PT89352B

PT89352B - Processo para a preparacao de derivados dos acidos 7-(1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxoquinoleina-3-carboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89352B
Application number: PT89352A
Authority: PT
Inventors: Jordi Frigola Constansa; Juan Pares Corominas; Pinol Augusto Colombo
Original assignee: Esteve Labor Dr
Priority date: 1987-12-29
Filing date: 1988-12-28
Publication date: 1993-09-30
Also published as: JPH01301677A; NO176605B; US4927926A; DE3876969T2; HU206206B; DK726188D0; AU2757888A; NO176605C; YU47124B; KR920004136B1; KR890009911A; NO885797L; EP0324298A1; FR2634483B2; DK726188A; FR2634483A2; HUT50467A; YU237088A; DE3876969D1; NO885797D0

Description

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados dos ácidos 1,4-dihidro-4-oxoquinoleíno-3-carboxílicos substituídos na posição 7 pelo radical 1-azetidinilo substituído na posição 2 e/ou na posição 3.

As azetidinas ligadas à posição 7 dos ácidos 1,4-dihidro-4-oxoquinoleíno-3-carboxílicos foram muito pouco estudadas. Sabe-se igualmente que apenas existe um pegueno número de publicações na literatura científica que se referem a este género de compostos. Em três patentes de invenção /Japão Kokai Tokkyo Koho JP 58/72589 (83/72589), e Eur. Pat. Appl. EP 106489 e EP 153163.7 descreve-se o ácido 1-etil-7-Z73-(etil-amino)-metil-1-azetidinil_7-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleíno carboxílico o ácido 9-fluoro-2,3-dihidro-10-(3-hidro-xi-1-azetidinil)-3-metil-7-oxo-7H-pirido C1,2,3-de_7-1,4-benzoxazina-6-carboxílico e o ácido 9-fluoro-2,3-dihidro-10-(3-hidroximetil-1-azetidinil)-3-metil-7-oxo-7H-pirido /1,2,3-de ,4-benzoxazina-6-carboxílico.

A presente invenção diz respeito a

Γ /

í compostos heterocíclicos representados pela fórmula geral I a seguir, assim como aos seus sais terapeuticamente aceitáveis:

COOR

na qual . R^ representa um radical alquilo ou alcenilo inferior,halogenoalquilo inferior, cicloalquilo, aminoalquilo, arilo ou arilo substituído em especial por um ou vários átomo(s) de flúor;

. R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou então R^ e

R£, considerados pelo símbolo X;

em conjunto, podem formar uma ligação representada . R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior;

. R^, R^ e R& representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo inferior, hidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquilo, alcoxi, mesiloxi, hidroxi-alquilo, ciano, acilaminoalquilo, carboxílico carboxamido, carboxialquilo, alquilcarboxílico, por exempio acetoxi, acetamido ou acetamidoalquilo, podendo o grupo alquilo livre terminal ser fluorado nestes dois últimos radicais e o átomo de azoto no radical acetamidoalquilo ser substituído por um grupo alquilo;

. X representa um grupo de fórmula geral -CH^-CH^-CHR^-, -O-CH^-CHR^ ou

1>

na qual . R? representa um átomo de hidrogénio ou um radiacl alquilo inferior;

. Rθ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo e . Y representa um grupo CH ou um átomo de azoto, com excepção todavia dos compostos de fórmula geral I na qual:

os símbolos R^ e R^, considerados em conjunto, formam uma ligação representada por um grupo de fórmula -0-CH₂-CH (CH^)- e os símbolos R^, R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R^ representa um radical hidroxi (OH) ou um radical hidroximetilo (CH₂0H);

e do composto de fórmula geral I, na qual:

o símbolo R^ representa um radical etilo, o símbolo R₂ representa um átomo flúor, os símbolos R^, R^ e R&, representam cada um um átomo, de hidrogénio e o símbolo R^ representa um radical etilaminometilo (CH^CH₂-NHCH₂). Alguns compostos de acordo com a presente invenção são mais precisamente representados pela fórmula geral Ia

COOH

na qual R₂, R^ e R^ têm os significados definidos antes.

A .presente invenção diz igualmente respeito a uma composição farmacêu- .

tica contendo um composto de fórmula geral I ou um dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico em uma quantidade antimicrobiana eficaz.

Além disso, a presente invenção diz respeito a processos para a preparação dos compostos de fórmula geral I e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

No conjunto da memória descritiva a expressão alquilo inferior designará radicais hidrocarbonados de cadeias lineares ou ramificadas comportando de pre ferência 1 a 4 átomos de carbono.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção podem ser preparados segundo diversos processos. Por exemplo, um processo consiste em se fazer reagir um composto heterocíclico de fórmula geral

^C02^R3 na qual R^, R? e R^ têm os significados definidos antes e Z representa um átomo de halogéneo;

Com um composto de fórmula geral

(IIx) na qual R., R_Q e R,

9 o têm os significados definidos antes.

!

J c

- 5 A reacção pode-se efectuar em um grande número de dissolventes. Pode-se citar, como exemplos, álcoois inferiores tais como o etanol, o isopropanol, etc., éteres tais como o tetrahidrofurano, o dioxano, o diglime, etc., nitrilos tais como o acetonitrilo a piridina, o dimetilsulfóxido, a dimetilformamida e a hexametilfosforotriamida.

A reacção indicada antes pode efectuar-se na presença de um agente de fixação de ácido, em uma quantidade pelo menos aproximadamente compreendida entre 1 e 2 moles por mole de composto de fórmula geral II. Pode-se citar como exemplos de agentes de fixação de ácido apropriados, hidróxidos de metal alcalino, carbonatos inorgânicos e aminas terciárias tais como a trietilamina.

A reacção indicada antes pode efectuar-se sob pressão, ou seja, a uma pressão de cerca de 1 a 15 Kg/cm², e a uma temperatura de aproximadamente 50° a 250° C durante cerca de 2 a 24 horas.

Os compostos heterocíclicos de fórmula geral II que podem ser utilizados como compostos iniciais para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção representados pela fórmula geral I são compostos conhecidos, tal como descrito por exemplo em H. Koga, A. Itoh, 5. Murayama, 5. Suzue e T. Irikura, J. Med. Chem., ?3, 1358, 1980.

Por outro lado, os compostos de fórmula geral III que constituem outros compostos iniciais para preparar os compostos de acordo com a presente invenção representados pela fórmula geral I sao conhecidos, ou são sintetizados de acordo com o processo descrito por exemplo em diversos artigos ( A.G. Anderson e R· Lok, J. Grg. Chem., 1972, 37, 3953, R.H. Higgins e N. H. Cromwell, J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 1059).

Os compostos de acordo com a presente invenção representados pela fórmula geral I podem igualmente preparar-se segundo um processo que consiste em fazer reagir um composto heterocíclico de fórmula geral II, na qual os símbolos , R^- e R^ têm os significados definidos antes e o símbolo Z representa um radical

amino; com um composto de fórmula geral

(IV) na qual R^, R^ e R^ têm os significados definidos antes e A representa um átomo de halogéneo ou um radical hidroxi, alquilsulfoniloxi inferior ou arilsulfoniloxi.

A reacção pode efectuar-se no seio de dissolventes tais como álcoois inferiores ou dissolventes dipolares apróticos tais como o dimetilsulfóxido, a dimetilformamida e a hexametilfosforotriamida.

A reacção indicada antes pode efectuar-se na presença de um agente de fixação de ácido apropriado, tal como hidróxidos de metal alcalino, carbonatos inorgânicos e aminas terciárias tais como a piridina ou a trietilamina.

A reacção indicada antes pode efectuar-se à pressão atmosférica ou a uma pressão compreendida entre cerca de 1 e 15 Kg/cm², e a uma temperatura de cerca de 10° a 50°C durante 1 a 5 dias e depois a uma temperatura compreendida entre cerca de 50° e 150°C durante aproximadamente 8 a 72 horas.

Os compostos heterocíclicos de fórmula geral II na qual o símbolo Z representa um radical amino, que podem ser utilizados como compostos iniciais para preparar os compostos de acordo com a presente invenção representados pela fórmula geral I, são compostos conhecidos, tal como descrito, por exemplo, na patente de invenção EP 0 134 165 e em duas publicações ( T. Uno, M. Takamatsu, Y. Inone, Y. Kawahata, K. Inchi, G. Tsukamoto, J. Med. Chem., 30 2163, 1987;

e em H. Koga, A. Itoh, S. Murayama, S. Suzue e T. Irikura, J. Med. Chem., 23

1358, 1980). Por outro lado, os compostos de fórmula geral IV que constituem outros compostos iniciais, são compostos comerciais.

De entre os compostos representados pela fórmula geral I, aqueles em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio e/ou o símbolo ou o símbolo R^ ou 0 símbolo Rg representam, cada um, um radical amino, aminoalquilo, alquilamino ou alquilaminoalquilo, podem preparar-se mediante hidrólise de compostos representados pela fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical alquilo inferior e/ou 0 símbolo R. ou o símbolo R_q ou 0 símbolo R. representam, cada um, um radical acilamino, acilaminoalquilo, alquilacilamino ou um radical alquílacilaminoalquilo.

A reacção de hidrólise pode efectuar-se de acordo com processos clássicos, por exemplo na presença de um catalisador clássico, tal como um composto alcalino como 0 hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio e similares, um ácido inorgânico como 0 ácido sulfúrico, 0 ácido clorídrico, ou um ácido orgânico como um ácido sulfónico aromático e similares.

De um modo geral, a reacção pode efectuar-se no seio de um dissolvente clássico tal como a água, álcoois, o dioxano, a acetona, ou uma sua mistura. A temperatura de reacção está geralmente compreendida entre a temperatura do laboratório e 150°C, durante aproximadamente 2 a 24 horas.

Nos exemplos seguintes indicar-se-á 0 processo para a preparação de novos derivados de acordo com a presente invenção. Descreve-se igualmente algumas For mas de utilização típicas para os diferentes domínios de aplicação.

Os exemplos seguintes, dados a título meramente ilustrativo, não devem, contudo, limitar de modo nenhum 0 alcance da presente invenção.

Exemplo 1

Método A

Preparação do 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleíno-carboxilato de etilo.

Aquece-se durante 4 horas a 80°C uma solução de 1,22g (3,92 mmoles) de

1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleínocarboxilato de etilo, 0,86g (7,85 mmoles) de cloridrato de 3-hidroxiazetidina, 2g (19,8 mmoles) de trietilamina e 20 ml de dimetilsulfóxido (DMSO). Deixa-se arrefecer e adiciona-se a uma mistura de água e gelo, obtendo-se um precipitado que se filtra e lava com água. Seca-se o sólido sob vazio e obtém-se 1,40g (97?ó) de 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleínocarboxilato de etilo de ponto de fusão 260°-270°C.

