HU206206B - Process for producing 7-/1-azetidinyl/-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline- carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing 7-/1-azetidinyl/-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline- carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU206206B
HU206206B HU886648A HU664888A HU206206B HU 206206 B HU206206 B HU 206206B HU 886648 A HU886648 A HU 886648A HU 664888 A HU664888 A HU 664888A HU 206206 B HU206206 B HU 206206B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dihydro
oxo
azetidinyl
methyl
cyclopropyl
Prior art date
Application number
HU886648A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50467A (en
Inventor
Juan Pares Corominas
Jordi Frigola Constansa
Pinol Augusto Colombo
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8718289A external-priority patent/FR2625200A1/fr
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of HUT50467A publication Critical patent/HUT50467A/hu
Publication of HU206206B publication Critical patent/HU206206B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-származékok előállítására, amelyek 7-es helyzetben egy adott esetben 3-as helyzetben monovagy diszubsztituált 1 -azetidinil-csoporttal vannak szubsztituálva. A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 7-es helyzetben azetidinilcsoporttal helyettesített l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavakat eddig nemigen tanulmányozták. A tudományos irodalomban csak igen kisszámú publikáció vonatkozik ilyen típusú vegyületekre. Három szabadalmi leírásban, az 58/72589 számon közrebocsátott japán szabadalmi leírásban, és a 106 489, illetve 153163 számú európai szabadalmi leírásokban általánosan ismertetnek ilyen vegyületeket, és példaszerűen ismertetik az l-etil-7-[3-(etil-amino)metil-I-azetidiniI]-6,8-difluor-I,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat, a 9-fluor-2,3-dihidro-I0-(3-hidroxil-azetidinil)-3-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4benzoxazin-6-karbonsavat és a 9-fluor-2,3-dihidro-10[3-(hidroxi-metiI)-l-azetidinil]-3-metil-7-oxo-7H-pirido-[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karbonsavat. Ezeket az ismert vegyületeket a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek köréből kizártuk.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű heterociklusos vegyületek, és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik, a képletben R1 jelentése adott esetben egy halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy R1 és R2együtt egy -OCH2-CH-R7- csoportot képeznek, ahol R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R4 és R5jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben egy aminocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporítal vagy 2-5 fluoratomot tartalmazó 1-4 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport (az utóbbiban a nitrogénatom adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve), hidroxilcsoport, aminocsoport, di(l—4 szénatomos)alkil-amino-csoport, mezil-oxi-csoport, cianocsoport, karboxilcsoport, karbamoilcsoport, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy trifluor-acetamido-csoport, azzal a megkötéssel, hogy
i) ha R1 jelentése adott esetben egy halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, akkor
a) mind R4, mind R5 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, vagy
b) egyikük hidrogénatom jelentése mellett a másik jelentése amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénato10 mos alkilcsoporttól, aminocsoporttól vagy di(l—4 szénatomos)alkil-amino-csoporttól eltérő, vagy ii) ha R1 és R2 együtt -O-CH2-CHR7- csoportot jelentenek, akkor
a) mind R4, mind R5 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, vagy
b) egyikük hidrogénatom jelentése mellett a másik jelentése amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénato20 mos alkilcsoporttól; hidroxilcsoporttól, aminocsoporttól vagy di(l—·4 szénatomos)alkil-amino-csoporttól etérő.
Az (I) általános képletű vegyületek egy szőkébb körét az (la) általános képlettel jellemezhetjük, a kép25 létben
R2, R4és R5 jelentése a fent megadott.
A találmány szerinti eljárással előállított, hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati ké30 szítmények antimikrobás hatással rendelkeznek.
A leírásban 1-4 szénatomos alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat értünk.
Az (I) általános képletű vegyületeket különféle eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az egyik eljárás szerint egy (II) általános képletű heterociklusos vegyületet - a képletben R1, R2és R3 jelentése a fent megadott, és
Z jelentése halogénatom 40 egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott reagáltatunk.
A reakciót különféle oldószerekben játszathatjuk le. Oldószerként például rövidszénláncú alkoholokat, így etanolt, izopropanolt stb,; étereket, így tetrahidrofuránt, dioxánt, diglimet (dietilénglikol-dimetil-étert) stb.; nitrileket, így acetonitrilt; piridint, dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot és hexametil-foszforsavtriamidot használhatunk.
A fenti reakciót savmegkötőszer jelenlétében is lejátszathatjuk, amelynek mennyisége 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva legalább 12 mól. Savmegkötőszerként például alkálifém-hidroxidokat, szervetlen karbonátokat, és tercier aminokat, így trietil-amint használhatunk.
A fenti reakciót nyomás alatt is lejátszathatjuk, azaz kb. lxlO5- l,5xl06Pa nyomáson, 50 és 250 °C közötti hőmérséklettartományban, 2-24 órán keresztül.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására kiindulási vegyületként használt (II) általános képletű
HU 206 206 Β vegyületek ismertek [például H. Koga, A. Itoh, S. Murayama, S. Suzue és T. Irikura: J. Med. Chem. 23,1358 (1980)].
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására kiindulási anyagként használt (III) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy például A. G. Anderson és R. Lók [J. Org. Chem. 37, 3953 (1972)] vagy R. H. Higgins és N. H. Cromweli [J. Heterocycl. Chem. 8, 1059 (1971)] eljárása szerint előállíthatok.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és
Z jelentése aminocsoport egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 ésR5 jelentése a fent megadott, és
A jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport vagy aril-szulfonil-oxi-csoport reagáltatunk.
A fenti reakciót oldószerben játszathatjuk le, oldószerként például rövidszénláncú alkoholokat, vagy dipoláros nemprotikus oldószereket, például dimetilszulfoxidot, dimetil-formamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot használhatunk.
A fenti reakcióban savmegkötőszert is használhatunk, amely például alkálifém-hidroxid, szervetlen karbonát vagy tercier amin, például piridin vagy trietilamin lehet.
A reakciót atmoszferikus nyomáson, vagy közelítőleg lxlO^l^xlO5 Pa nyomáson játszathatjuk le, kb. 10 és 50 °C közötti hőmérséklettartományban, 1-5 napon keresztül, majd 50 és 150 °C közötti hőmérséklettartományban 8-72 órán keresztül.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése aminocsoport, ismertek [például 0134165 számú európai szabadalmi leírás; valamint T. Unó, M. Takamatsu, Y. Inone, Y. Kawahata, K. Iuchi, G. Tsukamoto: J. Med. Chem. 30, 2163 (1987), és H. Koga, A, Itoh, S. Murayama, S. Suzue és T. Irikura: J. Med. Chem. 23,1358 (1980)].
A kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban kapható termékek.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R3 jelentése hidrogénatom és/vagy
R4 vagy R5 jelentése aminocsoport vagy amino-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, az olyan (I) általános képletű vegyületek hidrolízisével is előállíthatjuk, amelyek képletében R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és/vagy R4 vagy R5 jelentése trifluor-acetamido-csoprt vagy adott esetben a megadott módon helyettesített, az alkanoil-részben 2-5 fluoratomot tartalmazó (1-4 szénatomos)alkanoil-amino-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport.
A hidrolízist szokásos módon játszathatjuk le, például szokásosan alkalmazott katalizátor, például egy bázikus vegyület, mint például nátrium-hidroxid, káliumhidroxid vagy egyéb hasonló vegyület; egy ásványi sav, például kénsav, sósav; vagy egy szerves sav, például egy aromás szulfonsav vagy egyéb hasonló vegyület jelenlétében.
Általában a reakciót szokásosan használt oldószerben, így például vízben, alkoholokban, dioxánban, acetonban, vagy ezek elegyeiben játszathatjuk le. A reakcióhőmérséklet általában szokásos laboratóriumi hőmérséklet és 150 °C közötti hőmérséklettartományban lehet, a reakcióidő körülbelül 2—24 óra.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 és/vagy R5 jelentése mezil-oxivagy 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, a megfelelő R4 és/vagy R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek acilezésével is előállíthatjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 és/vagy R5 jelentése cianocsoport, a megfelelő, R4 és/vagy R5 helyén karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek dehidratálásával is előállíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül. A vegyületek alkalmazásának néhány lehetséges területét is ismertetjük.
/. példa
A) eljárás
Etil-1 -ciklopropll-6,8-difluor- 7-(3-hidroxi-1 -azetidinil)-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilát előállítása
1,22 g (3,92 mmól) etil-l-ciklopropil-6,7,8-trifluór-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilát, 0,86 g (7,85 mmól) 3-hidroxi-azetidin-hidrogén-klorid, 2 g (19,8 mmól) trietil-amin és 20 ml dimetil-szulfoxid oldatát 80 °C-on 4 órán keresztül melegítjük. Az oldatot hagyjuk lehűlni, és jég és víz elegyéhez adjuk, a kivált csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk.
1,40 g (97%) etil-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3hidroxi-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilátot kapunk, olvadáspontja 260-270 °C. Spektroszkópiás adatok:
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,08 (d, 4H, Ιό Hz), 1,26 (t, 3H, J=7 Hz), 3,60-4,80 (m, 6H), 5,66 (d, IH, J=4 Hz), 7,52 (d, IH, J=13,5 Hz), 8,32 (s, IH)
IR-spektrum (KBr) vmax: 3300,1725,1515 cm'1.
B) eljárás
Etil-]-clklopropil-6,8-difluor-7-(3-hidroxi-l-azetidinil)-J ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilát előállítása
0,8 g (2,60 mmól) etil-7-amino-l-ciklopropil-6,8difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilát, 0,33 g (2,60 mmól) l,3-diklór-2-propanol és 25 ml piridin oldatát szobahőmérsékleten, fénytől védve 3 napon ke3
HU 206 206 Β resztül keverjük, majd 3 napnál hosszabb ideig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot majdnem szárazra pároljuk, vízbe öntjük, a kivált csapadékot szűrjük és vízzel mossuk, majd vákkumban szárítjuk.
0,52 g (55%) etil-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3hidroxi-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilátót kapunk, amelynek olvadáspontja és spektroszkópiás adatai azonosak az 1. példa A) eljárása szerint előállított termékével.
2. példa
C) eljárás
I-Ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-hidroxi-l -azetidinil)1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,4 g (1,10 mmól) etil-1 -ciklopropil-6,8-difluor-7(3-hidroxi-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilát, 2 ml etanol és 10 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet hagyjuk lehűlni, majd vízzel hígítjuk, pH-ját 5-re állítjuk, és a kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.
0,37 g (100%) l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-hidroxi-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 286-288 °C. Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, TFA) δ: 1,13 (m, 4H),
4,10 (m, 3H), 4,55 (m, 3H), 7,75 (d, 1H, J=13 Hz),
8,55 (s, 1H);
IR-spektrum (KBr) vraax: 3400, 1700. 1625 cm’1.
D) eljárás
J-Ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-hidroxi-l -azetidinil)1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,9 g (3,2 mmól) 1 -ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,7 g (6,4 mmól) 3hidroxi-azetidin, 1,6 g (16,0 mmól) trietil-amin és 15 ml dimetil-szulfoxid oldatát 80 °C-on 4 órán keresztül melegítjük. Az oldatot hűlni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük, és pH-ját 5-re állítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.
0,86 g (80%) l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-hidroxil-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 286-288 °C. Spektroszkópiás adatai megegyeznek a 2. példa C) eljárása szerint előállított termékével.
3. példa
Etil-1 -ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-(mezil-oxi)-I azetidinilj-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilát előállítása
6,3 g (55,0 mmól) mezil-kloridot adunk lassan 1,0 g (2,75 mmól) etil-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-hidroxi-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilát 50 ml piridinnel készült, 0 °C-ra hűtött oldatához, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül 0 °C-on tartjuk. Az oldatot jeges vízbe öntjük, és a kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.
