RU2120941C1 - Производные хинолонкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли - Google Patents

Производные хинолонкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли Download PDF

Info

Publication number
RU2120941C1
RU2120941C1 RU96104271A RU96104271A RU2120941C1 RU 2120941 C1 RU2120941 C1 RU 2120941C1 RU 96104271 A RU96104271 A RU 96104271A RU 96104271 A RU96104271 A RU 96104271A RU 2120941 C1 RU2120941 C1 RU 2120941C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fluoro
pyridyl
carboxylic acid
dihydro
group
Prior art date
Application number
RU96104271A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96104271A (ru
Inventor
Джун Юн Сунг
Хо Чунг Йонг
Во Ли Чи
Сеок Ох Юн
Рак Чой Донг
Доо Ким Нам
Original Assignee
Донг Ва Фармасьютикал Индастриал Ко., ЛТД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Донг Ва Фармасьютикал Индастриал Ко., ЛТД filed Critical Донг Ва Фармасьютикал Индастриал Ко., ЛТД
Publication of RU96104271A publication Critical patent/RU96104271A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2120941C1 publication Critical patent/RU2120941C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным хинолонкарбоновых кислот формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и их гидратам. В указанной формуле I, Х - углеводородная группа, фторуглеродная группа или атом азота; Y - атом водорода или метильная группа; R1 - атом водорода или C1 - C5 - алкильная группа; R2 - группа формулы (а) (где A и B - фторуглеродная группа или атом азота, при условии, что когда A = CF, B = N и когда A = N, B = CF), R3 - группа формулы (б) (где заместитель R4 - аминогруппа с образованием рацемата или (S)-энантиомера), или группа формулы (в) (где заместители R5, R6 и R7 - атом водорода или C1 - C3 - алкильная группа). Производное хинолонкарбоновой кислоты формулы I получают конденсацией соединения формулы II и соединения формулы HR3 в растворителе в присутствии акцептора кислоты и избытка соединения формулы HR3, которое является одним из реагентов. Растворитель выбирается из группы, включающей пиридин, ацетонитрил, N,N - диметилформамид. В соединении формулы II и соединения формулы HR3 заместители X, Y, Z, R1, R2 и R3 принимают значения, определенные выше. Соединения в соответствии с настоящим изобретением используется в качестве антибиотиков. 10 з.п.ф-лы, 6 табл.
Figure 00000001

Figure 00000002

Figure 00000003

Figure 00000004

Description

Изобретение относится к новым производным хинолонкарбоновых кислот, их эфирам, их фармацевтически приемлемым солям и их гидратам, которые представлены формулой (I), а также к способу получения этих соединений. Некоторые заявляемые производные хинолонкарбоновых кислот, представленные формулой (I), обладают широким спектром фармакокинетических свойств, высокой эффективностью и низкой токсичностью
Figure 00000011

где
X представляет собой углеводородную группу, фторуглеродную группу или атом азота;
Y представляет собой атом водорода или метильную группу;
R1 представляет собой атом водорода или C1-C5 - алкильную группу;
R2 представляет собой группу формулы
Figure 00000012

где
A и B представляют собой фторуглеродную группу или атом азота, при условии, что когда A=CF, B=N и когда A=N, B=CF;
R3 представляет собой группу формулы
Figure 00000013

где
заместитель R4 представляет собой амино-группу с образованием рацемата или (S)-энантиомера, или группу формулы
Figure 00000014