Dados espectroscópicos:

RMN, <b,&MSO-d₆y : 1,08 (d, 4H, 3 = 5 Hz); 1,26 (t, 3H, J = 7 Hz); 3,60-4,80 (m,6H); 5,66 (d, 1H, J = 4 Hz); 7,52 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 8,32 (s, 1H). IV (KBr) : 3300; 1725; 1615 cm¹.

Método B

Preparação do 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleínocarboxilato de etilo.

Deixa-se sob agitação e protege-se da luz à temperatura ambiente durante dias uma solução de 0,8g (2,60 mmoles) de 7-amino-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleícarboxilato de etilo, 0,33g (2,60 mmoles) de

1,3-dicloro-2-própanol e de 25 ml de piridina; deixa-se depois a refluxo durante

mais 3 dias. Concentra-se até à secura, despeja-se sobre água e obtém-se um precipitado que se filtra e se lava com água. Seca-se o composto sólido sob vazio e obtém-se 0,52g (55?ó) de 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-13-hidroxi-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleínocarboxilato de etilo. Ponto de fusão e dados espectroscópicos idênticos aos do derivado obtido de acordo com o método A.

Exemplo 2

Método_C

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Deixa-se a refluxo durante uma hora e meia uma solução de 0,4g (1,10 mmoles) de 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleínocarboxilato de etilo, 2 ml de etanol e 10 ml de hidróxido de sódio 0,5N. Deixa-se arrefecer, dilui-se com água, ajusta-se o pH a 5 e obtém-se um precipitado que se filtra e lava com água. Seca-se o composto sólido sob vazio e obtém-se 0,37g ( 100?ó) de ácido 1 -ciclopropil-6,8-difluoro-7-( 3r-hidroxi-1 -azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 286-288°C.

Dados espectroscópicos:

^qH RMN, S,/~DMS0-d₆, TFAj : 1,13 (m, 4H); 4,10 (m, 3H);

4,55 (m, 3H); 7,75 (d, 1H, J - 13 Hz); 8,55 (s, 1H).

IV (KBr) : 3400; 1700; 1625 cm^-1.

_Método D

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6,8-di fluoro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)~

-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

ο

Aquece-se a 8O°C durante 4 horas uma solução de 0,9g (3,2 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,7,8-tri fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, 0,7g (6,4 mmoles) de cloridrato de 3-hidroxi-azetidina, 1,6g (16,0 mmoles) de trietilamina e 15 ml de DMSO. Deixa-se arrefecer, adiciona-se a uma mistura de água e gelo, ajusta-se a pH5 e obtem-se um precipitado que se filtra e lava com água. Seca-se o composto sólido sob vazio e obtém-se 0,86g (80?ó) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleicarboxílico, de ponto de fusão 286°-288°C. Dados espectroscópicos idênticos ao do método C.

Exemplo 3

Preparação de 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-mesiloxi-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleícarboxilato de etilo.

Adiciona-se lentamente 6,3g (55,0 mmoles) de cloreto de mesilo a uma solução arrefecida a 0°C. de 1,Og (2,75 mmoles) de 1 -ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleáóocarboxílato de etilo em 50 ml de piridina e mantém-se a reacção a 0°C. durante 3 horas. Adiciona-se a uma mistura de água e gelo e obtém-se um precipitado que se filtra e lava com água. Seca-se o composto sólido sob vazio e obtém-se 0,90g (73?ó) de 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-mesiloxi-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleínocarboxilato de etilo do ponto de fusão 191°-193°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, i ,/”cD01 J: 1,11 (e, 4H); 1,38 (t, 3H, J = 7Hz);

3,08 (s,3H); 3,80 (m, 1H); 4,36 (q, 2H, J = 7 Hz);

4,53 (m, 2H); 4,70 (m, 2H); 5,36 (m, 1H); 7,83 (dd, 1H, J = 13 Hz, J' =1 Hz);

8,45 (s, 1H).

IV(KBr) : 1720; 1615; 1475; 1340; 1165 cm^-1.

Exemplo 4

Preparação do 7-(3-acetamidometil-1-azetidinil)-1-cieiopropi1-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleínocarboxilato de etilo.

Aquece-se a 80°C durante 4 horas uma solução de 1,0g (3,2 mmoles) de 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleínocarboxilato de etilo, 1 ,05g (6,4 mmoles) de cloridrato de 3-acetamido-metilazetidina, 1,6g (16 mmoles) de trietilamina e 20 ml de DMSO. Deixa-se arrefecer, despeja-se sobre uma mistura de água e gelo e obtém-se um precipitado que se filtra e lava com água. Seca-se o composto sólido sob vazio para'se obter 0,93g (69?ó) de 7-(3-acetamidometi1-1-azetidinil)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxilato de etilo de ponto de fusão 170°-190°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, C^/cDCl-j J : 1,11 (m, 4H); 1,37 (t, 3H, J - 7 Hz);

2,04 (s, 3H); 2,97 (m, 1H); 3,4-4,7 (m, 9H); 6,64 (m,1H);

7,67 (d, 1H, J = 13 Hz); 8,44 (s, 1H) .

iV(KBr) : 3300; 1 720; 1 650; 1615; 1545 cm^-1.

Exemplo 5

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(l-azetidinil-3-carboxílico)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a 100°C. durante 24 horas uma mistura de 0,3g (1 mmole) do ácido 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, 0,2g ( 2 mmoles) de ácido azetidino-3-carboxílico, 0,5g (5 mmoles) de trietilamina e 5 ml de DMSO.

Deixa-se arrefecer, adiciona-se a uma mistura de água e gelo, filtra-se e recristaliza-se em DMF/H^O (15:2) para se obter 0,11g (28?ó) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(1-azetidinil-3-carboxílico)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 251^O-255°C.

Dados espectroscópicos:

^]H RMN, S,/^_DMS0-d₆ J : 1,2 (m, 4H); 3,55 (m, 1H);

3,95 (m, 1H); 4,52 (m, 5H); 7,65 (d, 1H, 3 - 12 Hz);

8,55 (s, 1H).

IV(KBr) : 2920, 1725, 1630, 1460 cm'¹.

Exemplo 6

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(1-azetidinil-3-carboxamida)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a 100°C durante 2 horas uma mistura de 0,57g (2 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocárboxílico , 0,35g (2,6 mmoles) de hidrocloreto de azetidino-3-carboxamida e 0,6g (6 mmoles) de

-13trietilamina em 5 ml de DMSO.

Deixa-se arrefecer, adiciona-se a uma mistura de água e ácido acético, filtra-se e lava-se com água para se obter 0,62g (66?ó) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-( 1-azetidinil-3-carboxamido)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 295°-298°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, έ) ,/~DMS0-6d, TFa/ ; 1,15 (m, 4H); 3,55 (m, 1H);

4,05 (m, 1H); 4,45 (m, 4H); 7,1 (s, 1H); 7,55 (m, 2H);

8.6 (s, 1H).

IVÍKBr) : 3390, 3190, 1740, 1665, 1640, 1450 cm^-1.

Exemplo 7

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(1-azetidinil-3-ciano)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 24 horas uma solução de 0,57g (1,5 mmoles) do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(1-azetidinil-3-carboxamido)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico (exemplo 6) em 12 ml de anidrido acético. Arrefece-se, filtra-se e lava-se com água e etanol. Obtém-se deste modo 0,15g (27?ó) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(1-azetidinil-3-ciano)-1 , 4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão >325°C.

Dados espectroscópicos:

^qH RMN, S ,2DMS0-6d, TFAj⁷ : 1,20 (m, 4H); 3,95 (m, 1H) ;

4.6 (m, 5H); 7,75 (d, 0 = 12 Hz, 1H); 8,6 (s, 1H).

iVÍKBr) : 2250, 1735, 1635, 1650 cm^-1.

Exemplo 8

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(1-azetidinil-3-metil-3-hidroxi)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 10 horas uma mistura de 0,9g (2,9 mmoles) de 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxilato de etilo, 0,54g (4,3 mmoles) de hidrocloreto de 3-hidroxi-3-metilazetidina, 1g (10,8 mmoles) de trietilamina e 10 ml de piridina. Arrefece-se, dilui-se com água, filtra-se e lava-se. Obtém-se deste modo 0,95g (89?ó) de 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(1-azetidinil-3-metil-3-hidroxi)-1 , 4-dihidro-4-oxo-3-quinoleínocarboxilato de etilo que se hidrolisa em seguida mediante aquecimento de uma mistura de 0,38g (1 mmole) deste éster com 1,5 ml de etanol e 8 ml de hidróxido de sódio 0,5 N a refluxo durante 3 horas. Arrefece-se, filtra-se e acidifica-se com ácido acético.

Filtra-se e lava-se com água para se obter 0,34g (97?í) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(1-azetidinil-3-metil-4-hidroxi)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico com um ponto de fusão 290°-294°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, S ,[DMS0-6d, TFA] : 1,16 (d, J = 7H Z, 4H);

1,48 (s, 3H); 4,05 (m, 1H); 4,26 (m, 4H); 7,66 (dd J = 13 Hz,

J = 2 Hz, 1H); 8,56 (s, 1H).

I V(KBr) : 3450, 1725, 1630, 1530, 1460 cm¹.

Exemplo 9

Preparação do ácido 7-(3-trifluoroacetamido-metil-1-azetidinil)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 3 horas uma solução de 0,8g (2,8 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,7,8-tri fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, 0*92g (4,2 mmoles) do cloridrato de 3-trifluoroacetamidometil-azetidina, 8 ml de piridina e 1,7g de trietilamina.

Evapora-se sob vazio, dilui-se com água e filtra-se. Obtém-se deste modo 1,12g (88,9%) de ácido 7-(3-trifluoroacetamidometil-1-azetidinil)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-qionoleinocarboxílico, de ponto de fusão 145°-150°C.

Dados espectroscópicos:

^]H RMN, £> ,/~DMS0-6d, TFA^ : 1,10 (m, 4H); 3,0 (m, 1H);

3,50 (m, 2H); 4,20 (m, 3H); 4,50 (m, 2H); 7,65 (d J = 13Hz1H); 8,45 (s, 1H).

IV(KBr) : 3300, 1725, 1630, 1460 cm¹.

Exemplo 10

Preparação do ácido 7-(3-aminometil-1-azetidinil)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Mantém-se a 80°C durante 3 horas uma solução de 0,8g (1,6 mmoles) de ácido 7-(3-trifluoroacetamidometil-1-azetidinil)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico (exemplo 9), em 30 ml de hidróxido de sódio 1N, arrefece-se e acidifica-se com ácido acético, filtra-se, lava-se e obtém-se 0,41g (65%) de ácido 7-(3-aminometil-1-azetidinil)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico com ponto de fusão 190°-195°C.

