CN113045539B - 2-(4,4-二氯-1-(8-喹啉基)-2-氮杂环丁基)羧酸酯衍生物的制备方法 - Google Patents

2-(4,4-二氯-1-(8-喹啉基)-2-氮杂环丁基)羧酸酯衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‑(4,4‑二氯‑1‑(8‑喹啉基)‑2‑氮杂环丁基)羧酸酯衍生物的制备方法，将取代的4‑(2,2,2‑三氯乙基)‑1‑(8‑喹啉基)‑β‑内酰胺衍生物、亲核试剂醇钠、一元醇溶剂在80‑110℃下反应得到2‑(4,4‑二氯‑1‑(8‑喹啉基)‑2‑氮杂环丁基)羧酸酯衍生物。本发明原料易得环保、种类很多，得到的产物类型多样，既可以直接使用，又可以用于其他进一步的反应，反应条件较温和，过程简单，产率高，适合于规模化生产。

Description

2-(4,4-二氯-1-(8-喹啉基)-2-氮杂环丁基)羧酸酯衍生物的 制备方法
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的制备技术领域，尤其是指一种2-(4,4-二氯-1-(8-喹啉基)-2-氮杂环丁基)羧酸酯衍生物的制备方法。
背景技术
氮杂环丁烷是含氮杂环中的一个重要组成部分，是很多天然产物和药物分子的核心骨架，具有显著的生物活性。因此合成氮杂环丁烷衍生物具有重要的价值。
至今，氮杂环丁烷衍生物的合成方法主要有以下几种：
氮杂环丁烷衍生物的合成方法在Chemistry Letters,1988,17,1065-1068有所披露，该方法通过直接亲核取代反应关环；Org.Lett.,2010,12,5044-5047上披露了一种丁烯胺碘环化反应制备氮杂环丁烷衍生物；Inorganic Chemistry Communications,2012,20,234-237实现了用LiAlH4和AlCl3将β-内酰胺还原成氮杂环丁烷；The Journal of OrganicChemistry,2016,81,3031-3036介绍了以手性1,3-丁二醇为原料两步反应合成手性氮杂环丁烷衍生物。但是，这些方法均不能实现2-(4,4-二氯-1-(8-喹啉基)-2-氮杂环丁基)羧酸酯衍生物的合成，且相关制备技术收率较低，使用昂贵原料，反应条件苛刻和对环境不友好。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种2-(4,4-二氯-1-(8-喹啉基)-2-氮杂环丁基)羧酸酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将式(1)的取代4-(2,2,2-三氯乙基)-1-(8-喹啉基)-β-内酰胺衍生物、亲核试剂醇钠和一元醇溶剂反应得到式(2)的2-(4,4-二氯-1-(8-喹啉基)-2-氮杂环丁基)羧酸酯衍生物；
Figure BDA0002999414550000021
其中，R为甲基，乙基或丙基；
R1为氢、取代或未取代的C1～C6烷基、烯丙基、苄基或取代苄基。
进一步地，所述的C1～C6烷基为直链烷基、支链烷基、环烷基中的一种。
进一步地，取代的C1～C6烷基的取代基选自烷基、卤素、酯基中的一种或几种。
进一步地，取代苄基中的取代基选自烷基、卤素、酯基中的一种或几种。
进一步地，所述的亲核试剂醇钠为甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠中的一种；优选的条件为甲醇钠。
进一步地，所述的一元醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇中的一种；优选的条件为甲醇。
进一步地，取代4-(2,2,2-三氯乙基)-1-(8-喹啉基)-β-内酰胺衍生物、亲核试剂醇钠、一元醇溶剂的摩尔比为1：1～3：2～5；优选的条件为1:1.5:2.5。
进一步地，所述的反应的温度为80-110℃；优选的条件为90℃。
进一步地，所述的反应的时间为1～10小时。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
本发明提供了一个全新的体系，利用分子内亲核取代反应实现了2-(4,4-二氯-1-(8-喹啉基)-2-氮杂环丁基)羧酸酯衍生物的合成。原料易得环保、种类很多。得到的产物类型多样，既可以直接使用，又可以用于其他进一步的反应。其反应条件较温和、操作和后处理过程简单，产率很高，适合于规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例一：2-(4,4-二氯-1-(8-喹啉基)-2-氮杂环丁基)乙酸甲酯的合成
Figure BDA0002999414550000031
称取4-(2,2,2-三氯乙基)-1-(8-喹啉基)-β-内酰胺1a(0.066g,0.2mmol)，甲醇钠(0.016g,0.03mmol)溶于2mL甲醇中。混合物加热到90℃反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)提纯后得到化合物2a。分离产率为72％。
2a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,J＝2.9Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.46–7.34(m,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(d,J＝8.1Hz,1H),5.98(d,J＝8.7Hz,1H),4.93–4.74(m,1H),3.74(s,3H),2.95–2.79(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.84,147.26,142.75,138.36,136.05,131.15,128.65,127.64,122.98,121.52,115.36,106.16,52.09,49.68,38.94；HRMS(ESI-TOF)Calcd for C15H15Cl2N2O2[M+H]+:325.0511，found:325.0527.
实施例二：2-(4,4-二氯-1-(8-喹啉基)-2-氮杂环丁基)丙酸甲酯的合成
Figure BDA0002999414550000032
称取3-甲基4-(2,2,2-三氯乙基)-1-(8-喹啉基)-β-内酰胺1b(0.069g,0.2mmol)，甲醇钠(0.016g,0.03mmol)溶于2mL甲醇中。混合物加热到90℃反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)提纯后得到化合物2b。分离产率为72％。
