NL8103679A - Werkwijze voor het bereiden van chinolinecarbonzuurderivaten. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van chinolinecarbonzuurderivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8103679A NL8103679A NL8103679A NL8103679A NL8103679A NL 8103679 A NL8103679 A NL 8103679A NL 8103679 A NL8103679 A NL 8103679A NL 8103679 A NL8103679 A NL 8103679A NL 8103679 A NL8103679 A NL 8103679A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- fluoro
- oxo
- ethyl
- mixture
- dihydroquinoline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
t ~
If VO 219^
Betr.: Werkwijze voor het herexden van chinolinecarbonzuur&erivaten.
De uitvinding betreft een werkwijze voor het bereiden van bruikbare antimicrobe middelen, t.w. 1-gesubstitueerde-6-fluor-T-(1-pipera-zinyl of ^-gesubstitueerd -l-piperazinyl)-k-oxo-l,U-dihydrochinoline- 3-carbonzuren met de formule k van het formuleblad, waarin ethyl 5 of vinyl en R^ R^-I^ yk- (R^ is waterstof of alkyl), en meer in het bijzonder een werkwijze voor het industrieel bereiden van anti-microbe middelen met de formule k met een hoge zuiverheid. De tussen-produktên, 1-gesubstitueerde 6-f luor-7-(1-piperazinyl of ^-gesubstitueerd -1-piperazinyl )-k-oxo-l, U-dihydrochinoline-3-carbonzuuresters met 10 de formule 3 worden bereid door omzetting van de overeenkomstige 7-halo-geen-^—oxo-1,U-dihydrochinoline-3-carbonzuuresters (l), waarin de bovenweergegeven betekenis bezit en Rg een alkylgroep is, met pipera-zinederivaten met de formule 2, waarin R^ de bovenweergegeven betekenis bezit. Vervolgens worden de gewenste antimicrobe middelen met de for-15 mule U verkregen door een hydrolyse vaideze tussenprodukten met de formule 3, waarin R^, Rg en R^ de bovenweergegeven betékenis bezitten.
Eerder is aangetoond, dat l-ethyl-6-fluor-7-(l- pigerazinyl)-h-oxo-1,U-dihydrcchinoline-3-carbonzuur een sterkere antimicrobe activiteit bezit dan de bekende antimicrobe middelen terwijl tevens werk-20 wijzen voor de bereiding van deze verbinding zijn weergegeven in de Japanse octrooiaanvrage Sho 53-1^1286.
Ook de bereiding van l-ethyl-6-fluor-7-(k-methyl-l-piperazinyl}- 4-oxo-l,d-dihydrochinoiine-3-carbonzuur en verwante verbindingen zijn weergegeven in een aantal Japanse octrooiaanvragen, t.w. Sho 5^-138582, 25 Sho 55-^0656 en Sho 55-^7658.
Voorts zijn een groot aantal chinolinecarbonzuren en hun bereiding weergegeven in de Japanse octrooiaanvrage Sho 5^-66686.
Volgens de stand van de techniek werden de antimicrobe middelen met de formule i bereid door omzetting van de overeenkomstige carbon-30 zureimet de formule 5, waarin R^ de bovenweergegeven betekenis bezit, met de verbinding met de formule 2.
Bij deze methode heeft de zuiverheid van het uitgangsmateriaal 5 en de nauwkeurige reacti evccrwaarde een sterke invloed op de opbrengst van het zuivere produkt U. Met name de zuivering van de verbinding 5 * 35 is moeilijk vanwege zijn geringe oplosbaarheid in een groot aantal l 8103679
Vi -» -2- oplosmiddelen, zodat het moeilijk is een zuiver produkt 5 op technische schaal te verkrijgen. Bovendien zal zelfs hij gebruik van een gezuiverd materiaal 5 hij de reactie met de verbinding 2 een verbinding met de .formule 6 kunnen optreden, waarin R^ en R^ de bovenweergegeven betekenis-5 sen bezitten, als nevenprodukt. De vorming van dit nevenprodukt verlaagt de opbrengst aan zuivere verbinding met de formule k.
De uitvinding betreft nu een werkwijze waarbij het gewenste antimicrobe middel met hoge zuiverheid wordt verkregen. De toepassing van é-fluor-U-oxo-ΐΛ-dihydrochinoline-3-carbonzuuresters als uitgangs-10 materiaal is daarbij het hoofdidee.
Volgens de uitvinding werd verrassenderwijs gevonden, dat het daarbij boven weergegeven nevenprodukt/niet wordt gevormd, zoals vloeistof-öhramatografisch kon worden aangetoond. Het gewenste produkt k wordt derhalve in een hoge opbrengst verkregen en kan gemakkelijk worden ge-15 zuiverd. Bovendien is het tussenprodukt met de formule 3 in een aantal oplosmiddelen oplosbaar en kan dus gemakkelijk worden gezuiverd.
De uitvinding vertoont dus grote voordelen vergeleken met de stand van de techniek.
Bij de uitvinding wordt een mengsel van uitgangsmateriaal 1 20 (l mol], organische base, en het piperazinederivaat 2 (2-U mol) verhit op 90-150, liefst 110-120°C en wel bij aan- of afwezigheid .van een niet polair oplosmiddel. De verhitting duurt afhankelijk van de gekozen reactietemperatuur verschillend lang, b.v. duurt hij bij 110°C ca. 5 uren. Organische basen, zoals pyridine, picoline, triëthylamine e.d.
25 kunnen bij de reactie worden gebruikt. Deze organische basen fungeren b.v. als oplosmiddelen en het volume van de base kan worden verlaagd wanneer een niet polair oplosmiddel, zoals benzeen, tolueen en der-gelijke wordt medegebruikt.
Bij de hydrolyseraactie wordt bij toepassing van een zuur de 30 tussenstof (3) gekookt in een mengsel van een anorganisch zuur, zoals zoutzuur en een organisch zuur, zoals azijnzuur. Bij de hydrolyse-reactie onder toepassing van alkali wordt het tussenprodukt 3 verhit in een verdunde natronloogoplossing en wel op 50-100°C, liefst 90-95°C.
De hydrolyse door een zuur kost een aantal uren, maar de reactie met 5 alkali is reeds binnen enkele minuten afgelopen.
t 8103679 X '* -3-
Experiment 1. Antibacteriële activiteit.
De antibacteriële activiteiten van de onderhavige verbindingen wer-deni:. onderzocht volgens een standaard agarverdunnings-uitstrijkmethode ^ tegen gram-positieve en gram-negatieve bacteriën 'Chemotherapy, 22, 1126 (197¼)). De resultaten zijn weergegeven in tabel A tezamen met die van een bekend middel, nalidixinezuur. De verbindingen volgens voorbeelden I, VI, VIII en IX van de uitvinding waren actiever dan nalidixinezuur tegen gram-positieve en gram-negatieve bacterieën.
^ Tabel A. Antibacteriële activiteit (minimale remmende concentratie _(mg/l)._
Organisme Gram verb. volgens - ^
Vb. I Vb.VI Vb.VIII Vb.IX
30 Bacillus subtilis PC1219 + 0.39 0.10 0.39 0.39 6.25
Staphylococcus aureus 2Q9P + 0.78 0.39 3·13 1.56 50 S. aureus ATCClii775 + 3.13 0.39 6.25 3-13 ‘100
Streptococcus pyogenes IID692 + 1.56 6.25 12.5 12.5^100
Diplococcus pneumoniae IID552 + 3.13 3.13 - - >100 20
Escherichia coli HIHJ JC-2 - 0.10 0.10 -0.10 (Ό.10 3.13
Proteus vulgaris IF03167 - 0.10 0.10 0.20 0.20 3,13
Klebsiella pneumoniae IFO 3512 - 0.05 0.005 - 0.10 <0.10 1,56
Pseudomonas aeruginosa VI - 0.39 I.56 0.39 3.13 100
Pseudo, aeruginosa IFQ12639 - I.56 3.13 I.56 3·13>100 25
Salmonella enteritidis IIDoQk - 0.20 0.73 0.39 0.78 12,5
Shigella sonnei IID969 - 0.10 0.10 0.20 0.20 1,5b ITA: Dalidixinezuur.
30 Be volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
Voorbeeld I: 19,5 S watervrij piperazine en 16,3 g l-ethyl-o-fluor-7-chlocr- i-cxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbcnzuurethylester werden tcegevoegd aan 31 cm·5 pyridine en dit mengsel onder roeren 5 uren gekookt. Het - ''v 35 reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en het residu ' k - ? «v ,* 8103679 yJ v -U- . 3 opgelost m 100 cm chloroform. De chloroformlaag werd driemaal met water gewassen, waarna de chloroformlaag met watervrij magnesium-sulfaat werd gedroogd. De chloroform werd afgedestilleerd onder verminderde druk en het residu opgelost onder verwarmen en wel in 5 henzeen. Ha filtreren werd de henzeenlaag afgekoeld. De daarbij neergeslagen kristallen werden herkristalliseerd uit een mengsel van Ó Λ 50 cmr methyle&nchloride en 100 cnr henzeen en wel tot 17,3 g (88%) l-ethyl-6-fluor-7-(l-piperazinyl) -U-oxo-1,U-dihydrochinoline-3-carbonzuurethylester. Stapt.: 178,5 - l80°C.
10 Anal. her. voor C-|8^22^3^3 : ^ ^2,31 , H 6,22, N 12,03.
gev.: C 62,23 , H 6,38, I 12,10.
MS (m/e) M+ 3^7 (her. 3^7) IR (KBr) 3320 cm”1 ( U, piperazine kern I-H), 1729 cm”1 ( s,C=0 ester), 15 1623 cm”1 (s, C=0 in ring).
IMR (£) I.30 - 1.62 ppm (m,· CH^.CHg-) 2.95 - 3.28 ppm (m, ^H2CH2-), if..00 - i+.i+8 ppm (m, GH^.CHg-), 6.60 - 7-83 - 8.03 en 8.29 ppm 20 (m en s, =C-H).
Aan een oplossing van 6%’s natriumhydroxyde (Uo cm^) van 90° C
werd 5 g van deze ester toegevoegd. Ia 5 minuten houden op de genoemde temperatuur werd het reactiemengsel afgekoeld in een waterbad. Het reactiemengsel werd met verdund zoutzuur op pH 7,5 gebracht en de 3 25 gevormde kristallen gewonnen. Deze kristallen werden m 20 cm methanol geroerd, vervolgens afgefiltreerd, gedroogd en herkristalliseerd uit 3 .3 een mengsel van 25 cm methyleenchlonde en 15 cm ethanol en wel tot 1,1 g (98%) l-ethyl-6-fluor-7-(l-piperazinyl)-^-oxo-l,H-di-hydrochinoline-3-carhonzuur met smpt. 221-222°C.
30 Voorbeeld II: 3 -
Een mengsel van l8 cm picoline, 10,3 g watervrije piperazine en 8,9 g.l-ethyl-6-fluor-7-chloor-k-oxo-l,^-dihydrochinoline-3-carbonzuurethylester werd onder roeren 5 uren gëkookt. Eet reactiemengsel
Jwerd onder verminderde druk geconcentreerd en het resicu op de in voor-35 beeld I beschreven wijze behandeld en daarbij 8,2 g (79%) verkregen van 8103679 y «. '0· -5- van de l-ethyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-U-oxo-l,4-dihydrochinoline- di-carbonzuurethylester met smpt. 178-180°C.
3 .. 3
Aan een mengsel van 170 cm ijsazijn en 170 cm geconcentreerd zoutzuur -werden ^,3 g 1-ethy1-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-^-oxo-l,U- 5 dihydrochinoline-3-carbonzuurethylester toegevoegd en het reactiemengsel 3 onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd opgelost m 10 cm water en met een verdunde natronloogoplossing op pH 7j5 gebracht. De neergeslagen kristallen werden op dezelfde wijze geïsoleerd als beschreven in voorbeeld I en wel tot 3,3 g (8U$) l-ethyl-6-fluor-7-(Ι-ΙΟ piperazinyl)-k-oxo-l,U-dihydrochinoline-3-carbonzuur met smpt. 220,5-222°C. Voorbeeld III:
Een mengsel van 18 cm triëthylamine, 10,3 g watervrij piperazine en 8,9 g l-ethyl-o-fluor-7-chloor-U-oxo-1,U-dihyörochinoline- 3-carbonzuurethylester werd onder roeren 20 uren gekookt. Het reactie- 3 15 mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd, 30 cm chloroform aan het residu toegevoegd en het geheel op 0°C afgekoeld, waarbij kristallen ontstonden. Deze kristallen werden afgefiltreerd en daarbij 2 g l-ethyl-6-fluor-7-ehlocr-h-oxo-l,h-dihydrochinoïine-3-carbonzuur-ethylester verkregen. De gefiltreerde oplossing werd met verdund zout-20 zuur geëxtraheerd, de zout zuur laag geneutraliseerd met verdunde natron-locgoplossing en deze geneutraliseerde oplossing met chloroform geëxtraheerd. De ehlorcformlaag werd met water gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd.
De chloroform werd vervolgens onder verminderde druk afgedes-25 tildeerά en het residu op de in voorbeeld I beschreven wijze opgewerkt tot 7,k g (715) l-ethyl-6-iliior-7-(l-?i?erazinyi)-U-oxo-l,U-dihydro-ehinoline-3-carbcnzuurethylester met smpt. 178-l80°C.
Dit produkt werd op de in voorbeeld I beschreven wijze gehydro-iyseerd tot het overeenkomstige zuur.
Voorbeeld IV; 10,3 g watervrije piperazine en i-ethyl-6-fluor-7-chloor-^-cxo-1,1-dihydrc chincline-3-c ar bonzuur et hy Ie ster werden toegevoegd aan een mengsel van 9 cm" pyridine en 13 cm tolueen en dit mengsel onder roeren 5 uren gekoekt. De zelfde procedure als weergegeven in veor-beeld I werd gevolgd en daarbij 8,^ g (3l5) l-ethyl-o-fluor-7- \ 8103679 r Iw -6- .(l-piperazinyl oxo-1, i;-dihydrochinoline-3-carbónzuurethylester met smpt. 178,5-l80°C verkregen.
Deze ethylester werd op de in de voorbeelden I en II beschreven wijze gehydrolyseerd tot het overeenkomstige zuur.
5 Voorbeeld V:
Een mengsel van 1,7 g watervrije piperazine en 1,U g l-ethyl-6-fluor-7-chloor-U-oxo-l, U-dihydrochinoline-3-carbonzuurmethylester in 3 .
3 cm pyridine werd onder roeren 5 uren gekookt. Het reactiemengsel werd hierna afgekoeld waarbij ruwe kristallen uitkristalliseerden. Deze 10 kristallaawerden herkristalliseerd uit een mengsel van methyleenchloride en methanol en wel tot 1,55 g (77,5%) l-ethyl-6-f luor-7-(l-piperazinyl)= U-oxo-1,dihydrochinoline-3-carbonzuurmethylester met smpt. 179-l8l°C. Analyse ber. voor C^^HgQFÏÏ^O^: C 60,87, H 6,19, N 12,22. gev.: C 61,25, H 6,05, N 12,60.
15 MS (m/e) M+ 333 (ber. 333) IE (KBr) 1712 cm ^ (C=0 in ester), 163I cm ^ (C=0 in ring) MR ($) 1,50 (t, -CH2CH3), 2,08 (s, BH), 2,90 - 3,35 (a, -CH2CH2-)5 3,89 (s, -0CH3), ij-,18 (o, -CgpCHy), 6,67 (d, 8-H), 20 7,9^ (d, 5-H), 8,33 (s, 2-ïï).
Deze methylester werd op de in voorbeeld I beschreven wijze, gehydrolyseerd tot 1,1 g (85,2%) l-ethyl-6-fluor-7-(l-piperazinyl)-l,U-dihydrochinoline-3-carborizuur met smpt. 220,5-221,5°C.
Voorbeeld VI: 25 Aan 8 cm pyridine werden toegevoegd 3,6 g 1-methylpiperazine en 3,6 g l-ethyl-6-fluor-7-chloor-U-oxo-l,i!—dihydrochinoline-3-carbonzuur- ethylester en dit mengsel 5 uren gekookt. Het reactiemengsel werd 3 vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd, 10 cm water aan het 3 residu toegevoegd en het geheel geëxtraheerd met 10 cm chloroform.
30 De chloroformlaag werd gedroogd, drcoggedampt in vacuo en het residu herkristalliseerd uit een mengsel van benzeen en ethylether tot 3,1 g (72,1%) 1-ethyl-6-fluor-7-(^-methyl-l-piperazinyiP+-cxo-l,U-dihydro-chinolxne-3-carbonsuurethylester met smpt. 176-179 C.
Analyse ber. voor C 63,28, H 6,73, N 11,M3, ζ 35 gev.: C 63,1^, H 6,6-9, N 11,63.
.· 81 03 6 79
3 V
-7- MS (m/e) M+ 361 (ber. 3öl) IS (KBr) 1723 cm-1 (C=0 in ester) 1620 cm-·*· (C=0 in ring) HMR («Γ) 1,37, 1,48 (t, -CïïgC^ x 2), 23^ (s, ÏT-CHj),
5 QY QJT
2,48 - 2,70 (m, CH-Sr—2 \ ΒΓ), J ch2ch2 CHpCHp 3,12 - 3,32 (m, CH^ ^l). ‘ 10 ^2¾ it,15, it,32 (q., CHgC^ x 2), 6,63 (d, 8-H), 7,87 (d, 5-H), 8,24 (s, 2-H).
Deze ethylester werd op dezelfde wijze als in voorbeeld I ge-hydrolyseerd tot 0,97 g (89,3$) l-ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-l-15 piperazinyl (-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-carbonzuur met smpt. 271-271,4°C.
Voorbeeld VII:
O
Een mengsel van 8 cnr sf -picoline, 4,8 g 1-methylpiperazine en 3,6 g l-ethyl-6-fluor-7-chloor-4-oxo-l,4-dihydrochinoline-3-car-bonzuurethylester werd 5 uren gekookt. Het reactiemengsel werd behandeld 20 als beschreven in voorbeeld VI en daarbij 2,8 g (64,8$) verkregen van de l-ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrochinoline- 3-caroonzuurethylest er met smpt. 17o-177°0. Deze ethylester werd overeenkomstig voorbeeld I gehydrolyseerd tot het overeenkomstige zuur. Voorbeeld VIII: 25 Aan 120 cm^ watervrij dimethylsulfoxyde (DMS0), 6,32 g l-(2- chlcorethyl )-c-fluor-7-chloor-4-oxo-i,4-dihydrochinoiine-3-earbonzuur-ethylester en 2,89 g l,S-diazabicyclo/5,4,Q7-7-undeceen toegevoegd en dit mengsel 2 uren op 84-89°C verwarmd. Eet reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd en het residu opgelost in chloroform. De chlorofomlaag 30 werd met water gewassen en gedroogd, biet verkregen residu na af destilleren van de chloroform werd uit ethylet’ner herkristalliseerd tot 3,66 g (65,1$) l-vinyl-6-fluor-7-chlcor-4-cxc-l,4-dihydrochinoline-3-carbcnzuurethylester met smpt.: l46-l49°C.
Analyse ber. voer: C^E^CIFIIQ^ : C 56,72, H 3,66, IJ 4,85, 35 gev.: C 56,87, H 3,75, U 4,74.
% V
II 81 0 3 6 7 9 -♦ V- -8- MS (m/e) M+ 295 (her. 295).
IR (KBr) 1223 cm"1 (CO in ester), 1635 cm”1 (C=C in vinyl), l6l2 cm"1 (C=0 in ring).
MR (<$*) 1,1*0 (t, -CHgCB^), 1+,36 (qj-CTgCHg), 5,6l, 5,7*+ 5 (dd, -CH-CH), 7,12 (dd, -CH^CHg), 7,52 (d, 8-H), 8,05 (d, 5-H), 8,1*8 (s, 2-H).
1,1* g watervrije piperazine en 1,2 g van deze ethylester werd toegevoegd aan 3 cm^ oyridine en dit mengsel 5 uren gekookt. Ha afkoelen werden de neergeslagen kristallen afgefiltreerd, met ethanol gewassen 10 en herkristalliseerd uit een mengsel van methyleenchloride en benzeen en wel tot 1,0 g (71,1* %) l-vinyl-6-fluor-7-(l-piperazinyl)-l*-oxo-l,l*-dihydrochinoline-3-carbonzuurethylester. Smtp. 208-210°C.
Anal. ber. voor *' C ^2,25’ H 5,78, H 12,02, gev.: C 62,80, H 5,81*, H 12,17.
15 IR(KBr) 3195 (HH), 1723 (0*0 in ester), 1639 (C=C in vinyl)
^ CTT CH
MR (5) 1,53 (t, -CH9CRj, 3,1*0 - 3,86 (m, ./—2 2 —2- J^H-), ch2ch2 CHpCi^ 3,86 - 1+,30 (m, EST'" —\3ST-), 1*,69 (q, -CHpCïL).
20 N CHgCHpX —^ 5,98 - 6,21* (m, -CH=CH2), 7,37 (d, 8-H), 7,37 - 7,60 (m, -CH^CHg), 8,28 (d, 5-H), 9,1¼ (s, 2-H).
Deze ethylester werd op de in voorbeeld I beschreven wijze op-25 gewerkt tot 1,8 g (92,1*5) l-vinyl-6-fluor-7-(l-piperazinyl)-l*-oxo-l,l*-dihydrochinoline-3-carbonzuur met smpt. 2l+8,5-251°C'.
Voorbeeld IX: 1-methylpiperazine (l,6 g) en l-vinyl-6-fluor-7-chloor-l*-oxo-l,l*-dihydrochinoline-3-carbonzuurethylester (1,2 g) werden toegevoegd 30 aan 3 cm pyridine en het mengsel 5 uren gekookt. Het reaotiemengsel werd in vacuo geconcentreerd, water aan het residu toegevoegd en het mengsel met azijnzuur op pH 1* gebracht. Ha filtreren werd het filtraat basisch gemaakt met een natronloogoplossing. De onzuivere kristallen werden herkristalliseerd uit een mengsel van chloroform en benzeen 35 waarbij 1,0 g (68,55) werd gerkregen van l-vinyl-6-fluor-7-(.l*-methyl- 18103679 ;;) -9- 1-piperazinyl )-k-oxo-l,U-dihydrochinoline-3-carbonzuurethylester.
Sm.pt. : 186,5-187s5°C-
Anal. ber. voor : C 63,27, H 6,25, ïï 11,59, gev.: C 63,50, ïï 6,17, ïï 11,69.
5 IR (KBr) 1726 cnT^· (C=0 in ester), l6l5 cm~^ (C=0 in ring), wel (S) 1,39 (t, -CH^), 2,38 (s, ïï-Cïï^, 2,52 - 2,72 CHgCHg" /0¾¾ (m, CHjar ^ïï), 3,15 - 3,38 (m,CH3H^ ïï) ch2ch2^ ch2ch2 10 U,36 (q., -CH2CH3), 5,56 en 5,68 (dd, -CÏÏ=CÏÏ2) 6,6k (d, &-ÏÏ), 7,11 (dd, -CH=CH2) 7.8U (d, 5-H), 8,38 (s, 2-H).
1,1 g van deze ethylester werd behandeld als beschreven in voorbeeld I waarbij 0,9 g (90$) l-vinyl-6-fluor-7-(U-methyl-l-piperazinyl)-15 i-oxo-l,2-dihydroch,inoline-3~carbonzuur werd verkregen met sm.pt. 2^2-2ΐ^3°0. Voorbeeld X:
Een mengsel van 10 g l-ethyl-6-fluor-7-chloor-k-oxo-1,^-dihydrc- 3 chinoline-3-carbonzuurethylester, 11,6 g watervrije piperazine en 10 cm 3-methoxybutanol werd onder roeren 5 uren bij 125°C gekookt. ïïa af- -¾ 20 koelen werd 22 cm 205's natronloogoplossing aan het mengsel toegevoegd en nog 30 minuten op 90°C verwarmd. ïïa afkoelen werd 35 cai water aan het reactiemengsel toegevoegd en dit mengsel met verdund azijnzuur op pE 7,5 gebracht waarna kristallen optraden. Deze kristallen werden opge- 3 3 lost in een oplossing van b.2 cm azijnzuur in 52 cm water; na behan-25 deling met actieve kool werd de oplossing gefiltreerd, U,5 cm zwavelzuur aan het fiitraat toegevoegd en het opgetreden zure sulfaatzout uit water herkristalliseerd. De verkregen kristallen werden opgelost in een oplossing van 20 cm^ natronloogoplossing (9 cm^) in 110 cm^ water, waarna werd gefiltreerd. Het fiitraat werd op pH 7,5 gebracht, waarna 30 kristallen neersloegen, welke met water werden gewassen. Deze kristallen werden toegeveegd, aan 100 cm"5 ethanol en 1 uur daarin geroerd; na drogen verkreeg men 9,2 g (35,-35, berekend op het uitgangsmateriaal) aan 1-ethyi-c-fluor-7-(1-piperazinyl}-U-oxo-i,U-dihydrochinoline-3-carbon-zuur met smut. 221-222°C.
8103679
Claims (1)
1 O I^V^GCX® f COOH Hi Éi 0 Ε*γ*??νγ'Αγ G°°H Ei 81 0 3 6 7 9 Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaislaa
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12302480 | 1980-09-05 | ||
| JP55123024A JPS5762259A (en) | 1980-09-05 | 1980-09-05 | Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8103679A true NL8103679A (nl) | 1982-04-01 |
| NL193375B NL193375B (nl) | 1999-04-01 |
| NL193375C NL193375C (nl) | 1999-08-03 |
Family
ID=14850324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8103679A NL193375C (nl) | 1980-09-05 | 1981-08-04 | Werkwijze voor het bereiden van chinolinecarbonzuurderivaten. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4472579A (nl) |
| JP (1) | JPS5762259A (nl) |
| KR (1) | KR870001944B1 (nl) |
| AR (1) | AR226917A1 (nl) |
| AT (1) | AT380009B (nl) |
| AU (1) | AU540205B2 (nl) |
| BE (1) | BE890223A (nl) |
| CA (1) | CA1214466A (nl) |
| CH (1) | CH646697A5 (nl) |
| DE (1) | DE3135125A1 (nl) |
| DK (1) | DK154763C (nl) |
| ES (2) | ES505207A0 (nl) |
| FI (1) | FI77854C (nl) |
| FR (1) | FR2489821B1 (nl) |
| GB (1) | GB2085875B (nl) |
| GR (1) | GR74304B (nl) |
| HU (1) | HU187356B (nl) |
| IE (1) | IE51540B1 (nl) |
| IN (1) | IN155106B (nl) |
| IT (1) | IT1168168B (nl) |
| LU (1) | LU83609A1 (nl) |
| MX (1) | MX7101E (nl) |
| NL (1) | NL193375C (nl) |
| NO (1) | NO157699C (nl) |
| NZ (1) | NZ198295A (nl) |
| PH (1) | PH17837A (nl) |
| PT (1) | PT73571B (nl) |
| SE (1) | SE442402B (nl) |
| ZA (1) | ZA815207B (nl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4670444B1 (en) * | 1980-09-03 | 1999-02-09 | Bayer Ag | and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS59122470A (ja) * | 1982-12-27 | 1984-07-14 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | キノリン−３−カルボン酸誘導体の製造法 |
| DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
| DE3504643A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-chinolin carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| HUT40429A (en) * | 1985-04-29 | 1986-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of salts of derivatives of kynolin carbonic acid |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| DE3525335A1 (de) * | 1985-07-16 | 1987-01-22 | Bayer Ag | Embonate von chinoloncarbonsaeuren und ihren derivaten |
| DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| HU196218B (en) | 1985-12-09 | 1988-10-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing quinoline carboxylic acid boric acid anhydrides |
| CA1306750C (en) | 1985-12-09 | 1992-08-25 | Istvan Hermecz | Process for the preparation of quinoline carboxylic acide |
| SI8712447A8 (en) * | 1987-12-31 | 1995-12-31 | Krka Tovarna Zdravil | Process for preparing 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and new intermediate used in this process |
| SI9200377A (en) | 1992-12-11 | 1994-06-30 | Krka | Process for the preparation of 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxilic acid, novel intermediate used in this process and process for its preparation |
| US6584615B1 (en) * | 1998-11-06 | 2003-07-01 | Mission Hockey Company | Asymmetrical hockey glove system with articulated locking thumb |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2504875A (en) * | 1945-06-04 | 1950-04-18 | Us Sec War | Method for producing 4-hydroxyquinolines |
| US4017622A (en) * | 1972-12-18 | 1977-04-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| JPS5732059B2 (nl) * | 1974-02-09 | 1982-07-08 | ||
| FI311974A (nl) * | 1973-10-26 | 1975-04-27 | Dainippon Pharmaceutical Co | |
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| CA1175836A (en) * | 1977-09-20 | 1984-10-09 | Marcel Pesson | Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives |
| JPS5466686A (en) * | 1977-09-20 | 1979-05-29 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same |
| JPS54141286A (en) * | 1978-04-14 | 1979-11-02 | Matsuo Kogyo | Spool detachable system in spinning reel for fishing |
| JPS54138582A (en) * | 1978-04-19 | 1979-10-27 | Kyorin Seiyaku Kk | Substituted quinolinecarboxylic acid |
| JPS5540656A (en) * | 1978-09-19 | 1980-03-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Substituted quinoline-carboxylic acid derivative |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
-
1980
- 1980-09-05 JP JP55123024A patent/JPS5762259A/ja active Granted
-
1981
- 1981-07-22 GR GR65585A patent/GR74304B/el unknown
- 1981-07-29 ZA ZA815207A patent/ZA815207B/xx unknown
- 1981-07-29 CH CH490981A patent/CH646697A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-30 IN IN855/CAL/81A patent/IN155106B/en unknown
- 1981-08-04 NL NL8103679A patent/NL193375C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-08-07 NO NO812686A patent/NO157699C/no unknown
- 1981-08-17 FI FI812538A patent/FI77854C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-08-17 AT AT0358881A patent/AT380009B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-25 AU AU74611/81A patent/AU540205B2/en not_active Expired
- 1981-08-26 PT PT73571A patent/PT73571B/pt unknown
- 1981-08-27 DK DK380681A patent/DK154763C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-28 SE SE8105102A patent/SE442402B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-31 US US06/298,333 patent/US4472579A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-01 GB GB8126513A patent/GB2085875B/en not_active Expired
- 1981-09-02 AR AR286620A patent/AR226917A1/es active
- 1981-09-02 IE IE2028/81A patent/IE51540B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-02 MX MX819646A patent/MX7101E/es unknown
- 1981-09-03 HU HU812549A patent/HU187356B/hu unknown
- 1981-09-04 DE DE19813135125 patent/DE3135125A1/de active Granted
- 1981-09-04 FR FR8116886A patent/FR2489821B1/fr not_active Expired
- 1981-09-04 IT IT23799/81A patent/IT1168168B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1981-09-04 BE BE2/59340A patent/BE890223A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-04 CA CA000385201A patent/CA1214466A/en not_active Expired
- 1981-09-04 ES ES505207A patent/ES505207A0/es active Granted
- 1981-09-05 KR KR1019810003314A patent/KR870001944B1/ko active
- 1981-09-07 LU LU83609A patent/LU83609A1/fr unknown
- 1981-09-07 NZ NZ198295A patent/NZ198295A/en unknown
- 1981-09-07 PH PH26158A patent/PH17837A/en unknown
-
1982
- 1982-08-03 ES ES514699A patent/ES8305752A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8103679A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van chinolinecarbonzuurderivaten. | |
| Matsumoto et al. | 1, 4-Dihydro-4-oxopyridinecarboxylic acids as antibacterial agents. 2. Synthesis and structure-activity relationships of 1, 6, 7-trisubstituted 1, 4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids, including enoxacin, a new antibacterial agent | |
| CA1340285C (en) | Novel quinolonecarboxylic acid derivatives having at 7-position a piperidin-1-yl substituent | |
| FR2463771A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acide quinoleinecarboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, a activite antibacterienne | |
| FR2499990A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acides quinoleinecarboxyliques, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation comme agents antibacteriens | |
| NZ207239A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| US4552882A (en) | 7-(1-Pyrrolyl) derivatives of 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids and 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids and their use as antimicrobial agents | |
| NO860199L (no) | Mellomprodukter for fremstilling av 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer. | |
| NZ206706A (en) | 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-6-oxo-7-(4-(oxoalkyl)-1-piperazinyl)-quinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| HU195495B (en) | Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them | |
| FI68836B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 5,8-dihydro-8-oxofuro(3,2-b)-1,8-naftyridiner | |
| CA1251212A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| HU197893B (en) | Process for producing quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
| KR920006780B1 (ko) | 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그 제조방법 | |
| FI89045B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat | |
| SU1316561A3 (ru) | Способ получени 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты или его гидрохлорида | |
| SE449488B (sv) | 8-cyano-6,7-dihydro-5-metyl-1-oxo-1h-,5h-benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyror och forfarande for framstellning derav | |
| KR900000554B1 (ko) | 퀴놀린카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| WO1995002573A2 (en) | New method for n-cyclopropylation of aromatic amines, as well as compounds and compositions obtained | |
| KR900001884B1 (ko) | 6-플루오로-1,8-나프티리딘 유도체, 그의 3/2 수화물 및 그 염의 제조방법 | |
| EP0155244A2 (en) | 1-Ethyl-6-fluoro-7-(1H-pirrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid: preparation and antimicrobial activities | |
| DK161316B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinkarboxylsyrederivater | |
| NZ211495A (en) | Preparation of quinoline carboxylic acids | |
| DD257427A5 (de) | Verfahren zur herstellung 1(yclopropyl-1,4-dihydro-4oxo-1.8-nephthyridin-3-carbonsaeuren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20010804 |