Dados espectroscópicos:

^]H RMN, S , fDMS0-6d, TFA_/ : 1,16 (m, 4H); 3,0 (m, 2H);

4,25 (m, 5H); 7,71 (m, 3H); 8,55 (s, 1H).

i v(KBr) : 3500, 1730, 1680, 1630 cm¹.

r

Exemplo 11

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-mesiloxi-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Mantém-se a refluxo durante 1 hora uma solução de 0,2g (0,4 mmole) do 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-mesiloxi-1-azetidinil)- 1 , 4-dihidro-4-oxo-3-quinoleínccarboxilato de etilo (exemplo 3) em 6 ml de hidróxido de sódio 0,5N e 1 ml de etanol. Evapora-se sob vazio, adiciona-se ácido acético, filtra-se, lava-se e obtém-se 0,18g (96%) de ácido 1-ciclopropil-6,8-di fluoro-7-( 3-mesi1 oxi-1-azetidinil)- 1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 240°-244°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, ^>,fDMS0-6d, IFaJ : 1,19 (m, 4H); 3,3 (s,3H) ;

4,06 (m, 2H); 4,54 (m, 2H); 4,77 (m, 2H); 5,44 (m, 1H);

7,68 (d, J = 14Hz 1H); 8,57 (s,1H).

Exemplo 12

Preparação do ácido 7-/. 3- (N'-etil-N'-trifluoroacetamidometil)-1-azetidini 1-7-6,8-difluoro-1,4-dihidro-1-ciclopropil-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma solução de 1,Og (3,5 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, 1,4g (5,7 mmoles) de cloridrato de 3-(N'-diil-N'-trifluoroacetamidometilazetidina, 9 ml de piridina e 2,9g (28,5 mmoles) de trietilamina. Evapora-se sob vazio dilui-se com uma solução de etanol em água (1:1), filtra-se e lava-se. Obtém-se deste modo 1, 3g (78%) de ácido 7-/~3-(N' - etil-N'-trifluoroacetamidornetil-117

-azetidinil_7 -6,8-di fluoro-1,4-dihidro-1-ciclopropil-4-oxo-3-quinoleinocarbox_í lico de ponto de fusão 208°-212°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, b ,/~DMS0-6d, TOA/ : 1,15 (m, 7H); 3,0 (m, 1H);

3,35 (m, 2H); 3,72 (m, 2H); 4,1 (m, 3H); 4,45 (m, 2H);

7,6 (d, J = 13Hz 1H); 8,55 (s, 1H).

IV(KBr) : 1729, 1688, 1466, 1326 cm¹.

Exemplo 13

Preparação do ácido 7-(3-etilaminometil-1-azetidinil)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-1-cíclopropil-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Mantém-se a refluxo durante 3 horas uma solução de 0,7g (1,5 mmoles) de ácido 7-£3-(N'-etil-N'-trifluoroacetamidometil)-1-azetidinil_7-6,8-difluoro-1,4-dihidro-1-ciclopropil-4-oxo-quinoleinocarboxílico (exemplo 12), em 9 ml de hidróxido de sódio 1N e 3 ml de etanol.

Arrefece-se, adiciona-se ácido acético, filtra-se e laua-se com etanol frio. Obtém-se deste modo 0,37g (66?ó) de ácido 7-(3-etilaminometil-1-azetidinil)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-1-ciclopropil-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico com ponto de fusão 237°-242°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, â ,fDMSO-ód, TFAj : 1,2 (m, 7H); 2,6 (m,1H);

3,0 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 4,25 (m,2H);

4,5 (m, 2H); 7,6 (d, J = 13Hz, 1H) ; 8,5 (s, 1H).

IV(KBr) : 3300, 1624, 1474, 1323 cm¹.

Exemplo 14

Preparação do ácido 1-c-iclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(1-azetidinil)-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Mantém-se a 11O°-12O°C durante 2 horas uma mistura de 0,6g (2,1 mmoles de ácido 1-ciclopropil-1,4-dihidro-6,7,8-trifluoro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico com 0,25g (4,4 mmoles) de azetidina, 8 ml de piridina e 1 ml de trietilamina, em um recipiente fechado. Arrefece-se, evapora-se sob vazio, filtra-se e lava-se para se obter 0,6g (88%) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(1-azetidinil)-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico com ponto de fusão 289°-293°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, S ,[DMS0-6d] : 1,15 (m, 4H); 2,50 (m, 2H);

4,07 (m, 1H); 4,45 (m, 4H) ; 7,70 (d, J = 13Hz, 1H) ;

8,58 (s, 1H).

IVÍKBr) : 1724, 1629, 1460 cm¹.

Exemplo 15

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-metil-3-trifluoroacetamido-1 -azetidinil)-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Mantém-se a refluxo durante 3 horas uma solução de 1g (3,5 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-4-oxo-3-quinolei nocárboxílico , 1,15g (5,3 mmoles) de hidrocloreto de 3-metil-3-trifluoro-acetamido-azetidina e 2 ml de trietilamina em 10 ml de piridina.

Evapora-se sob vazio, adiciona-se água e acidifica-se com ácido acético, filtra-se e lava-se com água e etanol frio. Obtém-se deste modo 1,15g (73%) de .ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-3-trifluoroacetamido-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 208°-213°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, S DMS0-d₆-TFAj : 1,1 (larga, AH): 1,5 (s, 3H);

4,0 (m, 1H); 4,2 (m, 2H); 4,5 (m, 2H); 7,5 (m, 1H);

8,5 (s, 1H); 9,8 (s, 1H) .

IV(KBr) : 3320, 1725, 1628, 1465 cm^-1.

Exemplo 16

Método_E: Preparação do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Mantém-se a refluxo uma solução de 0,8g (1,8 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,8-di fluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-3-trifluoroacetamido-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico (exemplo 15) em uma mistura de 10 ml de hidróxido de sódio 1N e 2ml de etanol, durante 3 horas. Evapora-se sob vazio e adiciona-se ácido acético. Filtra-se e lava-se com água e com etanol. Obtém-se deste modo 0,35g (55%) de ácido 1 -cic 1 opropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 298°-300°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, Í,/^_DMS0-d₆, TFA7 : 1,18 (d, 4H, J = 6,2Hz); 1,64 (s,3H); 4,05 (m, 1H); 4,42 (m, 4H); 7,74 (dd 1H,J = 12,5Hz, J' = 1,7Hz); 8,61 (s, 1H).

IV(KBr): 3100, 1627, 1466, 1319 cm^-1.

/

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3—meti l-3-amino-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 0,23g (0,82 mmole) de ácido 1-ciclopropil-6,7,8-tri fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinoleinocarboxílico, 0,26g (1,64 mmoles) de dicloridrato de 3-metil-3-aminoazetidina e 0,5 ml de trietilamina em 10 ml de piridina. Filtra-se e lava-se com água e com etanol para se obter 0,250g (87%) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão e dados espectroscópicos idênticos aos do derivado obtido de acordo com o método E.

Exemplo 17

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-acetoxi-1-azetidinil)~ -1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Dissolve-se 0,7g (2 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico (exemplo 2) em 20 ml de piridina e adiciona-se lentamente 0,64g (6,2 mmoles) de anidrido acético e deixa-se em repouso à temperatura ambiente durante 24 horas. Dilui-se com água, filtra-se e lava-se o precipitado. Obtém-se deste modo 0,54g (68%) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-acetoxi-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, de ponto de fusão 259^O-262°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, ,/~DMSO-6d-TFA_7 _: 1,2 (d, J=6Hz, 4H); 2,1 (s,3H); 4,05 (q, J=6Hz, 1H); 4,4 (m, 2H); 4,8 (m, 2H); 5,3 (m, 1H), 7,7 (dd, J=13Hz, J' =2Hz, 1H); 8,60 (s, 1H).

IV(KBr) : 1742, 1727, 1626, 1481 cm¹.

Exemplo 18

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a 160°C uma mistura de 1g (3,5 mmoles) de ácido 1-cilopropil-7-cloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinoleinocarboxílico, 077g (7,9 mmoles) de cloridrato de 3 hidraxiazetidina e 2,15g (21,3 mmoles) de trietilamina em 10 ml de dimetilsulfóxido, durante 6 horas. Arrefece-se, dilui-se com água e acidifica-se com ácido acético. Filtra-se e recristaliza-se em dimetilformamida para se obter 0,3g (27?ó) de ácido 1-cilopropil-6-fluoro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 296°- 298°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, , zfDMSO-ód, TFAJ7 : 1,14 (m, 4H); 3,95 (m, 3H); 4,40 (m, 3H);

6,90 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,7 (d, 1H, J = 12 Hz) ; 8,53 (s, 1H).

IV(KBr): 3406, 1703, 1632, 1524, 1340 cm^-1.

Exemplo 19

Preparação do ácido 1-(4-fluorofenil)-6,8-difluoro-7-(3-metil-3-trifluororoacetamido-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de Ig (3 mmoles) de ácido 1-(4-fluorofenil)-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, 0,98g (4,5 mmoles) de hidrocloreto de 3-metil-3-trifluoroacetamidoazetidina e 0,6g ( 6 mmoles) de trietilamina em 10 ml de piridina.

, Evapora-se sob vazio, adiciona-se água, acidifica-se com ácido acético, filtra-se e lava-se com água. Obtém-se deste modo 1,25g (84,5%) de ácido 1-(4-fluoro-fenil)-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-trifluoroacetamido-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 198°-203°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, i,ZDMS0-6d, TFa/ : 1,45 (s, 3H); 4,35 (m, 4H); 7,0-8,0 (m, 5H);

8,45 (s, 1H); 9,8 (s, 1H).

IV(KBr); 3400, 1734, 1701, 1627, 1489 cm¹.

Exemplo 20

Preparação do ácido 1-(4-fluoro-fenil)-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 3 horas uma solução de 1,25g (2,5 mmoles) de ácido 1 -(4-fluorofenil)-6,8-di fluoro-7-(3-amino-3-tri fluoroacetamido-1-azetidinil) —1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico (exemplo 19), 8 ml de hidróxido de sódio 1N e 10 ml de água. Arrefece-se, filtra-se, adiciona-se ácido acético, filtra-se, lava-se com água e com etanol frio. Obtém-se deste modo 0,8g (72%) de ácido 1-(4-fluoro-fenil)-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 272°-277°C.