0,90 g (73%) etil-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[3(mezil-oxi)- 1-azetidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilátot kapunk, olvadáspontja 191-193 °C.
'
Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (CDCl3) δ: 1,11 (b, 4H), 1,38 (t,
3H, J=7 Hz), 3,08 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 4,36 (q, 2H,
J=7 Hz), 4,53 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 5,36 (m, 1H),
7,83 (dd, 1H, J=13 Hz, J’=l Hz), 8,45 (s, 1H); IR-spektrum (KBr) v,rax: 1720, 1615, 1340 1165 cm'1,
4. példa (referenciapélda)
Etil-7-[3-(acetamido-melil)-J-azetidinil]-l-ciklopropil-6,8-dtfluor-] ,4 -dihidro-4-oxo-3-kinő li nkarboxi lát elöállítása
1,0 g (3,2 mmól) etil-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilát, 1,05 g (6,4 mmól)
3-(acetamido-metil)-azetidin-hidrogén-klorid, 1,6 g (16 mmól) trietil-amin és 20 ml dimetil-szulfoxid elegyét 80 °C-on 4 órán keresztül melegítjük. Az elegyet hűlni hagyjuk, jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.
0,93 g (69%) etil-7-[3-(acetamido-metil)-l-azetidiniI]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilátot kapunk, olvadáspontja 170-190 °C. Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,11 (in, 4H), 1,37 (t, 3H,
J=7 Hz), 2,04 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,4-4,7 (m, 9H),
6,64 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J=13 Hz), 8,44 (s, 1H); IR-spektrum (KBr) vnm: 3300. 1720, 1650, 1545 cm'1.
5. példa
I-Ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-karboxil-l -azetidinil)-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,3 g (1 mmól) 1 -ciklopropi 1-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,2 g (2 mmól) azetidin-3-karbonsav, 0,5 g (5 mmól) trietil-amin és 5 ml dimetil-szulfoxid elegyét 100 °C-on 24 órán keresztül melegítjük. Az elegyet hűlni hagyjuk, jeges vízbe öntjük, szűrjük, és a terméket dimetil-formamid és víz 15:2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk.
0,11 g (28%) 1 -cik1opropil-6,8-difiuor-7-(3-karboxil-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolikarbonsavat kapunk, olvadáspontja 251-255 °C.
Spektroszkópiás adatok:
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,2 (m, 4H), 3,55 (m, IH), 3,95 (m, 1H), 4,52 (m, 5H), 7,65 (d, 1H,
J=12 Hz), 8,55 (s, 1H);
IR-spektrum (KBr) vniM: 2920, 1725, 1630, 1460 cm·'.
6. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-karbamoil-l-azetÍdmil)1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,57 g (2 mmól) 1 -ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,35 g (2,6 mmól) azetidin-3-karboxamid-hidrogén-klorid és 0,6 g (6 mmól) trietil-amin 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyét 100 °C-on 2 órán keresztül melegítjük.
Az elegyet hűlni hagyjuk, majd víz és ecetsav elegyéhez adjuk. A csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk.
0,62 g (66%) l-ciklopropil-6,8-diflüor-7-(3-karbamoil-l-azetidinil)-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 295-298 °C.
HU 206 206 Β
Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, TFA) δ: 1,15 (m, 4H),
3,55 (m, IH), 4,05 (m, IH), 4,45 (m, 4H), 7,1 (s,
IH), 7,55 (m,2H), 8,6 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 3390, 3190, 1740,' 1665,
1640, 1450 cm'1.
7. példa
-Ciklopropil-6,8-dífluor-7-(3-ciano-l -azetidinil)1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,57 g (1,5 mmól) l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3karbamoil-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat (amelyet a 6. példa szerint állítunk elő) 12 ml ecetsavanhidridben 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az elegyet lehűtjük, a kivált csapadékot szűrjük és vízzel és etanollal mossuk.
0,15 g (27%) l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-ciano-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja >325 °C.
Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, TFA) δ: 1,20 (m, 4H),
3,95 (m, IH), 4,6 (m, 5H), 7,75 (d, J=12 Hz, ÍH),
8,6 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 2250, 1735, 1635,1650 cm'1.
8. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-melil-3-hidroxi-l azetldinil)-l,4-dihÍdro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,9 g (2,9 mmól) etil-l-ciklopropiI-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilát, 0,54 g (4,3 mmól) 3-hidroxi-3-metil-azetidin-hidrogén-klorid, 1 g (10,8 mmól) trietil-amin és 10 ml piridin elegyét visszafolyató hűtő alatt 10 órán keresztül forraljuk. Az elegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, szűrjük és mossuk.
0,95 g (89%) etil-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-metil-3-hidroxi-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilátot kapunk.
0,38 g (1 mmól) fenti észtert, 1,5 ml etanollal és 8 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva hidrolizálunk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűrjük és vízzel mossuk.
0,34 g (97%) l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-metil-3hidroxi-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 290-294 °C. Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-c^, TFA) δ: 1,16 (d, J=
Hz, 4H), 1,48 (s, 3H), 4,05 (m, IH), 4,26 (m, 4H),
7,66 (dd, J-13 Hz, J=2 Hz, IH), 8,56 (s, IH); IR-spektrum (KBr) vmax: 3450,1725,1530,1460 cm'1.
9. példa
7-[3-(Trifluor-acetamido-metil)-I -azetidinil]-!-ciklopropil-6,8-dtfluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3 -kinolinkarbonsav előállítása
0,8 g (2,8 mmól) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,92 g (4,2 mmól) 3(trifluor-acetamido-metil)-azetidin-hidrogén-klorid, ml piridin és 1,7 g trietil-amin oldatát 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk és szűrjük.
I, 12 g (88,9%) 7-[3-(trifluor-acetamido-metil)-lazetidinil]-l-ciklopropil-6,8-dífluor-l,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 145— 150 °C.
Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, TFA) δ: 1,10 (m, 4H),
3,0 (m, IH), 3,50 (m, 2H), 4,20 (m, 3H), 4,50 (m,
2H), 7,65 (d, J=13 Hz, IH), 8,45 (s, IH); IR-spektrum (KBr) vmax: 3300,1725, 1630,1460 cm1.
10. példa (referenciapélda)
7-[3-(Amino-metil)-l -azetidinil]-!-ciklopropll-6,8difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,8 g (1,6 mmól) 7-[3-(trifluor-acetamido-metil)-lazetidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav (9. példa szerinti vegyület) 30 ml 1 n nátrium-hidroxiddal készült oldatát 3 órán keresztül 80 °C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és ecetsavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük és mossuk.
0,41 g (65%) 7-[3-(amino-metil)-l-azetidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 190-195 °C. Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, TFA) & 1,16 (m, 4H),
3,0 (m, 2H), 4,25 (m, 5H), 7,71 (m, 3H), 8,55 (s, IH); IR-spektrum (KBr)vmax: 3500,1730, 1680,1630 cm'1.
II. példa l -Ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-(tnezil-oxi)-l -azetidinil]-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,2 g (0,4 mmól) etil-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[3(mezil-oxi)-1 -azetidin il] -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilát (3. példa szerinti vegyület) 6 ml 0,5 n nátrium-hidroxiddal és 1 ml etanollal készült oldatát 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és ecetsavat adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrjük és mossuk.
0,18 g (96%) l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-(meziloxi)-1 -azetidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 240-244 °C. Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, TFA) δ: 1,19 (m, 4H),
3,3 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 4,77 (m, 2H),
5,44 (m, IH), 7,68 (d, J=14 Hz, IH), 8,57 (s, IH).
12. példa
7-{3-[N-Etil-( trifluor-acetamido-metil)]-! -azetidinil}-6,8-difluor-l ,4-dihidro-l -ciklopropil-4-oxo-3kinolinkarbonsav előállítása
1,0 g (3,5 mmól) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 1,4 g (5,7 mmól) 3[N-etil-(trifluor-acetamido-metil)]-azetidin-hidrogénklorid, 9 ml piridin és 2,9 g (28,5 mmól) trietil-amin
HU 206 206 Β oldatát 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és 1:1 térfogatarányú etanol-víz eleggyel hígítjuk. A csapadékot szűrjük és mossuk.
1,3 g (78%) 7-{3-[N-etil-(trifluor-acetamido-metil)J-l-azetidinil }-6,8-di fluor-1,4-dihidro-l-ciklopropil-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 208-212 °C.
Spektroszkópiás adatok:
’H-NMR-spektrum (DMS0-d6, TFA) δ: 1,15 (rn, 7H),
3,0 (m, IH), 3,35 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,1 (m,
3H), 4,45 (m, 2H), 7,6 (d, J=13 Hz, IH), 8,55 (s,
IH);
IR-spektrum (KBr)vmax: 1729, 1688, 1466, 1326 cm'1.
13. példa (referenciapélda)
7-[3-(Etil-amino-metil)-l-azetidinil]-6,8-difluor1,4-dihidro-l -ciklopropil-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,7 g (1,5 mmól) 7-{3-[N-etil-(trifluor-acetamidometi 1)] -1 -azetidinil }-6,8-difluor-1,4-dihidro-1 -ciklopropil-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (12. példa szerinti vegyület) 9 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és 3 ml etanollal készült oldatát 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és ecetsavat adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrjük, és hideg etanollal mossuk.
0,37 g (66%) 7-[3-(etiI-amino-metil)- 1-azetidinil]6,8-difluor-l,4-dihidro-l-ciklopropil-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 237-242 °C. Spektroszkópiás adatok:
‘Η-NMR-spektrum (DMSO-d6, TFA) δ: 1,2 (m, 7H),
2,6 (m, IH), 3,0 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,05 (m,
IH), 4,25 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 7,6 (d, J=13 Hz.
IH), 8,5 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vnm: 3300, 1624, 1474, 1323 cm'1.
14. példa
-Ciklopropil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-7-(I -azetidinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,6 g (2,1 mmól) 1-ciklopropiI-1,4-dihidro-6,7,8trifluor-4-oxo-3-kino!inkarbonsav, 0,25 g (4,4 mmól) azetidin, 8 ml piridin és 1 ml trietil-amin elegyét leforrasztott reakcióedényben 2 órán keresztül 110-120 °Con melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk, szűrjük és mossuk.
0,6 g (88%) l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7(l-azetidinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 289-293 °C.
Spektroszkópiás adatok:
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,15 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 4,07 (m, IH), 4,45 (m, 4H), 7,70 (d, J=
Hz, IH), 8,58 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 1724,1629,1460 cm1.
15. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-metil-3-(trifluoracetamido)-l-azetidinil]-4-oxo-3-kinoUnkarbonsav előállítása g (3,5 mmól) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-4-oxo-36 kinolinkarbonsav, 1,15 g (5,3 mmól) 3-metil-3-(trifluor-acetamido)-azetidin-hidrogén-klorid, 2 ml trietilamin és 10 ml piridin oldatát 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk, a tennéket ecetsavval megsavanyítjuk és szűrjük, majd vízzel és hideg etanollal mossuk.
1,15 g (73%) 1 -cikIopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7[3-metil-3-(trifluor-acetamido)-l-azetidinil]-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 208-213 °C. Spektroszkópiás adatok:
’H-NMR-spektrum (DMSO-dő, TFA) δ: 1,1 (széles, 4H), 1,5 (s, 3H), 4,0 (m, IH), 4,2 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 7,5 (m, IH), 8,5 (s, IH), 9,8 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 3320, 1725,1628,1465 cm'1.
16. példa
E) eljárás
-Ciklopropil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-7-(3-metil-3amino-1 -azetidinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,8 g (1,8 mmól) l-ciklopropil-5,8-difluor-l,4-dihidro-7-[3-metil-3-(trifluor-acetamido)-l-azetidinil]-4oxo-3-kinolinkarbonsav (15. példa szerinti vegyület) 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és 2 ml etanollal készült oldatát 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és ecetsavat adunk hozzá. A terméket szűrjük, vízzel és etanollal mossuk.
