JPH0813811B2 - ７―（１―アセチジニル）―１、４―ジヒドロ―４―オキソキノリン―３―カルボン酸の誘導体、その製造法、およびその医薬としての用途 - Google Patents

７―（１―アセチジニル）―１、４―ジヒドロ―４―オキソキノリン―３―カルボン酸の誘導体、その製造法、およびその医薬としての用途

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JPH0813811B2 JP63335712A JP33571288A JPH0813811B2 JP H0813811 B2 JPH0813811 B2 JP H0813811B2 JP 63335712 A JP63335712 A JP 63335712A JP 33571288 A JP33571288 A JP 33571288A JP H0813811 B2 JPH0813811 B2 JP H0813811B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、７位において１−アゼチジニル基によって
置換され、この１−アゼチジニル基そのものが２位また
は３位において置換された1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸の新規誘導体に関するもので
ある。
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸の７位に結合されたアゼチジンは従来ほとんど研究さ
れていない。出願人の知る限りでは、この型の化合物に
関する科学的文献は少数しか発表されていない。３件の
特許（日本公開特許公報JP 58/72589（83/72589）およ
び欧州特願EP 106489 EP 153163）は、１−エチル−７
−（３−（エチルアミノ）−メチル−１−アゼチジニ
ル）−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、９−フルオロ−2,3−ジヒド
ロ‐10−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−３−
メチル−７−オキソ−7H−ピリド［1,2,3−de］−1,4−
ベンズオキサジン−６−カルボン酸、および９−フルオ
ロ−2,3−ジヒドロ‐10−（３−ヒドロキシメチル−１
−アゼチジニル）−３−メチル−７−オキソ−７−Ｈ−
ピリド［1,2,3−de］−1,4−ベンズオキサジン−６−カ
ルボン酸を記載している。
本発明は、下記の式（Ｉ）に代表される複素環化合物
およびこれらの化合物の治療的に受容される化合物にお
いて、 ここに、 ・R1は低級アルケニルまたはアルキル基、低級ハロアル
キル基、シクロアルキル基、アミノアルキル基、アリー
ル基、または置換アリール基、特に単数または複数のフ
ッ素原子置換体を有するもの、 ・R2は水素原子、ハロゲン原子またはR1とR2が協働して
Ｘ基を成し、 ・R3は、水素原子または低級アルキル基、 R4はアミノ基、R5は水素原子または低級アルキル基、R6
は水素原子 ・Ｘは、‐CH2‐CH2‐CHR7‐,-O-CH2‐CHR7‐または下
記式の化合物を示し、 ここに、 ・R7は水素原子または低級アルキル基を示し、 ・R8は水素原子またはハロゲン原子を示し、 またＹはCHまたはＮを示す前記式（Ｉ）の化合物および
その塩に関するものである。
本発明による若干の化合物は下記の式（Ia）によって
さらに正確に表示される。
ここに、R2，R4，R5は前記と同様の意味を有する。
また本発明は、抗菌活性を生じるに十分な量の式
（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容される塩を含有
する薬剤に関するものである。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的
に受容される塩の製造法に関するものである。
この明細書において、低級アルキルとは１乃至４炭素
原子を有する線状または枝分かれ炭化水素基を言う。
式（Ｉ）によって示される化合物は種々の工程によっ
て調製する事ができる。その工程の一例は、下記式（I
I）によって示され、 ここに、R1，R2，R3は前記と同様の意味を有し、Ｚはハ
ロゲン原子を意味する複素環化合物を、 下記式（III）によって示され、 ここに、R4，R5，R6は前記と同一の意味を有する化合物
と反応させる事によって調製される。
この反応は多数の溶媒の中で実施する事ができる。こ
のような溶媒はエタノール、イソプロパノールなどの低
級アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグ
リムなどのエーテル、アセトニトリル、ピリジン、スル
ホン化ジメチル、ジメチルホルムアミドおよびヘキサメ
チルホスホロトリアミドである。
前記の反応は、式（II）の化合物１モルあたり少なく
とも約１乃至２モルの量の酸受容体の存在において実施
する事ができる。適当な酸受容体の例は、アルカリ金属
水酸化物、無機炭酸塩およびトリエチルアミンなどの第
３アミンである。
前記反応は約１乃至15kg/cm2の圧力のもとに、約50乃
至250℃の温度で、約２乃至約24時間実施する事ができ
る。
式（Ｉ）によって示される本発明の化合物を調製する
原料として使用する事のできる式（II）の複素環化合物
は、例えばH.コガ、A.イトウ、S.ムラヤマ、S.スズエお
よびT.イリクラ、J.Med.Chem.1980,23,1358に記載され
ているような公知の化合物である。
他方において、本発明の式（Ｉ）の化合物を調製する
ための他方の原料としての化合物（III）は公知のもの
であり、種々の文献に記載されているようにして合成さ
れる（A.G.Anderson and R.Lok,J.Org.Chem.,197237,39
53,R.H.Higgins and N.H.Cromwell,J.Heterocycl.Che
m.,1971,8,1059）． 式（Ｉ）によって示される本発明の化合物はまた式
（II）によって示されR1，R2，R3が前記と同一の意味を
有しＺがアミノ基を示す複素環化合物を、 下記式（IV）によって示され、 ここに、R4，R5，R6が前記と同一の意味を有し、Ａはハ
ロゲン原子、水酸基、低級アルキルスルホニルオキシ基
またはアリールスルホニルオキシ基を示す化合物と反応
させる工程によって調製する事ができる。
この反応は、低級アルコールまたは双極性非プロトン
性溶媒などの溶媒例えばジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミドおよびヘキサメチルホスホロトリアミド
の中で実施する事ができる。
前記の反応は適当な酸受容体の存在において、例えば
アルカリ金属水酸化物、無機炭酸塩、およびピリジンあ
るいはトリエチルアミンなどの第３アミンの存在におい
て実施する事ができる。
前記の反応は大気圧または約１乃至15kg/cm2の圧力の
もとに、約10℃乃至50℃の温度で、約１乃至５日間実施
され、その後約50乃至150℃の温度で、約８乃至72時間
実施される。
本発明の化合物（１）を製造する原料として使用され
Ｚがアミノ基を示す複素環化合物（II）は公知の化合物
であって特許EPo,134,165号および２文献（T.ウノ、M.