2b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(dd,J＝8.9,3.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),7.09(dd,J＝17.9,8.2Hz,1H),6.84–6.53(m,2H),5.90(dd,J＝36.9,9.3Hz,1H),4.71–4.28(m,1H),3.71(t,J＝20.0Hz,3H),3.25–2.88(m,1H),1.41–1.34(m,3H)；HRMS(ESI-TOF)Calcd for C16H16Cl2N2O2Na[M+Na]+:361.0487，found:361.0491.
实施例三：2-(4,4-二氯-1-(8-喹啉基)-2-氮杂环丁基)丁酸甲酯的合成
Figure BDA0002999414550000041
称取3-乙基4-(2,2,2-三氯乙基)-1-(8-喹啉基)-β-内酰胺1c(0.071g,0.2mmol)，甲醇钠(0.016g,0.03mmol)溶于2mL甲醇中。混合物加热到90℃反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)提纯后得到化合物2c。分离产率为70％。
2c:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76–8.68(m,1H),8.09–8.03(m,1H),7.43–7.33(m,2H),7.14–7.04(m,1H),6.85–6.46(m,2H),5.88(dd,J＝50.9,9.3Hz,1H),4.70–4.27(m,1H),3.73(t,J＝15.9Hz,3H),3.20–2.70(m,1H),1.98–1.69(m,2H),1.05–0.96(m,3H)；HRMS(ESI-TOF)Calcd for C17H19Cl2N2O2[M+H]+:353.0824，found:353.0825.
实施例四：2-(4,4-二氯-1-(8-喹啉基)-2-氮杂环丁基)-3-苯基丙酸甲酯的合成
Figure BDA0002999414550000051
称取3-苄基-4-(2,2,2-三氯乙基)-1-(8-喹啉基)-β-内酰胺1d(0.084g,0.2mmol)，甲醇钠(0.016g,0.03mmol)溶于2mL甲醇中。混合物加热到90℃反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)提纯后得到化合物2d。分离产率为70％。
2d:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82–8.68(m,1H),8.13–8.02(m,1H),7.44–7.34(m,2H),7.33–7.26(m,2H),7.25–7.02(m,4H),6.75–6.46(m,2H),5.95(dd,J＝40.3,9.2Hz,1H),4.77–4.35(m,1H),3.77–3.60(m,3H),3.31–3.04(m,3H)；HRMS(ESI-TOF)Calcd forC22H20Cl2N2O2Na[M+Na]+:437.0800，found:437.0805.
实施例五：2-(4,4-二氯-1-(8-喹啉基)-2-氮杂环丁基)-3-(4-甲基苯基)丙酸甲酯的合成
Figure BDA0002999414550000052
称取3-对甲苄基-4-(2,2,2-三氯乙基)-1-(8-喹啉基)-β-内酰胺1e(0.087g,0.2mmol)，甲醇钠(0.016g,0.03mmol)溶于2mL甲醇中。混合物加热到90℃反应，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)提纯后得到化合物2e。分离产率为68％。
2e:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81–8.68(m,1H),8.06(t,J＝8.6Hz,1H),7.45–7.32(m,2H),7.14–7.00(m,5H),6.78–6.43(m,2H),5.93(dd,J＝38.9,9.2Hz,1H),4.73–4.34(m,1H),3.75–3.60(m,3H),3.28–2.99(m,3H),2.32(s,3H)；HRMS(ESI-TOF)Calcd forC23H23Cl2N2O2[M+H]+:429.1137，found:429.1091.
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (7)

1.一种2-(4,4-二氯-1-(8-喹啉基)-2-氮杂环丁基)羧酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：将式(1)的取代4-(2,2,2-三氯乙基)-1-(8-喹啉基)-β-内酰胺衍生物、亲核试剂醇钠和一元醇溶剂反应得到式(2)的2-(4,4-二氯-1-(8-喹啉基)-2-氮杂环丁基)羧酸酯衍生物；
Figure FDA0003328338010000011
其中，R为甲基，乙基或丙基；
R1为氢、取代或未取代的C1～C6烷基、烯丙基、苄基或取代苄基；
取代的C1～C6烷基的取代基选自烷基、卤素、酯基中的一种或几种；
取代苄基中的取代基选自烷基、卤素、酯基中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的C1～C6烷基为直链烷基、支链烷基、环烷基中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的亲核试剂醇钠为甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的一元醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇中的一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：取代4-(2,2,2-三氯乙基)-1-(8-喹啉基)-β-内酰胺衍生物、亲核试剂醇钠、一元醇溶剂的摩尔比为1：1～3：2～5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为80-110℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的时间为1～10小时。
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