0,35 g (55%) l-ciklopropiI-6,8 difluor-l,4-dihidro7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 298-300 °C. Spektroszkópiás adatok:
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TFA) δ: 1,18 (d, 4H, J=6,2 Hz), 1,64 (s, 3H), 4,05 (m, IH), 4,42 (m, 4H), 7,74 (dd, IH, J=12,5 Hz,J’=l,7 Hz), 8,61 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 3100, 1627, 1466, 1319 cm'1.
F) eljárás l-Ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(3-metil-3amino-1 -azetidinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,23 g (0,82 mmól) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-4-oxoI,4-dihidro-3-kinolinkarbonsav, 0,26 g (1,64 mmól) 3metil-3-amino-azetidin-hidrogén-klorid és 0,5 ml trietilamin elegyét 10 ml piridinben 2 órán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraljuk. A terméket leszűrjük és vízzel és etanollal mossuk.
0,250 g (87%) l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja és spektroszkópiás adatai azonosak a 16. példa E) eljárása szerint előállított termékével.
17. példa
I-Ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-acetoxi-l -azetidinil)1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 0,7 g (2 mmól) l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-hidroxi-1 -azetidinil)-! ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat (2. példa szerinti terméket) 20 ml piridinben ol1
HU 206 206 Β dunk. Az oldathoz lassan 0,64 g (6,2 mmól) ecetsavanhidridet adunk, és szobahőmérsékleten 24 órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, szűrjük, és a csapadékot mossuk.
0,54 g (68%) l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-acetoxi1 -azét idinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 259-262 °C.
Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, TFA) δ: 1,2 (d, J=6 Hz,
4H), 2,1 (s, 3H), 4,05 (q, J=6 Hz, IH), 4,4 (m, 2H),
4,8 (m, 2H), 5,3 (m, IH), 7,7 (dd, J=13 Hz, J’=2 Hz,
IH), 8,60 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 1742,1727,1626,1481 cm-'.
18. példa (referenciapélda)
-Ciklopropil-6-fluor-7-(3-hidroxi-1 -azetidinil)-! ,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 1 g (3,5 mmól) l-ciklopropil-7-klór-6-fluor-4-oxol,4-dihidro-3-kinolinkarbonsav, 0,77 g (7,9 mmól) 3hidroxi-azetidin-hidrogén-klorid, 2,15 g (21,3 mmól) trietil-amin és 10 ml dimetil-szulfoxid elegyét 6 órán keresztül 160 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és ecetsavval megsavanyítjuk. A terméket szűrjük és dimetil-formamidból átkristályosítjuk.
0,3 g (27%) l-ciklopropil-6-fluor-7-(3-hidroxi-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 296-298 °C.
Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, TFA) δ: 1,14 (m, 4H),
3,95 (m, 3H), 4,40 (m, 3H), 6,90 (d, IH, J=8 Hz),
7,7 (d, J-12 Hz, IH), 8,53 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 3406,1703,1632,1340 cm·'.
19. példa l-(4-Fluor-fenil)-6,8-difluor-7-[3-metil-3-(trifluoracetamido)-!-azetidinil]-1’,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása g (3 mmól) l-(4-fluor-fenil)-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,98 g (4,5 mmól) 3metiI-3-(trifluor-acetamido)-azetitin-hidrogén-klorid és 0,6 g (6 mmól) trietil-amin elegyét 10 ml piridinben 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Az elegyet vákuumban bepároljuk, vizet adunk hozzá, és ecetsavval megsavanyítjuk, majd szűrjük, és vízzel mossuk.
1,25 g (84,5%) l-(4-fluor-fenil)-6,8-difluor-7-[3metil-3-(trifluor-acetamido)-1 -azetidinil]- 1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 198-203 °C.
Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, TFA) δ: 1,45 (s, 3H),
4,35 (m, 4H), 7,0-8,0 (m, 5H), 8,45 (s, IH), 9,8 (s,
IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 3400,1734,1627,1489 cm1.
20. példa
-(4-Fluor-fenil)-6,8-dÍfluor-7-(3-amino-3-metil-l azetidinil)-!,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
1,25 g (2,5 mmól) l-(4-fluor-fenil)-6,8-difluor-7-[3metil-3-(trifluor-acetamido)-l-azetidinil]-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav (19. példa szerinti vegyület) 8 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és 10 ml vízzel készült oldatát 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és ecetsavat adunk hozzá, majd a csapadékot szűrjük, vízzel és hideg etanollal mossuk.
0,8 g (72%) l-(4-fluor-fenil)-6,8-difluor-7-(3-aniino-3-metil-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 272-277 °C. Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,40 (s, 3H), 4,1 (széles, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,7 (m, 3H), 8,36 (s, IH); IR-spektrum (KBr) vmax: 3400, 1728, 1626, 1466,
1325 cm-'.
21. példa l-Etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[3-metil-3(trifluor-acetamido)-I-azetidinil]-3-kinolinkarbonsav előállítása
1,1 g (4 mmól) l-etil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav, 1,32 g (6 mmól) 3-metil-3(trifluor-acetamido)-azetidin-hidrogén-klorid és 0,8 g (8 mmól) trietil-amin 10 ml piridinnel készült oldatát 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel mossuk és kevés ecetsavval megsavanyítjuk.
0,65 g (37%) l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-7[3-metil-3-(trifluor-acetamido)-l-azetidinil]-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 196-210 °C. Spektroszkópiás adatok:
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TFA) & 1,45 (m, 3H),
1,60 (s, 3H), 4,51 (m, 6H), 7,68 (d, IH, J-13 Hz),
8,76 (s, IH), 9,80 (m, IH);
IR-spektrum (KBr) vroax: 3400, 1724, 1707, 1629,
1497 cm1.
22. példa
-Etil-6,8-difluor- 7-(3-amino-3 -metil-l-azetidinil)1.4- dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,65 g (1,5 mmól) l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4oxo-7-[3-metil-3-(trifluor-acetamido)-l-azetidinil]-3-kinolinkarbonsav (21. példa szerinti vegyület), 2 ml 10%os nátrium-hidroxid-oldat és 3 ml etanol elegyét 10 ml vízben 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet forrón leszűrjük, lehűtjük, ecetsavval megsavanyítjuk és szűrjük. A csapadékot vízzel mossuk.
0,48 g (95%) l-etil-6,8-difluor-7-(3-amino-3-metill-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 293-296 °C.
Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, TFA) & 1,41 (m, 3H),
1,60 (s, 3H), 4,4 (m, 6H), 7,76 (d, IH, J-13 Hz),
8,43 (m, 2H), 8,77 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 3400,1723,1628,1467 cm'1.
23. példa (referenciapélda)
-Ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-amino-l -azetidinil)1.4- dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása g (3,2 mmól) etil-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-47
HU 206 206 Β oxo-1,4-dihidro-3-kinolinkarboxilát, 0,98 g (4,8 mmól)
3- (trifluor-acetamido)-azetidin-hidrogén-klorid és 2 ml trietil-amin elegyét 15 ml dimetil-szulfoxidban 4 órán keresztül 80-85 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és bepároljuk.
0,31 g (22%) etil-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[3-(trifluor-acetamido)-l-azetidinil]-4-oxo-3kinolínkarboxilátot kapunk.
0,1 g (0,22 mmól) fenti észtert 5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és 5 ml etanollal melegítve hidrolizálunk. Az elegyet lehűtjük, bepároljuk és ecetsavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük és vízzel mossuk.
mg (96%) l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-amino1 -azét id í ni 1)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinoI inkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 214-216 ’C.
Spektroszkópiás adatok:
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TFA) δ: 1,0 (m, 4H),
3,40 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,45 (m, 4H), 7,5 (d, 1H,
J=7 Hz), 8,3 (széles, 2H), 8,5 (s, 1H);
IR-spektrum (KBr) vmax: 3420, 2950, 1620, 1470,
1320 cm'1.
24. példa
-Ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-( trifluor-acetamidometil)-3-metil-J -azetidinil]-I,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása g (3,5 mmól) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-4-oxol,4-dihidro-3-kinolinkarbonsav, 1,32 g (5,7 mmól) 3metil-3-(trifluor-acetamido-metil)-azetidin-hidrogénklorid és 2,3 g trietil-amin elegyét 12 ml piridinben 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet bepároljuk, vizet adunk hozzá, és a terméket leszűrjük.
1,6 g (100%) l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-(trifluor-acetamido-metil)-3-metil-1 -azetidinil]-1,4-dihidro4- oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja
232-237 ’C.
Spektroszkópiás adatok:
1 H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,25 (m, 7H), 3,5 (s,
2H), 4,20 (m, 5H), 7,62 (d, 1H, J=13 Hz), 8,56 (s,
1H). 9,27 (széles. 1H);
IR-spektrum (KBr) v„m: 3300, 1728, 1719, 1628,
1487, 1483 cnr1.
25. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-{3-[N-elil-(trifliior-acetamido-metil)]-3-metil-l -azetidinil}-! ,4-dihidro-4oxo-3 -kinolinkarbonsav előállítása
1,5 g (5,3 mmól) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 2,1 g (8 mmól) 3-metil-3-[N-etil-(trifluor-acetamido-metil)]-azetidin-hidrogén-klorid és 3,3 g trietil-amin elegyét 15 ml piridinben 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt fomaljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, vizet adunk hozzá, a terméket szűrjük és vízzel és etanollal mossuk.
1,8 g (70%) l-ciklopropil-6,8-difluor-7-{3-[N-etil(trifluor-acetamido-métil)]-3-metil-1-azetidinil }-l ,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 210-212 °C.
Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,25 (m, 10H), 3,48 (q, 2H, .1=7 Hz), 3,72 (s, 2H), 4,18 (m, 5H), 7,67 (d,
1H, J=13 Hz), 8,58 (s, 1H);
IR-spektrum (KBr) vmax: 1725, 1701, 1627, 1530,
1470 cm'1.
26. példa
-Ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-[3(amino-metil)-3-inetil-1 -azetidinil]-3-kinolinkarbonsav előállítása
1,5 g (3,3 mmól) 1 -ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-(trifluor-acetamido-metil)-3-metil-1 -azetidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (24. példa szerinti vegyület), 15 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 6 ml etanol elegyét 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz ecetsavat adunk és a terméket szűrjük, majd vízzel mossuk.
0,88 g (74%) l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro4-oxo-7-[3-(amino-metil)-3-inetil-l-azetidinil]-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 268-270 °C. Spektroszkópiás adatok:
1 H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,16 (d, 4H, J=
6Hz), 1,28 (s, 3H), 2,74 (s, 2H), 4,1 (m, 5H), 7,65 (d,
1H, J=13 Hz), 8,55 (s, 1H);
IR-spektrum (KBr) vmax: 3400, 1725, 1627, 1465,
1455, 1322 cm'1.
27. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-(etil-aniino-metil)-3metil-1 -azetidinil]-1,4 -dibidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
1,7 g (3,5 mmól) l-ciklopropil-6,8-difluor-7-{3-[Netil-(trifluor-acetamido-metiI)]-3-metil-l-azetidinil )-1,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (25. példa szerinti vegyület), 15 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 6 ml etanol oldatát 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. Az elegyet lehűtjük, ecetsavat adunk hozzá és a terméket szűrjük és vízzel mossuk.
1,08 g (80%) l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-(etilamino-metil)-3-metil- 1-azetidinil]-I,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 250255 ’C.
Spektroszkópiás adatok:
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,1 (m, 7H), 1,31 (s,
3H), 2,7 (m, 4H), 4,1 (m, 5H), 7,63 (d, 1H, J13 Hz), 8,55 (s, ÍH);
IR-spektrum (KBr) 3440, 1615, 1475, 1400,
1320 cm'1.
