KR20010101772A - 방출제어제제 - Google Patents

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KR20010101772A
KR20010101772A KR1020017009537A KR20017009537A KR20010101772A KR 20010101772 A KR20010101772 A KR 20010101772A KR 1020017009537 A KR1020017009537 A KR 1020017009537A KR 20017009537 A KR20017009537 A KR 20017009537A KR 20010101772 A KR20010101772 A KR 20010101772A
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나라사끼마사히꼬
후지나가겐따로
야마모또요지
미쯔하시히로아끼
쯔루따가즈오끼
다나베히로후미
이가라시요시아끼
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야스이 쇼사꾸
데이진 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물, 이 화합물의 염, 이 화합물의 용매화물 및 이 화합물염의 용매화물에서 선택되는 1 이상을 함유하고, 이 화합물과 담즙 또는 췌장액 중의 성분과의 접촉을 저감시킬 수 있는 의약조성물.
[화학식 I]

Description

방출제어제제{RELEASE-REGULATING PREPARATIONS}
방향족 아미딘 유도체의 소화관에서의 흡수를 개선하는 조성물로서, 시클로덱스트린류와 중쇄 지방산 트리글리세리드 등의 친유성 물질을 첨가하는 의약조성물이, 일본 공개특허공보 평 9-2977 호, 일본 공개특허공보 평 10-231254 호에 개시되어 있다. 그러나, 시클로덱스트린류 자체의 경구제 적용에서의 장기적인 안전성이 충분히 확인되어 있지 않고, 중쇄 트리글리세리드 등의 친유성 물질에 대해서도 설사 등의 소화관 부작용을 일으킬 가능성이 있어, 소화관막의 배리어능에 파탄을 초래할 우려도 있다. 또한, 이들 발명중에 나타나 있는 흡수개선작용도, 당해 화합물에 선택적이며 안전성이 높다고는 생각하기 어렵다. 또한, 방향족 아미딘 유도체에 관해, 음이온 교환수지를 함유하는 의약조성물이 WO 98/3202 호 명세서에 개시되어 있다. 그러나, 이 명세서 중에서 바람직한 예로서 나타나 있는 음이온 교환수지의 콜레스티라민은, 고지혈증 치료약으로서 사용되는 의약품의 활성성분일 뿐, 의약품 첨가물로서 이용하기에는 새로운 생리적 작용이 가해지므로 안전면에서 바람직한 재료라고는 생각하기 어렵다.
본 발명의 화합물에 대해, 담즙 또는 췌장액 중의 성분과의 접촉을 저감시킴으로써 소화관에서의 흡수를 개선하는 의약조성물은 지금까지 제안되고 있지 않다.
본 발명의 목적은, 본 발명의 화합물을 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은, 본 발명의 화합물을 함유하는 의약조성물로써, 경구투여했을 때 담즙 또는 췌장액 중의 성분과의 접촉을 저감시킴으로써 소화관에서의 흡수를 개선하는 의약조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 신규 화합물을 함유하는 의약조성물에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 이 신규 화합물의 소화관에서의 흡수를, 십이지장에서 분비되는 담즙 또는 췌장액 중의 성분과의 접촉을 저감시킴으로써 개선하는 의약조성물에 관한 것이다.
즉 본 발명은, 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물, 이 화합물의 염, 이 화합물의 용매화물 및 이 화합물염의 용매화물 (이하, 「본 발명의 화합물」이라 하는 경우가 있음) 에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 함유하고, 이 화합물과 담즙 또는 췌장액 중의 성분과의 접촉을 저감시킬 수 있는 의약조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 (I) 중,
R1은 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기, 아미노기, 니트로기, C1∼8알킬기 또는 C1∼8알콕시기를 나타내고,
L 은 직접 결합 또는 C1∼4알킬렌기를 나타내고,
R2는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기, 아미노기, C1∼8알콕시기, 카르복실기, C1∼8알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알콕시카르보닐기, 카르바모일기 (카르바모일기를 구성하는 질소원자는 모노- 또는 디-C1∼8알킬기로 치환되어 있어도 되고, 또는 아미노산의 질소원자라도 된다), C1∼8알킬카르보닐기, C1∼8알킬술페닐기, C1∼8알킬술피닐기, C1∼8알킬술포닐기, 모노- 또는 디-C1∼8알킬아미노기, 모노- 또는 디-C1∼8알킬아미노술포닐기, 술포기, 포스포노기, 비스(히드록시카르보닐)메틸기, 비스(알콕시카르보닐)메틸기 또는 5-테트라졸릴기를 나타내고,
R3은 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기, 아미노기, 니트로기, C1∼8알킬기, C1∼8알콕시기, 카르복실기 또는 C1∼8알콕시카르보닐기를 나타내고,
X 는 식 :
-O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-CO-NH-, -N(R4)-, -CO-N(R5)-, -N(R5)-CO-, -N(R5)-SO2-, -SO2-N(R5)-,
(식중,
R4는 수소원자, C1∼10알킬기, C1∼10알킬카르보닐기, C1∼10알킬술포닐기, C3∼8시클로알킬기 또는 아릴기를 나타내고,
R5는 수소원자, C1∼10알킬기, C3∼8시클로알킬기, 아릴기 (상기 R4및 R5의 알킬기는 아릴기, 수산기, 아미노기, 할로겐원자, C1∼8알콕시기, 카르복실기, C1∼8알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알콕시카르보닐기, 카르바모일기 또는 5-테트라졸릴기에 의해 치환되어 있어도 된다) 를 나타낸다.)
를 나타내고,
Y 는 C4∼8시클로알킬기, (상기의 고리계에 있어서, 메틸렌기는 카르보닐기에 의해 치환되어 있어도 되고, 또 상기 고리계는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기, 아미노기, C1∼8알킬기, C1∼8알콕시기, 카르바모일기, C1∼8알콕시카르보닐기, 카르복실기, 아미노알킬기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬기에 의해 치환되어 있어도 된다), 하기 화학식 I-1 또는 I-2 :
(화학식 I-1 및 I-2 중,
각각의 고리계에 있어서, 메틸렌기는 카르보닐기에 의해 치환되어 있어도 되고, 또 고리내에 불포화결합을 가져도 되고,
R6는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기, 아미노기, 니트로기, C1∼8알킬기 또는 C1∼8알콕시기를 나타내고,
W 는 C-H 또는 질소원자 (단, 5 원 고리일 때는 W 는 질소원자는 아니다.) 를 나타내고,
Z 는 수소원자, C1∼10알킬기 (그 알킬기는 수산기 (단, C1의 경우를 제외), 아미노기, C1∼8알콕시기 (단, C1의 경우를 제외), 카르복실기, C1∼8알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알콕시카르보닐기로 치환되어 있어도 된다.), C1∼8알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아르알킬카르보닐기, 아미디노기 또는 하기 화학식 I-3
(화학식 I-3 중,
R7은 C1∼8알킬기 (그 알킬기는 수산기 또는 C1∼8알콕시기에 의해 치환되어 있어도 된다), 아르알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.) 인 기를 나타낸다.)
인 5 ∼ 8 원 고리기를 나타내고,
m 은 1 ∼ 3 의 정수를 나타내고,
n 은 0 ∼ 3 의 정수 (단, n 이 0 ∼ 1 일 때 W 는 질소원자는 아니다.) 를 나타낸다.]
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 화학식 (I) 의 화합물의 치환기에 대한 상기 정의에 있어서, 「C1∼8알킬기」로는, 탄소수 1 내지 8 개를 갖는 직쇄 또는 분지상의 탄소쇄를 의미하고, 예컨대, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 네오펜틸기, 이소펜틸기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 이소헵틸기, 옥틸기 또는 이소옥틸기 등을 나타내고, 그 중에서도 탄소수 1 내지 4 개인 것이 바람직하고, 메틸기, 에틸기가 특히 바람직하다.
「C1∼8알콕시기」란, 탄소수 1 내지 8 개를 갖는 알콕시기를 의미하고, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 2-메틸부톡시기, 헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 헵틸옥시기, 이소헵틸옥시기, 옥틸옥시기, 이소옥틸옥시기 등이며, 그 중에서도 탄소수 1 내지 4 개인 것이 바람직하고, 메톡시기, 에톡시기가 가장 바람직하다.
「C1∼4알킬렌」이란, 탄소수 1 내지 4 개를 갖는 직쇄상의 알킬렌을 의미하고, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌이다.
「C1∼8알콕시카르보닐기」란, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기, 헵틸옥시카르보닐기, 옥틸옥시카르보닐기 등을 의미하고, 바람직하게는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시카르보닐기이다.
「아릴옥시카르보닐기」란, 페녹시카르보닐기, 나프틸옥시카르보닐기, 4-메틸페녹시카르보닐기, 3-클로로페녹시카르보닐기 또는 4-메톡시페녹시카르보닐기 등을 의미하고, 바람직하게는 페녹시카르보닐기이다.
