DE68919650T2 - 3'-Hydroxysubstituiertes Benzoxazinorifamycinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltendes antibakterielles Mittel. - Google Patents

3'-Hydroxysubstituiertes Benzoxazinorifamycinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltendes antibakterielles Mittel.

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DE68919650T2
DE68919650T2 DE68919650T DE68919650T DE68919650T2 DE 68919650 T2 DE68919650 T2 DE 68919650T2 DE 68919650 T DE68919650 T DE 68919650T DE 68919650 T DE68919650 T DE 68919650T DE 68919650 T2 DE68919650 T2 DE 68919650T2
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Takuji Hashizume
Kazunori Hosoe
Fumiyuki Kuze
Kiyoshi Watanabe
Takehiko Yamane
Katsuji Yamashita
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Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
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Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Rifamycinderivat oder Salze desselben, auf ein Verfahren zur Herstellung desselben und auf antibakterielle Mittel, die es als wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) enthalten. Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein neues Rifamycinderivat der Formel (I):
  • worin A steht für eine Gruppe der Formel
  • worin R¹ eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, oder für eine Gruppe der Formel
  • worin n die Zahl 3 oder 4 bedeutet;
  • oder ein Salz desselben, auf ein Verfahren zur Herstellung desselben und auf antibakterielle Mittel, die das Rifamycinderivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben als Wirkstoff (wirksamen Bestandteil) enthalten.
  • Das erfindungsgemäße Rifamycinderivat ist eine neue Verbindung, die bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden ist.
  • Um ein neues verbessertes antibakterielles Mittel zu entwickeln, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung ein neues Rifamycinderivat der Formel (I) synthetisiert:
  • worin A wie oben definiert ist, und sie haben die antibakterielle Aktivität und pharmakologischen Eigenschaften desselben untersucht und als Ergebnis gefunden, daß das neue Rifamycinderivat der Formel (I) eine hohe antibakterielle Aktivität und augezeichnete pharmakologische Eigenschaften aufweist.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Rifamycinderivat der Formel (I)
  • worin A steht für eine Gruppe der Formel
  • worin R¹ eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, oder für eine Gruppe der Formel
  • worin n die Zahl 3 oder 4 bedeutet,
  • oder ein Salz desselben.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung des Rifamycinderivats der Formel (I) oder eines Salzes desselben, das umfaßt die Umsetzung eines Rifamycinderivats der Formel (II)
  • mit einem Amin der Formel
  • A-H
  • worin A wie oben definiert ist.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem eine antibakterielle Zusammensetzung, welche die Rifamycinderivate der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben als wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) enthält.
  • Die Figur 1 ist ein Diagramm, das die Beziehungen zwischen der Überlebensrate von Mäusen und der Behandlungsdauer in Tests darstellt, in denen das erfindungsgemäße Rifamycinderivat oder andere Testverbindungen oral an Mäuse verabreicht wurde (wurden), die an Tuberkulose litten.
  • Das erfindungsgemäße Rifamycinderivat der Forinel (I) ist in verschiedenen Arten von organischen Lösungsmitteln löslich, z.B. in halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform, in Alkoholen wie Ethanol, in Estern wie Ethylacetat, in aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol und in Äthern wie Tetrahydrofuran.
  • Beispiele für den Substituenten A in dem erfindungsgemäßen neuen Rifamycinderivat (I) sind folgende:
  • Beispiele für die Gruppe
  • in der R¹ wie oben definiert ist, für A sind beispielsweise
  • und dgl.
  • Beispiele für die Gruppe
  • in der n wie oben definiert ist, für A sind
  • Das erfindungsgemäße Rifamycinderivat (I) kann mit einer Base oder mit einer Säure ein Salz bilden. Es kann jede beliebige Base oder Säure verwendet werden, die in der Lage ist, mit dem Rifamycinderivat (I) ein Salz zu bilden. Beispiele für die Salze mit Basen sind (1) Metallsalze, insbesondere Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, (2) das Ammoniumsalz und (3) Aminsalze, insbesondere Salze mit Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Pyrrolidin, Morpholin oder Hexamethylenimin oder dgl. Beispiele für die Salze mit Säuren sind (1) Salze mit Mineralsäuren, wie Schwefelsäure und Chlorwasserstoffsäure, und (2) Salze mit organischen Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Trifluoroessigsäure und Essigsäure.
  • Das erfindungsgemäße Rifamycinderivat der Formel (I) kann nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • A) Das Rifamycinderivat (I) kann hergestellt werden durch Umsetzung von 3'-Hydroxybenzoxazinorifamycin der Formel (II)
  • das nach dem in dem US-Patent 4 690 919 beschriebenen Verfahren hergestellt wird, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, N,N- Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, mit einem Amin der Formel
  • A-H
  • worin A wie oben definiert ist, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure, bei einer Temperatur in dem Bereich von -20ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für einen Zeitraum von 1 h bis 1 Monat und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Oxidationsmittels wie Mangandioxid.
