Der.No.로 약칭) 60389Y/34로 출판된 중앙특허 인덱스에 기재되었음]에 다음과 같은 구조식의 6-니트로-1,8-나프티리딘유도체가 기재되었다.

식중, -N(R)(R')는 아미노, 치환 아닐리노, 알킬아미노, (사이클로)알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬알릴아미노, 알킬사이클로알킬아미노, 디하디드록시알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 및 피페라지노기로부터 선택하며, R₁및 R₂는 각각 저급 알킬기이다. 그러나, 일본국 공고는 이들 화합물이 트리코모나스 치료효과만을 갖는 것이 기재되었다. 그러므로, 이것은 본 발명에서와 같이 항균제에 관한 것이아니다.

일본국 약사회 제98회 년차회의지 요약제 233페이지(1978.3.10자 발행)에 R₁이 에틸기 또는 이에상응하는 기이고, R₂가 수소이고 R₃및 R₅가 전자 견인기이고, R₄가 전자공여기인 다음과 같은 구조식의 화합물이 강력한 효과를 갖는 것으로 기록되었다.

이 간행물에는 R₃및 R₅가 염소 또는 플루오르이고, R₄가 피페라지노 또는 치환피페라지노인 상기 고조식의 화합물에 대해 그의 구조식과 활성 사이의 관계를 연구했으며,R₁이 에틸이고, R₂가 수소이고, R₃또는 R₅가 염소 또는 플루오르이고, R₄가 피페라지노인 구조식의 화합물이 날ㄹ딕산 보다도 더욱 강력한 항균활성을 갖는 것이 기재되었다.

벨기에 특허 제863,429호에 상응하는 미국 특허 제4,146,719호에는 하기 구조식의 퀴놀린 유도체(종종 화합물 D로 칭함)가 기재되었다.

일본국 공개 특허공고 제65887호/78(그의 요지는 Der.No. 52436호 A/29로 기재되었음)에는 하기 구조식의 퀴놀린 유도체(종종 화합물 C로 칭함)가 기재되었다.

본 발명자 등이 연구한 결과 이하에 기재된 표 Ⅱ 및 Ⅲ에 기재된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물은 화합물C 및 D와 같은 퀴놀린 유도체보다 슈도모나스 아에루기노사를 포함하는 그 람음성균에 대해 보다 양호한 항균 활성을 가짐을 발견했다.

상기 일반식(Ⅰ)화합물은 하기 일반식(a)의 화합물을 에틸화제와 반응시키고, 반응 생성물의 R₂가 R₂'일때는 가수분해시키고 반응 생성물의 R₃가 보호기일때는 보호기를 제거하고, 반응 생성물이 유리형태일때는 염의 형태로 전환시키고, 반응 생성물이 염의 형탱일때는 유리형태로 전환시킴으로써, 제조될 수 있다.

식중,

R₃은 수소원자 또는 보호기를 나타내고,

R₂는 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, R₂'기(여기서 R₂'는 시아노기, 카르바모일기, 아미디노기 또는-

에틸화제는 공지의 것을 사용할 수 있다. 특정예로서 요드화에틸 드의 에틸할로겐화물 및 디에틸설페이트, 에틸 P-톨 루엔설포네이트 또는 트리에틸포스페이트 등의 에틸에스테르를 들 수가 있다.

이 에틸화 반응은 일반적으로 화합물(a)을 25~150℃의 고온에서 불활성 용매중에서 화학 양론적 양의 에틸화제와 반응시켜 행한다. R₃가 보호기인 경우에, 에틸하제는 과량으로 사용한다.

용매의 예로서 에탄올, 디옥산, 메틸셀로솔브, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 물을 사용할 수 있다. 산수용체로서 탄산알칼리, 수산화알칼리, 알칼리 금속 알콕사이드, 수산화나트륨, 피리딘, 트리에틸, 아민 또는 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드 등의 염기를 가해서 반응을 촉진시킨다.