「아르알콕시카르보닐기」란, 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기, 3-트리플루오로메틸벤질옥시카르보닐기 등을 의미하고, 바람직하게는 벤질옥시카르보닐기이다.
「아미노산」이란, 천연 및 비천연의 시판하는 아미노산을 의미하고, 바람직하게는 글리신, 알라닌, β-알라닌이며, 더욱 바람직하게는 글리신이다.
「C1∼8알킬카르보닐기」로는, 탄소수 1 내지 8 개를 갖는 직쇄 또는 분지상의 탄소쇄를 갖는 카르보닐기를 나타내고, 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기, 헵타노일기, 옥타노일기 등을 의미하고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개인 것이며, 더욱 바람직하게는 아세틸기, 프로피오닐기이다.
「C1∼8알킬술페닐기」란, 탄소수 1 내지 8 개를 갖는 알킬술페닐기를 의미하고, 구체적으로는 메틸티오기, 에틸티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, 펜틸티오기, 헥실티오기, 헵틸티오기, 옥틸티오기 등을 나타내고, 바람직하게는 메틸티오기이다.
「C1∼8알킬술피닐기」란, 탄소수 1 내지 8 개를 갖는 알킬술피닐기를 의미하고, 구체적으로는 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, 부틸술피닐기, 헥실술피닐기, 옥틸술피닐기 등을 나타내고, 바람직하게는 메틸술피닐기이다.
「C1∼8알킬술포닐기」란, 탄소수 1 내지 8 개를 갖는 알킬술포닐기를 의미하고, 구체적으로는 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 부틸술포닐기, 헥실술포닐기, 옥틸술포닐기 등이며, 바람직하게는 메틸술포닐기이다.
「모노- 또는 디-C1∼8알킬아미노기」란, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 디에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디부틸아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, sec-부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 펜틸아미노기, 헥실아미노기, 헵틸아미노기, 옥틸아미노기 등을 의미하고, 바람직하게는 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기, 프로필아미노기이며, 더욱 바람직하게는 메틸아미노기, 디메틸아미노기이다.
「모노- 또는 디-C1∼8알킬아미노술포닐기」란, 구체적으로는 메틸아미노술포닐기, 디메틸아미노술포닐기, 에틸아미노술포닐기, 프로필아미노술포닐기, 디에틸아미노술포닐기, 이소프로필아미노술포닐기, 디이소프로필아미노술포닐기, 디부틸아미노술포닐기, 부틸아미노술포닐기, 이소부틸아미노술포닐기, sec-부틸아미노술포닐기, tert-부틸아미노술포닐기, 펜틸아미노술포닐기, 헥실아미노술포닐기, 헵틸아미노술포닐기, 옥틸아미노술포닐기 등을 의미하고, 바람직하게는 메틸아미노술포닐기, 디메틸아미노술포닐기, 에틸아미노술포닐기, 디에틸아미노술포닐기, 프로필아미노술포닐기이며, 더욱 바람직하게는 메틸아미노술포닐기, 디메틸아미노술포닐기이다.
「비스(알콕시카르보닐)메틸기」란, 구체적으로는 비스(메톡시카르보닐)메틸기, 비스(에톡시카르보닐)메틸기 등을 나타내고, 바람직하게는 비스(메톡시카르보닐)메틸기이다.
「C1∼10알킬기」로는, 탄소수 1 내지 10 개를 갖는 직쇄 또는 분지상 탄소쇄를 의미하고, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 네오펜틸기, 이소펜틸기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 헵틸기, 이소헵틸기, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 옥틸기, 2-에틸헥실기, 노닐기, 데실기 또는 1-메틸노닐기 등을 나타내고, 그 중에서도 탄소수 1 내지 4 개인 것이 바람직하고, 메틸기, 에틸기가 특히 바람직하다.
「C1∼10알킬카르보닐기」로는, 탄소수 1 내지 10 개를 갖는 직쇄 또는 분지상의 탄소쇄를 갖는 카르보닐기를 나타내고, 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기,, 헥사노일기, 헵타노일기, 옥타노일기, 노나노일기, 데카노일기 등을 의미하고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개인 것이며, 더욱 바람직하게는 아세틸기, 프로피오닐기이다.
「C1∼10알킬술포닐기」란, 탄소수 1 내지 10 개를 갖는 알킬술포닐기를 의미하고, 구체적으로는 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, 부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, 펜틸술포닐기, 이소펜틸술포닐기, 네오펜틸술포닐기, 헥실술포닐기, 헵틸술포닐기, 옥틸술포닐기, 노닐술포닐기, 데실술포닐기 등을 나타내고, 그 중에서도 탄소수 1 내지 4 개인 것이 바람직하고, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기가 특히 바람직하다.
「C3∼8시클로알킬기」란, 탄소수 3 내지 8 개를 갖는 시클로알킬기를 의미하고, 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기이며, 바람직하게는 시클로프로필기이다. 「아릴기」로는, 구체적으로는 페닐기, 나프틸기 등의 탄화수소고리 아릴기, 피리딜기, 푸릴기 등의 헤테로아릴을 의미하고, 바람직하게는 페닐기이다.
「C4∼8시클로알킬기」란, 탄소수 4 내지 8 개를 갖는 시클로알킬기를 의미하고, 구체적으로는 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기이며, 바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기이다.
「아미노알킬기」란, 아미노기를 갖는 탄소수 1 내지 8 개의 직쇄상 알킬기를 의미하고, 구체적으로는 8-아미노옥틸기, 6-아미노헥실기, 4-아미노부틸기, 2-아미노에틸기, 아미노메틸기이며, 바람직하게는 2-아미노에틸기, 아미노메틸기이다.
「모노- 또는 디-알킬아미노기」란, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 디에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디부틸아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, sec-부틸아미노기, tert-부틸아미노기 등, 바람직하게는 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 디이소프로필아미노기이며, 더욱 바람직하게는 에틸아미노기, 디에틸아미노기, 이소프로필아미노기이다.
「모노- 또는 디-알킬아미노알킬기」란, 구체적으로는 메틸아미노에틸기, 디메틸아미노에틸기, 에틸아미노에틸기, 메틸아미노프로필기, 디메틸아미노프로필기,에틸아미노프로필기, 디에틸아미노프로필기, 메틸아미노부틸기, 디메틸아미노부틸기 등을 의미하고, 바람직하게는 메틸아미노에틸기, 디메틸아미노에틸기, 에틸아미노에틸기이다.
Z 로서 질소원자에 결합하는 「C1∼10알킬기」로는, 탄소수 1 내지 10 개를 갖는 직쇄 또는 분지상의 탄소쇄를 의미하고, 예컨대, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 네오펜틸기, 이소펜틸기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 헵틸기, 이소헵틸기, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 옥틸기, 2-에틸헥실기, 노닐기, 데실기 또는 1-메틸노닐기 등을 나타내고, 그 중에서도 탄소수 1 내지 4 개인 것이 바람직하고, 이소프로필기, 프로필기가 특히 바람직하다.
「아릴카르보닐기」로는, 벤조일기, 4-메톡시벤조일기, 3-트리플루오로메틸벤조일기 등을 의미하고, 바람직하게는 벤조일기이다.
「아르알킬카르보닐기」란, 구체적으로는 벤질카르보닐기, 페네틸카르보닐기, 페닐프로필카르보닐기, 1-나프틸메틸카르보닐기, 2-나프틸메틸카르보닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 벤질카르보닐기이다.
「아르알킬기」란, 구체적으로는 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 벤질기이다.
본 발명의 화합물의 염으로는, 약학적으로 허용할 수 있는 염이면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 주석산염, 말레인산염, 숙신산염, 말론산염, 글루탈산염, 말산염, 아디프산염, 아세트산염, 프로피온산염, 브롬수소산염, 요오드수소산염, 메탄술폰산염, 2-히드록시술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 염의 용매화물로는, 약학적으로 허용할 수 있는 용매화물이면 특별히 한정되지 않는데, 예컨대 수화물 등을 바람직한 예로 들 수 있다.
이하에 화학식 (1) 로 표시되는 본 발명 화합물의 대표적인 합성법을 설명한다.
본 발명에 있어서는, 원료화합물 또는 반응중간체가, 반응에 영향을 미칠 수 있는 수산기, 아미노기, 카르복실기 등의 치환기를 갖는 경우, 이러한 관능기를 적절히 보호하여 에테르화의 반응을 행한 후에, 그 보호기를 탈리시킬 수 있는 것이 바람직하다. 보호기로는 각각의 치환기에 대해 통상 사용되는 보호기로, 보호, 탈보호의 공정에서 다른 부분에 악영향을 미치지 않는 치환기라면 특별한 제한은 없고, 예컨대 수산기의 보호기로는 트리알킬실릴기, C1∼4알콕시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 아실기, C1∼4알콕시카르보닐기 등을 들 수 있고, 아미노기의 보호기로는 C1∼4알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 아실기 등을 들 수 있고, 카르복실기의 보호기로는 C1∼4알킬기 등을 들 수 있다. 탈보호반응은 각각의 보호기에 대해 통상 실시되는 방법에 따라 실시할 수 있다.