タカマツ、Y.イノウエ、Y.カワハタ、K.イウチ、G.ツカ
モト、J.Med,Chem.1987,30,2163,およびH.コガ、A.イト
ウ、S.ウラヤマ、S.スズエおよびT.イリクラ、J.Med,Ch
em.1980,23,1358）に記載されている。他方の原料、式
（IV）の化合物は市販の生成物である。
式（Ｉ）によって示される化合物のうち、R3は水素原
子を示しまた／あるいはR4，R5，またはR6がアミノ基、
アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノ
アルキル基、を示す化合物は、式（Ｉ）によって示さ
れ、R3が低アルキル基を示すおよび／またはR4、R5また
はR6がアシルアミノ基、アシルアミノアルキル基、アル
キノアシルアミノ基またはアルキルアシルアミノアルキ
ル基を示す化合物の加水分解によって調製する事ができ
る。
前記の加水分解反応は、通常工程により、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムおよび類似のものなどの
塩基性化合物、硫酸、塩酸などの無機酸あるいは芳香族
スルホン酸および類似化合物などの有機酸など、通常触
媒の存在において実施する事ができる。
一般に、この反応は、水、アルコール、ジオキサン、
アセトンまたはその混合物などの通常の溶媒の中で実施
する事ができる。反応温度は一般に実験室温度と150℃
との範囲内にあり、反応時間は約２乃至24時間である。
本発明による新規誘導体の調製例を下記に示す。また
種々の分野における代表的な用途についても説明する。
下記の実施例は本発明を説明するためのものであって、
本発明はこれに限定されるものではない。
実施例1: 方法E:1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4ジヒ
ドロ−７−（３−メチル−３−アミノ−１−アゼチジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製。
10mlの1N水酸化ナトリウムと2mlのエタノール中の0.8
g（1.8ミリモル）の１−シクロプロピル−6,8−ジフル
オロ−1,4ジヒドロ−７−（３−メチル−３−トリフル
オロアセトアミド−１−アゼチジニル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸（実施例11）溶液を３時間還流
した。これを真空中で蒸発させ、酢酸を加えた。生成物
を濾過し、水とエタノールで洗浄した。0.35g（55％）
の１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4ジヒドロ
−７−（３−メチル−３−アミノ−１−アゼチジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。融点29
8〜300℃。
分光データ：1 H NMR,δ，［DMSO-d6‐TFA］:1.18（d,,4H,＝6.2Hz）;
1.64（S,3H）;0.5（m,1H）;4.42（m,4H）;7.74（dd 1H,
J＝12.5Hz,J′＝1.7Hz）;8.61（s,1H）． IR（KBr）:3100,1627,1466,1319cm-1。
方法F:1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4ジヒ
ドロ−７−（３−メチル−３−アミノ−１−アゼチジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製。
0.23g（0.82ミリモル）の１−シクロプロピル−6,7,8
−トリフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボン酸と、0.26g（1.64ミリモル）の塩酸３
−メチル−３−アミノアゼチジンと、0.5mlのトリエチ
ルアミンとの混合物を10mlのピリジン0.250gの中で、２
時間還流する、濾過し、水とエタノールで洗浄して、
（87％）の１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4
ジヒドロ−７−（３−メチル−３−アミノ−１−アゼチ
ジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を生じ
た。この化合物は方法Ｅによって得られた誘導体と同様
の融点および分光データを有する。
実施例2: １−（４−フルオロフェニル）−6,8−ジフルオロ−７
−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 1.25g（2.5ミリモル）の１−（４−フルオロフェニ
ル）−6,8−ジフルオロ−７−（３−アミノ−３−トリ
フルオロアセトアミド−１−アゼチジニル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（実施例
19）を8mlの1N水酸化ナトリウムおよび10mlの水の中に
溶解した溶液を３時間還流で加熱した。冷却し濾過し、
酢酸を加えた。濾過し、水と冷たいエタノールで洗浄し
た後に、0.8g（72％）の１−（４−フルオロフェニル）
−6,8−ジフルオロ−７−（３−アミノ−３−メチル−
１−アゼチジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸を得た。融点は272-7℃であっ
た。