28. példa (S)-(-)-9-Fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-10-(3amino-3-metil-l -azetidinil)-7H-pirido-[l ,2,3-de]l ,4-benzoxazin-6-karbonsav előállítása 0,7 g (2,5 mmól) (S)-(-)-9,l0-difluor-3-metil-7-oxo2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-karbonsav, 1,1 g (5 mmól) 3-metil-3-(trifluor-acetamido)azetidin-hidrogén-kloríd és 1 g (9,9 mmól) trietil-amin
HU 206 206 Β elegyét 10 ml piridinben 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk, ecetsavval megsavanyítjuk, szűrjük, és a terméket vízzel és 50%-os vizes etanollal mossuk.
0,67 g (60%) (S)-(-)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-10-[3-metil-3-(trifluor-acetamido)-l-azetidinil]7H-pirido[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-karbonsavat kapunk, amelyet ezután 2 ml etanol és 9 ml 1 n nátriumhidroxid-oldat elegyéhez adunk. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szűrjük, bepároljuk, és vizet és ecetsavat adunk hozzá. A terméket szűrjük, és vízzel mossuk.
0,37 g (70%) (S)-(-)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-10-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karbonsavat kapunk, olvadáspontja >300 °C.
Optikai forgatóképesség: [α]§ = -83 0 (c=0,41; 0,5 n; NaOH);
Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-dg, TFA) Ö: 1,45 (d, 3H,
J=6 Hz), 1,45 (s, 3H), 4,28 (m, 6H), 4,72 (m, IH),
7,47 (d, IH, J=13,4 Hz), 8,66 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax; 3493,1706, 1623, 1473 cm-'.
29. példa (R)-(+)-9-Fluor-3-mettt-7-oxo-2,3-dihidiO-J0-(3amino-3-metil-l-azetidinil)-7H-pirido-[I,2,3-de]l ,4-benzoxazin-6-karbonsav előállítása Az (S)-izomer előállítására ismertetett eljárást (28.
példa) ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (R)-(+)-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karbonsavat használunk.
0,28 g (53%) (R)-(+)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro- 10-(3-amino-3-metil-1 -azetidin i l)-7H-p irido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karbonsavat kapunk, olvadáspontja >300 °C.
Optikai forgatóképesség: [α]θ = +82,20 (c=0,43; 0,5 n NaOH).
Spektroszkópiás adatok:
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TFA) δ: 1,48 (d, 3H,
J»6 Hz), 1,43 (s, 3H), 4,3 (m, 6H), 4,69 (m, IH),
7,50 (d, IH, J= 13,5 Hz), 8,62 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 3500,1708,1620, 1472 cm’1.
30. példa l-Cikloproptt-6-fluor-7-[3-(trifluor-acetamido-metil)-3-mettt-J -azetidinil]-! ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,7 g (2,6 mmól) l-ciklopropil-6,7-difluor-4-oxol,4-dihidro-3-kinolinkarbonsav, 0,92 g (3,96 mmól) 3metil-3-(trifluor-acetamido-metil)-azetidin-hidrogénklorid és 1,6 g trietil-amin elegyét 12 ml piridinben 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, vizet adunk hozzá, a terméket szűrjük.
1,05 g (90%) l-ciklopropil-6-fluor-7-[3-(trifluoracetamido-metil)-3-metil-1 -azét idin il] -1,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 265272 °C.
Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) 6: 1,28 (m, 7H), 3,53 (s, 2H), 4,0 (m, 5H), 6,85 (d, IH, J=6,9 Hz), 7,76 (d,
IH, J=12,9 Hz), 8,56 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 3300, 1725, 1720, 1630,
1487,1517,1474cm-‘.
31. példa
-Ciklopropil-6-fluor-7-{3 -[N-etil-( trifluor-acetamido-metil)]-3-metil-1-azetidintt}-! ,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 0,7 g (2,6 mmól) l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 1,04 g (3,9 mmól) 3-metil-3-[N-etil-(trifluor-acetamido-metil]-azetidinhidrogén-klorid és 1,6 g trietil-amin elegyét 12 ml piridinben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk, vizet adunk hozzá, a terméket szűrjük és vízzel mossuk.
0,78 g (63%) l-ciklopropil-6-fluor-7-{3-[N-etil(trifluor-acetamido-metil)]-3-metil-1 -azetidinil}-1,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 230-236 °C.
Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR (DMSO-dJ δ: 1,25 (m, 10H), 3,48 (q, 2H,
J=6 Hz), 3,72 (s, 2H), 4,04 (m, 5H), 7,90 (d, IH, J8 Hz), 7,76 (d, IH, J=12,8 Hz), 8,56 (s, IH); IR-spektrum (KBr) vmax: 1721, 1701, 1631, 1519,
1474, 1450 cm'1.
32. példa
-Ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-[3-(amino-metil)-3-metil-l-azetidinil]-3-kinolinkabonsav előállítása
1,05 g (2,38 mmól) l-ciklopropiI-6-fluor-7-[3-(trifluor-acetamido-metil)-3-metil-1 -azetidinil] -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (30. példa szerinti vegyület) 15 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és 6 ml etanollal készült oldatát 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. Ecetsavat adunk hozzá, a terméket szűrjük és vízzel mossuk.
0,7 g (85%) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo7-[3-(amino-metil)-3-metil-l-azetidinil]-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 274-279 °C. Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,24 (m, 7H), 2,76 (s, 2H), 3,90 (m, 5H), 6,84 (d, IH, J=7,6 Hz), 7,75 (d, IH, J=12,9 Hz), 8,55 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 3400, 1721, 1631, 1520,
1470, 1395 cm'1.
33. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-[3-( etil-amino-metil)-3-metil-1 -azetidinil]-] ,4-dihidro-4-oxo-3-kinottnkarbonsav előállítása
0,78 g (3,5 mmól) l-ciklopropil-6-fluor-7-{3-[Netil-(trifluor-acetamido-metil)]-3-metil-l-azetidinil}l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (31. példa szerinti vegyület) 15 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és 6 ml etanollal készült oldatát 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt fonraljuk, majd vákuumban bepároljuk.
HU 206 206 Β
Az elegyet lehűtjük, ecetsavat adunk hozzá, a csapadékot szűrjük és vízzel mossuk.
0,4 g (65%) l-ciklopropil-6-fluor-7-[3-(etil-aminometil)-3-metil-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 221-226 °C. Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,15 (in, 10H), 2,68 (m, 4H), 3,9 (rn, 5H), 6,84 (d, IH, J=7,6 Hz), 7,75 (d, IH, J=12,8 Hz), 8,55 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmM: 3420, 1269, 1619, 1578,
1517, 1484,1402 cm-'.
34. példa ]-(2,4-Difluor-fenil)-6,8-difluor-7-[3-metll-3-(trifluor-acetamido)-] -azetidinil]-I,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,8 g (2,3 mmól) l-(2,4-difluor-fenil)-6,7,8-trifluorí,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,8 g (3,7 mmól)
3- metil-3-(trifluor-acetamido)-azetidin-hidrogén-klorid és 0,6 g (6 mmól) trietil-amin elegyét 15 ml piridinben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, vizet adunk hozzá, az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk, és a tennéket szűrjük és vízzel mossuk,
1,10 g (57%) l-(2,4-difluor-fenil)-6,8-difluor-7-[3metil-3-(trifluor-acetamido)-l-azetidinil]-l,4-dihidro4- oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 190-196 °C.
Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, TFA) δ: 1,54 (s, 3H), 4,4 (m, 4H), 7.0-8,0 (m, 4H), 8.60 (s, IH), 9,7 (s, IH). IR-spektrum (KBr) vmax: 3400, 1720, 1711, 1626,
1459 cm’1.
35. példa
J-(2,4-Difluor-fenil)-6,8-difluor-7-(3-amino-3-metil-1 -azetidinil)-! ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
1,1 g (2,1 mmól) l-(2,4-difluor-fenil)-6,8-difluor-7[3-metil-3-(trifluor-acetamido)-l -azetidinil]- 1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (34. példa szerinti vegyület) 4 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, 5 ml etanollal és 25 ml vízzel készült oldatát 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, ecetsavat adunk hozzá, és a tennéket szűrjük és vízzel, majd hideg etanollal mossuk.
0,2 g (22%) l-(2,4-difluor-fenil)-6,8-difluor-7-(3amino-3-metil-l -azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 185-186 °C. Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, TFA) δ: 1,54 (s, 3H),
4,31 (széles, 4H), 7,3-8,1 (m, 4H), 8,48 (széles, 2H),
8,62 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 3410, 1729, 1625, 1510,
1461 cm'1.
36. példa
1-Etil-6-fluor-7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-! ,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 0,8 g (3,16 mmól) l-etil-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolinkarbonsav, 1,5 g (6,8 mmól) 3-metil-3(trifluor-acetamido)-azetidin-hidrogén-klorid és 1 g (10 mmól) trietil-amin elegyét 15 ml piridinben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és bepároljuk.
1,0 g (76%) l-etiI-6-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-7-[3meíil-3-(trifluor-acetamido)-l-azetidinil]-3-kinolinkarbonsavat kapunk.
1,0 g (2,4 mmól) fenti savat 3 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal és 20 ml vízzel 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva hidrolizálunk. Az elegyet lehűtjük és ecetsavval megsavanyítjuk. A tennéket szűrjük és vízzel mossuk.
370 mg (48%) l-etil-6-fluor-7-(3-metil-3-amino-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 280-283 °C.
Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,46 (in, 6H), 4,00 (m, 4H), 4,50 (m, 2H), 6,6 (d, IH, J=7,8 Hz), 7,82 (d, 1H,J=12,9 Hz), 8,87 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 3420, 1709, 1631, 1430,
1360 cm'1.
37. példa
I -(2-Fluor-eti l)-6-fluor-7-( 3 -metil-3-amino-1 -azetidinil )-] ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,8 g (2,5 mmól) l-(2-fluor-etil)-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 1,37 g (6,3 mmól) 3metil-3-(trifluor-acetamido)-azetidin-hidrogén-klorid és 1,1 g (10 mmól) trietil-amin elegyét 10 ml piridinben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, metilén-kloriddal extraháljuk, és a szerves fázist vízzel mossuk.
1.2 g (99%) l-(2-fluor-etiI-6-fIuor-7-[3-metil-3-(trifluor-acetamido)-l -azetidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 225-228 °C.
1,1 g (2,3 mmól) fenti savat 25 ml víz és 3 ml 10%os nátrium-hidroxid-oldat elegyében 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva hidrolizálunk. Az oldatot forrón leszűrjük, ecetsavval megsavanyítjuk, a terméket szűrjük, vízzel és etanollal mossuk.
0,3 g (34%) l-(2-fIuor-etil)-6-fluor-7-(3-metil-3-amino-1-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 265-270 °C.
Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,47 (s, 3H), 4,04 (m, 4H), 4,65 (tn, 2H), 6,02 (s, 2H), 6,60 (d, IH,
J=7,3 Hz), 7,31 (d, IH, J=12,9 Hz), 8,78 (s, IH); IR-spektrum (KBr) vmax: 3480, 1719, 1632, 1463 cm'1.
38. példa ]-(2,4-Difluor-fenil)-6-fluor-7-(3-metil-3-amino-lazetidinil)-! ,4-dihidro-4-oxo-3-kmolinkarbonsav előállítása
1.3 g (6 mmól) 3-metil-3-(trifluor-acetamido)-azetidin-hidrogén-klorid, 0,8 g (2,4 mmól) l-(2,4-difluorfenil)-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és 0,8 g (8 mmól) trietil-amin elegyét 20 ml piri10
HU 206 206 Β dinben 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet bepároljuk, metilén-kloriddal extraháljuk.
1,1 g (92%) l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-7-[3-metil3-(trifluor-acetamido)-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo3- kinolinkarbonsavat kapunk, amelyet az alábbiak szerint hidrolizálunk.
A fenti savat 3 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat és 20 ml víz elegyéhez adjuk, és 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot forrón leszűrjük, ecetsavval megsavanyítjuk, szűrjük, és a terméket vízzel és etanollal mossuk.