화학식 (1) 로 표시되는 본 발명 화합물의 전구체인 니트릴체 중, X 로서 산소원자를 갖는 화합물은, 예컨대 하기 반응식 (a-1) 에 나타나는 반응에 의해 합성할 수 있다:
[반응식 중, R1, R3, L, m, n 은 화학식 (1) 에서의 정의와 같고, Y1은 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 Y 중, Y 상의 치환기 Z 로서 화학식 I-3 에서 나타나는 구조를 갖는 것을 제외하는 치환기를 의미하고, R8은 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기 (또는 그 보호체), 아미노기 (또는 그 보호체), C1∼8알콕시기를 의미한다].
즉, 상기 반응식 (a-1) 에서 나타나는 바와 같이, 원료인 비페닐알킬브로미드체에 대해, 염기의 존재하, Y1-(CH2)n-OH 로 표시되는 알콜류를 혼합하여 본 발명 화합물의 전구체인 니트릴체를 제조한다.
또, 화학식 (1) 로 표시되는 본 발명 화합물의 전구체인 니트릴체 중, X 로서 산소원자를 갖는 화합물은, 예컨대 하기 반응식 (a-2) 에 나타나는 반응에 의해 합성할 수 있다.
[반응식 중, R1, R3, L, m, n 은 화학식 (1) 에서의 정의와 같고, Y1은 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 중, Y 상의 치환기 Z 로서 화학식 I-3 에서 나타나는 구조를 갖는 것을 제외하는 치환기를 의미한다].
즉, 원료인 3-브로모-3-요오드페닐알킬브로미드에 대해, 염기의 존재하, Y1-(CH2)n-OH 로 표시되는 알콜류를 혼합하여 3-브로모-3-요오드페닐알킬에테르체로 하고, 이렇게 하여 얻어진 에테르체에 모노카르보닐화 또는 모노알킬화를 실시하여 치환기 -L-COOMe 를 도입하여 3-브로모페닐알킬에테르체로 하고, 이어서 시아노페닐보론산 유도체와의 커플링 반응을 실시하여 본 발명 화합물의 전구체인 니트릴체가 합성된다.
반응식 (a-1) 및 (a-2) 의 제 1 단계에서 나타나는 에테르화 반응은, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 지방족 에테르류, 벤젠, 톨루엔 등의 비프로톤성 탄화수소류, DMF, HMPA 등의 비프로톤성 극성용매 또는 그들의 혼합용매 등을 사용하여 실시되고, 염기로는 산화바륨, 산화아연 등의 금속산화물, 수산화나트륨, 수산화칼류 등의 금속수산화물, 수소화나트륨 등의 금속수소화물 등이 사용된다. 반응은 통상, 0 ∼ 100 ℃ 에서 3 ∼ 72 시간 교반하여 진행한다. 바람직하게는 THF 나 에테르 등의 무수 지방족 에테르류중, 수소화나트륨을 사용하여, 20 ∼ 80 ℃ 에서 8 ∼ 36 시간 실시된다.
반응식 (a-2) 의 제 2 단계인 에테르체로의 치환기-L-COOMe 의 도입반응은 이하의 (i), (ii) 의 반응에 의해 실시할 수 있다.
(i) 일산화탄소 도입에 의한 모노카르보닐화 반응 (L 이 결합을 나타내는 경우) : 반응식 (a-1) 의 제 1 단계에서 얻어지는 에테르체를 메탄올에 녹이고, 2 가의 파라듐 촉매와 트리에틸아민 등의 3 급 아민 등의 염기, 그리고 경우에 따라서는 트리페닐포스핀 등의 포스핀 배위자를 첨가하여, 일산화탄소 분위기하, 실온 내지 가열하에서 3 ∼ 48 시간 교반하여, 요오드원자가 메톡시카르보닐기로 변환할 수 있다. 바람직하게는 촉매로서 염화비스트리페닐포스핀파라듐이나 아세트산파라듐, 염기로서 디이소프로필에틸아민이나 트리부틸알루미늄을 사용하여, 60 ∼ 80 ℃ 에서 12 ∼ 36 시간 실시된다.
(ii) 유기아연 시약을 사용하는 모노알킬화 반응 (L 이 C1∼4알킬렌을 나타내는 경우) : 반응식 (a-1) 의 제 1 단계에서 얻어지는 에테르체와 테트라키스트리페닐포스핀파라듐 등의 0 가 파라듐 촉매를 THF 나 DMF, 벤젠, 톨루엔 등의 용매 또는 그들의 혼합용매에 용해시키고, 이 용액에 I-Zn-L-COOMe 로 표시되는 알킬아연 반응제의 THF 용액을 첨가하여, 일산화탄소 분위기하, 실온 내지 가열하에서 3 ∼ 48 시간 교반하여, 요오드가 알킬기로 변환할 수 있다. 바람직하게는 촉매로서 테트라키스트리페닐포스핀파라듐, 용매로서 THF 를 사용하여, 20 ∼ 80 ℃ 에서 6 ∼ 36 시간 실시된다.
반응식 (a-2) 의 제 3 단계인 비페닐화 반응은, 파라듐촉매 존재하, 모노할로겐체에 시아노페닐보론산을 작용시켜 합성할 수 있다. 반응은 통상, 반응식 (a-2) 의 제 2 단계에서 얻어지는 모노할로겐체와 아세트산파라듐 등의 2 가 파라듐 촉매, 그리고 트리에틸아민 등의 염기와 트리아릴포스핀류를 DMF 중 가열교반함으로써 진행하여, 목적으로 하는 시아노비페닐체가 제조된다. 바람직하게는 60 ∼ 100 ℃ 에서 2 ∼ 24 시간 실시된다.
또, 화학식 (1) 로 표시되는 본 발명 화합물의 전구체인 니트릴체 중, X 로서 질소원자를 갖는 화합물은, 예컨대, 하기 반응식 (b-1) 또는 (b-2) 에서 나타나는 반응에 의해 합성할 수 있다.
[반응식 중, R1, R3, L, m, n 은 화학식 (1) 에서의 정의와 같고, R9는 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 R2중, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기 (또는 그 보호체), 아미노기 (또는 그 보호체), C1∼8알콕시기, 메톡시카르보닐기를 의미하고, Y1은 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 중, Y 상의 치환기 Z 로서 화학식 I-3 에서 나타나는 구조를 갖는 것을 제외하는 치환기를 의미하고, R10은 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 R4중 수소원자, 아릴기를 제외하는 치환기를 의미하고, E 는 염소, 브롬, 요오드, 아실옥시기, 술포닐옥시기 등의 탈리기를 의미한다.]
[반응식 중, R1, R3, L, m, n 은 화학식 (1) 에서의 정의와 같고, R9는 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 R2중, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기 (또는 그 보호체), 아미노기 (또는 그 보호체), C1∼8알콕시기, 메톡시카르보닐기를 의미하고, Y1은 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 중, Y 상의 치환기 Z 로서 화학식 I-3 에서 나타나는 구조를 갖는 것을 제외하는 치환기를 의미하고, Ar 은 아릴기를 의미하고, E 는 염소, 브롬, 요오드, 아실옥시기, 술포닐옥시기 등의 탈리기를 의미한다.]
반응식 (b-1), (b-2) 에서 나타나는 N-알킬화 반응은 주지의 알킬화 반응조건을 사용하여 행할 수 있다. 즉, 원료의 비페닐알킬브로미드에 대해, 염기로서 작용하는 탄산칼륨 등의 무기염이나 3 급 아민류 등의 아민류 존재하, Y1-(CH2)n-NH2로 표시되는 아민류를 반응시켜 본 발명 화합물인 2 급 아민체를 제조하고, 이 화합물에 대해 R4-E 로 표시되는 알킬화제를 반응시켜 본 발명 화합물인 3 급 아민체를 제조할 수 있다. 반응은 통상, 적당한 용매중, 알킬화제와 아민을 임의의 비율로 혼합하여, 냉각 내지 실온 내지 가열하, 1 ∼ 96 시간 교반하여 실시된다. 반응은 통상, 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기염이나 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 3 급 아민류를 사용하고, 용매로는 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 또는 THF, 디옥산, 아세트니트릴, DMF, DMSO 등의 반응에 영향을 미치지 않는 용매류, 또는 그들의 혼합용매를 사용하여, 알킬화제와 아민체의 비를 1 : 10 ∼ 10 : 1 로 하여 실시된다. 바람직하게는 알킬화제와 아민체의 비를 1 : 5 ∼ 1 : 1 로 하여, 실온 내지 가열하, 2 ∼ 24 시간 실시된다.