分光データ： 1H NMR,δ，［DMSO-6d］:1.40（s,3H）;4.1（拡幅,4
H）;7.4（m,2H）;7.7（m,3H）;8.36（s,1H）． IR（KBr）:3400,1728,1626,1466,1325cm-1． 実施例3: １−エチル−6,8−ジフルオロ−７−（３−アミノ−３
−メチル−１−アゼチジニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製 0.65g（1.5ミリモル）の１−エチル−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチル−
３−トリフルオロアセトアミド−１−アゼチジニル）−
３−キノリンカルボン酸（実施例21）と、2mlの10％水
酸化ナトリウムと、3mlのエタノールとの混合物を10ml
の水中で３時間還流した。熱い間に濾過し、冷却し、酢
酸で酸性化し、また濾過した。水洗後に,0.48g（95％）
の１−エチル−6,8−ジフルオロ−７−（３−アミノ−
３−メチル−１−アゼチジニル）−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた。融点は
293-6℃であった。
分光データ：1 H NMR,δ，［DMSO-6d,TFA］:1.41（m,3H）;1.60（s,3
H）;4.4（m,6H）;7.76（d,1H,J＝13Hz）;8.43（m,1H）;
8.77（s,1H）． IR（KBr）:3400,1723,1628,1467cm-1． 実施例4: １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（３−ア
ミノ−１−アゼチジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸の調製 1g（3.2ミリモル）の１−シクロプロピル−6,7,8−ト
リフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸エチルと、0.98g（4.8ミリモル）の塩酸
３−トリフルオロアセトアミドアゼチジンと、2mlのト
リエチルアミンとの混合物を15mlのジメチルスルフォキ
シドの中で４時間80-5℃の温度で加熱した。これを水で
希釈し、クロロホルムで抽出した。有機相を水洗して蒸
発させると、0.31g（22％）の１−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（３−トリフルオ
ロアセトアミド−１−アゼチジニル）−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチルを生じ、つぎにこのエステ
ル0.1g（0.22ミリモル）と5mlの1N水酸化ナトリウムお
よび5mlのエタノールとの混合物を加熱する事によって
加水分解した。この混合物を冷却し、蒸発させ、酢酸で
酸性化した。濾過と水洗により、70mg（96％）の１−シ
クロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（３−アミノ−
１−アゼチジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸を得た。融点は214-6℃であっ
た。
分光データ：1 H NMR,δ，［DMSO-6d,TFA］:1.0（m,4H）;3.40（m,1
H）;3.9（m,1H）;4.45（m,4H）;7.5（d,1H,J＝7Hz）;8.
3（拡幅、2H）;8.5（s,1H）． IR（KBr）:3420,1950,1620,1470,1320cm-1． 実施例5: 〔Ｓ〕−（−）−９−フルオロ−３−メチル−オキソ−
2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベン
ズオキザジン‐10-（３−アミノ−３−メチル−１−ア
ゼチジニル）−６−カルボン酸の調製 0.7gg（2.5ミリモル）の〔Ｓ〕−（−）−9,10−ジフ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンズオキザジン−６−
カルボン酸と、1,1g（５ミリモル）の塩酸３−メチル−
３−トリフルオロアセトアミドアゼチジンと、1g（9.9
ミリモル）のトリエチルアミンとの混合物を10mlのピリ
ジン中で還流で６時間加熱する。この混合物を真空蒸発
させ、水で希釈し、酢酸で酸性化し、濾過し、生成物を
水と50％エタノール水溶液で洗浄した。0.67g（60％）
のＳ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ
−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベ
ンズオキザジン‐10-（３−メチル−−３−トリフルオ
ロアセトアミド−１−アゼチジニル）−６−カルボン酸
を得て、これを9mlの1N水酸化ナトリウム中の2mlエタノ
ール溶液に添加する。この混合物を３時間、還流加熱
し、濾過し、蒸発させ、水と酢酸を加えた。この生成物
を濾過し、水洗し、0.37g（70％）の〔Ｓ〕−（−）−
９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンズオキザジン
‐10-（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）
−６−カルボン酸を得た。その融点は＞300℃。
光学回転：▲［α］23 D▼３［con.（％）溶媒］＝−83.
