CN1733708A - 抗乙肝病毒的叔胺氧化物及制备方法和制备药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗乙肝病毒的叔胺氧化物及制备方法和制备药物的应用,属于抗乙肝病毒的化合物及其合成方法与应用。所述的酰胺基叔胺氧化物具有通式(I)或通式(II)所示结构。其制备方法,具有通式(I)的化合物以胺的衍生物与酰胺缩合,然后氧化制备;通式(II)的化合物由单烃基化哌嗪与羧酸或羧酸衍生物缩合,或由哌嗪的酰胺烃基化后氧化制备。该化合物能够用于制备预防或治疗与乙肝病毒有关的疾病的药物。而且由于合成路线简单,制备成本低廉,具有较高的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗乙肝病毒的叔胺氧化物及制备方法和制备药物的应用,属于抗乙肝病毒的化合物及其合成方法与应用。
背景技术
乙肝是一种对人类健康危害严重的疾病。目前全球共有20亿人处于乙肝病毒的威胁之下,并且慢性乙肝病人总数将近4亿。在我国乙型肝炎是发病率较高的传染病之一,我国有1乙多慢性乙肝病毒携带者,3000多万慢性乙肝患者,美国有一百万慢性乙肝患者。但目前乙型肝炎的控制与治疗长期以来都没有根本性的突破。
目前国内外医学界公认的抗慢性乙肝药物主要有干扰素、核苷类似物和免疫调节剂。临床验证,干扰素、核苷类似物和免疫调节剂各有其优劣。干扰素的优点是在抗病毒的同时还可以提高人体自身的免疫力,作用比较持久,可以减少肝硬化和肝癌的发生率,停药后不会出现病毒变异。但是其缺点是抗病毒作用比较弱,毒副作用比较多,除了可能引起流感样症候群之外,还可引起白细胞、血小板减少,且有脱发、抑郁等情况发生。更重要的是,其价格昂贵,使用进口干扰素治疗乙肝,一年的费用超过两万元人民币。国产干扰素虽然价格比较便宜,但疗效与进口产品确实也有不小的差距,使用不太方便,需要注射,长期使用,病人难以耐受。
核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点,进展很快。核苷类似物在人体内,通过磷酸化成为三磷酸核苷类似物后,具有抗病毒作用,可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性,并与核苷竞争性掺入病毒的DNA链,终止DNA链的延长和合成,使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。但是核苷类似物在治疗乙肝时并非完美无缺,导致病毒变异和停药后反跳是此类药物的致命缺陷。这些药物对乙肝的治疗率约在50%左右。
以上抗病毒药物的一大弊端是药物的成本昂贵。以临床常用抗乙肝药拉米夫定为例,其合成步骤为18步,且要用到三氟甲磺酸三甲基硅酯等昂贵的试剂,所以合成廉价的抗乙肝病毒药物是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗乙肝病毒的叔胺氧化物及制备方法和制备药物的应用,该抗乙肝病毒的叔胺氧化物制备简单,抗乙肝病毒效果明显,制备药物前景广阔。
本发明是通过下述技术方案加以实现的,一种抗乙肝病毒的叔胺氧化物,具有通式(I)或通式(II)所示结构:
其中:
R为氢、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、烷基酰基、烷氧基酰基、氨基、被烷基单取代或二取代的氨基、任选被烷基取代的磺酰基、任选被烷基单取代或二取代的氨基酰基;
R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、烷基酰基、烷氧基酰基、氨基、被烷基单取代或二取代的氨基;
R5、R6各自独立地为氢、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的环烷基;
n为0~6的整数;
或者,
R1、R2、R3、R4、R5、R6中的任意两个与它们所连接的原子一起成环;
上述“任选被取代”是指相应的基团被选自卤素、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基酰基、烷氧基酰基、氨基、被烷基单取代或二取代的氨基、任选被烷基取代的磺酰基或者任选被烷基单取代或二取代的氨基酰基;
上述“烷基”是指具有1~10个碳原子的直链或支链的烷基;
上述“烷氧基”是指具有1~10个碳原子的直链或支链的烷氧基;
上述“环烷基”是指具有3~8个碳原子的环烷基;
上述“芳基”是指具有6~12个碳原子的芳基基团;
上述“杂芳基”是指具有5~12个原子的不饱和的杂芳基基团,其中含有1至3个选自N、O或S,或N和O,或N和S,或O和S,或N、O和S杂原子;
上述“杂环基”是指具有5~12个原子的饱和的杂环基基团,其中含有1至3个选自N、O或S,或N和O,或N和S,或O和S,或N、O和S杂原子。
上述的式(I)或(II)式所示的化合物,其中:
R为氢、具有1~6个碳原子的直链或支链烷基、具有1~6个碳原子的烷氧基、具有3~8个碳原子的环烷基、苯基、吡咯、吡啶、嘧啶、磺酰基、甲基磺酰基、具有1~6个碳原子的烷基酰基、氨基或氨基酰基;