또, 화학식 (1) 로 표시되는 본 발명 화합물의 전구체인 니트릴체 중, X 로서 황원자를 갖는 화합물은, 예컨대 하기 반응식 (c-1) 또는 (c-2) 에서 나타나는 반응에 의해 합성할 수 있다.
[반응식 중, R1, R3, L, m, n 은 화학식 (1) 에서의 정의와 같고, R9는 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 R2중, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기 (또는 그 보호체), 아미노기 (또는 그 보호체), C1∼8알콕시기, 메톡시카르보닐기를 의미하고, Y1은 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 중, Y 상의 치환기 Z 로서 화학식 I-3 에서 나타나는 구조를 갖는 것을 제외하는 치환기를 의미하고, E 는 염소, 브롬, 요오드, 아실옥시기, 술포나트 등의 탈리기를 의미한다],
[반응식 중, R1, R3, L, m, n 은 화학식 (1) 에서의 정의와 같고, R9는 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 R2중, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기 (또는 그 보호체), 아미노기 (또는 그 보호체), C1∼8알콕시기, 메톡시카르보닐기를 의미하고, Y1은 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 중, Y 상의 치환기 Z 로서 화학식 I-3 에서 나타나는 구조를 갖는 것을 제외하는 치환기를 의미하고, E 는 염소, 브롬, 요오드, 아실옥시기, 술포나트 등의 탈리기를 의미한다].
반응식 (c-1) 및 (c-2) 에서 나타나는 티오에테르화 반응은 주지의 반응조건에서 실시된다. 통상, 적당한 용매중, 수산화나트륨이나 암모니아 등의 염기의 존재하, 할로겐화 알킬류와 티올류를 임의의 비로 혼합하여, 냉각 내지 실온 내지 가열하, 30 분 ∼ 96 시간 교반하여 실시한다. 용매로는 물, 에탄올, DMF, 톨루엔 등의 반응에 악영향을 미치지 않는 것이 사용되고, 염기로는 수산화나트륨, 암모니아, 탄산세슘 등이 사용된다. 반응은 바람직하게는 할로겐화알킬류와 티올류를 1 : 5 ∼ 5 : 1 의 비로 혼합하고, 실온 내지 가열하, 30 분 ∼ 24 시간 교반하여 실시한다. 또, 이렇게 하여 얻어지는 술피드체에 하기 반응식 (d) 에서 나타나는 산화반응을 실시하여 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 중, X 로서 술폭시드나 술폰을 갖는 화합물을 합성할 수 있다.
[반응식 중, R1, R3, L, m, n 은 화학식 (1) 에서의 정의와 같고, R9는 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 R2중, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기 (또는그 보호체), 아미노기 (또는 그 보호체), C1∼8알콕시기, 메톡시카르보닐기를 의미하고, Y1은 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 중, Y 상의 치환기 Z 로서 화학식 I-3 에서 나타나는 구조를 갖는 것을 제외하는 치환기를 의미한다.]
반응식 (d) 로 표시되는 산화반응은, 일본화학회편, 실험화학강좌 (제 4 판), 24, 유기합성 VI-헤테로원소·전형금속화합물-, p.350∼373 에 기재된 방법으로 실시할 수 있다. 반응은 통상, 술피드 또는 술폭시드를, 물, 메탄올 등의 알콜류를 용매에 사용하고, 산화제로서 과산화수소, 과아세트산, 메타과요오드염산, m-클로로과벤조산 등을 사용하고, 냉각 내지 실온 내지 가열하 30 분 ∼ 24 시간 교반하여 실시한다. 바람직하게는 술폭시드는 0 ∼ 20 ℃ 에서 30 ∼ 12 시간으로 제조되고, 술폰은 0 ∼ 80 ℃ 에서 1 ∼ 12 시간으로 제조된다.
또, 화학식 (1) 로 표시되는 본 발명 화합물의 전구체인 니트릴체 중, X 로서 아미드 결합을 갖는 화합물은, 예컨대 하기 반응식 (e-1) 또는 (e-2) 에서 나타나는 반응에 의해 합성할 수 있다.
[반응식 중, R1, R3, R5, L, m, n 은 화학식 (1) 에서의 정의와 같고, R9는 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 R2중, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기 (또는 그 보호체), 아미노기 (또는 그 보호체), C1∼8알콕시기, 메톡시카르보닐기를 의미하고, Y1은 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 중, Y 상의 치환기 Z 로서 화학식 I-3 에서 나타나는 구조를 갖는 것을 제외하는 치환기를 의미하고, G 는 할로겐, 아실옥시기, p-니트로페녹시기, 수산기 등의 기를 의미한다.],
[반응식 중, R1, R3, R5, L, m, n 은 화학식 (1) 에서의 정의와 같고, R9는 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 R2중, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기 (또는 그 보호체), 아미노기 (또는 그 보호체), C1∼8알콕시기, 메톡시카르보닐기를 의미하고, Y1은 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 중, Y 상의 치환기 Z 로서 화학식 I-3 에서 나타나는 구조를 갖는 것을 제외하는 치환기를 의미하고, G 는 할로겐, 아실옥시기, p-니트로페녹시기, 수산기 등의 기를 의미한다].
상기 반응식 (e-1) 또는 (e-2) 의 반응은 주지의 아미드화 반응의 조건을 이용하여 실시할 수 있다. 통상, 염기의 존재하, 카르본산의 활성유도체와 아민화합물을 적당한 용매중 혼합하고, 아실화를 실시하여 아미드체를 얻을 수 있다. 사용하는 카르본산의 활성유도체로는 산할라이드, 혼합산무수물, p-니트로페놀 등의 활성에스테르류 등이 사용되고, 냉각 내지 실온하에서 30 분 ∼ 24 시간 실시된다. 바람직하게는 염기로서 트리에틸아민 등의 3 급 아민류를 사용하고, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, THF 나 디에틸에테르 등의 지방족 에테르류, 아세트니트릴, DMF 등의 용매 또는 그들의 혼합용매중, 0 ∼ 20 ℃ 에서 1 ∼ 18 시간 실시된다.
또, 이러한 아미드체는 카르보디이미드류 등의 축합제 존재하, 아민류와 카르본산의 축합반응에 의해서도 얻을 수 있다. 이 경우, 용매로는 DMF 나 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류가 적합하고, 축합제로는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드나 1-에틸-(3-(N,N-디메틸아미노)프로필)카르보디이미드나 카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴아지드나 디에틸포스포릴시아니드가 적합하다. 반응은, 통상 냉각 내지 실온하에서 2 ∼ 48 시간 실시된다.
또, 화학식 (1) 로 표시되는 본 발명 화합물의 전구체인 니트릴체 중, X 로서 술폰아미드 구조를 갖는 화합물은, 예컨대 하기 반응식 (f-1) 또는 (f-2) 에서 나타나는 반응에 의해 합성할 수 있다.
[반응식 중, R1, R3, R5, L, m, n 은 화학식 (1) 에서의 정의와 같고, R9는 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 R2중, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기 (또는 그 보호체), 아미노기 (또는 그 보호체), C1∼8알콕시기, 메톡시카르보닐기를 의미하고, Y1은 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 중, Y 상의 치환기 Z 로서 화학식 I-3 에서 나타나는 구조를 갖는 것을 제외하는 치환기를 의미한다]
[반응식 중, R1, R3, R5, L, m, n 은 화학식 (1) 에서의 정의와 같고, R9는 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 R2중, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기 (또는 그 보호체), 아미노기 (또는 그 보호체), C1∼8알콕시기, 메톡시카르보닐기를 의미하고, Y1은 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 중, Y 상의 치환기 Z 로서 화학식 I-3 에서 나타나는 구조를 갖는 것을 제외하는 치환기를 의미한다].
상기 반응식 (f-1) 및 (f-2) 로 표시되는 반응은 염기의 존재하, 적당한 용매중, 아민과 술폰산의 활성유도체를 반응시켜 실시하여, 목적으로 하는 술폰아미드체를 얻을 수 있다. 술폰산의 활성유도체로는 술포닐할라이드가 적합하며, 염기로서 트리에틸아민 등의 3 급 아민류를 사용하여, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, THF 나 디에틸에테르 등의 지방족 에테르류, 아세트니트릴, DMF 등의 용매 또는 그들의 혼합용매중, 0 ∼ 20 ℃ 에서 1 ∼ 24 시간 실시된다.
또, 화학식 (1) 로 표시되는 본 발명 화합물의 전구체인 니트릴체 중, X 로서 우레아 구조를 갖는 화합물은, 예컨대 하기 반응식 (g) 에서 나타나는 반응에 의해 합성할 수 있다.