где
заместители R5, R6 и R7 представляют собой атом водорода или C1-C3-алкильную группу.
Обычно большинство антибиотиков класса хинолонов, которые были разработаны ранее, представляют собой хинолоны, содержащие небольшую алкильную или циклоалкильную группу в положении N-1 [например, Норфлоксацин: патент США 4146719, Ципрофлоксацин: патент США 46200071] или содержит ароматическую группу в положении N-1 [например, Темафлоксацин: L.Med. Chem., 34, 168 (1991), Тосуфлоксацин: патент США 4704459].
Однако достойные внимания антибиотики из класса хинолонов, содержащие гетероароматическую группу в положении N-1, до настоящего времени не были найдены. Otsuka, Toyama и другие сообщали о своих исследованиях, посвященных введению гетероароматической группы, такой как фурил, тиенил, тиазол, имидазол, пиридил, пиримидин в положение N-1, но соединения, доступные in vivo, не были получены (РК 61-251667-А, 62-174053-А, 02-85255-А).
В частности, соединения, разработанные до настоящего времени, обычно обладают хорошей активностью in vitro, но такая активность не обеспечивает активности in vivo, вследствие неудовлетворительной фармакокинетики, включая период полураспада (t1/2), максимальное содержание в крови (Cmax), биологическую доступность (БД), площадь, ограниченную кривой (ПОК) и др., которые являются важными характеристиками соединения с хорошей активностью in vitro, которая сохраняется и in vivo.
Таким образом, целью настоящего изобретения является разработка соединений, обладающих прекрасными фармакокинетическими характеристиками, путем введения фторпиридильной группы, которая представляет собой гетероароматическую группу, в положении N-1, посредством чего образуются соединения, являющиеся хорошими антибиотиками in vivo и обладающие большим периодом полураспада, что обеспечивает возможность приема одной дозы в день. Следовательно, настоящее изобретение предлагает ряд соединений, которые обладают даже более превосходными фармакокинетическими характеристиками, чем характеристики обычных хинолоновых антибиотиков, благодаря введению 5-фтор-2-пиридильной группы в основную молекулу хинолона и нафтиридина.
Краткое описание изобретения.
Настоящее изобретение относится к новым производным хинолонкарбоновых кислот, которые в положении N-1 содержат фторпиридильную группу.
Цель настоящего изобретения состоит в создании новых хинолонкарбоновых кислот, их эфиров, их фармацевтически приемлемых солей и их гидратов, некоторые из которых обладают широким спектром активности, прекрасными фармакокинетическими свойствами и низкой токсичностью, что является существенным фактором для лекарства, которое должно вводиться и функционировать в живом организме, а также способа получения этих соединений.
По сравнению с ципрофлоксацином некоторые из этих производных хинолона имеют более продолжительный период полураспада (t1/2), более высокое максимальное содержание в крови (Cmax), более высокую биодоступность (БД) и большую площадь, ограниченную кривой (ПОК). Кроме того, они имеют более длительный период полураспада и большую площадь, ограниченную кривой, в сравнении с офлоксацином, который, как известно, характеризуется прекрасной фармакокинетикой. Например, фармакокинетические характеристики одного из соединений, полученного в соответствии с настоящим изобретением, показывают, что период полураспада составляет 8.07 ч, Cmax - 11.46 мкг/мл, ПОК - 41.05 мкг ч/мл, биодоступность - 73.95% при пероральном введении (мыши).
С другой стороны, для ципрофлоксацина период полураспада составляет 0.92 ч, Cmax - 1.71 мкг/мл, ПОК - 2.27 мкг/мл, биодоступность - 14.60%. Следовательно, вследствие таких прекрасных фармакокинетических свойств соединения настоящего изобретения обладают значительно повышенной активностью in vivo.
Средние значения ЕД50 (мг/кг) этого соединения и ципрофлоксацина составляют соответственно 25 и > 50 в отношении системной инфекции мышей, вызванной микроорганизмами S.aureus giorgio. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК, мкг/мл) in vitro для упомянутых выше соединений составляет соответственно 0.78 и 0.39. Таким образом, некоторые из новых производных хинолонкарбоновых кислот настоящего изобретения должны обладать значительно более высокой активностью
Подробное описание изобретения.
Соединения формулы (I)
Figure 00000015

где
X представляет собой углеводородную группу, фторуглеродную группу или атом азота;
Y представляет собой атом водорода или метильную группу;
R1 представляет собой атом водорода или C1-C5-алкильную группу,
R2 представляет собой группу формулы
Figure 00000016

где
A и B представляет собой фторуглеродную группу или атом азота, при условии, что когда A=CF, B=N и когда A=N, B=CF;
R3 представляет собой группу формулы
Figure 00000017

где
заместитель R4 представляет собой амино-группу с образованием рацемата или (S)-энантиомера, или группу формулы
Figure 00000018

где
заместители R5, R6 и R7 представляют собой C1-C3-алкильную группу.
Соединения формулы (I) могут быть получены следующим образом. Каждое соединение формулы (I), независимо от вида заместителей X, Y, Z в соединении формулы (II), где заместители X, Y, Z в соединении формулы (II), где заместители X, Y, Z, R1, R2 и R3 принимают значения, описанные выше, получают практически одним и тем же способом, за исключением температуры реакции
Figure 00000019

Эту реакцию проводят в растворителе, который выбирается из спиртов, таких как метанол, этанол, эфиров, таких как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим, ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилол, а также инертных растворителей, таких как ацетонитрил, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин, и др., при температуре от 0 до 150o в течение 5 минут - 48 часов. Кроме того, приведенная выше реакция обычно проводится в присутствии акцептора кислоты, необходимое количество составляет 1-3 эквивалента соединения (II). С другой стороны, в качестве акцептора кислоты можно использовать избыток соединения (VI) или третичные амины, такие как пиридин, триэтиламин или 1,8-диазабицикло [5.4.0] индец-7-ен, или карбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натрия, карбонат натрия или калия.
Соединения формулы (I), где заместитель R1 представляет собой атом водорода, получают при взаимодействии соединения формулы (II') (где заместитель R1 представляет собой атом водорода) и HR3 формулы (VI) (где заместитель R3 принимает значения, определенные выше); или, иначе, вначале проводят реакцию соединения формулы (II') (где заместитель R1 представляет собой алкильную группу) и HR3 формулы (VI) (где заместитель R3 принимает значения, определенные выше), а затем проводят гидролиз с использованием кислоты или щелочи. При кислотном гидролизе могут быть использованы такие кислоты, как соляная или серная кислоты, а при щелочном гидролизе можно использовать щелочи, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия. Кислота или щелочь могут использоваться в виде водного или водно-этанольного раствора.
Соединение формулы (II) может быть получено следующим образом (П=П' + П'')
Figure 00000020