1（ｃ＝0.41;0.5N;NaOH） 分光データ：1 H NMR,δ，［DMSO-6d］:1.45（d,3H,J＝6Hz）;1.45
（s,3HL）;4.28k（m,6H）;4.72（m,1H）;7.47（d,1H,J
＝13,4Hz）;4.66（s,1H） IR（IBr）:3493,1706,1623,1473cm-1． 実施例6: Ｒ−（＋）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−
2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベン
ズオキザジン‐10-（３−アミノ−３−メチル−１−ア
ゼチジニル）−６−カルボン酸の調製 前記のＳ−エナンチオマー（実施例28）の調製と同一
の方法を使用したが、〔Ｒ〕−（＋）−9,10−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−７−ピ
リド［1,2,3−de］［1,4］ベンズオキザジン−６−カル
ボン酸を使用した。0.18g（53％）のＲ−（＋）−９−
フルオロ−３−メチル−7H−オキソ−2,3−ジヒドロ−
７−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンズオキザジン‐10
-（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−６
−カルボン酸を得た。融点＞300℃。
光学回転：▲［α］23 D▼［con.（％）溶媒］＝＋82.2
（ｃ＝0.43;0.5N;NaOH） 分光データ：1 H NMR,δ，［DMSO-6d,TFA］:1.48（d,3H,J＝6Hz）;1.4
3（s,3H）;4.3（m,6H）;4.69（m,1H）;7.50（d,1H,J＝1
3.5Hz）;8.62K（s,1H） IR（KBr）:3500,1708,1620,1472cm-1． 実施例7: １−（２、４−ジフルオロフェニル）−６、８−ジフル
オロ−７−（３−アミド−３−メチル−１−アゼチジニ
ル）−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸の調製。
1.1g（2.1ミリモル）の１−（２、４−ジフルオロフ
ェニル）−６、８−ジフルオロ−７−（３−メチル−３
−トリフルオロアセトアミド−１−アゼチジニル）−
１、４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸と、4mlの10％水酸化ナトリウムと、5mlのエタノール
と、25mlの水との溶液を還流で３時間加熱した。これを
冷却し、濾過し、酢酸を加え、生成物を濾過し、水と冷
たいエタノールで洗浄した。0.2g（22％）の１−（２、
４−ジフルオロフェニル）−６、８−ジフルオロ−７−
（３−アミド−３−メチル−１−アゼチジニル）−１、
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
得た。融点185-6℃。
分光データ：1 H NMR,δ，［DMSO-6d,TFA］:1.54（s,3H）;4.31（拡
幅,4H）;7.3-8.1（m,4H）;8.48（拡幅,2H）;8.62（s,1
H）． IR（KBr）:3410,1729,1629,1510,1461cm-1． 実施例8: １−エチル−６−フルオロ−（３−アミノ−３−メチル
−１−アゼチジニル）−１、４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸の調製。
0.8g（3.16ミリモル）の１−エチル−6,7−ジフルオ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボン酸と、1.5g（6.8ミリモル）の塩酸３−メチル−３
−トリフルオロアセトアミドアゼチジンと、1g（10ミリ
モル）のトリエチルアミンとの混合物を15mlのピリジン
中において還流加熱する。
この混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出する。有
機層を水洗し、蒸発させて、1.0g（76％）の１−エチル
−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−７−
（３−メチル−３−トリフルオロアセトアミド−１−ア
ゼチジニル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得
た。つぎにこの酸1.0g（2.4ミリモル）を3mlの10％の水
酸化ナトリウムおよび20mlの水と共に３時間還流加熱す
る事によって加水分解した。混合物を冷却し、酢酸で酸
性化した。生成物を濾過し、水で洗い、370mg（48％）
の１−エチル−６−フルオロ−（３−アミノ−３−メチ
ル−１−アゼチジニル）−１、４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸を得た。融点280-3℃。
分光データ：1 H NMR,δ，［DMSO-6d］:1.46（m,6H）;4.00（m,4H）;
4.50（m,2H）;6.6（d,1H,J＝7.8Hz）;7.82（d,1H,J＝1
2.9Hz）;8.87（s,1HL）． IR（KBr）:3420,1709,1631,1430,1361cm-1． 実施例9: １−（２−フルオロエチル）−６−フルオロ−７−（３
−メチル−３−アミノ−１−アゼチジニル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製。
0.8g（2.5ミリモル）の１−（２−フルオロエチル）
−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸と、1.37g（6.3ミリモル）の塩酸３
−メチル−３−トリフルオロアセトアミドアゼチジン
と、1.1g（10ミリモル）のトリエチルアミンとの混合物
を10mlのピリジン中で還流加熱した。混合物を真空蒸発
し、塩化メチレンをもって抽出する。水洗した後、1.2g
（99％）の１−（２−フルオロエチル）−６−フルオロ
−７−（３−メチル−３−トリフルオロアセトアミド−
１−アゼチジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸を得た。その融点は225-8℃であ
る。
この生成物トリフルオロアセトアミド1.1g（2.3ミリ
モル）の25ml水中溶液に3mlの10％水酸化ナトリウムを
加えた溶液を２時間還流で加熱する事によって加水分解
する。溶液を熱いうちに濾過し、酢酸によって酸性化
し、生成物を濾過し、水とエタノールで洗浄し、0.3g
（34％）の１−（２−フルオロエチル）−６−フルオロ
−７−（３−メチル−３−アミノ−１−アゼチジニル）
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸を得た。融点265-70℃。
分光データ：1 H NMR,δ，［DMSO-6d］:1.47（s,3H）;4.04（m,4H）;
4.65（m,2H）;5.02（s,2H）;6.60（d,1H,J＝7,3Hz）;7.