Dados espectroscópicos:

^]H RMN, h , foMS0-6dJ : 1,40 (s, 3H); 4,1 (larga, 4H); 7,4 (m, 2H);

7,7 (m, 3H); 8,36 (s, 1H).

IV(KBr): 3400, 1728, 1626, 1466, 1325 cm¹.

Exemplo 21

Preparação do ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(3-metil-3-trifluoroacetamido-1-azetidinil)-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 3 horas uma solução de 1,1g (4 mmoles) de ácido 1-etil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, 1,32g (6 mmoles) de cloridrato de 3-metil-3-trifluoroacetamidoazetidina e 0,8g (8 mmoles) de trietilamina em 10 ml de piridina. Arrefece-se, filtra-se e lava-se com água acidificada com um pouco de ácido acético. Obtém-se deste modo 0,65g (37%) de ácido 1-etil-6,8-di fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(3-metil-3-trifluoroacetamido-1-azetidinil)-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 196°-210°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, S,/~DMS0-6d, TFAj : 1,45 (m, 3H); 1,60 (s, 3H); 4,51 (m, 6H);

7,68 (d, 1H, J = 13Hz); 8,76 (s, 1H); 9,80 (m, 1H).

IV(KBr): 3400, 1724, 1707, 1629, 1497 cm^-1.

Exemplo 22

Preparação do ácido 1-etil-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Mantém-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de 0,65g (1,5 mmoles) de ácido 1-etil-6,8-di fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(3-metil-3-tri fluoroacetamido-1-azetidinil)-3-quinoleinocarboxílico (exemplo 21), 2 ml de hidróxido de sódio a 10% e 3 ml de etanol em 10 ml de água. Filtra-se a quente, arrefece-se e acidifica-se com ácido acético, filtra-se e lava-se com água. Obtém-se deste modo O‘,48g (95%) de ácido 1-etil-6,8~difluoro-7-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-1,424

>-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 293-296°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, 8, £DMS0-6d, TFaJ : 1,41 (m, 3H); 1,60 (s, 3H); 4,4 (m, 6H);

7,76 (d, 1H, J = 13Hz); 8,43 (m, 2H); 8,77 (s, 1H).

iV(KBr): 3400, 1723, 1628, 1467 cm^-1.

Exemplo 23

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-amino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se uma mistura de 1g (3,2 mmoles) de 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-guinoleinocarboxilato de etilo, 0,98g (4,8 mmoles) de cloridrato de 3-trifluoroacetamidoazetidina e 2 ml de trietilamina em 15 ml de dimetilsulfóxido, durante 4 horas a 80°-85°C. Dilui-se com água e extrai-se com clorofórmio. Lava-se a fase orgânica com água, evapora-se e obtém-se 0,31g (22%) de 1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-7-(3-trifluoroacetamido-1-azetidinil)-4-oxo-3-guinoleinocarboxilato de etilo gue se hidrolisa em seguida mediante aguecimento de uma mistura de 0,1g (0,22 mmole) deste éster com 5 ml de hidróxido de sódio 1N com 5 ml de etanol. Arrefece-se, evapora-se e acidifica-se com ácido acético. Filtra-se e lava-se com água para se obter 70 mg (96%) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-amino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-guinoleinocarboxílico de ponto de fusão 214°-216°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, 8,fDMS0-6d, TFAj : 1,0 (m, 4H); 3,40 (m, 1H); 3,9 (m, 1H);

4,45 (m, 4H); 7,5 (d, 1H, J = 7Hz); 8,3 (largo 2H); 8,5 (s, 1H).

I VÍG<Br). 3420, 2950, 1620, 1470, 1320 cm^-1.

Exemplo 24

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-trifluoroacetamido-metil-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de Tg (3,5 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-4-oxo-l,4-dihidro-3-quinoleinocarboxílico, 1,32g (5,7 mmoles) de cloridrato de 3-metil-3-trifluoroacetamidometilazetidina e 2,3g de trietilamina em 12 ml de piridina. Evapora-se, adiciona-se água e filtra-se para se obter l,6g(100?í) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-trifluoroacetamidometil-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 232°-237°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, (S , fDMS0-6dJ: 1,25 (m, 7H); 3,5 (s, 2H); 4,20 (m, 5H); 7,62 (d, 1H, J = 13Hz); 8,56 (s, 1H); 9,27 (largo 1H)

IV(KBr): 3300, 1728, 1719, 1628, 1487, 1483 cm^-1.

Exemplo 25

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-N'-etil-trifluoroacetamidometil-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de 1,5g (5,3 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,7,8-tri fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, 2,1g (8 mmoles) de cloridrato de 3-metil-3-(N'-etil-trifluoroacetamidometil)-azetidina e 3,3g de trietilamina em 15 ml de piridina, evapora-se, adiciona-se água, filtra-se e lava-se com água e com etanol. Obtém-se deste modo 1,8g (70?ó)

de ácido 1-ciclopropil-6,B-difluoro-7-(3-N'-etil-trifluoroacetamidometil-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 210°-212°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, S ,/DMS0-6d_7 : 1,25 (m, 10H); 3,48 (q, 2H, J = 7Hz); 3,72 (s, 2H); 4,18 (m, 5H); 7,67 (d, 1H, J = 13Hz); 8,58 (s, 1H).

IV(KBr): 1725, 1701, 1627, 1530, 1470 cm^-1.

Exemplo 26

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(3-aminometil-3-metil-1-azetidinil)-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo uma solução de 1,5g (3,3 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,8-di fluoro-7-(3-tri fluoroacetamidometil-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico (exemplo 24), 15 ml de hidróxido de sódio 1N e 6 ml de etanol, durante 3 horas, e evapora-se sob vazio. Adiciona-se ácido acético, filtra-se e lava-se com água para se obter 0,88g (74%) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(3-aminometil-3-metil-1-azetidinil)-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 268°-270°C.

Dados espectroscópicos:

RMN, ,^DMS0-6dJ : 1,16 (d, 4H, 3 = 6,2Hz); 1,28 (s, 3H); 2,74 (s, 2H); 4,1 (m, 5H); 7,65 (d, 1H, 3 = 13Hz); 8,55 (s, 1H).

IV^KBr): 3400, 1725, 1627, 1465, 1455, 1322 cm^-1.

Exemplo 27

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-etilaminometil-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 3 horas uma solução de 1,7g (3,5 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-N'-etil-trifluoroacetamido-metil-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxíl±O(exemplo 25), 15 ml de hidróxido de sódio 1N e 6 ml de etanol e evapora-se sob vazio. Arrefece-se, adiciona-se o ácido acético, filtra-se e lava-se com água para se obter 1,08g (80%) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-etilaminometil-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, de ponto de fusão 250°-255°C

Dados espectroscópicos:

^qH RMN, Ò DMS0-d₆J : 1,1 (m, 7H); 1,31 (s, 3H); 2,7 (m, 4H); 4,1 (m, 5H); 7,63 (d, 1H, J: = 13Hz); 8,55 (s, 1H). iV(KBr) : 3440, 1615, 1475, 1400, 1320 cm^-1.

Exemplo 28

Preparação do ácido (S)-(-)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido benzoxazina-10-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-6-carboxílico.

Aquece-se a refluxo uma mistura de 0,7g (2,5 mmoles) de ácido (S)-(-)-9, 10-di fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [Ί , 2,3-deJ? /Ί ,4_/ -benzoxazina-6-carboxílico, 1 ,1g (5 mmoles) de cloridrato de 3-metil-3-triFluoroacetamidoazetidina e 1g (9,9 mmoles) de trietilamina em 10 ml de piridina durante 6 horas. Evapora-se sob vazio, dilui-se com água, acidifica-se com ácido acético, filtra-se e lava-se com uma solução aquosa de etanol a 50%. Obtém-se deste modo 0,67g (60%) de ácido (5)-(~)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido ,2,3-deJ benzoxazina-10-(3-metil-3- trifluoroacetamido-1-azetidinil )-6-carboxílico, que se adiciona, em seguida, a uma solução de 2 ml de etanol em 9 ml de hidróxido de sódio 1N. Aquece-se a refluxo durante 3 horas, filtra-se, evapora-se, adiciona-se água e ácido acético. Filtra-se e lava-se com água para se obter 0,37g (70%) de ácido (S)-(-)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido £l,2,3-de/ benzoxazina-10-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-6-carboxílico de ponto de fusão 300°C.

Rotação óptica/con. (¾) dissolvente/ = -83,1° (C=O,41;O,5N ; NaOH) D

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, è),/~DMS0-d₆, TFaJ:1,45 (d, 3H, J = 6Hz); 1,45 (s, 3H);

4,28 (m, 6H); 4,72 (m, 1H); 7,47 (d, 1H, J = 13,4Hz); 8,66 (s, 1H)

IV(KBr): 3493, 1706, 1623, 1473 cm^-1.

Exemplo 29

Preparação do ácido (R)-(+)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido p,2,3-deJ / 1,4/ benzoxazina-10-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-6-carboxílico.

Procede-se de acordo com 0 método descrito para a preparação do enantiómero (S) (exemplo 28), mas utilizando o ácido (R)-(+)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido /~1,2,3-de_/ ,4_/benzoxazina-6-carboxílico como composto inicial. Obtém-se desse modo 0,28g (53%) de ácido (R )-(+)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3—dihidro-7H-pirido /l,2,3-de/ £Ί ,4/benzoxazina-10-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-6-carboxílico, de ponto de fusão > 300°C.

Rotação óptica:

/con. (%) dissolvente_/=+82,2°(C=0,43; 0,5N; NaOH)

D /

c _ /

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, S,fDMS0-d , TFaJ : 1,48 (d, 3H J= 6Hz); 1,43 (s,3H);

4,3 (m, 6H); 4,69 (m,1H); 7,50 (d, 1H, 3. = 13,5Hz); 8,62 (s, 1H)

IV(KBr) : 3500, 1708, 1620, 1472 cm^-1.

Exemplo 30

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-trifluoroacetamidometil-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 0,7g (2,6 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinoleinocarboxílico, 0,92g (3,96 mmoles) de cloridrato de 3-metil-3-trifluoroace:tamidometilazetidina e 1,6g de trietilamina em 12 ml de piridina. Evapora-se, adiciona-se água e filtra-se para se obter 1,05g (90?ó) de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-( 3-trifluoroacetamidometil-3-meti1-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 265°-272°C.

Dados espectroscópicos:

RMN, ,/~DMS0-6d] : 1,28 (m, 7H); 3,53 (s, 2H); 4,0 (m, 5H);

6,85(d, 1H, J = 6,9Hz); 7,76 (d, 1H, J = 12,9Hz); 8,56 (s, 1H)

IV(KBr) : 3300, 1725, 1720, 1630, 1487, 1517, 1474 cm^-1.