Figure 00000021

Заместители X, Y, Z, R1 и R2 принимают значения, определенные выше.
Соединение формулы (III) получают обычным способом [(Ger. Offen. DE 3142854; Ger. Offen. 3318145; J.Med.Chem., 29, 2363 (1986)] и затем полученное соединение формулы (III) взаимодействует с соединением формулы (IV), полученным обычным способом [Rocz. Chem., 38, 777-783 (1964); Synthesis, 12, 905-908 (1989)] , в спиртовом растворителе, таком как метанол и этанол, или галоформенном растворителе, например в метиленхлориде или хлороформе, при температуре от -10 до -30oC с образованием соединения формулы (V). Соединение (V) далее подвергается реакции циклизации с использованием карбоната калия и 18-краун-6 в ацетонитриле или с использованием гидрида натрия в N, N-диметилформамиде. Получают соединение (II'). При этом температура реакции должна быть в интервале от 0oC до температуры кипения. Соединение формулы (II') подвергается гидролизу при обработке кислотой или щелочей, получают соединение формулы (II''). Соединения (II') и (II'') могут быть представлены общей формулой (II). При кислотном гидролизе могут быть использованы такие кислоты, как соляная или серная кислоты, а при щелочном гидролизе можно использовать щелочи, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия. Кислота или щелочь могут использоваться в виде водного или водно-этанольного раствора.
Конкретными примерами новых производных хинолонкарбоновых кислот настоящего изобретения являются следующие соединения:
1. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин -3-карбоновая кислота.
2. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин -3-карбоновая кислота.
3. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро -4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
4. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4 -дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
5. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3-амино-1-пирролидинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
6. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7[(3S)-3-амино-1-пирролидинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
7. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.
8. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.
9. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.
10. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.
11. 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.
12. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.
13. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.
14. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.
15. 1-(5-фтор-2-пиридинил)-6-фтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.
16. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-амино-1-пирролидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.
17. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
18. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(4-метил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
19. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-метил-1-пиперазинил) - 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
20. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил) - 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
21. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-амино-1-пирролидинил) - 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
22. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил) - 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
23. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7-(1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
24. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота.
25. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
26. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
27. 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7-(3-амино-1-пирролидинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
28. 5-метил-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1-(5-фтор-2-пиридил) -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
29. 5-метил-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1-(5-фтор-2-пиридил) - 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
Новые производные хинолонкарбоновых кислот в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в форме свободных соединений, кислотно-аддитивных солей или их солей по карбоксильной группе. Приемлемыми кислотами для получения солей являются неорганические кислоты, такие как соляная кислота, фосфорная кислота, и органические кислоты, такие как уксусная, щавелевая, янтарная, метансульфоновая, малеиновая, малоновая и глюконовая кислоты.
Фармацевтически приемлемые основные соли описанных выше соединений формулы (I) образуются с щелочными металлами, такими как натрий и калий, или щелочноземельными металлами, такими как магний и калий. Свободные соединения настоящего изобретения, их кислотно-аддитивные соли и их соли по карбоксильным группам, производных пиридинкарбоновых кислот могут существовать в виде гидратов.
Следующие примеры представлены для иллюстрации получения соединений настоящего изобретения.
Пример получения 1.
Получение этил-3-(3-фтор-4-пиридил)амино-2-(2,4,5-трифторбензоил) акрилата.
Смешивают 2,5 г этил-1,4,5-трифторбензоилацетата, 2,55 мл триэтил-о-фомиата, 12 мл уксусного ангидрида и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3-5 часов, охлаждают до комнатной температуры и перегоняют в вакууме. Полученный продукт растворяют в 50 мл безводного метиленхлорида и добавляют 1,26 г 4-амино-3-фторпиридина и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, а затем концентрируют в вакууме. Продукт используют в следующей реакции без дополнительной очистки.
Пример получения 2.