[반응식 중, R1, R3, L, m, n 은 화학식 (1) 에서의 정의와 같고, R9는 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 R2중, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기 (또는 그 보호체), 아미노기 (또는 그 보호체), C1∼8알콕시기, 메톡시카르보닐기를 의미하고, Y1은 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 중, Y 상의 치환기 Z 로서 화학식 I-3 에서 나타나는 구조를 갖는 것을 제외하는 치환기를 의미한다.],
즉, X 로서 우레아 구조를 갖는 화합물은, 원료의 아민과 이소시아나트 유도체를 적당한 용매중 냉각 내지 가열하 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응에서 사용하는 용매는 DMF, THF, 디옥산, 디클로로에탄, 클로로포름, 아세트니트릴, DMSO, 벤젠, 톨루엔 등이다.
이상, 상기 반응식 (a-1), (a-2), (b-1), (b-2), (c-1), (c-2), (d), (e-1), (e-2), (f-1), (f-2), (g) 에서 나타나는 반응에 의해 제조되는 본 발명 화합물의 전구체인 니트릴체는 하기 반응식 (h) :
[반응식 중, R1, R3, L, X, m, n 은 화학식 (1) 에서의 정의와 같고, Y1은 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 Y 중, Y 상의 치환기 Z 로서 화학식 I-3 에서 나타나는 구조를 갖는 것을 제외하는 치환기를 의미하고, R9는 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 R2중, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기 (또는 그 보호체), 아미노기 (또는 그 보호체), C1∼8알콕시기, 메톡시카르보닐기를 의미하고, R11은 C1∼4알킬기를 의미한다] 에 나타내는 아미디노화 반응을 실시하여 본 발명 화합물인 벤즈아미딘 유도체로 변환할 수 있다. 이 아미디노화 반응은 이하의 (iii) 또는 (iv) 에 나타내는 반응조건으로 실시된다.
(iii) 할로겐화 수소의 알콜용액을 사용한 이미다트화를 거치는 아미디노화 반응 : 니트릴체와 알콜류로부터 이미다트를 얻는 반응은, 예컨대 알콕시메틸페닐벤조니트릴체를 염화수소, 브롬화수소 등의 할로겐화수소를 함유하는 탄소수 1 ∼ 4 의 알콜류 (R11OH) 에 용해하여 교반하여 진행한다. 반응은 통상, -20 ∼ 30℃ 에서 12 ∼ 96 시간 실시된다. 바람직하게는 염화수소의 메탄올 또는 에탄올 용액 중, -10 ∼ +30 ℃ 에서 24 ∼ 72 시간 실시된다. 이미다트와 암모니아의 반응은, 이미다트를 암모니아 또는 히드록실아민, 히드라진, 카르바민산에스테르 등의 아민류를 포함하는 메탄올, 에탄올 등의 탄소수 1 ∼ 4 의 알콜류 또는 디에틸에테르 등의 지방족 에테르류 또는 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 또는 그들의 혼합용매중에서 교반하여 진행하고, 본 발명 화합물인 벤즈아미딘 유도체 I 가 생성된다. 반응은 통상, -10 ∼ +50 ℃ 의 온도에서 1 ∼ 48 시간 실시된다. 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중, 0 ∼ 30 ℃ 에서 2 ∼ 12 시간 실시된다.
(iv) 할로겐화 수소를 직접 불어넣으면서 조정한 이미다트를 거치는 아미디노화 반응 : 니트릴체와 알콜의 반응은, 예컨대 니트릴체를, 디에틸에테르 등의 지방족 에테르류 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 또는 벤젠 등의 비프로톤성 용매에 용해하고, 당량 또는 과잉의 탄소수 1 ∼ 4 의 알콜류 (R11OH) 를 첨가하여 교반하면서, -30 ∼ 0 ℃ 에서 염화수소나 브롬화수소의 할로겐화 수소를 30 분 ∼ 6 시간 불어넣은 후 중지하고, 0 ∼ 50 ℃ 에서 3 ∼ 96 시간 교반하여 진행한다. 바람직하게는 당량 또는 과잉의 메탄올 또는 에탄올을 포함하는 할로겐화 탄화수소류중 교반하면서, -10 ∼ 0 ℃ 에서, 1 ∼ 3 시간 염화수소를 불어넣은 후 중지하고, 10 ∼ 40 ℃ 에서 8 ∼ 24 시간 교반한다. 이렇게 하여 얻어진 이미다트는 암모니아 또는 히드록실아민, 히드라진, 카르바민산에스테르 등의 아민류를 포함하는 메탄올, 에탄올 등의 탄소수 1 ∼ 4 의 알콜용매 또는 디에틸에테르 등의 지방족에테르 용매 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소용매 또는 그들의 혼합용매중에서 교반하여 본 발명 화합물인 벤즈아미딘 유도체 I 로 변환할 수 있다. 반응은 통상, -20 ∼ +50 ℃ 의 온도에서 1 ∼ 48 시간 실시된다. 바람직하게는 포화 암모니아에탄올중, 0 ∼ 30 ℃ 에서 2 ∼ 12 시간 실시된다.
화학식 (1) 로 표시되는 본 발명 화합물 중, 치환기 Y 가 화학식 I-3 으로 표시되는 구조의 치환기 Z 를 갖는 화합물은, 상기 반응식 (h) 에 의해 나타나는 반응에 의해, 치환기 Y 중에 2 급 아미노기를 갖는 벤즈아미딘 화합물을 제조한 후, 하기 반응식 (j-1) 및 (j-2) 에 나타나는 이미드일화 반응을 실시하여 제조할 수 있다.
[반응식 중, R1, R3, R6, L, W, X, Z, m, n 은 화학식 (1) 에서의 정의와 같고, R9는 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 R2중, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기 (또는 그 보호체), 아미노기 (또는 그 보호체), C1∼8알콕시기, 메톡시카르보닐기를 의미한다]
[반응식 중, R1, R3, R6, L, W, X, Z, m, n 은 화학식 (1) 에서의 정의와 같고, R9는 화학식 (1) 에서 정의되는 치환기 R2중, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기 (또는 그 보호체), 아미노기 (또는 그 보호체), C1∼8알콕시기, 메톡시카르보닐기를 의미한다].
이 이미드일화 반응은, 치환기 Y 중에 2 급 아미노기를 갖는 벤즈아미딘 화합물과 당량 또는 과잉의 이미다트류를, 물 또는 메탄올, 에탄올 등의 탄소수 1 ∼ 4 의 알콜류 또는 디에틸에테르 등의 지방족 에테르류, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMSO 등의 극성용매 또는 이들의 혼합용매중, 염기의 존재하에서 혼합, 교반하여 진행한다. 반응은 통상, 실온에서 1 ∼ 24 시간 실시한다. 사용하는 염기로는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다.
또, 화학식 (1) 에서 나타나는 화합물중, R2로서 카르복실기를 갖는 화합물에 대해서는, 상기 반응식 (h), (j-1) 및 (j-2) 에 의해 제조되는 벤즈아미딘 화합물중, R9로서 메톡시카르보닐기를 갖는 화합물의 에스테르 가수분해에 의해 제조된다. 이 가수분해 반응은, 필요에 따라 염기성 조건하, 산성 조건하 또는 중성조건하에 실시할 수 있다. 염기성 조건하의 반응에서는, 사용하는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등을 들 수 있고, 산성 조건하에서는 염산, 황산, 삼염화붕소 등의 루이스산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등을 들 수 있고, 중성 조건하에서는 요오드화리튬, 브롬화리튬 등의 할로겐이온, 티올 및 셀레놀의 알칼리 금속염, 요오드트리메틸실란 및 에스테라제 등의 효소를 들 수 있다. 반응에 사용하는 용매로는 물, 알콜, 아세톤, 디옥산, THF, DMF, DMSO 등의 극성용매 또는 그들의 혼합용매가 사용된다. 반응은 통상, 실온 또는 가온하에서 2 ∼ 96 시간 실시한다. 반응온도나 반응시간 등의 적합한 조건은 사용하는 반응조건에 따라 달라지고, 통상의 방법에 따라 적절히 선택하여 실시한다.
이렇게 하여 얻어진, 치환기 R2로서 카르복실기를 갖는 화합물에 대해서는, 이하의 (v), (vi), (vii) 에 나타내는 방법에 의해, 카르복실기를 다른 에스테르체로 변환할 수 있다.