Exemplo 31

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-N'-etil-trifluoroacetamidometil-3-meti1-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 0,7g (2,6 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico,

.1,04g (3,9 mmoles) de cloridrato de 3-metil-3-(N'-etil-trifluoroacetamidometil)-azetidina e 1,6g de trietilamina em 12 ml de piridina, evapora-se, adiciona-se água, filtra-se e lava-se com água. Obtém-se deste modo 0,78g (63?ó) de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-N'-etiltrifluoroacetamidometil-3-meti1-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 230°-236°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, S ,fDMS0-6dJ : 1,25 (m, 10H); 3,48 (q, 2H, 1 = 6,5Hz); 3,72 (s, 2H); 4,04 (m, 5H); 7,90 (d, 1H, J = 8Hz); 7,76 (d, 1H, J = 12,8Hz); 8,56 (s, 1H).

IV(KBr): 1721, 1701, 1631, 1519, 1474,1450 cm^-1.

Exemplo 32

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(3-aminometil-3-meti1-1-azetidinil )-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo uma solução de 1,05g (2,38 mmoles) de ácido 1-ciclo-propil-6-fluoro-7-(3-trifluoroacetamidometil-3-meti1-1-azetidinil)-1, 4-hidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico (exemplo 30), 15 ml de hidróxido de sódio 1N e 6 ml de etanol, durante 3 horas, e evapora-se sob vazio. Adiciona-se ácido acético, filtra-se e lava-se com água para se obter 0,7g (85%) de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(3-aminometil-3-meti1-1-azetidinil)-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 274°-279°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, b , [DMSO-ódJ⁷ : 1,24 (m, 7H); 2,76 (s, 2H); 3,90 (m, 5H);

6,84 (d, 1H, J = 7,6Hz); 7,75 (d, 1H, J = 12,9Hz); 8,55 (s, 1H) 'iV(KBr): 3400, 1721, 1631, 1520, 1470, 1395 cm^-1.

Exemplo 33

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-etilaminometil-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 3 horas uma solução de 0,78g (3,5 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-N'-etil-tri fluoroacetamidometil-J-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico (exemplo 31), 15 ml de hidróxido de sódio 1N e 6 ml de etanol e evapora-se sob vazio. Arrefece-se, adiciona-se ácido acético, filtra-se e lava-se com água para se obter 0,4g (65%) de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-etilaminometil-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, de ponto de fusão 221°-226°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, S,/~DMS0-d₆J : 1,15 (m, 10H); 2,68 (m, 4H); 3,9 (m, 5H);

6,84 (d, 1H, J = 7,6Hz); 7,75 (d, 1H, J = 12,8Hz); 8,55 (s, 1H).

IV(KBr): 3420, 1629, 1619, 1578, 1517, 1484, 1402 cm^-1.

Exemplo 34

Preparação do ácido 1-(2,4-difluorofenil)-6,8-difluoro-7-(3-metil-3-trifluoroacetamido-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 0,8g (2,3 mmoles) de ácido 1 -(2,4-difluorofeni1)-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, 0,8g (3,7 mmoles) de hidrocloreto de 3-metil-3-trifluoroacetamidoazetidina e 0,6g (6 mmoles) de trietilamina em 15 ml de piridina.

Evapora-se sob vazio, adiciona-se água, acidifica-se com ácido acético, filtra-se e lava-se com água. Obtém-se deste modo 1,1Og (57%) de ácido 1-(2,4-di fluorofenil)-6,8-di fluoro-7-(3-amino-3-tri fluoroacetamido-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 190°-196°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, S,/~DMS0-6d, TFaJ: 1,54 (s, 3H); 4,4 (m, 4H); 7,0-8,0 (m, 4H);

8,60 (s, 1H) ; 9,7 (s, 1H).

IV(KBr); 3400, 1720, 1711, 1626, 1459 cm^-1.

Exemplo 35

Preparação do ácido 1-(2,4-difluorofenil)-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 3 horas uma solução de 1,1g (2,1 mmoles) de ácido 1-(2,4-di fluorofenil)-6,8-di fluoro-7-(3-metil-3-tri fluoroacetamido-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico (exemplo 34), 4ml de hidróxido de sódio a 10%, 5 ml de etanol e 25 ml de água. Arrefece-se, filtra-se, adiciona-se ácido acético, filtra-se e lava-se com água e com etanol frio. Obtém-se deste modo 0,2g (22%) de ácido 1-(2,4-difluorofenil)-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, de ponto de fusão 185°-186°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, k , 2~DM5O-6d, TFA_/ : 1,54 (s, 3H); 4,31 (larga 4H);

7,3 - 8,1 (m, 4H); 8,48 (larga 2H); 8,62 (s, 1H).

IV(KBr) : 3410, 1729, 1625, 1510, 1461 cm¹.

Exemplo 36

Preparação do ácido 1-etil-6-fluoro-7-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 0,8g (3,16 mmoles) de ácido 1-etil-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinoleinocarboxílico, 1 , 5g (6,8 mmoles) de cloridrato de 3-metil-3-trifluoroacetamidoazetidina e 1g (10 mmoles) de trietilamino em 15 ml de piridina.

Dilui-se com água e extrai-se com clorofórmio. Lava-se a fase orgânica com água e evapora-se para se obter 1,0g (76%) de ácido 1-etil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-7-(3-metil-3-tri fluoroacetamido-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico que se hidrolisa em seguida mediante aquecimento de uma mistura de 1,0g (2,4 mmoles) deste ácido com 3 ml de hidróxido de sódio a 10% e 20 ml de água a refluxo durante 3 horas. Arrefece-se e acidifica-se com ácido acético. Filtra-se e lava-se com água para se obter 370 mg (48%) de ácido 1-etil-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 280°-283°C.

Dados espectroscópicos:

RMN, k , £DMS0-6dJ? : 1,46 (m, 6H) ; 4,00 (m, 4H); 4,50 (m, 2H) ;

6,6 (d, 1H, J = 7,8Hz); 7,82 (d, 1H, J = 12,9Hz); 8,87 (s, 1H).

Iv(KBr) : 3420, 1709, 1631, 1430, 1360 cm^-1.

Exemplo 37

Preparação do ácido 1-(2-fluoroetil)-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 0,8g (2,5 mmoles) de ácido 1-(2-fluoroetil)-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico,

1,37g (6,3 mmoles) de hidrocloreto de 3-metil-3-trifluoroacetamidoazetidina e

1,1g (10 mmoles) de trietilamina em 10 ml de piridina.

Evapora-se sob vazio, extrai-se com cloreto de metileno e lava-se com água para se obter 1,2g (99%) de ácido 1-(2-fluoroetil)-6-fluoro-7-(3-metil-3-trifluoroacetamido-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 225°-228°C.

Hidrolisa-se este composto mediante aquecimento a refluxo durante 2 horas de uma solução de 1,1g (2,3 mmoles) desta trifluoroacetamida em 25 ml de água a que se adicionou 3 ml de hidróxido de sódio a 10%.

Filtra-se a quente, acidifica-se com ácido acético, filtra-se e lava-se com água e com etanol para se obter 0,3g (34%) de ácido 1-(2-fluoroetil)-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 265°-270°C.

Dados espectroscópicos:

^]H RMN, fDMSO-ód/ : 1,47 (s, 3H); 4,04 (m, AH); 4,65 (m, 2H);

5,02 (s, 2H); 6,60 (d, 1H, J = 7,3Hz); 7,81 (d, 1H, J = 12,9Hz)

8,78 (s, 1H)

IV(KBr): 3480, 1719, 1632, 1463 cm^-1.

Exemplo 38

Preparação do ácido 1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-X3-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 1,3g (6 mmoles) de cloridrato de 3-metil-3-trifluoroacetamidoazetidina, 0,8g (2,4 mmoles) de ácido 1 π

-(2,4-difluorofenil)-6,7-di fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico e

0,8g (8 mmoles) de trietilamina em 20 ml de piridina. Evapora-se e extrai-se com cloreto de metileno para se obter 1,1g (92%) de ácido 1-(2,4-difluorofeni1 )-6-fluoro-7-(3-metil-3-trifluoroacetamido-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico que se hidrolisa em seguida mediante adição a uma solução de 3 ml de hidróxido de sódio a 10% em 20 ml de água e que se leva a refluxo durante 2 horas. Filtra-se a quente, acidifica-se com ácido acético, filtra-se e lava-se com água e com etanol. Obtém-se deste modo 0,27g (30%) de ácido 1-(2,4-di-fluorofenil)-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 210°-216°C.

Dados espectroscópicos:

^ΊΗ RMN, ^,/DMS0-6d, TFa/ ; 1,56 (s, 3H); 4,00 (m, 4H);

5,72 (d, 1H, J - 7,1Hz); 7,3 -8,1 (m, 4H); 8,44 (larga, 2H)

8,70 (s, 1H).

IV(KBr): 3400, 1725, 1630, 1509, 1474 cm¹.

Exemplo 39

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(3-metil-3-dimetilamino-1-azetidinil)-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 3 horas uma solução de 1,5g (5,3 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, 1,5g (8 mmoles) de cloridrato de 3-metil-3-dimetilaminoazetidina e 3,3g (33 mmoles) de trietilamina em 15 ml de piridina. Arrefece-se, evapora-se sob vazio, adiciona-se água, alcaliniza-se com hidróxido de sódio a 10%, filtra-se e acidifica-se com ácido acético para se obter um precipitado que se alcaliniza ligeiramente com amoníaco.Aquece-se para evaporar o excesso de amoníaco e obtém-se 1,85g (92%) de ácido 1-ciclopro36

pi1-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(3-metil-3-dimetilamino-1-azetidinil)-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 280°-284°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, E , fDMS0-6d, TFa/ : 1,19 (d, 4H, J=6,5Hz); 1,71 (s, 3H);

2,82 (s, 6H); 4,03 (m, 1H); 4,52 (m, 4H); 7,76 (dd, 1H, 0 = 12,8Hz,

J' = 1,BHz); 8,62 (s, 1H)

IV(KBr) : 1723, 1626, 1552, 1492, 1451 cm’¹.

Exemplo 40

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 0,8g (3,0 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinoleinocarboxílico, 1,7g (7,8 mmoles) de cloridrato de 3-metil-3-trifluoroacetamidoazetidina e 1,4g de trietilamina em 15 ml de piridina. Evapora-se, adiciona-se água e filtra-se para se obter 0,55g (42%) de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-trifluoroacetamido-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico que se hidrolisa em seguida mediante aquecimento com uma solução de 3 ml de hidróxido de sódio a 10% em 10 ml de água, a refluxo, durante 2 horas. Reduz-se o volume a metade, adiciona-se algumas gotas de ácido acético, filtra-se e lava-se com água. Obtém-se deste modo 0,36g (84%) de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 293^o-295°C.