Получение этил-3-(фтор-4-пиридил)амино-2-(2,6-дихлор-5-фторникотинил)акрилата.
Названное соединение получают по методике, аналогичной методике получения 1.
Пример получения 3.
Получение этил-3-(5-фтор-2-пиридил)амино-2-(2,6-дихлор- 5-фторникотинил)акрилата.
Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера получения 1.
Пример получения 4.
Получение этил-3-(5-фтор-2-пиридил) амино-2-(2,3,4,5-тетрафторбензоил) акрилата.
Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера получения 1.
Пример получения 5.
Получение этил-3-(5-фтор-2-пиридил) амино-2-(2,4,5-трифторбензоил) акрилата.
Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера получения 1.
Пример получения 6.
Получение этил-3-(5-фтор-2-пиридил) амино-2-(3-метил-2,4,5-трифторбензоил) акрилата.
Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера получения 1.
Пример получения 7.
Получение этилового эфира 1-(3-фтор-4-пиридил)-6,7-дифтор-1, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
В 40 мл безводного акрилонитрила смешивают 2,0 г этил-3- (3-фтор-4-пиридил)амино-2-(2,4,5-трифторбензоил) акрилата, 1,50 г карбоната калия и 0,43 г 18-краун-6. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждают, добавляют 100 мл воды и перемешивают в течение 30 минут. Затем фильтруют и сушат. Получают 1,3 г названного соединения. Т.пл. 212oC.
Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, м.д.) : 1,26 (т, 3H, J=7,20 Гц), 4.40 (кв, 2H, J= 7.20 Гц), 6,50-6,80 (м, 1H), 7,40-7,60 (м, 1H), 8,22-8,42 (м, 2H), 8,68-8,96 (м, 2H).
Пример получения 8.
Получение этилового эфира 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера получения 7. Т.пл. 226oC.
Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, м.д.): 1,42 (т, 3H, J=7,20 Гц), 4,42 (кв, 2H, J= 7,20 Гц), 7,46-7,50 (м, 1H), 8,48-8,54 (м, 2H), 8,70-8,82 (м, 2H).
Пример получения 9.
Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6- фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера получения 7. Т.пл. 230oC.
Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, м.д.) : 1,36 (т. 3H, J=7,20 Гц), 4,38 (кв, 2H, J= 7,20 Гц), 7,60-7,80 (м, 2H), 8,36-8,54 (м, 2H), 8,94 (c, 1H), (м, 2H).
Пример получения 10.
Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дифтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
По методике, аналогичной методике примера получения 7, получают названное соединение. Т.пл. 210-213oC.
Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, м.д.) : 1,50 (т, 3H, J= 8.00 Гц), 4.70 (кв, 2H, J= 8.00 Гц), 7.42 (дд, 1H, J=3,04 Гц), 7,92-8,19 (м, 2H), 8,50-8,79 (м, 2H), 9,45 (с, 1H).
Пример получения 11.
Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера получения 7. Т.пл. 203-205oC.
Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, м.д.) : 1,32 (т, 3H, J=7,20 Гц), 4,32 (кв, 2H, J= 7,20 Гц), 7,36-7,72 (м, 2H), 8,00-8,22 (м, 1H), 8,30-8,50 (м, 2H).
Пример получения 12.
Получение 1-(3-фтор-4-пиридил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
К 5 г этилового эфира 1-(3-фтор-4-пиридил)-6,7-дифтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют 20 мл воды, 30 мл этанола и 15 мл конц. соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры и выдерживания при этой температуре в течение 2 часов реакционную массу фильтруют, сушат. Получают 4,2 г названного продукта. Т. пл. 271 - 273oC.
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м.д.): 7,28 - 7,58 (м, 1H), 8,26 - 8,88 (м, 1H), 9,22 - 9,62 (м, 3H).
Пример получения 13.
Получение 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо -1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера получения 12. Т. пл. 228 - 230oC.
Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, м.д.): 8,50 - 8,74 (м, 2H), 9,16 - 9,42 (м, 3H).
Пример получения 14.
Получение 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин -3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают по методике, аналогичной методике примера получения 12. Т.пл. 275-280oC.
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м.д.): 7,40 (дд, 1H, J=3,02 Гц, J = 10,06 Гц), 7,92-8,18 (м, 2H), 8,39-8,78 (м, 2H), 9,50 (с, 1H).
Пример получения 15.
Получение 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтаридин -3-карбоновой кислоты.
По методике, аналогичной методике примера получения 12, получают названное соединение. Т. пл. 234 - 238oC.
Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, м.д.): 8,58 - 8,84 (м, 2H), 9,18 - 9,42 (м, 3H).
Пример получения 16.
Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
К 45 мл пиридина добавляют 0,5 г этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин -3-карбоновой кислоты и 0,35 г пиперазина. Полученную смесь перемешивают при 10oC в течение 1 часа, затем концентрируют в вакууме и подвергают колоночной хроматографии (элюент ацетон/н. -гексан, 5: 2). Получают 0,47 г названного соединения, которое затем подвергают дальнейшему превращению для определения его структуры (реакция примера 12).
Пример получения 17.
Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)- 6-фтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксо -1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 85,0%.
Пример получения 18.
Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3 метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 91,5%.
Пример получения 19.
Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро -4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 84,1%. Т. пл. 165oC.
Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, м.д.): 0,94 (с, 3H), 1,00 (с, 3H), 1,35 (т, 3H, J= 6,40 Гц), 2,24 - 3,06 (м, 4H), 4,00 - 4,42 (м, 4H), 7,44 - 8,24 (м, 3H), 8,38 - 5,52 (м, 1H), 8,76 (с, 1H).
Пример получения 20.
Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-ацетамидо-1-пирролидинил)-1,4-дигидро -4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 90,3%. Т. пл. 200 - 202oC.
Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, м.д.): 1,30 (т, 3H, J=6,40 Гц), 1,90 - 2,16 (м, 5H), 3,40 - 3,94 (м, 4H), 4,28 (кв, 2H, J=6,40 Гц), 4,76 (м, 1H), 7,44 - 8,06 (м, 3H), 8,32 - 8,46 (м, 1H), 8,68 (с, 1H),
Пример получения 21.
Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7- (1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 90,3%.
Пример получения 22.
Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7- (4-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 91,3%
Пример получения 23.
Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7- (3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 87,5%.
Пример получения 24.
Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7- (3,5-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 89,3%.
Пример получения 25.
Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7- (3-ацетамидо-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 90,3%.
Пример получения 26.
Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7- (1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 84,5%.
Пример получения 27.
Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7- (1-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 88,7%.
Пример получения 28.
Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7- (3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 83,7%.
Пример получения 29.
Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7- (3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 88,7%.
Пример получения 30.
Получение этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7- (3-ацетамидо-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 92,7%.
Пример получения 31.
Получение 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3-ацетамидо-1- пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
К 12 мл пиридина добавляют 0,22 г 1-(3-фтор-4-пиридил)-6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 0,11 г 3-ацетамидопирролидина, а затем добавляют 0,13 мл 1,8-диазабицикло [5.4.0] ундец-7-ена. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, а затем упаривают в вакууме до полного удаления растворителя. К остатку добавляют 20 мл ацетона и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Получают продукт, который затем отфильтровывают, сушат и используют в следующей реакции (следующая реакция: пример 5).
Пример получения 32.
Получение этилового эфира 5-метил-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1- (5-фтор-2-пиридил)-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты.
По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 82,5%.
Пример получения 33.
Получение этилового эфира 5-метил-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1- (5-фтор-2-пиридил)-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновой кислоты.
По методике, аналогичной методике примера получения 16, получают названное соединение. Выход: 85,0%.
Пример 1.
Получение гидрохлорида 1-(3-фторо-4-пиридил)-6-фторо-7-(1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
К 30 мл пиридина добавляют 0,66 г 1-(3-фторо-4-пиридил)-6,7- дифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 0,22 мг пиперазина. К смеси добавляют 0,39 мл 1,8-диазобицикло [5.4.0] ундец-7-ена, перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат хроматографируют на колонке (элюент хлороформ/метанол/аммиачная вода, 15/12/1) для отделения требуемого продукта, который затем концентрируют при пониженном давлении. После этого к остатку прибавляют 15 мл этанола, 10 мл воды и 5 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем фильтруют и упаривают. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси метанола, этанола и воды, получают 0,47 г требуемого соединения. Т. пл. 284-286oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м.д.): 3,26-4,24 (м, 8H), 6,84 (д, 1H, J = 4,82 Гц), 8,38 (д, 1H, J = 12,82 Гц), 8,70-9,02 (м, 1H), 9,20-9,62 (м, 3H).
Пример 2.
Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(4-метил- 1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т. пл. 274-276oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м.д.): 3,12 (с, 3H), 3,28-4,32 (м, 8H), 6,88 (д, 1H, J = 4,80 Гц), 8,38 (д, 1H, J = 12,80 Гц), 8,68-8,98 (м, 1H), 9,20-9,62 (м, 3H).
Пример 3.
Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3- метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т. пл. 270-272oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м.д.): 1,52 (д, 3H, J = 5,62 Гц), 3,36-4,24 (м, 7H), 6,86 (д, 1H, J = 4,80 Гц), 8,36 (д, 1H, J=12,80 Гц), 8,70-8,92 (м, 1H), 9,20-9,60 (м, 3H).
Пример 4.
Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3,5- диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т. пл. 285-287oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м. д.): 1,38-1,62 (м, 6H), 3,20-4,28 (м, 6H), 6,90 (д, 1H, J = 4,80 Гц), 8,38 (д, 1H, J = 12,80 Гц), 8,68 - 9,00 (м, 1H), 9,20-9,56 (м, 3H).
Пример 5.
Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3- амино-1-пиридинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
К 15 мл этанола, 10 мл воды и 5 мл концентрированной соляной кислоты добавляют 0,5 г 1-(3-фтор-4-пиридил)- 6-фтор-7-(3-ацетамидо-1-пирролидин)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты. Реакционную смесь кипятят в течение 18 часов, охлаждают и концентирируют до полного удаления растворителя.
Остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и воды, получают 0,22 г требуемого соединения. Т. пл. 274-276oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м. д.): 2,38-2,70 (м, 2H), 3,60-4,08 (м, 2H), 4,10-4,52 (м, 3H), 6,24 (д, 1H, J = 4,80 Гц), 8,22 (д, 1H, J = 12,82 Гц), 8,68-9,00 (м, 1H), 9,16-9,60 (м, 3H).
