DK161316B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinkarboxylsyrederivater - Google Patents

Description

DK 161316 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af værdifulde antimikrobielle midler, nærmere betegnet 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinkarbo-xylsyrederivater med den i patentkravets indledning viste 5 almene formel IV, hvor R er et hydrogenatom eller en metylgruppe. Fremgangsmåden er velegnet til industriel fremstilling af forbindelserne med formel IV i høj renhed og er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

Fra belgisk patentskrift nr. 887.574 kendes der en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den i patentkravet viste formel IV. Sidste trin i den således kendte fremgangsmåde er omsætning af 6,7,8-trifluor-1-(2-fluorætyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-karbo-xylsyre med piperazin eller N-metylpiperazin. Det fulde ^ reaktionsforløb ifølge det belgiske skrift kan gengives som 0 il 8

hydrolyse C°°H

20

F H A F CH2CH2F B F CH CH?F C

(udbytte 40% fra A)

CH3N3H F^ÅrCOOH

25 /—^ X 1Γ T]j

--> CH.N

3 λ—, T , F CH2CH2F d Totaludbytte 19% fra A (udbytte 47% fra C) 30 mens det tilsvarende fulde reaktionsforløb ved den foreliggende fremgangsmåde er 35

DK 161316 B

2

;φ5τ”ίι_ X)6“,'^«,d00r A

* H A F CH2CH2F B P CH2CH2F e ^ (udbytte 80% fra A) (udbytte 90,8% fra B)

O

hydrolyse °°°Η -* V*! '

F CH2CH2F D Totaludbytte 61% fra A

10 (udbytte 84,4% fra E)

Udbytterne er i begge tilfælde beregnet i overensstemmelse med eksemplerne i de respektive skrifter, og det 15 ses at ombytning af rækkefølgen af indførelse af piperazin-eller metylpiperazingruppen på den ene side og hydrolysen (forsæbningen) på den anden side medfører en ca. tredobling af udbyttet, regnet ud fra samme udgangsmateriale. Udbyttet af det trin hvor piperazinsubstituenten indføres stiger 20 isoleret set fra 47 til 91%. Den foreliggende fremgangsmåde er derfor industrielt fordelagtig i forhold til den fra det belgiske patentskrift kendte.

Fra dansk patentansøgning nr. 3806/81 (jfr. patentskrift nr. 154.763) kendes der en fremgangsmåde til frem-25 stilling af 1-ætyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyre med formlen

O

F yfyKcOOK

v

30 HN. N ^ N

N' ch2ch3 og består i at man omsætter en 1-ætyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyreester med den almene 35 formel F viVV C00Ra

CCJ

Cl ? CH2CH3

DK 161316B

3 hvor Ra er en lavere alkylgruppe, med piperazin og derpå hydrolyserer den vundne forbindelse med den almene formel ? a

F COOR

5 η,μΛΑκ VI1 CH2CH3 hvor Ra har den ovenfor angivne betydning.

Forbindelsen med formlen V fremstilles ved denne 10 fremgangsmåde i højere udbytter og med højere renhed, end hvis den fremstilles ved fremgangsmåden hvor rækkefølgen af aminering med piperazin og esterhydrolyse er omvendt.

På baggrund heraf ville man muligvis kunne forvente, at forbindelserne med formlen IV i krav 1 fremstilles i højere 15 udbytter og i højere renhed ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen end ved den fra BE patentskrift nr. 887574 kendte fremgangsmåde. En tredobling af udbyttet kunne imidlertid ikke forventes.

Ved udøvelse af fremgangsmåden opvarmes en blanding 20 af udgangsmaterialet I (1 mol) og piperazinderivatet II (1-4 mol) til området fra stuetemperatur til 150°C, fortrinsvis 40-120°C, i nærværelse eller fravær af et opløsningsmiddel og/eller en base som acceptor for den halogen-brintesyre der dannes ved kondensationen.

25 Som base kan der i reaktionen bruges fx pyridin, pikolin eller triætylamin. Disse organiske baser kan tillige tjene som reaktions-opløsningsmiddel. Som reaktionsopløsningsmiddel kan også bruges fx benzen, toluen, dime-tylsulfoxyd, dimetylformamid, acetonitril eller t-butanol.

30 Ved hydrolysereaktion under anvendelse af en syre er det ønskeligt at en forbindelse III opvarmes i en blanding af en mineralsk syre såsom saltsyre eller svovlsyre og et organisk opløsningsmiddel såsom eddikesyre. Ved hydrolysereaktionen under anvendelse af alkali op-35 varmes forbindelsen III i et fortyndet alkalimetalhydroxyd såsom natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd til en temperatur på 40-100°C, fortrinsvis 60-95°C.

DK 161316B

4

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 5 (i) Ætyl-6,8-difluor-1-(2-fluorætyl)-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinkarboxylat a) Til en til 65°C opvarmet opløsning af 3,16 kg (31,6 mol) N-metylpiperazin i 15,1 liter dimetylsulfoxyd sattes der 5,02 kg (15,8 mol) ætyl-6,7,8-trifluor-1-(2-fluorætyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinkarboxylat.