반응 생성물의 R₂가 R₂'기인 경우에는 다시 가수분해 시키고, 반응 생성물의 R₃가 R₃'기인 경우에는 다시 탈보호 반응시켜 원하는 화합물을 얻는다. R₂'기의 가수분해 반응은 반응 생성물을 물과 접촉시켜 수행된다. 반응을 촉진시키기 위해, 일반적으로, 반응을 산 또는 염기등의 촉매 존재하에 수행한다. 산의 예로서 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산 및 호산, 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 톨루엔 설폰산등의 유기산을 사용한다. 염기의 예로서 수산화나트륨 또는 수산화바륨 등의 알칼리금속 수산화물, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨등의 알칼리금속 탄산염 및 초산나트륨을 사용한다.

이 반응은 또한 반응 생성물을 상기 산 존재하에 직접 가열시킨 다음에 물을 가해서도 행할 수 있다. 용매로는, 통상, 물을 사용하지만 반응 생성물의 성상에 따라서 에탄올, 디옥산, 에틸렌글리코올 디메틸에테르, 벤젠 또는 아세트산 등의 용매와 물을 사용할 수 있다. 반응 온도는 통상으로 0~150℃, 적합하기로는 30~100℃이다.

상기 보호기의 제거는 가용매 분해 또는 수소화분해에 의해 바람직하게 수행될 수 있다.

목적 생성물중 보호기가 가용매 분해적으로 제거될 수 있는 기인 경우, 탈보호 반응은 목적 생성물을 가수분해와 함께 가용매 분해시켜 수행된다.

가용매 분해에 의해 제거될 수 있는 보호기의 구체적인 예로서 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, β-(p-톨루엔설포닐)에톡시카르보닐 등의 아실기, o-니트로페닐기, 트리메틸실릴기, 트리틸기, 테트라하이드로피라닐기 또는 디페닐 포스피닐기를 예시할 수 있다.

이 가용매분해 반응은 용매중에서 산 또는 염기등의 촉매존재하에 또는 부재하에 행한다. 산의 예로서 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산 등의 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 톨루엔 설폰산등의 유기산을 들수가 있다. 염기의 예로서 수산화나트륨 또는 수산화바륨 등의 알칼리금속 수산화물, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염 및 아세트산 나트륨을 사용한다. 용매는 통상으로 물을 사용하지만 목적 생성물의 성상에 따라서 에탄올, 디옥산, 에틸렌글리코올 디메틸에테르, 벤젠, 아세트산 또는 이들과 물과의 혼합물을 사용할 수 있다.

반응 온도는 통상으로 0~150℃, 적합하기로는 30~100℃이다.

목적 생성물중 보호기가 환원적으로 제거될 수 있는 기일때 탈 보호반응은 또한 이 화합물을 수소화분해시켜 행할 수 있다. 수소화 분해에 의해 제거 보호기의 특정예로서 p-톨루엔설포닐등의 아릴설포닐기, 페닐 또는 벤질, 트리틸 또는 벤질옥시메틸과 같은 벤질옥시기로 치환된 메틸기, 벤질옥시카르보닐 또는 p-메톡시벤질옥시카르보닐 등의 아릴메틸옥시카르보닐, β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐 또는 β-요오드에톡시카르보닐등의 할로게노에톡시카르보닐기 등을 사용할 수 있다.

수소분해에 의해 반응 생성물의 보호기를 제거하는 경우에, 반응 조건은 반응 생성물의 성상에 따라 변화시켜야 한다. 일반적으로, 이 반응은 다음과 같은 방법으로 행한다.

이 수소화분해 반응은 반응 생성물을 백금, 팔라듐, 라니니켈등의 촉매 존재하에 불활성 용매 중에서 수소기류로 처리하거나 또는 반응 생성물을 액체암모니아 중에서 금속 나트륨으로 처리하여 행한다. 이것은 반응 생성물을 아세트산 또는 메탄올 등의 알코올 중에서 아연과 같은 금속과 반응시켜 행할 수 있다.