(v) 카르복실기의 알콕시카르보닐기로의 변환 :
화학식 (1) 로 표시되는 화합물중, 치환기 R2로서 카르복실기를 갖는 화합물과, 당량 또는 과잉의 알킬화제 (예컨대, 아세톡시염화메틸, 피발로일옥시염화메틸 등의 아실옥시염화메틸류 또는 염화알릴류 또는 염화벤질류) 를, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류 또는 THF 등의 지방족 에테르류 또는 DMF 등의 비프로톤성 극성용매 또는 그들의 혼합용매중, 트리에틸아민이나 디이소프로필에틸아민 등의 3 급 아민류 존재하, -10 ∼ +80 ℃ 에 있어서, 1 ∼ 48 시간 반응시켜 카르복실기를 알콕시카르보닐기로 변환할 수 있다. 바람직하게는 당량 ∼ 소과잉의 알킬화제를 사용하여, 디이소프로필에틸아민 존재하, 20 ∼ 60 ℃ 에서 2 ∼ 24 시간 실시된다.
(vi) 카르복실기의 아르알콕시카르보닐기로의 변환 :
화학식 (1) 로 표시되는 화합물중, 치환기 R2로서 카르복실기를 갖는 화합물과, 당량 또는 과잉의 벤질알콜 등의 알콜류를, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류를 용매로서, 염화수소, 황산, 술폰산 등의 산촉매 존재하 반응시키면, 카르복실기를 아르알콕시카르보닐기로 변환할 수 있다. 반응은 통상, 실온 또는 가열하에서 1 ∼ 72 시간 실시된다. 바람직하게는 당량 ∼ 소과잉의 알콜류를 사용하고, 디이소프로필에틸아민 존재하, 20 ∼ 60 ℃ 에서 2 ∼ 24 시간 실시된다.
(vii) 카르복실기의 아릴옥시카르보닐기로의 변환 :
화학식 (1) 로 표시되는 화합물중, 치환기 R2로서 카르복실기를 갖는 화합물과, 당량 또는 과잉의 페놀 등의 수산기를 갖는 방향족 화합물을, 디에틸에테르 등의 지방족 에테르류를 용매로서, 디시클로헥실카르보디이미드 등의 축합제 존재하 반응시키면, 카르복실기를 아릴옥시카르보닐기로 변환할 수 있다. 반응은 통상, 0 ∼ 50 ℃ 에서 1 ∼ 48 시간 실시된다. 바람직하게는 실온에서 3 ∼ 24 시간 실시된다.
또, R2로서 카르복실기를 갖는 화합물은, 주지의 수법, 예컨대 카르복실기를 옥살릴클로리드 등에 의해 산할라이드로 하고, 암모니아수를 반응시켜 카르바모일기로 변환할 수도 있다. 마찬가지로 산할라이드와 N-메틸-N-메톡시아민과 반응시켜 N-메틸-N-메톡시카르바모일기로 변환할 수 있고, 이는 또한 여러 종류의 알킬마그네슘 반응제와 반응하여 알킬카르보닐기로 변환할 수 있다.
상기와 같은 수법에 의해 합성되는 본 발명의 화합물 중, 치환기 A 로서 아미디노기를 갖는 화합물에 대해서는, 이하의 (ix), (x), (xi) 에 나타내는 방법에 의해, 아미디노기를 구성하는 질소전자의 한쪽에 여러 가지 카르보닐기를 도입할 수 있다.
(ix) 아미디노기의 아릴옥시카르보닐화 반응 :
화학식 (1) 로 표시되는 화합물중, 치환기 A 로서 아미디노기를 갖는 화합물에 대해, 당량 또는 과잉의 클로로포름산페닐 등의 클로로포름산아릴류를, 수산화나트륨이나 수산화칼륨 등의 염기의 존재하, 물과 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소의 혼합용매중에서 교반하여 아미디노기를 구성하는 질소전자의 한쪽에 아릴옥시카르보닐기를 도입할 수 있다. 반응은 통상, -10 ∼ +40 ℃ 에서 3 ∼ 48 시간 실시된다. 바람직하게는 당량 또는 소과잉의 클로로포름산아릴을 사용하고, 0 ∼ 30 ℃ 에서 6 ∼ 24 시간 실시된다.
(x) 아미디노기의 알콕시카르보닐화 반응 :
화학식 (1) 로 표시되는 화합물중, 치환기 A 로서 아미디노기를 갖는 화합물에 대해, 당량 ∼ 과잉의 알킬탄산 p-니트로페닐에스테르를, THF 나 DMF 등의 무수용매중, 수소화나트륨 등의 금속수소화물 또는 3 급 아민류 등의 염기의 존재하, -10 ∼ +30 ℃ 에서 3 ∼ 48 시간 반응시켜 아미디노기를 구성하는 질소전자의 한쪽에 알콕시카르보닐기를 도입할 수 있다. 바람직하게는 당량 ∼ 소과잉의 알킬탄산류의 p-니트로페닐에스테르를, 트리에틸아민이나 디이소프로필에틸아민 등의 3 급 아민류 존재하, -10 ∼ +40 ℃ 에서 6 ∼ 24 시간 실시된다.
(xi) 아미디노기의 아릴카르보닐화 반응 :
화학식 (1) 로 표시되는 화합물중, 치환기 A 로서 아미디노기를 갖는 화합물에 대해, 당량 ∼ 과잉의 벤조일클로리드 등의 방향족 카르본산 염화물을, 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류 또는 THF, DMF, 피리딘 등의 용매 또는 그들의 혼합용매중, 아민류 등의 염기의 존재하, -10 ∼ +30 ℃ 에서 1 ∼ 48 시간 반응시켜 아미디노기를 구성하는 질소전자의 한쪽에 아릴카르보닐기를 도입할 수 있다. 바람직하게는 당량 ∼ 소과잉의 방향족 카르본산 염화물을 사용하여, 트리에틸아민이나 디이소프로필에틸아민이나 피리딘 등의 아민류 존재하, -10 ∼ +40 ℃ 에서 2 ∼ 24 시간 실시된다.
화학식 (1) 에서 나타내는 화합물은 기타 공지의 에테르화, 아미디노화, 가수분해, 알킬이미드일화, 아미드화, 에스테르화 등, 당업자가 통상 채택할 수 있는 공정을 임의로 조합하여 제조할 수 있다.
이상과 같은 방법으로 제조되는 알콕시메틸페닐벤즈아미딘 유도체 I 는, 주지의 방법, 예컨대 추출, 침전, 분획 크로마토그래피, 분별결정화, 재결정 등에 의해, 단리, 정제할 수 있다. 또, 본 발명 화합물의 약학적으로 허용되는 염은, 통상의 조염반응을 실시하여 제조할 수 있다.
본 발명의 의약조성물은, 본 발명의 화합물과, 십이지장에서 분비되는 담즙 또는 췌장액 중의 성분과의 접촉을 저감시키는 것을 특징으로 한다.
여기서 말하는 본 발명의 화합물과 담즙 또는 췌장액 중의 성분과의 접촉을 저감시키는 것은,
본 발명의 의약조성물과,
통상 위내에서 용액상인 조성물 또는
속방성이며 위내방출형의 통상의 경구제와 비교하여,
담즙 또는 췌장액 중의 성분과의 접촉을 저감시키는 것을 나타낸다.
즉, 본 발명의 조성물은, 본 발명의 화합물과 담즙 또는 췌장액 중의 성분과의 접촉을 저감시켜 상기 화합물의 흡수억제를 회피할 수 있다.
본 발명의 의약조성물의 바람직한 형태로서, 방출부위제어형 제제를 들 수 있다.
이러한 방출부위제어형 제제로는, 적어도 십이지장까지는 상기 화합물을 소화관내에 확산하지 않도록 의약조성물내에 머무르게 하고, 십이지장 또는 그보다 하류의 소장 또는 대장에 의약조성물이 도달한 시점에서, 그 생리적 조건 또는 미리 설정한 시간의존적인 구조이며 상기 화합물을 방출시킬 수 있는 의약조성물이 있다면, 그 방출기구는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 이하와 같은 의약조성물을 바람직한 예로 들 수 있다.
의약조성물 ①
본 발명의 화합물을 pH 의존적으로 용해하는 장용성 중합체로 피복한 의약조성물.
의약조성물 ②
본 발명의 화합물과 붕괴제를 함유하고, 표면 전체 또는 일부가 수불용성이며 수침투성인 물질에 의해 피복되고, 물과 접촉하여 0.5 ∼ 4.5 시간 경과후에 파괴 또는 개봉되는 구조를 가진 의약조성물.
의약조성물 ③
본 발명의 화합물을 소장 하부에서 대장에 걸쳐 항상 존재하는 장내 세균에 의해 분해되는 재료로 피복한 의약조성물.
이하에, 상기 의약조성물 ① ∼ ③ 을 더욱 상세하게 설명한다.
의약조성물 ① 은, 본 발명의 화합물을 함유하는 구성성분을, pH 의존적으로 용해하는 장용성 중합체, 즉 pH 4.5 미만에서 용해하지 않고, pH 4.5 이상에서 용해하는 장용성 중합체로 피복한 의약조성물이다.