  • In der obengenannten Reaktion wird das Amin der Formel A- H, worin A wie oben definiert ist, in einer Menge von 0,5 bis 10 mol, vorzugsweise von 1 bis 3 mol, pro mol Rifamycinderivat der Formel (II) verwendet, wobei man günstigere Ergebnisse erhält.
  • Beispiele für das in dem obengenannten Verfahren verwendete Reaktionslösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Tetrahydrofuran, Pyridin, Aceton, Ethylacetat, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl. Unter ihnen werden Pyridin, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid bevorzugt verwendet, wobei günstigere Ergebnisse erzielt werden.
  • Die Reaktionstemperatur liegt in dem Bereich von -20ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt in dem Bereich von -5ºC bis 50ºC, wobei man günstigere Ergebnisse erhält.
  • Die Reaktionszeit liegt in der Regel in dem Bereich von 1 h bis 1 Monat. Die optimale Reaktionszeit sollte jedoch festgelegt werden durch Verfolgung des Fortschritts der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie oder dgl., da die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, wie z.B. der Art und Menge des verwendeten Amins, der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Oxidationsmittels, der Art und Menge des verwendeten Oxidationsmittels und der Reaktionstemperatur.
  • Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Oxidationsmittels durchgeführt wird, werden Luft, Sauerstoff, Mangandioxid, Bleidioxid, Silberoxid, Kaliumferricyanid, Wasserstoffperoxid und dgl. als Oxidationsmittel verwendet. Unter ihnen werden Mangandioxid, Silberoxid und Kaliumferricyanid bevorzugt verwendet, wobei günstigere Ergebnisse erhalten werden.
  • B) Das Rifamycinderivat (I) kann nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren (A) hergestellt werden unter Verwendung eines Rifamycinderivats der Formel (III):
  • worin X ein Halogenatom, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe darstellt, anstelle des in dem Verfahren (A) verwendeten Rifamycinderivats der Formel (II). Die Reaktionsbedingungen, wie z.B. das Reaktionslösungsmittel, die Reaktionstemperatur und dgl., können die gleichen sein, wie sie für das Verfahren (A) angegeben worden sind.
  • Das Rifamycinderivat der Formel (III), das ein Ausgangsmaterial in dem erfindungsgemäßen Verfahren darstellt, kann hergestellt werden durch Umsetzung von Rifamycin S mit einer Verbindung der Formel
  • worin X wie oben definiert ist, nach dem in dem US-Patent 4 690 919 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 3'- Hydroxybenzoxazinorifamycin.
  • Das erfindungsgeinäße Rifamycinderivat (I), das ein dunkelvioletter Feststoff ist, kann aus der Reaktionsmischung auf verhältnismäßig einfache Weise isoliert und gereinigt werden. Das heißt, eine überschüssige Menge des Amins der Formel A-H, worin A wie oben definiert ist, und das Reaktionslösungsmittel und dgl. werden aus der Reaktionsmischung entfernt unter Bildung eines Rohprodukts, das dann durch Kristallisation, Säulenchromatographie oder dgl. gereinigt wird. Auf diese Weise kann das gewünschte Rifamycinderivat erhalten werden.
  • Das erfindungsgemäße Rifamycinderivat (I) kann in ein Rifamycinderivat der Formel (IV) überführt werden:
  • worin A wie oben definiert ist, durch Reduzieren des Rifamycinderivats (I) mit einem Reduktionsmittel, wie Ascorbinsäure oder Natriumhydrogensulfit. Das Rifamycinderivat der Formel (IV) ist ebenfalls eine neue Verbindung und weist eine hohe antibakterielle Aktivität auf.
  • Typische Beispiele für die erfindungsgemäßen Rifamycinderivate (I) sind in der Tabelle 1 angegeben. Das Infrarotabsorptionsspektrum (IR-Spektrum) wurde unter Anwendung der Kaliumbromid-Tabletten-Methode bestimmt. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde durchgeführt unter Verwendung einer Silicagel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;-Platte für die Dünnschichtchromatographie (20 cm x 20 cm, E. Merck Co.). Das kernmagnetische Resonanzspektrum (NMR-Spektrum) wurde in deuteriertem Chloroform unter Verwendung von Tetramethylsilan als internem Standard bestimmt. Tabelle 1 Derivat Nr. Kristallform Lösungsmittelsystem* IR-Spektrum (cm&supmin;¹) chemische Verschiebung des Protons in der eingeführten Aminogruppe** (δ,ppm) Platten Prismen amorph Flocken Tabelle 1 - Fortsetzung Derivat Nr. Kristallform Lösungsmittelsystem* IR-Spektrum (cm&supmin;¹) chemische Verschiebung des Protons in der eingeführten Aminogruppe** (δ,ppm) amorph Prismen Fußnoten: * Lösungsmittelsystem A: Chloroform/Methanol=20/1(Volumenverhältnis) B: Chloroform/Methanol=9/1(Volumenverhältnis) C: Chloroform/Aceton=7/3(Volumenverhältnis) D: Ethylacetat ** Abkürzung s: Singulett, t: Triplett, br: breit
  • Das erfindungsgemäße Rifamycinderivat (I) weist eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber Gram-positiven Bakterien und säurebeständigen Bakterien auf.