촉매 수소화 분해 반응은 실온에서 행한다. 그러나, 필요에 따라 이 반응은 60℃이하의 고온에서 행할 수 있다.

이 반응에 적합한 용매로 에틸렌글리코올, 디옥산, 디메틸포름아미드, 에탄올 및 아세트산을 사용한다. 특히, 보호기가 벤질, 트리틸, 벤질옥시카르보닐 또는 P-톨루엔설포닐기일때에, 이러한 기들은 통상으로-50~-20℃에서 액체암모니아중에서 금속나트륨과 함께 제거할 수 있다.

원료물질(a)는, 예컨데, 다음 반응도에 따라 제조될 수 있다.

[반응도]

식중,

R₃는 전술한 바와 같으며,

Et는 에틸기를 나타내고,

A

는 불소 함유 음이온을 나타내며

R은 에톡시카르보닐기 또는 시아노기를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물(Ⅰ)은 통상의 방법으로 단리시켜 정제할 수 있다. 화합물(Ⅰ)은 원료물질의 선택과 반응조건에 따라 유리상태 또는 염형태로 얻을 수 있다. 화합물(Ⅰ)은 이것을 산 또는 염기로 처리하여 약리적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 산으로서 광위의 유기 및 무기산, 예로서 염산, 아세트산, 젖산, 숙신산, 락토비온산, 옥살산 및 메탄설폰산을 사용한다.

이하의 실시예에 나타낸 바와 같이 본 발명의 신규한 1,8-나프티리딘 유도체는 우수한 항균활성과 저독성을 갖는다. 그리하여, 이들 화합물은 사람을 포함한 온혈동물의 세균성 전염병의 치료 또는 예방용 약품으로서 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물(Ⅰ) 또는 그 염의 복용량은 인체에 투여시에연령, 체중 및 환자의 상태, 투여경로, 투여회수 등에 따라 조정시켜야 하며, 통상으로 성인 복용량은 0.1~7g/일, 적합하기로는 0.2~5g/일이다.

본 발명의 화합물은 예를 들면 경구 또는 국소 투여용에 적합한 약리적으로 허용되는 유기 또는 무기고상 또는 액상 부형제와 혼합한 약제형의 의약으로서 사용할 수 있다.

약리적으로 허용되는 부형제로서 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 물질을 사용할 수 있으며, 그 예로서 물, 제라틴, 락토오스, 전분, 셀룰로오스(적합하기로는 미세결정형 셀룰로오스), 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 솔비톨, 스테아린산마그네슘, 활성, 식물성유, 벤질 알코올, 검, 프로필렌글리코올, 폴리알킬렌그리코올, 메틸파라벤 및 기타 공지의 의약 부형제를 사용한다. 약제로서 산제, 과립제, 정제, 연고제, 좌약, 크리임제, 캡슐제 등을 들수가 있다. 이 약제는 살균시키며, 방부제, 안정제 또는 수화제 등의 보조제를 포함한다. 이 약제는 또한 의약목적에 의해 치료적으로 유용한 물질을 포함한다.

본 발명의 신규 화합물(Ⅰ)과 그의 염을 제조하는 방법을 실시예 1~3에 기재했다.

참고예 2는 신규하고 본 발명의 범위외에 해당하는 화합물의 제조방법을 설명한 것이다.

실시예 및 참고예에서 얻은 화합물은 원소분석, 질량분광, IR분광, NMR분광 및 박층 크로마토그라피로 동정했다.