Blandingens temperatur steg spontant til 85°C i løbet af 30 minutter og holdtes derefter på 85-90°C i 1,5 time ved hjælp af opvarmning. Efter afkøling fortyndedes blandingen med 35 liter vand til afsætning af et krystallinsk 15 produkt der opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes fra ætylacetat til 5,71 kg (90,8%) ætyl-6,8-difluor-l-(2-fluorætyl)-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinkarboxylat med smp. 163-165°C.

2 0 b) Til en 65°C varm opløsning af 6 g (0,06 mol) N-metylpiperazin i 28,5 ml acetonitril sattes der 9,5 g (0,03 mol) ætyl-6,7,8-trifluor-1-(2-fluorætyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinkarboxylat, hvorpå blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 5 timer. Efter afkøling for- 25 tyndedes blandingen med 67 ml vand til afsætning af et krystallinsk produkt, der omkrystalliseredes fra ætylacetat til dannelse af 10,7 g (89,9%) af den ønskede forbindelse med smp. 160-163°C.

^ c) Til en 65°C varm opløsning af 6 g N-metylpiperazin i 28,5 ml toluen sattes der 9,5 g ætyl-6,7,8-trifluor-1- (2-f luorætyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3,_quinolinkarboxylat og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 4 timer. Efter at være blevet koncentreret under nedsat 35 , tryk fortyndedes blandingen med 67 ml vand til afsætning af et krystallinsk produkt som omkrystalliseredes fra ætylacetat og gav den ønskede forbindelse i en mængde på 7,8 g (65,5%) og med smp. 159-162°C.

DK 161316 B

5 d) Til en 65°C varm opløsning af 6 g N-metylpiperazin i 38 ml t-butanol sattes der 9,5 g ætyl-6,7,8-trifluor-1-(2-fluorætyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinkarboxylat og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling 5 i 7 timer. Efter afkøling fortyndedes blandingen med 67 ml vand til afsætning af et krystallinsk produkt som omkrystalliseredes fra ætylacetat til frembringelse af 10,2 g (85,7%) af den ønskede forbindelse og med smp. 161-163°C.

10 e) Til en 65°C varm opløsning af 6 g N-metylpiperazin i 28,5 ml dimetylformamid sattes der 9,5 g ætyl-6,7,8-tri-fluor-1-(2-fluorætyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinkarboxy-lat. Blandingens temperatur steg spontant til 85°C i løbet af 30 minutter og holdtes derefter på 15 85-90°C ved opvarmning i 7 timer. Efter afkøling fortynde des blandingen med 67 ml vand til afsætning af et krystallinsk produkt der omkrystalliseredes fra ætylacetat til dannelse af den ønskede forbindelse i en mængde på 9,7 g (81,5%), smp. 162-164°C.

20 Beregnet for C,nHooFoNo0o: C 57,42 H 5,58 N 10,57 ±y zz j ό j

Fundet: C 57,48 H 5,49 N 10,56% (ii) 6,8-Difluor-1-(2-fluorætyl)-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinkarboxylsyre_

n c O

a) Til en til 80 C opvarmet opløsning af 1,81 kg na- triumhydroxyd i 61 liter vand sattes der 5,71 kg af den ifølge afsnit (i) vundne ester og blandingen opvarmedes til 90°C i løbet af 20-30 minutter og holdtes derefter på 90°C i 5 minutter. Blandingen bragtes til pH 6 ved tilsæt-ning af ca. 4 kg 68%s eddikesyre. De krystaller som udfældede sig ved afkøling opsamledes ved filtrering og opløstes i en blanding af 4,1 liter 68%s eddikesyre og 33 liter vand. Opløsningen behandledes med 0,4 kg trækul og filtreredes. Til det til 40°C opvarmede filtrat sattes der 17,3 kg 35%s svovlsyre. Efter 35 afkøling opsamledes bundfaldet (sulfat) ved filtrering og omkrystalliseredes fra 91 liter vand. Sulfatet opløstes

DK 161316 B

6 i en opløsning af 1,57 kg natriumhydroxyd i 65 liter vand. Opløsningen behandledes med 0,4 kg trækul og filtreredes og bragtes derefter til ph 7,5 - 0,2 ved tilsætning af ca.

2,5 liter 68%s eddikesyre. Bundfaldet frafiltreredes og ^ suspenderedes i 55 liter ætanol eller metanol i 30 minutter under omrøring og opsamledes derefter ved filtrering og tørredes til frembringelse af 4,48 kg (84,4%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 269,5°C.

Beregnet for C-^H^gF^N^O-j: C 55,28 H 4,91 N 11,38 Fundet: C 55,42 H 4,79 N 11,38%

Eksempel 2 a) Ætyl-6,7,8-trifluor-1-(2-fluorætyl)-1,4-dihydro-4-oxo~ 3-quinolinkarboxylat 1 5

Til en blanding af 5,36 kg ætyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinkarboxylat og 2,94 kg natriumjodid 1 20,5 liter dimetylformamid sattes der 2,97 kg vandfrit kaliumkarbonat ved 100°C under omrøring.