Пример 6.
Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-[(3S)- 3-амино-1-пирролидинил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т. пл. 225-227oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м. д.): 2,38-2,72 (м, 2H), 3,60-3,98 (м, 2H), 4,18-4,60 (м, 3H), 6,26 (д, 1H, J = 4,80 Гц), 8,28 (д, 1H, J = 12,82 Гц), 8,58-8,84 (м, 1H), 9,12-9,52 (м, 3H).
Пример 7.
Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(1- пиперазинил)-1,4-дигидро-3-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т. пл. 273-275oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м.д.): 3,42-3,60 (м, 8H), 8,32 (д, 1H, J = 12,02 Гц), 8,60-8,86 (м, 1H), 9,10-9,58 (м, 3H).
Пример 8.
Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(4- метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т. пл. 275oC.
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м.д.): 3,10 (м, 3H), 3,14-4,10 (м, 6H), 4,26-4,92 (м, 2H), 8,30 (д, 1H, J = 12,00 Гц), 8,60-8,88 (м, 1H), 9,20-9,50 (м, 3H).
Пример 9.
Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-(3- метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т. пл. 277-279oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м. д.): 1,32-1,68 (м, 3H), 3,32-4,08 (м, 5H), 4,34-4,84 (м, 2H), 8,32 (д, 1H, J = 12,02 Гц), 8,60-8,90 (м, 1H), 9,20-9,50 (м, 3H).
Пример 10.
Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)- 6-фтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т. пл. 270oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м. д.): 1,30-1,60 (м, 6H), 3,32-3,92 (м, 4H), 4,44-4,92 (м, 2H), 8,36 (д, 1H, J = 12,02 Гц), 8,62-8,90 (м, 1H), 9,16-9,52 (м, 3H).
Пример 11.
Получение гидрохлорида 1-(3-фтор-4-пиридил)-6-фтор-7-[(3S)- 3-амино-1-пирролидинил]-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т. пл. 269oC.
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м. д.): 2,14-2,84 (м, 2H), 3,56-3,64 (м, 5H), 8,23 (д, 1H, J = 12,04 Гц), 8,62-8,96 (м, 1H), 9,10-9,52 (м, 3H).
Пример 12.
Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
К 10 мл воды и 10 мл концентрированной соляной кислоты добавляют 0,5 г этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют 20 мл этанола и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, фильтруют и сушат. Продукт перекристаллизовывают из смеси воды и метанола, получают 0,39 г требуемого соединения. Т.пл. > 300oC.
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м. д.): 3,60-3,80 (м, 4H), 4,14-4,46 (м, 4H), 7,92-8,50 (м, 3H), 8,70 (уш.с., 1H), 9,40 (с, 1H).
Пример 13.
Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(4-метил-1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т. пл. 275-277oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м.д.): 3,10 (с, 3H), 3,60-5,00 (м, 8H), 7,84-8,50 (м, 3H), 8,68 (уш.с., 1H), 9,38 (с, 1H).
Пример 14.
Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-метил-1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т. пл. 268oC.
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м. д.): 1,40-1,60 (м, 3H), 3,50-3,90 (м, 5H), 4,56-4,80 (м, 2H), 8,12-8,46 (м, 3H), 8,74 (уш.с. 1H), 9,40 (с, 1H).
Пример 15.
Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3,5- диметил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т. пл. 289oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м. д.): 1,30-1,64 (м, 6H), 3,28-4,00 (м, 4H), 4,52-4,92 (м, 2H), 7,96-8,48 (м, 3H), 8,78 (уш.с., 1H), 9,40 (с, 1H).
Пример 16.
Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-амино-1- пирролидин)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
К 10 мл воды и 10 мл концентрированной соляной кислоты добавляют 0,5 г этилового эфира 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(ацетамидо-1- пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют 20 мл этанола и полностью растворяют. После этого добавляют 70 мл этилового эфира для осаждения продукта, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, фильтруют и сушат. Продукт перекристаллизовывают из смеси воды и метанола, получают 0,35 г требуемого соединения. Т.пл. > 208-210oC.
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м. д.): 2,30-2,80 (м, 2H), 3,78-4,68 (м, 5H), 7,96-8,32 (м, 3H), 8,70 (уш.с., 1H), 9,32 (м, 1H).
Пример 17.
Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т. пл. 300oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CFCOOD, м.д.): 3,51-4,05 (м, 8H), 6,80 (д, 1H, J = 7,60 Гц), 7,84-8,21 (м, 2H), 8,32 (д, 1H, J = 12,04 Гц), 8,70 (уш.с, 1H), 9,30 (с, 1H).
Пример 18.
Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(4-метил-1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т. пл. > 300oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м.д.): 3,12 (с, 3H), 3,28-4,29 (м, 8H), 6,81 (д, 1H, J = 7,60 Гц), 7,84-8,15 (м, 2H), 8,33 (д, 1H, J = 12,20 Гц), 8,71 (уш.с, 1H), 9,29 (с, 1H).
Пример 19.
Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-метил-1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т. пл. 295oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м.д.): 3,12 (с, 3H), етил-1-пиперазинил, 3,28-4,29 (м, 8H), 6,8 (д, 1H, J=7,60 Гц), 7,84-8,15 (м, 2H), 8,33 (д, 1H, J= 12,20 Гц), 8,71 (уш.с, 1H), 9,29 (с, 1H).
Пример 19а.
Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т.пл. 295oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м.д.): 1,51 (д, 3H, J=4,40 Гц), 3,23-4,11 (м, 7H), 6,80 (д, 1H, J=6,20 Гц), 7,96-8,16 (м, 2H), 8,30 (д, 1H, J=14,00 Гц), 8,69 (с, 1H), 9,30 (с, 1H).
Пример 20.
Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)- 6-фтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т.пл. 297oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м. д.): 1,30-1,65 (м, 6H), 3,10-4,57 (м, 6H), 6,89 (д, J=6,20 Гц), 7,93-8,20 (м, 2H), 8,70 (д, 1H, J=12,82 Гц), 8,48 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).
Пример 21.
Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3-амино-1-пирролидинил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 16. Т.пл. 275oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м. д.): 2.40-2.73 (м, 2H), 3,60-4,56 (м, 5H), 6,33 (д, 1H, J=6,20 Гц), 7,98-8,37 (м, 3H), 8,75 (с, 1H), 9,24 (с, 1H).
Пример 22.
Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-7-(3S)-3-амино-1-пирролидинил-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 1. Т.пл. 268-272oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м. д.): 2,40-2,73 (м, 2H), 3,60-4,56 (м, 5H), 6,33 (д, 1H, J=6,20 Гц), 7,98-8,37 (м, 3H), 8,75 (с, 1H), 9,24 (с, 1H).
Пример 23.
Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т. пл. 300oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м. д.): 3,76-4,02 (м, 8H), 8,00-8,48 (м, 3H), 8,68 (уш.с, 1H), 9,32 (с, 1H).
Пример 24.
Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8- дифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т.пл. 300oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м.д.): 3,10 (с, 3H), 3,20-4,00 (м, 8H), 7,98-8,38 (м, 3H), 8,58 (уш.с, 1H), 9,30 (с, 1H).
Пример 25.
Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т.пл. 295oC (разл.)
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м.д.): 1,45-1,60 (д, 3H, J=3,20 Гц), 3,38-4,02 (м, 7H), 7,92-8,50 (м, 3H), 8,70 (уш.с, 1H), 9,30 (с, 1H).
Пример 26.
Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7- (3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинилин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т.пл. 297oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м. д.): 1,32-1,60 (м, 6H), 3,38-3,90 (м, 6H), 7,96-8,41 (м, 3H), 8,64 (уш.с, 1H), 9,32 (с, 1H).
Пример 27.
Получение гидрохлорида 1-(5-фтор-2-пиридил)-6,8-дифтор-7- (3-амино-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 16. Т.пл. 275oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м. д.): 2,40-2,60 (м, 2H), 3,98-4,24 (м, 5H), 8,08-8,38 (м, 3H), 8,64 (с, 1H), 9,24 (c, 1H).
Пример 28.
Получение гидрохлорида 5-метил-7- (4-метил-1-пиперазинил)-1- (5-фтор-2-пиридил)- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т.пл. 262oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CF3COOD, м.д.): 2,99 (м, 3H), 3,10 (м, 3H), 3,15-4,20 (м, 8H), 6,60 (д, 1H, J=7,20 Гц), 8,02 (м, 2H), 8,70 (с, 1H), 9,24 (с, 1H).
Пример 29.
Получение гидрохлорида 5-метил-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают способом, в основном аналогичным способу примера 12. Т.пл. 267oC (разл.).
Спектр 1H-ЯМР (CFCOOD, м. д.): 1,60 (д, 3H, J=6,00 Гц), 2,97 (с, 3H), 3,15-4,21 (м, 7H), 6,60 (д, 1H, J=8,00 Гц), 8,40 (м, 2H), 8,65 (с, 1H), 9,25 (с, 1H).
Антибиотическую активность in vitro соединения настоящего изобретения измеряют с использованием метода 2-кратного разбавления в микроячеечном планшете. Бактерии инокулируют при концентрации приблизительно 105 колониеобразующих единиц/мл после выращивания в течение ночи при 37oC в сердечно-мозговом бульоне. Новые соединения настоящего изобретения превращают в хлоргидраты и разбавляют стерильной дистиллированной водой до получения водного раствора с концентрацией 10 мг/мл. После получения маточного раствора, в котором концентрация соединения уменьшена в 2 раза, 0,1 мл разбавленного раствора переносят в ячейку и инокулируют с 0,1 мл культуральной жидкости до концентрации (105-106)/2 колониеобразующих единиц/мл.
После выращивания при 37oC измеряют минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) и полученные значения записывают в таблицы 1-5.
В таблицах 1-5 представлены минимальные ингибирующие концентрации.
Полные названия штаммов, приведенных в таблицах 1-5:
Acinetobacter calcoaceticus ATCC 19606
Citrobacter freundii ATCC 8090
Enterobacter aerogenes ATCC 13048
Enterobacter cloacae ATCC 23355
Escherichia coli ATCC 25922
Haemophilus influeza ATCC 35056
Klebsiella pneumoniae ATCC 13883
Proteus vulgaris ATCC 13315
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853
Salmonella typhimurium ATCC 14028
Shigella flexneri ATCC 12022
Shigella sonnei ATCC 25931
Serratia marcescens ATCC 8100
Streptococcus faecalis ATCC 19433
Streptococcus faecalis ATCC 29212
Streptococcus pneumoniae ATCC 6303
Streptococcus pyrogens ATCC 19615
Фармакокинетические свойства изучены путем перорального введения и при подкожных инъекциях испытываемых соединений и контрольного соединения 1CR мышам весом 22 г ± 10%. Образцы крови отбирают через 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180 и 240 минут и анализируют с помощью биооценки (способ агаровых ячеек).
Средние значения по четырем опытам для каждого соединения представлены в табл.6.
Фармакокинетические свойства соединения примера 13 в таблице 6 показывают, что при пероральном введении мышам период полураспада составляет 8,07 часа, Cmax- 11,46 мгк/мл, ПОК- 41,05 мкг• ч/мл, биодоступность -73,95%.
С другой стороны, для ципрофлоксацина период полураспада составляет 0,92 часа, Cmax - 1,71 мгк/мл, ПОК - 2,27 мкг • ч/мл, биодоступность - 14,6%. Следовательно, соединение настоящего изобретения обладает существенно более высокой активностью благодаря таким прекрасным фармакокинетическим характеристикам.
Средние значения ЕД50 (мг/кг) соединения примера 13 и ципрофлоксацина составляют соответственно 25 и >50 в отношении системной инфекции мышей, вызванной микроогранизмами S.aureus giorgio. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК, мкг/мл) in vitro для упомянутых выше соединений составляет соответственно 0,78 и 0,39.
ЕД50 соединения примера 13 составляет 1000 г/кг, а соединения примера 18 - >3000 г/кг (перорально, мыши).

Claims (11)

1. Производные хинолонкарбоновых кислот формулы I
Figure 00000022

где X - углеводородная группа, фторуглеродная группа или атом азота;
Y - атом водорода или метильная группа;
R1 - атом водорода или алкил;
R2 - группа формулы
Figure 00000023

где A и B - фторуглеродная группа или атом азота, при условии, что когда A=CF, B=N и когда A=N, B=CF;
R3 - группа формулы
Figure 00000024

где заместитель R4 - аминогруппа с образованием рацемата или /S/ -энантиомера или группа формулы,
Figure 00000025

где заместители R5, R6 и R7 - атом водорода или C1-C3-алкильная группа,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, имеющее следующую формулу (IA), где заместитель R3 - производное пиперазина
Figure 00000026

где заместители X, Y, R1, R2, R6 и R7 принимают значения, определенные в п. 1.
3. Соединение по п. 1, имеющее следующую формулу (IB), где заместитель R3 представляет собой производное пирролидина
Figure 00000027

где заместители X, Y, R1, R2 и R4 принимают значения, определенные в п. 1.
4. Соединение по п. 2, являющееся 1-(5-фтор-2-пиридил)-6- фтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновой кислотой.
5. Соединение по п. 2, являющееся 1-(5-фтор-2-пиридил)-6- фтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновой кислотой.
6. Соединение по п. 2, являющееся 1-(5-фтор-2-пиридил)-6- фтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновой кислотой.
7. Соединение по п. 2, являющееся 1-(5-фтор-2-пиридил)-6- фтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновой кислотой.
8. Соединение по п. 2, являющееся 5-метил-7-(4-метил-1- пиперазинил)-1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой.
9. Соединение по п. 2, являющееся 5-метил-7-(3-метил-1- пиперазинил)-1-(5-фтор-2-пиридил)-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислотой.
10. Соединение по п. 3, являющееся 1-(3-фтор-4-пиридил)-6- фтор-7-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислотой.
11. Соединение по п. 3, являющееся 1-(5-фтор-2-пиридил)-6- фтор-7-[(3S)-3-амино-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислотой.
RU96104271A 1993-08-13 1994-01-21 Производные хинолонкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли RU2120941C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1993/15724 1993-08-13
KR1019930015724A KR0169500B1 (ko) 1993-08-13 1993-08-13 새로운 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96104271A RU96104271A (ru) 1998-06-10
RU2120941C1 true RU2120941C1 (ru) 1998-10-27

Family

ID=19361236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96104271A RU2120941C1 (ru) 1993-08-13 1994-01-21 Производные хинолонкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли

Country Status (4)

Country Link
KR (1) KR0169500B1 (ru)
AT (1) ATE191911T1 (ru)
DE (1) DE69424052T2 (ru)
RU (1) RU2120941C1 (ru)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
US 4704459 (Пфайзер Корпорейшн), 10.08.84, C 07 D 1/04). *

Also Published As

Publication number Publication date
KR950005824A (ko) 1995-03-20
DE69424052D1 (de) 2000-05-25
DE69424052T2 (de) 2001-01-11
KR0169500B1 (ko) 1999-01-15
ATE191911T1 (de) 2000-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0132845B1 (en) Novel 1,8-naphthyridine derivatives, and process for preparation thereof
JP2742248B2 (ja) ７−（４−アミノメチル−３−オキシム）ピロリジン置換体を持つ新規なキノリンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JP2844079B2 (ja) ピリドンカルボン酸系抗菌剤
KR870001693B1 (ko) 1,4-디하이드로-4-옥소나프티리딘 유도체의 제조방법
EP0324298B1 (fr) Dérivés des acides 7-(1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyliques, leur préparation et leur application en tant que médicaments
CS246065B2 (en) Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production
EP0208210A1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation
JP2758722B2 (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
RU2120941C1 (ru) Производные хинолонкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли
US4923879A (en) 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
JPH02292289A (ja) 置換アゼチジニルイソチアゾロピリドン誘導体、その製造法及びその医薬用途
JPH075586B2 (ja) 置換アゼチジニルピリドンカルボン酸誘導体、その製法及びその医薬用途
JP2848538B2 (ja) ２環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる２環性アミン
KR100497942B1 (ko) 광학활성을 유발하는 7-피롤리딘 치환체를 갖는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
JPH08813B2 (ja) キノリン系誘導体とその製造方法
SU1456015A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты)
EP0911336B1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and intermediates for the synthesis thereof
JPH05345777A (ja) ７−（４，４−ジアルキル−３−アミノ置換ピロリジニル）キノロン−３−カルボン酸誘導体
KR920003606B1 (ko) 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법
KR970001159B1 (ko) 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법
JPH037260A (ja) 新規キノロン誘導体またはその塩及びこれを含有する抗菌剤
JPH0625224A (ja) 抗微生物活性を有する新規ピリドンカルボン酸アゼチジン誘導体
KR940002954B1 (ko) 퀴놀린 카르복실산 유도체와 그 제조방법
KR930008224B1 (ko) 새로운 피롤리딘 유도체와 그 제조방법