[참고예 1]

하기 구조식의 원료 화합물의 제조

2,6-디클로로-3-니트로피리딘을 N-에톡시카르보닐 피페라진과 반응시켜 6-클로로-2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐(-3-니트로피리딘을 얻었다. 이 생성물을 정제시키지 않고 밀봉 광중에서 에탄올성 암모니아를 가해 120~125℃에서 가열시켜 6-아미노-2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)-3-니트로피리딘(융점 132~134℃)을 얻고, 이것을 아세트산 중의 아세트산 무수물로 처리하여 6-아세틸아미노-2-(4-에톡시카르보닐-1-피레라지닐)-3-니트로피리딘(융점 168~169℃)을 얻었다. 이화합물을 아세트산중의 5%팔라듐-탄소 존재하에 촉매 수소화시켜 3-아미노-6-아세틸아미노-2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)피리딘을 얻었다. 수득된 3-아미노유 도체를 더욱 정제시키지 않고 에탄올및 42%테트라플루오로붕산과의 혼합물 중에 용해시키고, 이 용액에 에탄올중의 아질산 이소아밀용액을 0℃이하에서 교반시키면서 가했다. 20분 후에 에테르를 용액에 가했다. 생성되는 침전물을 여과 수집해서 메탄올 및 에테르와의 혼합물로 세척한 다음에 클로로포름으로 세척해서 6-아세틸아미노-2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)-3-피리딘 디아조늄 테트라플루오로보레이트를 얻었다.

융점 117~117.5℃ (분해)

톨루엔 중 디아조늄염의 현탄액을 서서히 가열시키면서 120℃(욕온도)에서 30분 동안 교반시켰다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 10% 탄산나트륨을 가해서 알칼리성으로 만들고 이어서 클로로포름으로 추출시켰다. 클로로포름추출물을 무수탄산칼슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨후에, 결정성 잔류물을 초산에틸로 재결정해서 6-아세틸아미노-2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)-3-플루오로피리딘(융점 132~133℃)을 얻었다. 3-플루오로유도체를 15%염산 및 메탄올(1 : 2 V/V)의 혼합물을 가수분해시켜 6-아미노-2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)-3-플루오로피리딘을 얻었다. 이화합물을 130~140℃에서 디에틸에톡시메틸렌말로네이트로 처리하여 디에틸 N-[2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)-3-플루오로-6-피리디닐]아미노 메틸렌말로네이트 (융점 144~145℃)를 얻은 다음에 이 생성물을 255℃에서 가열시켜 환화시켜서 에틸 7-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 (융점 279~281℃)를 얻었다.

[실시예 1]

1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(화합물 1) 및 그의 산부가염의 제조.

에틸 7-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트(1g)를 디메틸포름아니드(10g)에 현탁시키고 이 현탁액에 탄산칼륨(0.53g)을 가했다. 이혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반시킨후에, 옥화에틸 (1.2g)을 이용액에 가했다. 이 혼합물을 60~70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 건조시까지 농축시키고, 잔류물에 물을 가했다. 클로로포름으로 추출시킨후에, 클로로포름 추출물을 무수 탄산칼륨으로 건조시켰다. 클로로포름을 유거시킨 후에, 생성되는 침전물을 디클로로메탄 및 n-헥산과의 혼합물로 재결정시켜 에틸 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 0.89g을 얻었다. (융점 171~173℃)

상기 에틸에스테르(0.8g), 10% 수산화나트륨(6g) 및 에탄올(2ml)의 혼합물을 3시간 동안 환류 가열시켰다. 냉각시킨 후에, 용액을 10%아세트산을 가해서 pH 7.0 ~7.5로 조정했다. 침전물을 여과하여 수집하고, 에탄올로 세척시키고, 디메틸포름아미드 및 에탄올과의 혼합물로 재결정해서 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 0.57g을 얻었다. 융점 (220 ~224℃)

이와 같이 수득된 카르복실산(0.2g)을 5%염산에 용해시키고 이 용액을 감압하에서 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 물로 결정화시켜 카르복실산의 염산염 (0.21g)을 얻었다(융점 300℃이상).

한편, 상기 유리 카르복실산(0.2g)을 가열하 7%메탄설폰산 용액에 용해시키고, 냉각시킨 후에 침점물을 묽은 메탄올로 재결정해서 카르복실산의 메탄설폰산염 (0.22g)을 얻었다(융점 300℃이상에서 분해).