Dados espectroscópicos:

RMN, £>,fDMS0-6d/ ; 1,22 (m, 4H); 1,45 (s, 3H);

3,69 (m, 1H); 4,0 (m, 4H); 6,85 (d, 1H, J = 7,8 Hz) 7,75 (d, 1H, J = 12,9Hz);

8,55 (s, 1H)

IV(KBr): 3340, 1722, 1630, 1528, 1471 cm^-1.

Exemplo 41

Preparação do ácido 1-(2-fluoroetil)-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleino-carboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 0,8g (2,8 mmoles) de ácido 1-(2-fluoroetil)-6,7,8-tri fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinoleinocarboxílico, 1,3g (6 mmoles) de cloridrato de 3-metil-3-trifluoroacetamidoazetidina e 1g (10 mmoles) de trietilamina em 15 ml de piridina.

Evapora-se sob vazio, extrai-se com cloreto de metileno, filtra-se e evapora-se para se obter 1,2g (95%) de ácido 1-(2-fluoroetil)-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-7-(3-metil-3-trifluoroacetamido-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 205°-215°0 que se hidrolisa em seguida mediante aquecimento de uma mistura de 1,0g (2,0 mmoles) deste ácido com 3 ml de hidróxido de sódio a 10% e 20 ml de água, a refluxo, durante 3 horas. Arrefece-se e acidifica-se com ácido acético. Filtra-se e lava-se com água para se obter 380 mg (48%) de ácido 1-(2-fluoroetil)-6,8-difluoro-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 281°-284°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, ò ,[DMSO-ódJ : 1,41 (s, 3H); 4,17 (m, 4H); 4,62 (m, 2H); 5,04 (m, 2H); 7,66 (d, 1H, J = 12,3Hz); 8,73 (s, 1H). iV(KBr): 3410, 1725, 1629, 1614, 1474 cm^-1.

Exemplo 42

Preparação do ácido 1-(4-fluorofenil)-6-fluoro-7-(3-amino-3-metil-1-azetidinil) —1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxilico.

Aquece-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de 0,8g (2,5 mmoles) de ácido 1-(4-fluorofenil)-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, 1,3g (6 mmoles) de cloridrato de 3-metil-3-trifluoroacetamidoazetidina e 1g de trietilamina em 20 ml de piridina. Evapora-se, extrai-se com cloreto de metileno, filtra-se e evapora-se. Obtém-se deste modo 1,1g de 1-(4-fluorofenil)-6-fluoro-7-(3-tri fluoroacetamido-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 146°-151°C, que se hidrolisa em seguida de acordo com o processo descrito na exemplo 41, para se obter 0,5g (56%) de ácido 1-(4-fluiorofenil)-6-fluoro-7-(3-am ino-3-meti1-1 -azetidinil )-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 270°-276°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, b , /dMSO-óóJ; 1,35 (s, 3H); 2,9 (m, 2H); 3,76 (m, 4H);

5,70 (d, 1H, J - 7,9Hz); 7,2 - 7,9 (m, 5H); 8,48 (s, 1H).

IV(KBr): 3420, 1720, 1630, 1505 cm¹.

Exemplo 43

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-dimetilamino-1-azetidinilnil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de 1j5g (5,3 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, 1,4g (8 mmoles) de dicloridratode 3-dimetilamino-azetidina e 6,6g de trietilamina em 15 ml de piridina. Evapora-se adiciona-se água, alcaliniza-se com hidróxido de sódio 1N, aquece-se, filtra-se a quente, acidifica-se com ácido acético, filtra-se e lava-se com água. Obtém-se deste modo 1,7g (88%) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-dimetilamino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 256°-260°C.

Dados espectroscópicos:

^qH RMN, ,/*DMSO-6d_7 ; 1,18 (d, 4H, J = 5,7Hz); 2,16 (s, 6H); 3,28 (m, 1H); 4,24 (m, 5H); 7,68 (d, 1H, J = 12,9Hz); 8,57 (s, 1H).

IV(KBr) : 1718, 1629, 1528, 1459, 1439 cm^-1.

Exemplo 44

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-dimetilamino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4~oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 0,25g (1,32 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, 0,34g (2 mmoles) de dicloridrato de 3-dimetilaminoazetidina e 3,3g (3,3 mmoles) de trietilamina, em 10 ml de piridina. Evapora-se sob vazio, adiciona-se água, alcaliniza-se com hidróxido de sódio 1N, aquece-se, filtra-se a quente, acidifica-se com ácido acético, filtra-se e lava-se com água para se obter 0,4g (88%) de ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-7-(3-dimetilamino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 255°-261°C.

Dados espectroscópicos:

RMN, S, [DMSO-6d_7 ; 1,21 (m, 4H); 2,18 (s, 6H); 3,34 (m, 1H);

3,70 (m, 1H); 4,14 (m, 4H); 6,88 (d, 1H, J = 7,5Hz); 7,76 (d, 1H,

J = 12,9Hz); 8,56 (s, 1H).

IV(KBr): 1709, 1631, 1522, 1468, 1459 cm^-1.

Exemplo 45

Preparação do cloridrato do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-meti1-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Suspende-se 0,5 g (1,4 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico em 10 ml de metanol e adiciona-se um excesso de solução metanólica de ácido clorídrico gasoso. Agita-se durante 30 minutos, adiciona-se éter etílico e éter de petróleo. Filtra-se lava-se, com éter etílico e seca-se a quente para se obter 0,45g (82%) de cloridrato do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de Fusão 249°-250°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, h,[0MS0-6dJ ; 1,20 (m, 4H); 1,65 (m, 3H);

3,29 (larga ^0) 4,05 (m, 1H); 4,46 (m, 4H) ; 7,76 (d, 1H J = 12.8HZ);

8,61 (s, 1H) 8,72 (larga, 2H).

lV)(KBr): 3431, 1719, 1629, 1531, 1462, 1333 cm^-1.

Exemplo 46

Preparação do sal de sódio do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Adiciona-se 95 mg (0,27 mmole) de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico a uma solução de 22,8 mg (0,27 mmole) de carbonato de hidrogénio e sódio em 5 ml de água , agita-se vigorosamente, adiciona-se algumas gotas de etanol e aquece-se a 80°C. durante 18 horas. Evapora-se, adiciona-se etanol, filtra-se e lava-se com etanol. Obtém-se deste modo 62 mg (63%) do sal de sódio do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão > 300°C.

Dados espectroscópicos:

^qH RMN, 8, [D oj; 0,89 (m, 2H); 0,98 (m, 2H); 1,29 (s, 3H); 3,72 (m, 1H); 3,94 (m, 2H); 4,04 (m, 2H); 7,44 (dd, 1H, 0 = 12,93 Hz, 3'= 1,45Hz); 8,23 (s, 1H).

IV(KBr): 3400, 1620, 1462, 1400, cm^-1.

Exemplo 47

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7,3-metilamino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 0,85g (3,0 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinoleinocarboxílico, 1,3g (6 mmoles) de cloridrato de 3-metil-3-trifluoroacetamidoazetidina e 0,8g (8 mmoles) de trietilamina em 15 ml de piridina.

Evapora-se sob vazio e acidifica-se com ácido acético aquoso para se obter

1,1g de ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-7-(3-metil-3-trifluoroacetamido-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico que se hidrolisa em seguida mediante aquecimento de uma mistura de 1,Og (2,0 mmoles) deste ácido com 3 ml de hidróxido de sódio a 10% e 20 ml de água, a refluxo, durante 3 horas. Arrefece-se e acidifica-se com ácido acético. Filtra-se, lava-se com água para se obter 0,6g (48%) do ácido 1-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-metilamino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 270°-272°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, S, [ DMS0-6d7 : 1,17 (d, 4H, J = 6,5Hz); 2,31 (s, 3H);

3,66 (m, 1H); 4,12 (m, 3H); 4,52 (m, 2H); 7,66 (dd, 1H, J = 12,3Hz, 3'= — 1,7Hz); 8,58 (s, 1H).

IV(KBr) : 3468, 3387, 2912, 1718, 1629, 1617, 1472 cm^-1.

Exemplo 48

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metilamino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de 0,5g (2,0 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, 1,2g (6 mmoles) de cloridrato de 3-metil-3-trifluoroacetamidoazetidina e 0,8g de trietilamina, em 20 ml de piridina. Evapora-se e adiciona-se água gelada para se obter 0,7g de 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metil-3-trifluorometilacetamido-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico que se hidrolisa em seguida de acordo com o processo descrito no exemplo 47 para se obter 250 mg de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metilamino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico de ponto de fusão 245°-249°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, S , £DM50-6^; 1,25 (m, 4H): 2,32 (s, 3H): 3,72 (m, 1H);

3,90 (m, 3H); 4,36 (m, 2H); 6,86 (d, 1H, J = 7,9Hz); 7,77 (d, 1H, J = 12,9Hz); 8,56 (s, 1H)

I.V;(KBr): 3468, 3387, 2912, 1718, 1629, 1515, 1480 cm^-1.

Exemplo 49

Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-amino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico.

Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 1,2g (4,53 mmoles) de ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, 1,3g (9,05 mmoles) de dicloridrato de 3-aminoazetidina e 0,5 ml de trietilamina em 15 ml

- 43 .de piridina. Filtra-se e lava-se com água e etanol para se obter 0,83g (58?ó) de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-amino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, de ponto de fusão 246°-247°C.

Dados espectroscópicos:

¹H RMN, 8,fDM5O-6dJ ; 1,28 (m, 4H); 3,87 (m, 4H); 4,40 (m, 2H); 6,60 (larga 2H); 6,86 (d, 1H, J = 8Hz) ; 7,77 (d, 1H, J = 13Hz);

8,56 (s, 1H).

iV(KBr): 3410, 2950, 1630, 1470, 1340 cm^-1.

A actividade farmacológica antimicrobiana destes compostos foi estudada de acordo com as reivindicações expostas a seguir.

Actividade farmacológica antimicrobiana (G. L. Daquet e Y.A. Chabbect, Techniques en bactériologie, vol. 3, Flammarion Médecine-Sciences, Paris,1972 e W.B. Hugo e A.D. Rusell, Pharmaceutical Microbiology, Blackwell Scientific Publications, London, 1977).

Meio de cultura e dissolvente:

Agar de antibióticos n^. 1 (Oxoid CM 327)

Calda de triptona-soja (Ocoid CM 129)

Solução fisiológica Ringer 1/4 (Oxoid BR 52)

Agar Dextrose (BBL - 11165)

NaOH 0,lN

Microrganismos:

Bacillus subtilis ATCC 6633

Citrobacter freundii ATCC 11606

Enterobacter aerogenes ATCC 15038

Enterobacter cloacae ATCC 23355

Bacillus cereus ATCC 1178

Escherichia coli ATCC 10799

Escherichia colj ATCC 23559

Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 Proteus Vulqaris ATCC 8427 Morq . morganii ATC 8019 Pseudomonas aeruginosa ATCC 9721 Pseudomonas aeruqinosa ATCC 10145 ''Salmonella tiphymurium'' ATCC 14028 Salmonella tiphymurium ATCC 6539 Serratia marcescens ATCC 13880 Shi_L£elJ_La_JTexneriJ_L ATCC 12 022 '' Staphylococcus epidermis ATCC 155-1 Staphylococcus aureus ATCC 25178 ''Streptococcus faecalis'' ATCC 10541

Preparação dos inóculos

Semeia-se cada um dos microrganismos por estria em tubos de agar de antibióticos η?. 1 e incuba-se durante 20 horas a 37°C. Em seguida pega-se uma ansa de cultura, semeia-se em uma calda de Triptona-soja e incuba-se durante 20 horas a 37°C. Dilui-se a cultura obtida a 1/4 com uma solução fisiológica Ringer, de modo a obter7 9

-se uma suspensão normalizada de 10 -10 fc/ml para cada organismo.

Preparação do meio contendo os derivados de fórmula geral I.

A partir de uma solução de 1000 g/ml em hidróxido de sódio 0,1N, dilui-se cada composto de acordo com a presente invenção em Agar Dextrose (previamente fundido e mantido a 50°C) mediante diluições sucessivas de modo a obter-se as seguintes concentrações: 64-32-16-8-4-2-1-0,5-0,25-0,125 g de derivadcy^ml de meio.

Posteriormente, reparte-se cada concentração de cada composto de acordo com a presente invenção por caixas de Petri com 10 cm de diâmetro, à razão de 10 ml de meio por caixa e por tantas caixas quantos os microrganismos a ensaiar.

Uma vez arrefecido o meio, semeia-se as caixas com os inóculos à razão de

0,4 ml de inoculo por caixa. Estendem-se com uma ansa de Driglasky e recolhe-se o sobrenadante. Incuba-se as caixas semeadas a 37°C. durante 20 horas.

Resultados:

Os resultados obtidos estão descritos nos quadros seguintes. A actividade dos compostos de acordo com a presente invenção in vitro é comparada com a do ácido pipemídico. As concentrações são expressas em Ujg/ml.

/

1 MICRORGANISMOS á í	' EXEMPLOS
eido pienídíCÉL^	2	5	G	7	8
” Bacilius eubtilia ATCC -6633	⁸	C0,015	8	0,06.	0,06	.$0,03
Bacillue cereua ATCC 11778	16	0,3	64	0,25	0,50	0,25
St-rep. faecaiia ATCC 10541	>64	0,5	64	0,50	4	1
jtLaph- aureua ATCC 25178	64	0,06	64	0,25	1 /	0,25
ί hStaph. epidermxdia I ATCC 155-1	64 '	0,12	64	0,S0	0,50	0,25
Ps. aeruginoaa ATCC 9721	32	1,0	64	2	4	1
P3. aerugxnoaa ATCC 10145	32	2,0	64	4	8	4
Ci.tr. freundii ATCC 11606	4	0,06	64	0,5	1	0,5
.‘-lorg. morganxi ATCC 8019	8	0,6	64	0,25	1	0,5
Proteua vuigana ATCC 8427	16	0,6	64	0,25	1	0,5
Kleb. pneumoniae ATCC 10031	2	><0,015	64	0,06	0,50	0,5
Sal. cyphirauriuru ATCC 14028	8	0,12	64	0,5	1	0,5
1 Sal. cyphi ATCC 6539	4	0,06	64 ·	0,25	1	0,5
Eachericlna coli ATCC 10799	16	0,12	64	0,50	1	0,5
Eacherichia coli ATCC 23559	2	0,06	⁶⁴	0,25	1	0,5
Enc. aerogenea ATCC 15038	32	0,12	64	0,50	1	0,5
í Ent. cloacae ATCC 23355	8	0,06	64	0,25	1	0,5
Serr. marceacena ATCC 13880	16	0,25	64	1	1	0,5
shigeila flexnerii ATCC 12022*	4	0,06	64	0,25	0,50	0,25

-til-.

MICRORGANISMOS	EXEMPLOS
9	10	11	12	13	14
Bacillus subtil13 ATCC 6633	0,06	0,06	60,03	0,12	0,5	•0,03
Bacillus cereue ATCC 11778	1	0,12	0,12	0,5	0,5	0,25
Strep. faecalis ATCC 10541	1	0,12	0,5	2	2	1
Staph. aureus , ATCC 25178	0,25	0,12	0,06	0,5	1	0,25
Staph. epidermidis ATCC 155-1	1	0,12	o,oe	0,5	0,5	0,12
Ps. aeruqinoia ATCC 9721	1	1	4	2	2	1
Ps. ueruqinoaa ATCC 10145	4	2	8	4	8	2
Citr. f reundii\ ATCC L1606	1	0,25	0,5	0,5	1	0,25
Morq. morgami ATCC 8019	1	0,25	0,5	0,5	1	0,25
Proceue vulqaria ATCC 8427	1	1	0,25	1	' 1	0,25
KLeb. pneumoniae ATCC 10031	1	0,25	60,03	0,5	1	0,25
Sal. typhiraurluro ATCC 14028	1	0,25	4	1	1	0,5
Sul. cyphi ATCC 6539	1	0,25	0,5	0,5	1 - '	0,25
Escherichia coli ATCC 10799	1	0,5	0,25	0,5	1	0,5
Escherichia coli ATCC 23559	0,5	0,25	0,25	0,5	1	0,25
Ent. aerogenes ATCC L5038	1	0,25	0,5	0,5	1	0,25
Ent. c loacae ATCC 23355	1	0,25	0,5	0,5	1	0,25
Serr. warceecena ATCC 13880	1	0,5	2	1	2	0,5
Shigella flexnerii ATCC 12012	Π 1	0,25	0,25	0,12	1	0,25

[ microrganismos	EXEMPLOS
15	16	18	20	22	23
Bacillua subtilia ATCC 6633	3,06	50,03	50,03	0,12	0,12 <	0,03
Bacillua cereue ATCC 11778	3,25	0,12	0,12	0,12	0,50	0,12
Strep. faecalie ATCC 10541	1	0,12	1,0	2,0	2,0	0,25
Staph. aureua ATCC 25178	0,25	0,12	0,12	0,12	0,5	0,12
3taph. epidenaidis ATCC 155-1	0,25	0,12 -	'0,12	0,12	0,5	0,12
Pa. aeruginoea ATCC 9721	2	0,5 -	1,0	2,0	2,0	0,50
Pa. aeruginoaa ATCC 10145	2	0,5	2,0	2,0	2,0	0,50
Citr. freundii \TCC 11606	0,12	0,06	0,12	0,12	0,125	$0,03
Morq. morganix ATCC 8 019	0,12	0,06	0,25 ’	0,25	0,125	>0,03
Proceue vulgaris ATCC 4 27	0,25	0,25	0,12	1,0	1,0	0,06
Kleb. pneunioniae ATCC 10031	0,25	0,06	0,12	<0,03	_x<0,03	50,03
Sal. lyphimuriura ATCC 14028	_x 0,25	0,06	0,12	0,5	1,0	. 0,06
Sal. cyphi ATCC b539	0,25	<0,03	0,12	0,5	0,5	<0,03
Eaciierichia coli ATCC 10799	0,25	0,06	0,25	0,5	0,5	0,06
Eacherichia coli ATCC 23559	0,12	<0,03	0,12	0,25	0,12	<0,03
Ent. aerogenea ATCC 15038	0,25	0,06	0,12	0,25	0,25	<0,03
Ent. cloacae ATCC 23355	0,25	<0,03	0,12	0,25	0,12	<?0,03
Serr . tnarceecene ATCC 13880	0,50	0,12	0,25	0,50	0,25	0,12
, — Shigella flexnern ATCC 12022	1 0,12	<0,03	0,06	0,12	0,12	50,03 J