81（d,1H,J＝12.9Hz）8.78（s,1HL）． IR（KBr）:3480,1719,1632,1463cm-1． 実施例10 １−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７
−（３−メチル−３−アミノ−１−アゼチジニル）−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の
調製。
1.3g（６ミリモル）の塩酸３−メチル−３−トリフル
オロアセトアミドアゼチジニルと、0.8g（2.4ミリモ
ル）の１−（2,4−ジフルオロフェニル）−6,7−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸と、0.8g（８ミリモル）のトリエチルアミンとの
混合物を20mlのピリジン中で２時間還流加熱した。混合
物を蒸発させ、塩化メチレンで抽出して、1.1g（92％）
の１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（３−メチル−３−トリフルオロアセトアミド−１
−アゼチジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸を得た。つぎにこれに対して、20ml
水中3mlの10％水酸化ナトリウム溶液を添加して２時間
還流する事によって、加水分解した。溶液を熱いうちに
濾過し、酢酸で酸性化し、濾過し、水とエタノールで洗
浄する。0.27g（30％）の１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−６−フルオロ−７−（３−メチル−３−アミノ−
１−アゼチジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸を得た。融点210-6℃。
分光データ：1 H NMR,δ，［DMSO-6d,TFA］:1.56（s,3H）;4.00（m,4
H）;6.72（d,1H,J＝7.1Hz）;7.3-8.1（m,4H）;8.44（拡
幅、2H）;8.70（s,1HL）． IR（KBr）:3400,1725,1643,1509,1474cm-1． 実施例11 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−アミノ
−３−メチル−１−アゼチジニル）−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製。
0.8g（3.0ミリモル）の１−シクロプロピル−6,7−ジ
フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸と、1.7g（7.8ミリモル）の塩酸３−メチ
ル−３−トリフルオロアセトアミドメチルアゼチジン
と、1.4gのトリエチルアミンとの混合物を15mlのピリジ
ン中で還流加熱する。混合物を蒸発させ、水を加え、生
成物を濾過して0.55g（42％）の１−シクロプロピル−
６−フルオロ−７−（３−トリフルオロアセトアミド−
３−メチル−１−アゼチジニル）−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸を生じ、これを10ml
の水中3mlの10％水酸化ナトリウム溶液と共に２時間還
流加熱する事によって加水分解する。容積が半分に減少
し、そこで二、三の滴の酢酸を加え、生成物を濾過し、
水洗する、これにより0.36g（84％）の１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−７−（３−アミノ−３−メチル−
１−アゼチジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸を得た。融点293-5℃。
分光データ：1 H NMR,δ，［DMSO-6d］:1.22（m,4H）;1.45（s,3H）;
3.69（m,1H）;4.0（m,4H）;6.85（d,1H,J＝7.8Hz）;7.7
5（d,1H,J＝12,9Hz）;8.55（s,1H）． IR（KBr）:3340,1722,1630,1528,1471cm-1． 実施例12 １−（２−フルオロエチル）−6,8−ジフルオロ−７−
（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調
製。
0.8g（2.8ミリモル）の１−（２−フルオロエチル）
−6,8−トリフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−３−カルボン酸と、1.3g（６ミリモル）の塩酸
３−メチル−３−トリフルオロアセトアミドアゼチジン
と、1g（10ミリモル）のトリエチルアミンとの混合物
を、15mlのピリジン中において、２時間還流加熱した。
この混合物を真空蒸発させ、塩化メチレンで抽出し
た。濾過と蒸発によって1.2g（95％）の１−（２−フル
オロエチル）−6,8−ジフルオロ−1,4ジヒドロ−７−
（３−メチル−トリフルオロアセトアミド−１−アゼチ
ジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点
250-15℃をうる。つぎに、この酸1.0g（2.0ミリモル）
と3mlの10％水酸化ナトリウムおよび20mlの水との混合
物を還流で３時間加熱する事によって加水分解する。こ
の混合物を冷却し、酢酸で酸性化し、濾過する。生成物
を水で洗い、380mg（48％）の１−（２−フルオロエチ
ル）−6,8−ジフルオロ−７−（３−アミノ−３−メチ
ル−１−アゼチジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸を得た。融点281-4℃。
分光データ：1 H NMR,δ，［DMSO-6d］:1.41（s,3H）;4.17（m,4H）;
4.62（m,2H）;5.04（m,2H）;7.66（d,1H,J＝12.3Hz）;
8.73（s,1H）． 実施例13 １−（４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−７−