유리카르복실산(1.0ml)을 가열시켜 에탄올 중에서 용해시키고, 이어서 이 용액에 아세트산(1.0ml)을 가했다. 이 혼합물을 냉각시킨 후에, 생성되는 결정을 모아서 에탄올로 재결정해서 카르복실산의 아세트산(0.93g)을 얻었다(융점 (228~229℃).

[실시예 2]

화합물 1 및 그의 에틸에스테르의 제조

에틸 6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-트리플루오로아세틸-1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트를 실시예 1에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 디멜필포름아미드 중의 옥화에틸 및 탄산칼륨으로 처리하여 에틸 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-트리플루오로아세틸-1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트를 제조했다. 이 생성물을 클로로포름 및 메탄올과의 혼합물 중에서 탄산칼륨 수용액으로 처리하여 가수분해시켜서 에틸 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트를 얻었다.

[실시예 3]

화합물 1의 프로필 및 부틸에스테르의 제조

프로필 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 (융점 119~120℃)를 실시예 2에 기재한 것과 동일한 방법으로 얻었다.

[참고예 2]

하기 구조식의 참고 화합물의 제조

37% 포르말린(12ml) 및 포름산(18ml)의 용액에 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 6.0g을가하고, 이 혼합물을 교반하면서 120~125℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 이어서 이 혼합물을 감압하에서 건조시까지 농축시키고, 잔류물을 7% 중탄산나트륨 수용액 가해서 pH8로 조정하고, 이어서 클로로포름으로 추출시켰다. 이 추출물을 건조시키고 용맬르 유거했다. 결정성 잔류물을 디클로로메탄 및 에탄올과의 혼합물로 재결정해서 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 5.0g(융점 228~230℃)을 얻었다.

본 발명에 따른 화합물(Ⅰ) 및 그의 염의 약리적 활성을 공지의 항균제와 비교하여 하기 실시예 A~G에 나타냈다. 그 화합물은 다음과 같다.

[화합물 Ⅰ]

1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

[화합물 1']

1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 메탄설포네이트

[화합물 A]

1-에틸-1,4-디하이드로-4-옥소-7--(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(종종 6-치환 1,8-나프티리딘이라 칭함).

(미국 특허 제4,017,622호에 기재된 화합물)

[화합물 B]

1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

(참고예 2에서 얻은 화합물)

[화합물 C]

6-클로로-1-에틸-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)퀴놀린-3-카르복실산

(일본국 공개특허 공고 제65,887호/78에 기재된 화합물)

[화합물 D]

1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)퀴놀린-3-카르복실산

(벨기에 특허 제863429호에 기재된 화합물)

[화합물 E]

1-에틸-1,4-디하이드로-7-메틸-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(날리딕신산)

(미국 특허 제3,149,104호에 기재된 화합물)

[화합물 F]

8-에틸-5,8-디하이드로-5-옥소-2-(1-피페라지닐)-피리도[2,3-d] 피리미딘-6-카르복실산(피페미딘산)

(미국 특허 제3,887,557호에 기재된 화합물)

[화합물 G]

α-(5-인다닐옥시카르보닐)벤질페니실린 나트륨염(카린다실린)

(미국 특허 제3,557,090호에 기재된 화합물)

[화합물 H]

D-α-아미노벤질페니실린(암피실린)

(미국 특허 제2,985,648호에 기재된 화합물)

[화합물 J]

7-(D-α-아미노페닐아세트아미도)데스아세톡시세팔로스포란산(세팔렉신)

(미국 특허 제3,507,861호에 기재된 화합물)

[실시예 A]

시험관 내에서 최소 억제 농도(㎍/ml)를 표 Ⅰ에 나타냈다.

[표 Ⅰ]

주: 표에 나타낸 숫자는 최소 억제농도(MIC)(㎍/ml)를 나타낸 것이다.