이 pH 의존적인 장용성 중합체로는, 히드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트숙시네이드, 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 아세트산프탈산셀룰로스, 아세트산트리멜리트산셀룰로스, 아세트산프탈산폴리비닐, 메타아크릴산 공중합체 등의 음이온성 중합체를 들 수 있다.
의약조성물 ② 는, 본 발명의 화합물과 붕괴제를 함유하고, 표면 전체 또는 일부가 수불용성이고 수침투성인 물질로 이루어지는 층에 의해 피복된 의약조성물로, 이러한 층에서 침입한 물에 의해 이 붕괴제가 팽윤하고, 소정 시간 경과후에 이 의약조성물이 파괴 또는 개봉되는 구조를 가지고 있다. 이 수불용성이며 수침투성인 물질로 이루어진 층은 화합물을 투과하지 않는다.
여기서 소정 시간이란, 적어도 의약조성물이 담즙이나 췌장액이 고농도로 유입하는 총담관 개구부가 있는 십이지장에 도달하거나 또는 그것을 통과하기까지의 시간을 의미하고, 이 시간은 특히 위배출의 시간에 의존한다. 위배출시간은 음식물의 섭취상황 등에 따라 상당히 차이가 나는데, 문헌에서 수분 내지 24 시간에 미치는 경우도 있음이 보고되어 있다 (Biopharmaceutics of Adiministered Drugs; P.Macheras, C.Reppas and J.B.Dressman; p89-p123; Ellis Horwood). 의약조성물의 상태가 현탁상에서 고형상인 것이면, 공복시 또는 가벼운 섭취후에 투여된 경우의 위배출시간이 0.5 ∼ 4.5 시간 정도인 것을 고려하면, 여기서 말하는 소정 시간은 0.5 ∼ 4.5 시간으로 규정할 수 있다.
상기 수불용성이며 수침투성인 물질로는, 예컨대 에틸셀룰로스 또는 아세트산셀룰로스 등을 바람직한 것으로 들 수 있다.
상기 붕괴제로는, 예컨대 셀룰로스류, 셀룰로스 저급알킬에테르류 또는 전분과 그 유도체 등을 바람직한 것으로 들 수 있다.
의약조성물 ③ 은, 본 발명의 화합물을 소장 하부에서 대장에 걸쳐 항상 존재하는 장내 세균에 의해 분해되는 재료로 피복한 의약조성물로써, 장내 세균에 의해 피복재료가 분해되어 화합물을 소화관 하부에서 방출할 수 있는 의약조성물이다.
상기 장내 세균이란, 주로 소장 하부에서 대장에 걸쳐 항상 존재하는 장내 세균을 가리킨다.
또, 상기 장내 세균에 의해 분해되는 재료로는, 예컨대 아조함유 세그먼트화 폴리우레탄류 또는 키토산 등을 바람직한 것으로 들 수 있다.
또한, 의약조성물 ①, ②, 및 ③ 의 어떤 경우에도, 소정의 생리적 조건에 도달한 시점 또는 소정시간 경과시점에서, 탄산가스를 발생하여 발포하는 기제를 첨가할 수 있다.
이러한 탄산가스를 발생시키는 기제로는, 예컨대 탄산소수나트륨에, 시트르산, 부티르산, 푸마르산, 또 이들 염을 조합한 것을 바람직한 것으로 들 수 있다.
또한, 본 발명의 의약조성물에는, 필요에 따라 제약학적으로 허용되는 부형제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은, 질환의 종류, 투여경로, 환자의 증상, 연령, 성별, 체중 등에 따라 달라지는데, 일반적으로 경구투여에서는 1 ∼ 1000 mg/일/인이며, 바람직하게는 10 ∼ 300 mg/일/인 이다.
이하에 본 발명을 실시예에 의해 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
비교예 1
3-(3-아미디노페닐)-5-[(1-아세트이미드일-4-피페리디닐)메틸아미노메틸]벤조산 (이후 화합물 (A) 로 기재) 의 수용액 (1.67 mg/mL) 을 용량 5 mg/kg (투여액용량 3 mL/kg) 이 되도록, 절식하의 체중 5.5 ∼ 7.0 kg 의 카니구이 원숭이 4 마리에게 투여하여, 화합물 (A) 의 투여직전 및 투여후 0.5, 1, 2, 4, 8, 10 시간의 7 포인트에서 약 2 mL 채혈하였다. 혈장을 분리하여 LC/MS 로 화합물 (A) 의 농도를 측정하였다. 약물동태학적 패러미터로서 AUC (혈장중 농도-시간곡선하 면적), Cmax (최고혈장중 농도) 를 모멘트 해석 프로그램으로 계산하여 표 1 에 정리하였다.
실시예 1
크로스오버로 비교예 1 과 동일한 카니구이 원숭이 4 마리를 이용하여 이하의 실험을 하였다.
화합물 (A) 의 분말을 부형제와 함께 pH 의존적으로 장에서 용해하는 히드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트숙시네이트 (HPMCAS) 의 M 타입 (신에쯔가가꾸샤 제조; AQOAT) 으로 작성한 하드캡슐에 밀봉한 것을, 용량 5 mg/kg 이 되도록, 절식하의 체중 5.5 ∼ 7.0 kg 의 카니구이 원숭이 4 마리에게 투여하고, 화합물 (A) 의 투여직전 및 투여후 0.5, 1, 2, 4, 8, 10 시간의 7 포인트에서 약 2 mL 채혈하였다. 이 혈장을 분리하여 화합물 (A) 의 농도를 LC/MS 로 측정하여 AUC, Cmax를 비교예 1 과 동일하게 구하여 표 1 에 정리하였다.
약물동태학적 패러미터 AUC(∞)mg·hr/L Cmaxmg/L
비교예 1 0.782 0.147
실시예 1 1.179 0.112
비교예 1 : 화합물 A 수용액 원
실시예 1 : 화합물 A 장용 캡슐
비교예 1 과 실시예 1을 비교하면,
Cmax 는 비교예 1 의 값이 크지만, AUC 는 실시예 1 이 크고, 화합물 (A) 의 흡수율은, 실시예 1 이 좋다는 결과가 얻어졌다. 이것은, 비교예 1 의 조성물 (수용액) 은, 담즙이나 췌장액 중의 성분과 접촉하여 흡수억제를 받은 것을 시사함과 동시에, 실시예 1 의 조성물 (장용 캡슐) 은, 담즙이나 췌장액 중의 성분과 접촉을 회피하여 흡수억제를 받는 비율을 저감할 수 있음을 시사하고 있다.
비교예 2
비교예로서, 3-(3-아미디노페닐)-5-[(1-아세트이미드일-4-피페리디닐)메틸아미노메틸]벤조산 (이후 화합물 (A) 라 기재) 을 함유하는 정제를 이하와 같이 제작하였다. 즉, 화합물 (A) 12.50 g, 젖당 (다이락토즈 R) 114.25 g, 크로스칼메로스나트륨 (AcDisol, 아사히가세이샤 제조) 2.6 g 을 고속교반 조립기 (FDG-C5, 후까에고교) 로 2 분간 혼합한 후, 스테아르산마그네슘 0.65 g 을 첨가하여 10 초간 혼합하였다. 이 혼합분말체를 단발타정기 (KORSCH) 로 타정성형하여 주약함량 11.5 mg/정, 평균중량 131.3 mg, 직경 7 mm 의 정제 (소정(素鋌)) 를 얻었다.
얻어진 소정을 비글견에게 투여하여 혈장중 약물농도 추이를 측정하였다. 절식하의 비글견 4 마리에게 0.12 mg/mL/kg 의 염산로페라미드 현탁액을 15 mL 의 이온교환수와 함께 경구투여하고, 30 분후에 11.5 mg 의 약물함유 소정을 1 마리당 2 정씩 투여, 이온교환수 20 mL를 마시게 하였다. 투여후 0.5, 1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 시간에 혈액을 채취하여 혈장중의 약물농도를 측정하였다. 이혈장중 농도 데이터를 기초로 모멘트 해석에 의해 구한 약물동태학적 패러미터를 표 2 에 나타내었다. 그 결과, 약물의 Tmax (Cmax 도달시간) 은 1 시간, Cmax 는 0.318 mg/L, AUC(∞) 는 1.29 mg·hr/L 이었다.
실시예 2
화합물 (A) 28.8 g, 젖당 263.7 g, 크로스칼메로스나트륨 2.6 g 을 고속교반 조립기로 2 분간 혼합한 후, 스테아르산마그네슘 0.65 g 을 첨가하여 10 초간 혼합하였다. 이 혼합분말체를 단발타정기로 타정성형하여 직경 7 mm 의 정제를 얻었다.