（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調
製。
0.8g（2.5ミリモル）の１−（４−フルオロフェニ
ル）−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸と、1.3g（６ミリモル）の塩酸
３−メチル−３−トリエチルアミンとの混合物を20mlの
ピリジン中で３時間還流加熱した。混合物を蒸発させ、
塩化メチレンをもって抽出する。濾過と蒸発によって、
1.1gの１−（４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（３−トリフルオロアセトアミド−３−メチル−１
−アゼチジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸（146-151℃）を生じ、これを実施
例12と同様にして加水分解して、0.5g（56％）の１−
（４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−７−（３−
アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得る。融
点270-6℃。
分光データ：1 H NMR,δ，［DMSO-6d］:1.35（s,3H）;2.9k（m,2H）;
3.76（m,4H）;5.70（d,1H,J＝7.9Hz）;7.2-7.9（m,5
H）;8.48（s,1H）． IR（KBr）:3420,1720,1630,1505cm-1． 実施例14 塩酸１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（３
−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製。
0.5g（1.4ミルモル）の１−シクロプロピル−6,8−ジ
フルオロ−７−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチ
ジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸をエタノール中に懸濁させ、これに対して余
分量の塩化水素ガスメタノール溶液を添加する、混合物
を30分間攪拌し、エチルエーテルと石油エーテルを加え
る。濾過し、エチルエーテルをもって洗浄し、加熱乾燥
した後、0.45g（82％）の塩酸１−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−７−（３−アミノ−３−メチル−１−ア
ゼチジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸を得る。融点249-50℃。
分光データ：1 H NMR,δ，［DMSO-6d］:1.20（m,4H）;1.65（m,3H）;
3.29（拡幅、H2O）;4.04（m,1H）;4.46（M,4H）;7.76
（d,1H,J＝12.8Hz）;8.61（s,1H）;8.72（拡幅、2H）． IR（KBr）:3431,1719,1629,1531,1462,1333cm-1． 実施例15 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（３−ア
ミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のナトリウム
塩の調製。
95mg（0.27ミリモル）の１−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−７−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼ
チジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸を、5ml水中の22.8mg（0.27ミリモル）の
重炭酸ナトリウム溶液に加え、強く撹拌する。数滴のエ
タノールを加え、混合物を80℃に18時間加熱し、つぎに
蒸発させる、エタノールを添加し、混合物を濾過する。
エタノールで洗浄した後、62mg（63％）の１−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−７−（３−アミノ−３−メ
チル−１−アゼチジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸のナトリウム塩を得る。融
点＜300℃。
分光データ：1 H NMR,δ，［D2O］:0.89（,2H）0.98（m,2H）;1.29
（s,3H）;3.72（m,1H）;3.94（m,2H）;4.04（m,1H）;7.
44（dd,1H,J＝12.93Hz,J′＝1.45Hz）;8.23（s,1H）． IR（KBr）:3400,1620,1462,1400cm-1． 実施例16 1-シクロプロピル‐6-フルオロ‐7-（3-アミノ‐1-アゼ
チジニル）‐１、4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカ
ルボン酸の調製 1.2g（4,53ミリモル）の1-シクロプロピル‐６、7-ジ
フルオロ‐１、4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカル
ボン酸、1.3g（9.05ミリモル）の3-アミノアゼチジン塩
酸塩と0.5mlのトルエチルアミンの混合物を15mlのピリ
ジン中で２時間加熱する。この混合物を過し、水とエ
タノールで洗浄して、融点246〜７℃）の1-シクロプロ
ピル‐6-フルオロ‐7-（3-アミノ‐1-アゼチジニル）‐
１、4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸0.83
g（58％）を得る。1 H RMN,δ，［DMSO−6d］:1.28（m,4H）;3.87（m,4H）;
4.40（m,2H）;6.60（elargie,2H）;6.86（d,1H,J＝8H