  • Die antibakterielle Aktivität des erfindungsgemäßen Rifamycinderivats (T) wurde bestimmt nach dem Standardverfahren der Japan Society of Chemotherapy ["Chemotherapy (Tokyo)", 29, 76 (1981)]. Die in bezug auf typische Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 angegeben. Wie aus der Tabelle 2 hervorgeht, weist das erfindungsgemäße Rifamycinderivat (I) eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber Gram-positiven Bakterien und säurebeständigen Bakterien auf. Die Derivat-Nr. in der Tabelle 2 entspricht der Derivat-Nr. in der Tabelle 1. Tabelle 2 Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Testorganismus Derivat Nr. Micrococcus luteus IFO 12708 Bacillus subtilis IFO 3134 Staphylococcus aureus IFO 12732 Escerichia coli IFO 12734 Klebsiella pneumoniae IFO 3512 Mycobacterium smegmatis ATCC 607 Tabelle 2 - Forsetzung Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Testorganismus Derivat Nr. Rifampicin Micrococcus luteus IFO 12708 Bacillus subtilis IFO 3134 Staphylococcus aureus IFO 12732 Escerichia coli IFO 12734 Klebsiella pneumoniae IFO 3512 Mycobacterium smegmatis ATCC 607
  • Das erfindungsgemäße Rifamycinderivat (I) weist auch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber Tuberkel-Bazillen auf.
  • Die antibakterielle Aktivität des Rifamycinderivats (I) gegenüber einem Tuberkel-Bazillus wurde wie folgt bestimmt:
  • Ein Tuberkel-Bazillus Mycobacterium tuberculosis H&sub3;&sub7;Rv wurde in dem Dubos-Medium kultiviert zur Herstellung einer Suspension, die das Bacterium in einer Konzentration von 1 mg/ml enthielt. Die Suspension wurde mit sterilem destilliertem Wasser auf das Zehnfache verdünnt und 0,05 ml der Verdünnung wurden in 2 ml des flüssigen Kirchner-Mediums, das 10 Vol.-% Rinderserum entielt, inokuliert. Die Bewertung der antibakteriellen Aktivität erfolgte auf übliche Weise. Jede Testverbindung wurde mit dem flüssigen Kirchner-Medium, das 10 Vol-% Rinderserum enthielt, in einer 2-fach-Serie verdünnt. Dann wurde das obengenannte Medium, welches das Bacterium enthielt, zu jeder der Verdünnungen der Testverbindung zugegeben. Nachdem jedes Medium 4 Wochen lang bei 37ºC kultiviert worden war, wurde das Wachstum der Testbakterien mit dem bloßen Auge beobachtet. Die minimale Konzentration der Testverbindung, bei welcher das Wachstum des Testbacteriums vollständig gehemmt (inhibiert) wurde, wurde als minimale Hemmkonzentration genommen.
  • Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 angeben. Die in der Tabelle 3 angeben Ergebnisse bestätigen, daß das erfindungsgemäße Rifamycinderivat (I) eine hohe antibakterielle Aktivität genüber Turbelkelbazillen aufweist. Die Derivat Nr. in der Tabelle 3 entspricht der Derivat Nr. in der Tabelle 1. Tabelle 3 Derivat Nr. minimale Hemmkonzentration (ug/ml) Rifampicin
  • Das erfindungsgemäße Rifamycinderivat (I) ergibt eine ausgezeichnete Wirkung bei der Behandlung von Mäusen, die durch orale Verabreichung experimentell infiziert worden sind.
  • Ein Test zur Überprüfung der therapeutischen Wirkung des Rifamycinderivats (I) auf Tuberkulose unter Verwendung von Mäusen wird nachstehend beschrieben.