-49MICRORGANISMOS

Bacxllus aubtilia ATCC 6633

Bacillue cereua ATCC 11778

Strep. faecalia ATCC 10541 ''Staph. aureua ATCC 25178

Staph. epidenaxdxa ATCC 155-1

Ps. aerugxnoaa

ATCC 9721

Ps. uerugxnoaa ATCC 10145

Ci.tr. freundxi ATCC 11606

Morq. morgarixx

ATCC 8019

Proteua vulgarxa ATCC 8427

Kleb. pneumoniae ATCC 10031

Sal. typhiraurxuin ATCC 14028

Sal. typhx ATCC 6539

Eacherxchia colx ATCC 10799

Escherichia coli ATCC 23559

Ent. aeroqenea

ATCC 15038

Ent. cloacae ATCC 23355

Serr. marc ATCC 13880 shiqella flexnerxi ATCC 12022

EXEMPLOS

/0,03

0,06

0,25

0,03

7/

0,25

0,2.5

0,12

0,25

0,12

0,25

-507

MICRORGANISMOS

Bacxllua aubtxlxa ATCC 6633

Bacxllua cereua ATCC 11778

Strep. faecalxa ATCC 10541

Staph. aureua ATCC 25178

Staph. epxdermxdia ATCC 155-1

Pa. aerugxnoaa

ATCC 9721

Pa. aerugxnoaa ATCC 10145

Cj.tr. f reundii ATCC 11606 !-iorg . morganxx ATCC 8019

Proteue vuigaris ATCC 8427

Kleb. pneumonxae

ATCC 10031

Sal. typhxrourxuni ATCC 14028

Sal. typhx ATCC 6539

Eacberxchia coli ATCC 10799

Escherxchia colx ATCC 23559

Ent. aerogenee ATCC 15038

Ent· cloacae ATCC 23355

Ser r. marc ATCC 13880

0,25

0, 12

0,0o

0,25

0,12

0,25

0,12

0,25

10,25

0,25

3,12·

3,25

9,12

0,25

0,12

0,06

0,12

0,06

0,12

0,25

Shigella flexnerxi’¹ATCC 12022*

-5.1EXEMPLOS

MICRORGANISMOS	4 1	42	43	44	45	4b
0acxliu3 aubtxlxa ATCC 6633	0,25	0,06	£0,03	<0,03	_x<0,03 h	₅ 0,03
Bacxllua cereue ATCC 11778	1	0,2	0,25	0,12	3,12	0,12
Strep. faecalia ATCC 10541	4	2	1	1	0,12	0,12
Staph. aureus ATCC 25178	1	0,12	0,25	0,12	0,12	0,12
Stxaph. epidermidia ATCC 155-1	1	0,12	0,25	0,12	0,12	0;12
\| Pb. aeruqinoea ATCC 9721	2	2	1	2	0,5	0,5
j Pb. aeruqinoea J XTCC 10145 ,1	4	2		2	0,5	0,5
I Citr. freundii - ATCC 11606	1	0,12	0,06	0,12	0,06	0,06
1 Morq. morqanii ATCC 8019	1	0,25	0,12	0,12	0,06	0,06
Proteua vulqaria ATCC 8427 t.	1	0,25	0,25	0,12	0,25	0,25
Kleb. pneuaoniae ATCC 10031	1	0,12	0,06	<0,0 3	0,06	0,06
Sal. cyphiraurxure ATCC 14028		0,12	0,12	0,12	0,0b	0,06
1 Sal. Lyphx ' ATCC 6 539' ’	1	0,12	0,06	0,06	40,03 ‘	Z0,03
¹ Eacherxchia coli ATCC 10799	1	0,25	0,12	0,12	0,06	0,06
1 Escherichia colx ' ATCC 23559	1	0,12	0,06	0,06	,<0,03	£0,03
1 Ent. aeroqenea \| ATCC 15038	1	0,12	0,2	0,12	0,06	0,06
Ent. cloacae ATCC 23355	1	0,12	0,06·	0,06	0,03	0,03
Serr. marceecena \| ATCC 13880	1	0,5	0,2 5	0,25	0,12	0,12
I Shxgeila f^exnerxx' I ATCC 12022	1 1	0,06	0,06	\| 0,06	40,03	<0,03

-52/

	EXEMPLOS
MICRORGANISMOS	47	48	49
Bacillua aubtilia ATCC 6633	0,06	< 0,05	< 0.03
Bacillua cereua ATCC 11778	0,25	0,12	0,12
Strep. faecalxa ATCC 10541	1,0	1,0	0,5
Staph. aureua .ATCC 25178	0,25	0,25	0_;25
Staph. epidermidia ATCC 155-1	0,12	0,12	0,12
Pa. aeruginoaa ATCC 9721	1,Q	0,5	O)⁵
\| Pa. aeruginoaa ATCC 10145	0,5	0,5	0,25
Citr. freundii ATCC 11606	0,03	< 0,03	x< 0,03
Morg. morganii ATCC 8019	0,06	x< °)°³ ’ .	< 0,03
Proteua vulgaria ATCC 8427		0,25	0,12
1 Kleb. pneumoniae ATCC 10031	0,03	_x< 0,0 3	/ 0,03
Sal. typhimuriuip ATCC 14028	0,06	0,06	_v< 0,03
Sal. typhi ATCC 6539	<: 0,03	é 0,03	< 0,03
Eacherichia coli ATCC 10799	0,06	0,06	0,06
Eacherichia coli ATCC 23559	< 0,03	í 0,03	6 0,03
Ent. aerogenea ATCC 15038	0,06	x< 0j03	< 0,03
\| Ent. cloacae \| ATCC 23355	6 0,03	x< 0,03	6 0,03
Serr. marceacene ATCC 1388?	0,12	0,12	0,12
Shigella flexnerii ATCC 12022	< 0,03	< 0,03-	6 0,0'3 ,, --------

Tendo em conta as suas boas propriedades farmacológicas, os derivados de fórmula geral I são portanto susceptíveis de utilização em medicina humana e/ou veterinária, para o tratamento de infecções agudas, crónicas e recidivantes sistémicas ou localizadas, causadas por microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos sensíveis aos compostos objecto da presente invenção, notracto gastro-intestinal ou genito-urinário, o aparelho respiratório, a pele e os tecidos moles, assim como as infecções neurológicas e odonto-estomatológicas.

Em terapêutica humana, a dose proposta dos derivados da presente invenção está aproxidamente compreendida entre 400 e 1200 mg / dia para um adulto, por exemplo administradas sob a forma de comprimidos ou de gélulas. Esta posologia pode contudo variar em função da gravidade da afecção.

Indicar-se-á a seguir, a título de exemplos, duas formas galénicas particulares dos derivados preparados pelos processos de acordo com a presente invenção:

Exemplo de fórmula para comprimido

Composto do exemplo 2

0,400 g

Carboximetilamido

0,018 g

Polivinilpirrolidona K29-32

0,030 g

Celulose microcristalina

0,146 g

Sílica coloidal

Estearato de magnésio

0,003 g

0,600 g

Exemplo de fórmula para qélula
Composto do exemplo 16	0,400 g
Celulose microcristalina	0,0356g
Sílica coloidal	0,0022g
Estearato de magnésio	0,0022g

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparaçao de novos compostos hetero cíclicos de fórmula geral na qual

R^ representa um radical alquilo ou alcenilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilo, aminoalquilo, arilo ou arilo substituído, especialmente por um ou vários átomo(s) de flúor,

R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou então R^ e R2, considerados conjuntamente, podem for-56- mar uma ligação representada por um símbolo X; representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior;

R^, e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo inferior, hidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquilo, alcóxi, mesiloxi, hidroxi-alquilo, ciano, acilaminoalquilo, carboxílico, carboxamido, carboxialquilo, alquilcarboxílico, por exemplo acetoxi, acetamido ou acetamidoalquilo, alquilo livre terminal podendo ser fluorado nestes dois últimos radicais e podendo o átomo de azoto no radical acetamidoalquilo ser substituído por um grupo alquilo;

X representa um grupo de fórmula geral -CH₂-CH₂-CHR·?-, -o-ch₂-chr₇ — ou na qual R? representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, R representa um átomo de hidro

O génio ou de halogéneo e Y representa um átomo de azoto ou um radical CH, com a excepção todavia dos compostos de fórmula geral I, na qual:

os símbolos R^ e R₂, considerados conjuntamente, formam uma ligação representada por um grupo de fórmula -O-CH_n-CH(CH,)- e os símbolos R,, R. e R,
2 3 3 4 6 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R^ representa um hidroximetilo (CH₂OH), e do composto de fórmula radical hidroxi (OH) ou geral I, na qual:

o símbolo R^ representa o símbolo R^ representa um radical etilo, um átomo de flúor, os um símbolos R_, R. e R,
3 4 6 átomo de hidrogénio e o representam, cada um, um radical etilaminometilo símbolo Rç. representa (ch₃ch₂nhch₂), caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto heterocíclico de fórmula geral na qual ^Rl' ^R2 ^{e R}3 tê™ ^{os s}Í9ⁿifi^cad°^s definidos antes e

Z representa um átomo de halogénio ou um radical amino, com um composto de fórmula geral

-58quando o símbolo na qual R antes, com um composto de fórmula geral

IV na qual R^ , e Rg têm os significados definidos antes e A representa um átomo de halogéneo ou um radical hidroxi, alquilsulfoniloxi inferior ou arilsulfoniloxi, quando o símbolo Z representar um radical amino.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos heterocíclicos de fórmula geral I, na qual os símbolos Rg e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e os símbolos R , R2, R^ e R^ têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-593.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação de compostos heterocíclicos de fórmula geral antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4,- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação dos seguintes compostos:

ácido l-(4-fluorofenil)-6,8-difluoro-7-(3-metil-3-trifluoro-acetamido-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido 1-(4-fluorofenil)-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido l-etil-6,8-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-7-(3-metil-3-trifluoroacetamido-l-azetidinil)-3-quinoleinocarboxílico, ácido l-etil-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)—1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, . ácido (S)- (-)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-60- pirido/' 1,2,3-de J-£ 1,4 _/-benzoxazina-10-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-6-carboxílico, ácido (R)-(+)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 1,2,3-de J-£ 1,4 .7-benzoxazina-lO-(3-amino-3-metil-l-azetidinil) -6-carboxílico, ácido l-etil-6-fluoro-7—3-amino-3-metil-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, . ácido 1-(2-fluoroetil)-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido 1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido 1-(2-fluoroetil)-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro~4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido 1-(4-f luorofenil)-6-fluoro-7.-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido 1-(2,4-difluorofenil)-6,8-difluoro-7-(3-metil-3trifluoroacetamido-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido l-(2,4-difluorofenil)-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleínocarboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação dos seguintes compostos:

. l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-hidroxi-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-2-quinoleínocarboxilato de etilo, . ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-hidroxi-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, . l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-mesiloxi-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxilato de etilo,

7-(3-acetilaminometil-l-azetidinil)-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleínocarboxilato de etilo, ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(l-azetidinil-3-carboxilico)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(l-azetidinil-3-carboxamida)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, . ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(l-azetidinil-3-ciano)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, . ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(l-azetidinil-3-metil-3-hidroxi)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleínocarboxIlico, . ácido 7-(3-trifluoroacetamidometil-l-azetidinil)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido 7-(3-aminometil-l-azetidinil)-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-mesiloxi-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido 7-/ 3-(Ν'-etil—trifluoroacetamidométil)-l-azetidinil7-6,8-difluoro-1,4-dihidro-l-ciclopropil-4-oxo-3-quinoleino-carboxílico, ácido 7-(3-etilaminometil-l-azetidinil)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-1-ciclopropi1-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido 1-ciclopropi1-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(1-azetidinil)-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-metil-3-trifluoro-acetamido-l-azetidinil)-4-oxo-3-quinolein oca rboxílico, ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-acetoxi-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-hidroxi-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-amino-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-trifluoroacetamidometil-3-metil-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico , ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-N'-etiltrifluoroacetamidometil-3-nietil-l-azetidinil)-l, 4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico , ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(3-amino-metil-3-metil-l-azetidinil)-3-quinoleinocarboxílico, ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-etilaminometil-3-metil-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-trifluoroacetamidomet til-3-meti1-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-trifluoroacetamidoetilaminometil-3-metil-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(3-amino-metil-3-metil-l-azetidinil)-3-quinoleinocarboxílico, ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-etilaminometil-3-metil-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(3-metil-3-N,N-dimetilainino-l-azetidinil) - 3-quinoleinocarboxí lico , ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-dimetilamino-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido l-ciclopropil-6-f luoro-7- (3-dimetilaniino-l-azetidi nil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, cloridrato de ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-quinoleino carboxílico, . sal de sódio do ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocar boxílico, ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-(3-metilamino-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metilamino-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, . ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-amino-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinoleinocarboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou um dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como ingrediente activo, com um excipiente apropriado, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,