방법 : 화학요법, 22 (6), 1126(1974)

표 Ⅰ에 나타낸 결과로 부터 다음과 같은 것을 알 수 있다.

1) 화합물 1 및 1'는 그람 양성균 및 슈도모나스 아에루기노사를 포함하는 그람 음성균에 대해 극히 높은 항균활성을 나타낸다.

2) 화합물A(6-비치환 1,8나프티리딘)은 본 발명의 화합물보다 그람 양성균 및 그람 음성균에 대해서 활성이 훨씬저하 되었다.

[실시예 B (생성내 치료효과)]

화합물 1,1' 및 화합물 1의 에틸 에스테르 및 화합물 A~J는 탈이온수에 용해시키거나 0.2% CMC수용액 중에 현탁시켰따.

각 용액을 이하에 기재한 조건하에서 각시험 미생물로 전염시킨 마우스에 경구로 투여시키고, 얻어진 중간 유도 복용량(ED₅₀)를 표Ⅱ에 나타냈다.

시험조건

마우스 : 수컷 마우스(ddy), 체중 약 20g

전 염

(1) 스타필로코우스 아우레우스 No. 50774; 염수증 세균현탁액 5~10LD₅₀(약 5×10⁸셀/마우스)로 정맥내 전염

(2) 에스체리치아 콜리 P-5101; 4% 뮤신을 갖는 트립도-소이브로스 (trypto-soy broth)중 세균 현탁액 5~10LD₅₀(약 9×10⁶셀/마우스)로 복막내 전염

(3) 슈도모나스 아에루기노사 No.12;4% 뮤신을 갖는 트립토-소이브로스중 세균현탁액 50~100LD₅₀(약 5×10³셀/마우스)로 복막내 전염

투약 : 2회, 젼염 후 약 5분 및 6시간 후

관 찰

타스필로코쿠스 아우레우스 No. 50774 14일

[표 Ⅱ]

주 : 표중의 숫자는 ED₅₀(gm/kg)을 나타낸 것이다.

ED₅₀치는 베랜스-카애버법(Behrens-Karber method)(Arch. Exp. Path. Pharm ., 162,480(1031)에 의해 계산했다.

po : 경구투여

* 유리카르복실산에 대한 계산치

표 Ⅱ에 나타낸 결과로부터 다음과 같은 결론을 얻었다.

1) 본 발명의 화합물 1 및 1'는 그람양성균 및 그람음성균으로 감염된 전신 전염병에 대해 우세한 치료 효과를 나타낸다.

2) 본 발명의 화합물 1 및 1'는 시판용 항균제인 화합물 A 및 C, 화합물 E 및 F와 시판용 항균제인 화합물 GH, 및 J보다도 그람음성균, 특히 슈도모나스 아에루기노사로 감염시킨 전신 전염병에 대해 보다 양호한 치료효과를 나타낸다.

3) 본 발명의 화합물 1 및 1'는 화합물 D보다 그랄양성균에 대해서 생체내에 치료효과가 우수하다. 본 발명의 화합물 1 및 1'는 슈도모나스 아에루기노사를 포함하는 그람음성균에 대해서 생체내의 치료효과에 있어서 화합물 D보다도 더욱 양호하다.

4) 본 발명의 화합물 1의 에틸에스테르는 본 발명의 화합물 1 및 1'의 합성 중간체로서 유용하다. 이것을 또한 그람양성균과 그람음성균에 대해 생체내 항균활성이 우수하다.

[실시예 C (생체내에서 치료효과)]

화합물 1과 화합물 D를 다음 방법으로 시험하여 마우스에 슈도모나스 아에루기노사 0.12로 감염시킨 신장상부의 전염병에 대한 치료효과를 측정했다. 얻어진 결과(ED₅₀: mg/kg)을 표 Ⅲ에 나타냈다.

실험방법

체중 22~30g의 마우스 암컷(ddy-s)르 소듐펜 토바르비탈을 50mg/kg의 복용량으로 정맥내 투약하여 마취시켰다. 치골궁상을 작게 절개하여 비뇨방광을 노출시키고, 이어서 0.25mm 바늘로 0.25ml 시린지를 사용하여 트립토-소이브로스중에서 20시간동안 배양시킨 슈도모나스 아에루기노사 12, 1 : 10,000 희석액 0.1ml를 주사하여 새앙쥐를 전염 1일전부터 전염 1일 후까지 음료수를 주지 않고, 전염일로부터 3일동안 1일 2회 치료했다. 전염 2일후에 세균을 검출하기 위해 신장부를 떼내고, 가로로 2등분하고, 킹 A아가(King A Agar)로 스탬프하고, 이것을 37℃에서 철야 접종했다. 신장에서 세균이 검출되지 않은 것은 신장부 상부가 보호된 것으로 간주한다. ED50치를 프로비트(probit) 분석으로 계산했다.

표 Ⅲ 마우스에 있어서 슈도모나스 아에루기노사 12로 감염시킨 신장부에 대한 생체내효과

[표 Ⅲ]

표 Ⅲ에 나타낸 결과로부터, 슈도모나스 아에루기노사로 감염시킨 신장 상부에 대한 본 발명의 화합물 1의 치료효과는 화합물 D의 것보다 명백히 우수했다.

[실시예 D(급성독성)]

화합물 1,1' 및 화합물 B~J 각각을 함유하는 용액을 여러가지 농도로 0.1ml /10g 체중의 복용량으로 마우스 숫컷(ddy)(각 균당 4~8마리)에 경구로 투약했다. 죽은 마우스의 수효를 7일 후 계산하고 중간치사복용량(LD50mg/kg)치를 베렌스-카에르버법으로 계산했다. 이 결과를 표 4에 나타냈다.

[표 Ⅳ]

* 카르복실산에 대한 계산치

표 Ⅳ에 나타낸 결과로부터 다음과 같은 결론을 얻었다.

1) 본 발명의 화합물 1,1'는 독성이 극히 낮다.

2) 본 발명의 화합물 1의 1-페페라지닐기의 4-위치에 메틸기를 도입시킨 화합물 B는 표 Ⅰ 및 Ⅱ에 나타낸 본 발명의 화합물과 같거나 높은 항균활성을 나타내지만 독성이 극히 높다.

[실시예 E (아(亞)급성독성)]

화합물1을 2g/체중 kg의 복용량으로 평균 체중 20g을 갖는 마우스(JCL-LCR종) 암컷 6마리에 1일 1회씩 14일동안 경구로 투약했다. 시험도중 각 마우스의 체중을 측정했다. 15일후에, 마우스의 혈액을 시험했다. 혈액을 심사한 후에, 마우스를 희생시키고, 조직의 체중의 칭량하고, 조직생리를 관찰했다. 그리하여 다음과 같은 사실을 발견했다. 대조군과 반대로 본 발명의 화합물 1을 투약한 군에서 체중증가, 혈액심사 및 조직생리를 관찰한 결과 아무런 비정상이 관찰되지 않았다.

[실시예 F (혈장농도)]

체중 12kg의 비이글 되재 숫컷 1마리에 1을 함유하는 캡슐을 25mg/kg의 복용량으로 우유 200ml와 함께 경구로 투약했다. 투약 0.5,1,2,3,6,8 및 10시간 후에 1마리를 돼지로부터 혈액시료를 위해서 개별적으로 원심 분리시켜 혈장을 분리시켰다.

약품농도를 인디케이터 미생물로서 에스체리치아콜리 Kp를 사용하여 박층컵-플레이트법으로 측정했다.

얻어진 결과를 표 Ⅴ에 나타냈다.

[표 Ⅴ]

주 : 표 Ⅴ에서 숫자는 혈장농도(㎍/ml)를 나타낸 것이다.

표에 나타낸 결과로부터 다음과 같은 결론을 얻었다.

1) 본 발명의 화합물 1은 경구투여로 인체에 양호하게 흡수되었으며, 상당히 장기간동안 혈장중에 고농도로 유지되었다.

특히, 화합물 1은 투여후 1~10시간이상 대부분의 세균에 대해서 MIC치(표 Ⅰ참조)보다 높은 혈장농도를 나타냈다. 화합물 2는 투약후 적어도 2시간 내지 10시간 사이에 동일한 혈장농도를 나타냈다. 예를들면, 화합물 Ⅰ의 혈장농도( 5.9㎍/ ml)는 슈도모나스 아에루기노사 No. 12와 스타필로코쿠스 아우레우스 No. 50774에 대한 MIC치 보다 약8배이고, 에스체리치아 콜리 P-5101에 대한 MIC치 보다 약 60배의 양에 해당한다.

2) 보다 높은 혈장농도와 우세한 항균활성을 나타내는 본 발명의 화합물 1은 각종 세균이 일으키는 전신 전염병의 치료에 있어서 저복용략에서 우수한 결과를 나타냈다.

[실시예 G (비뇨배설작용)]

실시예 F에서 사용한 돼지가 배설시킨 오줌을 24시간 이상동안 모아서 이 오줌속의 화합물 1 또는 2의 양을 실시예 F와 동일한 방법으로 측정했다. 이 결과를 표 Ⅵ에 나타냈다.

[표 Ⅵ]

표 Ⅵ에 나타낸 결과부터 다음과 같은 것을 알았다.

1) 본 발명의 화합물 1의 비뇨배설은 상당히 양호했으며, 경구로 투여시킨 화합물 약 40%가 24시간 후 오줌으로 배설되었다.

2) 호합물 1의 오줌속의 농도(66㎍/ml)는 표 Ⅰ에 나타낸 각종 균에 대해서 MIC치(0.1~12.5㎍/ml)에 약 51~6,000배에 달한다.

3) 그리하여, 본 발명의 화합물 1은 각종 균에 의해 유발된 요도관 전염병의 치료에 있어서 저복용량에서 우수한 효과를 나타낸다.

표 Ⅰ~Ⅳ에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물, 특히 화합물 1,1' 및 2는 그람양성균 및 그람음성균에 의해 감염된 실험 전염병에 대해서 우수한 치료효과를 나타내며, 경구 투여후 이들은 상당히 장기간 고혈장 및 비뇨농도를 유지했다. 또한 이들은 독성이 낮았다. 그리하여, 이들 화합물은 각종 세균이 일으키는 비뇨관 전염병과 전신 전염병에의 치료에 대해서 저복용량에서 효과적이다.

이와 반대로, 공지화합물 A 및 화합물 C는 표 Ⅰ 및 Ⅱ에 나타낸 바와 같이 그람양성 및 그람 음성균에 대해서 시험관내 및 생체내 항균활성에 있어서 분명히 열등하였다.

화합물 D는 슈도모나수 아에루기노사로 감염시킨 신장 전염병에 대해서 치료효과에 있어서 본 발명의 화합물 1 및 1'보다 열등함이 명백하였다.

시판용 합성 항균제인 날리딕신산(화합물 E) 및 피페미딘산(화합물 F)와 카린다실린(화합물 G), 암피실린(화합물 H) 및 세팔렉신(화합물 J)은 그람 음성균 특히 슈도모나스 아에루기노사에 대해 생체내에서 치료효과 (표 Ⅱ참조)에 있어서 본 발명의 화합물 1 및 1'보다 명백히 열등하였다.

Claims

하기 일반식(a)의 화합물을 에틸화제와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 염의 제조방법.

식중,

R₁은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며,

R₂는 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기 또는

R₂'기(여기서 R₂'는 시아노기, 카르바모일기, 아미디노기 또는
나타낸다)를 나타내고

R₃는 수소원자 또는 보호기를 나타낸다.