0,27 g (30%) l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 210-216 °C. Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, TFA) δ: 1,56 (s, 3H),
4,00 (m, 4H), 6,72 (d, IH, J=7,l Hz), 7,3-8,1 (m,
4H), 8,44 (széles, 2H), 8,70 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 3400, 1725, 1630, 1509,
1474 cm1.
39. példa
I-Ciklopropil-6,8-dífluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[3metil-3-(N,N-dimetil-amino)-l-azetidiml]-3-kinolinkarbonsav előállítása
1,5 g (5,3 mmól) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 1,5 g (8 mmól) 3-metíl-3-(N,N-dimetil-amino)-azetidin-hidrogén-klorid és
3,3 g (33 mmól) trietil-amin 15 ml piridinnel készült oldatát 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk, vizet adunk hozzá, az elegyet 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, szűrjük és ecetsavval megsavanyítjuk. A kapott csapadékot ammóniával enyhén meglúgosítjuk. A termékből az ammónia feleslegét melegítéssel eltávolítjuk.
1,85 g (92%) l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro4- oxo-7-[3-metil-3-(N,N-dimetil-amino)-l-azetidinil]3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 280284 °C.
Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, TFA) δ: 1,19 (d, 4H,
J=6,5 Hz), 1,71 (s, 3H), 2,82 (s, 6H), 4,03 (ni, IH),
4,52 (m, 4H), 7,76 (dd, IH, J= 12,8 Hz), J’=l,8 Hz),
8,62 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 1723, 1626, 1552, 1492,
1451 cm1.
40. példa
-Ciklopropil-6-fluor-7-(3-amino-3-metil-l -azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,8 g (3,0 mmól) l-ciklópropil-6,7-difluor-4-oxol,4-dihidro-3-kinolinkarbonsav, 1,7 g (7,8 mmól) 3metil-3-(trifluor-acetamido)-azetidin-hidrogén-klorid és 1,4 g trietil-amin elegyét 15 ml piridinben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet bepároljuk, vizet adunk hozzá, és a terméket szűrjük.
0,55 g (42%) l-ciklopropil-6-fluor-7-[3-(trifluoracetamido)-3-metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3kinol inkarbonsavat kapunk, amelyet 3 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 10 ml vízzel 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva hidrolizálunk. A reakcióelegyet eredeti térfogatának felére csökkentjük, néhány csepp ecetsavat adunk hozzá, a terméket szűrjük és vízzel mossuk.
0,36 g (84%) l-ciklopropil-6-fluor-7-(3-amino-3metil-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 293-295 °C. Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,22 (m, 4H), 1,45 (s, 3H), 3,69 (m, IH), 4,0 (m, 4H), 6,85 (d, IH,
J=7,8 Hz), 7,75 (d, IH, J-12,9 Hz), 8,55 (s, IH); IR-spektrum (KBr) vmax: 3340, 1722, 1630, 1528,
1471 cm’1.
41. példa l-(2-Fluor-etil)-6,8-difluor-7-(3-amlno-3-metil-lazetidinil)-] ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,8 g (2,8 mmól) l-(2-fluor-etil)-6,7,8-trifluor-4oxo-l,4-dihidro-3-kinolinkarbonsav, 1,3 g (6 mmól) 3metil-3-(trifluor-acetamido)-azetidin-hidrogén-klorid és 1 g (10 mmól) trietil-amin elegyét 15 ml piridinben 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot szűrjük és bepároljuk.
1,2 g (95%) l-(2-fluor-etil)-6,8-difluor-l,4-dihidro7-[3-metil-3-(trifluor-acetamido)-l-azetidinil]-4-oxo3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 205215 °C.
1,0 g (2,0 mmól) fenti terméket 3 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 20 ml vízzel 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva hidrolizálunk. Az elegyet lehűtjük, és ecetsavval megsavanyítjuk, majd leszűrjük. A terméket vízzel mossuk.
380 mg (48%) l-(2-fluor-etil)-6,8-difluor-7-(3-metil-amino-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 281-284 °C. Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,41 (s, 3H), 4,17 (m, 4H), 4,62 (m, 2H), 5,04 (m, 2H), 7,66 (d, IH,
J=12,3 Hz), 8,73 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 3410, 1725, 1629, 1614,
1474 cm'1.
42. példa
-(4-Fluor-feml)-6-fluor-7-(3-amino-3 -metil-1 -azetidinil)-! ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,8 g (2,5 mmól) l-(4-fluor-fenil)-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinoIinkarbonsav, 1,3 g (6 mmól) 3-meti 1-3 -(trifluor-acetamido)-azetidin-hidrogén-klorid, és 1 g trietil-amin elegyét 20 ml piridinben 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és metilén-kloriddal extraháljuk, szűrjük és bepároljuk.
1,1 g l-(4-fluor-fenil)-6-fluor-7-[3-(trifluor-acet11
HU 206 206 Β amido)-3-metil-l-azetidinilJ-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 146-151 °C, amelyet a 41. példában leírtak szerint hidrolizálunk.
0,5 g (56%) l-(4-fluor-fenil)-6-fluor-7-(3-amino-3metil-l-azetídinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 270-276 °C. Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,35 (s, 3H), 2,9 (m,
2H), 3,76 (m, 4H), 5,70 (d, IH, >7,9 Hz), 7,2-7,9 (m, 5H), 8,48 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 3420, 1720, 1630, 1505 cm1.
43. példa (referenciapélda) l-Ciklopropil-6,8-difluor-7~[3-(dimetil-amino)-lazetidinll]-1,4-dihidro-4-oxo-3-klnolinkarbonsav előállítása
1,5 g (5,3 mmól) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 1,4 g (8 mmól) 3-(dimetil-amino)-azetidin-di(hidrogén-klorid) és 6,6 g trietil-amin elegyét 15 ml piridinben 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, vizet adunk hozzá, a kapott elegyet 1 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, melegítjük, forrón leszűrjük, ecetsavval megsavanyítjuk, szűrjük és vízzel mossuk.
1.7 g (88%) l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-(dimetilamino)-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 256-260 °C. Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,18 (d, 4H, >
5.7 Hz), 2,16 (s, 6H), 3,28 (m, IH), 4,24 (m, 5H),
7,68 (d, IH,>12,9 Hz), 8,57 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) v,rax: 1718, 1629, 1528, 1459,
1439 cm'.
44. példa (referenciapélda)
-Ciklopropil-6-fluor-7-[3-(dimetil-amino)-] -azetidinil]-) ,4-dihidro-4-oxo-3-kÍnollnkarbonsav előállítása 0,25 g (1,32 mmól) 1 -ciklopropil-6,7-difluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,34 g (2 mmól) 3(dimetil-amino)-azetidin-di(hidrogén-klorid) és 3,3 g (33 mmól) trietil-amin elegyét 10 ml piridinben 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, vizet adunk hozzá, és a kapott elegyet 1 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, melegítjük, forrón leszűrjük, ecetsavval megsavanyítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk.
0,4 g (88%) l-ciklopropil-6-fluor-7-[3-(dimetil-amino)-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 255-261 °C. Spektroszkópiás adatok:
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,21 (m, 4H), 2,18 (s,
6H), 3,34 (m, IH), 3,70 (m, IH), 4,14 (m, 4H), 6,88 (d, lH.J-7,5 Hz), 7,76 (d, IH, >12,9 Hz), 8,56(s, IH).
45. példa
-Cikíopropil-6,8-difluor-7-(3-amino-3-meti[-l -azetidinil)-],4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidrogén-klorid előállítása
0,5 g (1,4 mmól) l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-ami12 ηο-3-metil-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat 10 ml metanolban szuszpendálunk, és feleslegben hozzáadjuk hidrogén-klorid-gáz metanolos oldatát. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük, majd dietil-étert és petrolétert adunk hozzá, a csapadékot szűrjük, dietil-étenel mossuk és melegítve szárítjuk.
0,45 g (82%) l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-amino-3metil-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 249250 °C.
Spektroszkópiás adatok:
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,20 (m, 4H), 1,65 (m, 3H), 3,29 (széles, H2O), 4,05 (m, IH), 4,46 (m,
4H), 7,76 (d, IH, >12,8 Hz), 8,61 (s, IH), 8,72 (széles, 2H);
IR-spektrum (KBr) vmax: 3431, 1719, 1629, 1531,
1462, 1333 cm1.
46. példa ]-Ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-amino-3-metll-l -azetidinil)-! ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-nátriumsó előállítása mg (0,27 mmól) l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3amino-3-metil-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat adunk 22,8 mg (0,27 mmól) nátriumhidrogén-karbonát 5 ml vízzel készült oldatához, és intezíven keverjük; néhány csepp etanolt adunk hozzá, és az elegyet 80 °C-on 18 órán keresztül melegítjük, majd bepároljuk. Etanol hozzáadása után az elegyet szűrjük, és a csapadékot etanollal mossuk.
mg (63%) nátrium-l-ciklopropiI-6,8-dífluor-7(3-amino-3-metil-1 -azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilátot kapunk, olvadáspontja >300 °C. Spektroszkópiás adatok:
'H-NMR-spektrum (D2O) δ: 0,89 (m, 2H), 0,98 (m,
2H), 1,29 (s, 3H), 3,72 (m, IH). 3,94 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 7,44 (dd, IH, >12,93 Hz, J’=l,45 Hz),
8,23 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 3400, 1620, 1462, 1400 cm'.
47. példa
J-Ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-meti l-3-ami no-1 -azetidinil)-1,4-dihidra-4-oxa-3-kinolinkarbonsav előállítása
0,85 g (3,0 mmól) 1 -ciklopropil-6,7,8-trifluor-4oxo-l,4-dihidro-3-kinolinkarbonsav, 1,3 g (6 mmól) 3metiI-3-(trifluor-acetamido)-azetidin-hidrogén-klorid és 0,8 g (8 mmól) trietil-amin elegyét 15 ml piridinben 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és vizes ecetsavval megsavanyítjuk.
1,1 g l-cikIopropil-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-7[3-metil-3-(trifluor-acetamido)-l-azetidinil]-3-kÍnolinkarbonsavat kapunk, amelyet az alábbiak szerint hidrolizálunk.
1,0 g (2,0 mmól) fenti savat 3 ml nátrium-hidroxid oldattal és 20 ml vízzel 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldatot lehűtjük, ecetsavval megsavanyítjuk, szűrjük, vízzel mossuk.
0,6 g (48%) l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-metil-31
HU 206 206 Β amino-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 270-272 °C. Spektroszkópiás adatok:
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,17 (d, 4H, J=
6,5 Hz), 2,31 (s, 3H), 3,66 (tn, IH), 4,12 (m, 3H),
4,52 (m, 2H), 7,66 (dd, IH, J=12,3 Hz, J’=l,7 Hz),
8,58 (s, IH);
IR-spektrum (KBr) vmax: 3468, 3387, 2912, 1718,
1629,1617,1472 cm’1.
48. példa
-Ciklopropil-6-fluor-7-(3-metil-3-amino-l -azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinoUnkarbonsav előállítása 0,5 g (2,0 mmól) l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 1,2 g (6 mmól) 3-metil-3-(trifluor-acetamido)-azetidin-hidrogén-klorid és 0,8 g trietil-amin elegyét 20 ml piridinben 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet bepároljuk és vizet adunk hozzá.
0,7 g l-ciklopropil-6-fluor-7-[3-metil-3-(trifluormetil-acetamido)-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, amelyet a 47. példában leírtakkal azonos módon hidrolizálunk.
250 mg l-ciklopropil-6-fluor-7-(3-metil-3-amino-lazetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinol inkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 245-249 °C.