Efter at tilsætningen var fuldført omrørtes blandin- 2 0 gen ved 95-100°C i 15 minutter. I løbet af en periode på 2 timer tilsattes der 2,98 kg 2-fluorætyltosylat og blandingen opvarmedes til 95-100°C i 1,5 time. Yderligere tilsattes der 2,73 kg 2-fluorætyltosylat i løbet af en periode på 2 timer. Efter opvarmning i 4 timer tilsattes endnu 25 0,82 kg af tosylatet i løbet af 1,5 time og reaktionsblandingen opvarmedes i 6 timer til samme temperatur.

Efter afkøling udhældtes blandingen i 64 liter isvand. Det resulterende bundfald frafiltreredes, vaskedes med vand og suspenderedes i 32 liter metanol under omrøring 30 x 30 minutter. Krystallerne opsamledes ved filtrering og tørredes til 5,02 kg (80%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 188-190°C.

Beregnet for C^H^F^NO^: C 53,00 H 3,50 N 4,42

Fundet: C 52,99 H 3,40 N 4,47% 35 7

DK 161316B

b) Ætyl-6,8-difluor-1-(2-fluorætyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-quinolinkarboxylat_

Til en 50°C varm opløsning af 380 g piperazin i 840 ml dimetylsulfoxyd sattes der 210 g ætyl-6,7,8-trifluor-5 1-(2-fluorætyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinkarboxylat, vundet som beskrevet ovenfor. Reaktionstemperaturen hævedes til 59°C. Efter 30 minutter tilsattes der 70 g af karboxylatet og blandingen holdtes på 55-60°C i 1 time under omrøring. Der sattes kloroform til reaktionsblandingen 10 indtil den blev homogen hvorefter der tilsattes 3,5 liter isvand indeholdende 130 g kaliumkarbonat.

Blandingen omrørtes og det organiske lag fraskiltes.

Et vandigt lag ekstraheredes to gange med kloroform. De forenede kloroformlag vaskedes med vand mættet med natrium-15 klorid, tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes under nedsat tryk indtil krystaller begyndte at udskille sig. Der sattes 2 liter varm acetone til blandingen.

De afsatte krystaller opsamledes ved filtrering og gav 242 g af den ønskede forbindelse med smp. 193-195°C. Fra 20 filtratet vandtes et yderligere udbytte på 32 g og et tredje udbytte på 24 g.

c) 6,8-Difluor-1-(2-fluorætyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipe- razinyl)-quinolin-3-karboxylsyre_ 25 Esteren ifølge afsnit b) ovenfor forsæbedes som be skrevet i eksempel 1 (ii).

Reaktionsblandingen bragtes til pH 7-8 ved tilsætning af eddikesyre for at afsætte den ønskede forbindelse som monohydratet med smp. 263°C (sønderdeling).

2o Beregnet for C]_gH]_6F3N3°3 ,H2^: C ^1*48 H 4,86 N 11,26 Fundet: C 51,26 H 4,78 N 11,26% 35

DK 161316 B

8

Forsøg 1

Antibakteriel aktivitet

Den antibakterielle aktivitet af forbindelserne med formel IV bedømtes ved standard agarfortyndings-meto-^ den mod grampositive og gramnegative bakterier (Chemotherapy 22, 1126 (1974)).

Resultaterne fremgår af tabel 1 sammen med resultatet for en kendt forbindelse, nalidixinsyre (NA). Forbindelserne ifølge opfindelsen er mere aktive end nalidixinsyre 10 mod grampositive og gramnegative bakterier.

Tabel 1 15 Antibakteriel aktivitet (mindste inhiberende koncentration, μg/ml)

Organisme Gram- Eks. 2c Eks. 1(ii) NA

2q Bacillus subtilis PCI219 + 0,39 0,10 6,25

Staphylococcus aureus 209P + 3,13 0,78 100

Escherichia coli NIHJ JC-2 - 0,05 0,05 3,13 E. coli ATCC10536 - 0,10 0,10 3,13

Proteus vulgaris 3167 - 0,05 0,05 3,13 25 Klebsiella pneumoniae IF03512 - 0,05 0,05 1,56

Shigella sonnei IID969 - 0,05 0,05 1,56

Salmonella enteritidis IID604 - 0,05 0,10 12,5

Pseudomonas aeruginosa V-l - 6,25 3,13 100 P. aeruginosa IF012689 - 1,56 3,13 200 30 ~ " 35

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinkarboxylsyrederivater med den almene formel 5 o i i· IV ^ 7 F CH2CH2F 10 hvor R1 er et hydrogenatom eller en metylgruppe, kendetegnet ved at man omsætter et piperazinde-rivat med den almene formel 15 ι/”Λ ran nh II W hvor R1 har den ovenfor angivne betydning, med en forbin- 20 delse med den almene formel O FVs^v>JL>vC00R

25. I | F CH2CH2F hvor X er et halogenatom og R er en alkylgruppe med 1-3 kulstofatomer, til dannelse af en forbindelse med den al-2Q mene formel 0 f-v^JLcoor i /-λ ΤΤΎ 111

35 RX-6 N '-' F CH2CH2F DK 161316B hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, der derefter forsæbes til dannelse af en forbindelse med formel IV.