z）;7.77（d,1H,J＝13Hz）;8.56（s,1H）。
これらの化合物の薬学抗菌活性を下記の情報によって
研究した。
薬学抗菌活性 （G.L.ダケおよびY.A.シャベクト、Techniques en Bate
riologie,Vol.3,Flammarion Medecine-Sciences,パリ、
1972、およびW.B.ヒューゴおよびA.D.ラッセル、Pharma
ceutical Microbiology,Blackwell Scientific Publica
tions,ロンドン（1977）。
培地および培養： 抗生寒天No.1（Oxoid CM 327） トリプトン−大豆ブイヨン（Oxoid CM 129） リンゲル液1/4（Oxoid BR 52） デキストロース寒天（BBL-11165） NaOH 0.1N 微生物 「バシラス・サブチリス」ATCC 6633 「シトロバクター・フロインデイー」ATCC 11606 「エンテロバクター・アエロゲネス」ATCC 15038 「エンテロバクター・クロアカエ」ATCC 23355 「バシラス・セレウス」ATCC 1178 「大腸菌」ATCC 10799 「大腸菌」ATCC 23559 「肺炎桿菌」ATCC 10031 「プロテウス・ブルガリス」ATCC 8427 「モルグ・モルガニイ」ATCC 8019 「緑膿菌」ATCC 9721 「緑膿菌」ATCC 10145 「ネズミチフス菌」ATCC 14028 「ネズミチフス菌」ATCC 6539 「セラチア・マルセッセンス」ATCC 13880 「シゲラ・コレクスネリ」ATCC 12022 「スタフィロコッカス・エピデルミス」ATCC 155-1 「スタフィロコッカス・アウレウス」ATCC 25178 「ストレプトコッカス・フェカーリス」ATCC 10541 接種材料の調製 各微生物を、抗生寒天NO.1を含有する試験管中に線状
に接種し、37℃ディスク20時間培養する。培養ループを
取り出し、微生物をトリプトン−大豆ブイヨンの中に接
種し、37℃ディスク20時間培養する。得られた培養株を
リンゲル液をもって1/4の割合で希釈し、各微生物の標
準的107−109cfu/ml懸濁液を得た。
一般式Ｉの誘導体を含有する培地の調製 0.1NのNaOH中の各生成物を1000μg/ml溶液を、デキス
トロース寒天（予め溶融され、50℃に保持されている）
の中に逐次に希釈して、培地mlあたりそれぞれ64-32-16
-8-4-2-1-0.5-0.25-0.125μｇの濃度を得た。
つぎに各濃度の各生成物を直径10cmのペトリ皿の中に
10mlづつ分与した。テスト微生物と同量のペトリ皿が用
意された。
培地が冷却した時、各皿に0.4mlづつの培養株を接種
した。これらの培養株をドリグラスキーループで広げ、
上澄み液を捕集した。接種された皿は、37℃で24時間保
温された。
試験結果 得られた結果を下記の表に示す。「試験管中の」化合
物活性をピペミジン酸の活性と比較した。
従って、一般式Ｉの誘導体は医学および／または獣医
学において、本発明による生成物に対して感受性のグラ
ム陽性菌およびグラム陰性菌によって胃腸系または生殖
器−泌尿器系、呼吸器系、皮膚および粘膜、および神経
系並びに歯科−口内系に発生される一般的または局所的
急性、慢性、再発性の疾患の治療のために使用する事が
できると思われる。
人体の治療において使用される本発明の誘導体の用量
は、例えば錠剤またはカプセルで服用した場合に成人の
場合、400〜1200mg/日の範囲内である。しかしこの用量
は疾患の重さによって変動される。
本発明による誘導体の２薬剤形状の用量例を下記に示
す。
錠剤処方の例 実施例２の化合物 0.400g カルボキシメチルデンプン 0.018g ポリビニルピロリドンK29-32 0.030g 微結晶セルローズ 0.146g コロイド状シリカ 0.003g ステアリン酸マグネシウム 0.003g 0.600g ゼラチンカプセル処方の例 実施例16の化合物 0.400g 微結晶セルローズ 0.0356g コロイド状シリカ 0.0022g ステアリン酸マグネシウム 0.0022g 0.440g
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−89480（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−214773（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−126284（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−137885（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−146879（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開241206（ＥＰ，Ａ)

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の式（Ｉ）に表わされる新規な複素環
    化合物。 ここに、 R1は低級アルケニルまたはアルキル基、ハロアルキル
    基、シクロアルキル基、アミノアルキル基、アリール
    基、または置換アリール基、特に単数または複数のフッ
    素原子置換体を有するもの、R2は水素原子、ハロゲン原
    子またはR1とR2が協働してＸ基を成し、 R3は、水素原子または低級アルキル基、 R4はアミノ基、R5は水素原子または低級アルキル基、R6
    は水素原子を示し、 Ｘは、−CH2−CH2−CHR7−、−Ｏ−CH2−CHR7−または
    下記式の化合物を示し、 ここに、 R7は水素原子または低級アルキル基を示し、 R8は水素原子またはハロゲン原子を示し、 またＹはCHまたはＮを示す。
  2. 【請求項２】前記式（Ｉ）に対応し、R6とR3は水素原子
    を示し、R1、R2、R4およびR5は前記と同一の意味を有す
    る事を特徴とする請求項１に記載の複素環化合物。
  3. 【請求項３】下記の式（Ia）に対応し、 ここに、R2、R4、R5は前記と同様の意味を有する事を特