Spektroszkópiás adatok:
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6) & 1,25 (m, 4H), 2,32 (s,
3H), 3,72 (m, IH), 3,90 (m, 3H), 4,36 (m, 2H), 6,86 (d,
IH, J-7,9 Hz), 7,77 (d, IH, J-12,9 Hz), 8,56 (s, IH); IR-spektrum (KBr) vmax: 3468, 3387, 2912, 1718,
1629,1515,1480 cm4.
49. példa (referenciapélda) l -Ctklopropil-6-fluor-7-(3-amino-I -azetidinil)-l,4dihldro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása
1,2 g (4,53 mmól) l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 1,3 g (9,05 mmól) 3amino-azetidin-hidrogén-klorid és 0,5 ml trietil-amin elegyét 15 ml piridinben 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet leszűrjük és vízzel és etanollal mossuk.
0,83 g (58%) l-ciklopropil-6-fluor-7-(3-amino-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspontja 246-247 °C.
Spektroszkópiás adatok:
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 1,28 (m, 4H), 3,87 (m, 4H), 4,40 (m, 2H), 6,60 (széles, 2H), 6,86 (d,
IH, J-8 Hz), 7,77 (d, IH, J-13 Hz), 8,56 (s, IH).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antimikrobás aktivitását G. L. Daquet és Y. A. Chabbect (Techniques en Bactériologie, 3. kötet, Flammarion Médicine-Sciences, Párizs, 1972) és W. B. Hugó és A. D. Rusell (Pharmaceutical Microbiology, Blackwell Scientific Publications, London, 1977) módszere szerint határozzuk meg.
Az alkalmazott tápközegek és oldószerek az alábbiak: antibiotikus agar No. 1 (Oxoid CM 327) tripton-szója folyékony táptalaj (Oxoid CM 129) fiziológiás Ringer-oldat 1/4 (Oxoid BR 52) dextróz agar (BBL-11165)
0,1 n nátrium-hidroxid-oldat
Az alábbi mikroorganizmusok esetén vizsgáljuk az antimikrobás aktivitást:
Bacillus subtilis ATCC 6633 Citrobacter freundii ATCC 11606 Enterobacter aerogenes ATCC 15 038 Enterobacter cloacae ATCC 23 355 Bacillus cereus ATCC 1178
Escherichia coli ATCC 10 799 Escherichia coli ATCC 23 559 Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 Proteus vulgáris ATCC 8427 Morg. morganii ATCC 8019
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9721 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 Salmonella typhimurium ATCC 14028 Salmonella typhimurium ATCC 6539 Serratia marcescens ATCC 13 880
Shigella flexnerii ATCC 12 022
Staphylococcus epidermis ATCC 155-1 Staphylococcus aureus ATCC 25 178 Streptococcus faecalis ATCC 10541.
Inokulum készítése
Az egyes mikroorganizmusokat antibiotikum agar
No 1 -et tartalmazó kémcsövekre oltjuk csíkokban, és 37 °C-on 20 órán keresztül inkubáljuk. A tenyészetből ezután 1 kacsnyit tripton-szója folyékony tápközegbe oltunk át, és 37 °C-on 20 órán keresztül inkubáljuk. A kapott tenyészetet fiziológiás Ringer-oldattal 1:4 arányban hígítjuk, így minden egyes mikroorganizmusból standard, ml-enként 107—108 telepképző egységet tartalmazó szuszpenziót kapunk.
(I) általános képletű vegyületeket tartalmazó tápközegek elkészítése
Az egyes vegyületek 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal készült, 1000 μg/ml koncentrációjú oldatát megolvasz40 tott, és 50 °C-on tartott dextróz agarral hígítjuk egymást követő lépésekben, hogy a tápközeg 1 ml-e 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0,5, 0,25, 0,125 pg vizsgálandó vegyületet tartalmazzon.
A terméket különböző koncentrációban tartalmazó tápközegeket ezután 10 ml-enként szétmérjük 10 cm átmérőjű Petri-csészékbe, összesen annyi Petri-csészébe, ahány mikroorganizmust vizsgálunk.
A tápközeget hagyjuk lehűlni, majd az egyes csészéket 0,4 ml inokulummal leoltjuk. Az inokulumot Drig50 lasky-kaccsal szétterítjük, és a felülúszót összegyűjtjük. A leoltott csészéket 37 °C-on 20 órán keresztül inkubáljuk.
A kísérletek eredményeit az alábbi táblázatokban ismertetjük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro aktivitását a pipediminsav (P) aktivitásával mérjük össze.
A táblázatban közölt számadatok a minimális gátló koncentrációkat jelentik pg/ml-ben, azaz a hatóanyagok azon legkisebb koncentrációját, amelynek jelenlé60 tében nem észlelhető mikroorganizmus-szaporodás.
HU 206 206 Β
Mikroorganizmus Példa száma
P 2. 5. 6. 7. 8.
Bacillus subtilis ATCC 5633 8 <0,015 8 0,06 0,06 <0,03
Bacillus cereus ATCC 11778 16 0,3. 64 0,25 0,50 0,25
Strep. faecalis ATCC 10541 >64 0,5 64 0,50 4 1
Staph. aureus ATCC 25 178 64 0,06 64 0,25 1 0,25
Staph. epidermidis ATCC 155-1 64 0,12 64 0,50 0,50 0,25
Ps. aerugionsa ATCC 9721 32 1,0 64 2 4 1
Ps. aeruginosa ATCC 10145 32 2,0 64 4 8 4
Citr. freundii ATCC 11606 4 0,06 64 0,5 1 0,5
Morg. morganii ATCC 8019 8 0,6 64 0,25 1 0,5
Proteus vulgáris ATCC 8427 16 0,6 64 0,25 1 0,5
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 2 <0,015 64 0,06 0,50 0,5
Sál. typhimurium ATCC 14028 8 0,12 64 0,5 1 0.5
Sál. typhi ATCC 6539 4 0,06 64 0,25 1 0,5
Escherichiacoli ATCC 10799 16 0,12 64 0,50 1 0,5
Esclicrichia coli ATCC 23 559 2 0,06 64 0,25 1 0.5
Ént. aerogenes ATCC 15038 32 0,12 64 0,50 1 0,5
Ént. cloacae ATCC 23 355 8 0,06 64 0,25 1 0,5
Scrr, marcescens ATCC 13 880 16 0,25 64 1 1 0.5
Shigella flexnerii ATCC 12022 4 0,06 64 0,25 0,50 0,25
Mikroorganizmus Példa száma
9. 10. 11. 12. 13. 14.
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,06 0,06 <0,03 0,12 0,5 <0,03
Bacillus cereus ATCC 11778 1 0,12 0,12 0,5 0,5 0,25
Strep. faecalis ATCC 10541 1 0,12 0,5 2 2 1
Staph. aureus ATCC 25 178 0,25 0,12 0,06 0,5 1 0,25
Staph. epidermidis ATCC 155-1 1. 0,12 0,06 0,5 0,5 0,12
HU 206 206 Β
Mikroorganizmus Példa száma
9. 10. 11. 12. 13. 14.
Ps. aeruginosa ATCC 9721 1 1 4 2 2 1
Ps. aeruginosa ATCC 10145 4 2 8 4 8 2
Citr. freundii ATCC 11606 1 0,25 0,5 0,5 1 0,25
Morg. morganii ATCC 8019 1 0,25 0,5 0,5 1 0,25
Proteus vulgáris ATCC 8427 1 1 0,25 1 1 0,25
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 1 0,25 <0,03 0,5 1 0,25
Sál. typhimurium ATCC 14028 1 0,25 4 1 1 0,5
Sál. typhi ATCC 6539 1 0,25 0,5 0,5 1 0,25
Escherichia coli ATCC 10799 1 0,5 0,25 0,5 1 0,5
Escherichia coli ATCC 23 559 0,5 0,25 0,25 0,5 1 0,25
Ént. aerogenes ATCC 15038 1 0,25 0,5 0,5 1 0,25
Ént. cloacae ATCC 23 355 1 0,25 0,5 0,5 1 0,25
Serr. marcescens ATCC 13880 1 0,5 2 1 2 0,5
Shigella flexnerii ATCC 12022 1 0,25 0,25 0,12 1 0,25
Mikroorganizmus Példa száma
15. 16. 18. 20. 22. 23.
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,06 <0,03 <0,03 0,12 0,12 <0,03
Bacillus cereus ATCC 11778 0,25 0,12 0,12 0,12 0,50 0,12
Strep. faecalis ATCC 10541 1 0,12 1,0 2,0 2,0 0,25
Staph. aureus ATCC 25 178 0,25 0,12 0,12 0,12 0,5 0,12
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,25 0,12 0,12 0,12 0,5 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 9721 2 0,5 1,0 2,0 2,0 0,50
Ps. aeruginosa ATCC 10145 2 0,5 2,0 2,0 2,0 0,50
Citr. freundii ATCC 11606 0,12 0,06 0,12 0,12 0,125 <0,03
Morg. morganii ATCC 8019 0,12 0,06 0,25 0,25 0,125 <0,03
HU 206 206 Β
Mikroorganizmus Pcíclii száma
15. 16. 18. 20. 22. 23. .
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,25 0,25 0,12 1,0 1,0 0,06
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 0,25 0,06 0,12 <0,03 <0,03 <0,03
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,25 0,06 0,12 0.5 1,0 0,06
Sál. typhi ATCC 6539 0,25 <0,03 0,12 0.5 0,5 <0,03
Escherichia coli ATCC 10799 0,25 0,06 0,25 0,5 0,5 0,06
Escherichia coli ATCC 23559 0,12 <0,03 0,12 0,25 0,12 <0,03
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,25 0,06 0,12 0,25 0,25 <0,03
Ént. cloacac ATCC 23 355 0,25 <0,03 0,12 0,25 0,12 <0,03
Serr. marcescens ATCC 13 880 0,50 0,12 0,25 0,50 0,25 0,12
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,12 <0,03 0,06 0,12 0,12 <0,03
Mikroorganizmus Példa száma
26. 27. 28. 29. 32. 33
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,25 0,12 <0,03 2 0,06 0,12
Bacillus ccrcus ATCC 11 778 0,50 0,25 0.06 4 0,12 0,12
Strep. faecalis ATCC 10541 2,0 1,0 2 4 0.5 1,0
Staph. aureus ATCC 25 178 1,0 0.25 0.03 4 0,25 0,25
Staph. epidcrmidis ATCC 155-1 0,5 0,25 0,03 4 0,25 0,5
Ps. acruginosa ATCC 9721 4,0 1,0 2 >16 0,5 4,0
Ps. aerugínosa ATCC 10 145 4,0 2.0 2 >16 1,0 4,0
Citr. frcundii ATCC 11606 1,0 0,25 1 16 0,12 0,25
Morg. morganii ATCC 8019 1,0 0,25 0,5 8 0,12 0,5
Proteus vulgáris ATCC 8427 1,0 0,25 0,12 8 0,12 0,25
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 0,25 0,25 <0,03 8 0,25 0,5
Sál. typhimurium ATCC 14028 1,0 0,5 1 16 0,25 0,5
Sál. typhi ATCC 6539 1,0 0,5 1 16 0,25 0,5
HU 206 206 Β
Mikroorganizmus Példa száma
26. 27. 28. 29. 32. 33
Escherichia coli ATCC 10799 1,0 0,5 1 16 0,25 0,5
Escherichia coli ATCC 23 559 0,5 0,25 0,5 8 0,12 0,12
Ént. aerogenes ATCC 15038 1,0 0,25 1 16 0,25 0,5
Ént. cloacae ATCC 23355 0,5 0,25 1 4 0,25 0,25
Serr. marcescens ATCC 13880 2,0 0,5 1 16 0,5 1,0
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,5 0,25 0,5 4 0,06 0,25
Mikroorganizmus Példa száma
35. 36. 37. 38. 39. 40.