R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、具有1~6个碳原子的直链或支链烷基、具有1~6个碳原子的烷氧基、具有3~8个碳原子的环烷基、苯基、吡咯、吡啶、嘧啶、氨基或氨基酰基;
R5、R6各自独立地为氢、具有1~6个碳原子的直链或支链烷基、具有1~6个碳原子的烷氧基或具有3~8个碳原子的环烷基;
n为0、1、2或3。
上述的式(I)或(II)式所示的化合物,其中:
R为甲基、乙基、甲氧基、环丙基、环己基、磺酰基、甲基磺酰基或甲酰基;
R1、R2、R3、R4各自独立地为为甲基、乙基、甲氧基或苯基;
R5、R6各自独立地为甲基、乙基、甲氧基或环己基;
n为0或1。
上述的式(I)或(II)式所示的化合物,选自下列化合物:
N-苯基-N-(3-二甲氨基丙基)乙酰胺;
N-(3-二甲氨基丙基)环己内酰胺;
N-正丁基-N-(3-二甲氨基丙基)乙酰胺;
N-苯基-N-(3-二甲氧代氨基丙基)乙酰胺;
N-(3-二甲氧代氨基丙基)环己内酰胺;
N-(3-二甲氧代氨基丙基)乙酰胺。
上述的式(I)或(II)式所示的化合物的制备方法,包括:
(1).以(III)式所示的化合物和(IV)式所示的化合物,按化合物(III)与化合物
(IV)摩尔比1∶10~10∶1配比,在10~100℃于碱性条件下缩合后经双氧水或过氧羧酸氧化成式(I)化合物;
其中,R、R1、R2、R3、R4、R5、R6为权利要求1中所定义,X为离去基团,选自羟基、卤素、C1-6烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基;n为0~6的整数;
或者:
(2).以(V)式所示的化合物和(VI)式所示的化合物,按化合物(V)与化合物(VI)摩尔比1∶10~10∶1配比,在10~100℃于酸性或碱性条件下催化缩合后经双氧水或过氧羧酸氧化为式(I)化合物;
其中,R、R1、R2、R3、R4、R5、R6如权利要求1中所定义,X为离去基团,选自羟基、卤素、C1-6烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基;n为0~6的整数;
或者:
(3).以通式(VII)所示的哌嗪化合物与(VI)式所示的化合物,按化合物(VII)与化合物(VI)摩尔比1∶10~10∶1配比,在10~100℃经酰化、双氧水或过氧羧酸氧化后制得通式(II)所示化合物:
其中,R、R6为权利要求1中所定义,X为离去基团,选自羟基、卤素、C1-6烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
上述式(I)或式(II)所示的化合物应用于制备用于预防或治疗与乙肝病毒有关的疾病的药物,药物组合物中含有式(I)或式(II)所示的化合物为有效成分,还含有载体和赋形剂,药物以片状、胶囊、丸状、注射用针剂的形态存在。
本发明与现有技术相比具有如下优点:提供了新的有用的抗乙肝病毒化合物及其合成与应用,比已有的抗乙肝病毒药物合成路线简单,制备成本低廉。
具体实施方式
以下内容为式(I)或式(II)中的一些具体化合物的具体制备过程,本领域的技术人员在此基础之上,利用相同的反应原理和结合常规的技术手段,完全可以得到式(I)或式(II)所示的全部化合物。
实施例1:N-苯基-N-(3-二甲氨基丙基)乙酰胺的合成
取15mL DMSO,称取0.500g乙酰苯胺,加入到50mL圆底烧瓶中,分批加入0.279g70%氢化钠,室温搅拌0.5小时,然后将0.704g N,N-二甲氨基-3-氯丙烷盐酸盐在剧烈搅拌下加入到上述混合物中,室温搅拌1小时后,将反应体系油浴加热,缓慢升温至70度,5小时后,冷却至室温,向反应体系中加入100mL水,用二氯甲烷萃取,合并有机层,将有机层用水洗几次,用无水硫酸钠充分干燥后,减压除去溶剂得粗产品,将粗产品溶于10%稀盐酸,用乙酸乙酯洗涤,弃去乙酸乙酯层,水层用5%氢氧化钠溶液调pH=10-11,用氯仿萃取,合并氯仿层,用无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,真空抽干得0.554g产品,产率68%。IR(KBr,cm-1):2943,2860,2765,1660,1453,1494,1595,702;1HNMR(CDCl3,ppm.):1.69(m,2H),1.83(s,3H),2.16(s,6H),2.27(t,J=7.6,2H),3.73(t,J=7.6,2H),7.16(m,2H),7.34(m,1H),7.39-7.43(m,2H)。
实施例2:N-(3-二甲氨基丙基)环己内酰胺的合成
取15mL DMSO,称取2.000g环己内酰胺,加入到50mL圆底烧瓶中,分批加入0.934g70%氢化钠,室温搅拌0.5小时,然后将3.356g N,N-二甲氨基-3-氯丙烷盐酸盐在剧烈搅拌下加入到上述混合物中,室温搅拌1小时后,将反应体系油浴加热,缓慢升温至80度,8小时后,冷却至室温,向反应体系中加入100mL水,用二氯甲烷萃取,合并有机层,将有机层用水洗几次,用无水硫酸钠充分干燥后,减压除去溶剂得粗产品,将粗产品溶于10%稀盐酸,用乙酸乙酯洗涤,弃去乙酸乙酯层,水层用5%氢氧化钠溶液调pH=10-11,用氯仿萃取,合并氯仿层,用无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,真空抽干得2.208g产品,产率63%。IR(KBr,cm-1):2930,2856,1654,1459,1373,1199,721;1HNMR(CDCl3,ppm):1.64-1.72(m,8H),2.22(s,6H),2.27(t,J=7.2,2H),2.51(t,J=6.4,2H),3.34-3.41(m,4H)。
实施例3:N-正丁基-N-(3-二甲氨基丙基)乙酰胺的合成
取15mL DMSO,称取2.000g N-正丁基乙酰胺,加入到50mL圆底烧瓶中,加入1.282g70%氢化钠,室温搅拌0.5小时,然后将3.223g N,N-二甲氨基-3-氯丙烷盐酸盐在剧烈搅拌下加入到上述混合物中,室温搅拌1小时后,将反应体系油浴加热,缓慢升温至60度,9小时后,冷却至室温,向反应体系中加入100mL水,用二氯甲烷萃取,合并有机层,将有机层用水洗几次,用无水硫酸钠充分干燥后,减压除去溶剂得粗产品,将粗产品溶于10%稀盐酸,用乙酸乙酯洗涤,弃去乙酸乙酯层,水层用5%氢氧化钠溶液调pH=10-11,用氯仿萃取,合并氯仿层,用无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,真空抽干得2.272g产品,产率65%。IR(KBr,cm-1):2929,2859,1648,1458,1423,1375,1229,1039,752;1HNMR(CDCl3,ppm):0.83-0.88(m,3H),1.28-1.35(m,2H),1.50-1.55(m,2H),1.69-1.73(m,2H),2.08,2.10(2s,3H),2.21(s,3H),2.26(dt,J=2.5,7.5,2H),3.21-3.35(m,4H)。
实施例4:N-苯基-N-(3-二甲基氧代氨基丙基)乙酰胺的制备
称取0.319g N-苯基-N-(3-二甲氨基丙基)乙酰胺,称取0.528g 28%过氧化氢,加入到100mL圆底烧瓶中,向上述混合物中加乙醇20mL,避光静置,12天后,减压除去溶剂,真空抽干得到产品0.322g产品,产率94%。IR(KBr,cm-1):2961,1635,1593,1496,1455,1407,703;1HNMR(CDCl3,ppm.):1.82(s,3H),2.11(m,2H),3.26(s,6H),3.41(m,2H),3.79(t,J=6.8,2H),7.21-7.24(m,2H),7.33-7.37(m,1H),7.41-7.45(m,2H)。
实施例5:N-(3-二甲基氧代氨基丙基)环己内酰胺的制备
称取1.182g N-(3-二甲氨基丙基)环己内酰胺,称取2.175g 28%过氧化氢,加入到100mL圆底烧瓶中,向上述混合物中加40mL乙醇,14天后减压除去溶剂,真空抽干得到产品1.188g,产率93%。IR(KBr,cm-1):2924,2854,1629,1447,1369,1200,765;1HNMR(CDCl3,ppm):0.82-0.89(m,2H),1.25-1.30(m,2H),1.73-1.74(m,2H),2.12-2.18(m,2H),2.51-2.53(m,2H),3.34(s,6H),3.40-3.48(m,6H)。
实施例6:N-丁基-N-(3-二甲氧代氨基丙基)乙酰胺的制备
称取0.722g N-丁基-N-(3-二甲氨基丙基)乙酰胺,称取1.315g 28%过氧化氢,加入到100mL圆底烧瓶中,向上述混合物中加乙醇40mL,14天后减压除去溶剂,真空抽干得到产品0.717g,产率92%。IR(KBr,cm-1):2961,2875,1631,1456,1428,1377,762;1HNMR(CDCl3,ppm.):0.95(m,3H),1.33(m,2H),1.56(m,2H),2.09(s,3H),2.18(m,2H),3.21(s,6H),3.25-3.44(m,6H)。
实施例7:抗乙型肝炎病毒活性测试
测试原理:以2.2.15细胞为乙型肝炎病毒载体,测定样品抑制乙型肝炎病毒进行DNA复制。
测试材料和方法:
1.细胞株:2.2.15细胞。
2.样品处理:样品临用前溶于DMSO配成适当浓度,检测时用培养液作3倍稀释,共8个稀释度。
3.阳性对照药:拉米夫定,由葛兰素威康公司生产。
4.测试方法:2.2.15细胞种96孔培养板,36小时后按以上稀释度分别加入样品及阳性对照药,同时设细胞对照孔,加药后96小时后分别更换含不同稀释浓度样品的培养液,于加药后第8天分别收集细胞上清及2.2.15细胞,点杂交的方法检测细胞中HBV DNA复制程度,分别计算IC50及SI。
5.测试结果:
N-苯基-N-(3-二甲基氧代氨基丙基)乙酰胺的TC50大于2000ug/ml,拉米夫定TC50为912.49ug/ml;
N-苯基-N-(3-二甲基氧代氨基丙基)乙酰胺的IC50是254.55ug/ml,拉米夫定的IC50是70.07ug/ml;
N-苯基-N-(3-二甲基氧代氨基丙基)乙酰胺的SI是7.86,拉米夫定的SI是13.02。由测试结果可知,本发明中的式(I)化合物或式(II)化合物具有抗乙型肝炎病毒活性,并具有更低的毒副作用,可用于制备能够治疗或预防乙型肝炎的药物。
Claims (6)
1.一种抗乙肝病毒的叔胺氧化物,具有通式(I)或通式(II)所示结构:
其中:
R为氢、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、烷基酰基、烷氧基酰基、氨基、被烷基单取代或二取代的氨基、任选被烷基取代的磺酰基、任选被烷基单取代或二取代的氨基酰基;
R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、烷基酰基、烷氧基酰基、氨基、被烷基单取代或二取代的氨基;
R5、R6各自独立地为氢、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的环烷基;
n为0~6的整数;
或者,
R1、R2、R3、R4、R5、R6中的任意两个与它们所连接的原子一起成环;
上述“任选被取代”是指相应的基团被选自卤素、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基酰基、烷氧基酰基、氨基、被烷基单取代或二取代的氨基、任选被烷基取代的磺酰基或者任选被烷基单取代或二取代的氨基酰基;
上述“烷基”是指具有1~10个碳原子的直链或支链的烷基;
上述“烷氧基”是指具有1~10个碳原子的直链或支链的烷氧基;
上述“环烷基”是指具有3~8个碳原子的环烷基;
上述“芳基”是指具有6~12个碳原子的芳基基团;
上述“杂芳基”是指具有5~12个原子的不饱和的杂芳基基团,其中含有1至3个选自N、O或S,或N和O,或N和S,或O和S,或N、O和S杂原子;
上述“杂环基”是指具有5~12个原子的饱和的杂环基基团,其中含有1至3个选自N、O或S,或N和O,或N和S,或O和S,或N、O和S杂原子。
2.如权利要求1所述的式(I)或(II)式所示的化合物,其中:
R为氢、具有1~6个碳原子的直链或支链烷基、具有1~6个碳原子的烷氧基、具有3~8个碳原子的环烷基、苯基、吡咯、吡啶、嘧啶、磺酰基、甲基磺酰基、具有1~6个碳原子的烷基酰基、氨基或氨基酰基;
R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、具有1~6个碳原子的直链或支链烷基、具有1~6个碳原子的烷氧基、具有3~8个碳原子的环烷基、苯基、吡咯、吡啶、嘧啶、氨基或氨基酰基;
R5、R6各自独立地为氢、具有1~6个碳原子的直链或支链烷基、具有1~6个碳原子的烷氧基或具有3~8个碳原子的环烷基;
n为0、1、2或3。
3.如权利要求1或2所述的式(I)或(II)式所示的化合物,其中:
R为甲基、乙基、甲氧基、环丙基、环己基、磺酰基、甲基磺酰基或甲酰基;
R1、R2、R3、R4各自独立地为为甲基、乙基、甲氧基或苯基;
R5、R6各自独立地为甲基、乙基、甲氧基或环己基;n为0或1。
4.如权利要求1所述的式(I)或(II)式所示的化合物,选自下列化合物:
N-苯基-N-(3-二甲氨基丙基)乙酰胺;
N-(3-二甲氨基丙基)环己内酰胺;
N-正丁基-N-(3-二甲氨基丙基)乙酰胺;
N-苯基-N-(3-二甲氧代氨基丙基)乙酰胺;
N-(3-二甲氧代氨基丙基)环己内酰胺;
N-(3-二甲氧代氨基丙基)乙酰胺。
5.一种如权利要求1所述的式(I)或(II)式所示的化合物的制备方法,包括:
(1).以(III)式所示的化合物和(IV)式所示的化合物,按化合物(III)与化合物(IV)摩尔比1∶10~10∶1配比,在10~100℃于碱性条件下缩合后经双氧水或过氧羧酸氧化成式(I)化合物;
其中,R、R1、R2、R3、R4、R5、R6为权利要求1中所定义,X为离去基团,选自羟基、卤素、C1-6烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基;n为0~6的整数;
或者:
(2).以(V)式所示的化合物和(VI)式所示的化合物,按化合物(V)与化合物(VI)摩尔比1∶10~10∶1配比,在10~100℃于酸性或碱性条件下催化缩合后经双氧水或过氧羧酸氧化为式(I)化合物;
其中,R、R1、R2、R3、R4、R5、R6如权利要求1中所定义,X为离去基团,选自羟基、卤素、C1-6烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基;n为0~6的整数;
(3).以通式(VII)所示的哌嗪化合物与(VI)式所示的化合物,按化合物(VII)与化合物(VI)摩尔比1∶10~10∶1配比,在10~100℃经酰化、双氧水或过氧羧酸氧化后制得通式(II)所示化合物:
其中,R、R6为权利要求1中所定义,X为离去基团,选自羟基、卤素、C1-6烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
6.一种如权利要求1中的式(I)或式(II)所示的化合物应用于制备用于预防或治疗与乙肝病毒有关的疾病的药物,药物组合物中含有式(I)或式(II)所示的化合物为有效成分,还含有载体和赋形剂,药物以片状、胶囊、丸状、注射用针剂的形态存在。
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Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8273782B2 (en) | 2007-02-07 | 2012-09-25 | Glaxosmithkline Llc | Inhibitors of Akt activity |
US8304577B2 (en) | 2009-10-09 | 2012-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of G protein-coupled receptor 88 |
US8426414B2 (en) | 2009-10-09 | 2013-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of G protein-coupled receptor 88 |
US8497271B2 (en) | 2009-10-07 | 2013-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of G protein-coupled receptor 88 |
US8609711B2 (en) | 2009-01-30 | 2013-12-17 | Glaxosmithkline Llc | Crystalline N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamic hydrochloride |
US8703953B2 (en) | 2012-03-09 | 2014-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl ether-base kinase inhibitors |
US8710043B2 (en) | 2011-06-24 | 2014-04-29 | Amgen Inc. | TRPM8 antagonists and their use in treatments |
US8778941B2 (en) | 2011-06-24 | 2014-07-15 | Amgen Inc. | TRPM8 antagonists and their use in treatments |
US8901305B2 (en) | 2012-07-31 | 2014-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl lactam kinase inhibitors |
US8952009B2 (en) | 2012-08-06 | 2015-02-10 | Amgen Inc. | Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors |
US9708337B2 (en) | 2013-02-22 | 2017-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl amide-based kinase inhibitors |
US10174044B2 (en) | 2015-04-10 | 2019-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused pyridines as kinase inhibitors |
US10253027B2 (en) | 2013-07-08 | 2019-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl lactam kinase inhibitors |
CN114044742A (zh) * | 2021-11-26 | 2022-02-15 | 河北工业大学 | 手性伯胺丙二酰胺化合物及其制备方法和用途 |
-
2005
- 2005-08-02 CN CNB2005100147026A patent/CN100494167C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8273782B2 (en) | 2007-02-07 | 2012-09-25 | Glaxosmithkline Llc | Inhibitors of Akt activity |
US8410158B2 (en) | 2007-02-07 | 2013-04-02 | Glaxosmithkline Llc | Inhibitors of Akt activity |
US8946278B2 (en) | 2007-02-07 | 2015-02-03 | Glaxosmithkline Llc | Inhibitors of AkT activity |
US8609711B2 (en) | 2009-01-30 | 2013-12-17 | Glaxosmithkline Llc | Crystalline N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamic hydrochloride |
US8497271B2 (en) | 2009-10-07 | 2013-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of G protein-coupled receptor 88 |
US8304577B2 (en) | 2009-10-09 | 2012-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of G protein-coupled receptor 88 |
US8426414B2 (en) | 2009-10-09 | 2013-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of G protein-coupled receptor 88 |
US8778941B2 (en) | 2011-06-24 | 2014-07-15 | Amgen Inc. | TRPM8 antagonists and their use in treatments |
US8710043B2 (en) | 2011-06-24 | 2014-04-29 | Amgen Inc. | TRPM8 antagonists and their use in treatments |
US9096527B2 (en) | 2011-06-24 | 2015-08-04 | Amgen Inc. | TRPM8 antagonists and their use in treatments |
US8703953B2 (en) | 2012-03-09 | 2014-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl ether-base kinase inhibitors |
US8969564B2 (en) | 2012-03-09 | 2015-03-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl ether-base kinase inhibitors |
US8901305B2 (en) | 2012-07-31 | 2014-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl lactam kinase inhibitors |
US8952009B2 (en) | 2012-08-06 | 2015-02-10 | Amgen Inc. | Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors |
US9708337B2 (en) | 2013-02-22 | 2017-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl amide-based kinase inhibitors |
US10253027B2 (en) | 2013-07-08 | 2019-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl lactam kinase inhibitors |
US10174044B2 (en) | 2015-04-10 | 2019-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused pyridines as kinase inhibitors |
CN114044742A (zh) * | 2021-11-26 | 2022-02-15 | 河北工业大学 | 手性伯胺丙二酰胺化合物及其制备方法和用途 |
CN114044742B (zh) * | 2021-11-26 | 2023-02-10 | 河北工业大学 | 手性伯胺丙二酰胺化合物及其制备方法和用途 |
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