    徴とする請求項１または２に記載の複素環化合物。
  4. 【請求項４】請求項１または２による一般式（Ｉ）に対
    応し、下記のグループから選定された化合物。 ・1-（4-フルオロフェニル）‐6,8-ジフルオロ‐7-（3-
    アミノ‐3-メチル‐1-アゼチジニル）‐1,4-ジヒドロ‐
    4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸、 ・1-エチル‐6,8-ジフルオロ‐7-（3-アミノ‐3-メチル
    ‐3-1-アゼチジニル）‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キ
    ノリンカルボン酸、 ・〔Ｓ〕‐（−）‐9-フルオロ‐3-メチル‐7-オキソ‐
    2,3-ジヒドロ‐7H-ピリド〔1,2,3-de〕〔1,4〕ベンゾオ
    キサジン‐10-（3-アミノ‐3-メチル‐1-アゼチジニ
    ル）‐6-カルボン酸、 ・〔Ｒ〕‐（＋）‐9-フルオロ‐3-メチル‐7-オキソ‐
    2,3-ジヒドロ‐7H-ピリド〔1,2,3-de〕〔1,4〕ベンゾオ
    キサジン‐10-（3-アミノ‐3-メチル‐1-アゼチジニ
    ル）‐6-カルボン酸、 ・1-エチル‐6-フルオロ‐7-（3-アミノ‐3-メチル‐1-
    アゼチジニル）‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリン
    カルボン酸、 ・1-（2-フルオロエチル）‐6-フルオロ‐7-（3-メチル
    ‐3-アミノ‐1-アゼチジニル）‐1,4-ジヒドロ‐4-オキ
    ソ‐3-キノリンカルボン酸、 ・1-（2,4-ジフルオロフェニル）‐6-フルオロ‐7-（3-
    メチル‐3-アミノ‐1-アゼチジニル）‐1,4-ジヒドロ‐
    4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸、 ・1-（2-フルオロエチル）‐6,8-ジフルオロ‐7-（3-ア
    ミノ‐3-メチル‐1-アゼチジニル）‐1,4-ジヒドロ‐4-
    オキソ‐3-キノリンカルボン酸、 ・1-（4-フルオロフェニル）‐6-フルオロ‐7-（3-アミ
    ノ‐3-メチル‐1-アゼチジニル）‐1,4-ジヒドロ‐4-オ
    キソ‐3-キノリンカルボン酸、 ・1-（2,4-ジフルオロフェニル）‐6,8-ジフルオロ‐7-
    （3-アミノ‐3-メチル‐1-アゼチジニル）‐1,4-ジヒド
    ロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸。
  5. 【請求項５】下記のグループから選定された請求項１、
    ２または３による一般式（Ｉ）に対応する化合物。 ・1-シクロプロピル‐6,8-ジフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐
    7-（3-メチル‐3-アミノ‐1-アゼチジニル）‐4-オキソ
    ‐3-キノリンカルボン酸、 ・1-シクロプロピル‐6,8-ジフルオロ‐7-（3-アミノ‐
    1-アゼチジニル）‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリ
    ンカルボン酸、 ・1-シクロプロピル‐6-フルオロ‐7-（3-アミノ‐3-メ
    チル‐1-アゼチジニル）‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-
    キノリンカルボン酸、 ・1-シクロプロピル‐6,8-ジフルオロ‐7-（3-アミノ‐
    3-メチル‐1-アゼチジニル）‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ
    ‐3-キノリンカルボン酸塩酸塩、 ・1-シクロプロピル‐6,8-ジフルオロ‐7-（3-アミノ‐
    3-メチル‐1-アゼチジニル）‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ
    ‐3-キノリンカルボン酸のナトリウム塩、 ・1-シクロプロピル‐6-フルオロ‐7-（3-アミノ‐1-ア
    ゼチジニル）‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカ
    ルボン酸。
  6. 【請求項６】下記の式（II）によって表わされ、 ここに、R1、R2、R3は前記と同様の意味を有し、Ｚはハ
    ロゲン原子を意味する複素環化合物を、 下記式（III）によって示され、 ここに、R4、R5、R6は前記と同一の意味を有する化合物
    と反応させる事を含む、請求項１乃至５のいずれかに記
    載の式（Ｉ）の誘導体の製造法。
  7. 【請求項７】前記の式（II）によって示されR1、R2、R3
    が前記と同一の意味を有し、Ｚがアミノ基を示す複素環
    化合物を、 下記式（IV）によって示され、 ここに、R4、R5、R6が前記と同一の意味を有し、Ａはハ
    ロゲン原子、水酸基、低級アルキルスルホニルオキシ基
    またはアリールスルホニルオキシ基を示す化合物と反応
    させる事を特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載
    の式（Ｉ）の誘導体の製造法。
  8. 【請求項８】請求項１乃至５のいずれかに記載の一般式
    （Ｉ）の化合物およびその治療上受容される塩からなる
    抗菌剤。
  9. 【請求項９】受容される担体のほかに、請求項１乃至５
    のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の少なくとも１種の化
    合物またはその生理学的に受容される塩を含有する事を
    特徴とする抗菌剤組成物。
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