Bacillus subtiüs ATCC 6633 0,25 0,25 0,25 0,12 0,06 0,06
Bacillus cereus ATCC 11778 0,5 1 1 0,25 0,25 0,12
Strep. faecalis ATCC 10541 0,25 0,25 2 0,12 1 0,5
Staph. aureus ATCC 25 178 0,25 0,5 1 0,25 0,25 0,12
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,5 0,5 1 0,25 0,25 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 9721 4,0 2 4 2 2 1,0
Ps. aeruginosa ATCC 10 145 2,0 2 4 2 2 0,5
Citr. freundii ATCC 11606 0,25 0,25 0,5 0,12 0,12 0,06
Morg. morganii ATCC 8019 0,5 0,25 0,5 0,25 0,25 0,06
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,5 1 1 0,25 0,5 0,06
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 0,5 0,5 0,5 0,12 0,25 0,12
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,5 1 0,5 0,25 0,25 0,12
Sál. typhi ATCC 6539 0,25 0,5 0,5 0,25 0,12 0,12
Escherichia coli ATCC 10799 0,5 1 1 0,25 0,25 0,12
Escherichia coli ATCC 23 559 0,25 0,5 0,5 0,12 0,12 0,06
Ént. aerogenes ATCC 15 038 0,5 0,5 1 0,25 0,25 0,12
Ént. cloacae ATCC 23 355 0,25 0,5 1 0,25 0,12 0,12
HU 206 206 Β
Mikroorganizmus Példa száma
35. 36. 37. 38. 39. 40.
Sere marcescens ATCC 13880 1 1 1 1 1 0,25
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,25 0,25 0,5 0,12 0,06 0,06
Mikroorganizmus Példa száma
41. 42. 43. 44. 45. 46.
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,25 0.06 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03
Bacillus cereus ATCC 11778 1 0.2 0,25 0,12 0,12 0,12
Strep. faecalis ATCC 10541 4 2 1 1 0,12 0,12
Staph. aureus ATCC 25 178 1 0,12 0,25 0,12 0,12 0,12
Staph. epidermidis ATCC 155-1 1 0,12 0,25 0,12 0,12 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 9721 2 2 1 2 0,5 0,5
Ps. aeruginosa ATCC 10145 4 2 2 2 0,5 0,5
Citr. freundii ATCC 11606 1 0,12 0,06 0,12 0,06 0,06
Morg. morganii ATCC 8019 1 0,25 0,12 0,12 0,06 0,06
Proteus vulgáris ATCC 8427 1 0,25 0,25 0.12 0,25 0,25
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 1 0,12 0,06 <0.03 0,06 0,06
Sál. typhimurium ATCC 14028 1 0,12 0,12 0,12 0,06 0,06
Sah typhi ATCC 6539 1 0,12 0,06 0,06 <0,03 <0,03
Escherichia coli ATCC 10799 1 0,25 0,12 0,12 0,06 0,06
Escherichia coli ATCC 23559 1 0,12 0,06 0,06 <0.03 <0,03
Ént. aerogenes ATCC 15038 1 0,12 0,2 0,12 0,06 0,06
Ént. cloacae ATCC 23 355 1 0,12 0,06 0,06 0,03 0,03
Serr. marcescens ATCC 13 880 1 0,5 0,25 0,25 0,12 0,12
Shigella flexnerii ATCC 12022 1 0,06 0,06 0,06 <0,03 <0,03
HU 206 206 Β
Mikroorganizmus Példa száma
47. 48. 49.
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,06 <0,05 <0,03
Bacillus cereus ATCC 11778 0,25 0,12 0,12
Strep. faecalis ATCC 10541 1,0 1,0 0,5
Staph. aureus ATCC 25178 0,25 0,25 0,25
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,12 0,12 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 9721 1,0 0,5 0,5
Ps. aeruginosa ATCC 10145 0,5 0,5 0,25
Citr. freundii ATCC 11606 <0,03 <0,03 <0,03
Morg. morganii ATCC 8019 0,06 <0,03 <0,03
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,5 0,25 0,12
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 <0,03 <0,03 <0,03
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,06 0,06 <0,03
Sál. typhi ATCC 6539 <0,03 <0,03 <0,03
Escherichia coli ATCC 10799 0,06 0,06 0,06
Escherichia coli ATCC 23 559 <0,03 <0,03 <0,03
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,06 <0,03 <0,03
Ént. cloacae ATCC 23355 <0,03 <0,03 <0,03
Sem marcescens ATCC 13880 0,12 0,12 0,12
Shigella flexnerii ATCC 12022 <0,03 <0,03 <0,03
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket jó farmakológiai tulajdonságaikra való tekintettel nagy valószínűséggel alkalmazhatjuk a humán- 50 és/vagy állatgyógyászat területén, szisztémás vagy helyi, akut, krónikus és kiújuló fertőzések kezelésére, amelyeket a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre érzékeny Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok okoznak, a gyomorbél rendszerben, vagy 55 a húgy- és ivarszervekben, a légzőrendszerben, a bőrön és a lágy szövetekben, valamint idegrendszeri és a fog-szájfertőzések esetén.
A humángyógyászatban javasolt dózisok közelítőleg 400 és 1200 mg/nap között lehetnek felnőttek esetén, 60 amelyet például tabletta vagy kapszula formájában adhatunk. A fenti dózis azonban a betegség súlyosságától függően változhat.
A hatóanyagként találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi két példával szemléltetjük.
Tabletta összetétele
2. példa szerinti vegyület 0,400 g karboxi-metil-cellulóz 0,018 g poli(vinil-pirrolidon) K 29-32 0,030 g mikrokristályos cellulóz 0,146 g
HU 206 206 Β kolloidális szilícium-dioxid 0,003 g magnézium-sztearát 0,003 g
Zselatin kapszula összetétele 0,600 g
16. példa szerinti vegyűlet 0,4000 g
mikrokristályos cellulóz 0,0356 g
kolloidális szilícium-dioxid 0,0022 g
magnézium-sztearát 0,0022 ε
0,4400 g

Claims (17)

1. Eljárás az (I) általános képletű 7-(l-azetidinil)-l,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-származékok - a képletben
R1 jelentése adott esetben egy halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy R1 és R2együtt egy -OCH2-CH-R7- csoportot képeznek, ahol R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R4 és R5jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben egy aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal vagy 2-5 fluoratomot tartalmazó 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport (ahol a nitrogénatom adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve); hidroxilcsoport, aminocsoport; di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoport; mezil-oxi-csoport; cianocsoport, karboxilcsoport; karbamoilcsoport; 2-5 szénatomos alkanoiloxi-csoport vagy trifluor-acetamido-csoport, azzal a megkötéssel, hogy
i) ha R1 jelentése adott esetben egy halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, akkor
a) mind R4 mind R5 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, vagy
b) egyikük hidrogénatom jelentése mellen a másik jelentése amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttól, aminocsoporttól vagy di( 1-4 szénatomos)alkil-amino-csoporttól eltérő, vagy ii) ha R1 és R2 együtt -O-CH2-CHR7- csoportot jelentenek, akkor
a) mind R4 mind R5 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, vagy
b) egyikük hidrogénatom jelentése mellett a másik jelentése amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttól; hidroxilcsoporttól, aminocsoporttól vagy di(l—4 szénatomos)alkil-amino-csoporttól eltérő és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletekben
Z jelentése halogénatom, és
R1 R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése ciklopropil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom és R4 és R5 közül az egyik hidrogénatomot jelent, akkor a másik jelentése hidroxil- vagy karbox ilcsoporttól eltérő, vagy (b) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R' R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és Z jelentése aminocsoport egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 R5 jelentése a tárgyi körben megadott és A jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport vagy arilszulfonil-oxi-csoport reagáltatunk, vagy (c) az R3 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, az R3 jelentésében 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, vagy (d) az R4 és/vagy R5 jelentésében mezii-oxi- vagy 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, az R4 és/vagy R5 jelentésében hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet acilezünk, vagy (e) az R4 és/vagy R5 jelentésében cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, az R4 és/vagy R5 jelentésében karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dehidratálunk, vagy (0 az R4 és/vagy R-’’ jelentésében amino-(l-4 szénatomos)alkil- illetve aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy. az R4 és/vagy R? jelentésében adott esetben a tárgyi körben megadott módon helyettesített, 2-5 fluoratomot tartalmazó (1-4 szénatomos)alkanoil-aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy trifluor-acetamido-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1988. 12.29.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében
R3 jelentése hidrogénatom, és
R', R2, R4és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1988.12.29.)
HU 206 206 Β
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott-és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1988.12. 29.)
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás l-(4-fluor-fenil)-6,8-difluor-7-[3-metil-3-(trifluor-acetamido)-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, l-etÍl-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[3-metil-3-(trifluor-acetamido)-l-azetidinil]-3-kinolinkarbonsav, l-(2,4-difluor-fenil)-6,8-difluor-7-[3-metil-3-(trifluoracetamido)-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1988. 12. 29.)
5. Az. 1. igénypont szerinti eljárás l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-metil-3-(trifluor-acetamido)-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-acetoxi-l-azetidinil)l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-(trifluor-acetamido-metil)-3-metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinoIinkarbonsav,
1 -ciklopropil-6,8-d i fi uo r-7 - {3 - [N -etil-(trifluor-acetamido-metil)]-3-metil-l-azetidinil}-l,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropiI-6-fIuor-7-[3-(trifluor-acetamido-metil)3-metiI-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, és l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[3-metil3-(N,N-dimetil-amino)-1 -azetidinil]-3-kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1988. 12.29.)
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben
R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott-, vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
(Elsőbbsége: 1988.12.29.)
7. Eljárás az (I) általános képletű 7-(l-azetidinil)-l,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-származékok - a képletben
R1 jelentése adott esetben egy halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy
R1 és R2 együtt egy -OCH2-CH-R7- csoportot képeznek, ahol
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil5 csoport;
R4 és R5jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben egy aminocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, amino10 csoport, mezil-oxi-csoport, cianocsoport, karboxilcsoport vagy karbamoilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy
i) ha R1 jelentése adott esetben egy halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6
15 szénatomos cikloalkilcsoport, akkor
a) mind R4 mind R5 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, vagy
b) egyikük hidrogénatom jelentése mellett a má20 sik jelentése amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttól vagy aminocsoporttól eltérő, vagy ii) ha R1 és R2 együtt -O-CH2-CHR7- csoportot je25 lentenek, akkor
a) mind R4 mind R5 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, vagy
b) egyikük hidrogénatom jelentése mellett a má30 sik jelentése amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttól; hidroxilcsoporttól vagy aminocsoporttól eltérő és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal 35 jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletekben
Z jelentése halogénatom, és
40 R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése ciklopropilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R4 és R5 közül az egyik hidrogénatomot jelent, akkor a má45 sik jelentése hidroxil- vagy karboxilcsoporttól eltérő, vagy (b) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és
50 Z jelentése aminocsoport egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott és A jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport vagy aril55 szulfonil-oxi-csoportreagáltatunk, vagy (c) az R3 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, az
60 R3 jelentésében 1-4 szénatomos alkiicsoportot tar21
HU 206 206 Β talmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, vagy (d) az R4 és/vagy R5 jelentésében mezil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, az R4 és/vagy R5 jelentésében hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet acilezünk, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1987. 12. 29.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében
R3 jelentése hidrogénatom, és
R1, R2, R4 és R5 jelentése a 7. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987. 12. 29.)
9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987. 12. 29.)
10. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás l-(4-fluor-fenil)-6,8-difliior-7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, l-etíl-6,8-difluor-7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-l,4dihidro-4-oxo-3-kínolinkarbonsav, (S)-(-)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-10-(3-amiηο-3-metil-1 -azetidínil)-7H-pirido[l,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-karbonsav, (R)-(+)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-10-(3-amiηο-3-metil- l-azetidinil)-7H-pirido[ 1,2,3,-de]-1,4-benzoxazi n -6-karbonsav,
1 -etil-6-fluor-7-(3-amino-3-metiI-1 -azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
1 -(2-fluor-etil)-6-fluor-7-(3-amino-3-metiI- 1-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinol inkarbonsav, l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)- 1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, l-(2-fluor-etil)-6,8-difluor-7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, l-(4~fluor-fenil)-6-fluor-7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-!,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, l-(2,4-difluor-fenil)-6,8-difIuor-7-(3-amino-3-metil-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987. 12. 29.)