  • Es wurden Gruppen von männlichen 20 ddY-Mäusen (Alter 5 Wochen) verwendet. Ein Tuberkel-Bazillus Mycobacterium tuberculosis H&sub3;&sub7;Rv wurde in dem Dubos-Medium kultiviert, wobei man eine konzentrierte Suspension des Bacteriums erhielt, und 0,2 ml der Suspension (Anzahl der lebensfähigen Bakterien: 2,4 x 10&sup8;) wurde in die Caudalvene der Mäuse inokuliert, um sie mit Tuberkulose zu infizieren. Es wurde eine Suspension jeder Testverbindung in einer 2,5 gew.- %igen wäßrigen Lösung von Gummiarabicum, die 0,2 Gew.-% Tween 80 enthielt, hergestellt. Mit der Behandlung wurde am Tage nach der Infektion begonnen. Die Suspension der Testverbindung wurde oral an die Mäuse verabreicht in einer Dosis von 0,2 ml, d.h. von 200 ug/Maus. Als Kontrolle wurde eine 2,5 gew.-%ige wäßrige Lösung von Gummiarabicum, die 0,2 Gew.-% Tween 80 enthielt und keine Testverbindung enthielt, an die Mäuse verabreicht. Die Behandlung wurde einmal pro Tag an sechs Tagen einer Woche durchgeführt. Die therapeutische Wirkung wurde bewertet auf der Basis der Lebensdauer der mit Tuberkulose infizierten Mäuse.
  • Die Ergebnisse sind in der Fig. 1 dargestellt. In der Fig. 1 gibt der Punkt a den Zeitpunkt an, an dem die Mäuse infiziert wurden, und der Punkt b gibt den Zeitpunkt an, an dem mit der Behandlung begonnen wurde. Aus den in der Fig. 1 dargestellten Ergebnissen geht hervor, daß bei der Behandlung unter Verwendung des erfindungsgemäßen Derivats Nr. 2 38 Tage lang ab Beginn der Behandlung keine tote Maus beobachtet wurde. Daraus ergibt sich, daß das Derivat Nr. 2 eine augezeichnete therapeutische Wirkung aufweist im Vergleich zu Rifampicin als Vergleichs-Arzneimittel und im Vergleich zu dem Derivat A mit der nachstehend angegebenen Formel, das in dem US-Patent 4 690 919 beschrieben ist. Andererseits wird für das in dem US-Patent Nr. 4 690 919 beschriebene Derivat B mit der nachstehend angegebenen Formel und das in EP-0 253 340 beschriebene Derivat C mit der nachstehend angegebenen Formel bestätigt, daß sie schlechter sind in bezug auf ihre therapeutische Wirkung in einem therapeutischen Test als Rifampicin.
  • Derivat A: R&sup5;: -OH; R&sup6; und R&sup8;: -H und R&sup7;:
  • Derivat B: R&sup5;, R&sup6; und R&sup8;: -H und R&sup7;:
  • Derivat C: R&sup5; und R&sup6;: -H; R&sup7;:
  • und R&sup8;: -C&sub2;H&sub5;
  • Außerdem wurde der vorstehend bechriebene Test zur Behandlung von Mäusen, die mit Tuberkulose infiziert worden waren, wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß Gruppen von 10 männlichen ddY-Mäusen verwendet wurden zur Bestimmung der Überlebensrate der Mäuse am 40. Tag nach Beginn des Tests. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 4 und 5 angegeben. Tabelle 4 Testverbindung Überlebensrate (%) Kontrolle (Nichts verabreicht) Derivat Nr. Rifampicin
  • Aus den Ergebnissen der Tabelle 4 geht hervor, daß bei den Gruppen, denen das erfindungsmäße Derivat Nr. 2, Nr. 3, Nr. 5, Nr. 7, Nr. 9 oder Nr. 10 verabreicht worden war, keine tote Maus festgestellt wurde. Andererseits betrug die Überlebensrate der Kontrollgruppe, denen kein Arzneimittel verabreicht worden war, 30 % und die Überlebensrate der Gruppe, denen Rifampicin verabreicht worden war, betrug 80 %. Tabelle 5 Testverbindung Überlebensrate (%) Kontrolle (nichts verabreicht) Derivat Nr. Rifampicin
  • Aus den Ergebnissen der Tabelle 5 geht hervor, daß bei den Gruppen, denen das erfindungsgemaße Derivat Nr. 1, Nr. 4, Nr. 6 oder Nr. 8 verabreicht worden war, keine tote Maus beobachtet wurde. Andererseits starben alle Mäuse in der Kontrollgruppe, denen kein Arzneimittel verabreicht worden war, und die Überlebensrate der Gruppe, denen Rifampicin verabreicht worden war, betrug 40 %. Die Ergebnisse zeigen, daß das erfindungsgemäße Rifamycinderivat (I) sehr wirksam ist als Arzneimittel gegen Tuberkulose.
  • Außerdem wiesen die in der Tabelle 1 angegenen Rifamycinderivate keine Toxizität auf, wenn sie in einer Dosis von 1000 mg/kg oral an Mäuse verabreicht wurden. Die Ergebnisse zeigen, daß das erfindungsgemäße Rifamycinderivat (I) eine geringe Toxizität hat.
  • Antibakterielle Mittel, die das Rifamycinderivat (I) als wirksame Komponente (Wirkstoff) enthalten, können in irgendeiner beliebigen Präparatform für die orale, rektale oder sonstige parenterale Verabreichung vorliegen. Beispiele für geeignete Präparatformen sind Tabletten, Kapseln, Granulate, Sirupe, Suppositorien, Salben und dgl.
  • Die für die Herstellung des erfindungsgemäßen antibakteriellen Mittels verwendeten Träger sind organische oder anorganische pharmazeutische Träger in festem oder flüssigem Zustand, die unter üblichen Bedingungen inaktiv sind, die für die orale oder rektale oder sonstige parenterale Verabreichung geeignet sind. Zu Beispielen für den Träger gehören kristalline Cellulose, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche oder tierische Fette oder Öle, Gummi und Polyalkylenglycol. Der Gehalt an dem Rifamycinderivat (I) in dem Präparat variiert von 0,2 bis 100 Gew.-%. Das erfindungsgemäße antibakterielle Mittel kann auch einen weiteren pharmazeutischen Bestandteil, beispielsweise ein anderes antibakterielles Mittel, das mit dem Rifamycinderivat (I) verträglich ist, enthalten. In diesem Falle ist das Rifamycinderivat (I) nicht notwendigerweise ein Hauptbestandteil des Präparats.
  • Das erfindungsgemäße antibakterielle Mittel wird in einer solchen Dosis verabreicht, daß die gewünschte Aktivität ohne eine Nebenwirkung erzielt wird. Obgleich die aktuelle Dosis je nach Beurteilung eines Arztes festgelegt werden sollte, beträgt eine übliche Dosierung etwa 10 mg bis etwa 10 g, vorzugsweise etwa 20 mg bis etwa 5 g, bezogen auf das Rifamycinderivat (I) pro Tag für Erwachsene. Das erfindungsgemäße antibakterielle Mittel kann in einer pharmazeutischen Dosierungseinheit verwendet werden, die 1 mg bis 5 g, vorzugsweise 3 mg bis 1 g, einer Wirkstoffkomponente enthält.
  • Das erfindungsgemäße neue Rifamycinderivat (I) weist eine hohe antibakterielle Aktivität und augezeichnete pharmakologische Eigenschaften auf.
  • Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben und erläutert. Es ist jedoch selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung auf diese Beispiele nicht beschränkt ist.
  • Die Derivat-Nummern in den Beispielen entsprechen den Derivat-Nummern in der Tabelle 1. Das Mischungsverhältnis der Lösungsmittel, die als Eluierungsmittel bei der Säulenchromatographie verwendet wurden, oder als Entwickler bei der Dünnschichtchromatographie verwendet wurden, ist als Volumenverhältnis (v/v) angegeben.
    • Beispiel 1 Synthese des Derivats Nr. 1
  • Nachdem 8,0 g 3'-Hydroxybenzoxazinorifamycin, hergestellt nach dem in dem US-Patent 4 690 919 beschriebenen Verfahren, in 80 ml Dimethylsulfoxid (nachstehend abgekürzt als "DMSO" bezeichnet) gelöst worden waren, wurde eine Lösung von 2,85 g 1-n-Butylpiperazin in 20 ml DMSO zugegeben. Zu der Lösung wurden 9,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 40 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung durch Zugabe von 600 ml Ethylacetat verdünnt worden war, wurde Mangandioxid abfiltriert. Das Filtrat wurde dreimal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde zweimal durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von Wakogel C-200 [Eluierungsmittel: Chloroform:Aceton (4:1) für die erste Reinigung und Chloroform:Methanol (50:1) für die zweite Reinigung]. Dann wurde das Produkt in einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan kristallisiert, wobei man 3,58 g des gewünschten Derivats Nr. 1 erhielt.
    • Beispiel 2 Synthese des Derivats Nr. 2
  • Nachdem 3,0 g 3'-Hydroxybenzoxazinorifamycin in 30 ml DMSO gelöst worden waren, wurden 1,05 g 1-Isobutylpiperazin und dann 3,0 g Mangandioxid zugegeben. Die Mischung wurde 25 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 200 ml Ethylacetat zugegeben und Mangandioxid wurde abfiltriert. Dann wurde das Filtrat nacheinander mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat über Nacht getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von Wakogel C-200 [Eluierungsmittel: Chloroform:Aceton (8:2)]. Das Produkt wurde in einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan kristallisiert, wobei man 0,82 g des Derivats Nr. 2 erhielt.
    • Beispiel 3 Synthese des Derivats Nr. 3
  • Nachdem 6,0 g 3'-Hydroxybenzoxazinorifamycin in 60 ml DMSO gelöst worden waren, wurden 2,13 g 1-(Cyclopropylmethyl)piperazin und dann 6,0 g Mangandioxid zugegeben. Die Mischung wurde 30 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt worden war, wurde der Rückstand dreimal durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von Wakogel C-200 [Eluierungsmittel: Chloroform:Aceton (8:2)), wobei man 4,0 g des Derivats Nr. 3 erhielt.
    • Beispiel 4 Synthese des Derivats Nr. 4
  • Nachdem 4,5 g 3'-Hydroxybenzoxazinorifamycin in 45 ml DMSO gelöst worden waren, wurden 1,56 g 1-sec-Butylpiperazin und dann 415 g Mangandioxid zugegeben. Die Mischung wurde 22 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt worden war, wurde der Rückstand zweimal durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von Wakogel C-200 [Eluierungsmittel: Chloroform:Aceton (8:2) für die erste Reinigung und Chloroform:Methanol (98:2) für die zweite Reinigung], wobei man 3,9 g des Derivats Nr. 4 erhielt.
    • Beispiel 5 Synthese des Derivats Nr. 5
  • Nachdem 8,0 g 3'-Hydroxybenzoxazinorifamycin in 80 ml DMSO gelöst worden waren, wurde eine Lösung von 3,13 g 1-Isoamylpiperazin in 20 ml DMSO zugegeben. Zu der Lösung wurden 9,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 40 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Mischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt worden war, wurde der Rückstand dreimal gereinigt [Eluierungsmittel: Chloroform:Aceton (5:1) für die erste Reinigung, Chloroform:Ethylacetat (2:1) für die zweite Reinigung und Chloroform:Ethylacetat:Methanol (15:10:1) für die dritte Reinigung] und das Produkt wurde in einem Gemisch von Chloroform und n-Hexan kristallisiert, wobei man 3,38 g des Derivats Nr. 5 erhielt.
    • Beispiel 6 Synthese des Derivats Nr. 6
  • Nachdem 4,38 g 3'-Hydroxybenzoxazinorifamycin in 30 ml DMSO gelöst worden waren, wurden 3,10 g 1-tert-Butylpiperazin und 1,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 21 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Chloroform verdünnt und die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von Wakogel C-200 [Eluierungsmittel: Chloroform:Methanol (98:2)]. Das Produkt wurde in einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan kristallisiert, wobei man 2,97 g des gewünschten Derivats Nr. 6 erhielt.
    • Beispiel 7 Synthese des Derivats Nr. 7
  • Nachdem 4,5 g 3'-Hydroxybenzoxazinorifamycin in 40 ml DMSO gelöst worden waren, wurden 1,39 g 1-Allylpiperazin und danach 4,5 g Mangandioxid zugegeben. Die Mischung wurde 25 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 behandelt worden war, wurde der Rückstand viermal durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von Wakogel C-200 [Eluierungsmittel: Chloroform:Methanol (95:5)], wobei man 2,7 g des Derivats Nr. 7 erhielt.
    • Beispiel 8 Synthese des Derivats Nr. 8
  • Nachdem 4,5 g 3'-Hydroxybenzoxazinorifamycin in 45 ml DMSO gelöst worden waren, wurden 2,0 g 1-(3-Butenyl)piperazin und danach 4,5 g Mangandioxid zugegeben. Die Mischung wurde 23,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem 50 ml Chloroform zu der Reaktionsmischung zugegeben worden waren, wurde das Mangandioxid abfiltriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat über Nacht getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde zweimal durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von Wakoge C-200 [Eluierungsmittel: Chloroform:Aceton (8:2) für die erste Reinigung und Chloroform:Methanol (99:1) für die zweite Reinigung] und das Produkt wurde in einem Gemisch von Chloroform und n-Hexan kristallisiert, wobei man 3,36 g des gewünschten Derivats Nr. 8 erhielt.
    • Beispiel 9 Synthese des Derivats Nr. 9
  • Nachdem 4,5 g 3'-Hydroxybenzoxazinorifamycin in 45 ml DMSO gelöst worden waren, wurden 1,69 g 1-(3-Methyl-2-butenyl)piperazin und danach 4,5 g Mangandioxid zugegeben. Die Mischung wurde 28 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt worden war, wurde der Rückstand zweimal durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von Wakogel C-200 [Eluierungsmittel: Chloroform:Methanol (98:2) für die erste Reinigung und Ethylacetat für die zweite Reinigung] und das Produkt wurde in einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan kristallisiert, wobei man 1,8 g des Derivats Nr. 9 erhielt.
    • Beispiel 10 Synthese des Derivats Nr. 10
  • Nachdem 1,8 g 3'-Hydroxybenzoxazinorifamycin in 18 ml DMSO gelöst worden waren, wurden 0,56 g 1,4-Diazabicyclo[4.3.0]nonan, hergestellt nach dem von M.E. Freed et al. ["Journal of Organic Chemistry", 25, 2108 (1960)] vorgeschlagenen Verfahren, und danach 1,8 g Mangandioxid zugegeben. Die Mischung wurde 52 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt und der Rückstand wurde fünfmal durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von Wakogel C-200 [Eluierungsmittel: Chloroform:Methanol (98:2)], wobei man 0,3 g des Derivats Nr. 10 erhielt.
  • Außer den in den Beispielen verwendeten Komponenten können auch andere Komponenten, wie sie in der Beschreibung angegeben sind, in den Beispielen verwendet werden, wobei im wesentlichen die gleichen Ergebnisse erhalten werden.

Claims (9)

1. Rifamycinderivat der Formel (I):
worin A steht für eine Gruppe der Formel
worin R¹ eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, oder für eine Gruppe der Formel
worin n die Zahl 3 oder 4 darstellt;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.
2. Rifamycinderivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben nach Anspruch 1, wobei in der Formel (I) A für eine Gruppe der Formel
steht.
3. Rifamycinderivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben nach Anspruch 1, wobei in der Formel (I) A für eine Gruppe der Formel
steht.
4. Rifamycinderivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben nach Anspruch 1, wobei in der Formel (I) A für eine Gruppe der Formel
steht.
5. Rifamycinderivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben nach Anspruch 1, wobei in der Formel (I) A für eine Gruppe der Formel
steht.
6. Verfahren zur Herstellung eines Rifamycinderivats der Formel (I):
worin A steht für eine Gruppe der Formel
worin R¹ eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, oder für eine Gruppe der Formel
worin n die Zahl 3 oder 4 darstellt;
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben, das umfaßt: die Umsetzung eines Rifamycinderivats der Formel (II):
mit einem Amin der Formel
A-H
worin A steht für eine Gruppe der Formel
worin R¹ eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, oder für eine Gruppe der Formel
worin n die Zahl 3 oder 4 darstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin das Rifamycinderivat der Formel (II) mit dem genannten Amin der Formel A-H, worin A wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Oxidationsmittels umgesetzt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin das genannte Oxidationsmittel Mangandioxid ist.
9. Antibakterielle Zusammensetzung, die als wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) ein Rifamycinderivat der Formel (I):
worin A steht für eine Gruppe der Formel
worin R¹ eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, oder für eine Gruppe der Formel
worin n die Zahl 3 oder 4 darstellt;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben enthält.
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5981522A (en) * 1995-09-01 1999-11-09 Kaneka Corporation Treatment of disease caused by infection of Helicobacter
WO1997009047A1 (fr) * 1995-09-01 1997-03-13 Kaneka Corporation Medicament contre des maladies causees par une infection par helicobacter
JP3963976B2 (ja) * 1995-12-08 2007-08-22 株式会社カネカ クラミジア感染症治療剤
DE69829905T2 (de) * 1997-02-28 2006-03-09 Kaneka Corp. Heilmittel für durch Helicobacter verursachte Krankheit
CA2297012A1 (en) * 1997-07-29 1999-02-11 Kaneka Corporation Use of rifamycin derivative for treating mastitis in a domestic animal
US6486161B1 (en) 1998-07-29 2002-11-26 Kaneka Corporation Use of rifamycin derivative for treating mastitis in a domestic animal
US6316433B1 (en) * 1998-12-18 2001-11-13 Kaneka Corporation Method for treatment of bacterial infections with once or twice-weekly administered rifalazil
AU2002368203A1 (en) * 2001-09-06 2004-05-04 Activbiotics, Inc. Antimicrobial agents and uses thereof
US7122525B2 (en) * 2001-11-21 2006-10-17 Activbiotics, Inc. Targeted therapeutics and uses thereof
WO2003051300A2 (en) * 2001-12-13 2003-06-26 Activbiotics, Inc. Metal complexes and formulations of rifamycin analogues and uses therof
AU2002364162A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-30 Activbiotics, Inc. Sulfhydryl rifamycins and uses thereof
WO2003099217A2 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Activbiotics, Inc. Methods of treating bacterial infections and diseases associated therewith
US20090149453A1 (en) * 2002-05-23 2009-06-11 Activbiotics Pharma Llc Methods and compositions for treating bacterial infections and diseases associated therewith
US20040077533A1 (en) * 2002-05-23 2004-04-22 Sayada Chalom B. Methods and compositions for treating bacterial infections and diseases associated therewith
DE60330161D1 (de) * 2002-08-29 2009-12-31 Activbiotics Pharma Llc Rifalazil zur behandlung von infektionen mit clostridium difficile
TW200418485A (en) * 2002-09-23 2004-10-01 Activbiotics Inc Rifalazil compositions and therapeutic regimens
EP1575567A4 (de) * 2002-12-12 2008-10-08 Activbiotics Inc Verfahren und reagentien zur behandlungoder vorbeugung von arteriosklerose und damit einhergehenden krankheiten
US20040126414A1 (en) * 2002-12-12 2004-07-01 Michaelis Arthur F. Methods and compositions for treating and preventing ear infections
US7342011B2 (en) * 2003-08-22 2008-03-11 Activbiotics, Inc. Rifamycin analogs and uses thereof
US7820652B2 (en) * 2003-09-24 2010-10-26 Activbiotics Pharma, Llc Regimen for the administration of rifamycin-class antibiotics
EP1675548A4 (de) 2003-09-25 2008-08-13 Activbiotics Inc Rifalazil-formulierungen
WO2005058231A2 (en) * 2003-12-10 2005-06-30 Activbiotics, Inc. Rifamycin analogs and uses thereof
AU2004308399A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Activbiotics, Inc. Rifamycin analogs and uses thereof
US7202246B2 (en) * 2004-06-09 2007-04-10 Cumbre Pharmaceuticals Inc. Spiro-rifamycin derivatives targeting RNA polymerase
EP1928890B1 (de) 2005-08-11 2013-04-03 Targanta Therapeutics Inc. Phosphonierte rifamycine und anwendungen davon zur verhinderung und behandlung von knochen- und gelenkinfektionen
CN101437518A (zh) * 2006-04-06 2009-05-20 活跃生物药物学有限公司 药物组合物及其应用
WO2008008480A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Cumbre Pharmaceuticals Inc. Nitroheteroaryl-containing rifamycin derivatives
WO2009064792A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Cumbre Pharmaceuticals Inc. Quinolone carboxylic acid-substituted rifamycin derivatives
US20110117154A1 (en) * 2008-07-07 2011-05-19 Activbiotics Pharma, Llc Use of rifalazil to treat colonic disorders
WO2010019511A2 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Targanta Therapeutics Corp. Phosphonated rifamycins and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
RU2496475C2 (ru) 2011-10-26 2013-10-27 Александр Васильевич Иващенко Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций
US9884126B2 (en) 2013-05-31 2018-02-06 Genentech, Inc. Anti-wall teichoic antibodies and conjugates
US9803002B2 (en) 2013-05-31 2017-10-31 Genentench, Inc. Anti-wall teichoic antibodies and conjugates
LT3004162T (lt) 2013-05-31 2020-06-10 Genentech, Inc. Antikūnai prieš ląstelės sienelės teicho rūgštį ir konjugatai
US20170202850A1 (en) 2014-07-21 2017-07-20 Hiroaki Serizawa Ophthalmic compositions of rifamycins and uses thereof
BR112017011325A2 (pt) 2014-12-03 2020-07-21 Genentech, Inc. ?composto de conjugado anticorpo?antibiótico, composição, método de tratamento de uma infecção, método para matar staph aureus, processo para produzir o conjugado, kit para o tratamento de uma infecção, intermediários antibiótico-ligante e ligante-droga?
WO2016090040A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 Genentech, Inc. Anti-staphylococcus aureus antibody rifamycin conjugates and uses thereof
KR102204805B1 (ko) 2016-03-04 2021-01-20 제넨테크, 인크. 항체-리파마이신 접합체의 제조 방법
CN108047249A (zh) * 2017-12-21 2018-05-18 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 一种新型利福霉素衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL130099C (de) * 1963-10-11
US4005077A (en) * 1965-08-24 1977-01-25 Ciba-Geigy Corporation Antibiotically active compounds
JPS59231092A (ja) * 1983-06-11 1984-12-25 Kanebo Ltd フエノチアジン型リフアマイシンおよびその医薬用途
US4690919A (en) * 1984-01-04 1987-09-01 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Benzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same
JPS63183587A (ja) * 1985-02-05 1988-07-28 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ベンゾキサジノリフアマイシン誘導体
JP2544375B2 (ja) * 1986-07-14 1996-10-16 鐘淵化学工業株式会社 アルキル置換ベンゾキサジノリフアマイシン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DE68919650D1 (de) 1995-01-12
EP0366914A3 (de) 1991-07-17
EP0366914B1 (de) 1994-11-30
ES2068862T3 (es) 1995-05-01
CN1042357A (zh) 1990-05-23
EP0366914A2 (de) 1990-05-09
CN1023321C (zh) 1993-12-29
CA1304363C (en) 1992-06-30
US4983602A (en) 1991-01-08

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