얻어진 정제를, 코팅장치 (HCT-MINI, 프로인트산교샤 제조) 를 사용하여, 정제수 554.1 g, 히드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트숙시네이트 (AS-L-F 타입, 신에쯔가가꾸샤 제조) 30.0 g, 트리에틸시트레이트 (시트로플렉스 2, SC-60) 6.0 g, 탈크 (마쯔무라산교샤 제조) 9.0 g, 라우릴황산나트륨 (닛꼬케이칼샤 제조) 0.9 g 으로 이루어진 코팅액으로 코팅하여 실시예 2 가 되는 장용성 코팅정을 얻었다. 코팅 주입량은 소정 250 g 이며 히터설정온도는 60 ℃ 로 하였다. 얻어진 장용성 코팅정 중의 화합물 (A) 함량은 11.5 mg/정이었다. 장용성 코팅의 효과를 확인하기 위해 이하의 용출시험을 실시하였다. 정제를 1 정을 900 mL 의 일국 제 1 액 (pH 1.2), pH 6.0 의 완충액, 및 일국 제 2 액 (pH 6.8) 에 각각 넣고, 37 ℃ 에서 50 rpm 의 조건하에서 화합물 (A) 의 용출을 조사하였다. 일국 제 1 액에서는, 5 시간 경과후에도 화합물 (A) 의 용출은 확인되지 않았다. pH 6.0 완충액에서는, 15 분후에 약 20 %, 이어서 30 분후에 거의 100 % 의 화합물 (A) 가용출되었다. 또, 일국 제 2 액 중에서는, 15 분후에 약 70 %, 30 분후에 거의 100 % 의 화합물 (A) 가 용출되었다.
비교예 2 의 정제에서는, 일국 제 1 액 (pH 1.2) 에서, 30 분후에 거의 100 % 의 화합물 (A) 가 용출되었다.
상술한 실시예 2 로서 얻어진 pH 6 이상에서 신속하게 용해하는 장용정을 비글견에게 투여하여 혈장중 약물농도 추이를 측정하였다. 절식하의 비글견 4 마리에게 0.12 mg/mL/kg 의 염산로페라미드 현탁액을 15 mL 의 이온교환수와 함께 경구투여하고, 30 분후에 11.5 mg 의 약물함유의 장용정을 1 마리당 2 정씩 투여, 이온교환수 20 mL 를 마시게 하였다. 투여후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 시간에 혈액을 채취하여 혈장중의 약물농도를 측정하였다. 이 데이터로부터 모멘트 해석에 의해 약물동태학적 패러미터를 계산한 결과를 표 2 에 나타낸다. 결과, 약물의 Tmax 는 1 시간, Cmax 는 0.341 mg/L, AUC(∞) 는 1.38 mg·hr/L 이었다. 비교예 2 와 대비하여 AUC 의 증가가 확인되고, 또한 추정유효혈중농도의 유지시간이 연장되었다.
PK 패러미터 AUCmg·hr/L Cmaxmg/L Tmaxhr
비교예 2 1.29 0.318 1.0
실시예 2 1.38 0.341 1.0
비교예 2 : 화합물 A 정제 (소정)
실시예 2 : 화합물 A 정제 (장용 코팅, 신속하게 방출)
비교예 2 와 실시예 2 를 비교하면,
AUC, Cmax 모두, 비교예 2 보다 실시예 2 가 크다는 점에서, 실시예 2 의 조성물이 고흡수임을 알 수 있다. 이것은, 장용성 코팅정을 사용하여 투여함으로써, 담즙이나 췌장액 중의 성분과의 접촉에 의한 화합물 A 의 흡수억제를 회피하고 있음을 시사하고 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물, 이 화합물의 염, 이 화합물의 용매화물 및 이 화합물염의 용매화물에서 선택되는 하나 이상을 함유하고, 이 화합물과 담즙 또는 췌장액 중의 성분과의 접촉을 저감시킬 수 있는 의약조성물.
    [화학식 I]
    [화학식 (I) 중,
    R1은 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기, 아미노기, 니트로기, C1∼8알킬기 또는 C1∼8알콕시기를 나타내고,
    L 은 직접 결합 또는 C1∼4알킬렌기를 나타내고,
    R2는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기, 아미노기, C1∼8알콕시기, 카르복실기, C1∼8알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알콕시카르보닐기, 카르바모일기 (카르바모일기를 구성하는 질소원자는 모노- 또는 디-C1∼8알킬기로 치환되어 있어도 되고, 또는 아미노산의 질소원자라도 된다), C1∼8알킬카르보닐기,C1∼8알킬술페닐기, C1∼8알킬술피닐기, C1∼8알킬술포닐기, 모노- 또는 디-C1∼8알킬아미노기, 모노- 또는 디-C1∼8알킬아미노술포닐기, 술포기, 포스포노기, 비스(히드록시카르보닐)메틸기, 비스(알콕시카르보닐)메틸기 또는 5-테트라졸릴기를 나타내고,
    R3은 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기, 아미노기, 니트로기, C1∼8알킬기, C1∼8알콕시기, 카르복실기 또는 C1∼8알콕시카르보닐기를 나타내고,
    X 는 식 :
    -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-CO-NH-, -N(R4)-, -CO-N(R5)-, -N(R5)-CO-, -N(R5)-SO2-, -SO2-N(R5)-
    (식중,
    R4는 수소원자, C1∼10알킬기, C1∼10알킬카르보닐기, C1∼10알킬술포닐기, C3∼8시클로알킬기 또는 아릴기를 나타내고,
    R5는 수소원자, C1∼10알킬기, C3∼8시클로알킬기, 아릴기 (상기 R4및 R5의 알킬기는 아릴기, 수산기, 아미노기, 할로겐원자, C1∼8알콕시기, 카르복실기, C1∼8알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알콕시카르보닐기, 카르바모일기 또는 5-테트라졸릴기에 의해 치환되어 있어도 된다) 를 나타낸다.)
    를 나타내고,
    Y 는 C4∼8시클로알킬기, (상기의 고리계에 있어서, 메틸렌기는 카르보닐기에 의해 치환되어 있어도 되고, 또 상기 고리계는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기, 아미노기, C1∼8알킬기, C1∼8알콕시기, 카르바모일기, C1∼8알콕시카르보닐기, 카르복실기, 아미노알킬기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬기에 의해 치환되어 있어도 된다), 하기 화학식 I-1 또는 I-2 :
    [화학식 I-1]
    [화학식 I-2]
    (화학식 I-1 및 I-2 중,
    각각의 고리계에 있어서, 메틸렌기는 카르보닐기에 의해 치환되어 있어도 되고, 또 고리내에 불포화결합을 가져도 되고,
    R6는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기, 아미노기, 니트로기, C1∼8알킬기 또는 C1∼8알콕시기를 나타내고,
    W 는 C-H 또는 질소원자 (단, 5 원 고리일 때는 W 는 질소원자는 아니다.) 를 나타내고,
    Z 는 수소원자, C1∼10알킬기 (그 알킬기는 수산기 (단, C1의 경우를 제외), 아미노기, C1∼8알콕시기 (단, C1의 경우를 제외), 카르복실기, C1∼8알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알콕시카르보닐기로 치환되어 있어도 된다.), C1∼8알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아르알킬카르보닐기, 아미디노기 또는 하기 화학식 I-3
    [화학식 I-3]
    (화학식 I-3 중,
    R7은 C1∼8알킬기 (그 알킬기는 수산기 또는 C1∼8알콕시기에 의해 치환되어 있어도 된다), 아르알킬기 또는 아릴기를 나타낸다) 인 기를 나타낸다)
    인 5 ∼ 8 원 고리기를 나타내고,
    m 은 1 ∼ 3 의 정수를 나타내고,
    n 은 0 ∼ 3 의 정수 (단, n 이 0 ∼ 1 일 때 W 는 질소원자는 아니다.) 를 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서, 십이지장까지는 상기 화합물을 상기 의약조성물내에 머무르게 하고, 십이지장 또는 그보다 하류의 소장 또는 대장에 도달한 시점에서, 상기 화합물을 방출시킬 수 있는 의약조성물.
  3. 제 1 또는 2 항에 있어서, 상기 화합물을 pH 4.5 미만에서는 용해하지 않고 pH 4.5 이상에서 용해하는 장용성 중합체로 피복한 의약조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 장용성 중합체가, 히드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 아세트산프탈산셀룰로스, 아세트산트리멜리트산셀룰로스, 아세트산프탈산폴리비닐 및 메타아크릴산 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상인 의약조성물.
  5. 제 1 또는 2 항에 있어서, 붕괴제를 더 함유하고, 표면 전체 또는 일부가 수불용성이며 수침투성인 물질에 의해 피복되고, 물과 접촉하여 0.5 ∼ 4.5 시간 경과후에 파괴 또는 개봉되는 구조를 가진 의약조성물.
  6. 제 1 또는 2 항에 있어서, 상기 화합물을 소장 하부에서 대장에 걸쳐 항상 존재하는 장내 세균에 의해 분해되는 재료로 피복한 의약조성물.
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