11. A 7, igénypont szerinti eljárás etil-1 -ciklopropil-6,8-difiuor-7-(3-hidroxi-1 -azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilát, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-hidroxi-l-azetidinil)l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, etil-1-ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-(mezil-oxi)-l-azetidinil]- 1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilát,
1 -ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-karboxi-l -azetidinil)l,4-dihidro-4-oxo-3-kinol inkarbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-karbamoil-l-azetidinil)l,4-dihidro-4-oxo-3-kinol inkarbonsav, l-ciklopropil-6,8-dif1uor-7-(3-ciano-l-azetidinil)-l ,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-metil-3-hidroxi-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-(mezil-oxi)-l-azetidiníl]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6,8-difIuor-1,4-dihidro-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-(3-hidroxi-l -azetidinil)- 1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[3-(amino-metil)-3-metil-1 -azetidinil]-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-(etil-amino-metil)-3-metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[3-(aminometil)-3-metil-l-azetidinil]-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-[3-(etiI-amino-metil)-3-metil1 -azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)l,4-dihidro-4-oxo-3-kinol inkarbonsav,
1-ciklopropil-6,8-di fluor-7-(3-amino-3-metil-1-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidrogénklorid és nátrium-1-ciklopropil-6,8-difIuor-7-(3-amino-3-metil1-azetidinil)-] ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987. 12. 29.)
12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, a 7. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben
R1, R2, R3, R4 és R3 jelentése a 7. igénypontban megadott vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
(Elsőbbsége: 1987. 12.29.)
13. Eljárás az (I) általános képletű 7-(l-azetidinil)l,4-dihidro-4-oxo-3-kinol inkarbonsav -származékok - a képletben
R1 jelentése ciklopropilcsoport,
R2 jelentése fluoratom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben egy aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal vagy 2-3 fluoratomot tartalmazó acetamidocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport (a fluorozott acetamidocsoport nitrogénatomja adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve), aminocsoport, mezil-oxi-csoport, cianocsoport,
HU 206 206 Β karboxilcsoport, karbamoilcsoport, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy trifluor-acetamidocsoport, azzal a megkötéssel, hogy
i) mind R4 mind R·'1 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, vagy ii) egyikük hidrogénatom jelentése mellett a másik jelentése amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttól vagy aminocsoporttól eltérő és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletekben
Z jelentése halogénatom, és
R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy (b) az R3 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, az R3 jelentésében 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, vagy (c) az R4 és/vagy R5 jelentésében 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, az R4 és/vagy R3 jelentésében hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletűnek megfelelő vegyületet acilezünk, vagy (d) az R4 és/vagy R5 jelentésében cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, az R4 és/vagy R5 jelentésében karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dehidratálunk, vagy (e) az R4 és/vagy R5 jelentésében amino-(l-4 szénatomos)alkil- illetve aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, az R4 és/vagy R5 jelentésében adott esetben a tárgyi körben megadott módon helyettesített, fluorozott acetamido- (1-4 szénatomos)alkilcsoportot vagy trifluor-acetamido-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1988.07. 20.)
14. A13. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében
R3 jelentése hidrogénatom, és
R1, R2, R4 és R5 jelentése a 13. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1988.07. 20.)
15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek - a képletben R2, R4 és R5 jelentése a 13. igénypontban megadott - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1988.07. 20.)
16. A 13. igénypont szerinti eljárás l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-metil-3-(trifluor-acetamido)-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-acetoxi-l-azetidinil)l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-(trifluor-acetamido-metil)-3-metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és l-ciklopropil-6,8-difluor-7-{3-[N-etil-(trifluor-acetamido-metil)]-3-metil-l-azetidinil}-l,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1988.07.20.)
17. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, a 13. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben
R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a 13. igénypontban megadott -, vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
HU886648A 1987-12-29 1988-12-29 Process for producing 7-/1-azetidinyl/-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline- carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU206206B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8718289A FR2625200A1 (en) 1987-12-29 1987-12-29 7-(1-Azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their application as medicaments
FR888809816A FR2634483B2 (fr) 1987-12-29 1988-07-20 Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50467A HUT50467A (en) 1990-02-28
HU206206B true HU206206B (en) 1992-09-28

Family

ID=26226417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU886648A HU206206B (en) 1987-12-29 1988-12-29 Process for producing 7-/1-azetidinyl/-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline- carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4927926A (hu)
EP (1) EP0324298B1 (hu)
JP (1) JPH0813811B2 (hu)
KR (1) KR920004136B1 (hu)
AU (1) AU617735B2 (hu)
DE (1) DE3876969T2 (hu)
DK (1) DK726188A (hu)
ES (1) ES2010114A6 (hu)
FR (1) FR2634483B2 (hu)
GR (1) GR3006664T3 (hu)
HU (1) HU206206B (hu)
NO (1) NO176605C (hu)
PT (1) PT89352B (hu)
YU (1) YU47124B (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4839355A (en) * 1987-09-09 1989-06-13 Sterling Drug Inc. Tricyclic-pyridinylquinoline compounds, their preparation and use
DE3814517A1 (de) * 1988-02-05 1989-08-17 Bayer Ag Chinolon- und naphthyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5173484A (en) * 1988-02-05 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
EP0366189A3 (en) * 1988-10-24 1992-01-02 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial lactam-quinolones
FR2649106A2 (fr) * 1989-06-29 1991-01-04 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament
FR2644455B1 (fr) * 1989-03-16 1994-09-23 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR2654728B2 (fr) * 1989-03-16 1994-09-23 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament.
NO177302C (no) * 1989-03-16 1995-08-23 Esteve Labor Dr Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater
IE912902A1 (en) * 1990-08-24 1992-02-26 Abbott Lab Quinbenzoxazine, quinobenzothiazine, and pyrido-acridine¹antineoplastic agents
FR2676445B1 (fr) * 1991-05-16 1995-02-03 Esteve Labor Dr Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
US5556861A (en) * 1991-10-01 1996-09-17 Laboratoire Roger Bellon 1,8 benzonaphthyridine derivatives and antimicrobial compositions
FR2690161B1 (fr) * 1992-04-16 1995-06-30 Esteve Labor Dr Derives de pyridone azetidinyl substitues avec activite antimicrobienne.
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
JP2005097116A (ja) * 1999-11-11 2005-04-14 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩及びこれを用いたキノリンカルボン酸誘導体の精製法
WO2005026146A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Azetidinyl quinolones as antibacterial agents
US7655648B2 (en) * 2004-08-02 2010-02-02 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
AU2012324015A1 (en) 2011-12-01 2013-06-20 Purdue Pharma L.P. Azetidine-substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thererof
PT2909192T (pt) 2012-10-16 2017-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de ror-gama-t quinolinilo ligados por metileno
KR20150070348A (ko) 2012-10-16 2015-06-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제
MX2015004784A (es) 2012-10-16 2015-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo unidos a fenilo de receptor nuclear de acido retinoico-gamma-t.
CN105848483A (zh) 2013-10-15 2016-08-10 詹森药业有限公司 RORγt 的喹啉基调节剂
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
WO2015057629A1 (en) * 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv ALKYL LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
CN113045539B (zh) * 2021-03-30 2021-12-07 苏州大学 2-(4,4-二氯-1-(8-喹啉基)-2-氮杂环丁基)羧酸酯衍生物的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
US4540690A (en) * 1982-02-09 1985-09-10 The Upjohn Company 2-(Phenylmethylene)cycloalkylamines and -azetidines
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4777175A (en) * 1982-09-09 1988-10-11 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS6089480A (ja) * 1983-10-21 1985-05-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
JPS60126284A (ja) * 1983-12-09 1985-07-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩
JPH0665676B2 (ja) * 1984-04-26 1994-08-24 アボツト ラボラトリーズ キノリン‐ベノキサジン抗菌性化合物
US4588263A (en) * 1984-05-02 1986-05-13 International Business Machines Corporation An adjustable-optical prism with integral-polarizing beam splitter and applications thereof
JPS61137885A (ja) * 1984-12-08 1986-06-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
US4617308A (en) * 1985-01-25 1986-10-14 Warner-Lambert Company 7-substituted amino-1-aryl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and derivatives thereof as antibacterial agents
NO871333L (no) * 1986-03-31 1987-10-01 Sankyo Co Kinolin-3-karboksylsyrederivater, fremgangsmaate til fremstilling og anvendelse derav.
WO1989003828A1 (en) * 1987-10-26 1989-05-05 Pfizer Inc. Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters
AU603936B2 (en) * 1988-02-04 1990-11-29 Chenault D. Lee Disposable vaginal speculum

Also Published As

Publication number Publication date
HUT50467A (en) 1990-02-28
ES2010114A6 (es) 1989-10-16
DE3876969D1 (de) 1993-02-04
NO885797L (no) 1989-06-30
FR2634483B2 (fr) 1994-03-04
DE3876969T2 (de) 1993-05-19
YU237088A (en) 1990-12-31
GR3006664T3 (hu) 1993-06-30
EP0324298B1 (fr) 1992-12-23
AU617735B2 (en) 1991-12-05
NO176605C (no) 1995-05-03
PT89352A (pt) 1989-12-29
PT89352B (pt) 1993-09-30
DK726188A (da) 1989-06-30
NO176605B (no) 1995-01-23
KR920004136B1 (ko) 1992-05-25
AU2757888A (en) 1989-06-29
YU47124B (sh) 1994-12-28
KR890009911A (ko) 1989-08-04
FR2634483A2 (fr) 1990-01-26
DK726188D0 (da) 1988-12-28
US4927926A (en) 1990-05-22
NO885797D0 (no) 1988-12-28
JPH01301677A (ja) 1989-12-05
EP0324298A1 (fr) 1989-07-19
JPH0813811B2 (ja) 1996-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206206B (en) Process for producing 7-/1-azetidinyl/-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline- carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0237955B1 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
EP0132845B1 (en) Novel 1,8-naphthyridine derivatives, and process for preparation thereof
CA1340402C (en) Quinoline derivatives and processes for preparation thereof
US4753953A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions thereof
US5091384A (en) Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds
GB2057440A (en) Quinoline carboxylic acid derivatives
KR100288522B1 (ko) 7-이소인돌리닐-퀴놀론유도체 및 7-이소인돌리닐-나프티리돈유도체
IL75021A (en) Acid 1-) 2,4-difluorophenyl (-6-fluoro-7-halo-1,4-dehydro-4-osco-1,8-) naphthyridene-3-carboxylate and its esters.
HUT62288A (en) Process for producing 7-isoindolinylquinolone and naphthyridone-carboxylic acid derivatives, antibacterial agents and fodder additives comprising such compounds
DK165635B (da) 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxy-derivater, farmaceutisk praeparat omfattende saadanne forbindelser, samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne
US4840954A (en) 6,7-disubstituted 1-cycloproply-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
JP2758722B2 (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体
AU648212B2 (en) Azetidine compounds
IE61624B1 (en) Tricyclic compounds
US4923879A (en) 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
JP3794737B2 (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
WO1993013090A1 (en) Novel quinolone carboxylic acid derivatives and processes for preparing same
KR900009024B1 (ko) 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도
US4962108A (en) Antibacterial quinoline compounds
EP0315827A1 (en) Derivatives of quinolinecarboxylic acid
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
RU2088581C1 (ru) Производные азетидина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и композиция, проявляющая противомикробное действие на их основе
US4968799A (en) Antibacterial agents

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee